CN105777757B - 四氢二氮杂卓并喹唑啉类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

新型四氢二氮杂卓并喹唑啉类化合物及其制备方法。这种杂环并喹啉类化合物的结构式如3或4所示：其中，R1选自C1‑20烷基，H或F、Cl、Br、C1‑20的烷氧基、NO2、CN、SO3H，苯基或取代苯基，五元杂环基或C1‑20环烷基，R2选自C1‑20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基。

Description

四氢二氮杂卓并喹唑啉类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类杂环并喹啉类化合物及其制备方法。
背景技术
喹唑啉类化合物是众多天然生物碱的主要框架，是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，已经在农药和医药等领域有着广泛的应用。其具有抗癌、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗结核等多种药理作用(J.Med.Chem.1996，39，5176.；J. Med.Chem.2000，43，1910.；Farmaco2000，55，725.；ActaPhys.-Chim.Sin.2006，22，1372.； Antiviral Res.2007，74，34.；Eur.J.Med.Chem.2009，44，3046.；Chem.Pharm.Bull. 2009，57，580.；J.Chromatogr.，B 2010，878，1285.)，有些喹唑啉类化合物已成功商品化，如杀菌剂氟喹唑、杀螨剂喹螨醚和抗癌药物易瑞沙等。而杂环并喹啉类化合物同样也是一类具有生物活性的分子，其具有良好的抗菌、抗癌、抗寄生虫活性(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2003，336，560.；Biologia(Bratislava)2004，59， 741.；J.Chem.Res.2006，7，461.；Eur. J.Med.Chem.2009，44，3330.；Eur.J.Med. Chem.2009，44，1188.；Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2009，342，651.)。尽管杂环并喹啉类化合物合成方法已有诸多报道，但合成七元杂环并喹啉类化合物，尤其是运用[4+3]环化方式合成具有光学活性的杂环并喹啉类化合物尚属空白。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型杂环并喹啉类化合物及其制备方法。
根据本发明的方法，在膦催化剂I催化下，将化合物1和化合物2混匀于溶剂中进行环加成反应，反应完毕可得到杂环并喹啉类化合物3；在手性膦催化剂II的催化下，反应完毕可得到手性(S，S)杂环并喹啉类化合物4。该反应为有机膦催化的[4+3]环加成反应，其合成路线如下：
所述的反应物中和产物中，R1选自H、C1-20烷基，F、Cl、Br、C1-20的烷氧基、 NO2、CN、SO3H等各种供电子或吸电子基团中的任意一种，苯基或取代苯基，五元杂环基或C1-20环烷基，R2选自C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基中的任意一种。
所述碳原子总数为1-20的烷基、烷氧基或环烷基中，烷基、烷氧基或环烷基碳原子总数优选为2-8。
所述的取代苯基、取代苄基及取代萘基中的取代基至少为氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、烷基、烷氧基，三氟甲基中至少一种。
上述的制备方法中，所述膦催化剂I为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦、二(二芳基膦基)烷烃或三芳基膦中的至少一种。其中三烷基膦具体可为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三环基膦中的至少一种；所述烷基二芳基膦为甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、丙基二苯基膦、异丙基二苯基膦、丁基二苯基膦、叔丁基二苯基膦或环己基二苯基膦中的至少一种；所述二(二芳基膦基)烷烃为二(二苯基膦基)甲烷、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷1，4-二(二苯基膦基)丁烷1， 5-二(二苯基膦基)戊烷1，6-二(二苯基膦基)己烷中的至少一种；所述二烷基芳基膦为二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丙甲基苯基膦、二异丙基苯基膦、二丁基苯基膦、二叔丁基苯基膦或二环己基苯基膦中的至少一种；所述三芳基膦为三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦或三(五氟苯基)膦中的至少一种。优选三苯基膦、三丁基膦、乙基二苯基膦、甲基二苯基膦、二甲基苯基膦中的至少一种。
上述的制备方法中，所述手性膦催化剂II为：如下 所示P1、P2、P3、P4、P5、 P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12、P13、P14、P15、P16、P17、P18、P19。
所述加成反应的溶剂可为甲醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、DMSO和三氟甲苯中的任一种。优选为二氯甲烷，氯仿，甲苯和四氢呋喃中的一种。
化合物3的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1∶1-3，如1∶1.2、1∶1.5、 1∶2，优选1∶1.5；所述膦催化剂I的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的的1％-20％，如10％、15％、20％，优选20％。所述加成反应时间可为1小时-96 小时，具体可为1-72小时、1-48小时、1-24小时，优选24小时；反应温度为25℃至40℃，优选25℃。
化合物4的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1∶1-3，如1∶1、1∶1.2、 1∶3，优选1∶1.2；所述手性膦催化剂II的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1％-20％，如1％、5％、10％、20％，优选20％。所述加成反应时间可为12小时-96小时，具体可为12-72小时、12-60小时，12-48小时或40-96小时，优选为48小时；温度为0℃至25℃，优选0℃。
本发明具有以下优点：
1本发明采用有机膦催化的环加成方式进行反应，属于原子经济性反应；
2本发明采用新颖的有机膦催化剂的[4+3]环加成反应方式，且发明为有机膦作为催化剂，不涉及过渡金属催化，产品不会存在重金属残留；
3本发明反应条件温和，操作简便，副反应少，便于分离提纯，且可放大量制备；
4本发明为合成新的具有潜在生物活性的杂环并喹啉类化合物提供了一种新的途径，增加了化合物的多样性，同时得到的产物具有高度的非对映选择性和对映选择性。
具体实施方式
下述实施例中所用的原料化合物1是参照文献Tetrahedron2015，71， 4473-4477.和专利CN 103172575A.报道的方法制备而得，具体合成方法如下：
R1为H或H、C1-20烷基，F、Cl、Br、C1-10的烷氧基、NO2、CN、
SO3H等各种供电子或吸电子基团中的任意一种
下述实施例中所用的原料化合物2是参照文献Journal of the AmericanChemical Society，2007，129：5843-5845.、Organic Letter，2010，12：2570-2573.和Journal of Organic Chemistry，2002，67：2837-2847.报道的方法制备而得，具体合成方法如下：
实施例1
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入6.6mg(0.025mmol)三苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂I占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌6小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到50.0mg产品3aa，收率80％。
实施例2
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.025mmol三甲基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂I占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌6小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到21.9mg产品3aa，收率35％。
实施例3
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.025mmol三丁基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂I占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌3小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到25.0mg产品3aa，收率40％。
由此可知，选用三苯基膦为催化剂时效果十分优异。
3aa核磁
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.72(m，2H)，7.43(dd，J＝9.1，3.4Hz，1H)， 7.37-7.26(m，7H)，7.17(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.06(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.00 (dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.80(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.05(d，J＝0.8 Hz，1H)，4.92(d，J＝10.3Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.03(ddd，J＝14.5，11.2， 2.8Hz，1H)，2.56-2.33(m，4H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.3，149.1，144.7，141.7，139.0，135.8，134.5，134.4，129.9，128.9，128.7，128.6，128.1，127.7，125.7，125.4，125.2，124.7，61.6，61.4，57.3，38.5，21.5，13.9.
由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确。
实施例4
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0418g(0.190mmol)化合物2h和2mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入6.6mg(0.025mmol)三苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2b的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂I占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌6小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到62.3mg产品3ab，收率95％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(m，2H)，7.43(dd，J＝9.1，3.4Hz，1H)， 7.34-7.24(m，3H)，7.17(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.5，1.2Hz，2H)，7.04 -6.97(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，6.85(d，J＝3.3Hz，1H)，6.82-6.76(m，1H)， 6.13(s，1H)，4.91(d，J＝10.3Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.99(ddd，J＝16.9， 11.2，3.3Hz，1H)，2.54-2.33(m，4H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.1，162.9(d，J＝247.8Hz)，148.8，144.9，142.2，138.9，137.30(d，J＝6.7Hz)，135.6，133.9，130.6(d，J＝8.2Hz)，130.0，128.7，127.7，125.9，125.4(d，J＝6.2Hz)，124.5，123.8(d，J＝3.3Hz)，115.9，115.6，115.3，115.0，61.5，61.1(d，J＝2.0Hz)，57.3，38.4，21.5，13.9.
实施例5
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0491g(0.190mmol)化合物2c和2mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入6.6mg(0.025mmol)三苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2c的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂I占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌6小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到66.9mg产品3ac，收率96％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.76(m，2H)，7.41(dd，J＝9.2，3.3Hz，1H)，7.35-7.25(m，4H)，7.19-7.13(m，3H)，7.05(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝ 7.7，1.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.79(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.90(d，J＝ 10.6Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.03(ddd，J＝16.2，11.2，3.2Hz，1H)，2.64- 2.18(m，4H)，1.37-1.12(m，12H).
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.4，151.6，149.2，144.6，141.6，139.0，135.8，134.6，131.2，129.9，128.6，127.8，127.7，125.8，125.7，125.5，125.1，124.8，61.3，61.2，57.3，38.6，34.4，31.1，21.5，14.0.
实施例6
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机膦催化剂IIP6混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂II占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌5小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到57.6mg产品4aa，收率92％，dr值7∶ 1，ee值72％。
实施例7
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机膦催化剂IIP10混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂II占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌5小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到56.9mg产品4aa，收率91％，dr值5∶ 1，ee值50％。
实施例8
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL二氯甲烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机膦催化剂IIP18混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂II占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌8小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到28.8mg产品4aa，收率46％，dr值1.5∶ 1，ee值80％。
由此可知，选用P6为手性催化剂时效果十分优异。
实施例9
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL四氢呋喃投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机膦催化剂II P6混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂II占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌8小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到59.4mg产品4aa，收率95％，dr值11∶ 1，ee值87％。
实施例10
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL1，2- 二氯乙烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机膦催化剂IIP6混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂II占化合物1a的摩尔百分含量为20％，25℃下搅拌6小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到59.4mg产品4aa，收率95％，dr 值9∶1，ee值80％。
由此可知，选用四氢呋喃为溶剂时效果极佳。
实施例11
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL四氢呋喃投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机膦催化剂II P6混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂II占化合物1a的摩尔百分含量为20％，0℃下搅拌48小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到60.7mg产品4aa，收率97％，dr值20∶ 1，ee值94％。
由此可知，降温到0℃时可以显著提高对映选择性和非对映选择性。
4aa核磁
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.72(m，2H)，7.43(dd，J＝9.1，3.4Hz，1H)， 7.37-7.26(m，7H)，7.17(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.06(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.00 (dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.80(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.05(d，J＝0.8 Hz，1H)，4.92(d，J＝10.3Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.03(ddd，J＝14.5，11.2， 2.8Hz，1H)，2.56-2.33(m，4H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.3，149.1，144.7，141.7，139.0，135.8，134.5，134.4，129.9，128.9，128.7，128.6，128.1，127.7，125.7，125.4，125.2，124.7，61.6，61.4，57.3，38.5，21.5，13.9.
由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确。
实施例12
将0.0374g(0.125mmol)化合物1a，0.0411g(0.190mmol)化合物2d和2mL四氢呋喃投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂II P6混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2d的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂I占化合物1a的摩尔百分含量为20％，0℃下搅拌72小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到62.5mg产品4ad，收率97％，dr值25∶ 1，ee值92％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.67(m，2H)，7.41(dd，J＝9.1，3.5Hz，1H)， 7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.14(m，2H)，7.13-6.96(m，5H)，6.84(s，1H)，6.80 (dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.90(d，J＝10.5Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz， 2H)，3.02(ddd，J＝16.3，10.9，3.0Hz，1H)，2.49-2.37(m，4H)，2.26(s，3H)，1.26(t， J＝7.1Hz，3H).
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.3，149.1，144.6，141.6，139.1，138.7，135.9，134.5，134.3，129.8，129.5，128.8，128.7，128.6，127.7，125.7，125.4，125.2，125.1，124.8，61.7，61.4，57.4，38.3，21.5，21.3，13.9.
实施例13
将0.0397g(0.125mmol)化合物1b，0.0384g(0.190mmol)化合物2a和2mL四氢呋喃投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂II P6混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2d的摩尔比为1∶1.5，有机磷催化剂I占化合物1a的摩尔百分含量为20％，0℃下搅拌16小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v/v)，得到62.4mg产品4ad，收率96％，dr值30∶ 1，ee值94％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.72(m，2H)，7.41(dd，J＝9.1，3.4Hz，1H)， 7.35-7.20(m，7H)，6.97(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，6.91-6.80(m，2H)，6.52(dd，J＝ 8.6，2.7Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.88(d，J＝10.5Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.02(ddd，J＝17.4，11.2，3.6Hz，1H)，2.42(s，4H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
13CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.2，160.3(d，J＝245.4Hz)，148.4，148.4，144.8，141.2，135.7，135.5，135.4，134.5(d，J＝7.5Hz)，129.9，129.0，128.7，128.1，127.7，126.9(d，J＝8.3Hz)，126.2(d，J＝8.0Hz)，115.4(d，J＝22.1Hz)，112.0(d，J＝23.6 Hz)，61.7，61.4，57.2，57.1，38.1，21.5，13.9.

Claims (1)

1.杂环并喹啉类化合物的合成方法，其反应式和反应条件如下：
所述的反应物中和产物中，R1选自H、C1-20烷基,F、Cl、Br、C1-20的烷氧基、NO2、CN、SO3H,苯基或取代苯基,五元杂环基或C1-20环烷基，R2选自C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基，
该合成方法是：氮气保护条件下，喹唑啉衍生的1,3-偶极子1与联烯酯2溶于有机溶剂，加入手性有机膦催化剂Ⅱ，搅拌，进行环加成反应即可得到手性杂环并喹啉类化合物4，
其中手性有机膦催化剂Ⅱ为P6，P6如下所示：
所述的有机溶剂为四氢呋喃，
所述的化合物1和2的投料摩尔比为1:1—3；所述有机膦催化剂的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1％—20％，
环加成反应时间为12-96小时；反应温度为0℃。
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