CN105315216A - 巴比妥酸-环己烯螺环化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

巴比妥酸-环己烯螺环化合物及其制备方法。该巴比妥酸-环己烯螺环化合物的结构式如3和4所示，化合物3的合成方法为：在干燥的史莱克管内，将化合物1和联烯酯2混匀于溶剂中，加入有机膦催化剂，搅拌，进行环加成反应即所得所述螺环化合物3；化合物4的合成方法为：在干燥的史莱克管内，将化合物1和联烯酯2混匀于溶剂中，加入手性有机膦催化剂和添加剂，搅拌，进行环加成反应即得所述手性螺环化合物4。本发明为合成巴比妥酸-环己烯螺环化合物提供了一种简单易行的新方法；本发明提供的方法采用环加成方式进行反应，属于原子经济性反应；本发明采用有机膦作为催化剂，而不是用过渡金属催化剂，产品中不会存在重金属污染。

Description

巴比妥酸-环己烯螺环化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一类巴比妥酸-环己烯螺环化合物及其制备方法。

背景技术

巴比妥酸及其各类衍生物是具有重要生物活性的天然产物和药物的结构单元，具有镇静、抗痉挛、抗疟疾、抗病毒以及潜在的抗癌等多样的生物活性，有些化合物已经投入到临床应用并取得了较好效果(Chem.Commun.2000，65，1082.，J.Med.Chem.2001，44，2544.；J.OrgChem.2003，68，4684.；Clin.CancerRes.2004，10，4038.；Org.Biomol.Chem.2006，4，691.；J.HeterocyclChem.2006，43，607.；J.OrgChem.2008，73，3608.)。同时巴比妥酸及其各类衍生物也是一类较好的有机合成单元。巴比妥酸类螺环化合物同样也是一类具有生物活性的分子，其具有抗痉挛及酶抑制剂(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.11990，3137-3144.；Pharm.Res.1995，12，1240-1243.；J.Org.Chem.2002，67，1302-1307.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1101-1106.)。尽管合成巴比妥酸类螺环化合物已有诸多报道，但合成巴比妥酸类六元螺环化合物尚且鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的合成方法及多样的巴比妥酸类螺环化合物是非常重要的。

亲核有机膦催化的环加成反应一直是合成天然产物和生物活性分子中普遍存在的碳环和杂环的最有效手段之一，它可从简单易得原料出发，经过[3+2]，[3+3][4+1]，[4+2]及[4+3]等环化反应，可高效构筑多种碳环和杂环化合物(BeilsteinJ.Org.Chem.2014，10，2089-2121；J.Am.Chem.Soc.2015，137，4316-4319)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巴比妥酸-环己烯螺环化合物及其制备方法。

根据本发明的方法，在膦催化剂I和的催化下，将化合物1和化合物2混匀于溶剂中进行环加成反应，反应完毕可得到巴比妥酸类螺环化合物3；在手性膦催化剂II的催化下，反应完毕可得到手性(R，R)巴比妥酸类螺环化合物4。该反应为有机膦催化的[4+2]环加成反应，其合成路线如下：

所述的反应物中和产物中，R¹为C_1-20烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基、萘基或取代萘基、五元杂环基或C_1-20环烷基，R²为C_1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基中的任意一种。

所述碳原子总数为1-20的烷基或环烷基中，烷基或环烷基碳原子总数优选为2-8。

所述的取代苯基、取代苄基及取代萘基中的取代基至少为氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、烷基、烷氧基，三氟甲基中至少一种。卤素取代的个数为1-4，优选为1-2；硝基的个数为1-4；优选为1-2；烷基和烷氧基中碳原子总数为1-8，优选为1-4。

上述的制备方法中，所述膦催化剂I为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦、二(二芳基膦基)烷烃或三芳基膦中的至少一种。其中三烷基膦具体可为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三环基膦中的至少一种；所述烷基二芳基膦为甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、丙基二苯基膦、异丙基二苯基膦、丁基二苯基膦、叔丁基二苯基膦或环己基二苯基膦中的至少一种；所述二(二芳基膦基)烷烃为二(二苯基膦基)甲烷、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷1，4-二(二苯基膦基)丁烷1，5-二(二苯基膦基)戊烷1，6-二(二苯基膦基)己烷中的至少一种；所述二烷基芳基膦为二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丙甲基苯基膦、二异丙基苯基膦、二丁基苯基膦、二叔丁基苯基膦或二环己基苯基膦中的至少一种；所述三芳基膦为三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦或三(五氟苯基)膦中的至少一种。优选三苯基膦、三丁基膦、乙基二苯基膦、甲基二苯基膦、二甲基苯基膦中的至少一种。

上述的制备方法中，所述手性膦催化剂II为：如下所示P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12。

所述加成反应的溶剂可为甲醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、DMSO和三氟甲苯中的任一种。优选为甲苯，氯仿和二氯甲烷中的一种。

化合物4的制备中，所述的添加剂为分子筛，碳酸钠，碳酸钾，叔丁醇钠的任意一种。优选为分子筛和碳酸钠。

化合物3的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1∶1-3，如1∶1.2、1∶1.5、1∶2，优选1∶1.5；所述膦催化剂I的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的的1％-20％，如10％、15％、20％，优选20％。所述加成反应时间可为1小时-48小时，具体可为5-40小时、5-30小时、5-20小时或10小时-48小时，优选20小时；反应温度为40℃至110℃，具体可为20℃至110℃或40至80℃，优选60℃。

化合物4的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1∶1-3，如1∶1、1∶1.2、1∶3，优选1∶1.2；所述膦催化剂I的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的的1％-20％，如1％、5％、10％、20％，优选20％。所述加成反应时间可为12小时-48小时，具体可为5-40小时、5-30小时，5-20小时或20-40小时，优选为12小时；温度为40℃至100℃，具体可为50℃至100℃或60℃至80℃，优选60℃。所述的添加剂投料的摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1-40％，优选为30％本发明具有以下优点：

1本发明提供的膦催化的环加成方式进行反应，属于原子经济性反应；

2本发明采用有机膦作为催化剂进行的[4+2]环加成反应方式，是为数不多的以有机膦为催化剂催化[4+2]环化成功例子之一，且不用过渡金属作催化剂，产品不会存在重金属残留；

3本发明为合成新的具有潜在生物活性的巴比妥酸类螺环化合物提供了一种新的途径，增加了化合物的多样性，同时得到的产物具有高度的立体选择性和对映选择性。

具体实施方式

本方法适用下列实例，但不局限于下列实例。

下述实施例中所用的原料化合物1是参照文献TetrahedronLetters2005，46，6453-6456.、Tetrahedron2005，61，4919-4930.、Synthesis2010，23，4021-4032.和Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，12559-12563.报道的方法制备而得，具体合成方法如下：

下述实施例中所用的原料化合物2是参照文献JournaloftheAmericanChemicalSociety，2007，129：5843-5845.、OrganicLetter，2010，12：2570-2573.和JournalofOrganicChemistry，2002，67：2837-2847.报道的方法制备而得，具体合成方法如下：

实施例1

将0.0488g(0.200mmol)化合物1a，0.0303g(0.300mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入10.5mg(0.040mmol)三苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，三苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌18小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到60.7mg产品3aa，收率68％。

实施例2

将0.0488g(0.200mmol)化合物1a，0.0303g(0.300mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.040mmol乙基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，乙基二苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌18小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到87.5mg产品3aa，收率98％。

实施例3

将0.0488g(0.200mmol)化合物1a，0.0303g(0.300mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.040mmol甲基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，甲基二苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌18小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到79.7mg产品3aa，收率89％。

由此可知乙基二苯基膦为最好的催化剂。

实施例4

将0.0488g(0.200mmol)化合物1a，0.0303g(0.300mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.040mmol乙基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，乙基二苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，40℃下搅拌48小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到11mg产品3aa，收率33％。

由此可知60℃为最佳反应温度。

3aa核磁

1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.12(m，6H)，7.10-7.03(m，2H)，7.01-6.94(m，2H)，4.89(dt，J＝3.9，2.1Hz，1H)，4.06-3.83(m，2H)，3.73(dd，J＝12.0，5.2Hz，1H)，3.38-3.24(m，1H)，2.96(s，3H)，2.79(s，3H)，2.67-2.52(m，1H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H).

13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.5，167.5，166.5，149.6，139.1，138.1，137.9，130.7，128.5，128.1，128.0，127.7，127.2，，61.2，60.0，49.9，47.7，29.6，28.2，27.5，13.5.

由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确

实施例5

将0.0420g(0.200mmol)化合物1b，0.0303g(0.300mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.040mmol乙基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，乙基二苯基膦占化合物1b的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌18小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到75.9mg产品3ba，收率92％。

1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.10(m，4H)，6.85(s，2H)，4.50-4.46(m，1H)，3.99-3.72(m，2H)，3.25(s，3H)，2.79(s，3H)，2.89-2.81，2.77-2.74(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.48-2.32(m，1H)，1.66-1.54(m，1H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H).

13CNMR(75MHz，CDCl3)δ172.5，168.1，166.5，150.1，140.2，137.7，129.7，128.1，127.5，59.9，58.8，52.4，46.1，29.2，28.4，27.6，24.0，22.5，17.4，13.4.

实施例6

将0.0646g(0.200mmol)化合物1c，0.0303g(0.300mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.040mmol乙基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.5，乙基二苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌18小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到93.5mg产品3ca，收率89％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.39-7.28(m，3H)，7.22-7.12(m，3H)，7.02-6.88(m，4H)，4.79(s，1H)，4.06-3.81(m，2H)，3.75(dd，J＝12.0，5.3Hz，1H)，3.39-3.22(m，1H)，3.01(s，3H)，2.78(s，3H)，2.64-2.52(m，1H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ171.5，167.7，166.5，149.6，139.1，138.0，137.4，131.9，130.7，129.8，128.4，127.6，122.2，60.9，60.2，50.7，46.6，29.9，28.4，27.7，13.6.

实施例7

将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0243g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂IIP1和70mg分子筛混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II占化合物1d的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌12小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到32.6mg产品4aa，收率73％，ee值37％。

实施例8

将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0243g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂IIP8和70mg分子筛混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II占化合物1d的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌12小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到30.8mg产品4aa，收率69％，ee值97％。

实施例8

将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0243g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂IIP11和70mg分子筛混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II占化合物1d的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌12小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到41.5mg产品4aa，收率93％，ee值51％。

实施例9

将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0243g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂IIP11和70mg分子筛混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II占化合物1d的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌12小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到41.5mg产品4aa，收率93％，ee值97％。

由此可知P11为最好的催化剂。

实施例10

将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0243g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂IIP11混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2c的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II占化合物1d的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌12小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到38.4mg产品4aa，收率86％，ee值96％。

由此可知添加剂课明显提高反应收率。

4aa核磁数据

1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.12(m，6H)，7.10-7.03(m，2H)，7.01-6.94(m，2H)，4.89(dt，J＝3.9，2.1Hz，1H)，4.06-3.83(m，2H)，3.73(dd，J＝12.0，5.2Hz，1H)，3.38-3.24(m，1H)，2.96(s，3H)，2.79(s，3H)，2.67-2.52(m，1H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H).

13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.5，167.5，166.5，149.6，139.1，138.1，137.9，130.7，128.5，128.1，128.0，127.7，127.2，，61.2，60.0，49.9，47.7，29.6，28.2，27.5，13.5.

由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确

实施例11

将0.0258g(0.100mmol)化合物1d，0.0243g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂IIP11和70mg分子筛混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2c的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II占化合物1d的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌12小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到42.0mg产品3da，收率91％，ee值95％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.27(m，1H)，7.19-7.11(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，6.98-6.92(m，4H)，4.87(br，1H)，4.04-3.84(m，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.35-3.22(m，1H)，2.97(s，3H)，2.79(s，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.27(s，3H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H).

¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ171.8，167.8，166.7，149.9，139.4，138.4，137.9，135.0，130.8，129.3，128.3，127.7，127.4，61.4，60.2，50.1，47.4，29.8，28.4，27.6，21.0，13.7.

实施例12

将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0259g(0.120mmol)化合物2c和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.020mmol有机磷催化剂IIP11和70mg分子筛混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2c的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II占化合物1a的摩尔百分含量为20％，60℃下搅拌12小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15，v/v)，得到42.3mg产品3ac，收率92％，ee值93％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.28-7.20(m，4H)，7.07-7.04(m，2H)，6.97-6.94(m，2H)，6.86-6.83(m，2H)，4.85(s，1H)，4.05-3.87(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.36-3.23(m，1H)，2.95(s，3H)，2.81(s，3H)，2.64-2.54(m，1H)，2.23(s，3H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H).

¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ171.7，167.8，166.7，149.9，138.9，138.2，136.9，135.1，131.1，129.0，128.6，128.2，127.8，127.7，61.4，60.2，49.7，47.8，29.7，28.3，27.6，21.0，13。

Claims (9)

1.一种巴比妥酸-环己烯螺环化合物，其结构式如3和4所示：

所述的化合物3和4中，R¹为C_1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、五元杂环基或C_1-20环烷基，R²为C_1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基。

2.如权利要求1所述的化合物3和4的合成方法，其反应式和反应条件如下：

所述的反应物中和产物中，R¹为C_1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、五元杂环基或C_1-20环烷基，R²为C_1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基。

3.如权利要求2所述的化合物3和4的合成方法，其中：

化合物3的合成方法是：将化合物1和联烯酯2混匀于溶剂中，进行环加成反应而得到巴比妥酸类螺环化合物3，

化合物4的合成方法是：将化合物1和联烯酯2混匀于溶剂中，加入手性有机膦催化剂和添加剂，搅拌，进行环加成反应而得到手性巴比妥酸类螺环化合物4。

4.如权利2所述的合成方法，其中膦催化剂I为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦或二(二芳基膦基)烷烃中的至少一种；膦催化剂II为P1-P12中的至少一种，P1-P12如下所示：

5.如权利要求2所述的合成方法，其中：

所述的溶剂为甲醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、DMSO和三氟甲苯中的任一种。

6.如权利要求2所述的合成方法，所述的化合物1和2的投料摩尔比为1∶1-3；所述膦催化剂的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1％-20％。

7.如权利要求2所述的合成方法，其中：

所述添加剂为：分子筛，碳酸钠，碳酸钾，叔丁醇钠中的任意一种。

8.如权利要求2所述的合成方法，其中：

化合物3的环加成反应时间为1小时-72小时；反应温度为-20℃至40℃，

化合物4的环加成反应时间为1小时-48小时，反应温度为60℃至100℃。

9.根据权利要求2-8之一所述合成方法而制备的巴比妥酸-环己烯螺环化合物。