CN105693629B - 巴比妥酸-环戊烯类螺环化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
巴比妥酸‑环戊烯类螺环化合物及其制备方法：在干燥的史莱克管内，将化合物1和Morita‑Baylis‑Hillman加合物2混匀于溶剂中，加入有机膦催化剂，搅拌，进行环加成反应即所得所述螺环化合物3；在干燥的史莱克管内，将化合物1和Morita‑Baylis‑Hillman加合物2混匀于溶剂中，加入手性有机膦催化剂和添加剂，搅拌，进行环加成反应即得所述手性螺环化合物4。本发明为合成巴比妥酸类螺环化合物提供了一种简单易行的新方法；本发明提供的方法采用环加成方式进行反应，属于原子经济性反应；本发明采用有机膦作为催化剂，而不是用过渡金属催化剂，产品中不会存在重金属污染；本发明合成的化合物文献未见报道，均为新化合物。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一类巴比妥酸-环戊烯类螺环化合物及其制备方法。
背景技术
巴比妥酸类螺环化合物同样也是一类具有生物活性的分子，其具有抗痉挛及酶抑制剂(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1990，3137-3144.；Pharm.Res.1995，12，1240-1243.；J.Org.Chem.2002，67，1302-1307.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1101-1106.)。巴比妥酸及其各类衍生物是具有重要生物活性的天然产物和药物的结构单元，具有镇静、抗痉挛、抗疟疾、抗病毒以及潜在的抗癌等多样的生物活性，有些化合物已经投入到临床应用并取得了较好效果(Chem.Commun.2000，65，1082.，J.Med.Chem.2001，44，2544.；J.OrgChem.2003，68，4684.；Clin.Cancer Res.2004，10，4038.；Org.Biomol.Chem.2006，4，691.；J.Heterocycl Chem.2006，43，607.；J.Org Chem.2008，73，3608.)。同时巴比妥酸及其各类衍生物也是一类较好的有机合成单元。尽管合成巴比妥酸类螺环化合物已有诸多报道，但合成巴比妥酸类五元螺环化合物尚且鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的合成方法及多样的巴比妥酸类螺环化合物是非常重要的。
Morita-Baylis-Hillman加合物作为Morita-Baylis-Hillman反应的衍生物，可以与多种亲核试剂发生取代反应生成一系列的烯丙基取代产物，也可以在路易斯碱催化剂的作用下，作为一碳或三碳的合成子，以两性偶极体的形式参与各种环加成反应，且该类化合物简单易得，并具有丰富的化学反应性(Angew.Chem.，Int.Ed.2003，42(9)，1035-1037；Org.Lett.2012，14(14)，3764-3767；Beilstein.J.Org.Chem.2012，8，1098-1104；Adv.Synth.Catal.2012，354(5)，783-789)。
亲核有机膦催化的环加成反应一直是合成天然产物和生物活性分子中普遍存在的碳环和杂环的最有效手段之一，它可从简单易得原料出发，经过[3+2]，[3+3]，[4+1]，[4+2]及[4+3]等环化反应，可高效构筑多种碳环和杂环化合物 (BeilsteinJ.Org.Chem.2014，10，2089-2121；J.Am.Chem.Soc.2015，137，4316-4319)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种巴比妥酸-环戊烯类螺环化合物及其制备方法。
根据本发明的方法，在膦催化剂I和的催化下，将化合物1和化合物2混匀于溶剂中进行环加成反应，反应完毕可得到巴比妥酸类螺环化合物3；在手性膦催化剂II的催化下，反应完毕可得到手性(R，S)巴比妥酸类螺环化合物4。该反应为有机膦催化的[3+2]环加成反应，其合成路线如下：
所述的反应物中和产物中，R1为C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、五元杂环基或C3-10环烷基；R2为C1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、五元杂环基或C3-10环烷基；R3为C1-6的烷基、烯基、苄基、金刚烷基中的任意一种。
所述碳原子总数为1-20的烷基或环烷基中，烷基或环烷基碳原子总数优选为2-6。
所述的取代苯基、取代苄基及取代萘基中的取代基至少为氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基中至少一种。卤素取代的个数为1-4，优选为1-2；硝基的个数为1-4；优选为1-2；烷基和烷氧基中碳原子总数为1-8，优选为1-4。
上述的制备方法中，所述膦催化剂I为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳 基膦、二(二芳基膦基)烷烃或三芳基膦中的至少一种。其中三烷基膦具体可为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三环基膦中的至少一种；所述烷基二芳基膦为甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、丙基二苯基膦、异丙基二苯基膦、丁基二苯基膦、叔丁基二苯基膦或环己基二苯基膦中的至少一种；所述二(二芳基膦基)烷烃为二(二苯基膦基)甲烷、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷1，4-二(二苯基膦基)丁烷1，5-二(二苯基膦基)戊烷1，6-二(二苯基膦基)己烷中的至少一种；所述二烷基芳基膦为二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丙甲基苯基膦、二异丙基苯基膦、二丁基苯基膦、二叔丁基苯基膦或二环己基苯基膦中的至少一种；所述三芳基膦为三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦或三(五氟苯基)膦中的至少一种。优选三苯基膦、三丁基膦、乙基二苯基膦、甲基二苯基膦、二甲基苯基膦中的至少一种。
上述的制备方法中，所述手性膦催化剂II为：如下所示P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12、P13。
所述加成反应的溶剂可为甲醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、DMSO和三氟甲苯中的任一种。优选为甲苯，三氟甲苯和二氯甲烷中的一种。
化合物4的制备中，所述的添加剂为分子筛，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯、叔丁醇钠的任意一种。优选为分子筛和碳酸钾。
化合物3的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1∶1-3，如1∶1.2、1∶1.5、1∶2，优选1∶1.5；所述膦催化剂I的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1％-20％，如10％、15％、20％，优选20％。所述加成反应时间可为1小时-48小时，具体可为5-40小时、5-30小时、5-20小时或10小时-48小时，优选16小时；反应温度为40℃至110℃，具体可为20℃至110℃或40至80℃，优选100℃。
化合物4的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1∶1-3，如1∶1、1∶1.2、1∶3，优选1∶1.2；所述膦催化剂II的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1％-20％，如1％、5％、10％、20％，优选20％。所述加成反应时间可为12小时-48小时，具体可为5-40小时、5-30小时，5-20小时或20-40小时，优选为20小时；温度为40℃至100℃，具体可为50℃至100℃或60℃至80℃，优选80℃。所述的添加剂投料的摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1-40％，优选为20％。
本发明具有以下优点：
1本发明提供的膦催化的环加成方式进行反应，属于原子经济性反应；
2本发明采用有机膦作为催化剂进行的[3+2]环加成反应方式，拓展了有机膦催化的适用性，且不用过渡金属作催化剂，产品不会存在重金属残留；
3本发明为合成新的具有潜在生物活性的巴比妥酸类螺环化合物提供了一种新的途径，增加了化合物的多样性，同时得到的产物具有高度的立体选择性和对映选择性。
具体实施方式
本发明可适用下列实例，但不局限于下列实例。
下述实施例中所用的原料化合物1是参照文献Tetrahedron Letters 2005，46，6453-6456.；Tetrahedron2005，61，4919-4930.；Synthesis 2010，23，4021-4032.和Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，12559-12563.报道的方法制备而得，具体合成方法如下：
下述实施例中所用的原料化合物2是参照文献Synthesis 1982，11，924.、Tetrahedron 2000，56，8133.；Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，1035.；Tetrahedron 2007，63，6035-6041.报道的方法制备而得，具体合成方法如下：
式A化合物与式B化合物发生Morita-Baylis-Hillman反应制备式C化合物；
对式C化合物中的羟基进行保护基得到式2化合物。
PG可为乙酰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基、二(乙氧基)膦氧基。
实施例1
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和3mL 1，2-二氯乙烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.020mmol甲基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，甲基二苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，40℃下搅拌24小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，v/v)，得到23.4mg产品3aa，收率56％。
实施例2
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.020mmol甲基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，甲基二苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，40℃下搅拌24小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，v/v)，得到36.8mg产品3aa，收率89％。
由此可知，选用甲苯为溶剂时效果十分优异。
实施例3
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.020mmol二甲基苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，二甲基 苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，40℃下搅拌24小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，v/v)，得到31.5mg产品3aa，收率76％。
实施例4
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.020mmol甲基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，甲基二苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，40℃下搅拌24小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，v/v)，得到36.8mg产品3aa，收率89％。
由此可知，选用甲基二苯基膦为催化剂时效果十分优异。
3aa核磁数据
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，5H)，7.22(t，J＝3.2Hz，2H)，7.21-7.16(m，2H)，7.00(m，2H)，5.40-5.19(m，1H)，5.16-4.90(m，1H)，3.67(s，3H)，3.42(s，3H)，2.35(s，3H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.1，165.0，164.1，150.0，144.2，136.8，135.9，133.8，128.3，128.1，127.9，127.8，127.6，70.5，63.0，57.3，51.5，29.0，27.4.
由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确
实施例5
将0.0258g(0.100mmol)化合物1b，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.020mmol甲基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1b与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，甲基二苯基膦占化合物1b的摩尔百分含量为20％，80℃下搅拌18小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v)，得到29.4mg产品3ba，收率68％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(dd，J＝7.4，4.6Hz，5H)，7.08(s，4H)，7.00(dd，J＝6.5，2.8Hz，2H)，5.30-5.18(m，1H)，5.12-4.94(m，1H)，3.67(s，1H)，3.42(s，3H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.3，165.2，164.4，150.2，144.8，137.5，136.1，133.8，129.2，128.3，128.2，128.1，128.0，70.8，63.0，57.3，51.7，29.2，27.621.1.
实施例6
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0392g(0.120mmol)化合物2b和3mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入0.020mmol甲基二苯基膦混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2b的摩尔比为1∶1.2，甲基二苯基膦占化合物1a的摩尔百分含量为20％，80℃下搅拌18小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v)，得到32.1mg产品3ab，收率71％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(dd，J＝2.1，1.4Hz，1H)，7.30(dt，J＝9.2，2.1Hz，4H)，7.23-7.17(m，2H)，7.13-7.00(m，3H)，5.46(t，J＝2.1Hz，1H)，4.74(s，1H)，3.68(s，3H)，3.08(s，3H)，2.97(s，3H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.7164.8，163.8，149.7143.5136.1134.5，134.2，133.5129.4，128.3，128.0127.9，127.8，70.2，60.8，58.6，51.4，28.9，27.3.
实施例7
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂IIP1、50mg分子筛以及2.7mg碳酸钾混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II和碳酸钾占化合物1a的摩尔百分含量为20％，80℃下搅拌16小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v)，得到40.9mg产品4aa，收率98％，ee值37％。
实施例8
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和2mL1，2二氯乙烷投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂II P8、50mg分子筛以及2.7mg碳酸钾混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II和碳酸钾占化合物1a的摩尔百分含 量为20％，60℃下搅拌16小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v)，得到31.8mg产品4aa，收率76％，ee值90％。
实施例9
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂II P8、50mg分子筛以及2.7mg碳酸钾混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II和碳酸钾占化合物1a的摩尔百分含量为20％，80℃下搅拌16小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v)，得到35.5mg产品4aa，收率85％，ee值93％。
由此可知，选用P8为催化剂，并选用甲苯为溶剂时效果极其优异。
实施例10
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂II P8进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂II P8占化合物1a的摩尔百分含量为20％，80℃下搅拌16小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v)，得到21.0mg产品4aa，收率50％，ee值83％。
由此可知，如果不采用添加剂，则反应收率及ee值显著偏低。
4aa核磁数据
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，5H)，7.22(t，J＝3.2Hz，2H)，7.21-7.16(m，2H)，7.00(m，2H)，5.40-5.19(m，1H)，5.16-4.90(m，1H)，3.67(s，3H)，3.42(s，3H)，2.35(s，3H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.1，165.0，164.1，150.0，144.2，136.8，135.9，133.8，128.3，128.1，127.9，127.8，127.6，70.5，63.0，57.3，51.5，29.0，27.4.
由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确
实施例11
将0.0323g(0.100mmol)化合物1c，0.0350g(0.120mmol)化合物2a和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂IIP8、50mg分子筛以及2.7mg碳酸钾混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1c与化合物2a的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂IIP8和碳酸钾占化合物1c的摩尔百分含量为20％，80℃下搅拌16小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v)，得到34.8mg产品4ca，收率70％，ee值99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.39(m，2H)，7.32(m，1H)，7.24-7.18(m，3H)，7.13(m，1H)，7.02(dt，J＝7.5，2.4Hz，3H)，5.34(t，J＝2.6Hz，1H)，5.18(t，J＝2.7Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.43(s，3H)，2.38(s，3H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.0，165.0，164.1，150.5，143.3，137.3，136.4，136.2，132.6，132.4，129.5，128.6，128.2，127.9，127.3，123.8，67.3，62.8，59.1，51.9，29.5，27.6.
实施例12
将0.0244g(0.100mmol)化合物1a，0.0372g(0.120mmol)化合物2d和2mL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入有机磷催化剂IIP8、50mg分子筛以及2.7mg碳酸钾混匀进行环加成反应。该反应体系中，化合物1a与化合物2d的摩尔比为1∶1.2，有机磷催化剂IIP8和碳酸钾占化合物1a的摩尔百分含量为20％，80℃下搅拌16小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v/v)，得到34.8mg产品4ad，收率80％，ee值91％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.24(m，5H)，7.18(m，1H)，7.01(m，3H)，5.39(dd，J＝7.4，4.0Hz，1H)，5.34-5.28(m，1H)，3.69(s，3H)，3.42(s，3H)，2.38(s，3H). 13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.1165.0，164.1，150.1，144.2138.8，136.4，134.3，129.8，129.7，128.6，128.3，128.0，124.0，115.6，115.3，115.1，114.9，70.5，61.5，58.7，51.8，29.3，27.7.
Claims (3)
1.一种手性巴比妥酸类螺环化合物合成方法，其反应式和反应条件如下：
所述的反应物中和产物中，R1为取代苄基或苯基；R2为苯基或取代苯基；R3为甲基，
其中将化合物1和Morita-Baylis-Hillman加合物2混匀于溶剂中，加入有机膦催化剂Ⅱ和添加剂，搅拌，进行环加成反应而得到手性巴比妥酸类螺环化合物，
所述的溶剂为1,2-二氯乙烷或甲苯，
所述添加剂为分子筛和碳酸钾，
其中有机膦催化剂Ⅱ为如下所示的手性有机膦催化剂P1或P8：
2.如权利要求1所述的合成方法，所述的化合物1和加合物2的投料摩尔比为1:1—3；所述有机膦催化剂Ⅱ的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1％—20％。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中：
环加成反应时间为1小时-48小时，反应温度为0℃至100℃。
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2016
- 2016-04-05 CN CN201610206214.3A patent/CN105693629B/zh active Active
Non-Patent Citations (9)
| Title |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105693629A (zh) | 2016-06-22 |
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