CN108484509A - 一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法 - Google Patents

一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108484509A
CN108484509A CN201810482487.XA CN201810482487A CN108484509A CN 108484509 A CN108484509 A CN 108484509A CN 201810482487 A CN201810482487 A CN 201810482487A CN 108484509 A CN108484509 A CN 108484509A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
barbiturates
spiro
cyclohexadiene
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810482487.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN108484509B (zh
Inventor
汪游清
完颜东艳
张永娜
刘颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan University
Original Assignee
Henan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan University filed Critical Henan University
Priority to CN201810482487.XA priority Critical patent/CN108484509B/zh
Publication of CN108484509A publication Critical patent/CN108484509A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108484509B publication Critical patent/CN108484509B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类带有Boc氨基巴比妥酸‑环己二烯螺环化合物及其合成方法，属于有机化学技术领域。采用1,1‑二氰基‑1,3‑二烯1和1,3‑二甲基巴比妥酸，有机溶剂中有机碱催化反应，在原料1完全转化时，向反应体系内加入Boc2O，高选择性合成了具有功能团化的Boc氨基巴比妥酸‑环己二烯螺环化合物4。该合成方法可适用于多种不同类型的1,1‑二氰基1,3‑二烯类化合物1，具有原料易得、操作简便、条件温和、反应产率高、可扩大量反应等优点。本发明方法采用环加成方式进行反应，原子经济性好；采用有机小分子催化，避免了过渡金属催化剂的使用，产品中不存在重金属污染。

Description

一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成 方法
技术领域
本发明涉及一类螺环化合物的制备方法，具体涉及到一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
巴比妥酸(又称丙二酰脲)，化学名为2,4,6-嘧啶三酮，可用作分析试剂、有机合成原料、塑料和染料的中间体、聚合反应的催化剂等方面；丙二酰脲亚甲基上的两个氢原子被烃基取代后的部分称为巴比妥酸衍生物，是一类具有重要药理活性的化合物，具有镇静，麻醉，抗焦虑，抗惊厥，镇痛，抗癌，抗艾滋病和免疫调节等多种活性(Bioorg.Med.Chem.2011,19,4985；CNS Neurosci.Ther.2009,15,24；CNS Drugs.2008,22,1037；Clin.CancerRes. 2004,10,4038.)。其中作为巴比妥类药物中的螺巴比妥酸也显示出一系列的药理和生理活性(Org.Biomol.Chem.2017,15,5298；Tetrahedron Lett.2017,58,2865；Adv.Synth.Catal. 2016,358,2619；J.Org.Chem.2015,80,10380；Org.Lett.2016,18,1302.)，并引起了很多关注。
如图1所示为一些具有生理活性的螺巴比妥类化合物。例如，化合物(I)(Pharm.Res. 1995,12,1240.)、(II)和(VII)(Farmaco.2001,56,459.)显示抗惊厥活性。螺苯巴比妥-环戊烷(III)可以用作修饰寡核苷酸构建中的构象锁定单元(J.Org.Chem.2002,67, 1302.)。螺巴比妥-吡咯烷酮(IV)是MMP-13的有效抑制剂，可用于骨关节炎和类风湿性关节炎(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1101.)。螺巴比妥-吡咯烷(V)是螺环神经肽类似物(J.Org.Chem.2008,73,3608.)。螺巴比妥-环己酮(VI)是有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂(Bioorg.Med.Chem.2015,23,6740.)，螺巴比妥-环氧戊环(VIIII)是一种TNF转化酶抑制剂(US Pat.Appl.2003,0229084.)。除了生物学重要性之外，这些螺环已广泛用于合成新型配体，催化剂和一些特殊的有机光电子合成材料。因此，开发一种高效合成巴比妥酸螺环类化合物的方法是值得期待的。
调研文献发现，常通过巴比妥酸和相应的羰基衍生物(醛和酮)之间的缩合反应衍生的巴比妥酸烯烃与炔酮、3-异硫氰酸根羟吲哚或联烯酸酯之间的环加成构建巴比妥酸-螺环衍生物，但是直接由N,N′-二取代巴比妥酸与1,1-二氰基-1,3-二烯之间的串联环化反应构建巴比妥酸类-环己烯螺环化合物尚且鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的合成方法及多样的巴比妥酸类螺环化合物是非常重要的。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种巴比妥酸-环己烯螺环化合物的合成方法，尤其是提供一种在相同的溶剂下直接通过催化剂的调控，两分子底物进行环化合成两种不同官能团化的巴比妥酸-环己烯螺环化合物。
本发明方法是一种有效的胺催化的1,1-二氰基-1,3-二烯和1,3-二甲基巴比妥酸反应合成巴比妥酸-环己烯螺环化合物的方法。该方法是由胺催化进行的。反应的方程式用下式表示：
其特征在于，包括如下操作：将1,1-二氰基-1,3-二烯1和1,3-二甲基巴比妥酸，在有机溶剂中，采用碱催化反应，得到带有亚胺基的巴比妥酸-环己烯螺环化合物2。
其中，R1为烷基、苯基或取代苯基，R2为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。
进一步地，所述R1中烷基选自异丙基、环己基或环丙基，R1取代苯基中取代基选自甲基、甲氧基或氯中一个或多个；R2取代苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中一个或多个。
进一步地，所述碱催化反应中，碱包括有机碱或无机碱。有机碱选自二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、四甲基胍、乌洛托品、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、三叔胺、二乙基胺、哌啶、叔丁胺、正丁胺、四氢吡咯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N,N′-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、1,8-双二甲氨基萘；无机碱选自碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钠。碱优选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基胍、DBU、二异丙胺。
进一步地，所述反应溶剂可以是极性或非极性溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚。优选四氢呋喃。
进一步地，所述1,1-二氰基-1,3-二烯1、1,3-二甲基巴比妥酸与碱催化剂摩尔比为1: 1-1.5：0.01-0.1。具体比例依据催化剂的选择进行选择，例如当选用i-Pr2NH为催化剂时，三者摩尔比优选为1:1.2:0.05；当选用Et3N为催化剂时，三者摩尔比优选为1:1.2:0.02。
采用本发明方法所得产物经过柱层析方法加以分离。所用的洗脱剂是为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂为乙酸乙酯—石油醚混合溶剂，其体积比是极性溶剂：非极性溶剂＝1：10。优选乙酸乙酯：石油醚＝1：10。
进一步地，本反应优选在室温下进行。以i-Pr2NH(5mol％)或Et3N(2mol％)做催化剂为例，反应产率良好，分别以45-99％和46-97％得到目标化合物2。
本发明另一种带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4的合成方法是采用一锅法生成目标产物，用下面的方程式进行表示：
其特征在于，包括如下操作：将1,1-二氰基-1,3-二烯1和1,3-二甲基巴比妥酸，在有机溶剂中，采用有机碱催化反应，在原料1完全转化时，体系内生成2完全转化为另一种中间化合物，此时向反应体系内加入Boc2O，中间化合物则转化为带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4。
其中，R1为烷基、苯基或取代苯基，R2为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。
进一步地，所述R1中烷基选自异丙基、环己基或环丙基，R1取代苯基中取代基选自甲基、甲氧基或氯中一个或多个；R2取代苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中一个或多个。
进一步地，有机碱选自DMAP、TMEDA或四氢吡咯。Boc2O加入量不低于原料1 的2.0当量。
进一步地，所述反应溶剂可以是极性或非极性溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚。优选四氢呋喃。
进一步地，所述1,1-二氰基1,3-二烯1、1,3-二甲基巴比妥酸与有机碱摩尔比为1:1-1.2: 0.1-0.5。
采用本发明方法所得产物可以经过柱层析方法加以分离。所用的洗脱剂是为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂为乙酸乙酯—石油醚混合溶剂，其体积比是极性溶剂：非极性溶剂＝1：10。优选乙酸乙酯：石油醚＝1：10。
进一步地，本反应优选在室温下进行。本反应产率较好，目标化合物4的分离收率61-98％。
发明有益效果：
1)合成过程简单、高效，通过1,1-二氰基-1,3-二烯和1,3-二甲基巴比妥酸形式上[5+1]环化反应，在相同溶剂下使用不同的胺催化反应可以获得两种不同官能团化的巴比妥酸-环己烯螺环化合物；
2)原料价廉易得；反应条件温和，操作简便；底物的适用范围广且可以进行扩大量实验。
附图说明：
图1为背景技术中一些具有生理活性的螺巴比妥类化合物结构图。
图2为实施例3中化合物3a单晶X衍射结构图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
反应条件筛选
1,1-二氰基1,3-二烯和1,3-二甲基巴比妥酸形式上[5+1]环化反应构建两种不同结构的螺巴比妥酸化合物反应条件筛选：以底物1a和1,3-二甲基巴比妥酸反应为例：
反应方程式如下：
实施例2
带有亚胺基的巴比妥酸-环己烯螺环化合物2的合成
在室温条件下，向反应瓶中依次加入1(0.3mmol)、1,3-二甲基巴比妥酸(0.36mmol)、四氢呋喃(0.6mL)，之后加入催化剂i-Pr2NH(5mol％)或Et3N(2mol％)。反应结束后，直接过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到相应的目标产物2。具体实验数据如下：
＝12.1Hz,1H)；3.91-3.80(m,1H),3.15(s,3H),3.15(s,3H),3.01(d,J＝19.1Hz,1H)；13CNMR(75MHz,CDCl3):δ＝169.1,167.3,166.6,165.6,150.1,137.4,135.8,131.4,129.3,129.2,129.1,127.7,127.5,114.3,109.6,62.6,47.3,34.7,28.8,28.4；DEPT-135C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝131.3,129.2,129.1,129.0,127.6,127.5,47.3,34.6,28.8,28.4；HRMS(ESI): m/z calcd for C24H21N4O3 +[M+H]+413.1608,found:413.1608.
3.88-3.78(m,1H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),2.98(d,J＝18.6Hz,1H),2.31(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝169.2,167.5,166.7,165.8,150.2,139.2,137.5,132.7,131.4,129.9,129.1, 127.6,114.4,109.6,62.6,47.0,34.9,28.9,28.5,21.3；HRMS(ESI)m/z calcd forC25H23N4O3 + [M+H]+427.1765,found:427.1762.
J＝12.3Hz,J＝4.2Hz,1H)；3.86-3.76(m,1H),3.77(s,3H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),3.01-2.93(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝169.2,167.4,166.7,165.7,160.0,150.2,137.4,131.3,129.1,128.8,127.6,127.5,114.4,109.5,62.7,55.3,46.6,35.0,28.9,28.4；HRMS (ESI)m/z calcd for C25H23N4O4 +[M+H]+443.1714,found:443.1712.
1H),3.19(s,3H),3.17(s,3H),2.99(d,J＝19.0Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝ 168.9,167.2,166.4,165.4,150.1,137.3,131.9,131.5,129.7,129.6,129.1,127.5,116.4,116.1, 114.3,109.4,62.4,46.1,35.0,28.9,28.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C24H20FN4O3 +[M+H]+ 431.1514,found:431.1510.
18.8Hz,J＝12.5Hz 1H),3.21(s,3H),3.19(s,3H),2.99(d,J＝19.2Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝168.8,167.2,166.3,165.4,150.1,137.3,135.2,134.6,131.5,129.5,129.3, 129.2,127.5,114.3,109.3,62.3,46.1,34.9,29.0,28.6；HRMS(ESI)m/z calcdfor C24H20ClN4O3 +[M+H]+447.1218,found:447.1214.
1H)；3.83(dd,J＝19.0Hz,J＝12.3Hz 1H),3.19(s,3H),3.17(s,3H),3.00(dd,J＝19.0Hz,J＝4.4Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝168.7,167.1,166.2,165.1,150.0,138.0,137.2,135.2,131.4,130.3,129.4,129.1,127.9,127.5,126.1,114.2,109.4,62.2,46.5,34.5,28.9,28.4； HRMS(ESI)m/z calcd for C24H20ClN4O3 +[M+H]+447.1218,found:447.1214.
1H)；3.70(dd,J＝18.8Hz,J＝12.2Hz 1H),3.23(s,3H),3.19(s,3H),2.98(dd,J＝18.9Hz,J＝4.4Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝167.9,167.9,166.8,164.9,150.3,137.2,134.6,134.2,131.5,130.8,130.2,129.1,127.7,127.6,127.4,114.3,109.6,61.4,42.5,35.5,29.2,28.7； HRMS(ESI)m/z calcd for C24H20ClN4O3 +[M+H]+447.1218,found:447.1213.
Hz,2H),7.66-7.32(m,10H),5.07(dd,J＝12.1Hz,J＝3.7Hz,1H)；3.93(dd,J＝18.8Hz,J＝12.2Hz,1H),3.16(s,3H),3.06(dd,J＝18.7Hz,J＝3.9Hz,1H),2.61(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝168.8,168.0,167.1,165.4,149.9,137.3,134.0,132.2,131.0,130.0,129.2, 129.1,127.6,127.0,126.5,124.7,124.5,122.8,114.5,110.0,62.5,41.0,35.9,28.5,28.4； HRMS(ESI)m/z calcd for C28H23N4O3 +[M+H]+463.1765,found:463.1760.
19.1Hz,J＝12.2Hz,1H),3.27(s,3H),3.19(s,3H),3.19-3.10(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝168.9,167.0,166.0,165.1,150.3,138.6,137.1,131.4,129.1,127.5,127.3,126.8, 126.1,114.2,109.3,62.6,42.1,36.6,29.1,28.7；HRMS(ESI)m/z calcd forC22H19N4O3S+ [M+H]+419.1172,found:419.1170.
134.5,129.8,129.3,129.2,127.7,127.6,114.7,108.9,62.6,47.4,34.5,28.8,28.4,21.6；HRMS (ESI)m/z calcd for C25H23N4O3 +[M+H]+427.1765,found:427.1761.
162.4,150.2,136.0,129.9,129.4,129.3,129.2,127.7,115.0,114.5,107.9,62.7,55.6,47.3, 34.3,28.8,28.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C25H23N4O4 +[M+H]+443.1714,found:443.1715.
129.5,129.4,129.2,129.0,127.7,114.1,109.9,62.5,47.3,34.6,28.9,28.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C24H20ClN4O3 +[M+H]+447.1218,found:447.1214.
＝4.3Hz,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝175.5,169.0,167.2,166.4,150.0,136.0,129.2,129.1,127.6,113.3,107.0,62.8,47.2,36.4,28.7,28.3,28.2,20.8, 19.7；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H23N4O3 +[M+H]+379.1765,found:379.1764.
2.92-2.84(m,1H),2.67(dd,J＝19.1Hz,J＝4.4Hz,1H),1.81-1.65(m,5H), 1.46-1.35(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝175.0,169.1,167.2,166.5,150.1,136.1, 129.2,129.1,127.7,113.5,109.1,62.8,47.2,30.9,29.8,29.7,28.8,28.3,27.0,25.8,25.6； HRMS(ESI)m/z calcd for C24H27N4O3 +[M+H]+419.2078,found:419.2076.
实施例3
Boc保护氨基的巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4的合成
将化合物3a在二氯甲烷中用(Boc)2O进行简单处理，可以得到Boc保护氨基的巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4a，如下所示，收率为78％。反应方程式如下：
为此，首先对化合物3a的合成进行了条件优化，结果如下：
最好条件是以DMAP作为催化剂，95％的收率得到3a
化合物3a的表征数据：
(2E,4E)-2-(amino(1,3-dimethyl-2,4,6-trioxotetrahydropyrimidin-5(2H)-ylidene)methy l)-3,5-diphenylpenta-2,4-dienenitrile(3a)的合成：实验步骤：依次向反应瓶中加入1,1-二氰基-1,3-二烯1a与1,3-二甲基巴比妥酸以及催化剂、溶剂，室温下搅拌，TLC监测，1a 完全反应，待体系内完全生成化合物3a停止反应，直接用硅胶柱纯化，即可得目标产物 3a。yellow solid,Rf＝0.28(PE/EA＝3/1)；m.p.119.0-121.3℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝11.22(s,-NH2,33％,0.5H),10.69(s,-NH2,67％,1H),7.63(d,J＝15.8Hz,1H),7.56-7.28 (m,14H),7.20-7.19(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.63-6.54(m,2H),6.26(s,1H),3.35(s, N-CH3,37.5％,1.8H),3.32(s,N-CH3,62.5％,3H),3.28(s,N-CH3,37.5％,1.8H),3.25(s, N-CH3,62.5％,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝165.7,165.2,164.0,163.1,161.7,161.2, 156.0,155.4,151.3,151.3,143.8,143.2,135.1,133.9,130.1,129.8,129.2,128.9,128.8,128.7, 128.0,127.8,126.1,123.7,116.1,115.1,108.9,108.7,92.7,92.5,28.2,27.9,27.7.HRMS(ESI): m/z calcd for C24H21N4O3 +[M+H]+413.1608,found:413.1606.
3a的单晶培养和数据：
将所得产物3a溶于1.0mL二氯甲烷中，并顺着瓶壁向其中缓慢的加入2.0mL的正己烷，之后再滴加数滴乙酸乙酯，然后静置，过夜，即可得到化合物产物3a的片状晶体，通过X-射线单晶衍射分析确定产物3a的构型。单晶结构见附图2。
因此，接下来为了使反应操作更为简单，当1a和1,3-二甲基巴比妥酸化合物2a反应完之后，不进行任何后处理分离化合物3a，在同一反应瓶中加入(Boc)2O进行处理，也能以高的93％的收率直接得到Boc保护氨基的巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4a。随后，我们进行了底物实验，通过一锅法也能有效的合成Boc保护氨基的巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4，反应方程式如下：
在室温条件下，向反应瓶中依次加入1(0.3mmol)、1,3-二甲基巴比妥酸(0.36mmol)、四氢呋喃(0.6mL)，之后加入催化剂DMAP(20mol％)，待体系内生成的化合物2完全转化为中间化合物时，往体系内加入(BOC)2O(0.6mmol)，反应数小时可以得到化合物4。直接过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到相应的目标产物。具体实验的数据如下：
CDCl3):δ＝7.47-7.29(m,8H),7.05(d,J＝3.0Hz,2H),5.70(d,J＝3.1Hz,1H),4.69(d,J＝3.1Hz,1H),3.03(s,3H),3.01(s,3H),1.36(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝169.2,164.0,151.6,150.3,146.5,137.0,136.1,135.1,129.4,128.9,128.7,128.5,127.7,121.7,115.8, 99.1,83.7,58.7,54.2,28.4,28.2,27.9；DEPT-135C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝129.3,128.7, 128.6,128.4,127.6,121.6,54.2,28.4,28.0,27.8；HRMS(ESI)m/z calcdfor C29H29N4O5 + [M+H]+513.2133,found 513.2125.
＝1.9Hz,1H),3.03(s,3H),3.02(s,3H),2.32(s,3H),1.36(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝169.3,164.1,151.7,150.4,146.5,139.3,137.1,134.9,132.9,129.2,128.8,128.7,127.7, 122.1,115.8,99.2,83.7,58.7,53.9,28.4,28.2,27.9,21.3；HRMS(ESI)m/z calcdfor C30H31N4O5 +[M+H]+527.2289,found:527.2290.
(d,J＝2.8Hz,1H),4.65(d,J＝0.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.04(s,3H),3.03(s,3H),1.35(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝169.3,164.1,160.2,151.7,150.3,146.5,137.1,134.9,129.8,128.7,128.6,127.7,127.6,122.2,115.7,113.8,99.3,83.5,58.8,55.3,53.5,28.3,28.2, 27.8；HRMS(ESI)m/z calcd for C30H31N4O6 +[M+H]+543.2238,found:543.2239.
Hz,1H),3.05(s,3H),3.03(s,3H),1.36(s,9H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ＝169.1,164.7,164.0,161.4,151.7,150.3,146.4,136.9,135.3,132.0,132.0,130.6,130.5,128.9,128,7,127.7, 121.3,115.8,115.7,115.5,99.1,83.9,58.7,53.4,28.4,28.3,27.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28FN4O5 +[M+H]+531.2038,found:531.2040.
Hz,1H),4.66(d,J＝3.1Hz,1H),3.06(s,3H),3.04(s,3H),1.36(s,9H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ＝169.0,163.9,151.7,150.3,146.3,136.9,135.4,135.3,134.7,130.1,129.0,128.8, 128.8,127.7,121.0,115.7,99.1,83.9,58.5,53.4,28.5,28.3,27.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28ClN4O5 +[M+H]+547.1743,found:547.1736.
J＝3.0Hz,1H),4.67(d,J＝2.9Hz,1H),3.06(s,6H),1.36(s,9H)；13C NMR(75MHz, CDCl3):δ＝169.0,163.7,151.7,150.3,146.4,138.2,136.8,135.6,134.8,129.7,129.6,129.0,128.7,127.7,120.6,115.6,99.1,83.9,58.5,53.7,28.4,28.2,27.9；HRMS(ESI)m/z calcdfor C29H28ClN4O5 +[M+H]+547.1743,found:547.1736.
3.18(s,3H),2.99(s,3H),1.36(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝167.5,164.5,151.8,150.7,145.5,137.1,134.6,134.5,134.3,131.1,130.4,129.9,128.9,128.7,127.8,126.9,121.2, 115.8,98.4,83.9,57.8,47.5,29.2,28.4,27.9；HRMS(ESI)m/z calcd forC29H28ClN4O5 +
黄色固体，收率91％；Rf＝0.53(PE/EA＝3/1)；m.p.176.1-176.7℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.92-7.82(m,3H),7.60-7.27(m,10H),5.73(dd,J＝20.1Hz,J＝2.7Hz,2H),2.99(s,3H),2.32(s,3H),1.33(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝168.64,164.43,151.64,150.15,146.33,137.13,135.13,133.55,132.88,131.61,129.89,129.43,128.75,127.74,127.08, 126.26,124.56,123.27,122.21,115.91,98.88,83.77,58.57,47.05,28.40,27.93,27.90；HRMS (ESI)m/z calcd for C33H31N4O5 +[M+H]+563.2289,found:563.2293.
5.12(d,J＝9.9Hz,1H),3.36(s,3H),3.35(s,3H),1.43(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝168.8,165.8,154.7,150.6,150.4,140.1,136.5,134.0,130.3,129.1,128.5,128.2,127.7, 127.5,125.9,116.9,102.1,81.9,61.3,55.8,29.7,29.2,28.2；HRMS(ESI)m/zcalcd for C27H27N4O5S+[M+H]+519.1697,found:519.1699.
127.5,121.1,115.9,99.3,83.6,58.7,54.2,28.3,28.2,27.9,21.3；HRMS(ESI)m/z calcdfor C30H31N4O5 +[M+H]+527.2289,found:527.2291.
129.0,128.8,128.5,120.7,115.9,114.1,99.4,83.7,58.8,55.5,54.3,28.3,28.2,27.9；HRMS (ESI)m/z calcd for C30H31N4O6 +[M+H]+543.2238,found:543.2239.
150.3,146,8,136.0,135.6,134.9,134.2,129.5,129.1,129.0,128.8,128.6,122.2,115.6,98.6, 83.9,58.7,54.2,28.4,28.2,27.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28ClN4O5 +[M+H]+547.1743, found:547.1743.
2.73-2.64(m,1H),1.34(s,9H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝169.5,164.0,151.6,150.4,145.4,139.1,136.8,129.2,128.7,128.5,116.0, 115.8,99.9,83.5,59.0,53.6,31.5,28.3,28.1,27.9,22.4,20.8；HRMS(ESI)m/zcalcd for C26H31N4O5 +[M+H]+479.2289,found:479.2286.
2.15(d,J＝12.5Hz,1H),1.85-1.69(m,4H),1.42-1.40(m,2H),1.34(s, 9H),1.27-1.24(m,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝169.5,164.0,151.6,150.4,145.2, 138.3,136.8,129.2,128.7,128.4,116.4,115.7,100.1,83.4,58.9,53.7,41.3,33.3,31.3,28.3, 28.1,27.9,26.6,26.4,26.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H35N4O5 +[M+H]+519.2602,found: 519.2598.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物，其结构式如下所示：
其中，R1为烷基、苯基或取代苯基，R2为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。
2.一种如权利要求1所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于，包括如下操作：将1,1-二氰基-1,3-二烯1和1,3-二甲基巴比妥酸，在有机溶剂中，采用有机碱催化反应，在原料1完全转化时，向反应体系内加入Boc2O，得到带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4，反应方程式为：
其中，R1为烷基、苯基或取代苯基，R2为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。
3.根据权利要求2所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述R1中烷基选自异丙基、环己基或环丙基，R1取代苯基中取代基选自甲基、甲氧基或氯中一个或多个；R2取代苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中一个或多个。
4.根据权利要求2所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂选自极性或非极性溶剂。
5.根据权利要求4所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚。
6.根据权利要求2所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自DMAP、TMEDA或四氢吡咯。
7.根据权利要求2所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述Boc2O加入量不低于1,1-二氰基-1,3-二烯1的2.0当量。
8.根据权利要求2所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述1,1-二氰基-1,3-二烯1、1,3-二甲基巴比妥酸与有机碱催化剂摩尔比为1:1-1.2:0.1-0.5。
9.根据权利要求2所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征是：所得产物经过柱层析后，分离得到纯品。
10.根据权利要求2所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于：反应在室温下进行。
CN201810482487.XA 2018-05-18 2018-05-18 一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法 Active CN108484509B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810482487.XA CN108484509B (zh) 2018-05-18 2018-05-18 一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810482487.XA CN108484509B (zh) 2018-05-18 2018-05-18 一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108484509A true CN108484509A (zh) 2018-09-04
CN108484509B CN108484509B (zh) 2019-08-06

Family

ID=63354098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810482487.XA Active CN108484509B (zh) 2018-05-18 2018-05-18 一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108484509B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608399A (zh) * 2019-01-11 2019-04-12 西北师范大学 一种螺环己二烯吡唑啉的合成方法
CN112830957A (zh) * 2021-01-07 2021-05-25 江西师范大学 一种高效制备卡非佐米的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610168A (zh) * 2015-01-14 2015-05-13 成都中医药大学 巴比妥酸手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
CN104703808A (zh) * 2012-10-11 2015-06-10 爱克发-格法特公司 彩色激光标记
CN105315216A (zh) * 2015-11-19 2016-02-10 中国农业大学 巴比妥酸-环己烯螺环化合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104703808A (zh) * 2012-10-11 2015-06-10 爱克发-格法特公司 彩色激光标记
CN104610168A (zh) * 2015-01-14 2015-05-13 成都中医药大学 巴比妥酸手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
CN105315216A (zh) * 2015-11-19 2016-02-10 中国农业大学 巴比妥酸-环己烯螺环化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALIZADEH, ABDOLALI ET AL.,: "Synthesis of Phenanthrene Derivatives through the Reaction of an α,α-Dicyanoolefin with α,β-Unsaturated Carbonyl Compounds", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》 *
BURNS, DAVID J.ET AL.,: "All-Carbon [3+3] Oxidative Annulations of 1,3-Enynes by Rhodium(III)-Catalyzed C-H Functionalization and 1,4-Migration", 《ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608399A (zh) * 2019-01-11 2019-04-12 西北师范大学 一种螺环己二烯吡唑啉的合成方法
CN112830957A (zh) * 2021-01-07 2021-05-25 江西师范大学 一种高效制备卡非佐米的方法
CN112830957B (zh) * 2021-01-07 2022-07-22 江西师范大学 一种制备卡非佐米的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108484509B (zh) 2019-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100436429C (zh) 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
CN109180653B (zh) 一种铜催化制备苯并呋喃-吡咯类化合物的方法
CN108484509B (zh) 一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法
CN101798279A (zh) 铁催化的吡咯及吡咯并环类化合物的制备方法
CN111303028B (zh) 一种4-氰基-2-二氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法
CN111170899B (zh) 一种n-二芳基甲基磺胺化合物的合成方法
CN108752281A (zh) 一类巴比妥酸-环己烯螺环化合物及其合成方法
CN107365276A (zh) 一种地西泮‑d5的制备方法
CN108530368A (zh) 有机碱催化巴比妥酸与二烯二腈加成反应的方法
Karpov et al. A novel one-pot four-component access to tetrahydro-β-carbolines by a coupling-amination-aza-annulation-Pictet–Spengler sequence (CAAPS)
CN104356110B (zh) 一种硫诱导3,6‑芳香杂环不对称取代‑1,2,4,5‑四嗪化合物及其合成方法
CN101659971B (zh) 一种酶催化合成具有半缩醛胺结构的氮杂环衍生物的方法
CN106588745B (zh) 一种苯并烯氟菌唑的中间体及其制备方法和应用
CN113968819B (zh) 一种多取代吡唑类化合物的合成方法
CN106892826A (zh) 一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法及应用
CN113087667B (zh) 一种咪唑啉酮衍生物的合成方法
CN111004164B (zh) 一种多取代2-芳基吲哚衍生物的制备方法
CN105481865B (zh) 一种嘧啶并[1,6-a]吲哚杂环衍生物的制备方法
CN106588921A (zh) 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法
CN108484499B (zh) 由羟胺和炔烃制备多取代异喹啉衍生物的方法
CN101544613B (zh) 一种均三嗪衍生物及该衍生物的制备方法及该衍生物在对胸腺嘧啶识别中的应用
CN102718694B (zh) 3-氰基取代吲哚化合物及其合成方法
CN105503762A (zh) 一种5-氨基四氮唑类化合物的制备方法
CN109053556A (zh) 吡啶基桥联-苯基-氨基吡啶类化合物、配合物及其合成与应用
CN105016938B (zh) 一种制备n‑烷基酰胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant