CN107445914B - 一种2,2,5-三取代1,3,4噁二唑衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种2,2,5-三取代1,3,4噁二唑衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,2,5‑三取代1,3,4‑噁二唑衍生物及其合成方法，属于有机合成技术领域。通过N‑酰基双氮杂烯烃与α‑二羰基化合物在三配位磷试剂的促进下反应得到2,2,5‑三取代1,3,4‑噁二唑衍生物。本发明的反应条件温和、底物适用范围宽、官能团容忍性好；提供了一种高效合成结构新颖的2,2,5‑三取代1,3,4‑噁二唑衍生物的合成技术；本发明为开发新的噁二唑类药物分子提供了候选化合物。

Description

一种2,2,5-三取代1,3,4噁二唑衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种2,2,5-三取代1,3,4噁二唑衍生物及其合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
1,3,4-噁二唑衍生物具有重要且丰富的生物活性，广泛应用于医药及农业等领域。研究表明1,3,4-噁二唑类化合物具有较好的消炎(Bioorg.Med.Chem.2005,13,4842.)、抗细菌(Eur.J.Med.Chem.2010,11,4963；Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,3536.)、抗真菌(IlFarmaco2002,57,171；Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,444.)、抗痉挛(Chem.Pharm.Bull.2008,56,509.)、止痛(Eur.J.Med.Chem.2010,45,4587.)、抗癌(Eur.J.Med.Chem.2012,54,855；53,203；48,192.)、抗结核(Bioorg.Med.Chem.2005,13,4842；Eur.J.Med.Chem.2008,43,1989.)、降血脂(Eur.J.Med.Chem.2012,53,308.)等活性。临床上广泛使用的HIV整合酶抑制剂Raltegravir(Nat.Rev.DrugDiscovery2008,7,117.)、抗生素Furamizole(Antibiot.1971,24,443.)、以及降血压药物Tiodazosin(Clin.Pharm.Ther.1983,34,3,290.)和Nesapidil(Tetrahedron1988,44,3289.)都具有1,3,4-噁二唑核心骨架。此外，一些1,3,4-噁二唑衍生物还具有较好的光敏性质，可用于光学材料(J.Mater.Chem.C2013,1,4599；Appl.Phys.Lett.1990,56,799.)。鉴于该类化合物丰富的生物活性及重要的用途，发展1,3,4-噁二唑衍生物的高效合成方法具有很高的应用价值，吸引着化学家们浓厚的研究兴趣。一系列具有一定用途的合成方法由此得以发展(Synth.Commun.2014,44,1859.)，然而目前所报道的合成方法通常具有反应条件苛刻(如需要高温，强酸等)、反应底物适用范围窄、官能团容忍性差等缺点，同时所报道的方法大部分集中在2,5-二取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成。2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物同样具有多种重要的生物活性(Eur.J.Med.Chem.2013,68,394；Bioorg.Med.Chem.2011,19,6292；2009,19,332；2008,16,7565；ActaPharmacol.Sin.2005,26,881.)，但是目前对这类化合物仍缺乏有效的合成方法。因此，发展一种在温和条件下具有广泛底物适用范围的噁二唑衍生物，尤其是2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，将不仅发展噁二唑衍生物的合成技术，而且为开发新的噁二唑类药物分子提供候选化合物，具有重要的价值和意义。
发明内容
本发明旨在提供一种2,2,5-三取代1,3,4噁二唑衍生物及其合成方法。
本发明提供了一种2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物，其特征在于：具有如式I或II所示的结构式
它是通过N-酰基双氮杂烯烃化合物III
与a-二羰基化合物在磷试剂VI
的促进下反应得到；
所述a-二羰基化合物为a-酮酸酯、a-二酮或靛红，具有如下述IV或V的结构式：
上述结构式中R1，R2，R3选自烷基、芳基中的一种；R4选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基中的一种；R5选自氢、烷基、芳基、酰基中的一种；R6选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种；R7，R8，R9选自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基中的一种。
本发明提供了一种2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
将N-酰基双氮杂烯烃及a-二羰基化合物溶于反应溶剂中，所得反应混合物置于-78～-45℃下搅拌10～15分钟，随后将被反应溶剂稀释的磷试剂在5～10分钟内滴加至上述反应混合物中，N-酰基双氮杂烯烃、a-二羰基化合物及磷试剂的摩尔比为1.5～2：1：1.1～1.5，滴加完毕后将反应自然升温至室温，继续搅拌反应8～12小时；
反应完成后旋蒸除去溶剂，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，采用石油醚-乙酸乙酯体积比为20:1～3:1的混合液为洗脱液梯度洗涤，得到高纯度1,3,4-噁二唑目标化合物。
上述合成方法中，所述a-二羰基化合物包括a-酮酸酯、a-二酮、靛红中的一种。
上述合成方法中，所述反应溶剂包括烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂中的一种。进一步地，所述烃类溶剂为甲苯或苯；所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述腈类溶剂为乙腈。反应溶剂的用量为5～7mL/mmolN-酰基双氮杂烯烃。
上述合成方法中，所述磷试剂包括六甲基亚磷酰三胺、六乙基亚磷酰三胺、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三丁基膦、三苯基膦中的任一种。
上述合成方法中，所述反应溶剂稀释的磷试剂浓度为0.44～0.6mol/L。
上述合成方法中，1,3,4-噁二唑目标化合物的收率为58～97％。
本发明的有益效果：
(1)本发明采用的反应条件温和、反应底物适用范围宽，官能团容忍性好；
(2)本发明提供了一种高效合成结构新颖的2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成技术；
(3)本发明所合成的化合物具有潜在的药物活性，为开发新的噁二唑类药物分子提供了候选化合物。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但不局限于以下实施例。
所用N-酰基双氮杂烯烃化合物采用已知合成方法制备(Org.Lett.2013,15,6058.)，其结构通式为III：
以下实施例中所用a-二羰基化合物，如a-酮酸酯、a-二酮、及靛红由市场购买获得或参照已知合成方法制备(J.Org.Chem.2008,73,3842.)，其结构通式为IV或V：
所合成的2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的结构通式为I或II：
以上结构通式中R1，R2，R3选自烷基、芳基中的一种；R4选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基中的一种；R5选自氢、烷基、芳基、酰基中的一种；R6选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种。
实施例1
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式I中R1＝Ph，R2＝Ph，R3＝Ph，R4＝OEt。
在带有磁搅拌子的25mL schlenk瓶中，依次加入1.5mL二氯甲烷、N-酰基双氮杂烯烃(R1＝Ph，R2＝Ph)(84mg,0.40mmol)、及a-酮酸酯(R3＝Ph，R4＝OEt)(36mg,0.2mmol)，所得反应混合物置于-78℃下搅拌15分钟，随后将被0.5mL二氯甲烷稀释的六甲基亚磷酰三胺55μL(0.3mmol)，浓度为0.6mol/L，在10分钟内滴加至上述反应混合物中，滴加完毕后将反应慢慢升温至室温搅拌8小时，反应完成后旋蒸除去溶剂，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化得到噁二唑目标化合物，洗脱剂为石油醚(沸程60～90摄氏度)：乙酸乙酯的体积比为10：1；得到橘黄色油状纯品63mg，收率为85％。
数据检测如下：
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.66(dd,J＝6.7,3.1Hz,2H,ArH),7.51(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H,ArH),7.18(d,J＝1.1Hz,1H,ArH),6.88–6.74(m,6H,ArH),6.73–6.68(m,3H,ArH),6.51–6.41(m,1H,ArH),3.59–3.36(m,2H,OCH2),0.29(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2 CH 3)；HRMS-MALDI([M+Na]+)Calcd for C23H20N2O3Na 395.1366,found 395.1351。
实施例2
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式I中R1＝Ph，R2＝4-MeC6H4，R3＝Ph，R4＝OEt。
合成步骤与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用N-酰基双氮杂烯烃R1＝Ph，R2＝4-MeC6H4，用量为90mg(0.4mmol)，室温反应时间为11小时，得到淡黄色油状纯品60mg，收率为78％。
数据检测如下：
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.94(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.83(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H,ArH),7.49(dd,J＝8.8,1.0Hz,2H,ArH),7.14–7.03(m,5H,ArH),6.86(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),6.77(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),3.84(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H,OCH2),3.72(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H,OCH2),1.95(s,3H,CH3),0.60(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2 CH 3)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcdfor C24H23N2O3387.1703,found 387.1705。
实施例3
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式I中R1＝Ph，R2＝4-ClC6H4，R3＝Ph，R4＝OEt。
合成步骤与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用N-酰基双氮杂烯烃R1＝Ph，R2＝4-ClC6H4，用量为98mg(0.4mmol)，反应溶剂为四氢呋喃，反应混合物在-50℃搅拌10分钟，室温反应时间为11小时，得到淡黄色油状纯品49mg，收率为60％。
数据检测如下：
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.78(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H,ArH),7.64(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.44(dd,J＝8.8,1.0Hz,2H,ArH),7.14–7.04(m,5H,ArH),6.95(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.78(dt,J＝8.4,1.0Hz,1H,ArH),3.83(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H,OCH2),3.71(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H,OCH2),0.59(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2 CH 3)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcd forC23H20ClN2O3407.1157,found407.1158。
实施例4
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式I中R1＝Ph，R2＝2-Thienyl，R3＝Ph，R4＝OEt。
合成步骤与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用N-酰基双氮杂烯烃R1＝Ph，R2＝2-Thienyl，用量为81mg(0.4mmol)，所用溶剂为乙腈，六甲基亚磷酰三胺用量为40μL(0.22mmol)，浓度为0.44mol/L，反应混合物在-45℃搅拌10分钟，室温反应时间为11小时，得到淡黄色油状纯品61mg，收率为81％。
数据检测如下：
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.79(dd,J＝8.0,1.7Hz,2H,ArH),7.44(d,J＝1.1Hz,1H,ArH),7.43–7.39(m,2H,ArH),7.13–6.98(m,6H,ArH),6.77–6.71(m,1H,ArH),6.67(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H,ArH),6.49(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H,ArH),3.83(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H,OCH2),3.70(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H,OCH2),0.58(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2 CH 3)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcd for C21H19N2O3S 379.1111,found 379.1111。
实施例5
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式I中R1＝Ph，R2＝Ph，R3＝4-MeC6H4，R4＝OEt。
合成步骤与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用a-酮酸酯R3＝4-MeC6H4，R4＝OEt，用量为38mg(0.2mmol)，所用溶剂为甲苯，所用磷试剂为六乙基亚磷酰三胺，用量为66μL(0.24mmol)，浓度为0.48mol/L，磷试剂在5分钟内滴加完毕，室温反应时间为8小时，得到淡黄色油状纯品73mg，收率为95％。
数据检测如下：
1HNMR(400MHz,C6D6)δ7.98(dd,J＝6.5,3.3Hz,2H,ArH),7.76(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.52(dd,J＝8.8,1.0Hz,2H,ArH),7.10(dd,J＝8.7,7.4Hz,2H,ArH),7.01(dd,J＝5.1,1.8Hz,3H,ArH),6.95(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),6.78(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),3.91–3.66(m,2H,OCH2),2.00(s,3H,CH3),0.61(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3)HRMS-MALDI([M+Na]+)CalcdforC24H22N2O3Na 409.1523,found 409.1511。
实施例6
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式I中R1＝Ph，R2＝Ph，R3＝4-BrC6H4，R4＝OEt。
合成步骤与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用a-酮酸酯R3＝4-BrC6H4，R4＝OEt，用量为52mg(0.2mmol)，所用所用磷试剂为亚磷酸三甲酯，用量为26μL(0.22mmol)，浓度为0.44mol/L，室温反应时间为8小时，得到淡黄色油状纯品76mg，收率为85％。
数据检测如下：
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.99–7.90(m,2H,ArH),7.52–7.45(m,2H,ArH),7.42–7.33(m,2H,ArH),7.25–7.20(m,2H,ArH),7.09(dd,J＝8.7,7.4Hz,2H,ArH),7.03(dd,J＝5.1,1.8Hz,3H,ArH),6.83–6.72(m,1H,ArH),3.90–3.58(m,2H OCH2),0.55(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2 CH 3)；HRMS-MALDI([M+Na]+)Calcd for C23H19BrN2O3Na 473.0471,found473.0472。
实施例7
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式I中R1＝Ph，R2＝Ph，R3＝Ph，R4＝Ph。
合成步骤与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用a-二酮化合物R3＝Ph，R4＝Ph，用量为42mg(0.2mmol)，室温反应时间为8小时，得到淡黄色固体纯品67mg，收率为84％。
数据检测如下：
熔点：124-126℃；
1H NMR(400MHz,C6D6)δ8.06(dd,J＝8.4,1.3Hz,2H,ArH),7.90–7.79(m,2H,ArH),7.55–7.46(m,4H,ArH),7.08–7.01(m,2H,ArH),7.00–6.91(m,7H,ArH),6.90–6.85(m,2H,ArH),6.71(t,J＝7.4Hz,1H,ArH)；HRMS-MALDI([M+Na]+)Calcd for C27H20N2O2Na427.1417,found 427.1409。
实施例8
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式II中R1＝Ph，R2＝Ph；R5＝Allyl；R6＝6-Br。
在带有磁搅拌子的25mL schlenk瓶中，依次加入1.5mL二氯甲烷、N-酰基双氮杂烯烃(R1＝Ph，R2＝Ph)(63mg,0.30mmol)、及靛红(R5＝Allyl，R6＝6-Br)(53mg,0.2mmol)，所得反应混合物置于-78℃下搅拌15分钟，随后将被0.5mL二氯甲烷稀释的六甲基亚磷酰三胺55μL(0.3mmol)，浓度为0.6mol/L，在10分钟内滴加至上述反应混合物中，滴加完毕后将反应慢慢升温至室温搅拌12小时，反应完成后旋蒸除去溶剂，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化得到噁二唑目标化合物，洗脱剂为石油醚(沸程60～90摄氏度)：乙酸乙酯，体积比为15：1；得到黄色固体纯品59mg，收率为64％。
数据检测如下：
熔点：145-146℃；
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.98–7.90(m,2H,ArH),7.14(d,J＝1.0Hz,2H,ArH),7.02(dt,J＝6.3,4.7Hz,5H,ArH),6.85–6.77(m,2H,ArH),6.77–6.70(m,2H,ArH),5.19(ttd,J＝17.1,10.5,5.4Hz,1H,AllylH),4.88–4.69(m,2H,AllylH),3.81(ddt,J＝16.3,5.0,1.6Hz,1H,AllylH),3.57–3.40(m,1H,AllylH)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcd forC24H19BrN3O2460.0655,found460.0664。
实施例9
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式II中R1＝Ph，R2＝Ph；R5＝Allyl；R6＝5-Me。
合成步骤与实施例8基本相同，不同之处列出如下：
所用靛红化合物R5＝Allyl；R6＝5-Me，用量为40mg(0.2mmol)，所用磷试剂为三丁基膦，用量为55μL(0.22mmol)；浓度为0.44mol/L，室温反应时间为12小时，得到黄色固体纯品46mg，收率为58％。
数据检测如下：
熔点：150-151℃；
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.97(dd,J＝6.2,2.4Hz,2H,ArH),7.25(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.14(s,1H,ArH),7.07–6.98(m,5H,ArH),6.83(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.72(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),6.39(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),5.43(ddd,J＝22.1,10.5,5.3Hz,1H,AllylH),4.93(dd,J＝36.6,13.7Hz,2H,AllylH),4.01(dd,J＝16.3,4.8Hz,1H,AllylH),3.72(dd,J＝16.3,5.6Hz,1H,AllylH),1.87(s,3H,CH3)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcd forC25H22N3O2396.1707,found 396.1700。
实施例10
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式II中R1＝Ph，R2＝Ph；R5＝Bn；R6＝H。
合成步骤与实施例8基本相同，不同之处列出如下：
所用靛红化合物R5＝Bn；R6＝H，用量为47mg(0.2mmol)，所用磷试剂为六乙基亚磷酰三胺，用量为82μL(0.3mmol)，浓度为0.6mol/L；室温反应时间为9小时，得到黄色固体纯品56mg，收率为65％。
数据检测如下：
熔点：119-121℃；
1H NMR(400MHz,C6D6)δ8.02–7.90(m,2H),7.23–7.17(m,3H),7.06–6.94(m,10H),6.81(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.77–6.71(m,1H),6.62(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.39(d,J＝7.9Hz,1H),4.77(d,J＝15.5Hz,1H),4.05(d,J＝15.5Hz,1H)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcd forC28H22N3O2432.1707,found 432.1698。
实施例11
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式II中R1＝Ph，R2＝4-ClC6H4；R5＝Allyl；R6＝4-Cl。
合成步骤与实施例8基本相同，不同之处列出如下：
所用N-酰基双氮杂烯烃R1＝Ph，R2＝4-ClC6H4，用量为98mg(0.4mmol)，所用靛红化合物R5＝Allyl；R6＝4-Cl，用量为44mg(0.2mmol)，室温反应时间为11小时，得到黄色固体纯品69mg，收率为77％。
数据检测如下：
熔点：155-156℃；
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.66–7.59(m,2H,ArH),7.14(t,J＝1.5Hz,2H,ArH),7.07–6.98(m,2H,ArH),6.98–6.90(m,2H,ArH),6.75–6.67(m,1H,ArH),6.68–6.54(m,2H,ArH),6.18(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H,ArH),5.53–5.31(m,1H,AllylH),4.93(ddd,J＝13.7,11.4,1.1Hz,2H,AllylH),3.94(ddt,J＝16.2,5.3,1.5Hz,1H,AllylH),3.73(ddt,J＝16.2,5.7,1.4Hz,1H,AllylH)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcd for C24H18Cl2N3O2450.0771,found450.0766。
实施例12
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式II中R1＝Ph，R2＝4-MeOC6H4；R5＝Allyl；R6＝4-Cl。
合成步骤与实施例8基本相同，不同之处列出如下：
所用N-酰基双氮杂烯烃R1＝Ph，R2＝4-MeOC6H4，用量为96mg(0.4mmol)，所用靛红化合物R5＝Allyl；R6＝4-Cl，用量为44mg(0.2mmol)，所用溶剂为乙腈，反应混合物在-45℃搅拌10分钟，室温反应时间为11小时，得到黄色固体纯品86mg，收率为97％。
数据检测如下：
熔点：152-153℃；
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.95(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.22(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.05(t,J＝7.9Hz,2H,ArH),6.71(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),6.61(dd,J＝16.2,8.2Hz,4H,ArH),6.15(dd,J＝6.7,1.6Hz,1H,ArH),5.39(ddd,J＝22.5,10.6,5.5Hz,1H,AllylH),4.91(dd,J＝31.2,13.7Hz,2H,AllylH),3.94(dd,J＝16.2,5.2Hz,1H,AllylH),3.70(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H,AllylH),3.13(s,3H,OMe)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcd forC25H21ClN3O3446.1266,found446.1272。
实施例13
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式II中R1＝Ph，R2＝2-Furyl；R5＝Allyl；R6＝4-Cl。
合成步骤与实施例8基本相同，不同之处列出如下：
所用N-酰基双氮杂烯烃R1＝Ph，R2＝2-Furyl，用量为81mg(0.4mmol)，所用靛红化合物R5＝Allyl；R6＝4-Cl，用量为44mg(0.2mmol)，磷试剂在8分钟内滴加完毕，室温反应时间为11小时，得到黄色固体纯品76mg，收率为94％。
数据检测如下：
熔点：140-142℃；
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.18(s,2H,ArH),7.01–6.95(m,2H,ArH),6.92(d,J＝1.2Hz,1H,ArH),6.72–6.54(m,4H,ArH),6.16(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),5.86(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H,ArH),5.36(ddd,J＝22.6,10.6,5.5Hz,1H,AllylH),4.90(ddd,J＝13.7,11.3,1.0Hz,2H,AllylH),3.92(ddt,J＝16.3,5.4,1.5Hz,1H,AllylH),3.69(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H,AllylH)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcd for C22H17ClN3O3406.0953,found 406.0952。
实施例14
2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成，结构通式II中R1＝4-CF3C6H4，R2＝Ph；R5＝Allyl；R6＝4-Cl。
合成步骤与实施例8基本相同，不同之处列出如下：
所用N-酰基双氮杂烯烃R1＝4-CF3C6H4，R2＝Ph，用量为112mg(0.4mmol)，所用靛红化合物R5＝Allyl；R6＝4-Cl，用量为44mg(0.2mmol)，室温反应时间为12小时，得到黄色固体纯品75mg，收率为78％。
数据检测如下：
熔点：176-178℃；
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.93–7.88(m,2H,ArH),7.21(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.00(ddd,J＝16.4,9.4,5.1Hz,5H,ArH),6.63(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.57(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H,ArH),6.16(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H,ArH),5.38(ddd,J＝15.9,10.7,5.6Hz,1H,AllylH),4.91(ddd,J＝13.7,11.3,1.0Hz,2H,AllylH),3.96(ddt,J＝16.0,5.3,1.5Hz,1H,AllylH),3.68(ddt,J＝16.1,5.8,1.3Hz,1H,AllylH)；HRMS-ESI([M+H]+)Calcd forC25H18ClF3N3O2484.1034,found484.1032。

Claims (7)

1.一种2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：是通过N-酰基双氮杂烯烃化合物与α-二羰基化合物在磷试剂的促进下反应得到；包括以下步骤：
将N-酰基双氮杂烯烃及α-二羰基化合物溶于反应溶剂中，所得反应混合物置于- 78~-45 ℃下搅拌10～15分钟，随后将被反应溶剂稀释的磷试剂在5～10分钟内滴加至上述反应混合物中，N-酰基双氮杂烯烃、α-二羰基化合物及磷试剂的摩尔比为1.5～2：1：1.1～1.5，滴加完毕后将反应自然升温至室温，继续搅拌反应8～12小时；
反应完成后旋蒸除去溶剂，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，采用石油醚-乙酸乙酯体积比为20:1～3:1的混合液为洗脱液梯度洗涤，得到高纯度2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物；
所述N-酰基双氮杂烯烃化合物具有下式III所示的结构式：
所述α-二羰基化合物具有下式IV或V所示的结构式：
所述磷试剂具有下式VI所示的结构式：
所得2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物具有如式I或II所示的结构式：
；
上述结构式中R1，R2，R3选自烷基、芳基中的一种；R4选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基中的一种；R5选自氢、烷基、芳基、酰基中的一种；R6选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种；R7、R8、R9选自二（烷基）氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基中的一种。
2.根据权利要求1所述的2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述α-二羰基化合物为α-酮酸酯、α-二酮、靛红中的一种。
3.根据权利要求1所述的2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂中的一种，反应溶剂的用量为5~7mL/mmolN-酰基双氮杂烯烃。
4.根据权利要求3所述的2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述烃类溶剂为甲苯或苯；所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述腈类溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述磷试剂为六甲基亚磷酰三胺、六乙基亚磷酰三胺、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三丁基膦、三苯基膦中的任一种。
6.根据权利要求1所述的2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂稀释的磷试剂浓度为0.44～0.6 mol/L。
7.根据权利要求1所述的2,2,5-三取代1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法，其特征在于：1,3,4-噁二唑目标化合物的收率为58～97%。
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