CS214694B2 - Method of preparation of the cefalosporine solvates - Google Patents
Method of preparation of the cefalosporine solvates Download PDFInfo
- Publication number
- CS214694B2 CS214694B2 CS80658A CS65880A CS214694B2 CS 214694 B2 CS214694 B2 CS 214694B2 CS 80658 A CS80658 A CS 80658A CS 65880 A CS65880 A CS 65880A CS 214694 B2 CS214694 B2 CS 214694B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acetic acid
- solvate
- hydroxy
- water
- nitrobenzyl
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 145
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 26
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- -1 acetic acid sulfoxide Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100087528 Mus musculus Rhoj gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCRKZNRTRADCRA-QRDQUSRPSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WCRKZNRTRADCRA-QRDQUSRPSA-N 0.000 description 1
- ARXCQCNOQIGXDG-CBQMELLWSA-N (6R)-3-hydroxy-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)NC2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(C(S3=O)CC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O)C(=O)O ARXCQCNOQIGXDG-CBQMELLWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XBFMJHQFVWWFLA-UHFFFAOYSA-N hexane;pentane Chemical compound CCCCC.CCCCCC XBFMJHQFVWWFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/30—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
3-Hydrox3-3-cefem a odpovídající sulfoxidy jsou známé jako meziprodukty při chemickém převádění penicilinů na . cefalosporiny substituované přímo v poloze 3 atomem halogenu, alkoxylem nebo jinou funkční skupinou. Tsuji nárokuje v USA patentu č. 4 079 181 přípravu 3-hydroxy-3-cefemů z penicilinsulfoxidu odvozeného z bicyklických thiazolinazetidinonů (USA patent č. 3 705 892). 3-Hydroxy-3-cefemy se také připravují ozonolysou odpovídajících 3-exornethylencofamů a penicilinsulfoxidu odvozeného z 3-exomethylencefamsulfoxidů (USA patent č. 4 052 387) jak je popsáno Chauvettem v USA patentech č. 3 917 587 a 4 060 688. Rovněž tak Hatfield nedávno popsal redukci 3-i^^(^i^^^]hylencefamu a 3-hydrcxycefemsulfcxidů na odpovídající .sulfidy použitím acetylbrcmidu jakožto redukčního činidla. Příprava 3-^alogencefe
mů a 3-hydroxycefemetherů z 3-hydroxycefemů, je nárokována Chauvettem v UsA patentech č. 3 925 372 a 3 917 587. Klinicky použitelným cefalosporinovým antibiotikem, které se připravuje z 3-hydroxycefemcvých meziproduktů je 7-[D-(2-amino-2-fenylacetamido) j^-chlor^-cefem-á-karboxylová kyselina.
Předložený vynález se týká krystalických solvátů 4,-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido^-hydroxy-S-cefem-á-karboxylátu a odpovídajícího sulfoxidu s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, methylenchloridem a methanolem. Nález těchto solvátů umožňuje snazší isolaci a čištění 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydcxxy--3cefem-4-karboxylátu a jeho 1-oxidu. .......
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy solvátů cefalosporinu obecného vzorce I /
' X
N02 (I) kde n je 1 nebo 0 a
X je CH3COOH, CH3CH2COOH nebo CH3OH, jestliže n je 1 a
X je CH3COOH, CH3CH2COOH nebo 1/2 СН2С12 jestliže n je O, který se vyznačuje tím, že jestliže n je 1 nebo O uvede s& ve styk 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid nebo jeho sulfoxid s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou, případně v přítomnosti rozpouštědla mísitelného s vodou nebo nemísitelného s vodou a solvát s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou vykrystaluje, jestliže n je 0, rozpustí se 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid v methylenchloridu a solvát se mothylenchloridem vykrystaluje a jestliže se připravuje solvát vzorce I, kde X je CH3OH, suspenduje se solvát s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou v methanolu a odstraní se vzniklá směs kyseliny octové a methanolu nebo směs kyseliny propionové a methanolu.
Solváty s kyselinou octovou, které jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu, obsahují 1 molární ekvivalent kyseliny octové na každý mol 3-hydroxycefemu. Připravují se jednoduše přidáním kyseliny octové к roztoku obsahujícímu 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát nebo jeho 1-O'Xid. V závislosti na koncentraci 3-hydroxycefemu v roztoku a příslušném použitém rozpouštědle 'vykrystaluje solvát s kyselinou octovou spontánně nebo se přivede ke krystalizaci běžnými krysitalizačními technikami, jako je snížení teploty roztoku, přidání nerozpouštědla nebo naočkováním krystaly příslušného solvátu nebo použití kterékoli kombinace těchto krystalizačních metod. Krystalické solváty s kyselinou octovou se izolují filtrací.
Rozpouštědla, ze kterých solváty s kyselinou octovou podle předloženého vynálezu vykrystalují, jsou obecně ta organická rozpouštědla, ve kterých je 3-hydroxycefemsulfoxid rozpustný. Vhodná rozpouštědla zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je methylenchloríd, chloroform, ethylendichlorid a 1,1,2-trichlorethan, cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran, a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Alternativně solváty kyseliny octové se mohou izolovat ze samotné kyseliny octové.
Jako nerozpouštědla pro krystalizaci solvátů s kyselinou octovou z rozpouštědel nemísitelných s vodou se mohou použít nižší alifatické uhlovodíky, jako· je pentan hexan, cyklohexan nebo petrolether. Jako' nerozpouštědlo při krystalizaci solvátů s kyselinou octovou z rozpouštědel mísitelných s vodou jako je dimethylformamid nebo kyselina octová se s výhodou používá voda.
Roztoky, ze kterých se solváty s kyseli nou octovou podle předloženého vynálezu izolují, mohou být reakční směsi, ve kterých se 3-hydroxycefemsulfoxid připravuje nebo se takové roztoky mohou připravit jednoduše rozpuštěním 3-hydroxy-3-cefemu (sulf oxidu), běžně v nečistém stavu, v rozpouštědle vhodném pro Čištění krystalilzací ve formě solvátů s kyselinou octovou. Solvát 4t-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karbO'xylát-l-oxidu s kyselinou octovou, který krystaluje ze směsi kyseliny octové a vody, má teplotu tání 138 až 140 °C.
Solváty s kyselinou propionovou podle předloženého vynálezu se připravují, krystalizují a izolují postupem, který je analogický pro přípravu solvátů s kyselinou octovou s tou výjimkou, že se kyselina propionová nahradí za kyselinu octovou. Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou propionovou, který krystaluje ze směsi methylenchloridu a kyseliny propionové má teplotu tání 89 až 91 °C, zatímco odpovídající solvát 3-hydroxycefemsulfoxidu s kyselinou propionovou ze směsi dimethylformamidu, vody a kyseliny propionové, vykazuje teplotu tání 149 až 150 °C.
Solvát s methylenchloridom podle předloženého vynálezu obsahuje 0,5 molárního ekvivalentu methylenchloridu na každý mol
3-hydroxy-3-cefemového esteru. Běžně se připraví přidáním nerozpouštědla jako je hexan к methylenchloridovému roztoku 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu až do zákalu, načež se roztok ochladí a s výhodou naočkuje.
Charakteristickým rysem výše popsaných solvátů je fakt, že při sušení ve vakuu i při zvýšené teplotě (30 až 50 °C) nedochází к rozlož&ní solvátu. Zahřívání solvátu к teplotě tavení však uvolňuje vázané rozpouštědlo.
Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát-l-oxidu s methanolem obsahuje 1 molární ekvivalent methanolu na každý mol 3-hydroxycefemsulfoxidu. Připravuje se jednoduše suspendováním vzorku výše popsaného solvátu 4-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát-l-oxidu s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou v methanolu na 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti. Tento solvát s methanolem je „slabším” solvátem, než jsou odpovídající solváty s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou. Tak sušením methanolického solvátu ve vakuu při 30 až 50 °C po dobu 12 až 24 hodin se získá bezvodý nesolvatovaný vzorek 3-hydroxycefemsulfoxidu. Tak nečistý vzorek 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát-l-oxidu se může čistit nejprve krystalizaci ve formě solvátu s kyselinou octovou nebo propionovou, přípravou methanolického solvátu suspendováním solvátu s kyselinou v methanolu a vysušením methanolického solvátu ve vakuu se pak připraví bezvodý nesolvatovaný 3-hydroxycefc<msulfoxid.
Příprava. 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a jeho oxidu je popsán v USA patentech č. 4 044 002 a 4 060 688. USA patenty 4 079 181, 3 917 587, 3 925 372 a 3 917 588 dále popisují přípravu těchto sloučenin a jejich převedení na antibiotické sloučeniny.
Předložený vynález je dále objasněn v následujících příkladech.
Přík-ladl
Solvát 4’-nitrobfnzyl·-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-S-cefem-á-karboxylátu s methylenchloridem
K roztoku 150 g (298,7 mmol} ' 4'-nitrobenzyl-7-ffnoxyacetamido-3-hydгoxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu v 1500 ml ’ m&thylenchloridu se přidá 75 ml (705 mmol) amylenu a pak přikape během 10 minut 54 ml (729 mmol) acetylbromidu, . přičemž teplota se udržuje při . 20 až 25 °C. Po 35 minutách při teplotě místnosti se reakční směs promyje vodou (2 x 1250 ml), roztokem chloridu sodného (1250 ml)', vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu na objem 400 ’ ml. Pak ’ se přikape hexan (800 ml). Směs se po zakalení během přidávání hexanu naočkuje. Produkt vykrystaluje a po 30 minutách se směs odfiltruje. Krystalická pevná látka se ' promyje 500 ml směsi hexanu a methylenchloridu (2 : 1), vysuší při 40 °C za sníženého ' tlaku přes noc. Získá s& 135,1 g sloučeniny uvedené . v nadpisu t. t. 75 °C (rozkl.).
NMR (DMSO d—6) δ
3,56 . (ABq, . 2), 4,66 (s, 2), 5,24 ' (d, 1, . J= =4 Hz), 5,43 (s, 2), 5,45 (q, 1, J=4 a 8 Hz), 5,77 (s, 1, 1/2 CH2C12), 7Í^-^£Í,4 (ArH) a 9,07 (d, 1, j=8 Hz],
Analýza pro C22,5H20NaO8SCl vypočteno:
C 51,19, H 3,82, Cl 6,72, N 7,96, O 24,24, S 6,07 %, nalezeno:
C 51,15, H 3,88, Cl 6,46, N 8,15, O 24,20, S 6,04 . %.
Příklad 2
Solvát 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou octovou (A) K roztoku 4,-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát-1-oxidu, připraveného ozonolysou 15 g 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát sulfoxldu v 135 ml me thylenchloridu, se při 15 °C přidá 8,8 ml amylenu a 6,1 ml acetylbromidu. Po dvou hodinách. se. přdd_á další 1,86 ml amylenu a
1,3 ml acetylbromidu. Po 1 hodině a znovu po 2 hodinách se přidá 25 ml propylenkarbonátu, aby se zvýšila rozpustnost 3-hydroxysulfoxidu. Reakční směs se ohř&je na 30 až 35 °C, načež se zdroj tepla odstraní. Po 6 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs promyje vodou (4 x 500 ml) a pak odpaří ve vakuu na hmotnost 55 g. Sloučenina uvedená v nadpisu vykrystaluje po přidání 75 ml kyseliny octové k reakční směsi. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá sé 6,93 g t. t. 116 až 118 °C.
Spektrum nukleární magnetické resonance vysušeného produktu je identické se spektrem nesolvatovaného materiálu s výjimkou přítomnosti 1 ekvivalentu kyseliny octové (NMR integrace).
(B) V jiném pokusu se nesolvatovaný 4'-nitrchfnzyl-7-fencxyacftamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát připraví . ve formě pěny z . redukce . 4,0 g odpovídajícího sulfoxidu chloridem fosforitým. Produkt se ’ ’ rozpustí ve 25 ml kyseliny octové. Solvát s kyselinou octovou ' (1,44 g) krystaluje z roztoku kyseliny . octové.
(C) K roztoku 3-hydroxyceffmsulfcxidu (7,52 g, 5 mmol) v 75 ml methylenchloridu se přidá 4,33 g (16,5 mmol) trifenylfosfinu a 2,34 ml (33 mmol) acetylchloridu. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu (41 °C ')' pod zpětným . chladičem. Směs se· promyje vodou (5 x 50. ml) a roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší síranem sodným a pak se odpaří ve . vakuu. Získá se 22 g sirupu, který nevykrystaloval pokud roztok .nebyl zpracován s 2 . ml . kyseliny octové. Směs se zředí 30 ml směsi . hexanu a methylenchloridu (3 : 1) a před vysušením se filtruje. Získá se 6,30 g .solvátu uvedeného v nadpisu, t. t. . 111 až . 115 °C.
Příklad'3
Solvát 4’-nitrcbenzyl-7-fencxyacetamido~3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s kyselinou octovou
Nečistý 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxid (400 g) se rozpustí v 1000 ml dimethylformamidu. Po 30 minutách se temný .roztok zpracuje s 4 g aktivního uhlí (Darco) a pak se přefiltruje přes křemelinu Hyflo, aby se odstranily nerozpustné podíly. Filtrát se zředí 1200 ml kyseliny octové a naočkuje. Po 15 minutách produkt ’ počne krystalovat. Pak se přikape 1200 ml vody. Třicet minut po skončení přidávání vody se sloučenina uvedená v nadpisu odfiltruje, promyje směsí voda : kyselina octová (1:1, 500 ml) a vodou (500 ml), produkt se suší přes noc při 40 °C.
Výtěžek 373,6 g.
NMR (DMSO d—6) δ
1,97 (s, 3, CHjCOOH), 4,09 (bs, 2), 4,78 (bs, 2), 5,12 (d, 1, J=5 Hz), 5,53 (bs,
2), 6,0 (q, 1, J=5 a 10· Hz) - a 6,9-8,4 (ArHJ.
Analýza pro Cto.HjNjOHS vypočteno:
G 51,34, H 4,13, N 7,48, O 5,71 %, nalezeno:
C 50,83, II 4,12, N 7,17, O 5,23 %.
Přikladl
Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacet:amido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s methanolem (A) Ke 100 ml methanolu se přidá - 10 g solvátu 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s kyselinou octovou. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se roztok ochladí 30 minut v lázni s ledem a pak přefiltruje. Krystalický produkt se promyje studeným methanolem a vysuší. Získá se 7,85 g produktu,- který natává při 87 až 88 °C, znovu - ztuhne a taje při 118 až 120 °C.
NMR spektrum prokazuje, že obsahuje - 1 ekvivalent methanolu.
(B) Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s kyselinou octovou (připravený ozonisací odpovídajícího 3-methylencefamsulfoxidu v methylenchloridu a použitím směsi kyseliny octové a vody vykrystalovaný) se suspenduje ve 150 ml methanolu za naočkování a míchání 1 hodinu - při teplotě místnosti. Překrystalovaný produkt poskytuje jemnější krystaly než solvát s kyselinou octovou. Suspense se chladí v ledu 30 minut a pak se filtruje. Po promytí methanolického solvátu studeným methanolem se solvát suší přes noc při 40 až 45 °C ve vakuu a pak 4 hodiny při 50 až 55 °C. Získá se bílý prášek (13,77 g], t. t. 105 až 110 °C (čirý při 120 °C).
NMR spektrum vykazuje, že produkt je prostý solvátu (kyseliny octové nebo methanolu ].
Příklad 5
Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou propionovou
5,28 g solvátu s methylenchloridem z příkladu 1 se rozpustí v 25 ml methylenchloridu při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zrodí 25 ml kyseliny propionové. Objem směsi se pak sníží odpařením ve vakuu. Krystaly sloučeniny uvedené v nadpisu vznikají během odpařování. Po 20 minutách se produkt izoluje filtrací, promyje se 15 ml kyseliny propionové a vysuší se ve vakuu při 35 “C. Izoluje se celkem 5,09 g produktu uvedeného v nadpisu.
NMR (CDC13) δ
1,16 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,4 (q, 2, CH3CH2COOH), 3,45 (bs, 2, C2—H), 2,96 (s, 2, C6H3OCH2)·, 5,13 (d, 1, J=4 Hz, C6—H), 5,45 (ABq, 2, ester CH2), 5,75 (q, 1, J=4 Hz a - 8 Hz, C7-H) a 6,9-8,4 (m, 10, NH + ArHJ.
Analýza pro C25H25N3O10S vypočteno:
C 53,66, H 4,50, N 7,51, S 5,73 %, nalezeno:
C 53,37, H 4,41, N- 7,27, S 5,65 %.
Příklade
Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s kyselinou propionovou g nečistého 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu se» rozpustí v 50 ml dimethylformamidu za varu. Vzniklý roztok se filtruje přes skleněnou fritu použitím 10 ml dimethylformamidu. K filtrátu se přidá kyselina propionová (120 ml) a krystalizace se iniciuje škrabáním stěn nádoby obsahující směs. Během krystalizace se přikapává 60 ml vody. Reakční směs se pak míchá 60 - minut při teplotě místnosti, krystalický produkt se odfiltruje, - promyje směsí kyseliny propionové a vody (2 : 1). Vysušením - ve vakuu při 45 až 50 °C přes noc se získá 14,76 g béžově zbarvených krystalů t. t. 149 až 150 °C.
NMR (DMSO d—6) δ
0,96 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,2 (q, 2,
CH3C_H2COOH·), 4,0 (bs, 2, C2—H), 4,65 (bs, 2, C6H5OCH2-), 5,0 (d, 1, J=4 Hz, C6—H), 5,45 (bs, 2, ester CH2), 5,86 q, 1, J=4 a 10 Hz, C7—H) a 6,7-8,2 (ArHJ'.
Analýza pro C2.5H25N3Oj.1S vypočteno:
C 52,17, H 4,38, N 7,30, O 30,58, S 5,47 %, nalezeno:
C 52,26, H 4,26, N 7,18, O 30,72, S 5,55 »/o.
Claims (5)
1. Způsob přípravy solvátů cefalosporinuobecného vzorce I kde n je 1 nebo 0 a
X je CH3COOH, CH3CH2COOH nebo CH3OH, 1P4Í1Í7P Г) ÍP 1 я
X je CH3COOH, CH3CH2COOH nebo 1/2 CH2C12 jestliže n je 0, vyznačený tím, že jestliže n jel nebo 0, uvede se ve styk 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid nebo jeho sulfoxid s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou, případně v přítomnosti rozpouštědla mísitelného s vodou nebo nemísitelného s vodou a solvát s kyselinou octovou (I) nebo kyselinou propionovou vykrystaluje, jestliže n je 0, rozpustí se 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid v methylenchloridu a solvát s methylenchloridem vykrystaluje a jestliže se připravuje solvát vzorce I, kde X je CH3OH, suspenduje se solvát s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou v methanolu a odstraní se vzniklá směs kyseliny octové a methanolu nebo směs kyseliny propionové a methanolu.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu solvátů cefalosporinu obecného vzorce Ia kde n je 1 nebo 0 a
X’ je CH3COOH nebo CH3OH, jestliže n je 1 a
X’ je CH3COOH nebo 1/2 CH2C12, jestliže n je 0, vyznačený tím, že jestliže n jel nebo 0, uvede se ve styk 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid nebo sulfoxid s kyselinou octovou, případně v přítomnosti rozpouštědla mísitelného s vodou nebo nomísitelného s vodou a solvát s kyselinou octovou vykrystaluje, jestliže n je 0, rozpustí se 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-karboxylát sulfid v methylenchloridu a solvát s methylenchloridem vykrystaluje a jestliže se připravuje solvát vzorce Ia, kde
X’ je CH3OH, suspenduje se solvát s kyselinou octovou v methanolu a odstraní se vzniklá směs kyseliny octové a methanolu.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že cefem-sulfid nebo -sulfoxid se rozpustí v organickém rozpouštědle mísitelném nebo nemísitelném s vodou a s tímto roztokem se smísí kyselina octová.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že cefem-sulfid nebo -sulfoxid se rozpustí v organickém rozpouštědle mísiťelném nebo nemísitelném s vodou a s tímto roztokem se smísí kyselina propionová.
5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že cefem-sulfid nebo -sulfoxid se rozpustí v kyselině octové a krystalizace se vyvolá přidáním vody к roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US846879A | 1979-02-01 | 1979-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214694B2 true CS214694B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=21731772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80658A CS214694B2 (en) | 1979-02-01 | 1980-01-31 | Method of preparation of the cefalosporine solvates |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0014565B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55104288A (cs) |
| KR (1) | KR830001890B1 (cs) |
| AR (1) | AR228342A1 (cs) |
| AT (1) | AT366052B (cs) |
| AU (1) | AU532573B2 (cs) |
| BE (1) | BE881423A (cs) |
| BG (1) | BG32857A3 (cs) |
| CA (1) | CA1142173A (cs) |
| CH (1) | CH647525A5 (cs) |
| CS (1) | CS214694B2 (cs) |
| DD (1) | DD148953A5 (cs) |
| DE (1) | DE3062095D1 (cs) |
| DK (1) | DK159157C (cs) |
| ES (1) | ES8103098A1 (cs) |
| FI (1) | FI68239C (cs) |
| FR (1) | FR2447925A1 (cs) |
| GB (1) | GB2041934B (cs) |
| GR (1) | GR72785B (cs) |
| HU (2) | HU182095B (cs) |
| IE (1) | IE49374B1 (cs) |
| IL (1) | IL59265A (cs) |
| IT (1) | IT1130239B (cs) |
| LU (1) | LU82118A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ192750A (cs) |
| PH (1) | PH15152A (cs) |
| PL (1) | PL122609B1 (cs) |
| PT (1) | PT70742A (cs) |
| RO (2) | RO83702B (cs) |
| SU (2) | SU897109A3 (cs) |
| YU (1) | YU22480A (cs) |
| ZA (1) | ZA80523B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3128949A1 (de) * | 1981-07-22 | 1983-02-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Lichtempfindliche aufzeichnungsmaterialien zur herstellung von abriebs- und kratzfesten tiefdruckformen sowie verfahren zur herstellung von tiefdruckformen mittels dieser aufzeichnungsmaterialien |
| JPS6011491A (ja) * | 1983-03-04 | 1985-01-21 | Shionogi & Co Ltd | セフアロチンナトリウムの結晶性凍結乾燥粉末の製造法 |
| US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4044002A (en) * | 1976-06-09 | 1977-08-23 | Eli Lilly And Company | Reduction process for cephalosporin sulfoxides |
-
1980
- 1980-01-03 IE IE191/80A patent/IE49374B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 HU HU80192A patent/HU182095B/hu unknown
- 1980-01-29 YU YU00224/80A patent/YU22480A/xx unknown
- 1980-01-29 HU HU80189A patent/HU181761B/hu unknown
- 1980-01-29 AU AU55026/80A patent/AU532573B2/en not_active Expired
- 1980-01-29 ZA ZA00800523A patent/ZA80523B/xx unknown
- 1980-01-29 IL IL59265A patent/IL59265A/xx unknown
- 1980-01-29 NZ NZ192750A patent/NZ192750A/xx unknown
- 1980-01-29 PT PT70742A patent/PT70742A/pt active IP Right Revival
- 1980-01-29 GR GR61064A patent/GR72785B/el unknown
- 1980-01-30 BE BE1/9699A patent/BE881423A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 CA CA000344677A patent/CA1142173A/en not_active Expired
- 1980-01-30 BG BG046408A patent/BG32857A3/xx unknown
- 1980-01-30 FR FR8001966A patent/FR2447925A1/fr active Granted
- 1980-01-31 LU LU82118A patent/LU82118A1/fr unknown
- 1980-01-31 JP JP1196280A patent/JPS55104288A/ja active Granted
- 1980-01-31 CS CS80658A patent/CS214694B2/cs unknown
- 1980-01-31 DE DE8080300281T patent/DE3062095D1/de not_active Expired
- 1980-01-31 IT IT19607/80A patent/IT1130239B/it active
- 1980-01-31 GB GB8003294A patent/GB2041934B/en not_active Expired
- 1980-01-31 CH CH795/80A patent/CH647525A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 DK DK041180A patent/DK159157C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 EP EP80300281A patent/EP0014565B1/en not_active Expired
- 1980-01-31 AT AT0049980A patent/AT366052B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 FI FI800300A patent/FI68239C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 RO RO107056A patent/RO83702B/ro unknown
- 1980-02-01 DD DD80218815A patent/DD148953A5/de unknown
- 1980-02-01 KR KR1019800000402A patent/KR830001890B1/ko not_active Expired
- 1980-02-01 AR AR279834A patent/AR228342A1/es active
- 1980-02-01 SU SU802877808A patent/SU897109A3/ru active
- 1980-02-01 PH PH23579A patent/PH15152A/en unknown
- 1980-02-01 ES ES488229A patent/ES8103098A1/es not_active Expired
- 1980-02-01 RO RO80100063A patent/RO79181A/ro unknown
- 1980-02-01 PL PL1980221748A patent/PL122609B1/pl unknown
-
1981
- 1981-01-26 SU SU813233006A patent/SU938740A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4237279A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
| JP2939129B2 (ja) | セファロスポリンの合成における中間体 | |
| CA1052769A (en) | Process for preparing cefazolin | |
| FI73968C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenylglycylkloridhydroklorider. | |
| CS214694B2 (en) | Method of preparation of the cefalosporine solvates | |
| JPS6133833B2 (cs) | ||
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| US6448393B1 (en) | Process for producing 3-cephem compounds | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPS6123198B2 (cs) | ||
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| KR900006810B1 (ko) | 세푸록심 및 그 중간체의 제조 방법 | |
| HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons | |
| KR800000863B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
| JPS6135198B2 (cs) | ||
| JPS60228486A (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
| JPS6242988A (ja) | セフエム化合物のメトキシ化法 | |
| JPH06321953A (ja) | セファロスポラン酸誘導体 | |
| JPH0354106B2 (cs) | ||
| JPH0578371A (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム誘導体の製法 | |
| JPH0227999B2 (ja) | Chikansefuemujudotaioyobisonoseizoho |