CS214694B2 - Method of preparation of the cefalosporine solvates - Google Patents

Method of preparation of the cefalosporine solvates Download PDF

Info

Publication number
CS214694B2
CS214694B2 CS80658A CS65880A CS214694B2 CS 214694 B2 CS214694 B2 CS 214694B2 CS 80658 A CS80658 A CS 80658A CS 65880 A CS65880 A CS 65880A CS 214694 B2 CS214694 B2 CS 214694B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acetic acid
solvate
hydroxy
water
nitrobenzyl
Prior art date
Application number
CS80658A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack W Fisher
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS214694B2 publication Critical patent/CS214694B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/32Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/30Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

3-Hydrox3-3-cefem a odpovídající sulfoxidy jsou známé jako meziprodukty při chemickém převádění penicilinů na . cefalosporiny substituované přímo v poloze 3 atomem halogenu, alkoxylem nebo jinou funkční skupinou. Tsuji nárokuje v USA patentu č. 4 079 181 přípravu 3-hydroxy-3-cefemů z penicilinsulfoxidu odvozeného z bicyklických thiazolinazetidinonů (USA patent č. 3 705 892). 3-Hydroxy-3-cefemy se také připravují ozonolysou odpovídajících 3-exornethylencofamů a penicilinsulfoxidu odvozeného z 3-exomethylencefamsulfoxidů (USA patent č. 4 052 387) jak je popsáno Chauvettem v USA patentech č. 3 917 587 a 4 060 688. Rovněž tak Hatfield nedávno popsal redukci 3-i^^(^i^^^]hylencefamu a 3-hydrcxycefemsulfcxidů na odpovídající .sulfidy použitím acetylbrcmidu jakožto redukčního činidla. Příprava 3-^alogencefe
mů a 3-hydroxycefemetherů z 3-hydroxycefemů, je nárokována Chauvettem v UsA patentech č. 3 925 372 a 3 917 587. Klinicky použitelným cefalosporinovým antibiotikem, které se připravuje z 3-hydroxycefemcvých meziproduktů je 7-[D-(2-amino-2-fenylacetamido) j^-chlor^-cefem-á-karboxylová kyselina.
Předložený vynález se týká krystalických solvátů 4,-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido^-hydroxy-S-cefem-á-karboxylátu a odpovídajícího sulfoxidu s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, methylenchloridem a methanolem. Nález těchto solvátů umožňuje snazší isolaci a čištění 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydcxxy--3cefem-4-karboxylátu a jeho 1-oxidu. .......
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy solvátů cefalosporinu obecného vzorce I /
' X
N02 (I) kde n je 1 nebo 0 a
X je CH3COOH, CH3CH2COOH nebo CH3OH, jestliže n je 1 a
X je CH3COOH, CH3CH2COOH nebo 1/2 СН2С12 jestliže n je O, který se vyznačuje tím, že jestliže n je 1 nebo O uvede s& ve styk 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid nebo jeho sulfoxid s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou, případně v přítomnosti rozpouštědla mísitelného s vodou nebo nemísitelného s vodou a solvát s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou vykrystaluje, jestliže n je 0, rozpustí se 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid v methylenchloridu a solvát se mothylenchloridem vykrystaluje a jestliže se připravuje solvát vzorce I, kde X je CH3OH, suspenduje se solvát s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou v methanolu a odstraní se vzniklá směs kyseliny octové a methanolu nebo směs kyseliny propionové a methanolu.
Solváty s kyselinou octovou, které jsou výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu, obsahují 1 molární ekvivalent kyseliny octové na každý mol 3-hydroxycefemu. Připravují se jednoduše přidáním kyseliny octové к roztoku obsahujícímu 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát nebo jeho 1-O'Xid. V závislosti na koncentraci 3-hydroxycefemu v roztoku a příslušném použitém rozpouštědle 'vykrystaluje solvát s kyselinou octovou spontánně nebo se přivede ke krystalizaci běžnými krysitalizačními technikami, jako je snížení teploty roztoku, přidání nerozpouštědla nebo naočkováním krystaly příslušného solvátu nebo použití kterékoli kombinace těchto krystalizačních metod. Krystalické solváty s kyselinou octovou se izolují filtrací.
Rozpouštědla, ze kterých solváty s kyselinou octovou podle předloženého vynálezu vykrystalují, jsou obecně ta organická rozpouštědla, ve kterých je 3-hydroxycefemsulfoxid rozpustný. Vhodná rozpouštědla zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je methylenchloríd, chloroform, ethylendichlorid a 1,1,2-trichlorethan, cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran, a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Alternativně solváty kyseliny octové se mohou izolovat ze samotné kyseliny octové.
Jako nerozpouštědla pro krystalizaci solvátů s kyselinou octovou z rozpouštědel nemísitelných s vodou se mohou použít nižší alifatické uhlovodíky, jako· je pentan hexan, cyklohexan nebo petrolether. Jako' nerozpouštědlo při krystalizaci solvátů s kyselinou octovou z rozpouštědel mísitelných s vodou jako je dimethylformamid nebo kyselina octová se s výhodou používá voda.
Roztoky, ze kterých se solváty s kyseli nou octovou podle předloženého vynálezu izolují, mohou být reakční směsi, ve kterých se 3-hydroxycefemsulfoxid připravuje nebo se takové roztoky mohou připravit jednoduše rozpuštěním 3-hydroxy-3-cefemu (sulf oxidu), běžně v nečistém stavu, v rozpouštědle vhodném pro Čištění krystalilzací ve formě solvátů s kyselinou octovou. Solvát 4t-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karbO'xylát-l-oxidu s kyselinou octovou, který krystaluje ze směsi kyseliny octové a vody, má teplotu tání 138 až 140 °C.
Solváty s kyselinou propionovou podle předloženého vynálezu se připravují, krystalizují a izolují postupem, který je analogický pro přípravu solvátů s kyselinou octovou s tou výjimkou, že se kyselina propionová nahradí za kyselinu octovou. Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou propionovou, který krystaluje ze směsi methylenchloridu a kyseliny propionové má teplotu tání 89 až 91 °C, zatímco odpovídající solvát 3-hydroxycefemsulfoxidu s kyselinou propionovou ze směsi dimethylformamidu, vody a kyseliny propionové, vykazuje teplotu tání 149 až 150 °C.
Solvát s methylenchloridom podle předloženého vynálezu obsahuje 0,5 molárního ekvivalentu methylenchloridu na každý mol
3-hydroxy-3-cefemového esteru. Běžně se připraví přidáním nerozpouštědla jako je hexan к methylenchloridovému roztoku 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu až do zákalu, načež se roztok ochladí a s výhodou naočkuje.
Charakteristickým rysem výše popsaných solvátů je fakt, že při sušení ve vakuu i při zvýšené teplotě (30 až 50 °C) nedochází к rozlož&ní solvátu. Zahřívání solvátu к teplotě tavení však uvolňuje vázané rozpouštědlo.
Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát-l-oxidu s methanolem obsahuje 1 molární ekvivalent methanolu na každý mol 3-hydroxycefemsulfoxidu. Připravuje se jednoduše suspendováním vzorku výše popsaného solvátu 4-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát-l-oxidu s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou v methanolu na 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti. Tento solvát s methanolem je „slabším” solvátem, než jsou odpovídající solváty s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou. Tak sušením methanolického solvátu ve vakuu při 30 až 50 °C po dobu 12 až 24 hodin se získá bezvodý nesolvatovaný vzorek 3-hydroxycefemsulfoxidu. Tak nečistý vzorek 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát-l-oxidu se může čistit nejprve krystalizaci ve formě solvátu s kyselinou octovou nebo propionovou, přípravou methanolického solvátu suspendováním solvátu s kyselinou v methanolu a vysušením methanolického solvátu ve vakuu se pak připraví bezvodý nesolvatovaný 3-hydroxycefc<msulfoxid.
Příprava. 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu a jeho oxidu je popsán v USA patentech č. 4 044 002 a 4 060 688. USA patenty 4 079 181, 3 917 587, 3 925 372 a 3 917 588 dále popisují přípravu těchto sloučenin a jejich převedení na antibiotické sloučeniny.
Předložený vynález je dále objasněn v následujících příkladech.
Přík-ladl
Solvát 4’-nitrobfnzyl·-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-S-cefem-á-karboxylátu s methylenchloridem
K roztoku 150 g (298,7 mmol} ' 4'-nitrobenzyl-7-ffnoxyacetamido-3-hydгoxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu v 1500 ml ’ m&thylenchloridu se přidá 75 ml (705 mmol) amylenu a pak přikape během 10 minut 54 ml (729 mmol) acetylbromidu, . přičemž teplota se udržuje při . 20 až 25 °C. Po 35 minutách při teplotě místnosti se reakční směs promyje vodou (2 x 1250 ml), roztokem chloridu sodného (1250 ml)', vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu na objem 400 ’ ml. Pak ’ se přikape hexan (800 ml). Směs se po zakalení během přidávání hexanu naočkuje. Produkt vykrystaluje a po 30 minutách se směs odfiltruje. Krystalická pevná látka se ' promyje 500 ml směsi hexanu a methylenchloridu (2 : 1), vysuší při 40 °C za sníženého ' tlaku přes noc. Získá s& 135,1 g sloučeniny uvedené . v nadpisu t. t. 75 °C (rozkl.).
NMR (DMSO d—6) δ
3,56 . (ABq, . 2), 4,66 (s, 2), 5,24 ' (d, 1, . J= =4 Hz), 5,43 (s, 2), 5,45 (q, 1, J=4 a 8 Hz), 5,77 (s, 1, 1/2 CH2C12), 7Í^-^£Í,4 (ArH) a 9,07 (d, 1, j=8 Hz],
Analýza pro C22,5H20NaO8SCl vypočteno:
C 51,19, H 3,82, Cl 6,72, N 7,96, O 24,24, S 6,07 %, nalezeno:
C 51,15, H 3,88, Cl 6,46, N 8,15, O 24,20, S 6,04 . %.
Příklad 2
Solvát 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou octovou (A) K roztoku 4,-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát-1-oxidu, připraveného ozonolysou 15 g 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát sulfoxldu v 135 ml me thylenchloridu, se při 15 °C přidá 8,8 ml amylenu a 6,1 ml acetylbromidu. Po dvou hodinách. se. přdd_á další 1,86 ml amylenu a
1,3 ml acetylbromidu. Po 1 hodině a znovu po 2 hodinách se přidá 25 ml propylenkarbonátu, aby se zvýšila rozpustnost 3-hydroxysulfoxidu. Reakční směs se ohř&je na 30 až 35 °C, načež se zdroj tepla odstraní. Po 6 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs promyje vodou (4 x 500 ml) a pak odpaří ve vakuu na hmotnost 55 g. Sloučenina uvedená v nadpisu vykrystaluje po přidání 75 ml kyseliny octové k reakční směsi. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá sé 6,93 g t. t. 116 až 118 °C.
Spektrum nukleární magnetické resonance vysušeného produktu je identické se spektrem nesolvatovaného materiálu s výjimkou přítomnosti 1 ekvivalentu kyseliny octové (NMR integrace).
(B) V jiném pokusu se nesolvatovaný 4'-nitrchfnzyl-7-fencxyacftamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát připraví . ve formě pěny z . redukce . 4,0 g odpovídajícího sulfoxidu chloridem fosforitým. Produkt se ’ ’ rozpustí ve 25 ml kyseliny octové. Solvát s kyselinou octovou ' (1,44 g) krystaluje z roztoku kyseliny . octové.
(C) K roztoku 3-hydroxyceffmsulfcxidu (7,52 g, 5 mmol) v 75 ml methylenchloridu se přidá 4,33 g (16,5 mmol) trifenylfosfinu a 2,34 ml (33 mmol) acetylchloridu. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu (41 °C ')' pod zpětným . chladičem. Směs se· promyje vodou (5 x 50. ml) a roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší síranem sodným a pak se odpaří ve . vakuu. Získá se 22 g sirupu, který nevykrystaloval pokud roztok .nebyl zpracován s 2 . ml . kyseliny octové. Směs se zředí 30 ml směsi . hexanu a methylenchloridu (3 : 1) a před vysušením se filtruje. Získá se 6,30 g .solvátu uvedeného v nadpisu, t. t. . 111 až . 115 °C.
Příklad'3
Solvát 4’-nitrcbenzyl-7-fencxyacetamido~3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s kyselinou octovou
Nečistý 4'-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxid (400 g) se rozpustí v 1000 ml dimethylformamidu. Po 30 minutách se temný .roztok zpracuje s 4 g aktivního uhlí (Darco) a pak se přefiltruje přes křemelinu Hyflo, aby se odstranily nerozpustné podíly. Filtrát se zředí 1200 ml kyseliny octové a naočkuje. Po 15 minutách produkt ’ počne krystalovat. Pak se přikape 1200 ml vody. Třicet minut po skončení přidávání vody se sloučenina uvedená v nadpisu odfiltruje, promyje směsí voda : kyselina octová (1:1, 500 ml) a vodou (500 ml), produkt se suší přes noc při 40 °C.
Výtěžek 373,6 g.
NMR (DMSO d—6) δ
1,97 (s, 3, CHjCOOH), 4,09 (bs, 2), 4,78 (bs, 2), 5,12 (d, 1, J=5 Hz), 5,53 (bs,
2), 6,0 (q, 1, J=5 a 10· Hz) - a 6,9-8,4 (ArHJ.
Analýza pro Cto.HjNjOHS vypočteno:
G 51,34, H 4,13, N 7,48, O 5,71 %, nalezeno:
C 50,83, II 4,12, N 7,17, O 5,23 %.
Přikladl
Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacet:amido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s methanolem (A) Ke 100 ml methanolu se přidá - 10 g solvátu 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s kyselinou octovou. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se roztok ochladí 30 minut v lázni s ledem a pak přefiltruje. Krystalický produkt se promyje studeným methanolem a vysuší. Získá se 7,85 g produktu,- který natává při 87 až 88 °C, znovu - ztuhne a taje při 118 až 120 °C.
NMR spektrum prokazuje, že obsahuje - 1 ekvivalent methanolu.
(B) Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s kyselinou octovou (připravený ozonisací odpovídajícího 3-methylencefamsulfoxidu v methylenchloridu a použitím směsi kyseliny octové a vody vykrystalovaný) se suspenduje ve 150 ml methanolu za naočkování a míchání 1 hodinu - při teplotě místnosti. Překrystalovaný produkt poskytuje jemnější krystaly než solvát s kyselinou octovou. Suspense se chladí v ledu 30 minut a pak se filtruje. Po promytí methanolického solvátu studeným methanolem se solvát suší přes noc při 40 až 45 °C ve vakuu a pak 4 hodiny při 50 až 55 °C. Získá se bílý prášek (13,77 g], t. t. 105 až 110 °C (čirý při 120 °C).
NMR spektrum vykazuje, že produkt je prostý solvátu (kyseliny octové nebo methanolu ].
Příklad 5
Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou propionovou
5,28 g solvátu s methylenchloridem z příkladu 1 se rozpustí v 25 ml methylenchloridu při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zrodí 25 ml kyseliny propionové. Objem směsi se pak sníží odpařením ve vakuu. Krystaly sloučeniny uvedené v nadpisu vznikají během odpařování. Po 20 minutách se produkt izoluje filtrací, promyje se 15 ml kyseliny propionové a vysuší se ve vakuu při 35 “C. Izoluje se celkem 5,09 g produktu uvedeného v nadpisu.
NMR (CDC13) δ
1,16 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,4 (q, 2, CH3CH2COOH), 3,45 (bs, 2, C2—H), 2,96 (s, 2, C6H3OCH2)·, 5,13 (d, 1, J=4 Hz, C6—H), 5,45 (ABq, 2, ester CH2), 5,75 (q, 1, J=4 Hz a - 8 Hz, C7-H) a 6,9-8,4 (m, 10, NH + ArHJ.
Analýza pro C25H25N3O10S vypočteno:
C 53,66, H 4,50, N 7,51, S 5,73 %, nalezeno:
C 53,37, H 4,41, N- 7,27, S 5,65 %.
Příklade
Solvát 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu s kyselinou propionovou g nečistého 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát 1-oxidu se» rozpustí v 50 ml dimethylformamidu za varu. Vzniklý roztok se filtruje přes skleněnou fritu použitím 10 ml dimethylformamidu. K filtrátu se přidá kyselina propionová (120 ml) a krystalizace se iniciuje škrabáním stěn nádoby obsahující směs. Během krystalizace se přikapává 60 ml vody. Reakční směs se pak míchá 60 - minut při teplotě místnosti, krystalický produkt se odfiltruje, - promyje směsí kyseliny propionové a vody (2 : 1). Vysušením - ve vakuu při 45 až 50 °C přes noc se získá 14,76 g béžově zbarvených krystalů t. t. 149 až 150 °C.
NMR (DMSO d—6) δ
0,96 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,2 (q, 2,
CH3C_H2COOH·), 4,0 (bs, 2, C2—H), 4,65 (bs, 2, C6H5OCH2-), 5,0 (d, 1, J=4 Hz, C6—H), 5,45 (bs, 2, ester CH2), 5,86 q, 1, J=4 a 10 Hz, C7—H) a 6,7-8,2 (ArHJ'.
Analýza pro C2.5H25N3Oj.1S vypočteno:
C 52,17, H 4,38, N 7,30, O 30,58, S 5,47 %, nalezeno:
C 52,26, H 4,26, N 7,18, O 30,72, S 5,55 »/o.

Claims (5)

1. Způsob přípravy solvátů cefalosporinuobecného vzorce I kde n je 1 nebo 0 a
X je CH3COOH, CH3CH2COOH nebo CH3OH, 1P4Í1Í7P Г) ÍP 1 я
X je CH3COOH, CH3CH2COOH nebo 1/2 CH2C12 jestliže n je 0, vyznačený tím, že jestliže n jel nebo 0, uvede se ve styk 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid nebo jeho sulfoxid s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou, případně v přítomnosti rozpouštědla mísitelného s vodou nebo nemísitelného s vodou a solvát s kyselinou octovou (I) nebo kyselinou propionovou vykrystaluje, jestliže n je 0, rozpustí se 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid v methylenchloridu a solvát s methylenchloridem vykrystaluje a jestliže se připravuje solvát vzorce I, kde X je CH3OH, suspenduje se solvát s kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou v methanolu a odstraní se vzniklá směs kyseliny octové a methanolu nebo směs kyseliny propionové a methanolu.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu solvátů cefalosporinu obecného vzorce Ia kde n je 1 nebo 0 a
X’ je CH3COOH nebo CH3OH, jestliže n je 1 a
X’ je CH3COOH nebo 1/2 CH2C12, jestliže n je 0, vyznačený tím, že jestliže n jel nebo 0, uvede se ve styk 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefemkarboxylát sulfid nebo sulfoxid s kyselinou octovou, případně v přítomnosti rozpouštědla mísitelného s vodou nebo nomísitelného s vodou a solvát s kyselinou octovou vykrystaluje, jestliže n je 0, rozpustí se 4’-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-karboxylát sulfid v methylenchloridu a solvát s methylenchloridem vykrystaluje a jestliže se připravuje solvát vzorce Ia, kde
X’ je CH3OH, suspenduje se solvát s kyselinou octovou v methanolu a odstraní se vzniklá směs kyseliny octové a methanolu.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že cefem-sulfid nebo -sulfoxid se rozpustí v organickém rozpouštědle mísitelném nebo nemísitelném s vodou a s tímto roztokem se smísí kyselina octová.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že cefem-sulfid nebo -sulfoxid se rozpustí v organickém rozpouštědle mísiťelném nebo nemísitelném s vodou a s tímto roztokem se smísí kyselina propionová.
5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že cefem-sulfid nebo -sulfoxid se rozpustí v kyselině octové a krystalizace se vyvolá přidáním vody к roztoku.
CS80658A 1979-02-01 1980-01-31 Method of preparation of the cefalosporine solvates CS214694B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US846879A 1979-02-01 1979-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214694B2 true CS214694B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=21731772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS80658A CS214694B2 (en) 1979-02-01 1980-01-31 Method of preparation of the cefalosporine solvates

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0014565B1 (cs)
JP (1) JPS55104288A (cs)
KR (1) KR830001890B1 (cs)
AR (1) AR228342A1 (cs)
AT (1) AT366052B (cs)
AU (1) AU532573B2 (cs)
BE (1) BE881423A (cs)
BG (1) BG32857A3 (cs)
CA (1) CA1142173A (cs)
CH (1) CH647525A5 (cs)
CS (1) CS214694B2 (cs)
DD (1) DD148953A5 (cs)
DE (1) DE3062095D1 (cs)
DK (1) DK159157C (cs)
ES (1) ES8103098A1 (cs)
FI (1) FI68239C (cs)
FR (1) FR2447925A1 (cs)
GB (1) GB2041934B (cs)
GR (1) GR72785B (cs)
HU (2) HU182095B (cs)
IE (1) IE49374B1 (cs)
IL (1) IL59265A (cs)
IT (1) IT1130239B (cs)
LU (1) LU82118A1 (cs)
NZ (1) NZ192750A (cs)
PH (1) PH15152A (cs)
PL (1) PL122609B1 (cs)
PT (1) PT70742A (cs)
RO (2) RO79181A (cs)
SU (2) SU897109A3 (cs)
YU (1) YU22480A (cs)
ZA (1) ZA80523B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3128949A1 (de) * 1981-07-22 1983-02-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Lichtempfindliche aufzeichnungsmaterialien zur herstellung von abriebs- und kratzfesten tiefdruckformen sowie verfahren zur herstellung von tiefdruckformen mittels dieser aufzeichnungsmaterialien
JPS6011491A (ja) * 1983-03-04 1985-01-21 Shionogi & Co Ltd セフアロチンナトリウムの結晶性凍結乾燥粉末の製造法
US4782144A (en) * 1987-09-14 1988-11-01 Eli Lilly And Company 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985747A (en) * 1974-05-24 1976-10-12 Bristol-Myers Company Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4044002A (en) * 1976-06-09 1977-08-23 Eli Lilly And Company Reduction process for cephalosporin sulfoxides

Also Published As

Publication number Publication date
IL59265A0 (en) 1980-05-30
PL122609B1 (en) 1982-08-31
BE881423A (fr) 1980-07-30
FI68239B (fi) 1985-04-30
ES488229A0 (es) 1981-02-16
EP0014565A1 (en) 1980-08-20
YU22480A (en) 1983-02-28
JPS55104288A (en) 1980-08-09
IT8019607A0 (it) 1980-01-31
GR72785B (cs) 1983-12-05
ES8103098A1 (es) 1981-02-16
CA1142173A (en) 1983-03-01
IL59265A (en) 1983-05-15
AR228342A1 (es) 1983-02-28
PT70742A (en) 1980-02-01
GB2041934A (en) 1980-09-17
CH647525A5 (fr) 1985-01-31
SU897109A3 (ru) 1982-01-07
DE3062095D1 (en) 1983-03-31
JPH0128035B2 (cs) 1989-05-31
LU82118A1 (fr) 1980-04-23
DD148953A5 (de) 1981-06-17
PL221748A1 (cs) 1980-12-15
FR2447925B1 (cs) 1984-02-03
GB2041934B (en) 1983-03-23
FI68239C (fi) 1985-08-12
EP0014565B1 (en) 1983-02-23
HU182095B (en) 1983-12-28
IT1130239B (it) 1986-06-11
IE49374B1 (en) 1985-09-18
RO79181A (ro) 1982-06-25
DK159157B (da) 1990-09-10
IE800191L (en) 1980-08-01
DK41180A (da) 1980-08-02
NZ192750A (en) 1982-05-25
AT366052B (de) 1982-03-10
HU181761B (en) 1983-11-28
ZA80523B (en) 1981-09-30
FR2447925A1 (fr) 1980-08-29
RO83702A (ro) 1984-03-15
FI800300A7 (fi) 1980-08-02
AU532573B2 (en) 1983-10-06
SU938740A3 (ru) 1982-06-23
AU5502680A (en) 1980-08-07
KR830001951A (ko) 1983-05-21
DK159157C (da) 1991-02-11
BG32857A3 (bg) 1982-10-15
RO83702B (ro) 1984-03-30
PH15152A (en) 1982-08-24
KR830001890B1 (ko) 1983-09-17
ATA49980A (de) 1981-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4237279A (en) Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates
JP2939129B2 (ja) セファロスポリンの合成における中間体
CA1052769A (en) Process for preparing cefazolin
FI73968C (fi) Foerfarande foer framstaellning av fenylglycylkloridhydroklorider.
CS214694B2 (en) Method of preparation of the cefalosporine solvates
JPS6133833B2 (cs)
CA1236089A (en) Ceftazidime
US6448393B1 (en) Process for producing 3-cephem compounds
US4281117A (en) Process for 3-chloro cephalosporin nucleus
KR890002107B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPS6123198B2 (cs)
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
EP0397212A1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
CS203983B2 (en) Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4183850A (en) Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams
KR900006810B1 (ko) 세푸록심 및 그 중간체의 제조 방법
HU195222B (en) Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons
KR800000863B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
JPS6135198B2 (cs)
JPS60228486A (ja) セフアロスポリン類の新規製造法
JPS6242988A (ja) セフエム化合物のメトキシ化法
JPH06321953A (ja) セファロスポラン酸誘導体
JPH0354106B2 (cs)
JPH0578371A (ja) 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフエム誘導体の製法
JPH0227999B2 (ja) Chikansefuemujudotaioyobisonoseizoho