JPH0578371A - ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム誘導体の製法 - Google Patents
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム誘導体の製法Info
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- JPH0578371A JPH0578371A JP3109905A JP10990591A JPH0578371A JP H0578371 A JPH0578371 A JP H0578371A JP 3109905 A JP3109905 A JP 3109905A JP 10990591 A JP10990591 A JP 10990591A JP H0578371 A JPH0578371 A JP H0578371A
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- chloromethyl
- amino
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- compound
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 セファロスポリン系抗生物質の重要な合成中
間体となり得る式（２）で示される７−アミノ−３−ク
ロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法を提供す
る。 【構成】 式（１）で示されるアゼチジノン誘導体を有
機溶媒中，塩基と反応させることによって，容易に式
（２）で示されるセフェム誘導体が製造できる。 （式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を、Ｒ２は置換
もしくは置換基を有しないアリール基をそれぞれ示
す。）
間体となり得る式（２）で示される７−アミノ−３−ク
ロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法を提供す
る。 【構成】 式（１）で示されるアゼチジノン誘導体を有
機溶媒中，塩基と反応させることによって，容易に式
（２）で示されるセフェム誘導体が製造できる。 （式中、Ｒ１はカルボキシル基の保護基を、Ｒ２は置換
もしくは置換基を有しないアリール基をそれぞれ示
す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，７−アミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム誘導体の新規な製造法に関す
る。更に詳しくは，一般式（２）
ロメチル−３−セフェム誘導体の新規な製造法に関す
る。更に詳しくは，一般式（２）
【化３】 （式中，Ｒ１は前記に同じ。）で表される７−アミノ−
３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法に関す
る。上記一般式（２）で表される７−アミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム誘導体はセファロスポリン系抗
生物質を合成するための中間体として重要な化合物とし
て知られている。例えば，本発明の化合物は７位アミノ
基のアシル化反応，３位クロロメチル基の芳香族ヘテロ
環チオールとの置換反応，さらにはカルボキシル基の保
護基の除去を経て種々のセファロスポリン系抗生物質へ
容易に誘導することが出来る。
３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法に関す
る。上記一般式（２）で表される７−アミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム誘導体はセファロスポリン系抗
生物質を合成するための中間体として重要な化合物とし
て知られている。例えば，本発明の化合物は７位アミノ
基のアシル化反応，３位クロロメチル基の芳香族ヘテロ
環チオールとの置換反応，さらにはカルボキシル基の保
護基の除去を経て種々のセファロスポリン系抗生物質へ
容易に誘導することが出来る。
【０００２】
【従来の技術】本発明に類似する合成反応としては，下
記反応式（Ａ）に示す鳥居滋らによる方法（特開昭５８
−７４６８９）が挙げられる。しかし，
記反応式（Ａ）に示す鳥居滋らによる方法（特開昭５８
−７４６８９）が挙げられる。しかし，
【化４】 （式中，Ｒ３ＣＨ２ＣＯはカルボン酸残基を示し，Ｒ１
は前記に同じ。） この方法によって得られる化合物（４）から相当する７
−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得
るには改めて７位アシルアミノ側鎖を切断する必要があ
る。
は前記に同じ。） この方法によって得られる化合物（４）から相当する７
−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得
るには改めて７位アシルアミノ側鎖を切断する必要があ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】簡便な方法を用いて，
一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体を一般式
（２）で表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフェム誘導体へ高収率にて変換することにある。
一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体を一般式
（２）で表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフェム誘導体へ高収率にて変換することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明に供する出発物質
（１）は本出願人の同日出願に係る特願平３−号明細書
（発明の名称：チアゾリジンアゼチジノン誘導体及びそ
の製造法）及び特願平３− 号明細書（発明の名
称：アゼチジノン誘導体及びその製造法）の方法によっ
て調製し得る。すなわち，Ｓ．Ｊ．Ｅａｇｌｅら（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７８，４７０
３）の方法にしたがって合成された化合物（５）は下記
反応式（Ｂ）に示す反応経路を通して化合物（１）へ容
易に変換できる。
（１）は本出願人の同日出願に係る特願平３−号明細書
（発明の名称：チアゾリジンアゼチジノン誘導体及びそ
の製造法）及び特願平３− 号明細書（発明の名
称：アゼチジノン誘導体及びその製造法）の方法によっ
て調製し得る。すなわち，Ｓ．Ｊ．Ｅａｇｌｅら（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７８，４７０
３）の方法にしたがって合成された化合物（５）は下記
反応式（Ｂ）に示す反応経路を通して化合物（１）へ容
易に変換できる。
【０００５】本発明において使用されるＲ１の具体例と
しては，メチル基，エチル基，２−クロロエチル基，
２，２，２−トリクロロエチル基，第三級ブチル基等の
しては，メチル基，エチル基，２−クロロエチル基，
２，２，２−トリクロロエチル基，第三級ブチル基等の
【化５】 ハロゲン原子を置換基として有することのある低級アル
キル基，ベンジル基，ジフェニルメチル基，パラメトキ
シベンジル基，パラニトロベンジル基，２−フェニルエ
チル基，２−（パラニトロフェニル）エチル基，３−フ
ェニルプロピル基，３−（パラニトロフェニル）プロピ
ル基等のアリール低級アルキル基等が挙げられる。Ｒ２
の具体例としては，フェニル基，パラトルイル基等の置
換もしくは置換基を有しないアリール基が挙げられる。
キル基，ベンジル基，ジフェニルメチル基，パラメトキ
シベンジル基，パラニトロベンジル基，２−フェニルエ
チル基，２−（パラニトロフェニル）エチル基，３−フ
ェニルプロピル基，３−（パラニトロフェニル）プロピ
ル基等のアリール低級アルキル基等が挙げられる。Ｒ２
の具体例としては，フェニル基，パラトルイル基等の置
換もしくは置換基を有しないアリール基が挙げられる。
【０００６】本発明の反応において有機溶媒としては例
えば，メタノール，エタノール，２−プロパノール等の
アルコール類，アセトニトリル，ブチロニトリル等のニ
トリル類，アセトン，メチルエチルケトン等のケトン
類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が単独もしくは混合溶媒として用いられるが
好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。
えば，メタノール，エタノール，２−プロパノール等の
アルコール類，アセトニトリル，ブチロニトリル等のニ
トリル類，アセトン，メチルエチルケトン等のケトン
類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が単独もしくは混合溶媒として用いられるが
好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。
【０００７】本発明の反応において塩基としては例え
ば，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等の金属水酸化
物，酢酸カリウム，酢酸ナトリウム等のカルボン酸金属
塩，トリエチルアミン，ピリジン，１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン，１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等の有機第３級ア
ミン類，ヨウ化カリウム，ヨウ化ナトリウム等のハロゲ
ン化金属，アンモニア，アンモニア水等が使用出来る
が，アンモニア，アンモニア水が好ましい。塩基の使用
量としては，特に限定がなく広い範囲内で適宜選択でき
るが，通常一般式（１）の化合物に対し１．０〜１０倍
モル量，好ましくは１．１〜１．５倍モル量用いるのが
よい。
ば，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等の金属水酸化
物，酢酸カリウム，酢酸ナトリウム等のカルボン酸金属
塩，トリエチルアミン，ピリジン，１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン，１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等の有機第３級ア
ミン類，ヨウ化カリウム，ヨウ化ナトリウム等のハロゲ
ン化金属，アンモニア，アンモニア水等が使用出来る
が，アンモニア，アンモニア水が好ましい。塩基の使用
量としては，特に限定がなく広い範囲内で適宜選択でき
るが，通常一般式（１）の化合物に対し１．０〜１０倍
モル量，好ましくは１．１〜１．５倍モル量用いるのが
よい。
【０００８】反応温度は通常−７８〜＋４０℃，好まし
くは−５０〜＋５℃である。反応時間は，反応温度や原
料化合物の種類により一定しないが，１分〜１０時間で
反応は完結し，通常は５分〜３０分である。
くは−５０〜＋５℃である。反応時間は，反応温度や原
料化合物の種類により一定しないが，１分〜１０時間で
反応は完結し，通常は５分〜３０分である。
【０００９】本発明に化合物は通常行われている分離手
段，例えば溶媒抽出，カラムクロマトグラフィー等の手
段により反応混合物から容易に単離精製される。
段，例えば溶媒抽出，カラムクロマトグラフィー等の手
段により反応混合物から容易に単離精製される。
【００１０】本発明によれば，目的とする一般式（２）
の化合物を簡単な操作で高純度，高収率にて製造し得
る。
の化合物を簡単な操作で高純度，高収率にて製造し得
る。
【００１１】
実施例１ ｐ−メトキシベンジル ７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（２）（Ｒ１＝
ｐ−メトキシベンジル） 化合物（１ａ）（Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル，Ｒ２＝
フェニル）５００ｍｇをジメチルホルムアミド７．５ｍ
１に溶解し，−３０℃に冷却した後，２８％アンモニア
水０．２４ｍｌをゆっくり添加して，−３０℃〜−２５
℃で１５分間反応させた。酢酸エチル７５ｍｌで希釈し
た後，水７５ｍｌで３回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後，減圧濃縮した。残渣を逆相Ｃ１８（ナカラ
イテスクコスモシール７５Ｃ１８ＯＰＮ，５０ｇ）を用
いたカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水
１：１）にて精製し，目的の化合物（２）３２１ｍｇ
（８９．０％）を淡黄色シロップとして得た。
−３−セフェム−４−カルボキシレート（２）（Ｒ１＝
ｐ−メトキシベンジル） 化合物（１ａ）（Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル，Ｒ２＝
フェニル）５００ｍｇをジメチルホルムアミド７．５ｍ
１に溶解し，−３０℃に冷却した後，２８％アンモニア
水０．２４ｍｌをゆっくり添加して，−３０℃〜−２５
℃で１５分間反応させた。酢酸エチル７５ｍｌで希釈し
た後，水７５ｍｌで３回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後，減圧濃縮した。残渣を逆相Ｃ１８（ナカラ
イテスクコスモシール７５Ｃ１８ＯＰＮ，５０ｇ）を用
いたカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水
１：１）にて精製し，目的の化合物（２）３２１ｍｇ
（８９．０％）を淡黄色シロップとして得た。
【００１２】実施例２ 化合物（２）（Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）のｐ−ト
ルエンスルホン酸塩の合成
ルエンスルホン酸塩の合成
【００１３】化合物（１ａ）（Ｒ１＝ｐ−メトキシベン
ジル，Ｒ２＝フェニル）１．０ｇをジメチルホルムアミ
ド１５ｍｌに溶解し，−３０℃に冷却した後，２８％ア
ンモニア水０．４８ｍｌをゆっくり添加して，−３０℃
〜−２５℃で１５分間反応させた。酢酸エチル１５０ｍ
ｌで希釈した後，水１５０ｍｌで３回洗浄し，無水硫酸
ナトリウムで乾燥後，５．６ｍｌまで減圧濃縮した。氷
冷下，この溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物１８
６ｍｇをメタノール０．７６ｍｌに溶かした溶液を加
え，同温度で３時間撹拌を続けた。析出した白色粉末を
濾取し，少量の冷却した酢酸エチルで洗浄した。 収量８８９ｍｇ（８３．７％）。
ジル，Ｒ２＝フェニル）１．０ｇをジメチルホルムアミ
ド１５ｍｌに溶解し，−３０℃に冷却した後，２８％ア
ンモニア水０．４８ｍｌをゆっくり添加して，−３０℃
〜−２５℃で１５分間反応させた。酢酸エチル１５０ｍ
ｌで希釈した後，水１５０ｍｌで３回洗浄し，無水硫酸
ナトリウムで乾燥後，５．６ｍｌまで減圧濃縮した。氷
冷下，この溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物１８
６ｍｇをメタノール０．７６ｍｌに溶かした溶液を加
え，同温度で３時間撹拌を続けた。析出した白色粉末を
濾取し，少量の冷却した酢酸エチルで洗浄した。 収量８８９ｍｇ（８３．７％）。
【００１４】実施例３ 化合物（２）（Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル）の合成 化合物（１ｂ）（Ｒ１＝ｐ−メトキシベンジル，Ｒ２＝
ｐ−トルイル）６４０ｍｇをジメチルホルムアミド９．
６ｍｌに溶解し，−３０℃に冷却した後２８％アンモニ
ア水０．３１ｍｌをゆっくり添加して，−３０℃〜−２
５℃で１５分間反応させた。実施例１と同様の操作を行
ない，化合物（２）４０９ｍｇ（９１．７％）を得た。
なお，本発明の方法によって得られた化合物（２）は上
述の化合物（３）からの既知調製法によって得られた化
合物と１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルが完全に一致
した。
ｐ−トルイル）６４０ｍｇをジメチルホルムアミド９．
６ｍｌに溶解し，−３０℃に冷却した後２８％アンモニ
ア水０．３１ｍｌをゆっくり添加して，−３０℃〜−２
５℃で１５分間反応させた。実施例１と同様の操作を行
ない，化合物（２）４０９ｍｇ（９１．７％）を得た。
なお，本発明の方法によって得られた化合物（２）は上
述の化合物（３）からの既知調製法によって得られた化
合物と１Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルが完全に一致
した。
【００１５】
【発明の効果】本発明の方法により一般式（１）で表さ
れるアゼチジノン誘導体から製造される一般式（２）で
表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム
誘導体は，各種セファロスポリン系抗生物質の重要合成
中間体である。この点において本発明は医薬製造産業
上，極めて利用価値が大きく，また安価なペニシリンを
原料として利用できることから各種セファロスポリン系
抗生物質の製造原価低減化に大きく寄与し得るものであ
る。
れるアゼチジノン誘導体から製造される一般式（２）で
表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム
誘導体は，各種セファロスポリン系抗生物質の重要合成
中間体である。この点において本発明は医薬製造産業
上，極めて利用価値が大きく，また安価なペニシリンを
原料として利用できることから各種セファロスポリン系
抗生物質の製造原価低減化に大きく寄与し得るものであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯沼 勝春 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 西端 健 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中，Ｒ１はカルボキシル基の保護基を，Ｒ２は置換
もしくは置換基を有しないアリール基をそれぞれ示
す。）で表されるアゼチジノン誘導体に有機溶媒中，塩
基を作用させて得られる一般式（２） 【化２】 （式中，Ｒ１は前記に同じ。）で表される７−アミノ−
３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法。 - 【請求項２】 有機溶媒がジメチルホルムアミド，ジエ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミドから選ばれた
少なくとも一種である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 塩基がアンモニア，アンモニア水である
請求項１または請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 反応を−７８〜＋４０℃にて行なう請求
項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3109905A JP2661810B2 (ja) | 1991-02-20 | 1991-02-20 | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3109905A JP2661810B2 (ja) | 1991-02-20 | 1991-02-20 | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0578371A true JPH0578371A (ja) | 1993-03-30 |
| JP2661810B2 JP2661810B2 (ja) | 1997-10-08 |
Family
ID=14522130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3109905A Expired - Lifetime JP2661810B2 (ja) | 1991-02-20 | 1991-02-20 | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2661810B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005026176A1 (ja) * | 2003-09-09 | 2007-11-08 | 日本化学工業株式会社 | ３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法 |
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3109905A patent/JP2661810B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005026176A1 (ja) * | 2003-09-09 | 2007-11-08 | 日本化学工業株式会社 | ３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法 |
| JP4658806B2 (ja) * | 2003-09-09 | 2011-03-23 | 日本化学工業株式会社 | ３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2661810B2 (ja) | 1997-10-08 |
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