Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych krystalicznych solwatów estru p-ni- trobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hy- droksy-3-cefeniokarfooksylowego-4 lub odpowiada¬ jacego mu sulfotlenku, o ogólnym wzorze poda¬ nym na rysunku, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1 i gdy n oznacza 1, wówczas X oznacza czasteczke kwasu octowego, kwasu propionowego albo [metanolu, a gdy n oznacza zero, wówczas X oznacza czasteczke kwasu octowego, kwasu pro¬ pionowego lub pól czasteczki chlorku metylenu.Zwiazki 3-hydroksy-3-cefemowe i odpowiadaja¬ ce im sulfotlenki sa znanymi produktami posred¬ nimi w procesach chemicznego przeksztalcania pe¬ nicylin w cefalosporyny podstawione bezposnednio przy atomie wegla w pozycji 3 atomem chlorow¬ ca, grupa alkofcsylowa lub innymi grupami fun¬ kcyjnymi.Z opisu patentowego St. Zjedn, Ameryki nr 4 079181 znane jest wytwarzanie zwiazków 3-hy- droksy-3^cefemowych z dwucyklicznych tiazolidy- no azetydynonów, otrzymywanych z sulfotlenków penicylin (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 705 892).Zwiazki 3-hydroksy-3K5efiemowie wytworzono równiez przez ozonolize odpowiednich 3-egzome- tylenocefamów i ich sulfotlenków, otrzymanych z sulfotlenków penicylin (opisy patentowe St. Zjedn.Ameryki nr nr 4 0|52 387, 3 917 587 i 4 060 688). Ostat¬ nio Hatfield opisal proces redukcji sulfotlenków 3-egzometylenocefamu i 3-hydroksy-cefamu do od¬ powiednich siarczków, prowadzony za pomoca bromku acetylu jako srodka redukujacego. Wy¬ twarzanie 3-chlorowicocefemów i eterów 3-Jiydro- 5 ksycefemowych z 3-hydroksycefemów jest znane z opisów patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 925 3712 i 3 917 587. Z klinicznego punktu widze¬ nia ma znaczenie antybiotyk cefalosporynowy kwas 7n[D-i/2^ainino-2!-fenyloaceftamido/]-3-chloro- 10 -3Mcefemofcarboksylowy-4, wytwarzany ze zwiaz¬ ków 3-hydi^ofcsycefemowych.Zgodnie z wynalazkiem, nowe solwaty cefalo¬ sporyny z kwasem octowym lub z kwasem pro- pionowym wytwarza sie w ten sposób, ze ester 15 pnnitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetaniido-3- -hydroksy-3-ee£emokanboksylowego-4 lub jego sul- fotlenek miesza sie z kwasem octowym lufo z kwasem propionowym, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika mieszajacego sie lub nie miesza- 20 jacego sie z woda, po czym wykrystalizowuje sie solwat z kwasem octowym lub kwasem propio¬ nowym.Solwat o wyzej podanym wzorze, w którym n oznacza liczbe zero i X oznacza pól czasteczki 25 chlorku metylenu, wytwarza sie w ten sposób, ze ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyaiceta- mido-3-hydrofcsy-3^oefemokarboksylowego-4 roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu i wyikrystaiizo- wuje z roztworu solwat z chlorkiem metylenu.M Solwat o wyzej podanym wzorze, w którym n 122 609122 609 3 20 30 oznacza liczbe 1 i X oznacza czasteczke metanolu, wytwarza sie w ten sposób, ze otrzymany jak opisano wyzej solwat sulfotlenku estru p-nitro- benizylowegp kwasu 7-fenoksyacetamido-3^hydro- kBy-3-cefemokarboksylowego-4 z kwasem octowym lub z kwasem propdonowym miesza sie z metano¬ lem i pozostawia do krystalizacji.Solwaty wytwarzane zgodnie z wynalazkiem umozliwiaja latwe wyosobnianie i oczyszczanie estru pHnitrobenzylowego kwasu 7-fenofcsyace(taimi- do^3»-hydiroksy-a-(iefemokarboiksylowego-4 i jego 1- -tlenku.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja solwa¬ ty z^ kwasem octowym. Zawieraja one 1 równo¬ waznik molowy kwasu octowego na 1 mol zwiaz¬ ku 3-hydroksyceifemowego i wytwarza sie je wprost przez dodanie kwasu octowego do roz¬ tworu zawierajacego ester p^nitrobenzylowy kwa¬ su 7-ftóoteyaicetiami^^ ksylowego-4 lub jego 1-tlenek.Solwat krystalizuje z roztworu samorzutnie lub po zainicjowaniu krystalizacji znanymi sposobami, w zaleznosci od stezenia zwiazku 3-hydroksycefe- mowego w roztworze i od rodzaju rozpuszczalni¬ ka. Krystalizacje inicjuje sie np. przez obnizenie 25 heksian, temperatury roztworu, dodanie substancji utrud¬ niajacej rozpuszczanie lub przez zaszczepienie kry¬ sztalami wytwarzanego solwatu. Krystaliczny sol¬ wat oddziela sie przez odsaczenie. *£•¦ Jako rozpuszczalniki, z których mozna krystali¬ zowac solwaty wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku, mozna stosowac zasadniczo wszystkie or- .ganiczne rozpuszczalniki, w których zwiazki 3-hy- droksycefemowe i ich sulfotlenki sa rozpuszczal¬ ne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa chlorów- M cowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, dwuchloroetylen i 1^2-trój chloroetan, cykliczne etery, takie jak czterowodorofuran i dio¬ ksan albo amidy, takie jak dwumetylo£ormamid lub dwiumetyloaceltamid. Solwaty z kwasem octo- *° wym mozna wyosobniac z samego kwasu octo¬ wego.Antyrozpuszczalnifeama dla krystalizowania sol¬ watów z kwasem octowym z nie mieszajacych sie z woda roztworów, sa nizsze weglowodory alifa- *B tyczne, takie jak penten, heksan, cykloheksan lub etery naftowe. Wode mozna korzystnie stosowac do krystalizowania solwatów 'wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, zawierajacych kwas octowy, np. przez rozpuszczenie zwiazku cefemo- w wego w kwasie octowym i dodanie wody z roz¬ puszczalników mieszajacych sie z woda, takich jak, dwumetyloformamid lub kwas octowy. W wy¬ konaniu tego sposobu wyjsciowy zwiazek cefemo- wy rozpuszcza sie w rozpuszczalniku mieszajacym 55 sie lub nie mieszajacym z woda, po czym z roz¬ tworem miesza sie kwas octowy lub propiomowy.Roztwory, z których wyosobnia sie solwaty z kwasem octowym wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, moga byc reakcyjnymi mieszaninami, 60 w których wytwarza sie 3-hydroksycefiemy (sul¬ fotlenki) lub takimi roztworami, które mozna przygotowac za pomoca prostego rozpuszczenia 3- -hydroksy-3-cefemu (sulfotlenku), zwykle w po¬ staci zanieczyszczonej, w zadanym rozpuszczalni- 65 ku, w celu oczyszczenia za pomoca krystalizacji w postaci solwatu z kwasem octowym.Solwat 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetarnido-3-hydrokBy-3^efemokarbo- 5 ksylowego-4 z kwasem octowym, który krystali¬ zuje z mieszaniny kwasu octowego i wody, wy¬ kazuje temperature topnienia li38^14lO°C.Solwaty z kwasem propionowym, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, krystalizuje sie i io wyosobnia w sposób analogiczny do opisanego wy¬ zej przy omawianiu solwatów z kwasem octowym.Solwat estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-feno- ksyacetamido-3-hydroksy-a-cefemokarboksylowego- -4 po wykrystalizowaniu z mieszaniny chlorku 15 metylenu z kwasem propionowym topnieje w tem¬ peraturze 89—91°C, a solwat odpowiadajacego mu sulfotlenku, wykrystalizowany z mieszaniny dwu- metyloformamidu z woda i kwasem propiono¬ wym, topnieje w temperaturze 149—li50°C.Solwat z chlorkiem metylenu, wytwarzany spo¬ sobem wedlug wynalazku zawiera 0,5 molowego równowaznika chlorku metylenu na 1 mol estru 3-hydroksy-3-cefemu. Zwykle wytwarza sie go przez dodawanie antyrozpuszozalnika, takiego jak do roztworu estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenofcsyacetamido^3-hydroksy-3^cefemo- karboksylowego-4 az do wystapienia zmetnienia i nastepnie roztwór chlodzi sie i zaszczepia.Cecha charakterystyczna kazdego z wymienio¬ nych powyzej solwatów jest fakt, ze suszenie pod zmniejszonym cisnieniem, nawet w podwyzszonej temperaturze (30—50°C), nie powoduje rozkladu solwatu. Ogrzewanie solwatów do ich temperatu¬ ry topnienia powoduje uwolnienie od zwiazanego rozpuszczalnika.Solwat 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3^hydroksy-3-cefemofcarbo- ksylowego-4 z metanolem zawiera 1 molowy rów¬ nowaznik metanolu na 1 mol sulfotlenku 3»-hydro- ksycefemu. Solwat ten latwo wytwarza sie przez wytwarzanie zawiesiny próbki wymienionego po¬ wyzej solwatu l^tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hy(droiksy-3-cefemo- karboksylowego-4 z kwasem octowym w metano¬ lu i pozostawienie jej na okres 2—3 godzin w temperaturze pokojowej.Ten solwat z metanolem jest „slabszy" niz od¬ powiednie solwaty z kwasem octowym i z kwa¬ sem propionowym. Mianowicie, suszony pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30—5K)°C w ciagu 112—24 godzin daje bezwodny, niesolwa- towany sulfotlenek 3-hydroksycefemu.Tym samym, zanieczyszczona próbke 1 ^tlenku p-nitrobenzylowego estru kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-hydroksy-3-oefemokarboksylowego-4 mozna oczyszczac za pomoca krystalizacji tego zwiazku w postaci solwatu z kwasem octowym, nastepnie uzyskania solwatu z metanolem, przez wytworze¬ nie zawiesiny solwatu z kwasem octowym w me¬ tanolu, nastepnie suszenia pod zmniejszonym cis- nienieim solwatu z metanolem az do uzyskania bezwodnego, niesolwatowanego sulfotlenku 3-hy¬ droksycefemu.Wytwarzanie estru p-nitrobenzylowego kwasu 7- -fenoksyacetaimido-S-hydroksy-S-cefemokarboksylo-122 609 wego-4 i jego 1-tlenku przedstawiono w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 4044002 i 4060 688.Ponadto w opisach patentowych St. Zjedn. Ame¬ ryki nr nr 4 079181, 3 917 587, 3 925 372 i 3 917 588 przedstawiono wytwarzanie wymienionych zwiaz- k6w oraz ich przeksztalcenie w zwiazki antybio- tyczne. Ponizsze przyklady ilustruja sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. Solwat estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-femoksyacetarnido-3-hydroksy-3-cefieimo- karboksylowego-4 z chlorkiem metylenu.Do roztworu 15(0 g (208,7 milimoli) estru p^ni- trobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetaimido^3-hy- droksy-3-cefiemofcarboksylowego-4 w H500 ml chlorku metylenu dodaje sie 75 ml (705 milimoli) pentenu i nastepnie, w ciagu 10 minut, utrzymu¬ jac temperature 20i—2i5,°C, wkrapla sie 54 ml (729 milimoli) bromku acetylu. Po przeprowadzeniu re¬ akcji w ciagu 35< minut w temperaturze pokojowej, mieszanine przemywa sie woda i(axii250 ml) i so¬ lanka (1(250 ml), suszy nad siarczanem sodowym i pod zmniejszonym dsnienieni oddestylowuje roz¬ puszczalnik do uzyskania objetosci 400 ml. Do pozostalosci wkrapla sie 800 ml heksanu i gdy wystapi zmetnienie mieszanine zaszczepia sie i poddaje krystalizacji.Po uplywie 30 minut odsacza sie krystaliczny osad i przemywa go 500 ml mieszaniny heksanu i chlorku metylenu w stosunku 2:1 i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu nocy, otrzymujac 135,1 g zwiazku poda¬ nego w tytule przykladu. Produkt ma tempera¬ ture topnienia 75°C i(z rozkladem).Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (DMSO d-6-)-o: 3,56(ABq,2), 4^66(s,2), 5,,24(d,l,J=4 Hz), 5,43{s,2), 5^45(q,l,J=4 i 8 Hz), 5,77(s,l, 1J2 CHaCl2), 7,0—8,4)(ArH) i 9,07(d,l,J=8 Hz).Analiza elementarna. Wzór C^HaoNsOsSCl Obliczono: 5(1,19% C, 3,8t2% H, 6,72% O, 7,96°/oN, * 124,24% O, 6,07% S.Znaleziono: 51,16% C, 3,88% H, 6,46% Gl, 8,15% N, 24,20% O, 6,04% S.Przyklad II. Solwat estru p-nitrotyenzylo- wego kwasu 7-fenoksyacetanndo-3-hydroksy-3-ce- femokarboksylowego-4 z kwasem octowym. i(A) Do roztworu 1-tlenku estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-fenoksyacetamido^3-hydiroksy-3-ce- femofcarboksylowego-4, uzyskanego za pomoca ozo- nolizy 15. g 1-tlenku- estru p-riiitrobenzylowego kwasu 7-ienoksyacetarnido-3Hmetylenocefamokar- boksylowego-4, w chlorku metylenu (136. ml) do¬ daje sie w temperaturze li5i°C 8,8 ml pentenu i 6,1 ml bromku acetylu. Po 2 godzinach dodaje sie dodatkowo 1,86 ml pentenu i 1,3 ml bromku ace¬ tylu. Po uplywie 1 godziny i ponownie po uply¬ wie 2 godzin dodaje sde 26 ml weglanu propyle¬ nu w celu zwiekszenia rozpuszczalnosci 1-tlenku pochodnej 3-hydroksylowej.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 30—36i°C, a nastepnie przerywa ogrze¬ wanie i miesza w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna prze¬ mywa sie woda (4X500 ml) i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 55 g pozostalosci. Po dodaniu do niej 76 ml kwasu octowego krystalizuje zwiazek podany w tytule przykladu. Krystaliczny produkt saczy sie, przemywa i suszy, uzyskujac 6,93 substancji o 5 temperaturze topnienia lilfir—flil6°C.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wy¬ suszonego produktu jest identyczne z widmem znanej substancji niesoiwatowanej, za wyjatkiem obecnosci pików odpowiadajacych obecnosci 1 rów- io nowaznika kwasu octowego (stwierdzono za po¬ moca integracji).(B) W innym doswiadczeniu niesolwatowany es¬ ter pHnitrobenzylowy kwasu 7-fencksyacetarnido- -3-hydroksy-3H(^emokairboksylowego-4 uzyskuje 15 sie w postaci piany po przeprowadzeniu redukcji 4,0 g odpowiedniego 1-tlenku przy uzyciu PCI* Produkt ten rozpuszcza sde w 25 ml kwasu octo¬ wego. Solwat z kwasem octowym (1,44 g) krysta¬ lizuje z roztworu w kwasie octowym. 11 (C) Do roztworu 7,52 g, (5 milimoli) 1-tlenfcu 3- -hydrofcsycefemu w 75i ml chlorku metylenu do^ daje sie 4,33 g (16,5 milimola) trójfenylofosfiny i 2,34 ml (33 milimoli) chlorku acetylu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna <41°C) 29 w ciagu okolo 4 godzin. Reakcyjna mieszanine przemywa sie woda (5X50 ml), solanka (25 ml) suszy nad siarczanem sodowym i nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje z niej roz¬ puszczalnik uzyskujac 22 g produktu w postaci 29 syropu.Produkt krystalizuje dopiero po dodaniu 2 ml kwasu octowego. Calosc rozciencza sie 30 ml mie¬ szaniny heksanu i chlorku metylenu w stosunku 3:1, nastepnie saczy i suszy, otrzymujac 6,30 g 85 solwatu podanego w tytule przykladu. Produkt ma temperature topnienia lilUr^ll^C.Przyklad III. Solwat 1-tlenku estru p-nitro- benizylowego kwasu fenoksyaretamido-3-hydroksy- H3-cefemokarboksylowego-4 z kwasem octowym. *o 400 g zanieczyszczonego 1-tlenku estru p-nitroben¬ zylowego kwasu 7^fenoksyacetamido-3-hydroksy-3- -cefemokarboksylowego-4 rozpuszcza sie w 1000 ml dwumetyloformamidu i po uplywie 30 minut otrzy¬ many roztwór o ciemnej barwie odbarwia sie za « pomoca 4 g wegla aktywowanego, a nastepnie przesacza w celu usuniecia czesci nie rozpuszczo¬ nych. Przesacz rozciencza sie 1200 ml kwasu octo¬ wego i zaszczepia, przy czym po uplywie okolo 15 minut produkt zaczyna krystalizowac.•• Nastepnie wkrapla sie li200 ml wody i po uply¬ wie 3(0 minut odsacza osad, przemywa go-^miesza- niina wody i kwasu octowego w stosunku 1: 1 i 500 ml wody, a nastepnie suszy w powietrzu w ciagu nocy w temperaturze 40°C. Uzyskuje sie 55 373,6 g produktu podanego w tytule przykladu.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (DMSO-de): o: l,97(s,3,CH3COOH), 4,09(bs,2), 4,78(bs, 2), 5,12l(d,l,J=5l Hz), 5,53(bs,2), 6,0(q,l,J=5. i 10 Hz) i 6,9—8,4(ArH). 60 Analiza elementarna Wzór C24H23N3O11S: Obliczono: 5)1,34% C, 4,13% H, 7,48% N, 5,71% O, Znaleziono: 50,83% C, 4,12% H, 7,17% N, 5,23% O.Przyklad IV. Solwat 1-tlenku estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-fenoksyacetarnido-3-hydro- 65 ksy-3-cefemokarboksylowego-4 z metanolem.122 609 T (A) Do 100 ml metanolu dodaje sie 10 g solwatu estmu p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 7-ferno- ksyacetamido-3-hy^ix)ksy-3^oefeaiiokairboksylowego- -4 z kwasem octowym. Po uplywie 3 godzin utrzy¬ mywania w temperaturze pokojowej roztwór chlo¬ dzi sie lodem w ciagu 30 minut i saczy. Krysta¬ liczny produkt przemywa sie oziebionym meta¬ nolem i suszy, otrzymujac 7,85 g krystalicznego, osadu. Produkt mieknie w temperaturze 87—88°C, po czym zestala sie i ponownie topnieje w tem¬ peraturze 118—iiaOi°C. W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego stwierdza sie obecnosc jed¬ rnego równowaznika metanolu.(B) Solwat 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-feno!ksyacetarnido^3^hydirokBy-3-cefenio- karboksylowego-4 z kwasem octowym (uzyskany za pomoca ozonolizy odpowiedniego 1-tlenku 3- metylenocefamu w chlorku metylenu droga kry¬ stalizacji z mieszaniny kwasu octowego i wody) miesza sie 150 ml metanolu, zaszczepia zawiesine i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny.Krystalizujace cialo stale jest drobniejsze niz krysztaly solwatu z kwasem octowym. Zawiesine oziebia sie w kapieli lodowej w ciagu 30 minut i saczy. Po przemyciu metanolowego solwatu me¬ tanolem produkt suszy sie w ciagu nocy w tem¬ peraturze 40—4l5/°C pod zmniejszonym cisnieniem i nastepnie w temperaturze 50—55°C w ciagu 4 godzin, otrzymujac 13,77 g solwatu metanolowego w postaci proszku o barwie1 bialej i temperaturze topnienia 105—lil0°C (calkowite stopnienie w tem¬ peraturze li20°C). W widmie magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego stwierdza sie, ze stopiony pro¬ dukt jest uwolniony od kwasu octowego i meta¬ nolu.Przyklad V. Solwat estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu 7-fenoksyacetarnido-3-hydroksy-3-cefe- mokarboksylowego-4 z kwasem propionowym. 5,28 g solwatu otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I rozpuszcza sie w 25 mi chlorku metylenu w temperaturze pokojowej i otrzymany roztwójr rozciencza 25 ml kwasu propionowego, po czym odparowuje do malej objetosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po uplywie 20 minut odsacza sie wydzielony krystaliczny osad, przemywa go 16: ml kwasu propionowego i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 35<°C. Otrzy¬ muje sie 5,,0i9 g produktu podanego w tytule przy¬ kladu.NMR(CDC13) o: l,16 CH3CH2COOH), 3,45 5',ia(d,l,J=4Hz, C6-H), 5,45i(ABq,2^ster CH2), 5,75 (q,l,J=4Hz i 8Hz, C7-H), 6,9—8,4(m,10,NH+ArH).Analiza. Wzór C25H25N3O10S.Obliczono: 53,66% C, 4,50% H, 7,51% N, 5,73% S.Znaleziono: 53,37% C, 4,4|1%H, 7,27% N, 5,,65%S.Przyklad VI. Solwat estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-fenoksyac^'tarnido-3-hydroksy-3-ce- femokairboksylowego-4 z kwasem propionowym. 20 g nie oczyszczonego 1-tlenku estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-fenoksyacetarnido-3-hydro- ksy-3-cefemokarboksylowego-4 rozpuszcza sie ogrzewajac w 50 ml dwumetyloformamidu i roz¬ twór przesacza przez porowata plytke ze szkla, przemywajac ja 10' ml dwumetylofoormamidu. Do przesaczu dodaje sie 1120 ml kwasu propionowego 8 i wywoluje krystalizacje pocierajac scianke na¬ czynia.W miare postepowania krystalizacji wkrapla sie 60 ml wody i miesza w ciagu 60 minut w tempe¬ raturze pokojowej, po czym odsacza sie osad, prze- 10 mywa go roztworem kwasu propionowego w wo¬ dzie (2 : 1) i suszy w ciagu nocy w temperaturze 45i—50i°C. Otrzymuje sie 14,76 g solwatu podanego w tytule przykladu. Produkt ma zabarwienie be¬ zowe i topnieje w temperaturze 149—<15Q°C.W NMR CHsCHjjCOOH), 2,,2 4,69(fos,2,C6H5OCH2-), 5,0Kd,l,J=4Hz, C6-H), 5,4'5tCbs,2, CHzestru), 5,86(q,l,J=4 i 10Hz, C7-H), 6,7^8,2(ArH).Analiza. Wzór C25H25N3O11S. 120 Obliczono: 52,17% C, 4,38% H, 7,30% N, 30,58% O, 5,57% S.Znaleziono: 52,26% C, 4,26% H, 7,18% N, 30,72% O, 5,55% S. *5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych solwatów cefa- losporyny o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1 i gdy 30 n oznacza liczbe 1, wówczas X oznacza czasteczke kwasu octowego, kwasu propionowego albo meta¬ nolu, a gdy n oznacza zero, wówczas X oznacza czasteczke kwasu octowego lub kwasu propiono¬ wego albo polowe czasteczki chloirku metylenu, 35 znamienny tym, ze gdy n w podanym wyzej wzo- mze oznacza liczbe 1 lub zero iester p^nitrObenzy- lowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-ce- femokarboksylowego-4 lub jego sulfotlenek mie- isza sie z kwasem octowym lub z kwasem propio- 40 nowyim, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika mieszajacego sie lub nie mieszajacego sie z woda, po czym wykrystalizowuje sie solwat z kwasem octowym lub z kwasem propionowym, albo, gdy n w wyzej opisanym wzorze oznacza zero, ester 45 p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -hydroiksy-3Hcefemokarboksylowego-4 rozpuszcza sie w chloirku metylenu i wykrystalizowuje z roz¬ tworu solwat z chlorkiem metylenu, lub tez gdy n w wyzej opisanym wzorze oznacza jeden, iwów- w czas wytworzony w opisany wyzej sposób solwat z kwasem octowym lub z kwasem propionowym miesza sie metanolem i z otrzymanej zawiesiny oddziela solwat z metanolem., 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 85 wyjsciowy zwiazek cefemowy rozpuszcza sie w rozpuszczalniku mieszajacym sie lub nie miesza¬ jacym sie z woda, po czym z otrzymanym roz¬ tworem miesza sie kwas octowy albo kwas pro- pionowy. 60 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wyjsciowy zwiazek zefemowy rozpuszcza sie w kwasie octowym i przez dodanie wody do tego roztworu powoduje sie krystalizacje.122 609 (0^n 0~OCH2CONH ^k ^ Wzór C00CH2^N02 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL