KR870001271B1 - 탈에스테르화 방법에 의한 유기 카복실산의 제조방법 - Google Patents

탈에스테르화 방법에 의한 유기 카복실산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

탈에스테르화 방법에 의한 유기 카복실산의 제조방법
본 발명은 탈에스테르화 방법을 이용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
R1-COOH (Ⅰ)
상기식에서
R1은 유기잔기이다.
페니실린과 세팔로스포린 항생제 및 이들의 핵유사체와 같은 화합물은 일반적으로 하나 이상의 작용기를 소유한 복합유기 분자들이다. 통상적으로, 이러한 화합물의 합성은, 보호되지 않는다면, 바람직하지 못한 생성물을 형성시키는 부반응에 참여할 작용기에 대한 보호기의 사용을 필요로 한다. 페니실린 및 세팔로스포린과 같은 화합물에 존재하는 가장 일반적인 작용기는 카복실산기이다. 반응시 카복실산기를 보호하는 통상적인 방법은 카복실산기를 에스테르로 전환시키는 것이다. 일단 목적한 반응이 분자중 어느부분에서건 일어나면, 에스테르는, 일반적으로 생물학적 활성을 위해 요구되는 카복실산 그룹으로 다시 전환시켜야 한다. 페니실린과 세팔로스포린 및 이들의 핵유사체와 같은 화합물은 강산 또는 강염기와 같은 일반적인 탈에스테르화 조건에 매우 민감하기 때문에, 탈-에스테르화의 방법은 아주 완화하게 수행해야 한다.
따라서, 본 발명은 완화하고 유효한, 유기 카복실산 에스테르의 탈에스테르화 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 저급알킬티올 및 루이스(Lewi s)산을 일반식(Ⅱ)의 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1-COOR2(Ⅱ)
상기식에서,
R1은 유기 잔기이고,
R2는 안정화된 카보늄 이온을 형성할 수 있는 유기 에스테르 형성기이다.
바람직한 실시양태에서는, R2가 디페닐메틸 또는 2,4,6-트리메틸벤질이다. 다른 바람직한 실시양태에서는 R1이 페니실린, 세팔로스포린, 카바페니실린, 카바세팔로스포린, 또는 옥사세팔로스포린 핵잔기이다.
본 발명의 방법은 카복실산의 에스테를 저급알킬티올 및 루이스산과 반응시킴으로써 수행한다. “저급알킬티올”은 메탄티올, 에탄티올, n-프로판티올, n-부탄티올 및 이소-헥산티올과 같은 화합물이다. 바람직한 저급알킬티올은 에탄티올이다. 본 명세서에서, “루이스산”이란 용어는 전자쌍을 받아 공유결합을 형성할 수 있는 물질을 뜻한다. 삼플루오르화 붕소는 널리 알려진 루이스산이며, 본 발명의 바람직한 루이스산이다. 이것은 일반적으로 시판용 디에틸 에테레이트 복합체로서 사용한다. 본 발명에 사용할 수 있는 다른 루이스산으로는 염화제이주석, 염화아연 등이 있다.
일반적으로, 본 발명의 탈에스테르화 방법은 카복실산 에스테르, 루이스산 및 저급알킬티올을 동몰량으로 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 에스테르의 탈에스테르화를 완전하게 하기 위해 루이스산 및/또는 저급알킬티올을 약간 과량(예를들면, 약 0.01 내지 약 1.0몰 과량)으로 사용할 수 있다. 또한, 필요하다면, 비반응성 유기용매 중에서 반응을 수행할수 있다. 통상적으로, 사용된 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌과 같은 방향족 용매 ; 및 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류가 있다. 바람직한 반응용매는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소이다.
일반적으로, 본 발명의 공정은 약 -20 내지 약 +50℃의 온도에서 수행할 경우, 약 반시간 내지 8시간 후에 완료된다. 바람직한 실시양태에서, 공정은 약 20 내지 약 30℃에서 수행한다. 탈에스테르화 반응이 거의 완료되면, 필요에 따라 카복실산 생성물을 통상적인 방법으로, 예를들면, 단순히 생성물을 여과하거나 또는 반응용매를 제거하는 방법으로 쉽게 분리시킬 수 있다. 필요하다면, 통상적인 추출방법, 크로마토그라피, 결정화, 염형성 또는 다른 공지의 정제방법에 의해 생성물을 더 정제할 수 있다.
본 발명의 공정은 일반적인 것이며, 에스테르 형성기가 안정화된 카보늄 이온(c arbonium iom)을 형성할 수 있는 어떠한 카복실산 에스테르 상에서도 수행할 수 있다. 카보늄 이온은 여러 유기 반응에서 잘 알려진 중간 물질이다. 카보늄 이온은 중심탄소 원자상에서 양전하를 갖는 유기 양이온이며, 보통 수명이 아주 짧다. 안정화된 카보늄 이온은 3급-부틸 카보늄 이온의 공명에너지, 약 84Kcal/몰보다 더 큰 공명 또는 초공액 에너지를 갖는다. 안정화된 카보늄 이온을 형성하며 본 발명의 공정에서 기질로 사용할 수 있는 통상적인 에스테르 형성기로는 3급-부틸 및 디페닐메틸과 같은 고급알킬기 ; 2,4,6-트리메틸벤질 및 펜타메틸벤질과 같은 알킬화벤질기 ; p-메톡시벤질과 같은 알콕시벤질기 ; 및 9-안트릴메틸과 같은 폴리사이클릭 메틸기가 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 탈에스테르화 공정은 일반적인 것이며, 상기 일반식에서 R1이 기본적으로 어떤 유기기인 에스테르상에서 수행할 수 있다. 본 발명의 방법은 완화하기 때문에, 특히 페니실린과 세팔로스포린 및 이들의 핵유사체와 같은 민감한 화합물에 적용 가능하다. 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 일반식에서의 R1은 하기 일반식(Ⅲ)의 페니실린잔기 또는 하기 일반식(Ⅳ)의 세팔로스포린 잔기이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R3는 아실 잔기이고,
R4는 수소, 알콕시 또는 알킬티오이고,
X는 S,O 또는 CH2이며,
R5는 수소, 할로겐 또는 통상적으로 세팔로스포린 화합물에서 발견되는 유기기이다.
통상적인 R5기로는 메틸, 클로로 및 아세톡시메틸이 있지만, 여러 다른 약학적으로 허용되는 기가 공지되어 있으며 사용될 수 있다.
상기 일반식에서 R1으로 정의된 기의 성질은, 본 발명의 공정이 단지 카복실산 에스테르 잔기상에서 수행되기 때문에, 본 발명의 공정에 중요하지 않다. 만일 디페닐틸 에스테르 등과 같은 카복실산 에스테르기가 분자내에서 다른 위치에 위치한다면, 예를들어, R3기의 일부분으로서 위치한다면, 이 에스테르기에서도 약간의 탈에스테르화가 일어날 것이다. 필요하다면, R3또는 R5거의 일부분으로 존재하는 카복실산 그룹을, 안정화된 카보늄 이온을 형성하지 않는 에스테르 형성기(예를들면, 2,2,2-트리클로로에틸기 또는 파라-니트로벤질기)로 보호시킬 수 있다. 이러한 에스테르는 본 발명의 공정에 의해 영향을 받지 않는다.
본 발명의 방법에 의해 탈에스테르화시킬 수 있는 유기 카복실산 에스테르의 대표적인 예로는 글리신, 알라닌, 로이신, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 및 펩티드의 합성에 유용한 다른 아미노산 등과 같은 아미노산의 디페닐메틸 에스테르가 있다. 본 발명에서 기질로 사용할 수 있는 대표적인 페니실린 에스테르로는 상기 일반식에서의 R3가 메톡시벤질카보닐, 벤질 옥시벤질카보닐, 메틸렌옥시벤질카보닐, α-메톡시 카보닐벤질카보닐, 티에닐아세틸, 옥사졸일아세틸, 나프틸옥시아세틸, 또는 벤조티아졸일옥시아세틸인 페니실린V, 페니실린G, 페니실린K 및 유사 페니실린의 디페닐메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질 및 3급-부틸 에스테르가 있다.
본 발명에서 기질로 사용할 수 있는 카바펜암 및 카바펜엠의 대표적이 예로는 티에나마이신 및 관련 화합물(상기 일반식에서, X가 CH2이고 R3가 페닐아세틸, 펜옥시아세틸, α-아미노페닐아세틸, α-히드록시페닐아세틸, 푸릴아세틸, 티아졸일아세틸, 테트라졸일아세틸, 티에닐프로피오닐 등인 카바펜암)의 디페닐메틸 에스테르가 있다.
기질로 사용할 수 있는 대표적이 세팔로스포린으로는 세팔로스포린C, 세팔랙신, 세프라딘, 세파드록실, 세파트라진, 세파클로로, 세팔로틴, 세파피린, 세파세트릴, 세팔로리딘, 세프술로딘, 세파졸린, 세파만돌, 세푸록심, 세폭시틴, 세포페라존, 세포탄심, 세프타지딤, 세프테졸, 및 다른 세팔로스포린에스테르의 디페닐메틸 및 4-메톡시벤질 에스테르가 있다.
또한, 목살라탐과 같은 1-옥사데티아세팔로스포린 및 카바세팔로스포린의 디페닐메틸 및 2,4,6-트리메틸벤질 에스테르도 사용할 수 있다. 이러한 기질의 대표적인 예로는 X가 CH2또는 O이고 R3가 저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 시클로알칸카보닐 ; 벤조일, 톨루오일릴 및 크실로일과 같은 아로일 ; 및 페닐아세틸, 펜옥시아세틸, 티아졸일아세틸, 티에닐프로피오닐, α-아미노-α-페닐아세틸과 같은 기인 일반식(Ⅳ)의 화합물이 있다.
본 발명의 에스테르 분리방법은 일반적인 것이며, 에스테르 형성기가 안정화된 카보늄 이온을 형성할 수 있는 어떤 카복실산 에스테르 상에서도 수행할 수 있음을 인지하여야 한다. 상기 대표적인 기질의 예는 단지 설명을 위한 것이며 이것으로 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위한 것이며 이것으로써 본 발명의 범주가 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2,4,6-트리메틸벤질기의 제거
에탄티올 0.20㎖(2.6mM) 및 삼플루오르화 붕소 디에틸에테레이트 0.34㎖(2. 8mM)을 함유하는 디클로로메탄 17㎖중에 2,4,6-트리메틸벤지 7-펜옥시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1.20g(2.5mM)을 녹인 용액을 25℃에서 30분동안 교반시킨다. 박층 크로마토그라피 분석으로 7-펜옥시아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실산의 존재를 확인한다. 이화합물의 NMR 수펙트럼은 하기와 같다:
NMR(DMSO-d6) : δ2.10(s,3H); δ3.55(br,s,2H); δ4.72(s,2H); 5.18(d, 1H); δ5.73(dd, 1H) ; δ6.87 내지 7.70(m,5H); δ9.30(d,1H).
[실시예 2]
디페닐메틸기의 제거
에탄티올 0.23㎖(3.1mM) 및 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 0.38㎖(3. 1mM)을 함유하는 디클로로메탄 20㎖중에 디페닐메틸 7-[α-아미노-α-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 파라톨루엔술폰산염 2.0g(2.8mM)을 녹인 용액을 25℃에서 두시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여과케이크를 디클로로메탄으로 세척한 다음 진공중 40℃에서 두시간동안 건조시켜, 7-[α-아미노-α-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 1.63g을 수득한다.
[실시예 3]
7-[α-아미노-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카복실산의 제조
디페닐메틸 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 20g(50mM0을 메틸클로로포르메이트 4.15㎖와 나트륨 α-N-(메톡시카보닐이소프로페닐)아미노-α-(4-히드록시페닐)아세테이트 15.4g(53.6mM)과의 반응으로 제조된 혼합 무수물과 반응시킴으로써 아실화시켜, 디페닐메틸 7-[α-N-(메톡시카보닐이소프로페닐)아미노-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 40g을 수득한다. 수득한 화합물을, 파라-톨루엔-술폰산 일수화물 10.20g(53.6mM)을 함유하는 디클로로메탄 387㎖에 용해시킨다. 반응혼합물을 25℃에서 15분동안 교반시킨 다음 10℃로 냉각시킨다. 반응혼합물을 10℃에서 교반시키면서 에탄티올 3.89㎖를 첨가하고 이어서 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 7.69㎖를 5분간에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 10 내지 15℃에서 2시간반동안 교반시킨 후, 삼플루오르화붕소디에틸 에테레이트를 첨가하고 90분동안 더 교반시킨다. 반응혼합물을 여과시키고 여과침전물을 디클로로메탄으로 세척한 다음 물 100㎖ 및 아세톤 100㎖에 용해시킨다. 수성혼합물을, 트리에틸아민을 첨가하여 pH4.5로 희석한 다음, 형성된 결정 생성물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 7-[α-아미노-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도] -3-클로로-3-세펨-4-카복실산 11.98g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6) : δ3.3 내지 4.1(m,2H), 4.8 내지 5.3(m,2H); 5.8(dd,1H ); 6.65 내지 7.2(twod,4H); 8.5(broad,3H); 9.4(d,1H).
[실시예 4]
4-메톡시벤질기의 제거
에탄티올 0.39㎖(5.3mM) 및 삼플루오르화붕소디에틸 에테레이트 0.68㎖(5 .5mM)를 함유하는 디클로로메탄 33㎖ 중에 4-메톡시벤질 7-(티오펜-2-아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 2.58g(5mM)을 녹인 용액을 20℃에서 2시간 15분동안 교반시킨다. 박층 크로마토그라피 분석에 의해, 출발물질이 7-(티오펜-2-아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산으로 완전히 전환된 것을 확인한다.
반응혼합물에 나트륨 2-에틸헥사노에이트 0.83g(5mM)을 첨가하여 희석시키고, 90분동안 교반시킨다. 반응혼합물에 물 25㎖를 첨가하고 포화된 수성탄산나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 6.4에 맞춘다. 수층을 분리시키고, 디클로로메탄 10㎖(1회분)로 2회 세척하고, 이소프로필 아세테이트 55㎖로 충분리시킨다음 20%(V/V)황산을 첨가하여 pH2로 산성화시킨다. 유기층을 분리 건조시킨 다음, 아세트산 나트륨 0.41g( 5mM)을 함유하는 메탄올 5㎖를 첨가하여 희석시킨다. 형성된 결정 생성물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜, 나트륨 7-(티오펜-2-아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3 -세펨-4-카복실레이트 640g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6+TFA-d1) : δ2.03(s, 3H); δ3.8(br s, 2H); δ4.5 내지 5.25(m, 3H); δ5.50 내지 5.59(m, 1H); δ6.95(d, 2H); δ7.33(m, 1H).
[실시예 5]
에탄티올 0.72㎖(10.5mM) 및 삼플루오르화 붕소디에틸 에테레이트 1.36㎖( 11mM)를 함유하는 디클로로메탄 33㎖중에 디페닐메틸 7β-[α-p-히드록시페닐-α-(p-메톡시벤질옥시카보닐)-아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카복실레이트 4.03g(5mM)을 녹인 용액을 25℃에서 2시간 30분동안 교반시킨다. 그 다음, 1 : 1 : 1(V/V/V)에틸 아세테이트 -톨루엔-아세트산을 용출제로 사용한, 유리판상을 코팅한 실리카겔상에서 박층크로마토그라피 분석을 수행한다. 약 2시간 후, 박층 크로마토그램에 의해 양쪽 에스테르기가 완전히 제거된 것을 확인한다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과 케이크를 건조시켜 7β-(α-p-히드록시페닐-α-카복시아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카복실산 3.43g을 수득한다. 이화합물은 융점은 117 내지 122℃(분해)이며 IR(KBr) 분석치는 1780,1719 및 1632 m-1이다. NMR로 샘플이 진짜임을 확인한다.
상술한 일반적 방법에 따라, 에탄티올 및 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트를 하기와 같은 에스테르와 반응시켜, 상응하는 유기산을 수득한다 : 세팔렉신의 디페닐메틸 에스테르로부터 세팔렉신을 수득한다 ;
암피실린의 2,4,6-트리메틸벤질에스테르로 부터 암피실린을 수득한다 ;
세프라딘의 3급-부틸에스테르로 부터 세프라딘을 수득한다 ;
티에나마이신의 디페닐메틸에스테르로 부터 티에나마이신을 수득한다 ;
세파드록실의 펜타메틸벤질에스테르로 부터 세파드록실을 수득한다 ;
세프타지딤의 4-메톡시벤질에스테르로부터 세프타지딤을 수득한다 ;
세폭시틴의 9-안트릴메틸에스테르로 부터 세폭시틴을 수득한다.

Claims (12)

  1. 저급알킬티올 및 루이스산을 일반식(Ⅱ)의 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    R1-COOH (Ⅰ)
    R1-COOR2(Ⅱ)
    상기식에서,
    R1은 일반식(Ⅲ)또는 일반식(Ⅳ)의 잔기이고
    Figure kpo00002
    (여기에서,
    R3는 아실 잔기이고,
    R4는 수소, 알콕시 또는 알킬티오이며
    R5는 메틸, 할로, 아세톡시메틸 또는 (1-메틸테르라졸-5-일)티오메틸이고,
    X는 산소, 황 또는-CH2-이다).
    R2는 디페닐메틸, 2,4,6-트리메틸벤질 또는 p-메톡시벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, 저급알킬티올이 에탄티올인 방법.
  3. 제1항에 또는 2항에 있어서, 루이스산이 삼플루오르화 붕소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 일반식(Ⅳ)의 잔기인 방법.
    Figure kpo00003
    상기식에서,
    R3는 아실 잔기이고,
    R4는 수소, 알콕시 또는 알킬티오이고,
    R5는 메틸, 할로, 아세톡시메틸 또는 (1-메틸테르라졸-5-일)티오메틸이고,
    X는 O,S 또는 -CH2-이다.
  5. 제4항에 있어서, R3가 펜옥시아세틸인 방법.
  6. 제4항에 있어서, R3가 α-아미노-α-(4-히드록시페닐)아세틸인 방법.
  7. 제4항에 있어서, R3가 α-카복시-α-(4-히드록시페닐)아세틸이고, R4가 메톡시이며, R5가 (1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸인 방법.
  8. 제4항에 있어서, X가-CH2-인 방법.
  9. (정정) 제 1항에 있어서, R1이 일반식(Ⅲ)의 잔기인 방법.
    Figure kpo00004
    상기식에서,
    R3는 아실 잔기이고,
    R4는 수소, 알콕시 또는 알킬티오이고,
    X는 S 또는-CH2-이다.
  10. 제9항에 있어서, X가-CH2-인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 카바펜엠 에스테르를 사용하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 티에나마이신 에스테르를 사용하는 방법.
KR1019840004257A 1983-07-22 1984-07-19 탈에스테르화 방법에 의한 유기 카복실산의 제조방법 KR870001271B1 (ko)

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