DK166283B - Fremgangsmaade til omdannelse af en ester af et penicillin eller cephalosporin eller en kerneanalog deraf til den tilsvarende carboxylsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til omdannelse af en ester af et penicillin eller cephalosporin eller en kerneanalog deraf til den tilsvarende carboxylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK166283B DK166283B DK353584A DK353584A DK166283B DK 166283 B DK166283 B DK 166283B DK 353584 A DK353584 A DK 353584A DK 353584 A DK353584 A DK 353584A DK 166283 B DK166283 B DK 166283B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ester
- group
- process according
- carboxylic acid
- penicillin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 title claims description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 16
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title claims description 15
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 15
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 title claims description 12
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 title claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 7
- -1 2,4,6-trimethylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002960 penicillins Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 3
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 3
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- DOCWCRVSOQKFMI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentane-1-thiol Chemical compound CC(C)CCCS DOCWCRVSOQKFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQXJNCMYDZGIJ-INWUZDNDSA-N carbapenam Chemical compound C1CC(C(O)=O)N2C(=O)C(C)[C@H]21 OGQXJNCMYDZGIJ-INWUZDNDSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004366 ceftezole Drugs 0.000 description 1
- DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N ceftezole Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CN1N=NN=C1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2CSC1=NN=CS1 DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D463/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 166283 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til omdannelse af en ester af et penicillin eller cephalosporin eller en kerneanalog deraf til den tilsvarende carboxylsyre.
5
Forbindelser såsom penicillin- og cephalosporin-antibio-tika og deres kerneanaloge er komplekse organiske molekyler, som generelt besidder en eller flere funktionelle grupper. Syntesen af sådanne forbindelser kræver rutine-10 mæssigt, at man anvender beskyttende grupper for de funktionelle grupper, som, hvis de ikke beskyttes, vil indgå i uønskede sidereaktioner, hvilket fører til * uønskede produkter. Den mest almindelige funktionelle gruppe, som er til stede i sådanne forbindelser som penicilliner og 15 . cephalosporiner, er carboxylsyregruppen. Den typiske metode til at beskytte denne carboxylsyregruppe under reaktionerne består i at omdanne den til en estergruppé. Når først den ønskede reaktion er foregået på et andet sted i molekylet, må denne estergruppe på ny omdannes til den 20 oprindelige carboxylsyregruppe, som generelt er nødvendig for den biologiske aktivitet. Eftersom sådanne forbindelser som penicilliner og cephalosporiner og disses kerneanaloge er overordentligt følsomme overfor normale de-esterificeringsbetingelser, såsom behandlinger med stærke 25 syrer eller stærke baser, er det nødvendigt at anvende meget milde de-esterificeringsbetingelser.
Det er derfor et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en metode til at de-esterificere estere 30 af organiske carboxylsyrer, hvilken metode er usædvanlig mild og effektiv.
Nærmere bestemt angår opfindelsen en fremgangsmåde til omdannelse af en ester af et penicillin eller cephalospo-35 rin eller en kerneanalog deraf til den tilsvarende carboxylsyre med den almene formel
DK 166283 B
2 i^-COOH (I) hvori R^ er resten af et penicillin eller cephalosporin eller en kerneanalog deraf. Fremgangsmåden ifølge opfin-5 delsen er ejendommelig ved, at man omsætter en lavere al-kylthiol og en Lewis-syre med en ester med den almene formel R1-C00R2 (II) 10 1 2 hvori R har den ovenfor angivne betydning og R er en organisk esterdannende gruppe, som er i stand til at danne en stabiliseret carboniumion.
15 I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge 2 opfindelsen betegner R diphenylmethyl eller 2,4,6-tri-methylbenzyl. I en anden foretrukken udførelsesform betegner R* en penicillin- eller cephalosporinkemedel.
20 Man gennemfører fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved at omsætte en ester af carboxylsyre med en lavere alkylthiol og en Lewis-syre. Ved "lavere alkylthiol" forstås en forbindelse såsom methanthiol, ethanthiol, n-propanthiol, n-butanthiol eller isohexanthiol. En foretrukken lavere al- 25 kylthiol er ethanthiol. Betegnelsen "Lewis-syre" har sin velkendte betydning, dvs. en substans, som kan optage et elektronpar under dannelse af en covalent binding. Bor-trifluorid er en velkendt og hyppigt anvendt Lewis-syre, og ifølge opfindelsen er denne forbindelse en foretrukken 30 Lewis-syre. Generelt anvendes den i form af det kommercielt tilgængelige diethyletherat-kompleks. Andre Lewis-sy-rer, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter tin(Il)chlorid, zinkchlorid og lignende.
35 De-esterificeringen ifølge opfindelsen gennemføres generelt ved, at man omsætter tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af en ester af en carboxylsyre, en Lewis-syre og
DK 166283 B
3 en lavere alkylthiol. Om ønsket kan man anvende et lille overskud, f.eks. omkring 0,01 - 1,0 molært overskud af Lewis-syren og/eller den lavere alkylthiol for at sikre en fuldstændig de-esterificering af esteren. Desuden kan 5 man om ønsket gennemføre reaktionen i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel. Blandt de rutinemæssigt anvendte opløsningsmidler kan anføres halogenerede carbon-hydrider, såsom chloroform, dichlormethan eller 1,2-di-chlorethan, aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, 10 toluen eller xylen, og ketoner, såsom acetone eller me-thylethylketon. Et foretrukkent opløsningsmiddel er et halogeneret carbonhydrid, såsom dichlormethan.
Den omhandlede proces er generelt forløbet til ende i lø-15 bet af mellem ca. 0,5 og ca. 8 timer, når den gennemføres ved en temperatur på mellem ca. -20 og ca. 50 °C. Ifølge en foretrukken udførelsesform gennemføres processen ved omkring 20 - 30 °C. Når de-esterificeringsreaktionen i det væsentlige er forløbet til ende, kan carboxylsyre-20 produktet om ønsket let isoleres ved rutinemetoder, f.eks. ved at filtrere produktet eller fjerne opløsningsmidlet. Såfremt det er nødvendigt, kan produktet renses yderligere, f.eks. ved velkendte ekstraktionsteknikker, chromatografi, krystallisation, saltdannelse eller andre 25 standardmetoder til rensning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er helt generel og kan anvendes på enhver carboxylsyreester, hvori den esterdannende gruppe er i stand til at danne en stabiliseret car-30 boniumion. Carboniumioner er velkendte mellemprodukter i forskellige typer af organiske reaktioner. Carboniumioner er organiske specier, som bærer en positiv ladning på et centralt carbonatom, og de har sædvanligvis en meget kort levetid. En stabiliseret carboniumion er en carboniumion, 35 som besidder en resonansenergi eller hyperkonjugeringsenergi på over ca. 84 kcal/mol, som er resonansenergien for tert-butyl-carboniumionen. Typiske esterdannende
DK 166283B
4 grupper, som danner stabiliserede carboniumioner, og som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter "fyldige" alkylgrupper, såsom tert-butyl og diphe-nylmethyl, alkylerede benzylgrupper såsom 2,4,6-tri-5 methylbenzyl og pentamethylbenzyl, alkoxybenzylgrupper såsom p-methoxybenzyl og polycycliske methylgrupper såsom 9-anthrylmethyl.
Som nævnt ovenfor er den omhandlede de-esterificerings-10 proces helt generel, og den kan gennemføres på estere, hvori R1 i den ovenfor viste formel er praktisk talt en hvilken som helst organisk gruppe. Processens milde karakter gør ·den særligt venlig overfor sensitive forbindelser såsom penicilliner og cephalosporiner og disses 15 kerneanaloge. I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er Rx i den ovenfor viste formel I en penicillin-gruppe med formlen
R3—i\'H S
20 R4-!—/ \/ 3 (HI) l_i_ cr z ø - 25 hvori R er en acylrest og R4 er hydrogen, alkoxy eller alkylthio, eller en cephalosporin-gruppe med formlen RU-/\ <IV> 30 li 1 s <Λ\ /-8
0 J
hvori R er en acylrest, R4 er hydrogen, alkoxy eller al- 5 35 kyl thio, X er 0 eller S og R er en for cephalosporiner 5 sædvanlig gruppe i kernens 3-stilling. Typiske R -grupper omfatter methyl, chlor og acetoxymethyl, men der kendes
DK 166283B
5 en lang række andre farmaceutisk acceptable grupper, som ligeledes kan indgå.
Arten af den gruppe, som ovenfor er defineret ved r\ er 5 ikke kritisk for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, eftersom processen kun indvirker på carboxylsyreester-delen. Hvis en carboxylsyreester-gruppe, såsom en diphe-nylmethylester eller lignende, er lokaliseret på et andet 3 sted i molekylet, f.eks. som en del af R -gruppen, vil 10 der dog også ske en vis de-esterificering af denne estergruppe. Såfremt det ønskes, kan eventuelle carboxylsyre- 3 5 grupper, som optræder som dele af R - eller R -grupperne, beskyttes med en esterdannende gruppe, som ikke vil danne en stabiliseret carboniumion, f.eks. 2,2,2-trichlorethyl-15 gruppen eller p-nitrobenzylgruppen. Sådanne estere påvirkes ikke af den omhandlede proces.
Som eksempler på organiske carboxylsyreestere, som kan de-esterificeres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 20 kan anføres diphenylmethylestere af aminosyrer såsom gly-cin, alanin, leucin, threonin, asparagin, glutamin, ly-sin, arginin, tyrosin, tryptophan, prolin og andre aminosyrer, som er nyttige ved syntese af peptider og lignende. Typiske penicillinestere, som kan tjene som sub-25 · strater ved den omhandlede fremgangsmåde, omfatter diphe-nylmethyl-, 2,4,6-trimethylbenzyl-, 4-methoxybenzyl- og tert-butylestere af penicillin V, penicillin G, penicil- 3 lin K og lignende penicilliner, hvori R i den ovenfor viste formel er methoxybenzylcarbonyl, benzyloxybenzyl-30 carbonyl, methylendioxybenzylcarbonyl, a-methoxycarbonyl-benzylcarbonyl, thienylacetyl, oxazolylacetyl, naphthyl-oxyacetyl eller benzothiazolyloxyacetyl.
Som eksempler på carbapenam- og carbapenem-forbindelser, 35 som kan anvendes som substrater ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan anføres diphenylmethylestere af thiena-mycin og lignende forbindelser.
DK 166283B
6
Typiske cephalosporiner, som kan benyttes som substrater, omfatter diphenylmethyl- og 4-methoxybenzyl-estere af cephalosporin C, cephalexin, cepharadin, cefadroxil, cefa-trizin, cefaclor, cephalothin, cepharin, cefatril, cepha-5 loridin, cefsulodin, cefazolin, cefamandol, cefuoxim, cefoxitin, cefoperazon, cefotaxim, ceftazidim, ceftezol og andre beslægtede cephalosporinestere.
Diphenylmethyl- og 2,4,6-trimethylbenzylestere af carba-10 cephalosporiner og 1-oxadethiacephalosporiner, såsom moxalactam, kan også anvendes. Som typiske eksempler på sådanne substrater kan nævnes de forbindelser med formel 3 IV, hvori X er O, R er lavere alkanoyl, lavere alkoxy-carbonyl, cycloalkancarbonyl, aroyl, såsom benzoyl, ιοί 5 luyl og xyloyl, og grupper såsom phenylacetyl, phenoxy- acetyl, thiazolylacetyl, thiazolylacetyl, thienylpro-pionyl, a-amino-a-phenylacetyl og andre beslægtede grupper .
20 Det skal understreges, at den omhandlede fremgangsmåde til spaltning af en ester er generel, og at den virker lige godt på enhver ester af en carboxylsyre, hvori den esterdannende gruppe er i stand til at danne en stabiliseret carboniumion.
25
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 30
Fjernelse af 2,4,6-trimethylbenzylgruppen
En opløsning af 1,20 g (2,5 mmol) 2,4-6-trimethylbenzyl- 7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat i 17 ml 35 dichlormethan indeholdende 0,20 ml (2,6 mmol) ethanthiol 0,34 ml bortrifluorid-diethyletherat (2,8 mmol) blev omrørt ved 25 “C i 30 minutter. En analyse ved tyndtlags-
DK 166283B
7 chromatografi viste tilstedeværelsen af 7-phenoxyacetami-do-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Denne forbindelse har det følgende NMR-spektrum: 5 NMR (DMSO-dg) δ2,10 (s, 3H), 63,55 (br s, 2H), 64,72 (s, 2h), 65,18 (d, IH), 65,73 (dd, IH), 66,87-7,70 (m, 5H), 69,30 (d, IH).
EKSEMPEL 2 10
Fjernelse af diphenylmethylgruppen * —
En opløsning af 2,0 g (2,8 mmol) af p-toluensulfonsyre-saltet af diphenylmethyl-7-[a-amino-«-(4-hydroxyphenyl)-15 acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat i 20 ml dichlor-methan, der indeholdt 0,23 ml (3,1 mmol) ethanthiol og 0,38 ml (3,1 mmol) bortrifluorid-diethyletherat, blev omrørt ved 25 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filterkagen blev vasket med frisk dichlorme-20 than og tørret i 2 timer ved 40 "C i vacuum. Herved opnåedes 1,63 g 7-[a-amino-a-(4-hydrophenyl)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre.
EKSEMPEL 3 25
Fremstilling af 7-[a-amino-a-(4-hydrophenyl)acetaroido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyre 20 g (50 mmol) diphenylmethyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-30 carboxylat blev acyleret ved omsætning med et blandet an-hydrid, som var blevet fremstillet ved omsætning af 4,15 ml methylchlorformiat med 15,4 g (53,6 mmol) natrium-a-N-(methoxycarbonylisopropenyl)amino-a-(4-hydroxyphenyl)acetat til opnåelse af 40 g diphenylmethyl-7-[a-N-(methoxy-35 carbonylisopropenyl)amino-a-(4-hydroxyphenyl)acetamido-3- chlor-3-cephem-4-carboxylat. Den sidstnævnte forbindelse blev opløst i 387 ral dichlormethan indeholdende 10,20 g 8
DK 166283 B
(53,6 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 25 °C i 15 minutter og derefter afkølet til 10 °C. Mens reaktionsblandingen blev omrørt ved 10 °C, tilsattes 3,89 ml ethanthiol, hvorefter der 5 dråbevis i løbet af 5 minutter tilsattes 7,69 ml bortri-fluorid-diethyletherat. Reaktionsblandingen blev derefter omrørt ved 10 - 15 °C i 2,5 timer, hvorefter der tilsattes yderligere 0,62 ml bortrifluorid-diethyletherat, og omrøringen blev fortsat i yderligere 90 minutter. Reak-10 tionsblandingen blev filtreret, og filterkagen blev vasket med frisk dichlormethan og derefter opløst i 100 ml vand og 100 ml acetone. Den vandige blanding blev fortyndet ved tilsætning af triethylamin til pH 4,5, og det krystallinske produkt, som herved dannedes, blev opsamlet 15 ved filtrering og tørret til opnåelse af 11,98 g 7-[e-amino-α- (4-hydroxyphenyl )acetamido] -3-chlor-3 -cephem-4-carboxy1syre.
NMR (DMSO-dg) 63,3-4,1 (m, 2H), 4,8-5,3 (m, 2H), 5,8 (dd, 20 IH), 6,65-7,2 (to d, 4H), 8,5 (bred, 3H), 9,4 (d, IH).
EKSEMPEL 4
Fjernelse af 4-methoxybenzylgruppen 25
En opløsning af 2,58 g (5 mmol) 4-methoxybenzyl-7-(thio-phen-2-acetamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat 33 ml dichlormethan, der indeholdt 0,39 ml (5,3 mmol) ethanthiol og 0,68 ml (5,5 mmol) bortrifluorid-diethyl-30 etherat, blev omrørt ved 20 °C i 2 timer og 15 minutter.
En analyse ved tyndtlagschroma tograf i viste, at der var sket en fuldstændig omdannelse af udgangsmaterialet til 7- (thiophen-2-acetamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-boxylsyre.
Reaktionsblandingen blev derefter fortyndet ved tilsætning af 0,83 g (5 mmol) natrium-2-ethylhexanoat, og der 35
DK 166283 B
9 blev omrørt i yderligere 90 minutter. Derefter blev reaktionsblandingen sat til 25 ml vand, og blandingens pH blev indstillet til 6,4 ved tilsætning af mættet vandigt natriumcarbonat. Den vandige fase blev frasepareret, vas-5 ket 2 gange med 10 ml dichlormethan, tilsat 55 ml isopro-pylacetat og gjort sur til pH 2 ved tilsætning af 20% (v/v) svovlsyre. Den organiske fase blev frasepareret og tørret, hvorefter den blev fortyndet ved tilsætning af 5 ml methanol indeholdende 0,41 g (5 mmol) natriumacetat.
10 Det krystallinske produkt, som herved dannedes, blev opsamlet ved filtrering og lufttørret til opnåelse af 640 mg natrium-7-(thiophen-2-acetamido)-3-acetoxymetfiyl-3-ce-phem-4-carboxylat.
15 NMR (DMSO-dg + TFA-d1) 62,03 (s, 3H), 63,8 (br, s, 2H), 64,5-5,25 (m, 3H), 65,50-5,59 (m, IH), 66,95 (d, 2H), 67,33 (m, IH).
EKSEMPEL 5 20
En opløsning af 4,03 g (5 mmol) diphenyl-70-[a-p-hydroxy-phenyl-a- (p-methoxybenzylcarbonyl )acetamido] -7a-methoxy- 3- ( 1-methyl tetrazol - 5-yl )thiomethyl-l-oxadethia~3-cephem- 4- carboxylat i 33 ml dichlormethan, der indeholdt 0,72 ml 25 (10,5 mmol) ethanthiol og 1,36 ml (11 mmol) bortrifluo- rid-diethyletherat, blev omrørt ved 25 °C i 2,5 timer. Reaktionens forløb blev fulgt ved tyndtlagschromatografi på silicagel-belagte glasplader, idet der elueredes med 1:1:1 (v/v/v) ethylacetat/toluen/eddikesyre. Tyndtlags- 30 chromatogrammerne viste, at der var sket en fuldstændig fjernelse af begge estergrupper efter omkring 2 timers forløb. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filterkagen blev tørret til opnåelse af 3,43 g 75-(a-p-hydroxy-phenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyltetra-35 zol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse havde et smeltepunkt på 117 - 122 °C (dekomponering), og IR-spektret (KBr) viste signaler ved
DK 166283B
10 1780, 1719 og 1632 cm NMR-spektret var i overensstem melse med spektret af en autentisk prøve.
Idet man fulgte de ovenfor beskrevne generelle procedu-5 rer, omsatte man ethanthiol og bortrifluorid-diethylethe-rat med de følgende estere til opnåelse af de tilsvarende organiske syrer:
Diphenylmethylesteren af cephalexin til opnåelse af ce-10 phalexin; 2,4,6-trimethylbenzylesteren af ampicillin til opnåelse af ampicillin; tert-butylesteren af cephradin til opnåelse af cephradin; diphenylmethylesteren af thienamycin til opnåelse af thienamycin; pentamethylesteren af cefadroxil til opnåelse af cefadroxil; 4-meth-15 oxybenzylesteren af ceftazidim til opnåelse af ceftadizim og 9-anthrylmethylesteren af cefoxitin til opnåelse af cefoxitin. ' 20 25 30 35
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til omdannelse af en ester af et peni-5 cillin eller cephalosporin eller en kerneanalog deraf til den tilsvarende carboxylsyre med den almene formel R1-COOH (I) 10 hvori R1 er resten af et penicillin eller cephalosporin eller en kerneanalog deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en lavere alkylthiol og en Lewis-syre med en ester med den almene formel
15 R1-C00R2 (II) 1. hvori R har den ovenfor angivne betydning, og hvori R er en organisk esterdannende gruppe, der er i stand til at danne en stabiliseret carboniumion. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den lavere alkylthiol er ethanthiol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-25 net ved, at Lewis-syren er bortrifluorid.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, k e n - 2 detegnet ved, at R er diphenylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl eller p-methoxybenzyl. 30
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R1 er en gruppe med den almene formel 35 DK 166283B R3—iNH X r4TT is (IV) 5 ί 3 4 hvori R er en for cephalosporiner sædvanlig acylrest, R 5 er hydrogen, alkoxy eller alkylthio, R er en for cepha-10 losporiner sædvanlig gruppe i kernens 3-stilling, og X er 0 eller S.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet 5 ved, at R er methyl, halogen eller acetoxymethyl. 15
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendeteg- 3 net ved, at R er phenoxyacetyl eller a-amino-«-(4-hy-droxyphenyl)acetyl.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet 3 Δ. ved, at R° er a-carboxy-a-(4-hydroxyphenyl)acetyl, R4 er 5 methoxy, og R er (l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl.
9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, k e n -25 detegnet ved, at RA er en gruppe med den almene formel Rs—IJIH s rS-\-( x< (III) 30 i—A-i Cr,= </ = 35 hvori R er en for penicilliner sædvanlig acylrest, og R4 er hydrogen, alkoxy eller alkylthio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51621983A | 1983-07-22 | 1983-07-22 | |
| US51621983 | 1983-07-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK353584D0 DK353584D0 (da) | 1984-07-19 |
| DK353584A DK353584A (da) | 1985-01-23 |
| DK166283B true DK166283B (da) | 1993-03-29 |
| DK166283C DK166283C (da) | 1993-08-30 |
Family
ID=24054622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK353584A DK166283C (da) | 1983-07-22 | 1984-07-19 | Fremgangsmaade til omdannelse af en ester af et penicillin eller cephalosporin eller en kerneanalog deraf til den tilsvarende carboxylsyre |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0132987B1 (da) |
| JP (1) | JPS6048936A (da) |
| KR (1) | KR870001271B1 (da) |
| CA (1) | CA1218646A (da) |
| DE (1) | DE3466221D1 (da) |
| DK (1) | DK166283C (da) |
| GB (1) | GB2143529B (da) |
| GR (1) | GR79944B (da) |
| HU (1) | HU197017B (da) |
| IE (1) | IE57901B1 (da) |
| IL (1) | IL72412A (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302711A (en) * | 1992-02-18 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | Ester cleavage process for use with β-lactams |
| ES2128281T1 (es) * | 1995-11-06 | 1999-05-16 | Gist Brocades Bv | Proceso de desesterificacion. |
| US5922861A (en) * | 1995-11-06 | 1999-07-13 | Gist-Brocades B.V. | De-esterification process |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| EP3900724B1 (en) | 2018-12-18 | 2025-02-05 | D. Western Therapeutics Institute, Inc. | Isoquinoline sulfonyl chloride acid addition salts and method of manufacture thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52106891A (en) * | 1976-03-03 | 1977-09-07 | Shionogi & Co Ltd | Removal of carboxyl protecting group |
| IL52144A (en) * | 1976-07-01 | 1979-10-31 | Lilly Co Eli | De-esterification process for -lactam antibiotic esters |
-
1984
- 1984-07-13 IL IL72412A patent/IL72412A/xx unknown
- 1984-07-13 CA CA000458844A patent/CA1218646A/en not_active Expired
- 1984-07-13 GR GR75304A patent/GR79944B/el unknown
- 1984-07-17 DE DE8484304855T patent/DE3466221D1/de not_active Expired
- 1984-07-17 GB GB08418170A patent/GB2143529B/en not_active Expired
- 1984-07-17 EP EP84304855A patent/EP0132987B1/en not_active Expired
- 1984-07-19 IE IE1870/84A patent/IE57901B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 JP JP59151119A patent/JPS6048936A/ja active Pending
- 1984-07-19 KR KR1019840004257A patent/KR870001271B1/ko not_active Expired
- 1984-07-19 DK DK353584A patent/DK166283C/da active
- 1984-07-20 HU HU842830A patent/HU197017B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6048936A (ja) | 1985-03-16 |
| EP0132987B1 (en) | 1987-09-16 |
| EP0132987A1 (en) | 1985-02-13 |
| IE841870L (en) | 1985-01-22 |
| IE57901B1 (en) | 1993-05-05 |
| CA1218646A (en) | 1987-03-03 |
| DK166283C (da) | 1993-08-30 |
| HUT38356A (en) | 1986-05-28 |
| HU197017B (en) | 1989-02-28 |
| DK353584D0 (da) | 1984-07-19 |
| IL72412A (en) | 1988-05-31 |
| GB8418170D0 (en) | 1984-08-22 |
| GB2143529A (en) | 1985-02-13 |
| IL72412A0 (en) | 1984-11-30 |
| KR870001271B1 (ko) | 1987-06-30 |
| KR850001219A (ko) | 1985-03-16 |
| GR79944B (da) | 1984-10-31 |
| DK353584A (da) | 1985-01-23 |
| DE3466221D1 (en) | 1987-10-22 |
| GB2143529B (en) | 1986-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| US5387679A (en) | Process for the preparation of cephalosporins intermediates | |
| FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| NO147916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. | |
| DK166283B (da) | Fremgangsmaade til omdannelse af en ester af et penicillin eller cephalosporin eller en kerneanalog deraf til den tilsvarende carboxylsyre | |
| US4316024A (en) | Dioxo piperazine compounds | |
| IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| IE48101B1 (en) | Process for the acylation of 7-aminocephem derivatives | |
| Wheeler et al. | Orally active esters of cephalosporin antibiotics. 3. Synthesis and biological properties of aminoacyloxymethyl esters of 7-[D-(-)-mandelamido]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| GB2071664A (en) | Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins | |
| BG61189B1 (bg) | Метод за получаване на цефалоспоринов антибиотик | |
| BG61163B1 (bg) | Метод за получаване на цефалоспоринов антибиотикпри използване на син-изомер на тиазолилов междинен продукт | |
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| US6107481A (en) | De-esterification process | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4814328A (en) | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents | |
| CA1056812A (en) | 7a-methoxycephalosporin compounds | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| WO1999020631A1 (en) | Process for producing 3-cephem compounds | |
| NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
| US6313289B1 (en) | Purification process | |
| US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US4334065A (en) | Cephalosporin intermediates |