CS196417B2 - Method of producing 1-oxadethiacephamderivatives - Google Patents
Method of producing 1-oxadethiacephamderivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS196417B2 CS196417B2 CS78960A CS96078A CS196417B2 CS 196417 B2 CS196417 B2 CS 196417B2 CS 78960 A CS78960 A CS 78960A CS 96078 A CS96078 A CS 96078A CS 196417 B2 CS196417 B2 CS 196417B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- cob
- mixture
- methyl
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 1-methyltetrazol-5-ylthio Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical group C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNC1=O DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M potassium chlorate Chemical compound [K+].[O-]Cl(=O)=O VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby meziproduktů níže uvedeného obecného vzorce I, vhodných pro syntézu antibakteriálně účinného í-oxadethiacefalosporinu. Sloučeniny : ... ·. - ·· 2'· .· ·..The present invention relates to a process for the preparation of the intermediates of formula (I) below, suitable for the synthesis of an antibacterially active .beta.-oxadethiationphalosporin. Compounds: .... - ·· 2 '·. · · ..
obecnělo·· . vzorce I se připravují z. . odpovídajícího Í-oxazolinoazetidlnU obecného, vzorce •II cyklizací působením kyseliny,. 've smyslu následujícího reakčního schématur .in general ··. are prepared from. of the corresponding 1-oxazolinoazetidine of formula (II) by acid cyclization. according to the following reaction schemes.
(П) ' , . Ve vzorcích uvedených v tomto schématu(П) ',. In the formulas in this scheme
R znamená atom vodíku, alkylovou· .skupinu s í až 4 atomy uhlíku,· fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s í až 3 . atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s í až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkylovou skupinu s í až ,3 atomy uhlíků v alkylové části, , .R is hydrogen, C1 -C4 alkyl, phenyl optionally substituted by nitro, cyano, halogen or C1 -C3 alkyl. carbon atoms, phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety or phenoxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety,.
' Y představuje ůvojvazný zbytek vzorce e 5- ' RC0NH,: cyklizace p*- уY represents a residue of formula e ůvojvazný 5 'RC0NH, cyclization p * - у
Zobáním. ky&eliáyZobávání. ky & eliáy
OO
198417198417
198417 kde198417 kde
COB znamená karboxylovou . skupinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ve ' formě. esteru,COB means carboxyl. or a carboxyl group protected in the form. ester,
X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovoň. skupinu, popřípadě halogensubstltuovanou alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 ' atomy uhlíku, ' alkylthioskupinu s 1 až В atomy uhlíku, alkylsulfóriyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, toluensulfonyloxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1-methyltetrazol-5-ylthipskupinu aX is hydrogen, halogen, hydroxyl. C 2 -C 4 alkanoyloxy, optionally C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 3 alkylthio, C 1 -C 3 alkylsulforyloxy, toluenesulfonyloxy, phenylthio or 1-methyltetrazol-5-ylthio;
Z znamená atom halogenu, ' hydroxylovou· skupinu nebo alkanoyloxyskupinu ' se 2 až 4 atomy uhlíku.Z represents a halogen atom, a hydroxyl group or an alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms.
Chráněnou karboxylovou ' skupinou ve významu seskupení COB může obecně být libovolná chránící skupina obvykle používaná v chemii /Maktamových sloučenin,.. stálá za reakčních podmínek při práci způsobem podle. vynálezu. Karboxylová . ' skupina ' obsažená v seskupení ' COB . může ' být ' . obecně chráněna ve formě ' například . ' esteru . .['jako ' alkylesteřu '(například methylesteřu, ' ' ethylesteru ' či terc.butylesteru), aralkylesteru (například benzylesteru, . difenylmethylesteru či tritylesteru), arylesteru ' (například ' fenylesteru či . indanylesteru) nebo' esteru obsahujícího organokovové . seskupení (například trimethylsilylesteru, ethoxydimethylsilylesteru či trimethylstannylesteru) ], amidu (například N-methylamidu či;-dii:s.pprc)- pylhydrazldu), anhydridu, halogénidu či so- li. Zmíněná chránící skupina ' může být popřípadě substituována elektrony přitahujícím nebo elektrony ' poskytujícím substituentem, jako halogenem, hydroxyskupinou, . acyloKyskupinou, alkoxyskupinou, óxóskupinou, acylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupiii.ou či alkylovou skupinou a arylové části těchto chrámcích skupin zahrnují i heteroaromatické cyklické skupiny. Chránící skupina se obvykle po reakci odštěpuje a její ' struktura se tedy může dalekosáhle měnit bez jakéhokoli ' ' ovlivnění . ' výsledného produktu. Výhodnou chránící ' skupinou je esterové seskupení.The protected carboxyl group in the meaning of the COB moiety may generally be any protecting group commonly used in chemistry / lactam compounds, stable under the reaction conditions of the process of the invention. invention. Carboxyl. 'group' contained in the 'COB' grouping. may be ' . generally protected in the form of, for example. ester. such as an alkyl ester (e.g., methyl, ethyl, or tert-butyl), aralkyl (e.g., benzyl, diphenylmethyl, or trityl), aryl (e.g., phenyl or indanyl), or an organomethyl ester. a group (e.g., trimethylsilyl ester, ethoxydimethylsilyl or trimethylstannyl ester)], an amide (e.g., N-methylamide or -dii: s.pprc) pylhydrazide), anhydride, halide or salt. Said protecting group may be optionally substituted with an electron-withdrawing or electron-providing substituent, such as a halogen, a hydroxy, or a protecting group. acyloxy, alkoxy, oxy, acylamino, nitro, cyano or alkyl, and the aryl moieties of these groups include heteroaromatic cyclic groups. The protecting group is usually cleaved off after the reaction and its structure can therefore be largely changed without any effect. of the resulting product. A preferred protecting group is an ester moiety.
Pokud by zbytky ve významu symbolů-R, COB,. У nebo Z podléhaly v průběhu reakce podle vynálezu nežádoucím změnám, lze je . v ' libovolném stupni postupu před provedením dané reakce chránit a po provedení reakce chrámcích skupin 'zbavit. ,If residues in the meaning of the symbols -R, COB ,. O or Z have undergone undesirable changes in the course of the reaction according to the invention, they may be. protect at any stage of the process before carrying out the reaction and deprive the temple groups of the reaction. ,
Provedení ' reakceCarrying out the reaction
Sloučeniny obecného· vzorce I je ' možno připravovat z odpovídajících oxazolinoazetidinů obecného vzorce II . působením kyseliny. Jako typické příklady použitelných kyselin 'lze . uvést minerální kyseliny ('například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou či’kyselinu ' fosforečnou], sulfonové kyseliny. a silné karboxylové . kyseliny (například kyselinu methansuioonovou,· kyselinu toluensulfonovou, kyselinu trifluorme thanšulfónóvou . či kyselinu trillusróctóvou), ' Lewisovy kyseliny (například ' bort^Huo-ric., chlorid ' Zinečnátý, . chlorid ciničitý, bromid ciničitý, chlorid antimonitý či ' chlorid titanity ] a podobné kyseliny.Compounds of formula I may be prepared from the corresponding oxazolinoazetidines of formula II. by acid treatment. Typical examples of useful acids include. mention mineral acids (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid), sulfonic acids, and strong carboxylic acids (e.g. methanesioonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or trillusulfonic acid), Lewis acids (e.g. boric acid, zinc chloride, tin tetrachloride, tin tetrabromide, antimony trichloride or titanic chloride] and the like.
Reakce proběhne ' obvykle za 5 minut , až hodin, ' zejména za ' 15 minut až 3 hodiny, ' při teplotě.· . od —30 ' °C do . +50 °C, zejména od · 15 aC do' 30 °C, a ' .vede ke vzniku . sloučeniny obecného vzorce I ' ve vysokém . výtěžku. Je-li to ' žádoucí, lze ' reakci uskutečnit za míchání nebo' v . atmosféře inertního . plýnu {například ' dusíku, argonu·' . či .kysličníku '..uhličitého). ,The reaction proceeds usually within 5 minutes to hours, in particular 15 minutes to 3 hours, at a temperature. from -30 ° C to. + 50 ° C, in particular from 15 ° C to 30 ° C, results in formation. of the compound of formula I 'in high. yield. If desired, the reaction may be carried out with stirring or by stirring. inert atmosphere. (e.g., nitrogen, argon ·). or "carbon dioxide"). ,
Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle. .Mezi .typická -použitelná inertní rozpouštědla náležejí uhlovodíky' (například hexan, cyklohexan, benzen či toluen), halogenované' ' uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, dichlorethan, tetrachlormethan či chlorbenzen) ethery (například diethylether, isobutylether, ' dioxan či tetfahýdrólurai1),' estery (například ethylacetát,. ' butylacetát ,či methýlbenzoát), ketony (například ' aceton, methylethylketon Či . cyklohexanon), 'šulfoxidy . (například dimethylsulfoxid), nitrily (například . acetonitril či ' ' benžbnitril) ' a podobná 'rozpouštědla, jakož i jejich směši. Rozpouštědla obsahují hydroxylOvou skupinu reagují . s výchozím materiálem obecného vzorce II za vzniku vedlejších produktů, i tato rozpouštědla však:, lze· použít za .řízení reakčních podmínek. Typickými příklady takovýchto rozpouštědel obsahujících hydroxylové skupiny . jsou voda, alkoholy (například methanol, ethanol, terč.butanol či benzylalkohol), kyseliny (například '' kyselina mravenčí, kyselina octová či kyselina propionová) a. jejich směsi.The reaction is usually carried out in an inert solvent. Typical inert solvents include hydrocarbons (e.g., hexane, cyclohexane, benzene, or toluene), halogenated hydrocarbons (e.g., dichloromethane, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, or chlorobenzene) ethers (e.g., diethyl ether, isobutyl ether, dioxane or tetrahydrofuran). esters (e.g. ethyl acetate, butyl acetate, or methyl benzoate), ketones (e.g. acetone, methyl ethyl ketone or cyclohexanone), sulfoxides. (for example dimethylsulfoxide), nitriles (for example acetonitrile or benzene nitrile) and similar solvents, as well as mixtures thereof. Solvents contain a hydroxyl group reacting. with the starting material of formula II to form by-products, but these solvents can also be used under reaction conditions. Typical examples of such hydroxyl-containing solvents. are water, alcohols (e.g. methanol, ethanol, t-butanol or benzyl alcohol), acids (e.g. formic acid, acetic acid or propionic acid) and mixtures thereof.
Terminální hydrsKylovou skupinu navázanou na zbytek Y v oxazolinoazetidinu obecného vzorce II je možno před reakcí chránit vhodnou chránící skupinou hydřoxylové funkce, snadno. odštěpi-telnou za rea'kčních podmínek (například, formylovou skupinou; apod.).The terminal hydroxyl group attached to the Y moiety in the oxazolinoazetidine of formula II can be easily protected by a suitable hydroxyl function protecting group prior to the reaction. cleavable under reaction conditions (for example, a formyl group; and the like).
Případ od případu může během reakce podle vynálezu dojít’ k migraci dvojné vazby, zavedení nukleofilu, eliminaci nebo podobným vedlejším reakcím, tyto reakce je však možno používat úmyslně a spadají . proto do rozsahu ' vynálezu.On a case-by-case basis, a double bond migration, nucleophile introduction, elimination or similar side reactions may occur during the reaction of the invention, but these reactions can be used intentionally and fall. therefore within the scope of the invention.
Jako ' typický příklad provedení reakce podle vynálezu je možno uvést následující postup (díly hmotnostní).:A typical embodiment of the reaction according to the invention is the following (parts by weight):
díl oxazbllnoazetídinu obecného vzorce se rozpustí ve směsi 5' až:. 10 . dílů halogenovaného chlorovodíku· (například chloroformu. či ' dichlormethanu) a 0 ' až 10 dílů rozpouštědla etherového . typu (například etheru či dio’xanu), smíšeného s 0,005 až 5 molekvivalenty kyseliny (například - bortrifluoridetherátu, toluensulfonové kyseliny, síranu mědnatého, chloridu' zinečnatého či chloridu ciničitého) a roztok se nechá 0,5 až 10 hodin reagovat při .teplotě 10 až 60 °C,part of the oxazbenoazetidine of the formula is dissolved in a mixture of 5 to 10%. 10. parts of halogenated hydrogen chloride (e.g. chloroform or dichloromethane); and 0 to 10 parts of ether solvent. of a type (e.g. ether or dioxane) mixed with 0.005 to 5 mol equivalents of acid (e.g. boron trifluoride etherate, toluenesulfonic acid, copper sulfate, zinc chloride or tin tetrachloride) and allowed to react for 0.5 to 10 hours at 10 ° C. up to 60 ° C,
T98417T98417
6 čímž , se získá odpovídající sloučenina obecného· vzorce I ve výtěžku cca 50, až 95'%.6 to give the corresponding compound of formula I in a yield of about 50 to 95%.
Zmíněné výchozí látky , se .· připravují, z 1Said starting materials are prepared from 1
-óxidů 6-epipenicilinů, a to . například podle následujícího reakčního schématu, v němž R, —COB a X mají shora uvedený význam:6-epipenicillin oxides, namely. for example according to the following reaction scheme in which R, -COB and X are as defined above:
ОО
Izolace a čištění produktů .Insulation and cleaning products.
· Sloučeniny. · obecného vzorce I, · připravené cykližací, je možno · izolovat z reakční · směsi odstraněním použitého rozpouštědla, nezreagovaných látek, vedlejších produktů a jiných nečistot odpařením, --«trakcí, ' · promytím, vysušením . nebo podobnými obvyklými metodami, a vyčistit přesrážením, chromatografií, krystalizací, absorpcí nebo· jinými podobnými čisticími ·· operacemi. Stereoisomery lišící se konfigurací · v-poloze 3 nebo 7, je možno oddělit pečlivou chromatografií, frakčním překryštalováním nebo podobným běžným způsobem. Je-ti to výhodné, lze stereoisomery podrobit dalšímu zpracování· bez oddělování. · '· Compounds. The compounds of formula (I) prepared by cyclization can be isolated from the reaction mixture by removing the solvent, unreacted substances, by-products and other impurities by evaporation, traction, washing, drying. or similar conventional methods, and purified by reprecipitation, chromatography, crystallization, absorption or other similar purification operations. Stereoisomers differing in the 3-position or 7-configuration may be separated by careful chromatography, fractional recrystallization, or the like. If preferred, the stereoisomers may be subjected to further processing without separation. · '
Použití produktů ......Use of products ......
Sloučeniny obecného vzorce I je možno· použít jako výchozí látky pro· přípravu například známých antibakteriálně účinných 1-dethia-l-oxacefalosporinů · (viz ·zveřejněné japohské přihlášky vynálezu č. 49-133 594 a 51-149 295] · ve vysokém · výtěžku, a · to· zaveděním · nebo migrací dvojné vazby do polohy 3, a regenerací · . chráněné karboxylové skupiny · ve významu seskupení —COB, · popřípadě po· zavedení · z hlediska antibiotické účinnosti vhodného · zbytku X ha methylenovou vazbu v poloze 3 1-dethia-l-oxacefemového · jádra, jak · již bylo· řečeno ' ' výše. Tuto dvojnou .vazbu a zbytky' ve · významu symbolů R, . COB a · X je možno nahrazovat z · hlediska antibakteriální účinnosti . · vhodnými seskupeními pochopitelně ještě před vytvořením žádaného cefemového- . systému.The compounds of formula I can be used as starting materials for the preparation of, for example, known antibacterially active 1-dethia-1-oxacephalosporins (see Japanese Patent Laid-open Nos. 49-133 594 and 51-149 295) in high yield. by introducing or migrating the double bond to the 3-position and by regenerating the protected carboxyl group in the meaning of the COCO group, optionally after introduction for the antibiotic activity of a suitable residue X and a methylene bond at the 3-position This double bond and the radicals R, COB and X may be replaced in terms of antibacterial activity by appropriate groupings, of course. prior to the formation of the desired cephem system.
Volba shora zmíněných· zbytků R, · COB a X ve· výchozím materiálu a v meziproduktech může záviset na snadnosti provedení reakce, na manipulaci nebo použití, na · stabilitě · příslušných látek za reakčních podmínek nebo při zpracování, na· odpadních produktech, na nákladech · nebo· · na jiných praktických faktorech. 'The choice of the abovementioned residues R, COB and X in the starting material and intermediates may depend on the ease of carrying out the reaction, on handling or use, on the stability of the respective substances under reaction conditions or during processing, on waste products, on costs Or on other practical factors. '
Výhody tohoto postupu oproti známému stavu techniky .The advantages of this process over the prior art.
Známý způsob přípravy 1-dethia-l-oxacefatosporinů vychází z penicilinů (viz zveřejněnou japonskou přihlášku vynálezu č. 51-149 295], jejichž ·thiazolidinový kruh se štěpí za vzniku volného azetidinonthiolu a opětným · navázáním nových pětiuhlíkových · alkoholových zbytků se vytvoří · bicyklický azetidinooxazin. Další totálně syntetický postup (viz zveřejněnou · japonskou přihlášku vynálezu č. 49-133 594) vyžaduje · těžko kontrolovatelnou intermolekulární cyklizaci ' vedoucí ke vzniku dihydrooxazinovéh-o· kruhu. Při · práci způsobem podle vynálezu se z výchozích · penicilinů neodpo-jujé žádný uhlík, což vede k · hladší intramolekulární cyklizaci a ke vzniku menšího množství vedlejších produktů, důsledkem čehož je pak vyšší výtěžek.The known process for the preparation of 1-dethia-1-oxacephatosporins is based on penicillins (see Japanese Patent Application Publication No. 51-149 295), whose thiazolidine ring is cleaved to form free azetidinonthiol and rebonding the new five-carbon alcohol moieties to form a bicyclic ring. Another totally synthetic process (see Japanese Patent Application Publication No. 49-133,594) requires hardly controllable intermolecular cyclization resulting in the formation of the dihydrooxazine ring.When working according to the invention, the starting penicillins do not disassemble. no carbon, resulting in smoother intramolecular cyclization and less by-products, resulting in higher yields.
Vzhledem-k tomu, '.že známé způsoby · jsou spojeny s tvorbou karboniového· · . iontu v po, doze · 4 · azetidinonového · výchozího· ·. materiálu, vedou · ke · vzniku· směsi · 4й-:а·· ^-eetieru v poměru ·zhruba 1:.-1/ čímž ^.·:Ζ^^·-asi- polovina · vyrobeného etheru. Způsob podle vynálezu je naproti tomu · stereoselektivní · a není při něm prakticky vůbec nutno· provádět oddělování těchto: stereoisomerů.Since the known methods are associated with the formation of carbonate. ion in the po, dos 4 azetidinone starting material. % of the material produced, resulting in a 4: 1 mixture of the ether in a ratio of about 1: 1 to 1: 1, thereby producing half of the ether produced. The process according to the invention, on the other hand, is 'stereoselective' and it is virtually unnecessary at all to separate these stereoisomers.
Výsledkem těchto’’· stéřěospecifických · redakcí probíhajících s· · vysokým · výtěžkem je vznik produktů, · které po jednoduchém a i v průmyslovém měřítku proveditelném čištění lze snadno- krystalovat.These 'cent-specific' high-yield editions result in products that can be easily crystallized after simple, industrial scale cleaning.
Vynález · ilustrují následující příklady provedení, jimiž se · však rozsah vynálezu v žádném směru · .peomezuje.The invention is illustrated by the following examples, but the scope of the invention is not limited in any way.
Sloučeniny uvedené v · příkladech obsahují následujícím způsobem číslovaná a pojmenovaná jádra:........The compounds of the Examples contain numbered and named cores as follows: ........
1(3Ή,5βΗ- nebo (lR,5S)-7-ox-o-4-cta--2,6-di· azabicykl-o[ 3,2,0 J hept-2-en . .·1 (3Ή, 5βΗ- or (1R, 5S) -7-ox-o-4-cta-2,6-diazabicyclo [3.2.0] hept-2-ene.)
1-dethia-l-oxacefam1-dethia-1-oxacepham
Stereochemie· okolo uhlíku č.· 1 bicyklohept-2-enového systému je stejná · jako· stereochemie v poloze · 6 6-epipenicilinů a stereochemíe · okolo · uhlíku č. 5 bicyklohept-2-enového systému je obrácená · než · u cefalosporinů v poloze 6. .The stereochemistry about carbon # 1 of the bicyclohept-2-ene system is the same as the stereochemistry at the 6-epipenicillin position and the stereochemistry about the carbon # 5 of the bicyclohept-2-ene system is the reverse of cephalosporins in the position 6..
Stereochemie okolo uhlíku č. 6 v 1-dethia-l-oxacefamovém kruhovém systému je identická se sterecchémií v poloze 6 cefalosporinů. 1Stereochemistry about carbon # 6 in the 1-dethia-1-oxacepham ring system is identical to sterecchemia at the 6-position of cephalosporins. 1
Sterecchemie seskupení —COB v jednotlivých vzorcích je · obvykle stejná jako u penicilinů, tzn. že jde o konfiguraci- R v případě· možnosti existence isomerů, není však omezena pouze ná tuto· konfiguraci.The sterecchemistry of the COB grouping in the individual samples is usually the same as that of penicillins; however, it is not limited to this configuration.
Experimentální chyby u IC · spekter se pohybují v rozmezí +· 10cm_1,'.u NMR spekter pak v rozmezí.+ 0,2 ppm.Experimental errors for IC spectra are in the range + 10 cm @ -1 , and NMR spectra in the range + 0.2 ppm.
Teploty tání nejsou korigovány.Melting points are uncorrected.
K sušení · roztoků se používá bezvodý síran sodný. .Anhydrous sodium sulfate is used to dry the solutions. .
Fyzikální konstanty produktů jsou shrnuty v tabulce II.The physical constants of the products are summarized in Table II.
Příklady 1 až 32Examples 1 to 32
Oxazollnoazetlďin obecného vzorce II se rozpustí v rozpouštědle a za podmínek uvedených níže v tabulce I poskytne působe ním kyseliny žádaný l-delJhia-i-oxacefamderivát obecného vzorce I.The oxazolinoacetyl compounds of formula (II) are dissolved in a solvent and, under the conditions set forth in Table I below, give the desired 1-deli-hia-1-oxacephamate derivative of formula (I) under acidic conditions.
Jednotlivé detaily cykližační reakce jsou popsány dále na příkladu reakce 6..13 z tabulky I:The details of the cyclization reaction are described below using reaction example 6..13 of Table I:
Ph.Ph.
VíShe knows
JUcHC-CH5 JUcHC-CH 5
CrCr
COOCHPh^ (1) (2)COOCHPh ^ (2)
PhCONH'PhCONH '
OO
•NCHC-CH3 | | ' I OH• NCHC-CH 3 | | I OH
COOCHPhz COOCHPh z
OHOH
CH*, COOCHPhz (1) Roztok 12,0 g difenylmethyl-2-(lR,5S) -3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazablcyklo[ 3,2,0 ] -hep t-2-en-6-y 1) -2-isopropenylacetátu, 1 g kysličníku ošmičelého a 12,0 g chlorečnanu draselného· ve směsi 400 ml tetrahydrofuranu a 200 ml vody se 3,5 hodiny míchá při teplotě 58 °C. Po ochlazení še reakční směs vylije dó vody s ledem á extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, 10% vodným thlosíranem sodným a nakonec vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 12,88 g dlfenylmethyl-2-{ (1R,5S )-3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-dlazabicykloj 3,2,0] hépt-2-en-6-yl) -3,4-dlhydroxy-3-methylbutyřátu.CH *, COOCHPh from (1) A solution of 12.0 g of diphenylmethyl-2- (1R, 5S) -3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazablicyclo [3.2.0] hept. 2-en-6-yl) -2-isopropenylacetate, 1 g of trioxide and 12.0 g of potassium chlorate in a mixture of 400 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of water were stirred at 58 ° C for 3.5 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice-water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, 10% aqueous sodium thiosulfate and finally with aqueous sodium bicarbonate, dried and evaporated. 12.88 g of diphenylmethyl-2 - {(1R, 5S) -3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-palladabicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl) are obtained. -3,4-dihydroxy-3-methylbutyrate.
*<-»· v max t = 3500 (široký pás),* <- »· v max t = 3500 (wide band),
1770 (široký pár), 1742, 1636 cm-1. i (2) К roztoku 10,88 g produktu připraveného výše v odstavci (1) ve 300 ml etheru se přidá -0,075 ml bortrifluůridethérátu, směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, pak sé vylije do studeného vodného roztoku hydrogen uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného· a odpaří se. Zbytek se vymyje směsí díchlormethanu a etheru, čímž se získá 15 g směsi isomerů difenylmethyl-7a-behzamido-3f-methyl-3f-hydro(xy-l-dethia-l-oxacefem-4a-karboxylátu, lišícího se : konfigurací v poloze 3.1770 (wide pair), 1742, 1636 cm -1. (2) To a solution of 10.88 g of the product prepared in (1) above in 300 ml of ether is added -0.075 ml of boron trifluoride etherate, the mixture is stirred at room temperature under nitrogen for 3.5 hours, then poured into a cold aqueous solution. sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and evaporated. The residue was eluted with a mixture of dichloromethane and ether to give 15 g of a mixture of isomers of diphenylmethyl-7α-behzamido-3β-methyl-3β-hydro (xy-1-dethia-1-oxacephem-4α-carboxylate, differing in configuration at position 3). .
*v· v max = 3560, 3445, 1774,* v · v max = 3560, 3445, 1774
1739, 1670 cm'1.1739, 1670 cm -1 .
Tato směs se chromatografuje na sloupci Silikagelu deaktivovaného 10 % vody. Produkt vymytý směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru a pak ze směsi acetonu a dichlormethanu, čímž se získají dva oddělené stereoisomery.This mixture was chromatographed on a 10% deactivated silica gel column. The product eluted with benzene / ethyl acetate (4: 1) was recrystallized from acetone / ether and then from acetone / dichloromethane to give two separate stereoisomers.
Příklad 33Example 33
196 . . , . 11 ·' (a) K - roztoku 54 mg benzyl-2-[(lR,;5S)-3-f enyl-7~oxo-4-oxaT2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-e'n-6-yl) -3-f ormyioxymethyl-2-bute.noátu' ve '2 ml methanolu se -za chlazení - na —20 ' - T 'přidá . 19 . μ1 . bortrifluoridetherátu, směs se míchá - -nejprve 40 minut při - teplotě od —20 °C ' do 0 - °C, pak 2 hodiny při - teplotě 0 °C - a - nakonec 1 hodinu při teplotě . místnosti, - načež se rozmíchá s ' 5% ' vodným-roztokem hydrogenuhlíčitanu - sodného- - á -extrahuje - se - - - dichlormethanem. Extrakt se promyje - vodou - - - a - po vysušení se odpaří. Krystalizaci' zbytku z methanolu' se - získá 10 mg benžyl-7a-benzamido-3-methyl-l;dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu -'(výtěžek 20%) o ' teplotě tání 208 až 212 - °C.196. . ,. 11 · '(a) A - solution of 54 mg of benzyl-2 - [(R,; 5S) -3-phenyl-7-oxo-4-oxaT2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2- (1'-6-yl) -3-formyl-oxymethyl-2-butenoate 'in 2 ml of methanol is added under cooling to -20' - T '. 19 Dec μ1. of boron trifluoride etherate, the mixture is stirred for at least 40 minutes at -20 ° C to 0 ° C, then for 2 hours at 0 ° C and finally for 1 hour at room temperature. The mixture was stirred with '5%' aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The extract was washed with - water - - and - after drying it was evaporated. Crystallization of the 'residue from methanol' gave 10 mg of benzyl-7α-benzamido-3-methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylate (20% yield), m.p. 208-212 ° C.
(b) Obdobným postupem jako - výše, pouze. ' s tím rozdílem, ' že se - namísto bortrifluoridu - použije 5 -^l trifluormethansulf onové kyseliny a - směs se - míchá 130 minut za' chlazení ledem,' nebo 0,5 ml 0,38 N chldrovodíku v methanolu a směs se míchá 3 hodiny, je .možno- připravit tentýž produkt - o teplotě tání 208 až 212 °C ve výtěžku ' 14 mg (27,5 procent) resp. 5 mg (7 %).(b) By a procedure similar to - above, only. with the difference that - instead of boron trifluoride - 5-trifluoromethanesulfonic acid was used and the mixture was stirred for 130 minutes under ice-cooling, or 0.5 ml of 0.38 N hydrogen chloride in methanol and the mixture was stirred 3 hours, the same product can be prepared with a melting point of 208 DEG-212 DEG C. in a yield of 14 mg (27.5 percent), respectively. 5 mg (7%).
A, Migrace dvojné vazbyA, Migration of the double bond
Příklad A — 1Example A-1
K roztoku 100 mg 7(-bbnzamido-7a-methoxy-3-methyl-l-dethla-l-oxa-2-ctftm-4-karboxylové ' kyseliny v 10 ml acetonu se přidá 0,1 - ml - triethylamlnu a směs se nechá 6 dnů - stát. Skvrny, které reakční směs dává při 'chromatografii na tenké vrstvě, odpovídají 7(^benzamido-b7-methoxy-3-methýl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyselině a výchozímu materiálu.To a solution of 100 mg of 7 (-benzamido-7α-methoxy-3-methyl-1-dethla-1-oxa-2-methyl-4-carboxylic acid in 10 mL of acetone was added 0.1 mL of triethylamine and the mixture was Allow the reaction to stand for 6 days The spots which the reaction mixture gives in thin layer chromatography correspond to 7 (4-benzamido-β-methoxy-3-methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid) and starting material.
Příklad -' A - — 2Example - 'A - - 2
K roztoku 5,0 difenylmethyi-7a-benzamido-3,3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve 25 - ml dichlormethanu se přidá 0,5 ml triethylaminu, směs se - 80 minut míchá při teplotě místnosti, po přidání malého- množství - benzenu se zahustí a odparek se zředí etherem. Získá se 4,5 g (výtěžek 90 - %) krystalického difenylmethyl-7a-benzamido-3-methyl-l-dtthia-l-□xa-3-ctfem-4-karboxylátu,To a solution of 5,0 diphenylmethyl-7α-benzamido-3,3-methylene-1-dethia-1-oxacepham-4α-carboxylate in 25 mL of dichloromethane was added 0.5 mL of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for minut80 min. After addition of a small amount of benzene, it is concentrated and the residue is diluted with ether. 4.5 g (yield 90%) of crystalline diphenylmethyl-7α-benzamido-3-methyl-1-diethyl-1-oxa-3-α-4-carboxylate are obtained,
Patnáctihodinovou ekvilibrací této směsi při teplotě místnosti -se získá -50,8 % ' A2-isomeru, - 4,1 % směsi ' A2- - a A3-isomeru, 'a 38,3 procenta AMsomeru (po chromatográfickém- dělení).By equilibrating the mixture at room temperature for 15 hours, -50.8% of the A2-isomer, 4.1% of the mixture of the A2- and A3-isomers, and 38.3% of the AM isomer (after chromatographic separation) were obtained.
P ř í -k 1 - a -d - A — ' 3 ' K roztoku 100 - mg ' 7a-benzamido-3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylové' - kyseliny v - 10 ml acetonu se - přidá - 0,1 - ml - triethylaminu - - a směs se ' nechá. 5 dnů - stát. Skvrny, - které reakční - směs - -dává - při chromatografii na tenké vrstvě, odpovídají ' ' 7a117 . 12 EXAMPLE 1-a-d-A-3 'To a solution of 100-mg of 7a-benzamido-3-methylene-1-dethia-1-oxacepham-4a-carboxylic acid in - 10 ml of acetone was added. - add 0.1 ml of triethylamine - and leave the mixture. 5 days - state. The spots which the reaction mixture gives in thin layer chromatography correspond to 7 and 117. 12
-be.nzaInido-b-bletllyllbldethia-lbOxa-2-cefem-4-karboxylové - kyselině, Ža-biénza.mido·-3'-methyl-l-dtthia-l-oxa-3-ctftm-4-karbσxylové - kyseliny a výchozímu materiálu.-beta.-Inido-b-methyl-1-oxo-1-oxa-2-cephem-4-carboxylic acid, N -benzenamido-3'-methyl-1-di-thia-1-oxa-3-methyl-4-carboxylic acid and starting material.
B. Odštěpení chránicí ' skupiny karboxylové .funkce . .B. Cleavage of the carboxyl protecting group. .
P - ř í k 1 -a -d - B — - 1A - d - B - - 1
K roztoku ' 960' mg - difenylmethy--7.3-benzamido-7ca-methoxy-3a-methyl-3/3-acetoxy-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu -ve '4 ml anisolu se při teplotě 0 ' °C přidá 10 ml ' trifluoroctové' ' kyseliny, ' - výsledná- směs - se ' 15 minut míchá a pak se odpaří za sníženého tlaku. Za použití směsi etheru a n-hexanu se zbytek převede na pevnou látku, čímž - se získá 470 mg (výtěžek 70%) 7.,3-bbnzamido-7 α-me thO‘Xy-3α-methy·1-3>S-acett>xy-l-de- thia-l-oxacefam-la-karboxylové ' . kyseliny ve formě bezbarvého prášku ' tajícího -za - rozkladu - při 203 až 208 -°C.To a solution of '960' mg - diphenylmethyl-7,3-benzamido-7α-methoxy-3α-methyl-3β-acetoxy-1-dethia-1-oxacepham-4α-carboxylate - in '4 ml of anisole at 0' 10 ml of 'trifluoroacetic acid' are added at 0 DEG C., the resulting mixture is stirred for 15 minutes and then evaporated under reduced pressure. Using a mixture of ether and n-hexane, the residue was converted to a solid to give 470 mg (yield 70%) of 7, 3-benzamido-7-methyl-3-methyl-3-methyl-1-methyl-3-methyl-3-methyl Acetyl-1-de-thia-1-oxacepham-1α-carboxylic acid. of the acid in the form of a colorless powder melting from decomposition at 203 to 208 ° C.
Analogickým - - způsobem se - z - odpovídajících difenylmethylesterů ' připraví následující volné· karboxylové - kyseliny:The following free carboxylic acids are prepared in an analogous manner from the corresponding diphenylmethyl esters:
7/^bbnzami'do-7α-methoxy-Зα-hydгoxy-3.3.-methyl-bldethia-l-oxacefam-4a-karboxylová kyselina - tající ' za - rozkladu při' - 100 až ' 105 °C,7. N -benzamido-7α-methoxy-2α-hydrogenoxy-3,3.-methyl-bldethia-1-oxacepham-4α-carboxylic acid melting at decomposition at -100 to 105 ° C,
7a-benzamldo-7a-methoxy-3.a-trill.uoracetoxy-3(r-rbethhl-l-bethta-l-oxacefam-4a-karboxylová kyselina o teplotě tání 108 až 113 °C, ' . ,7.alpha.-Benzamido-7.alpha.-methoxy-3.alpha.-trifluoroacetoxy-3- ( .beta.-methyl-1-bethta-1-oxacepham-4.alpha.-carboxylic acid, m.p. 108 DEG-113 DEG C.).
Ζ/$ώθηζ3ΐηίάο-7α--η6ΐ:1№χγ-3-ιηβ№γ1-1^thia-l-oxa-2-cefem-4-karboxylová kyselina o- teplotě - tání - 195 - až 198 ' °C;Ζ / ώθηζ3ΐηίάο-7α - η6ΐ: 1β-γ-3-β-η 1 -1-thia-1-oxa-2-cephem-4-carboxylic acid, m.p. 195-198 ° C;
T«. KBr ' . T «. KBr '.
1C: V max .1C: V max.
3250,1766,1742, ' 1642 cm-1, a3250, 1766, 1742, 1642 cm -1, and
7a-benzamido-3!£-ihor-3<--hlormethyl-l- dethia-l-oxacefem-4a-karboxylová kyselina tající za rozkladu při 118 až 122 °C.7α-Benzamido-3 ! .Alpha.-chloro-3-chloromethyl-1-dethia-1-oxacephem-4α-carboxylic acid melting at 118 DEG-122 DEG C. with decomposition.
Přík 1 'ad - B — 2 , .Example 1 'ad - B - 2,.
K roztoku 1,125 g difenylmethyl-Za-benzamido-3-exomethylen-l-dethia-l-pxacefam-4a-karboxylátu - ve směsi 15 - ml dichlormethanu ' a 3,5 -ml anisolu se přikape - za míchání při teplotě - —20 °C roztok chloridu hlinitého (625 mg) ve 20 ml nitromethanu a směs se v dusíkové atmosféře 30 minut míchá -při teplotě —10 °C až —20 °C. Reakční směs se vylije do vody s ' ledem - obsahující kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje - se e'thylacetátem. ' Extrakt se promyje . - nasyceným - vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promývací kapaliny se okyselí koncentrovanou -kyselinou - chlorovodíkovou a - znovu se extrahují - ethylacetátem. Orga198417To a solution of 1.125 g of diphenylmethyl-2-benzamido-3-exomethylene-1-dethia-1-pxacepham-4α-carboxylate - in a mixture of 15 ml of dichloromethane and 3.5 ml of anisole was added dropwise with stirring at -20 ° C. A solution of aluminum chloride (625 mg) in 20 mL of nitromethane was added and the mixture was stirred at -10 ° C to -20 ° C under nitrogen for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water - containing hydrochloric acid and extracted - with ethyl acetate. The extract was washed. saturated aqueous sodium bicarbonate, the washings are acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted again with ethyl acetate. Orga198417
14 nicka vrstva - se - promyje- vodou a 'po vysušení. se odpaří. Získá .se 623 mg - Za-bepzamido-3-exometliylen-l-dethia-l-oxacefam-'áa-karboxylové kyseliny..The layer is washed with water and dried. evaporate. 623 mg of .beta.-benzamido-3-exometliylene-1-dethia-1-oxacepham-.alpha.-carboxylic acid are obtained.
Analogickým způsobem se 1,8 g difenyl, methyl-7α-benzamido-3--nethylll-dethlá-l.-oxx-2-cctem-4α-karboxylátu ve 25 . ml dichlormethanu 30. minut solvolyzuje při teplotě —10 °C 5,8 ml anisolu, 1,026 g chloridu ' hlinitého· a 36 ml nitro.methanu, čímž se získá - 935 mg (výtěžek 72,6%) 7#-benzamido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-2-cetem-4α-..-karboxylové - kyseliny. 'In an analogous manner, 1.8 g of diphenyl, methyl 7α-benzamido-3-methyl-1-oxal-1-oxx-2-acetyl-4α-carboxylate in 25. ml of dichloromethane for 30 minutes solvolysed at -10 ° C 5.8 ml of anisole, 1.026 g of aluminum chloride and 36 ml of nitro-methane to give - 935 mg (yield 72.6%) of 7'-benzamido-3. methyl-1-dethia-1-oxa-2-acetem-4α-carboxylic acid. '
C. Chránění , . aminoskupiny a odstraněn í chránící skupiny . . .C. Protection,. amino groups and deprotection. . .
Příklad . .C — 1 •K roztoku 25 mg difenylmethyl-7á-amino-3-methylen-l-dethia-l-oxαctfam-4r-kαr, boxylátu v 0,5 ml .dichlormethanu se v dusíkové atmosféře při teplotě —20 °C přidá 7 μΐ pyridinu a 10 μΐ beězoylchloridu,- směs se - 1 hodinu - míchá, pak se - vylije - do - vody s ledem, 5 minut se míchá, načež -se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva . se oddělí, promyje . . se vodou, . .vodným . -roztokem hydrogenuhličitanu - sodného a. znovu - .vodou, vysuší, se a . odpaří se. Získá - se .. 28 mg.. (výtěžek . 86'%) - difenylmethyl-7a-benzamido-3-methylen-l-dtthrall-xxaeeram-α(r-karboxylátu, . identifikovaného -chr&mrtogrrfií- na tenké vrstvě .a NMR spektroskopií.Example. C. To a solution of 25 mg diphenylmethyl-7α-amino-3-methylene-1-dethia-1-oxa-oct-4-carboxylate in 0.5 ml of dichloromethane under nitrogen at -20 ° C was added. The mixture is stirred for 1 hour, then poured into ice-water, stirred for 5 minutes, then extracted with dichloromethane. Organic layer. is separated, washed. . with water,. .water. sodium bicarbonate solution and again, water, dried, and dried. evaporate. 28 mg (yield: 86%) of diphenylmethyl-7α-benzamido-3-methylene-1-di-tetraal-xa-xaeeram-α (β-carboxylate, identified by chromatography on a thin layer and NMR) were obtained. spectroscopy.
Příklad C.. — 2 . . .Example C .. - 2. . .
K roztoku- . -94 .. mg -difenylmethyl-7a-benzamido-3-methylen-l-dtthia-l-oxactfam-4a-karboxylátu ve - 4 - ml dichlormethanu - se v dusíkové atmosféře .při teplotě —40 °C přidá- 32 .μΐ - pyridinu a . 1,08 ml 0,37 M roztoku chloridu - fosforečného - v - dichlormethanu, směs se ohřeje - na teplotu místnosti, 1 - . hodinu se -míchá, pak se .. znovu - - ochladí . na —40 . °C, . smísí -se s 8 . ml methanolu, ohřeje se na 0 - - °C, smísí, se - s 0,8 -ml vody a odpaří se - - za . sníženého tlaku. Zbytek se - rozpustí ve 20 - - - ml ethylacetátu, . - roztok - .. se promyje vodou, . načež se . - extrahuje vodným roztokem hydrogénuhliČitanu . sodného a .-vodou. Spojené extrakty - г kapaliny z promývání sé převrství ethylrcetátem-, - pH -. se . upraví na hodnotu . 7,0 - a provede se - extrakce ethylacetáťem. Organická vrstva . se - oddělí, - promyje se vodou a po- vysušení se .odpaří. Získá se 29 mg - (výtěžek 40%). ,difenylmethyl-7a-amiěo-3-methylen-l-dtthiα-l-oxactfαm-4a-karboxylátu.To the solution-. Mg-diphenylmethyl-7α-benzamido-3-methylene-1-di-thia-1-oxactam-4α-carboxylate in -4 mL of dichloromethane was added at -40 ° C under nitrogen at -40 ° C. pyridine and. 1.08 ml of a 0.37 M solution of phosphorus pentachloride in dichloromethane, warmed to room temperature,. stir for 1 hour, then cool again. to —40. ° C. mix -se with 8. ml of methanol, warmed to 0 - - C, mixed, - with 0.8 ml of water and evaporated. reduced pressure. The residue is - dissolved in 20 ml of ethyl acetate,. the solution is washed with water,. whereupon. - extracted with an aqueous solution of bicarbonate. sodium and water. The combined extracts - g of the washing liquids are overlaid with ethyl acetate - pH -. se. adjusts to. 7.0 - and extraction with ethyl acetate is performed. Organic layer. The mixture is separated, washed with water and evaporated to dryness. 29 mg (yield 40%) are obtained. , diphenylmethyl-7α-amino-3-methylene-1-diethyl-1-oxactam-4α-carboxylate.
Тя. CHGlš . Т я. CHGlš.
IC. V maxIC. V max
3000, 1770 (rameno), '3000, 1770 (arm), '
1760, 1740 cm-1.1760, 1740 cm @ -1.
D. Výměna a transformace symbolu X a ZD. Exchange and transformation of X and Z symbols
Příklad - D- — 1Example - D- - 1
- V tomto schématu mají symboly Ph a -STett·· 'níže uvedený význam.- In this scheme, the symbols Ph and -STett ·· 'have the meaning given below.
(1) . K roztoku 108 mg difenylmethy--7a-benzamido-3f-hydtoxy-3f-brommethyl-l^DmD-oxacefarn-éa-l^arbox^átu V 5 - ml acetonu obsahujícího 10 %- - vody se přidá 50 mg uhličitanu draselného,. směs se 1;5 hodiny míchá při teplotě místnosti, . pak se zředí roztokem chloridu sodného- a -. extrahuje - -se . d^Horm-ethanem. Extrakt se vIsuší . síranem hořečnatým a - odpaří se. Zbytek o hmotnosti 90 mg poskytne - po vyčištění chromatografií na tenké - vrstvě siliRagelu v rozpouštědlovém systému benztn-tthylrcttát (2:1) 40 mg difenylmethyl-7a-benzamido-3,3-epoxχmethаno-l-dethia-l-oxаctfrm-4a-karboxylátu (isomer A).(1). To a solution of 108 mg of diphenylmethyl-7α-benzamido-3 H -hydroxy-3 H -bromomethyl-1 H, D-oxacepharn-α-1-arboxate in 5 ml of acetone containing 10% water is added 50 mg of potassium carbonate, . The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. then dilute with sodium chloride solution and. extracts -se. d) Hormethane. The extract is dried. magnesium sulphate and evaporated. The 90 mg residue, after purification by thin-layer chromatography on silica gel in a 2: 1 benzyltetyl acetate solvent system, yields 40 mg of diphenylmethyl-7α-benzamido-3,3-epoxy-methano-1-dethia-1-oxa-oct-4a- carboxylate (isomer A).
Stereoisome.r B, lišící . se konfigurací v poloze - 3 od - . shora uvedeného . produktu,· - je možno ve výtěžku 56 mg získat ze 140 . mg výchozí - látky stereoisomerní s výše . popsaným výchozím . materiálem - co· do konfigurace v poloze 3. .Stereoisome.r B, differing. with configuration in position - 3 from -. of the above. the product is obtained in a yield of 56 mg from 140. mg starting - stereoisomeric substances with above. by default. material - in configuration in position 3..
В 417 (2] К roztoku 20 mg l-methyltetrazol-5-ylthiolu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,05 ml roztoku n-butyllithia v hexanu (1,5M), směs se 30 minut míchá, pak se smísí s roztokem 56 mg difenylmethyl-7a-benzamido-3,3-epoxymethano-l-dethia-l-oxacéfam-4a-karboxylátu (epimer B) v 1 ml tetrahydrofuranu, 1 hodinu se míchá, smísí se s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného·, vysuší se síránem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na sloupci 1 g silikagelu deaktivovaného 10 % vody. Elucí směsí benzenu a ethylacetátu (9:1) še získá 43 mg dlfenylmethyl-7a-benzamido-3-(l-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-hydroxy-l-dethi'a-l-oxacefam-4a-karboxylátu (epimer В).In a solution of 20 mg of 1-methyltetrazol-5-ylthiol in 2 ml of tetrahydrofuran, 0.05 ml of a solution of n-butyllithium in hexane (1.5M) is added, the mixture is stirred for 30 minutes, then mixed with solution 56. mg of diphenylmethyl-7α-benzamido-3,3-epoxymethano-1-dethia-1-oxacepham-4α-carboxylate (epimer B) in 1 mL of tetrahydrofuran, stirred for 1 hour, treated with aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulphate and evaporated and the residue chromatographed on a column of 1 g of inactivated 10% water silica gel, eluting with a 9: 1 mixture of benzene and ethyl acetate to give 43 mg of diphenylmethyl-7α-benzamido-3. - (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-hydroxy-1-dethia-1-oxacepham-4a-carboxylate (epimer V).
Příklad D — 2 (1) К roztoku 100 mg- diferiylmethyl-7a-benzamido-3a-hydroxy-3./?-methyl-l-dethla-l-oxacefam-4-karboxylátu v 5 ml isopropenylacetátu se přidá 6 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyséliny a směs se 75 minut zahřívá na 60 °C. Po ochlazení se réákč- ’ ní směs vylije do směsi vody s ledem a zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a extrahuje se. dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se. Ve výtěžku 30,5 % se získá difenylmethyl-7a-benzamido-3a-acetoxy-3/3-methyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylát.EXAMPLE D - 2 (1) 6 mg of monohydrate p are added to a solution of 100 mg of diperiylmethyl- 7 -benzamido-3-hydroxy-3-methyl-1-dimethyl-1-oxacepham-4-carboxylate in 5 ml of isopropenyl acetate. -toluenesulfonic acid and the mixture was heated to 60 ° C for 75 minutes. After cooling the pouring mixture was poured into a mixture of water and ice and a dilute aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted. dichloromethane. The organic layer was separated, washed with water, dried and evaporated. Diphenylmethyl-7α-benzamido-3α-acetoxy-3β-methyl-1-dethia-1-oxacepham-4α-carboxylate was obtained in 30.5% yield.
(2) Na stejný výchozí materiál jako v odstavci (1) jé možno působit směsí 1,1 ekvivalentu íithiumdiisopropylamidu, 1,2 ekvivalentu acetylchloridu. a 20 objemových dílů tetrahydrofuranu 45 minut při teplotě —40 °C, 15 minut při teplotě — 20 °C a pak 20 minut při teplotě 0 °C, nebo 1 ekvivalentem pyridinu a 1,2 ekvivalentu acetylchloridu v dichlormethanu.(2) The same starting material as in (1) may be treated with a mixture of 1.1 equivalents of lithium diisopropylamide, 1.2 equivalents of acetyl chloride. and 20 volumes of tetrahydrofuran for 45 minutes at -40 ° C, 15 minutes at -20 ° C and then 20 minutes at 0 ° C, or 1 equivalent of pyridine and 1.2 equivalents of acetyl chloride in dichloromethane.
(3) К roztoku 52 mg ďifenylmethyl-7/3-benzamido-7«-methoxy-3a-hydroxy-3j8-me- .(3) To a solution of 52 mg of diphenylmethyl-7β-benzamido-7'-methoxy-3α-hydroxy-3,8-me-.
PPh3 PPh 3
СООСНРк* (a) thyl-i-dethiail-oxacefam-4a-kárboxylátu v 1 mililitru dioxanu se v dusíkové atmosféře za chlazení ledem přidá'0,1 ml anhydridu trifliioročtové kyseliny, směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti, pak se smísí s 0,3 ml vody, 30 minut se míchá, zředí se vodou s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a po odpaření poskytne 64 mg olejovitého difenylmethyl-70-benzamido-7a-methoxy-3a-trifluoracetoxy-3|S-methyl-l-dethia-l-oxacef am-4a-karboxylátu.СООСНРк * (a) i-methyl-l-dethia oxacefam i-4a-carboxylate in 1 ml of dioxane under a nitrogen atmosphere with ice cooling přidá'0,1 mL trifliioročtové acid anhydride, the mixture was allowed to react for 2 hours at room temperature, The mixture is treated with 0.3 ml of water, stirred for 30 minutes, diluted with water and ice and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to give 64 mg of oily diphenylmethyl-70-benzamido-7α-methoxy-3α-trifluoroacetoxy-3,5-methyl-1-dethia-1-oxaceph-4α-carboxylate.
(5) Roztok 112 mg difenylmethyl-7a-ben.zamide-Sf-hydíOxy-Sf-hydroxymethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve směsi 0,5 mililitru pyridinu a 0,3 ml acetanhydridu sé nechá přes noc stát při teplotě 0 °C, pak se reakční směs zahustí ve vakuu, vylije se do vody s . ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a Zahustí se. Získá se 54 mg difenylmethyl-7a+enzamído-3b-hydroxy-3f-acetoxymethyl-l-dethla-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve formě krystalů tajících při .118 až 120 °C.(5) A solution of 112 mg of diphenylmethyl-7α-benzamide-N, N-hydroxy-N, N-hydroxymethyl-1-dethia-1-oxacepham-4α-carboxylate in a mixture of 0.5 ml of pyridine and 0.3 ml of acetic anhydride is left overnight The reaction mixture was concentrated in vacuo, poured into water. ice and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried and concentrated. 54 mg of diphenylmethyl-7α + enzamide-3β-hydroxy-3β-acetoxymethyl-1-dethla-1-oxacepham-4α-carboxylate are obtained in the form of crystals melting at 118-120 ° C.
(6) К roztoku 350 mg difenylmethyl-7a-benzaimdo-Sf-hydroxy-S^-hydroxymethyh -l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu, ve 3 ml dichlormethanu se přidá 0,078 ml pyridinu a 0,075 ml methansulfonylchloridu, směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 -C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti.. Reakční směs se vylije do vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vo.dou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a znovu vodou, vysuší se. a odpaří se. Získá se 370 mg zbytku, který, po chromatografii na silikagelu poskytne 145 mg difenylmethyl-7a-benzamid0’3£-hydrpxy-3£-methansulfonyloxymethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu.(6) To a solution of 350 mg of diphenylmethyl-7α-benzaimdo-N-hydroxy-N-hydroxymethyl-1-dethia-1-oxacepham-4α-carboxylate in 3 mL of dichloromethane was added 0.078 mL of pyridine and 0.075 mL of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, aqueous sodium bicarbonate solution and again with water, and dried. and evaporate. 370 mg of a residue are obtained which, after chromatography on silica gel, yields 145 mg of diphenylmethyl-7α-benzamide-3β-hydroxy-3β-methanesulfonyloxymethyl-1-dethia-1-oxacepham-4α-carboxylate.
Následující referenční příklady popisují přípravu výchozích látek.The following Reference Examples describe the preparation of starting materials.
Příprava!Preparation!
IAND
COOCHPh.z (b)COOCHPh. of (b)
К roztoku 512 mg sloučeniny a ve směsi 10 ml benzenu a 1 ml methanolu se přidá 0,4 g trlfenylfosfinu a směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 65 °C. Zbytek se chromatografuje na sloupci 30 g silikagelu obsahujícího 10 % vody. Elucí benzenem obsahujícím 20 až 30 % kyseliny octové se získá 202 mg sloučeniny b.To a solution of 512 mg of the compound and in a mixture of 10 ml of benzene and 1 ml of methanol was added 0.4 g of triphenylphosphine and the mixture was stirred at 65 ° C for 1.5 hours. The residue is chromatographed on a column of 30 g of silica gel containing 10% water. Elution with benzene containing 20-30% acetic acid gave 202 mg of compound b.
3370, 1782, 1755, 1635 cm-1;3370, 1782, 1755, 1635 cm -1 ;
NMR: δ CDC13NMR: δ CDCl 3
2,50—3,35m! IH,2,50—3,35m! IH,
4,18 s 2Ή,4.18 s 2Ή,
5,08 s IH,5.08 with IH,
5,22 s IH,5.22 with IH,
5,28 d (3Hz] IH,5.28 d (3Hz) IH,
5,50 s IH,5.50 with IH,
6,08 d (3 Hz) IH,6.08 d (3 Hz) IH,
6,93 s IH,6.93 with IH,
7,20—8,00 m 15H.7.20 - 8.00 m 15H.
Příprava 2Preparation 2
1) Clz 1) Cl z
2) N»l 3> Hzo / CH3 2) N l 13 > H z o / CH 3
L4/CHG=CH/'L4 / CHG = CH / '
СООСНРЬдСООСНРЬд
CH-PhCH-Ph
XX
-JI 9-JI 9
Ή · NCHC-CH^· NCHC-CH 2
I .I.
СООСНРЬд (1) К roztoku 4,6 gdifenýlmethyl-2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-diazo-4-oxabicyklO'[3,2,0)hept-2-en-6-yl)-3-méthyl-3-butenoátu v 70 mi ethylacetátu se přidá 3,8 ml 2,74 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a > 12 tni 1,47 M roztoku chloru v tetrachlormethanu, a směs še 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 80 ml 5% vodného roztoku thlosíranu sodného, .3,4 g hydrogenuhllčitanu sodného· a 240 ml . acetonu, a reakční směs se nechá 2,5 hodiny stát při teplotě místnošti. Produkt se izoluje extrakcí ’ ethylacetátem, vysušením extraktu síranem sodným a odpařením. Získá se 3,33 g difenylmethyl-2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yipS-chlormethyPS-butenoátu o teplotě tání 82 až 83 °C.СООСНРЬд (1) To a solution of 4,6 g of diphenylmethyl-2- (3-benzyl-7-oxo-2,6-diazo-4-oxabicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl) - 3-Methyl-3-butenoate in 70 ml of ethyl acetate was added 3.8 ml of a 2.74 M solution of hydrochloric acid in ethyl acetate and> 12 ml of a 1.47 M solution of chlorine in carbon tetrachloride, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 80 ml of a 5% aqueous sodium thiosulphate solution, 3.4 g of sodium bicarbonate and 240 ml are added thereto. acetone, and the reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 2.5 hours. The product is isolated by extraction with ethyl acetate, drying the extract with sodium sulfate and evaporating. 3.33 g of diphenylmethyl 2- (3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl-5-chloromethyl-p-butenoate) are obtained. mp 82-83 ° C.
(2) Shora uvedeným způsobem připravený produkt se rozpustí ve 25 ml acetonu, roztok' se smísí s 3,3 g jodidu sodného a směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti. Z reakční směsi se odpaří aceton a odparek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 5% vodným roztokem thiosíranu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 3,0 g odpovídajícího jodidu.(2) The product prepared above was dissolved in 25 ml of acetone, treated with 3.3 g of sodium iodide and allowed to react at room temperature for 2 hours. Acetone was evaporated from the reaction mixture and the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 5% aqueous sodium thiosulfate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to give 3.0 g of the corresponding iodide.
(3) К roztoku 1,59 g zbytku získaného v odstavci (2) ve směsi 13 ml dimethylsulfo-_ xldu a 3 ml vody se přidá 0,77 g kysličníku mědnatého a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 39 °C. Reakční směs se zfiltruje k ' odstranění pevných podílů a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 0,35 g difenylmethyl--2-(3-benzyl-7-oxó-2,6-diaza-4-oxabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoátu o teplotě tání 40 až 55 °C.(3) To a solution of 1.59 g of the residue obtained in (2) in a mixture of 13 ml of dimethylsulfoxide and 3 ml of water was added 0.77 g of cuprous oxide, and the mixture was stirred at 39 ° C for 1 hour. The reaction mixture was filtered to remove solids and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 0.35 g of diphenylmethyl-2- (3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl) -3-hydroxymethyl is obtained. M.p. 40-55 ° C.
V následující části jsou uvedeny tábulky shrnující reakční podmínky, výchozí a výsledné látky, výtěžky produktů jednotlivých typů reakcí popsaných výše, jakož i fyzikální konstanty jednotlivých sloučenin.The following sections provide tabs summarizing the reaction conditions, the starting and resulting materials, the yields of the products of each reaction type described above, as well as the physical constants of each compound.
V těchto tabulkách mají jednotlivé zkratky a symboly následující významy:’ —Ph — fenyl ’' —STetr = l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl —CeHaNOz-p = p-nitrofenyl —CeHíCHs-p = p-tolyl —C6H4CN-p = p-kyanfenyl —C6H4CI-P =' p-chlorfenyl —Bu-t = terč.butyl —OAc = acetoxy dvojitá čára mezi X a Z ( = ) = СНгХ a Z společně představují methylenovou skupinu —O— mezi X a Z == X a Z představují ep οχ yskupinu =CH2 = hmotnost výchozího 3-exomethylenderivátuIn these tables, the abbreviations and symbols have the following meanings: '—Ph-phenyl' '- Stetr = 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl — CeHaNO2-p = p-nitrophenyl — CeHiCH5-p = p-tolyl-C6H4CN-p = p-cyanophenyl-C6H4Cl-P = 'p-chlorophenyl-Bu-t = tert-butyl-EtOAc = acetoxy double line between X and Z (=) = NgХ and Z together represent a methylene group —O— between X and Z == X and Z represent ep οχ y = = CH2 = mass of the starting 3-exomethylenderivative
Hm — hmotnost výchozího materiálu EtOAc = ethylacetátHm - weight of starting material EtOAc = ethyl acetate
THF — tetrahydrof uranTHF - tetrahydrofuran
DMF = N,N-dimethylformamidDMF = N, N-dimethylformamide
C-H2SO4 = koncentrovaná kyselina sírová Et2O = diethylether t-BůOCl = terc.butylhydropochlorid eq = ekvivalentC-H2SO4 = concentrated sulfuric acid Et2O = diethyl ether t-BuOCl = tert-butyl hydropochloride eq = equivalent
DBN = l,5-diazablcyklo| 3,4,0 )n0n-5-en (CH215NH = piperldln tepl = reakční teplota tm = teplota místnošti reflux = var pod zpětným chladičem h = hodina čas = reakční dobaDBN = 1,5-diazablicyclo | 3,4,0) nn-5-ene (CH215NH = piperidine temp = reaction temperature tm = room temperature reflux = reflux reflux h = hour time = reaction time
190417 hv = mírné ozařování190417 hv = slight irradiation
Δ2 nebo· Δ3 u symbolu Z — namísto odštěpující se skupiny v poloze 3 je přítomna dvojná vazba v poloze 2(3) nebo 3(4).Δ 2 or · Δ 3 for the Z symbol - instead of the leaving group at position 3, a double bond is present at position 2 (3) or 3 (4).
U hodnot NMR spekter v tabulce II mají jednotlivé symboly, následující významy:For NMR spectra in Table II, the symbols have the following meanings:
s = singlet d = dublet t = triplet q =· kvartet š = široký signál. m = multiplets = singlet d = doublet t = triplet q = · quartet w = wide signal. m = multiplet
X Λ a 'cd Д N O fa o ω •r-1 pXJX Λ a 'cd N fa fa o o r r---X X X pXJ
Ф sФ p
co o >ω ωco o> ω ω
В’ ωВ ’ω
Ji (D В о ωJi (D В о ω
CdCD
H o o o o o · o oH o o o o o o o
Μ H MD N ob.Μ H MD N ob.
ΛΙΙ 1 VIIVII 1 VII
L OO) co in ooL OO) co in oo
co oo co rH M< CDco oo co rH M <CD
CIWHOSE
ΜΜ
P^CN rO rH COP 1 CN r O r CO 2
in LO o rH ' rHin L0 o rH 'rH
CM a a a a +J -M 4-» gin aCM a a a a + J-M 4- gin a
4-J4-J
Tabulka I CyklizaceTable I Cyclization
•w «• w «
So O OSo O O
Ю ' W) rH bŮ а cm +-· a Я >*я On О т-Ч У JH гЧЮ 'W) rH bŮ cm cm + - · a Я> * я On О т-Ч У JH гЧ
CM CM TfíCM CM Tfí
-о ω < < О О 4—* ‘ ω-о ω <<О О 4— * ‘ω
fa X н со X со о см г—< сэ см X ω o o o o o Ю1Л1ПШЮfa X н со X со о см г— <сэ см X ω o o o o o Ю1Л1ПШЮ
ΟΊ емΟΊ ем
X X fa faX X fa fa
XXXX
СМ 'СМ см £ X и fa X нСМ 'СМ см £ X и fa X н
O o OO o O
CM CMCM CM
4-i 54? 4-J fa Μ fa to to fa £fa M и CQ4-i 5 4 ? 4-J fa Μ fa to to fa fa fa M C CQ
CQCQ
TJ1TJ1
O fa to faO fa to fa
OO
CM 4-J fa to fa CQCM 4-J fa to fa CQ
1Л1Л
O cm s to fa CQ0 cm s to fa CQ
O ¢4 4-> H to fa иO ¢ 4 4-> H to fa no
X ю •O ’..ω ·.·.X ю • O .. ..ω ·. ·.
-'X co-'X co
5žin x — o гН ч—I ТЛ см см5žin x - o гН ч — I ТЛ см см
X ωX ω
CM СМ смCM СМ см
X О —'CO cm oo^ оX О —'CO cm oo ^ о
CO gw t a g ss a см >—* о Q s s X ы ω см % X ОCO g wta g ss and s> - * о Q ss X ы ω см% X О
o in rH . rHo in rH. rH
AL ř-t •w Φ H COAL-t • w Φ H CO
I ем CM CMI ем CM CM
X X x fa fa faX X fa fa fa
££
PQPQ
IAND
В1 X Z Нт Rozpouštědlo Kyselina Teplota Čas Výtěžek Poznámka . __________(mg) (ml) Gul) (°C) (h) mg o/oВ 1 XZ Нт Solvent Acid Temperature Time Yield Note. __________ (mg) (ml) Gul (° C) (h) mg o / o
CHPh2 —Br —OH 50 CHCls(4) BF3EtžO(l) tm 3 11 32CHPh2 —Br —OH 50 CHCl 3 (4) BF 3 Et 3 (1) tm 3 11 32
rHrH
ÓO
198417198417
Tabulka II Fyzikální konstanty produktů vzorce cr N CQ X <сч — тЧ ΌTable II Physical constants of products of formula cr N CQ X <сч - тЧ Ό
X 1П a coX 1П and co
PQ <PQ <
řxřx
4i CO rH4i CO rH
CO coWHAT co
COWHAT
CO CO bs rH «J tHCO CO bs rH · J tH
Ф >ч cq rH cqФ> ч cq rH cq
I 00 o cq ω | CD 'I 00 o cq ω | CD '
CO 4 oq d слCO 4 oq d сл
O °°O °°
Tj ~сч „Tj ~ сч "
X м<*ХX м <* Х
X оо* - ~ Й I SS® со I 00 14X оо * - I ~ Й SS® со I 00 14
Ю СЧЮ СЧ
NN
Н И Н гл ГО тЧ 4*Н И Н гл ГО тЧ 3 *
<N cq rH<N cq r H
I ω X о сл in ю „оо Хю* сч ω X X . rH Ο 5ο^^I ω X о сл in ю „оо Хю * сч ω X X. rH Ο 5ο ^^
>Ó> Oh
XX
СЛ | >сл со Д2 toO χω oq ' ω.ΚСЛ | > сл со Д2 toO χω oq 'ω.Κ
1Л Η1Л Η
N ^тЧ χ -q СЧ73^ o co o bs-co O in rH rH O oo -* bs in rH rH СЧ СОN ^ тЧ χ -q СЧ 73 ^ o co o bs-co O in rH rH O oo - * bs in rH rH СЧ СО
N N ÍAN N ÍA
Г дГ д
-> сл ω тз тз кл Q СЧ Cx Mi-> л Q x Ч Ч л Q СЧ Cx Mi
LJ ГЛ Λ AI δνι|.ч £ s ρ Д со АLJ ГЛΛ AI δνι | .ч £ s ρ Д со А
СО '—'00 ’ ’ сл w ю „___ .СО '—'00''сл w ю' ___.
л οο £3 ' 41* ιη * “* “*л οο £ 3 '41 * * * * *
X3 X3 PU ОнX3 X3 PU Он
Ol Ol X X ω oOl Ol X X ω o
Cu PmCu Pm
I. I in co r> coI. In co r> co
ЯЯ
тЧтЧ
PQPQ
>0> 0
198417198417
l юl ю
СЛСЛ
σισι
<1<1
СЛ оСЛ о
SWITH
4-J4-J
Д лД л
4-1 СЛ e o4-1 СЛ e o
9417 tó9417 tó
ZOF
X ~cm X —X ~ cm
CM NCM N
Sa J.Sa J.
ет^5 t< ет ^ 5 t <
<« OT£ 1 < _1П in 2 o o a_ °l· in 1П b Ё CD rH 1П COg<« OT £ 1 <_1П in 2 oo a _ ° l · in 1П b Ё CD rH 1П COg
O «-*T“ ~ * Д Ϊ m.O «- * T“ ~ * Д Ϊ m .
и o OT wI 1 Λ1 w-44 /“\.и o OT w I 1 Λ1 w-44 / “\.
X* „ rH X СЛ XX * „rH X СЛ X
CM * X^X со К 00 v-гСМ . XJ СЛ Ό X Ю ts CM H3'<«CM * X ^ X со К 00 in-гСМ. XJ СЛ Ό X Ю ts CM H3 '<«
П CO H H SП CO H H S
O CO rdO CO rd
CM сл bCM сл b
Η H [s СЛ СЛΗ H [with СЛ СЛ
OO UDOO UD
1П Ю a cn1П Ю and cn
S ЙЖ 1 rH. >w X co ” on i °l· °°rNS Й Ж 1 rH. > w X co on on i ° l · °° rN
СО со щbСО со щb
E · X~ ts Д x co < Д CO ^r-1 - ·E · X ~ ts x x co <CO CO ^ r-1 - ·
СЛ сл Oco ιηСЛ Сл Oco ιη
X* ▼Η СЛ X o 14 cd M X * ▼ Η СЛ X o 14 cd M
-00 X co CM сл X on * X-00 X what CM сл X on * X
M oo oo м< юM oo oo м <ю
CHPh2 —Cl —OH — 3550 š, 3450—3200, 1782, 3,87 s 2H, 3,98 s 2H, 4,93 s IH, ' . 1745, 1670 4,97 d (8 Hz) IH, 5,40 s IH, ' 6,97 -s IH, 7,23 — 7,6 mCHPh 2 - Cl - OH - 3550 b, 3450-3200, 1782, 3.87 with 2H, 3.98 with 2H, 4.93 with 1H,. 1745, 1670 4.97 d (8 Hz) IH, 5.40 with IH, 6.97 -s IH, 7.23 - 7.6 m
13H, 7,7 — - 7,9 m 2H '13H, 7.7 - - 7.9 m 2H '
CO b. · rH rHCO b. · RH rH
А ιο »—tА ιο »—t
аз смаз см
CM т—ICM т — I
ΙΛ со см соΙΛ со см со
»4»4
см см со ь* см см см смо сосм см со ь * см см см смо со
сосо
)Ó)O
7,5 — 6,6 m 16Н7.5 - 6.6 m 16Н
CHzOPh —СНРЬг —Cl Δ3 162—164 3420, 1794, 1725, 1695 4,48 s 2H, 4,56 s 4H, 4,90 d (8 Hz) IH, 5,10 s IH, 7,03 s IH, '· 7,03 s IH, 7,7— 6,7 m 16H см COCHzOPh -СНРЬг -Cl Δ 3 162-164 3420, 1794, 1725, 1695 4.48 s 2H, 4.56 s 4H, 4.90 d (8 Hz) IH, 5.10 s IH, 7.03 s IH , 7.03 s IH, 7.7—6.7 m 16H см CO
СО со со ’Т >СО со со ’Т>
Й nd o 42 o a42 nd o 42 o a
Q CL O CLQ CL O CL
A s z rHA with z rH
I s o й 'Й £ ωI s o й 'Й £ ω
A CD ЕнAnd CD's
CQCQ
Р4Р4
XX
CM .X ω X oo co cm~ ω _ 51 oo qoCM .X ω X oo co cm ~ ω _ 5 1 oo qo
XX
CMCM
ЕС -И о СМЕС -И о СМ
TJ ~ ΰ о Д ϊ ϋ co 14 ь b xr сл 00 b «ХюЙ^* I co °T - X X rrt rf? ® rH CM ° -CM „ ω 2 X~5 ω onTJ ~ ΰ о Д ϊ ϋ co 14 ь b xr сл 00 b «ХюЙ ^ * I co ° T - XX rrt rf? ® rH CM ° -CM „2 X ~ 5 ω on
Оз X rd 00 - O CM b О Й rH LT) 4ιο e ь 4 tH to m N- NОз X rd 00 - O CM b Й rH LT) 4 ο e 4 tH to m N - N
R.R.
Ж 1Л -CM t< Й <л “ ~ 33 ID r— XT1 co“ CM »»Я rH oq 7? R X ® oo wЖ 1Л -CM t <Й <л “~ 33 ID r— XT 1 what“ CM ”» Я rH oq 7? R X ® o ow
Μ to co I ™Co what I ™
Τ5 1 - < W N > . oo CO ~CD — — — -- g X < . w c_ -g '- bu ’Φ b О X IO PQ b toQO rH qq ^30 CO Q 1Л CO £ rd“ <Γ ín ld rd *—' <3 Xf< CO- *—> to ’—- CQ XJ< to ' CO v—* * CO O co to-5 1 - <WN>. oo CO ~ CD - - - - g X <. wc _ -g '- bu' Φ b X PQ b toQO rH qq ^ 30 CO Q 1 Q CO CO d Γ l ld rd * - '<3 Xf <CO- * ->to' —- CQ XJ <to 'WHAT IN— * * WHAT WHAT DO IT
COWHAT
X o ωX o ω
Ο oo CO rd cm“ oo b* rd oo* b> oΟ oo CO rd cm oo oo b * rd oo * b> o
CMCM
CDCD
CMCM
O) CO .rHO) CO .rH
I oo ooI oo oo
S£S £
CO NCO N
X CM oq O) ^rdX CM oq
CO oo oo rH rH CO brHCO oo oo rH rH CO brH
CO'WHAT'
CO b rH CO CO rd cm“ xř< o rH oo“ b b* 'to CM xfCO b rH CO CO rd cm "xr <o rH oo" b b * 'to CM xf
COWHAT
CO rH I b CMCO rH 1b CM
CO CO ь rH z—·>WHAT CO ь rH z— ·>
co“ .2л оз Ξ? b tí rd «, to“ o CO CO CM CD CO rd §what “.2л оз Ξ? b th rd «, to“ o CO CO CM CD CO rd §
rd I b* CO rHrd I b * CO rH
ΙΛ „ aaA „aa
OO
О Ё OО Ё O
O 4 ω IO 4 ω I
4-х.4-х.
СО £ х 00 X S §^СО £ х 00 XS § ^
Φ ..Φ ..
g )CD ω ti >(g) CD ω ti>
ř-чř-ч
CO oCO o
swith
P2P2
IAND
V ¢0 fV ¢ 0 f
4-»4- »
IAND
CM со xt<CM со xt <
ιοιο
XT*XT *
CO хт<CO хт <
cowhat
OHOH
Ph X OPh X O
I (I (
Φ 'gI 'S SE φG 'gI' S SE φ
I bI b
IAND
PŘEDMĚT vynálezuOBJECT OF THE INVENTION
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1581377A JPS53101391A (en) | 1977-02-15 | 1977-02-15 | 1-oxadithiacephem compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196417B2 true CS196417B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=11899274
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78960A CS196417B2 (en) | 1977-02-15 | 1978-02-14 | Method of producing 1-oxadethiacephamderivatives |
| CS786972A CS196420B2 (en) | 1977-02-15 | 1978-02-14 | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS786972A CS196420B2 (en) | 1977-02-15 | 1978-02-14 | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53101391A (en) |
| AT (1) | AT360152B (en) |
| BE (1) | BE863998A (en) |
| CS (2) | CS196417B2 (en) |
| DD (1) | DD134524A5 (en) |
| PL (1) | PL117502B1 (en) |
| SU (4) | SU833162A3 (en) |
| YU (1) | YU42072B (en) |
| ZA (1) | ZA78846B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4243588A (en) | 1979-06-19 | 1981-01-06 | Eli Lilly And Company | Process for novel oxazolinoazetidinones |
| DE3225269A1 (en) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | METHOD FOR PRODUCING 7-AMINO-1-DETHIA-1-OXA-3-HYDROXYMETHYL-CEPHEM-4-CARBONIC ACIDS |
| JP3771566B2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-26 | 塩野義製薬株式会社 | Method for producing 1-oxacephalosporin-7α-methoxy-3-chloromethyl derivative |
| KR102115644B1 (en) * | 2017-09-13 | 2020-05-27 | 주식회사 동도물산 | Method of manufacturing 7α-alkoxy oxacephem intermediate compound |
-
1977
- 1977-02-15 JP JP1581377A patent/JPS53101391A/en active Pending
-
1978
- 1978-02-13 ZA ZA00780846A patent/ZA78846B/en unknown
- 1978-02-14 PL PL1978216456A patent/PL117502B1/en unknown
- 1978-02-14 AT AT104578A patent/AT360152B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 SU SU782579850A patent/SU833162A3/en active
- 1978-02-14 CS CS78960A patent/CS196417B2/en unknown
- 1978-02-14 CS CS786972A patent/CS196420B2/en unknown
- 1978-02-15 DD DD78203720A patent/DD134524A5/en unknown
- 1978-02-15 BE BE185205A patent/BE863998A/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-03 SU SU792706007A patent/SU1110386A3/en active
-
1982
- 1982-01-06 SU SU823371059A patent/SU1041036A3/en active
- 1982-01-18 SU SU823376800A patent/SU1039444A3/en active
-
1983
- 1983-03-07 YU YU547/83A patent/YU42072B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL117502B1 (en) | 1981-08-31 |
| CS196420B2 (en) | 1980-03-31 |
| YU54783A (en) | 1984-02-29 |
| DD134524A5 (en) | 1979-03-07 |
| YU42072B (en) | 1988-04-30 |
| SU1041036A3 (en) | 1983-09-07 |
| ATA104578A (en) | 1980-05-15 |
| BE863998A (en) | 1978-05-29 |
| JPS53101391A (en) | 1978-09-04 |
| SU1110386A3 (en) | 1984-08-23 |
| AT360152B (en) | 1980-12-29 |
| SU833162A3 (en) | 1981-05-23 |
| ZA78846B (en) | 1979-01-31 |
| SU1039444A3 (en) | 1983-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4816582A (en) | Antimicrobial 2-oxo-1-azetidinesulphonic acids | |
| CA1090806A (en) | Oxazolines | |
| CS262674B2 (en) | Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines | |
| CS196417B2 (en) | Method of producing 1-oxadethiacephamderivatives | |
| FI77662C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA ANTIBAKTERIELLA PENEMDERIVAT. | |
| FR2583757A1 (en) | 3-SUBSTITUTED PROPENYLAMINOTHIAZOLYLCEPHALOSPORANIC ACIDS AND THEIR ESTERS | |
| WO1991009037A1 (en) | Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound | |
| US4665166A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| JPS609514B2 (en) | 7-amino-3'-norcephalosporanic acids | |
| EP0135683B1 (en) | Method for production of cephalosporin compounds | |
| US4067866A (en) | Process for preparing cephalosporins and certain novel 2β-thiohydrazo-azetidinones as intermediates | |
| FI68239B (en) | KRISTALLINA 3-HYDROXICEPHALOSPORINSOLVAT SOM AER MELLANPRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV 3-HYDROXICEFALOSPORINER ANVAENDBARA SOM MELLANPRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV CEFALOSPORINER OCHFOERFARANDO F | |
| US4172078A (en) | Thiazolineazetidinone derivatives | |
| KR810000716B1 (en) | Method for preparing 1-oxadetia cepam compound | |
| JPH0753565A (en) | New cephalosporin antibiotic and its production | |
| KR810000713B1 (en) | Method for preparing 1-oxadethiacepam compound | |
| KR810000715B1 (en) | Process for preparing 1-oxadetiapam compound | |
| PL114624B1 (en) | Process for preparing novel cephem derivatives | |
| Spry | 2. beta.-Hydroxymethyl penicillin | |
| JPH0613528B2 (en) | Method for methoxylation of cefm compounds | |
| US4148995A (en) | Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics | |
| CS196418B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
| KR810000714B1 (en) | Method for preparing 1-oxadethiasepime compound | |
| DK155671B (en) | 7-ALFA-ALCOXY-7-BETA-BENZYLIDEENAMINO-3-CEPHEM-4-CARBOXYLATES USED AS INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF 7-ALFA-ALCOXYCEPHALOSPORINES AND PROCEDURES | |
| CS216192B2 (en) | Method of making the 2-+l 7-oxo-2,6diaza-4-oxa-bicyclo+l3,2 p hept-2-en-6-yl+p buten acids |