JPS6043339B2 - スルフイニルクロリドの改良製法 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 最近の米国特許第３８４３６８２号に、３−メチルー２
−（２−クロルスルフイニルー４−オキソー３−イミ
ドー１−アゼチジニル）−３−ブテノエートエステル、
別名４４２−クロルスルフイニルー３−イミドーアゼチ
ジンー４−オン’’の製法が開示されている。

これらの化合物は対応するペニシリンスルホキシドエス
テルを約７５〜１２０℃において塩化スルフリルと反応
させて製造する。この公知法によつて得られる化合物は
３−イミド置換−２−クロルスルフイニルアゼ゛チジン
ー４−オンに限られている。その原因は、この方法の出
発物質が６−イミドペニシリンスルホキシドエステルに
限定されているからである。この特許には、６−アミノ
ペニシリンスルホキシドエステルの使用または使用の可
能性が勿論のこと、得られる天然ペニシリンＧおよび／
またはペニシリンＶのペニシリンスルホキシド誘導体に
ついても開示されていない。米国特許第３８４３６８汚
に開示されている反応を、６−アミドペニシリンスルホ
キシドを出発物質として実施すると、通常の分析技術で
検定できないほど微量の２−クロルスルフイニルアゼチ
ジンー４−オンを含むかあるいは全く含まない混合錯体
が得られる。従つて、前記開示方法には重要な欠点、即
ち、ペニシリンスルホキシド出発物質の６位にアミノ基
が存在しないことを必要とする欠点がある。米国出願第
６７３０１７号（米国特許第４０８１４４０）（１９７
師４月２日出願）には、６−アミドペニシリンスルホキ
シドエステルからスルフィニルクロリド中間体を製造す
る方法が開示されている。

この方法には、ペニシリンスルホキシドを約７５〜１３
５℃においてＮ−クロルハロゲン化剤で処理する方法も
含まれる。米国出願第６７３０１７号（米国特許第４０
８１４４０）に記載の方法によれば、実験規模が大きい
場合、例えば出発物質のペニシリンスルホキシドを５０
ダ以上使用する場合には、６−アミドペニシリンスルホ
キシドのスルフィニルクロリドへの変換の割合が明らか
に減少する。

本発明は、大規模な反応（約１００ｍｍ０１ｅ以上）を
特定の条件下に実施した場合に、６−アミドペニシリン
スルホキシドの対応するスルフィニルクロリドへの変換
範囲を実質的に拡大する方法に関する。

本発明によつて得られる２−クロルスルフイニルアゼチ
ジンー４−オンは３−エキソメチレンセフアムスルホキ
シドエステルに閉環し得る。

２ークロルスルフイニルアゼチジンー４−オンの対応す
る３−エキソメチレンセフアムスルホキシドへの閉環反
応は、フリーデル・クラフト（Ｆｒｉｅｄｅｌ一Ｃｒａ
ｆｔｓ）触媒で促進される分子内反応によるものである
。

この分子内反応にはアゼチジンー４−オン出発物質のオ
レフィン分子とスルフィニルクロリドが関係する。閉環
反応は、一般に塩化第二スズをフリーデル・クラフト触
媒として用いて実施する。本発明は、スルフィニルクロ
リドの製造に関する改良法である。

従つて本発明の目的は、で表わされるペニシリンスルホ
キシドを、例えば温度約７５〜１３５℃、無水条件下、
不活性溶媒中、で表わされるエポキシド化合物の存在下
にＮ−クロルスクシンイミドまたはＮ−クロルフタルイ
ミドと反応させてで表わされるスルフィニルクロリドを
製造する方法を、酸化カルシウムの存在下に実施する改
良法を提供するものである。

上記式中、Ｒｘは水素またはメチル、 Ｒ１はカルボン酸保護基、 Ｒはベンジルまたはフェノキシメチルをそれぞれ表わす
。

前述のように、本発明は、 で表わされるスルフィニルクロリドの製法に関する。

式中、Ｒ１はカルボン酸保護基、好ましくは酸処理また
は水素化によつて除去し得るカルボン酸保護基を表わす
。好ましいカルホン酸保護基の具体例には、Ｃ４〜Ｃ６
ｔ−アルキル、２・２・２−トリハロエチル、２−ヨー
ドエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、スクシンイ
ミドメチル、フタルイミドメチル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシメ
チル、ジメチルアリル、フエナシル、およびｐ−ハロフ
エナシルなどがあり、ハロゲンとしては塩素、臭素およ
びヨウ素があげられる。本発明によつて得られるスルフ
ィニルクロリドの好ましいカルボン酸保護基には、ｔ−
ブチル、ｔ−アミル、ｔ−ヘキシル、２●２●２−トリ
クロルエチル、２●２●２−トリブロモエチル、２−ヨ
ードエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、スクシン
イミドメチル、フタルイミドメチル、ｐ−メトキシベン
ジル、ベンズヒドリル、アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、プロピオノキシメチル、フエナシル、ｐ
−クロルフエナシル、ｐ−プロモフエナシルなどがある
。

好ましいカルボン酸保護基はｔ−ブチル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒド
リルおよび２●２●２−トリクロルエチルであり、さら
に好ましい基はｐ−ニトロベンジルおよび２・２●２−
トリクロルエチルであり、もつとも好ましい基はｐ−ニ
トロベンジルである。本発明によつて得られるスルフィ
ニルクロリドのアミド基は、式Ｒ−♀−ＮＨ−で表わさ
れる。 ９Ｒの好ましい例はペンシルお
よびフェノキシメチルである。

ペニシリンおよびセフアロスポリン分野の当業者には周
知のことであるが、本発明の出発物質として用いるすべ
てのペニシリンスルホキシドは、天然ペニシリンＧおよ
び／またはペニシリンＶのようなペニシリン源から容易
に製造し得る。

６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）は、上記天然ペ
ニシリンのいずれかの６−アシル基を公知技術によつて
開裂すると得られる。

かなり広い範囲の公知技術と６−ＡＰＡから、本発明の
出発物質を製造することができる。

例えば、６−ＡＰＡは、３−カルボキシ基をいくつかの
代表的なエステル化技術で目的のエステルに変換し得る
。さらに、６−ＡＰＡのアミノ基は、 で定義される基にアシル化し得る。

この反応は、６−ＡＰＡを目的のアシル基を有する酸の
活性形と反応させると成し遂げられる。酸の活性形とは
、対応する酸ハロゲン化物、無水物あるいは活性エステ
ル（例えば、ペンタクロルフェニルエステル）である。
また、ペニシリンのｍ−クロル過安息香酸もしくは過ヨ
ウ素酸ナトリウムによる処理を含む広範囲の公知技術に
よつてペニシリンをスルホキシドに酸化することもでき
る。

これらの変換反応、即ち、６−ＭＡへの開裂、エステル
化、アシル化、および酸化は、目的構造の修飾法として
実施し得る。

どのような場合でも、このような変換は、この分野の当
業者に周知の方法、条件および容易に得られる試薬を用
いて行なわれる。本発明によつて得られるスルフイニル
クロリドノは、高温におけるペニシリンスルホキシドと
Ｎ−クロルハロゲン化剤との相互作用によるものである
。

“゜Ｎ−クロルハロゲン化剤゛とは、少なくとも一個の
塩素が窒素原子に直接結合していて、残り；の分子が、
スルフィニルクロリドの副生成物として窒素含有化合物
を製造するのに十分な電子求引力を有する試薬のことで
ある。

この窒素含有化合物の諸特性をあげると、第一に、この
化合物はＮ−クロルハロゲン化剤に対応するものである
が、フ塩素の代わりに水素が窒素原子と結合している。
第二に、この化合物は電子求引分子の性質に依存するも
のであつて、生成物のスルフィニルクロリドに対して不
活性である。本発明におけるＮ−クロルハロゲン化剤と
して非常に好ましいのは、Ｎ−クロルイミド、特にＮ−
クロルスクシンイミドとＮ−クロルフタルイミドであり
、最も好ましいのはＮ−クロルフタルイミドである。

ペニシリンスルホキシドとＮ−クロルハロゲン化剤との
反応は、エポキシド化合物と酸化カルシウムとの存在下
に実施する。

一般には、ペニシリンスルホキシドエステル１モルに対
して、少なくとも１〜１．５モルのハロゲン化剤を反応
させる。ハロゲン化剤は過剰に用いてもよいが、それに
よる利点はない。従つて、反応体の比としては、ペニシ
リンスルホキシドエステル１モルに対して、約１．０〜
１．１モルのハロゲン化剤が好ましい。得られた混液は
、好ましくは適切な不活性有機溶媒に溶解し、約７５〜
１３５℃、好ましくは約１００〜１２０℃、最も好まし
くは約１０２〜１１０℃に加熱する。ここで言う“゜不
活性有機溶媒゛とは、スルフィニルクロリドの製造条件
下において、反応体とも生成物とも反応しない有機溶媒
のことである。不活性有機溶媒としては、少なくとも反
応温度と同じほど高い沸点を有するもの、例えば、ベン
ゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族
炭化水素、四塩化炭素、クロルベンゼン、ブロモホルム
、ブロモベンゼン、エチレンジクロリド、１・１・２−
トリクロルエタン、エチレンジプロミドなどのハロゲン
化炭化水素、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカンなど
の直鎖炭化水素、および他の適切な不活性溶媒、が適す
る。また、反応温度範囲内に沸点を有する溶媒も適する
が、この場合には温度を調節しながら混液を還流しな．
ければならない。特定の反応条件には、溶媒としてトル
エンあるいは１・２・２−トリクロルエタン、反応温度
として還流条件下の温度、の適用が含まれる。本発明は
無水条件下に実施する必要がある。

“゜無水条件゛゜とは、水分を完全に除去するという意
味ではなくて、混液中の実質的な含水量を除去する、と
いう意味である。無水条件は、反応系を無水にするすべ
ての公知方法によつて得られる。ハロゲン化剤は一般に
水と反応するので、反応混・液中の水分源ではない。従
つて、反応系の過剰な水分はすべて、反応に用いる溶媒
中に含まれるものによる。従つて、溶媒は一般に前処理
して残水量を除去する。溶媒を本明細書で言う範囲内で
無水にするには、例えば、反応に先立つて乾燥剤を加え
て水と結合させ、水を溶媒から効果的に除去する。乾燥
剤とは具体的に、無水硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭化カルシウム、
塩化カルシウム、水素化カルシウム、硫酸カリウム、酸
化カルシウム、モレキユラー・シーブス、特にジＱＩＡ
型などである。溶媒が水と共沸する場合には、水分を除
去するノために公知化学装置、例えば通常のデイーン・
スターク・Ｕ字管（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋｔｒａｐ）あ
るいはパレット型の管を用い、溶媒を還流して溶媒から
共沸する水を採取することができる。

ペニシリンスルホキシドエステル出発物質そのものにも
水が含まれている。

この水分は、ペニシリンスルホキシドを代表的な乾燥法
、例えば、オープン中で低温から約５０℃で減圧乾燥す
る方法、で処理すると除去できる。さらに、ペニシリン
スルホキシドエステルを溶媒に加え、共沸して水を”除
去する方法もある。ペニシリンスルホキシドエステル、
Ｎ−クロルハロゲン化剤、エポキシド化合物および酸化
カルシウムを含む混液を、前記の温度範囲内で約０．５
〜４時間、好ましくは約１〜２時間加熱した後に、スル
フィニルクロリドを反応混液から単離する。

スルフィニルクロリドを混液から単離してもよいが、次
の反応に付す前に単離することは必須条件ではない。す
でに指摘したように、スルフィニルクロリドは３−エキ
ソメチレンセフアムスルホキシドの製造における中間体
として用い得る。この場合には、スルフィニルクロリド
そのものは単離する必要がないが、スルフィニルクロリ
ド反応混液は、３−エキソメチレンセフアムスルホキシ
ドの製造に用いる前に、後述する方法で処理する必要が
ある。米国出願第６７３０１７号（米国特許第４０８１
４４０）（１９７師４月２日出願）にも開示されている
ように、混液中に非アルカリ性酸捕集剤が含まれること
、が多くの場合に望ましい。

この非アルカリ性酸捕集剤の使用は、現在のところまだ
解明されていないが、反応に影響を及ぼす微量の塩酸を
反応系から遊離させるためであると考えられる。この非
アルカリ性酸捕集剤は、スルフィニルクロリドが生じる
塩酸含有しない反応媒質に対して全く不活性であるが、
形成される塩酸と反応してこの塩酸を反応媒質から除去
するに必要な程度にまで活性になる。非アルカリ性酸捕
集剤の具体例には、エチレンオキシド、プロピレンオキ
シド、１・２−エポキシブタン、エピクロルヒドリン、
１●２−エポキシー３−フェノキシプロパンなどのエポ
キシド化合物がある。

これらの物質は非アルカリ性特性を示すにもかかわらず
、酸性物質と反応してそれを反応系から除去する。スル
フィニルクロリドの製造を非アルカリ性酸捕集剤である
エポキシド化合物、特に、プロピレンオキシドと１●２
−エポキシブタンのいずれかの存在下に実施した場合に
は、酸化カルシウムを混液に加えると、ペニシリンスル
ホキシドの目的スルフィニルクロリドへの変換が有効的
に促進される。

これは特に、出発物質のペニシリンスルホキシドを約５
０９以上使用した規模の反応の楊合に明白である。ペニ
シリンスルホキシドのスルフィニルクロリドへの変換の
程度は、この変換を米国出願第６７３０１７号（米国特
許第４０８１４４０）（（１９７６年４月２日出願）に
記載の方法に従つて実施すると、反応規模の増大に伴つ
て減少する。

従つて、本発明の利益は特に、出発物質として少なくと
も約５０ｆのペニシリンスルホキシドを使用するスルフ
ィニルクロリドの製法に関する。スルフィニルクロリド
の製造において使用するエポキシド化合物の量は、形成
される塩酸を考慮にいれた十分な量でなければならない
。

従つてエポキシド化合物を過剰に用いる必要はないが、
通常はペニシリンスルホキシド１モルあたり約２〜１０
モル、特に約５モルのエポキシド化合物を使用する。こ
のような過剰量はスルフィニルクロリドの製造に逆影響
を及ぼすことなく使用できる。しかしながら、スルフィ
ニルクロリドを含む混液が対応する３−エキソメチレン
セフアムスルホキシドへの変換に直接用いられる場合に
は、エポキシド化合物の過剰量は問題となる。従つて、
フリーデル・クラフト触媒を用いて閉環反応を実施する
前に、過剰のエポキシド化合物は勿論のこと、エポキシ
ド化合物と塩酸との反応によつて得られるすべての生成
物をスルフィニルクロリド混液から分離するのが好まし
い。この操作は、混液を過剰のエポキシドを除去するの
に十分な条件下に十分な期間蒸留することによつて実施
する。すでに指摘したように、本発明は、酸化カルシウ
ムとエポキシド化合物の組合せの存在下に、ペニシリン
スルホキシドとＮ−クロルハロゲン化剤からスルフィニ
ルクロリドを製造する方法に関する。

酸化カルシウムの使用量は、ペニシリンスルホキシド出
発物質１モルあたり約１００〜５００ｑ１好ましくは約
２００〜２５０ｆである。酸化カルシウムはスルフィニ
ルクロリドの製造中および過剰のエポキシド化合物の除
去中も混液中に存在し、その後、容易に濾去し得る。本
発明に従つてスルフィニルクロリドを具体的に製造する
方法は次のとおりである。

ペニシリンスルホキシドとＮ−クロルハロゲン化剤のモ
ル当量および酸化カルシウムを、前もつて乾燥した適切
な溶媒中で混合してプロピレンオキシドあるいは１・２
−エポキシブタンを加え、所定の期間、目的の反応温度
に加熱する。溶媒としては、プロピレンオキシドまたは
１・２−エポキシブタンと共に混液を還流することによ
つて反応温度に達し、維持し得る溶媒が好ましい。この
ような溶媒としてはトルエンが適する。反応が終了する
と混液を速やかに蒸留して過剰のエポキシドを除去する
。得られた混液を冷却して濾過し、溶媒を留去してスル
フィニルクロリドを回収する。すでに指摘したように、
本発明によつて得られるスルフィニルクロリドは中間体
として有用であり、フリーデル・クラフト触媒、例えば
塩化第二”スズと反応させて対応する３−エキソメチレ
ンセフアムスルホキシドに閉環し得る。

閉環反応は、一般に無水不活性有機溶媒中で行なう。

閉環反応の媒質としては、広範囲の無水不活性有機溶媒
を用い得る。“゜不活性有機溶媒゛と・は、閉環条件下
において反応体および生成物のいずれとも反応しない有
機溶媒のことである。出発物質のスルフィニルクロリド
は、他の酸クロリド゛試薬と同様に、他のプロトン性化
合物（例えば、アルコールおよびアミン）で水解された
り付加さ）れたりするので、このようなプロトン性化合
物および水を反応媒質から除去する必要がある。従つて
、無水の非プロトン性有機溶媒が好ましい。市販の無水
溶媒中に含まれている程度の微量の水は無視できるが、
閉環反応は無水条件下に実施するのが好ましい。溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素やクロルベンゼン、ニトロベンゼン、ニトロメシ
チレンなどの芳香？化合物；クロロホルム、メチレンク
ロリド、四塩化炭素、１・２ージクロルエタン（エチレ
ンクロリド）、１１・２−トリクロルエタン、１●１ー
ジブロモー２−クロルエタンなどのハロゲン化脂肪族炭
化水素：および当業者がフリーデル・フラフト反応に適
すると指摘する他の溶媒、特に二硫化炭素と、ニトロメ
タンなどが適する。好ましい溶媒は芳香族炭化水素、特
にベンゼン、トルエンおよびキシレンであり、最も好ま
しいのはトルエンである。また、ハロゲン化脂肪族炭化
水素、特にメチレンクロリドとエチレンクロリドが好ま
しい。スルフィニルクロリドの製造に使用した溶媒はい
ずれも、アゼチジノンスルフイニルクロリドの閉環に用
い得る。

従つて、スルフィニルクロリドは、閉環反応を実施する
以前に混液から単離する必要はない。しかしながら、こ
の閉環反応を用いる場合には、出発物質のスルフィニル
クロリドを含む反応混液を使用する前に処理して、エポ
キシド化合物、酸化カルシウムおよびその反応生成物を
除去する必要がある。これは、混液を蒸留して低沸点の
エポキシドを除去し、そして混液を濾過して酸化カルシ
ウムおよび他のすべての不溶物を取除くと成し遂げられ
る。こうすれば、得られた濾液をフリーデル・クラフト
触媒による閉環反応に用い得る。アゼチジノンスルフイ
ニルクロリドの閉環は、約−２０〜１００゜Ｃ１好まし
くは約１０〜６０℃において実施する。

閉環反応の至適温度は、使用する特定のフリーデル●ク
ラフト触媒によつて決まる。例えば、塩化第二スズを用
いると室温で閉環するが、他のフリーデル・クラフト触
媒を用いた場合．にはもつと高温でなければならない。
アゼチジノンスルフイニルクロリドを完全に閉環するた
めに、出発物質１モルに対して少なくとも１当量のフリ
ーデル・クラフト触媒を用いる。

フリーデル・クラフト触媒を１当量未満しか用い、ない
場合には、生成物への変換割合が低下し、未反応のスル
フィニルクロリドが残る。フリーデル・クラフト触媒の
使用量は、具体的にはスルフィニルクロリド１モルに対
して１〜２当量、好ましくは約１．１当量である。反応
時間は特定試薬、溶媒、および反応温度に依存して約１
紛から約２時間の間で変化する。

反応体を好ましい温度で約１〜■時間反応させると反応
は完了する。反応は比較薄層クロマトグラフィーで容易
に追跡して閉環反応の終了を決定できる。スルフィニル
クロリドの閉環によつて得られる本発明の３−エキソメ
チレンセフアムスルホキシＬドは、クロマトグラフィー
による分離、濾過、結晶化、再結晶などの常法によつて
単離・精製できる。

３−エキソメチレンセフアムスルホキシド閉環生成物は
抗生物質の製造における中間体として有、用である。

スルホキシドは公知方法、具体的には三塩化リンもしく
は三臭化リンのジメチルホルムアミド溶液によつて、対
応する３−エキソメチレンセフアムに還元し得る。エキ
ソメチレンセフアムは、 〔式中、Ｂは例えば塩素、臭素またはメトキシである〕
で表わされる新規セフエム抗生物質の製造に使用できる
。

３−エキソメチレンセフアム化合物のこのような化学変
換は文献に告されている〔ＲＯｂｅｒｔＲ．Ｃｈａｕｖ
ｅｔｔｅａｎｄＰａｍｅＩａＡ．Ｐｅｎｎｉｎｇｔ．Ｏ
ｎＪＯｕｒｒｌａｌＯｆｔｈｅＡｍｌｅｒｉｃａｎＣｈ
ｅｍｉｃａｌＳＯｃｌｅｔｙ．ｓ弧４９８６（１９７４
）〕。

一般に、３−エキソメチレンセフアム化合物を低温で３
−ヒドロキシセフエムにオゾン分解し、このものをトリ
エチルアミン１当量を含むテトラヒドロフラン中、室温
においてジアゾメタンと反応させると３−メトキシセフ
エム誘導体を得る。３−ヒドロキシセフエムエステルを
ハロゲン化剤（例えば、三塩化リンもしくは三臭化リン
のＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液）で処理すると３
−ハロセフエムを得る。

対応するセフエム酸は強力な抗菌作用を示す。

これらの酸はエステル基の開裂によつて得られる。脱エ
ステル化は保護基の特性に依存して行なわれ、（１）
トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸などの酸による処理、（
２）ギ酸、酢酸または塩酸のような酸と亜鉛とによる処
理；または（３）パラジウム、白金、ロジウムあるいは
これらの化合物の存在下に、懸濁液中または担体上（例
えば硫酸バリウム、炭素、アルミナなど）で水素化；な
どの常法で行なう。

本発明は以下の実施例でさらに詳述されるが、本発明は
これらの実施例に制限されるものではない。

実施例１ ７−フェノキシアセトアミドー３−エキソメチレンセフ
アムー４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル・１
−オキシドの製法Ａ酸化カルシウムが存在しない場合の
反応トルエン１．５ｅを共沸乾燥して１５０ｍ１を除去
し、さらに５０ｍＬを除去して反応体を反応系へ導；入
する際に使用した。

加熱を停止して６−フェノキシアセトアミドー２●２−
ジメチルペナムー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル●
１−オキシド５０ｙ（５Ｎ−クロルフタルイミド２３ｙ
を加えた。デイーン●スターク・ウォーター●トラ，ノ
ブ（ＤｅａｎＳｔａｒｋｗａｔｅｒｔｒａｐ）を備え付
け、合計１４．３ｙの塩化カルシウムー酸化マグネシウ
ム（ほぼ１：１）をウォーター・トラップに加えた。再
び加熱してプロピレンオキシド４５ｍｔを加え、混液を
１０２′Ｃで還流した。混液は約７０分。後に透明にな
り、約７５分後には混液の一部をＮＭＲに付してスルフ
ィニルクロリド中間体の存在を確認した。塩化カルシウ
ムと酸化マグネシウムを含むウォーター・トラップは１
０紛後に新しいトラップと入れ替えて混液を蒸留した。
次の３５分間て混液３１５ｍ１を除去すると混液の温度
は１１０．５℃まで上昇した。混液は２紛間にわたつて
１０℃に冷却した。混液を濾過し、濾液をすでに冷却し
た塩化第二スズのトルエン溶液２５ｍＬに加えた。得ら
れた混液を一夜攪拌すると赤色の固体が形成され、これ
を濾取してアセトン２５０ｍ１および酢酸エチル５００
ｍ１で抽出した。抽出液を水１ｅおよび食塩水５００ｍ
１で洗浄して１１詰積に濃縮し、冷却して結晶化した。
混液を濾過し、濾取物を室温において真空乾燥して標記
化合物２２．７ｙ（４５．４％）を得た。酸化カルシウ
ムの存在下における反応トルエン２．０ｅを共沸乾燥し
て２００Ｔｎ１を除去し、さらに１００ｍｔのトルエン
を除去して反応体を反応系に導入する際に使用した。

加熱を中止して６−フェノキシアセトアミドー２●２−
ジメチルペナムー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル●
１−オキシド５０ｙ．．Ｎ−クロルフタルイミド２２ｆ
および酸化カルシウム２２ｙを加えた。再び加熱してプ
ロピレンオキシド３５ｍＬを加え、１０３〜１０４℃で
還流した。混液を１０４加Ｃ７紛間加熱した後、３紛間
蒸留して混液５４５ｍＬを除去した。この間、反応混液
の温度は１１０℃に上昇した。混液を１０℃に冷却して
濾過し、濾液を、すでにＯ℃に冷却したトルエン５０ｍ
１と塩化第二スズ２５ｍ１との混液に加えた。得られた
混液を１Ｃｆｆ間攪拌し、形成された固体を濾取して酢
酸エチル５００ｍ１とアセトン２５０ｍ１との混液で抽
出した。抽出液を水５００ｍ１で洗浄して１ｈ容積に濃
縮し、一夜冷却して標記化合物２８．５５Ｖ（５７．１
％）を得た。なお中間体、ｐ−ニトロベンジル●３−メ
チルー２−（２−クロルスルフィニルー４−オキソー３
−フェノキシアセトアミドー１−アゼ゛チジニル）−３
−ブテノエートの生成は以下のＮＭＲデータにより確認
した。

ＮＭＲ：δ （ＣＤＣｌ３）１．９３（Ｓ．，Ｈ）、４
．５６（Ｓ，．Ｈ）、５．０３−５．１３（Ｍ．．３ｌ
ｌ）、５．３３（Ｓｌ２Ｈ）、５．５７（ＤｌｌＨｌ４
．５Ｈｚ）、６．３０（ＱｌｌＨｌＪ＝４．＼１０Ｈｚ
）、６．８０−７．００（Ｍ，．５Ｈ）、７．２０（Ｄ
Ｎ２ｌ［、Ｊ＝１１Ｈｚ）、８．２３（Ｄ，．２ｌ［、
Ｊ＝１１Ｈｚ）、７．８０（比、１Ｈ）。

起施例２ ７−フェニルアセトアミドー３−エキソメチレンセフア
ムー４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル◆１−オキシド
の製法Ａ酸化カルシウムが存在しない場合の反応トルエ
ン２．１ｅを蒸留乾燥して溶媒約１６０ｍＬを除去し、
さらにトルエン５０ｍ１を除去して反応体を反応媒質に
導入する際に使用した。

加熱を中止して６−フェニルアセトアミドー２・２−ジ
メチルペナムー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・１
−オキシド１７．１ダ（３４７ＴＬ．ｍ０１ｅ）、Ｎ一
クロルフタルイミド７．８ｙ（３７．４７ＴＬｍ０１ｅ
）およびプロピレンオキシド１２ｍ１を加えた。混液を
１０３ピＣにおいて１０紛間還流した後に蒸留による除
去を開始し、約３紛間にわたつて合計１７０ｍＬの混液
を除去した。得られた混液をＯ〜５℃に冷却し、副生成
物の結晶性フタルイミドを濾去した。濾液を塩化第二ス
ズ８．５ｍ１−トルエン冷混液に加えて一夜攪拌し、こ
の間に混液は室温になつた。得られた固体を濾取してト
ルエンで洗浄し、アセトン８５ｍｔと酢酸エチル１７０
ｍ１との混液に溶解した。溶液を水１７０ｍ１で２回抽
出して有機層を分離し、１ｈ容積に濃縮して室温に冷却
し、結晶化した標記化合物４．０ｑ（２５％）を濾過し
て回収した。Ｂ酸化カルシウムの存在下における反応 反応混液に酸化カルシウムを加える点を除いて、前記Ａ
の操作を繰返した。

反応に使用した化合物とその使用量を以下に列記する：
６−フェニルアセトアミドー２●２−ジメチルペナムー
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジール・ｌ−オキシド４
８。

５ｙ（１００ｍｍ０１）；酸化カルシウム４８ｙ；Ｎ−
クロルフタルイミド２２ｙ；およびプロレンオキシド３
５ｍ１０標記化合物の収量は１４．９ｙ（３２．６％）
であつた。

なお中間体、ｐ−ニトロベンジル・３−メチルー２−（
２−クロルスルフィニルー４−オキソー３−フェニルア
セトアミドー１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの
生成は以下のＮＭＲデータにより確認した。

ＮＭＲ：δ （ＣＤＣｌ３）１．８０（Ｓ．．３Ｈ）、
３．５７（Ｓ１沙０１５．００および５．１３（ｓおよ
びＭｌ３ｌｌ）、５．２０（Ｓ，．２ｌ（）、５．４３
（ＤｌｌＨ．．Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．４２（ＱｌｌＨ
，ｓＪ＝４．５、９Ｈｚ）、７．１３（Ｂｓ．．５Ｈ）
、７．４０（Ｄ．．２Ｈ，．Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１ｊ（
Ｄ．．２Ｈ．．Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例３ ７−フェノキシアセトアミドー３−エキソメチレンセフ
アムー４−カルボン酸２●２●２−トリクロルエチル・
１−オキシドの製法 ４Ａ酸化カルシウムが存在し
ない場合の反応トルエン２ｅを蒸留乾燥して溶媒２００
ｍ１を除去し、加熱を中止して６−フェノキシアセトア
ミドー２・２−ジメチルペナムー３−カルボン酸２・２
・２−トリクロルエチル・１−オキシド４９．８ｙ（１
００ＴｒＬｍ０Ｉｅ）とＮ−クロルフタルイミド２０．
４ダを加えた。

混液を再び加熱してプロレンオキシド３５ｍ１を加え、
約１０３℃において約１０紛間還流した後に、３５分間
にわたつて蒸留し、混液７０５ｍｔを除去した。この間
、混液の温度は１０３℃から１１０℃に上昇した。混液
を５〜１０℃に冷却して濾過し、濾液をトルエン５０ｍ
ｔと塩化第二スズ２５ｍ１との冷混液に加えた。固体を
全く含んでいないこの血赤色の混液を１紛間攪拌すると
泥褐色に変色し、少量の固体が得られた。混液を一夜攪
拌して淡褐色の粒状塊を濾取し、酢酸エチルに溶解して
水で２回洗浄した。有機層を蒸発に付し、得られた濃厚
なゴム状物質を室温において一夜放置してメタノールを
加えた。析出した結晶を濾取してメタノールで洗浄し、
標記化合物１４．４ｑ（２８．９％）を得た。Ｂ酸化カ
ルシウムの存在下における反応酸化カルシウム２５ｙを
混液に加える点を除いて、前記Ａの操作を繰返し、標記
化合物１８．６ｑ（３７．３％）を回収した。

なお中間体、２・２・２−トリクロルエチル●３−メチ
ルー２−（２−クロルスルフィニルー４−オキソー３−
フェノキシアセトアミドー１−アゼチジニル）−３−ブ
テノエートの生成は以下のＮＭＲデータにより確認した
。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）１．９３（Ｓ．．３Ｈ）、４
．５５（Ｓ．．２Ｈ）、５．０３−５．１３（Ｍ，．３
Ｈ）、５．００（ｓ１？）、５．５７（ＤｌｌＨ．ｓＪ
＝４．５Ｈｚ）、６．３０（ＱｌｌＨ，，Ｊ＝４．５、
１０Ｈｚ）、６．８０−７．００（Ｍ，．５ＦＩｌ７．
８Ｏ（ＢＳｌｌＨ）。

辷施例４ ７−フェノキシアセトアミドー３−メチレンセアムー４
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル●１−オキシド（ステ
ンレス製パイロットプラントスケールの製造）〜 酸化
カルシウムが存在しない場合の反応容積３０ガロンのス
テンレス製蒸留器にトルエン７６ｅを入れ、約１９ｆを
蒸留によつて除去してトルエンを乾燥した。

さらにトルエン１４′を除去し、約４３ｅとした。トル
エンを窒素の存在下に約７０℃に冷却し、６−フェノキ
シアセトアミドー２・２−ジメチルペナムー３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル・１−オキシド１．７５ｋｇを
加えた。混液を約８５℃まで加熱してプロピレンオキシ
ド１４００ｍ１を加え、還流温度１０７Ｃまで加熱を続
けた。合計７００ｙ（７）Ｎ−クロルフタルイミドを８
７．５ｙずつ、ほぼ７分間隔に加えた。Ｎ−クロルフタ
ルイミドの添加が終了するまでにプロピレンオキシド３
５０ｍ１を加えた。Ｎ−クロルフタルイミドの添加が終
了してからほぼ１時間後に、さらに１７５ｍ１のプロピ
レンオキシドを加えた。混液を１００〜１０７Ｃにおい
てＮ−クロルフタルイミドを加え始めてから２．５時間
還流した後に、容積５２．５′の混液を約６１℃に冷却
して約３８ｅまで濃縮する。塩化第二スズ８７５ｍ１と
トルエン１３ｅの冷混液（−２℃）を含む容積３０ガロ
ンのグラスライニングした蒸留器に上記混液の濾液を入
れた。温度は１４℃に上昇したので０〜５℃に冷却した
。混液を一夜攪拌して赤色の沈殿を濾取し、アセトン８
．７５ｅと酢酸エチル１７．５′の混液に溶解して水１
７．５ｅおよび食塩水１７．５ｅで洗浄し、分離した。
混液を１５．５ｅに濃縮してＯ〜５℃に冷却し、一夜攪
拌して濾過し、濾取した固体を酢酸エチル１．７５ｅで
洗浄して４５〜５０゜Ｃで乾燥し、標記化合物３８９．
６ｙ（２３．７％）を得た。Ｂ酸化カルシウムの存在下
における反応 この反応は、Ｎ−クロルフタルイミドを一回−で加え、
反応を容積７５ガロンのステンレス製蒸留器で行ない、
以下の使用量まで規模を拡大したこと以外は、前記Ａと
全く同一条件に実施した。

トルエン（二成分蒸留によつて乾燥してもの）１４４ｅ
； 酸化カルシウム５．２５ｋｇ； ６−フェノキシアセトアミドー２・２−ジメチルペナム
ー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル●１−オキシド５
．２５ｋｇ；Ｎ−クロルフタルイミド２４１５ｙ； プロピレンオキシド４．２ｅ； 塩化第二スズ２６２５ｍｔのトルエン９１溶液；アセト
ン２３．６ｅ一酢酸エチル５２．５ｅ；水１０５′前記
Ａの条件と上記使用量による標記化合の収量は２．４７
ｋｇ（４７．７％）であつた。

なお中間体、ｐ−ニトロベンジル●３−メチルー２−（
２−クロルスルフィニルー４−オキソー３−フェノキシ
アセトアミドー１−アゼチジニル）−３−ブテノエート
の生成はＮＭＲデータ（実施例１に同じ）により確認し
た。以下の実施例５、６−および７についても同様であ
る。冫施例５ ７−フェノキシアセトアミドー３−メチレンセフアムー
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル●１−オキシド（グ
ラスライニングパイロットプラント●スケール）酸化カ
ルシウムが存在しない場合の反応 グラスライニングした容積３０ガロンの蒸留器にトルエ
ン５６ｅに入れた。

トルエンは二成分蒸留により、蒸留液約９ｅを除去して
乾燥した。混液を室温に冷却して窒素で浄化し、Ｎ−ク
ロルフタルイミドの溶媒としてトルエン１７．５ｅを除
去した。さらに４．４ｅのトルエンを除去して移動洗浄
液として用いた。残りのトルエンを約８５℃に加熱し、
６−フェノキシアセトアミドー２・２−ジメチルペナム
ー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・１−オキシド１
．７５ｋ９を加えた。約９０℃に達した時点でプロピレ
ンオキシド１４００ｍｔを加えた後にＮ−クロルフタル
イミド７００ｙのトルエン１７．５ｅ溶液を約７０分間
にわたつて加えた。Ｎ−クロルフタルイミド溶液を加え
る間に、プロピレンオキシドをさらに３５０ｍ１加えた
。Ｎ−クロルフタルイミドを添加した後にプロピレンオ
キシド１７５ｍｔを加え、さらに１５０Ｔｎ１のプロピ
レンオキシドを加えた。Ｎ−クロルフタルイミドを混液
を還流温度（約１０２〜１０３℃）で最初に添加した時
点から起算して合計３時間４紛加熱還流した。混液を冷
却し、４３゜Ｃに達した時点容積が約４２′になるまで
減圧下に濃縮した。混液を濾過し、濾液をグラスライニ
ングした容積３０ガロンの蒸留器に移した。混液に塩化
第二スズ８５８ｍｔを加えると反応混液の温度は１４℃
から１７℃に上昇した。混液を一夜攪拌し、析出した赤
色の沈殿物を濾取して約４ｅのトルエンで洗浄した。濾
取物をアセトン８．７５ｅに溶解し、酢酸エチル１７．
５ｅと水１７．５ｅを加えて攪拌し、有機層を分離して
食塩水１．７５ｅて洗浄し、約１６ｅに濃縮した。混液
を０〜５゜Ｃに冷却して一夜攪拌し、得られた固体を濾
取して酢酸エチル１ｅで洗浄し、４０〜４５℃で減圧乾
燥して標記化合物７０．１６ｙ（４．１％）を得た。Ｂ
酸化カルシウムの存在下における反応グラスライニング
した容積２００ガロンの蒸留器に二成分蒸留乾燥したト
ルエン４００ｅを入れた。

トルエンに酸化カルシウム１４．６ｋ９、６−フェノキ
シアセトアミドー２●２−ジメチルペナムー３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル●１−オキシド１４．６ｋ９お
よびＮ−クロルフタルイミド６．６７ｋｇを加えた。混
液を１００℃に加熱してプロピレンオキシド１１．６８
′を４分間にわたつて加え、１０２〜１０３゜Ｃで約９
吟間還流した後に、約４５分間濃縮して混液約７１′を
除去した。この間、温度は約１０３℃から約１１０〜１
１１℃に上昇した。混液を約９５℃に冷却して塩化第二
スズ７．３ｅとトルエン１０８ｅの混液に加え、−６℃
に冷却した。濾過後、さらに３０′のトルエンを加えて
混液の完全な移行を容易にした。混液を約１７〜２０℃
において一夜攪拌し、得られた固体を濾取してアセトン
７３ｅに溶解した。このアセトン溶液に酢酸エチル１４
６ｅと水２９２ｅを順次加えて５分間攪拌し、分離した
有機層を約１３５′に減圧濃縮してＯ〜５℃に冷却した
後、同温において一夜保持した。混液を濾過し、回収し
た固体を酢酸エチル２５ｆで洗浄して５０℃で乾燥し、
標記化合物６．８ｋ９（４６．９％）を得た。実施例６ ７−フェノキシアセトアミドー３−メチレンセフアムー
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル●１−オキシドの製
法Ａ酸化カルシウムが存在しない場合の反応トルエン２
ｅを蒸留乾燥して２００ｍ１を除去し、加熱を中止して
６−フェノキシアセトアミドー２・２−ジメチルペナム
ー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・１−オキシド５
０ｙ（５Ｎ−クロルフタルイミド２３ｙを加えた。

混液を再び．加熱して１・２−エポキシブタン３５７７
１１を加え、約１０８℃において約７紛間還流した後に
２２分間にわたつて蒸留し、混液４４０ｍ１を除去した
。混液を１０℃に冷却して濾過し、濾液をトルエン約４
０ｍ１と塩化第二スズ２５ｍｔの冷混液に加えた。粒状
の沈殿物を含む明るい赤橙色の混液を氷浴で約１時間攪
拌し、さらに室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾取してメ
タノール１５０ｍ１に溶解し、３．時間攪拌した後に一
夜冷却して標記化合物２２．８ｆ（４５．６％）を得た
。酸化カルシウムの存在下における反応 混液に酸化カルシウム２５ｙを加える点に除いて、前記
Ａの操作を繰返し、標記化合物２９．４ｙ（５９．１％
）を回収した。

辷施例７ ７−フェノキシアセトアミドー３−メチレンセフアムー
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・１−オキシドの製
法酸化カルシウムが存在しない場合の反応 トルエン２ｆを蒸留乾燥して２００ｍ１を除去し、加熱
を中止して６−フェノキシアセトアミドー２●２−ジメ
チルペナムー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・１−
オキシド５０ｙとＮ−クロルスクシンイミド１５．２ｆ
を加えた。

混液を再び加熱してプロピレンオキシド３５ｍ１を加え
、約１０４℃において約１０紛間還流した後に、３紛間
蒸留して混液７２５ｍ１を除去した。この間、混液の温
度は約１０３℃から１０．５℃に上昇した。混液を１０
℃に冷却して濾過し、濾液をトルエン５０ｍ１と塩化第
二スズ２５ｍ１との冷混液に加えて一夜攪拌し、さらに
５〜１０℃において１吟間攪拌した。得られた固体を濾
取してアセトン２５０ｍ１と酢酸エチル５００ｍ１との
混液に溶解し、水５００ｍｔて洗浄して約１１熔積に濃
縮したが結晶化は起こらなかつた。標記化合物の標品を
種結晶として混液に加えて冷却したが、３日間冷却して
も結晶化は生じなかつた。収率は非常に低くて、おそら
く実質的には２０％以下であろう。ト 酸化カルシウム
の存在下における反応前記Ａの操作を繰返すにあたつて
、例外として酸化カルシウム２５ｙとＮ−クロルスクシ
ンイミド１６．６ｇを用い、標記化合物２３．３５ダ（
４６．７％）を回収した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるペニシリンスルホキシドを 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるエポキシド化合物の存在下にＮ−クロルス
   クシンイミドまたはＮ−クロルフタルイミドと、実質上
   無水条件下、不活性溶媒中で反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるスルフィニルクロリドを製造する方法を酸
   化カルシウムの存在下に実施する改良方法。 〔式中、Ｒ＿ｘは水素またはメチル、Ｒ＿１はカルボン
   酸保護基、Ｒはベンジルまたはフェノキシメチルをそれ
   ぞれ表わす。 〕２ Ｒ＿１がｐ−ニトロベンジルまたは２・２・２−
   トリクロルエチルである特許請求の範囲１記載の方法。 ３ ペニシリンスルホキシド１モルあたり約２〜１０モ
   ルのエポキシド化合物の存在下に反応を実施する特許請
   求の範囲１記載の方法。 ４ エポキシド化合物がプロピオンオキシドである特許
   請求の範囲３記載の方法。 ５ エポキシド化合物が１・２−エポキシブタンである
   特許請求の範囲３記載の方法。 ６ 溶媒としてのトルエンの存在下に反応を実施する特
   許請求の範囲１記載の方法。 ７ ペニシリンスルホキシド１モルあたり酸化カルシウ
   ム約１００〜５００ｇ存在下に反応を実施する特許請求
   の範囲１記載の方法。 ８ 反応を約７５〜１３５℃で実施する特許請求の範囲
   １記載の方法。