CS198246B2

CS198246B2 - Method of preparing 2-chlorsulphinyl-azetidine-4-ones

Info

Publication number: CS198246B2
Application number: CS773959A
Authority: CS
Inventors: Ta-Sen Chou
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-06-16
Filing date: 1977-06-15
Publication date: 1980-05-30
Also published as: AT352138B; US4075203A; ZA772907B; IE45195B1; AU508748B2; YU143177A; RO71066A; PT66642B; CA1083579A; DD131018A5; DE2726394C2; PT66642A; DK264577A; BE855694A; PL198878A1; AU2542777A; JPS537668A; IL52117A; NL189609C; SE438329B

Description

Předložený vynález se týká zlepšeného postupu, při kterém se ester penicilinsulfoxidu nechává reagovat s N-chlor halogenačním činidlem při teplotě od asi 75 do asi 135 °C a v přítomnosti alkylenoxidů a kysličníku vápenatého za vzniku intermediárního 2-chlórsulfinylazetidiň-4-onu. Intermediární produkt po· oddělení od alkylenoxidu, kysličníku vápenatého a jakýchkoli produktů konverze (jak alkylenoxidů, tak kysličníku vápenatého), se může cyklizovat v přítomnosti Frleděl-Graftsova katalyzátoru zá vzniku 3-exomethylencefamsulfoxidu.

V nedávno, vydaném patentu USA Číslo 3 843 682 je zveřejněn způsob přípravy esterů 3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-imido-l-azetidinyl)-3-butenóvé kyseliny, které jsou různě označovány jako „2-chlorsulfinyl-3-imidoazetidin-4-ony”. Tyto sloučeniny se připraví z odpovídajících esterů penícilinsulfoxidu reakcí se sulforylchloridem při teplotě od asi 75 do asi 120 °C. Sloučeniny, které se připraví tímto známým postupem jsou výlučně 3-Imldosubštituované 2-chlorsulfinylazetin-4-ony, poněvadž postup je omezen na použití esterů 6-imidopenicilínsulfoxidu, jako výchozích látek. Použití nebo možnost použití esterů 6-amidopenicilinsulfoxidu, včetně snadno: získatelných penicilinsulfoxldových derivátů přírodně se vyskytujícího penicilinu G a/nebo penicilinu V však popsána nebyla. Při pokusu o provedení reakce zveřejněné v patentu US č. 3 843 682 za použití 6-amldopenicllinsulfoxidových esterů, jako výchozích látek, získá se jako produkt složitá směs, která neobsahuje žádný

2-chlorsulfinylazetidin-4-onový produkt, nebo je jeho množství tak nepatrné, že ho· nelze běžnými analytickými technikami stanovit. Táto nedávno zveřejněná metoda má proto značný nedostatek v tom, že výžadujé, aby nebyl přítomný v poloze 6 peňicilinsulfoxidové výchozí látky amidický vodík.

V belgickém patentu č. 837 040 vydaném

23. 6. 1976 je popsán způsob přípravy intermedíárních sulfinylchlorldů z 6-amldopenicilínsulfoxidových esterů. Podle tohoto způsobu se na penicllinsulfoxld působí N-chlorhalogenačním činidlem při teplotě ód asi 75 do asi 135 °C.

Nyní se zjistilo, Že stupeň konverze 6-amidopenicilinsulfoxidu na sulfinylchlorid Způsobem podle shora popsané reakce se značně sníží, když se měřítko v jakém se reakce provádí zvýší nad typicky výzkumné laboratorní množství, například v těch případech, kdy se používá 50 g nebo více penicilinsulfdxidu, jako výchozí látky.

Vynález je založen na zjištěni, Že při reakci ve velkém měřítku (ási 100 mmol nebo

198248 více) se rozsah konverze 6-amldopenicilinsulfoxldu na odpovídající sulflnylchlorld může podstatně zvýšit, když se reakce provádí v přítomnosti kysličníku vápenatého.

2-Chlorsulfinylazetidin-4-ony, vyrobené způsobem podle vynálezu, se mohou uzavřením kruhu převést na 3-exomethylencefamsulfoxidové estery. Cyklizace 2-chlorsulflnylazetidin-4-onů na odpovídající 3-exomethylencefamsulfoxldy se provádí intramolekulární reakcí vyvolanou Friedel-Craftsovými katalyzátory mezi sulflnylchlorldem a olefinlckýml skupinami výchozího azetldln-4-onu. Tato; reakce se obvykle provádí za použití chloridu cíničitého, jako Friedel-Craftsova katalyzátoru.

Vynález je tedy zaměřen na zlepšený způsob přípravy sulflnylchlorldů. Předmětem vynálezu je způsob přípravy 2-chlorsulfinylazetldin-4-onů obecného vzorce

COORt kde

Ri představuje Ci až Ce terc.alkyl-, butyl-, benzyl-, 4-methoxybenzyl-, C2 až Ce alkanoyloxymethyl-, 2-jodethyl-, 4-nitrobenzyl-, fenylacyl-, p-halogenfenacyl-, dimethyl, allyl-,

2,2,2-trihalogenethyl-, sukcinimldoethyl-, ftalimidomethyl-, benzhydryl- nebo difenylmethylskupinu,

R představuje:

. a) vodík, Ci až Сз alkyl-, halogenmethyl-, kyanmethyl-, benzyl oxy-, 4-nitrobenzyloxy-, terc.butyloxý-, 2,2,2-trichlorethoxy-, 4-methoxybenzyloxy-, 3- (2-chlorfenyl) -5-methyliso, xazolyl-4-ylskupinu,

b) skupinu R’, přičemž R’ představuje feny Iskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, chráněnou hydroxyskuplnu, nitro-, kyano-, triíluormethyl-, Ci až Ci alkyl-, nebo Ci až Ci alkoxyskuplnu, cj skupinu obecného vzorce R”-(Q)_m-CH2-, kde R” představuje skupinu R’ definovanou shora, 1,4-cyklohexadienyl-, 2-thienyl-, nebo

3-thienylskupinu, m je číslo 0 nebo 1 a Q znamená atom kyslíku nebo síry s tou podmínkou, že když m znamená číslo 1, R znamená skupinu R’ nebo

d) skupinu obecného vzorce R” —CH—

I R2 kde R” má shora uvedený význam a R2 představuje chráněnou hydroxyskuplnu nebo chráněnou aminoskupinu, reakcí penicilinsulfoxidu obecného, vzorce

kde

R a Ri mají shora uvedený význam s N-chlorhalogenačním činidlem při teplotě od asi 75 °C do asi 135 °C v inertním rozpouštědle za bezvodých podmínek a za přítomnosti epoxidové sloučeniny obecného vzorce

-M.

^o^z kde

R_x představuje vodík nebo methylskupinu, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti kysličníku vápenatého.

Amidová funkční skupina sulflnylchloridů, připravených způsobem podle vynálezu, má obecný vzorec

O

II R_C~-NH—

Přednostní podtřídu těchto amidových funkčních skupin tvoří skupiny ve kterých R znamená:

a) vodík, Ci až Сз alkyl-, halogenmethyl-, kyanomethyl-, benzyloxy-, 4-nitrobenzyloxy-, terc.butyloxy-; 2,2,2-trichlorethoxy-, 4-metho- • xybenzyloxy-, 3- (2-chlorfenyl) -5-methylisoxazol-4-ylskupinu,

b) skupinu R’, přičemž R’ představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, chráněnou hydroxyskuplnu, nitro-, kyano·, trlfluormethyil-, Ci až Ci alkyl-, nebo Ci až Ci alkoxyskupinu, nebo cj skupinu obecného vzorce R”— (Q)_m— —CH2—, kde R” představuje skupinu R’ definovanou shora, 1,4-cyklohexadienyl-, 2-thienyl-, nebo 3-thienylskuplnu, m je číslo 0 nebo 1 a Q znamená atom kyslíku nebo síry s tou podmínkou, že když m znamená číslo 1, R” znamená skupinu R’.

Jako specifické ilustrativní příklady významu skupiny R lze uvést:

vodík, methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, chlormethyl-, brommethyl-, kyanmethyl-, benzyloxy-,

4-nitrobenzyloxy-, terc.butyloxy-,

2,2,2-trichlorethoixy-,

4-methoxybenzyloxy>, fenyl-,

2-chlorfenyl-j

1	i t	ni		'ňfll!
λ	w	в	ffl	1

S-ehlBM-flueřfaityl-,

3- formyloxyfenyl-,

4- nitrofenyl-,

2- kyanfenyl-,

4-trifluormethylfenyl-,

3- methy lf enyl-,

2-ethylfenyl-,

4- n-propylfenyl-,. .

4-terc.butylfenyl-,

2- methoxyfenyl·,

4-ethoxyfenyl-,

3- isopropyloxýfenyl-, 4isobutyloxyfenyl-,

1.4- cyklohexadienylmethyl-, benzyl-,

3- brombenzyl-,

2.5- dichlorbenzyl·,

4- chloracetoxybenzyl-,

2- nitrobenzyl-,

3- kyanbenzyl-,

4- trifluoirmethyl.benzyl-,

3- methylbenzyl-,

4- n-butylbenzyl-,

2- methoxybenzyÍ-,

3- iSopropoxybeňžyl·, fenoxymethyl-,

3- jodfenoxymethyl-,

4- fluorfenoxymethyl-,

3- benzyloxyfenoxymethyl-,

4- benzhydryloxyf eňoxymethyl-,

3- trityloxyfenoixymethyl-,

4- nitrobenzylóxyfenoxymethyl·,

4-trimethylsilyloxyfenoxymethyl-,

3- nitrofenoxymethyl-,

4- kyanfenoxymethyl-,

2- trif luormethylf eňoxymethyl -,

3- methylfenoxymethyl-,

4- n-propylfenoxymethyl-, 4-n-butylf eňoxymethyl-,

3- methoxyfenoxymethyl-,

4- e.thoxyf eňoxymethyl-, fenylthiomethyl-,

3- jodfenylthiomethyl-,

4- fluorfenylthiómethyl-,

3- benzyloxyfenylthiomethyl-,

4- benzhydryloxyfenylthiomethyl-,

3- trityloxyfenylthiomethyl-,

4- nitrobenzyloxyfenyJthiomethyl-, 4-trimethylsilyloxyfenylthiomethyl-,

3- nitrofenylthiomethyl-,

4- kyanfenylthlomethyl-,

2- trifluormethylfenylthiomethyl-,

3- methylfenylthiomethyl-,

4- n-propylfenylth’omethyl·,

Λ η 1 ΉζΐfdΤΊ w 1 tbi nrríQfhtrl

3- methoxyfenylthiomethyl-,

4- ethoxyfenylthiomethyl-, a- (benzyhydryloxy) -thien-2-ylmethyl-, a- (4-nitrobenzyloxy ] thlen-2-ylmethyl-, a- (terc.butylolxykarbonylamino )-thien-2-ylmethyl-, a- (formylolxy ] -thien-3-ylmethy 1-, a- (benzyloxy) -thien-3-y lmethyl-, a- [ benzyloxykarbonylammo)-thien-3-ylmethyl-, a-chloracetoxy j-thien-2-y lmethy 1-j

!_tf- (18« ДО 8ř hBftý llfflÍ.R8) -ttl8R-2-ylmethyl-, й-trityloxybenzyl-, o- (4-methoxybenzyloxy) benzyl-, ia- (2,2,2-trichlorethoxykarbónylamino) benzyl·, a- (trlmethylsilyloxy) -4-brombenzyl-, a- (benzhydryloxykarbonylamlno} -3-chlorbenzyl-, ' a- (trimethylsilylamino)-4-f luorbenzyl-, a,4-di-(formyloxy) benzyl-, .

«· (4-nitr obenžyloxykarbonylamino} -3-chloracetoxy benzyl-, •a- (4-methoxybenzyloxykarbony lamino) -4-benzhydryloxybenzyl-, a-benzyloxy-3-nitrobenzyl-, a- (4-nitrobenzyloxy) -2-kyanobenzyl-, a- (terc.butoxykarbonylamlno) -4-trif luormethylbenzyl-, «-formyloxy-4-methylbenzyl-, a-benzyloxykarbonylamino-3-n-butylbenzyl-, a- (benzy loxykarbonylamino) -4-methoxy benzyl·, a-formyloxy-3-isopropoxybenzyl-, thien-2-ylmethyl-, thien-3-ylmethyl nebo

3- (2-chlorfenyl) -5-methyllsoxazol-4-ylskupinu.

Ze skupin definovaných symbolem R se dává obzvláštní přednost skupinám obecného vzorce

R”-(Q)m-CH2kde

R”, Q a m mají shora uvedený význam.

Z této skupiny se dává obzvláštní přednost těm sloučeninám, ve kterých R” představuje 2-thienyl- nebo fenylskupinu. Když R” znamená fenylskupinu znamená Q, když m je číslo 1 přednostně kyslík.

V definici významu jednotlivých symbolů uvedené shora se používá u významů symbolu R označení chráněná aminoskupina a chráněná hydroxyskupina.

Poid označením chráněná aminoskupina se rozumí aminoskupina substituovaná některou z běžně používaných ochranných skupin, jako terc.butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl·, 4-methoxybenzyloxykarbonyl-, 4-nitrobenzyloxykarbonyl-, 2,2,2-trichloretho- xykarbanyl-, l-methoxykarbonyl-2-propenyl· ^kiinina vvtvnřpna rpakrí e mothvlprotnaro tátem nebo trimethylsiilylskupina. Další . typické ochranné skupiny · aminoskupiny jsou

chránit reaktivní funkční skupiny během· přípravy požadovaného· produktu. Odštěpují

Plenům Press, · · New Yrk, · N. Y„ 1973, kapitola 2. Jakákoli ze skupin uvedených v · této •publikaci spadá do rozsahu · termínu „chráněná aminoskupina” používaného v podlohách.

Pod · · označením · chráněná hydroxyskupina, . používaným v podlohách, se rozumí snadno rozštěpitelná skupina ' vytvořená z · hydroxyskupiny, jako ' je · fcrmyloxyskupina, chloracetoxyskupina, · · benzyloxyskupina, · benzhydrylolxyskupina, trityloxyskuplna, 4-nítrobenzyloxyskupina nebo· trlmethslsilyloχyskupina. Do rozsahu významu „chráněná ' hydroxyskupina” spadají · i další skupiny popsané například C. B. Reesem v Protecting Groups in Organic Chemistry, citované shora, kapitola

3.

Shora definovaný symbol Ri ve shora 'uvedeném’ · vzorci označuje · ' ochrannou skupinu karboxylové skupiny. ' Pod označením · „ochranná · skupina ' karboxyskupiny” používaným v tomto popise se rozumí karboxyskupina chráněná ' některou z ' běžně· používaných ochranných skupin ' · ' karboxyskupiny, kterých se používá ' k ’ blokování ' nebo · chránění funkční · skupiny · · kar boxy lových · kyselin sloučeniny při · reakci nebo sledu reakcí, probíhajících na jiných funkčních místech sloučeniny. Takové . chráněné karboxyskupiny se vyznačují tím,' ze jsou snadno· štěpitelné hydrolyticky nebo: hydrogenolytlcky na odpovídající karboxylové kyseliny. Druh ' takových esterotvorných skupin · nemá ' · rozhodující význam, za předpokladu, ' že' ester vytvořený pomocí · těchto · skupin · je stálý za reakčních podmínek' způsobu · podle vynálezu. Jako ochranných skupin karboxyskupiny lze· přirozeně použít i všech dalších známých ochranných skupin karboxyskupiny, jako jsou ' · skupiny popsané E. Haslamem v publikaci Protective Groups in Organic ChemiStry, citované 'shora, kapitola 5.

Jako· specifické ilustrativní příklady přednostních ochranných skupin karboKyskupiny v sulfinylchloridech vyráběných způsobem podle vynálezu, lze uvést terc.butyl-, terc.amyl, terc.hexyl-, ·2,2,2--riclhl·O'гethsl-, 2,2,2-trlbromethyl-, 2-jod'ethyl-, ' benzyl-, p-nitrobenzyl-, ' sukcinimidomethyl-, ' ftalimidomethyl-, p-methoKybenzyl-, benzhydryl-, acetoxsmethsl, pivalosloxymethyl-, propionoxymethyl-, fenacyl-, p-chlorfenacyl-, p-b.romfenacslskupinu· apod.

Přednostními ochrannými skupinami karboxyskupiny · jsou ·terc.b’utsl-, 'benzyl-, p-nitrobenzyl-, ρ-methoxybenzyl-, benzhydryl-, a 2,2,2--r^chl·orethslskuplna, z nich jsou nejvýhodnější p-nitrobenzyl- a 2,2,2--ríchlorethylskupina, zejména pak p-nitrobenzylskupina.

Ve shora' uvedených definicích ' nejsou samozřejmě ochranné skupiny hydroxy-, amino- a·karboxsskupins popsány vyčerpá-

a lze jich stejně dobře · jako při jiných' 'způsobech použít i při způsobu ' podle vynálezu. jak je zřejmé, kterýkoli výchozí penlcilinsulfoixid pro· způsob podle ' ' vynálezu se . může snadno připravit z dostupných- · penicilinových zdrojů, jako· je přírodně se vyskytující penicilín G a/nebo penicilín V. '

6-Aminopenicilanová kyselina · [6-APA] · · se může připravit z kteréhokoli ž· těchto dvmi, přírodně se vyskytujících 'penicilinů '' odštěpením 6-acslnvé skupiny za 'použití · způsobů dobře· známých v · tomto oboru,

Z 6-APA je možno běžně ' známými způsoby připravit jakoukoli z výchozích ·' látek pro způsob podle vynálezu. Tak · . například 6-APA se může převést esterifikací 3-karboχs'skupiny, prováděnou jakoukoli · ' z několika ' běžných pstprШkačnính technik, ' na požadovaný ester.

Dále aAinnskupina 6-APA se může acsϊovat za vzniku kterékoli skupiny ' definované obecným vzorcem

O

II . ” ·^; ···..

R - C - NH · -.

Taková acylace se provádí ' . tak, že· se ' 6-APA nechá reagovat s aktivovanou ·formou · kyseliny, od níž je acylová skupina, ' ' která ' se · má zavést, odvozena. Těmito aktivovanými formami jsou odpovídající halogenidy kyseliny, anhydridy nebo aktivované ' estery, jako ' ' je oentanhlnrfenylester.

Penicilín se dále může oxidovat ná ' sulfoxld za použití kterýchkoli ze ' širokého spektra známých · podmínek, například se · na · penicilín může působit A-nhloroproxnbenzpovou kyselinou nebo jodistanem · sodným.

Tyto· konverze, tj. štěpení za vzniku 6-APA, (.'sterifikace, acylace a oxidace, · se ·mohou provádět · v jakémkoli pořadí, · které vede · k dosažení požadovaných změn . struktury. Ve ' všech případech lze tyto konverze provést za použití technik, podmínek ' · · a' reakčních činidel, které jsou snadno dosažitelné a odborníkům běžně známé. ' . ' . '

Přednostními peninilinsulfoxidovými estery pro použití při způsobu' · podle vynálezu jsou sloučeniny obecného· vzorce

198248

1β kde m znamená číslo · 0 nebo · 1, přednostně číslo 1 a

Ri představuje ochrannou skupinu karboxyskupiny ve výšeuvedeném významu, přednostně p-nitrobenzylskupinu.

Odpovídající přednostní sulfinylchloridy připravené z těchto esterů· způsobem · podle vynálezu jsou sloučeniny obecného· vzorce

kde m znamená číslo 0 nebo 1, přednostně číslo · 1 a

Ri · představuje ochrannou skupinu karboxyskupiny ve výšeuvedeném· významu, přednostně p-nitrobenzylskupinu.

Jinými penicilinsuloxidovými estery, které se zvláště hodí pro· způsob podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce

kde

Ri představuje ' ochrannou 'skupinu karboxyskupiny ve výšeuvedeném· významu, přednostně p-nitroSenzylskuplnu.

Odpovídající přednostní sulfinylchloridy· připravené z těchto esterů· způsobem podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

Sulfinylchloridy připravené způsobem podle vynálezu, vznikají interakcí ' mezi penicilinsulfoxidovým· esterem a· N-óhlorhalogenačním činidlem při zvýšené teplotě.

Pod označením „N-chlorhal-ogenační· činidlo’’ · se· rozumí činidlo, které· obsahuje alespoň jeden atom chloru přímo· vázaný k atomu dusíku, přičemž zbývající skupina nebo· skupiny · obsažené ve struktuře činidla mají schopnost přitahovat elektrony v míře postačující · pro to, aby · jako· vedlejší produkt při · přípravě sulfinylchloridu vznikla sloučenina obsahující dusík, která má následující · vlastnosti. Takto připravená sloučenina obsahující dusík musí jednak odpovídat N-chlorhalogenačnímu činidlu, s tím rozdílem, že atom chloru tohoto· činidla je nahrazen vodíkovým atomem. Kromě ' toho musí být sloučenina obsahující dusík inertní vůči vyrobenému· sulfinylchloridu a tc· především v důsledku vlastností skupiny přitahující elektrony.

Jako N-chlorhalogenačních . činidel' se · při způsobu · podle- 'vynálezu přednostně · používá· sloučenin □•bec-ného vzorce

R4 \

N · — · G1

Z

Rs kde

R4 představuje vodík, ' chlor, Ci až Сз alkyl-, ' cyklohexyl-, fenylskupinu nebo fenylskupinu · substituovanou ' chlorem, bromem, methyl-, nebo- nitrcskupinou a

Rs · představuje· skupinu· obecného · vzorce · Re — X kde Re 'představuje· Ci až Cs alkyl-, · cyklóhexyl*, fenylskupinu· nebo · fenylskupinu substituovanou· chlorem, bromem,· methyl-, nebo nltroskupinou· a X představuje skupinu vzorce

O O- O

H II · II — N — C—, — C —, —-O — C — nebo·

I

Cl

SOz —· nebe·

R4· a Rs · představují· spolu s atomem · dusíku, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinou · obecného· vzorce

kde

198248 kde lis představuje o-fenylenskuplnu nebo skupinu vzorce —- (CHzJn —, · kde ' n je · číslo 2 n: bo 3 nebo heterocyklickou skupinu obecného vzorce

kde

R3 má shora uvedený význam.

Do shora· uvedené definice přednostních N-chlor · sloučenin, · vhodných pro použití při výrobě sulfinylchloridů, spadá několik typů sloučenin. Těmito· N-chlor sločenlpami jsou a) močoviny, b) amidy, c) urethany, d) sulfonamidy a f) imidy. .

Přednostní N-chlormočoviny, kterých lze použít · podle vynnálezu, lze charakterizovat obecným vzorcem

Re O R4

I II I

Cl — N — C — N — Cl kde

Rí · představuje vodík,, chlor, Ci až Сз alkyl-, · cyklohexyl-, fenylskupinu nebo· fenylskupinu · · substituovanou chlorem, bromem, methyl- · nebo nitroskupinou a

R6 představuje Ci až C3 · alkyl-, cyklohexyl-, fenylskupinu nebo· fenylskupinu substituovanou chlorem, bromem, methyl-, nebo nitroskupinou.

Jako ilustrativní příklady těchto ·močovin lze uvést:

N N’-dlchlor-N-methylmočovinu, N,N’-dichlor-N-ethyl-N’-cyklohexylmočovinu, N,N’-dichlor-N-fenylmočovinu, N_íN’-dichlor-N,N’-difenylmočo^vinu,

N N’-dichlor-N- (p-tolyl) močovinu, N N’-dichlor-N- (m-chlorfenyl) -N’-methylmočovinu,

N.,N’-dlchlor-N,N’-dlcyklohexylmočovinu, ·N,N’-dichlor-N-isopropyl-N’- (p-tolyl) močovinu, N,N’-dlchlo^r-N-fei^'yl-N’-pi^]:^yh^č^O(^vinu, N,N’-dichlor-N-cyklohexyl-N’- (p-nitrof enyl) močovinu, ΝΝ,Ν’-trichlor-N-methylmočovlnu a Ν,Ν,Ν’-trichlor-N-fenylmočovtnu.

Přednostní N-chloramidy, kterých lze použít podle vynálezu, lze charakterizovat obecným vzorcem

O R4

II z Re _ c - n \ . Cl kde

R4 п Re mají uvedený význam.

Jako ilustrativní příklady těchto amidů lze uvést

N-chloracetamid, N-chlorproplonamld, N-chlor-N-methylacetamid, N,N-dlchloracetamld, N-chlor-N-cyklohexylacetamld, N-chlor-N-ethylbenzamld, N-chlor-p-toluamid, N-chloI-N-fenylprQpiónamíd, N-chlor-N- (m-bromf enyl) butyramid, N-chlorhexahydrobenzamld a N,2,4-trichIoracetamlid.

Přednostní N-chlorurethany, kterých · lze použít · při přípravě sulfinylchloridů podle vynálezu, lze charakterizovat obecným . vzorcem

O R4

II z

Re — O — C — N \ Cl kde

R4 п Кв · mají shora uvedený význam.

Jako ilustrativní příklady · těchto urethanů lze uvést methyl-N,N-dlchlorkarbamát, ethyl-N,N-dichlorkarbamát, fenyl-N,N-dlchlorkarbamát, cyklohexyl-N,N-dichlorkarbamát, .

methyl-N-chlorkarbamát, ethyl-N-chlorkarbamát, ethyl-N-cyklohexyl-N-chlorkarbamát, fenyl-N-chloirkarbamát, fenyl-N-fenyl-N-chlorkarbamát, p-tolyl-N-chlorkarbamát, m-chlorfenyl-N-methyl-N-chlorkarbamát, cyklohexyl-N-cyklohexyl-N-chlorkarbamát, isopropyl-N-p-tolyl-N-chlorkarbamát, fenyl-N-propyl-N-chlorkarbamát, a ' cyklohexyl-N·p-nitrofenyl-N-chlorkαrbnmát.

Přednostní N-chlorsulfonamidy, kterých lze použít při přípravě solfinylchloridů podle vynálezu, lze charakterizovat obecným vzorcem

R4

I

Re - SO2 - N - Cl ·_8 24 6 kde .

Ré , a Re mají shora uvedený význam.

Jako Ilustrativní příklady ' sulfonamidů, kterých lze použít jako haldgenačních činidel, lze uvést

Ň,N-dichlorbenzensulfonamid, N,N-dichlormethansulfonamid, N,N-dichlorcyklohexansulfonamid, N,N-dichlor-p-toluensulfonamid, N-chlormethansulfonamid, N-cyklohexyl-N-chlorbenzensulfonamid, N-cyklohexyJlN-chlorethansulfonamid, N-chlorbenzensulfonamid,

N-fenyl-N-chlэгbenzensulfrnamid, N-chlor-p-toluensulfonamid, N-ethyl-N-chlor-m-nitrobenzensulfonamid, N-methyl-N-chlor-m-chlorbenzensulfonamid,

N-methyl-N-chlor-p-toluensulfonamid, N-cyklohexyl-N-chloгcyklohexansulfanamid,

N-p-toly 1-N-c Mlorisopropansulfonamid,

N-propyl-N-chlorbenzensulfonamid a N-p-nitгrfenyl·N-chlorcyklohexansulfrnamid.

Dalším přednostním typem N-chlor halogenačních činidel, kterých lze . ' ' použít při přípravě sulfinylchloridů jsou ' . sulfimidy obecného vzorce

N-Ct kde

R3 představuje o-fenylenskupinu, skupinu vzorce — CHž — CHž —, nebo — CHž — CHž — CHž

Jako příklady těchto sloučenin lze uvést N-chlorimid kyseliny o-sulfobenzoové, N-chlorimid kyseliny /i-sulfopropíohové a N-chlorimid kyseliny χ-sulfomáselné.

Dalšími přednostními N-chlorhalogenačními činidly, vhodnými pro _z přípravu sulfonylchlorldů podle vynálezu, ' jsou N-chlorimidy obecného vzorce

O

II kdé

R3 představuje o-fenylskupinu, skupinu vzorce — . CHž — CHž — nebo — CHž - CHž — CHž —.

Jako příklady těchto sloučenin lze uvést N-chlorftalimid, N-chlorsukcinimid a N-chlorglutarimíd.

Mnohé z' N-chlorhalogenačních činidel používaných při způsobu podle vynálezu, jsou' dostupné obchodně' a všechny lze připravit běžnými chemickými ' postupy.

Největší přednost se z N-chlor' halogenačních činidel vhodných pro způsob podle vynálezu dává N-chlorimidům, zejména ' N-chlorsukcinimidu nebo N·chlorftalimidu a zejména N-chlorftalimidu.

Reakce penicilinsulfoxidu s ' N-chlorhalógenačním činidlem se provádí ' v přítomnosti epoxidové sloučeniny a kysličníku vápenatého. Obecně se ' na 1 mol ' esteru penicilinsulfoxidu používá alespoň 1 mol až asi 1,5 mol halogenačního činidla. Může se' použít i většího přebytku halogenačního činidla, nedosáhne se tím však žádné výhody.

Přednostně je proto poměr reakčních složek takový, ' že připadá asi . 1,0 až asi 1.1 mol halogenačního činidla ' na mol ' penicilinsulfoxidovéhu esteru. Výsledná směs, přednostně rozpuštěná ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, ' se zahřívá na teplotu ' od asi 75 do' asi 135 °C. Přednostně je teplota reakce od asi 100 do asi 120 °C a nejvýhodněji od asi 102 do' asi 110 °C.

Pod pojmem inertní organické rozpouštědlo, které za ' podmínek ' tvorby sulfinylchloridů v podstatě nereaguje ani s ' reakčními ' činidly ani s produkty. Vhodná inertní ' organická . rozpouštědla jsou ta, ' která ' mají teplotu varu alespoň tak vysokou, jako je teplota reakce. Jako příklady lze uvést aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, 'ethylbenzen ' nebo kumen; halogenované ' uhlovodíky, jako je tetrachlormethan, chlorbenzen, bromoform, brombenzen, ethylendichlorld, Ь^-тсЫог ethan nebo ethylendibromid; uhlovodíky s ' otevřeným řetězcem, jako· je heptan, oktan, nonan nebo dek.an; a ' . jakákoli jiná Vodná inertní rozpouštědla. ' Přednostní rozpouštědla jsou ta, která mají teptu varu v rozmezí reakčn’í teploty, při které má být reakce . prováděna. Taková rozpouštědla umožňují, aby byla ' reakční' směs udržována za varu' pod ' zpětným chladičem, což má význam pro zajišťování . regulace ' teploty. Obzvláště výhodné je použít jako' rozpouštědla toluenu nebo 1,1,2-trichlorethanu a reakci provádět ' zé . teploty varu tohoto rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Reakce padle vynálezu se musí provádět za bezvodých podmínek. ' Pod ' výrazem „bezvodé podmínky” není ' míněno, že by musela být naprosto vyloučena veškerá vlhkost, nýbrž jen to, že reakční směs nemá obsahovat značné množství vlhkosti. Takového re-

8' 2 4 6 lativního vyloučení vlhkosti se může dosáhnout mnoha známými způsoby. HalogenaČní · činidlo obvykle není zdrojem vlhkosti zanášené do· reakční' směsi, poněvadž obecně reaguje s · vodou. Typicky se přebytečná vlhkost zanáší do reakčního· systému ve formě vlhkosti · obsažené v použitém rozpouštědle. Obvykle se· proto rozpouštědlo· předem zpracovává, aby se z něho· odstranila zbytková' množství · vody. Rozpouštědlo se může zbavit vody · v rozsahu · · nutném · pro· reakci tím, že se · před použitím do reakční směsi uvede do . styku se · sušidlem, které váže vodu· a tím ji účinně · odstraňuje z ' rozpouštědla. Jako · typického ' sušidla lze použít bezvodého · síranu · · sodného·, síranu hořečnatého, uhličitanu · sodného, uhličitanu draselného, karbidu vápenatého, chloridu· vápenatého, hydridu vápenatého, síranu draselného, kysličníku· vápenatého· nebo molekulárních sít.

V· případě, že se · použije rozpouštědla·, které tvoří s vodou· azeotrop, může se · vlhkost odstranit za varu pod· zpětným chladičem · za použití známých typů· chemických zařízení, jako· je DeanStarkův nebo Barretův odlučavač vody, ve kterých se · oddělí vlhkost · odstraněná ve formě azeotropu rozpouštědlového· · prostředí.

Výchozí ester penicilinsulfoxidu může obsahovat vlhkost. Tato · vlhkost se · může odstranit jakýmkoli· běžným způsobem sušení, jako· · je například ' vakuové sušení při nízké teplotě, až· do· teploty 50 °C. Kromě toho· se ester penicilinsulfoxidu může přidat k rozpouštědlu · a ze směsi se může · voda· oddělit azeotropicky.

Směs obsahující ester penicilinsulfoxidu, N-chlor· haloge-nační činidlo, epoxidovou sloučeninu a· kysličník vápenatý' · se · obvykle zahřívá na teplotu· v definovaném rozmezí po dobu od asi · 0,5 do · asi 4 hodin a přednostně od asi 1 do asi 2 hodin a po· této· době se může · sulfinylchlorid izolovat z · reakční ' směsi. · Ačkoli se· sulfinylchlorid může Izolovat z reakční . směsi, není to před provedením další reakce nutné. Jak již bylo· uvedeno, sulflnylchloridu se může použít jako·· intermediárního · produktu při přípravě 3jexomethylencefamsulfoxidu. Když se má sulfinyl chloridu použít· na tuto přípravu nemusí se sice z · reakční ' · směsi izolovat, ale reakční směs obsahující sulfinylchlorid · je · nutno před tím, než · ji lze · použít na přípravu 3-exomethylencef-amsulfoxidu zpracovat, dále uvedeným způsobem.

V mnohých · případech je žádoucí . přidávat do. reakční · směsi' nealkalickou látku· vázající · kyseliny. To se · doporučuje proto, že z nějakého ·' důvodu, který není až dosud' · vysvětlen se mohou uvolňovat do· - reakčního systému malá · množství· chlorovodíku, která jsou pro reakci škodlivá. Nealkalická látka vázající kyseliny zůstává zcela inertní v normálním reakčním prostředí neobsahujícím · chlorovodík, ale· je aktivována do té míry, že zreaguje · s · jakýmkoli chlorovodíkem, · kte16 rý by mohl vzniknout a tím ho· odstraní · z reakčního· prostředí. '

Typickými nealkalickými · látkami vázajícími kyseliny · jsou epoxidové sloučeniny,' jako ethylenoxid, propylenoxid, 1,2-epoxybutan, epichlorhydrin ·nebo · l,2-epoxy-3-fenoxypropan. Tyto látky nemají ' alkalické · vlastnosti, ale nicméně reagují s ' kyselými látkami a odstraňují je tak z reakčního · systému.

Nyní se zjistilo, že když se sulfinylchloridy připravují v přítomnosti nealkalické epoxidové sloučeniny vázající kyseliny, zejména pak v přítomnosti · propylenoxidu nebo

1,2-epoxybutanu, je velmi výhodné přidat kysličník· vápenatý do reakční směsi poněvadž podporuje konverzi ' penicilinsulfoxidu na požadovaný · sulfinylchlorid. · To · je· obzvláště zřejmé v těch · případech, ' kdy · se reakce · provádí v rozsahu· asi· 50 g nebo více výchozího· penicilinsulfoxidu.' Zjistilo se totiž, že konverze pmicilinsulfoxidu na sulfinylchlorid prováděná postupem popsaným v belgickém patentu č. 837 040' značně klesá s· rostoucím měřítkem, ve · kterém se reakce · provádí. Výhoda, kterou vynález přináší se proto· uplatňuje zejména tehdy, 'když·' se připravuje sulfinylchlorid v takovém· rozsahu, že se používá alespoň asi 50 g pěnici! insulfoxidu, jako· výchozí látky.

Epoxidové · sloučeniny je při přípravě sulfinylchloridu ' nutno· · používat · v takovém množství, aby · byla· schopna' vázat veškerý chlorovodík, který by mohl vzniknout. Ačkoli není nutno· k tomuto účelu používat epoxidové sloučeniny v přebytku, obvykle· se používá asi 2 až asi 10' mol, zejména asi 5 mol epoxidové sloučeniny na mol , · penicillnsulfoxidu. Takového přebytku lze použít bez toho, že by to· mělo· ' nepříznivý vliv · na přípravu sulflnylchloridu. Přítomnost přebytku epoxidové . sloučeniny se však stává významnou v těch případech, kdy se reakční směs obsahující sulfinylchlorid, používá jako · taková při konverzi na odpovídající 3-exomethpl1nc1famsxlfoxid. Je proto· ' vysoce žádoucí před uzavřením krůhu· za použití Friedel- . Craftsových katalyzátorů odstranit z reakční směsi obsahující sulfinylchlorid všechnu přebytečnou epoxidovou sloučeninu a všechny produkty ' vzniklé' reakcí · epoxidové . sloučeniny s chlorovodíkem. To se může obvykle provést destilací · reakční . směsi za takových podmínek a po takovou· dobu, · aby · se zajistilo· odstranění přebytku . epoxidu.

Podle vynálezu se tedy reakce' p1nicillnsulfoxldu s N-chlorhalog1načním· činidlem na sulfinylchlorid provádí v přítomnosti kombinace kysličníku vápenatého· a epoxidové 'sloučeniny. Množství · kysličníku vápenatého· je obvykle od asi 100 do 'asi ' 500· g a přednostně od asi 200 'do· asi 250 g na mol výchozí penicilinsulfoxidové · sloučeniny. Kysličník vápenatý je ' přítomen v průběhu přípravy sulfinylchloridu a v průběhu odstraňování přebytečné epoxidové sloučeniny. Z výsledné reakční směsi se snadno· odstraňuje filtrací.

Při . 'typické '.'přípravě aulfinylchloridu způsobem -podle 'vynálezu -se postupuje 'tak, 'že se 'smísí IkySlícník '‘vápenatý 'a molární ekvivalenty penicilinsulfoxidu a N-chlorhálogenačního činidla ve vhodném předem vysušeni» WSfWŠWSi Ш ží рЖ jťífylSíl-

zahřívá na požadovanou 'reakční 'teplotu 'po určenou dobu reakce. Přednostně se jako· rozpouštědla . používá takové 'látky, 'která ve spojení s ' ' množstvím 'propylenoxidu mebo '1,2-epoxybutanu, které je .přítomno, 'umožňuje dosažení a udržování reakční teploty pomocí 'refluxu 'reakční ''směsi. 'Takovým '‘Vědným rozpouštědlem· - je ' toluen. Φο- 'proběhnutí - -doby reakce . se reakční směs rychle '-předestiluje, aby se odstranil přebytek, epoxidové sloučeniny. ' Zbývající směs- -se - ochladí a 'přefiltruje. Po odpaření ' rozpouštědla - se - izoluje - připravený sulfinylchlorid.

Jako 'příklady ''sulfinyřchloridů, ' ' které - lze připravit způsobem· - podle ' vynálezu ' .lze ' uvést:

terc.butyl- [3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3.^1řeayllacetaml^U^-l^-«az^^ii^'liaýl;)í}-3ibu^tenoát, terc.butyl- [ 3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxio^^f^m»^x«^(^t^t^i^i^^ii^i^-^^^-azetidiny.rj]-3-butenoát, benzyl-[3-methyl-2-( 2-ch)or.sulf inyl-4-oxo-3-ίθΓηταπιΐύυ-1ι'-2®·Ηΰίηγ1·Π -3-butenoát,

2,2,24г iěhlol-ethy 1- [ B-methyl-2- (2-ch’lorsulf inyl-4-oxo·---acetamido-l-azetidínyl ) ] -3-butenoát, p-ni'tTdben'zyH'.3-methy1-2-'(2-'chlOTSUlf1nyl-4-oxo-3-butyramido-l-azeiídinyl) j-3-buteno-át, p-methoxybenzyl- [3'methyl-2-(2-chtorsUlfinyl-4-άxx-3-chloracctamido---azetidinyl) . ] -3-butenoát, benzt^ydryl-[3*'m'ethyI-2-f2-čhtórsuHin^y^l-4-oxo--S-yynoccctamido---azetidinyl). ] -3--butencdt, pmítrdben·zyI-ⁱ['Sen^^ltt·h^J^]-2^-^;(·2?^hlorsU}^;fmýl

-azetidinyl )']- -3-butenoát, .

te.rc.amyl-[ 3-m'ethyl-2- (2-ohloirsulfin^yI-4-oχo-3-bbnzzlo.oχýвrbbmido---azet-dinylj'} -S-bύtencá-t, tercth^xýl-'[3-methy^l^-2- (2-C'hlorsulf inyl-4-oxoi-3-/tenc.butyloxykař'bamido/'-l-azetidinyl) - ]-3ⁱbutenoát, ,2-jodethyl-* [ 3-methyl-2- 'pž-dhlorsulfinyl-á-oxO-3-/2\2’,2’,-t'richlorethoxykarbcixa.mid.o/-i-azetidinyl) ] -'-3-buttncát, acetox^ymeι^t^yIl-[S^·^methyb^2-(2-i^^hlor8ύlfiny 1 -4-oxo-S-Z4^mifrCжyfxmzyl&χlki--baIή-do/-l-azetidi.nyl) ] -3--biufe&n:c&t, benzyl- [3-methyl-2- (2-chlorsuifinýlW'-ox.oí; '·< ·ιι»·.·«ρβ«ί9«ύίίν'·ι esvuttínyijp· -ilell, teřcmmyl? [-3-n^^^-tl^ý-2^-,(2^m^t^-lt:^i^^j^i^lfn^j^h4-oxo-3-benzamído-l·’-zztlďinylⁱ) '']-3Jbutenoát, fenacyl-[ 3-m'^thyl-2-(^;2-<^lhlorsulf inyl-4-oxc·-S-/4’-chlIcrbenza·mltio/-l-azetidinyl)]-·3-butenoát, p-chlorf enacy 1- [ 3-methyl-2- (2-cbilr^i^ísulfinyl-4-oKo-3-/3’-Ťormyl&xybenzamido/-l-azzetidtnýl^!]-]-34>utěnoát, .plvaioyloxymethyl-[:3-methyl-2- (2-chlorsulifn^yil4-oO©‘-3-/7^ι-ntiirQben2^á^mιi£^o^!/d^^1^^^t^isopropyl- [.3^6№ι1-2-( 2-chIorsulf inyI-4-άxo-^-ý2*-kya^^мtnzaШld^//-l*'^!^<^^i-^!-^^l) - ]-3-butenoát, sukcinimidomethyl-1 .3-ιηθΛν1₄-2- (2-c.hlorsuИir^l-l-4^·-0xoι-S-74’<riϊluol^m^ethylbenzamido/-4-azétfflinyř)).-3.4bbrtenoát, fialimidcmethyl-{ finyM-nxD-3-73’-methylbenzamido/-l-azeti;dinyl) - j-S-bu'tenoát, -'··· terc.butyl-[ 3-methyl-2-( 2-chlorsulf lnyl-4-oxo-3-/2’-me thoxybenzamído/-l-az.ei-dinyl)‘]-3-l^i^^te'noíát, ^: p-nitrobenzyl- [-3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl·4-i>ao-^^J-^l’;4i4l})Clϊt:lChκaaRet^J^llaόéiam-dp/^-l®zetiΰ-nyl’)']-S-butenoйt, '

2.2.2- irichlcreihyl- [ 3-methyl-2- (2-c'hl0rsulif^r^5^b4^cм^C)-t^'^í/2’-thi'enýlaceiaml·db/-ϊ-azetid-nyl·))-3-butenoát, p-methcxybenzyI-[3-me.t.hyl-2-( 2-c.hlc.rsulϊ-nýl-4’Όí^^(c-37fenýlacetam-dc-l-azёt-dinyřj'/H3-butenoát,

2.2.2- irichlorethyl- [3-methyl-2-( -2-chlorsulϊ-.nýl-'á-oxo-3-fénoxy·a'cetam-dc-l-azét-dinyIj')-3-butenoát, p-nitrobenzyl- [. 3-m-ethyl-2- (..2-c.hl.orsulf-nyIl.^llό-oo-^l^^^^,’6’-d^ι-h^llOr€^tn^lla^<^1i№^i^ido/4-azetidinyl·}]'·‘S-butenoát, benzyI-[3-methyl-2-( 2-chCorsuif inyl-4-ooo‘- 3 l/3’-brom'feπooyaceⁱtami'do/-l -azetidinýl)·) -3-butenoát, ierc.butyl- [ . 3-ω«Λγ1-2- (2-chlorsulf inyl-4-coo-3-/4’lChloτaactox^Уenylacetamid.o;/-4.-azetidinýlj·} -3-butenoát,

i» isobutyl-[ '3-methy 1-2- (2-chlorsulf inyl-4- -oxo-373’-formyloxyfenoxyacetamido/-l-azetidinyl] ]-3-butenoát,

'.p-Áltrobenzyl- [ 3-methy1-2-(2-chlorsulf inyl-4-Oxo-3-/2’-nitrofenylacetamldo/-l-azetidinyl) ]-3-butenoát, p-methoxybenzyl- [ 3-meťhyl-2- (2-chlorsulfmyl-4-oxo-3-/4’-nltrc'fenoxyacetamido/-l-azetldinyl} ] -3-butenoát, . benzhyd^)^^-[3-m^th^^-;^- (2-chlorsulfinyl-4-oxoi-3-/3’-kyanofenylacetainido/l-azetidinyl)]-3-butenoát, p-bromfenacyl- [ 3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-/2’-kyanofenoxyacetamIdo/-l-. -azetidinyl) j-3-butenoát, proplonoxymethyl- [ 3-m-ethyl-2- (2-chlorsulfinyM-oxo^-^-trifluormethylfenylacetamido/-l-azetldinyl) ] -3-butenoát,

2',2,2-trl‘bromethyl- [ 3-methy 1-2- (2-chlorsulfinyl-4-cxo-3-/3’-trlfluormethylfenoxyacbtamido/-l-azettdinyl) ] -3-butenoát,

2-jodethyl-[ 3-methyl-2-( 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-/2’-ethy)lenyl·acebrInldo/-l-azetldinylJj-S-butenoát, acetoxymethyl- [ 3-methyl-2- (2-chlorsulflnyl-4-oXo-3-/4’-lsopropylfbnoxyacetamld□/-1-aze t idiny!) ] -3-butenoát, · rerc.buryl-[3-merhyl-2-( 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-/3’-brhoxyfenylacetamldo/-l-azetIdlnyl)] -3-butenoát, p-nitrobenzyl- [ 3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-/4’-isopropΰxyfbnoxyacetamldo/-1-azetidinyl) ]-3-butenoát, p-.nÍtrobenzyl-[ 3-methyl-2-(2-chlorsulf inyl-4-oxt^З-,/α-formyloxχfe'nylacebamido/-l-azetldinylj ]-3-butenoát, p-methoxybenzyl- [ 3-methy 1-2- (2-chlorsulflnyl-4-oxo-3-/α-bbnzhydryloxyfenylacetamldo/-l-azbtldinyl) ] -3-butenoát, benzyl- [ 3-methy 1-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-/2-^^ienyl-^-b^^^ylox^^^^etamid(^/-:l-azetidlnyl) ] -3-butenoát, benzhydryl- [ 3-methyl-2- (2-chlo.rsulfiny 1-4-txo-37α-beezhydrylo.xyfenylacetamido/-l-azetidiny] )]-3-butenoát, p-nlrrobenzyl-[3-mbrhy1-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-/a-benzyloxykairbonylaminofenylacetamido/-l-azettdinyl) ] -3-butenoát, terc.butyl- [3-methyl-2- (2-chlorsulf iny 1-4-oxo-3-/«lterc.butyloxykarbo^,nylaminofbnylacbtamldot-l-azetidlnyl) ] -3-butenoát, p-nitr obenzyl-^-methy 1-2-(2-chlorsulf inyl-4-o^xo-3-/2-rhleny--α-p-nitrobenzyloxykarbonylaml·noacetamido/-l-azettdinyl) ] -3-butenoát, p-nitrobenzyl-[3-methyl-2-( 2-chlorsulfiny,l-4-oxo-3-/2’-rhlenylacetamidQ/-l-azbtl- dinyl)]-3-butenoát, benzyl- [ 3-methyl-2- (2-chlorsulf iny 1-4-oxo-3-/3’-thibnylacetamido/-l-azetldlnyl ] ] -3-butenoát, p-methoxybenzyl-[3-methy 1-2-( 2-chlorsulfinyl-4-oXt3-fenylthioacetamldo-l-azetidinyljJ-3-butenoát, benzhydryl- [ 3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-/2’,5’-dlchlorfenylthioacetamido/-l-azetidinyl)]-3-butenoát, terc.butyl-J 3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-ox<t-3-/4’-chltracbtoxyfbnylthloacbtamldoZ-l-azetidiny!) ] -3-butenoát, p-mtrtbenzyl-[3-methyl-2-(2-chltrsulflnyl-4-ox3-3-/3’-nitrofenylthloac'etamido/-l-azetidinyl ] ] -3-butenoát, p-nitrobenzyl- [ 3-methyl-2- (2-chlorsulf 1nyl-4-oxo-372’-kyanofenylthioacetamido/-l-azetidinyl j ] -3-butenoát, p-methoxybenzyl-[3-methy 1-2-( 2-chlorsulflnyl-4-txo-374’-trlfluormethylbenytthloacetamldo/-llazzbtdlnyl) ] -3-butenoát, benzyl- [ 3-methyl-2- (3-chlorsulf inyl-4-oxo-3-/3’-/2”-chloI·fbnyl/-5’-methylistxaztl-4’-ylk;^;^]^í^a^ii^c^/--l--^:^<^1^i^<^i^]^;^l) ] -3-butenoát, acetoxymethyl- [ 3-methy.l-2- (2-chlorsulf inyl-4-o'xo-373’-methylfenylthitacetamido/-l-azetidinyl) ]-3-butenoát a

2,2,[ 3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-ox.o-374’-methoxyfenylthioacetamldo/-l-iazetldlnyl) ] -3-butenoát.

Jak již bylo, uvedeno, sulfinylchloridy vyrobené podle vynálezu jsou užitečnými meziprodukty, . které lze uzavřením kruhu převést na odpovídající 3-exomethylencefamsulfoxidy tak, že se na sulfinylchloridy působí Frledel-Craftsovým katalyzátorem, . jako například chloridem cíničitým.

Cyklizace se obvykle provádí v přítomnosti suchého· inertního organického rozpouštědla. Jako prostředí pro cyklizační reakci se může použít kteréhokoli z široké řady suchých inertních organických rozpouštědel. Pod . pojmem inertní organické rozpouštědlo se rozumí' organické rozpouštědoo·, které za podmínek cyklizace v ' podstatě nereaguje ani .s reakčními . činidly, ani s ' produkty. Poněvadž výchozí sulfinylchlorld, stejné tak jako jiné chloridy kyselin může podlehnout hydrolýze a je napadnutelný i ' jinými protonickými sloučeninami, například alkoholy a aminy, je žádoucí z reakčního prostředí vyloučit vodu (vlhkost) a jiné takové protonické sloučeniny. Přednostně se proto používá suchého aprotického organického rozpouštědla. Stopová množství vody, jaká mohou být přítomna v obchodně dostupných sušených rozpouštědlech lze tolerovat, přednostně se však cyklizace provádí za bezvodých podmínek. Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické sloučeniny, jako· jsou aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo · xylen, dále chlorbenzen, nitrobenzen nebo nitromesltylen, halogenované alifatické uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan (ethylenchlorid), 1,l,2--richlorethan, · 1,1-dibrom-2-chlorethan, a jiná rozpouštědla, která jsou známá jako· rozpouštědla při reakcích Friedel-Craftsova typu mj. například . sirouhlík a nitromethan. Přednostními rozpouštědly jsou · aromatické uhlovodíky, zejména benzen, toluen, a xylen a zvláště toluen · a halogenované alifatické uhlovodíky, zvláště methy lenchlorid a ethylenchlorid.

Při provádění cyklizace azetidinonsulfinylchloridu se· může ' použít též všech rozpouštědel, kterých se používá při přípravě · sulfinylchloridu. Z toho· důvodu není třeba · před prováděním cýklizace izolovat sulfinylchlorid z reakční směsi, ve které · byl· připraven. Když se však používá tohoto způsobu cyklizace je nutné, aby byla z reakční směsi obsahující výchozí sulfinylchlorid před použitím' nejprve oddělena epoxidová sloučenina a pak kysličník vápenatý a všechny jejich reakční produkty. Zpracování reakční směsi se snadno· provádí tak, že se reakční směs nejprve podrobí destilaci, kterou se odstraní nízkovroucí epoxidová sloučenina a pak se směs přefiltruje, · aby se odstranil kysličník · vápenatý a ostatní · nerozpustné látky. Výsledného filtrátu se pak může přímo· použít při cyklizaci katalyzované . Friedel-Craftsovými katalyzátory.

Cyklizace azetidinonsulfinylchloridu se provádí při teplotě v rozmezí od asi —20 do asi + 100^oC a přednostně od asi 10 do asi · 60 °C. Optimální teplota cyklizace je závislá na konkrétně použitém Frledel-Craftsově katalyzátoru. Tak například za použití chloridu cíničitého probíhá cyklizace při teplotě místnosti, · zatímco za použití jiných Friedel-Craftsových katalyzátorů je někdy třeba pracovat' při vyšších teplotách.

Aby se· · zajistilo· proběhnutí cyklizace do konce, používá se na mol výchozího sulfinylchloridu alespoň jednoho ekvivalentu Friedel-Craftsova katalyzátoru. Když se použije méně než jednoho· ekvivalentu Friedel-Graftsova katalyzátoru, může to mít za následek nižší konverzi produktu a část sulfinylchloridu může v takovém případě zůstat · nezreagována. Typicky kolísá použité množství Friedel-Craftsova katalyzátoru od množství trochu · vyššího než je jeden ekvi valent do množství asi 2 ' ekvivalentů, počítáno na mod sulfinylchloridu.

Doba reakce obvykle kolísá od asi 15 minut do· ·asi · 2 hodin, přičemž reakční ' doba je do určité míry závislá na konkrétně použitých reakčních Činidlech, rozpouštědlech a teplotě · při které se reakce provádí. Obvykle reakce proběhne do konce, když jsou reakční složky udržovány ve vzájemném styku · při přednostní teplotě po· asi 1 až asi 16 . hodin. Průběh reakce lze snadno · sledovat například srovnávací chromatografií na tenké vrstvě, kterou · se · · určí, kdy je· cyklizace dokončena.

3-Exomethylencefamsulfoxidy · vyrobené cyklizaci sulfinylchloridů podle vynálezu lze izolovat a přečistit za použití běžných experimentálních postupů. Těmito postupy jsou například chromatografická separace, 'filtrace, krystalizace, překrystalováňí a podobné · postupy.

3-ExO'methylencefamsulfoxidy připravené cyklizaci jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě antibíotických sloučenin. Sulfoxidy lze redukovat známými způsoby, typicky chloridem fosforitým nebo· bromidem fosforitým v dimethylformamidu, na odpovídající 3-exomethyltnctfamy.

Exomethylencefamů lze použít při přípravě nových · cefemových antibiotik obecného vzorce

kde

R7 představuje například chlor, brom, nebo methoxyskupinu.

Tyto chemické konverze 3-exomethylencefamových sloučenin · byly popsány · v chemické literatuře [Robert R. Chauvette a Pamela A.· Pennington, Journal . of the Američan Chemical Society, 96, 4986 (1974')].

Obecně se postupuje tak, že se 3-exomethylencefamové sloučeniny převádějí ozónolýzou při nízké teplotě · na 3-hydrOxycefemové sloučeniny, na které se pak může . působit diazomethanem při teplotě místnosti v tetrahydrofuranu obsahujícím 1 ekvivalent triethylaminu za vzniku 3,-methoxycefemových derivátů. 3-Halogencefemové sloučeniny se připraví z 3-hydroxycefemových esterů · působením halogenačních činidel, jako je chlorid fosforitý nebo bromid fosfority v N,N-dimethylformamidu.

Odpovídající '·cefemcvé kyseliny mají · silný antibakteriální účinek. Lze je získat rozštěpením esterové funkční skupiny. Deesterifikace se může · v závislosti na· druhu ochranné skupiny provést · některým ze známých postupů. Tyto· postupy zahrnují 1) pů1ОД24Я sobení - kyselinou, jako je -^β^ηΗ trifluoroctová, kyselina mravenčí nebo^; ‘kyselina chlorovodíková, - působením -zinkem - a - kyselinou, játao je S-kysUna -mravenčí, 'kyselina notová - nebo -kyselina chlorovodíková - a' 3) -hydrogenaci -v - přítomnosti - palladia, -platiny, -rhodia - nebo jejich sloučenin v - suspenzi nebo - .na - nosiči, jako je --síran - - -barnatý, uhlík ínebomlumina.

Vynález -je -dále - ilustrován -v -ná-sietlujících - - srovnávacích- -příkladech. - Příklady - mají - - - -pouze •ilustrační -charakter ;a -v - - .žádném směru nevymezují irozsah -vynálezu.

Pří-kil -ad 1 Příprava -p-nittobenzyl- (ydkenno-yacE^ttimidok --3<eoπle.ll^ylencel^:am-k-kalalbxylátt-l-oxiclu

A. jRsakce v nepřítomnosti kysličníku - vápenatého

1,5 - litru-toluenu se - azeotropicky suší, -přičemž -se -oddělí 150 - ml rozpouštědla. -Pak se oddělí -dalších 30 -ml, --kterých -se -použije -při převádění iceakčních -složek - do ' -reakčního» systému. - Zahřívání -se -přeruší --a - přidá -se -30 gramů p-nitrobenzyl-- (6itenoyyatcetamUdo-2,2-.dimethylpenam-.3-kar.boyylátj-.l-oyidu -a 23 -gramů -Nahlocftalimidu. -K . --systému -se připojí Dean-Starkův odlučovač vody a do. něho se umístí -směs chloridu vápenatého a kysličníku - horečnatého .přibližně - 1 : 1 -o celkové hmotnosti 14,3 --g.. - Směs -se začne znovu zahřívat, přidá -se - 43 - ml propylenoyidu a směs -se vaří -pod opětným -chladičem, při teplotě refluxu 102%. Po asi 70 minutách se směs vyčeří. Po - 73 - minutách - se provede zkušební měření NMR na vzorku reakční směsi, - přičemž se zjistí přítomnost intermediárního- sulflezlchlorldu. Po- 100 minutách se odlučovač vody obsahující směs- chloridu vápenatého . a --^k^í^ll^i^níku - - hořečnatého - nahradí čerstvým odlučovačem -a -směs - se nechá destilovat, -Během příštích 33. minut se - - oddělí .315 iml -látky, 'přičemž - teplota - reakční směsi stoupne -na .110,5'%. :Pa-k - se -směs během -20 minut -Dohledí -na - 10 - %. ''Reakční směs- se ts^řře^fi^ltruje a ' filtrát -se - přidá -'-k - předem -•ochlazené směsi -23 - rdi .chloridu - cíničitého- w toluenu. -Výsledná - sniěs - se -míchá - přes noc, - -přičemž -vznikni - Červená 'sraženina. Sraženina -se odfiltruje - - a - koláč - se -xtrahuje 230 -,ml -acetonu - a -300 - nll -ethylacetátu. -Výsledný- leertrakt - se - promyje 1 - litrem -vody --a pak - 300 iml roztoku kuchyňské soli. -Organická - směs - .se odpaří - na - poloviční -objem a pak se aa -.-chlazení - nechá (krystalizovat. -Výsledná -směs - -se -'přefiltruje, a - pevná látka - se za vakua -vysuší při -teplotě -místnosti. -Získá se- 22,7 g (43,4 - %) sloučeniny - uvedené -v nadpise.

B. -Reakce - v -přítomnosti kysličníku vápenatého

Toluen - (2 -litry) se azeotropicky -suší, při24 čemž - se addělí -200 - ml -rozpouštědla. -Tak -;se oddělí - dalších -100 -ml, - kterých se -použije pro- - -převedení - reakčních složek -do· reakčního -systému. SPertíší se - zahřívání a -přidá -se' 30 g -pknitrobenzyl·(·6-feecxyacetam-ido-2,2-d·.mθlhylpeneal-k’kkaro·oylátt-l-oχldu, - 22 -g N-nhloifftalimidu a -22 -g -kysličníku -vápenatého. - Směs se -začne znotfu -zahřívat, přidá se - 33 -ml - propylenoxidu, -přičemž ‘směs . -se vaří -pod - zpětným chladičem -(teplota -refluxxu 103 - - až 104%). -'3níěs - se' -zahřívá '-73 - minut - na - 104 % -a - pak se -30 minut -destiluje. Oddělí se '343 - ml -látky, '-yinčomž -teplota ' -reakční - směsi vzroste-na 110%.' -Výsledná -směs se - pak - ochladí - na - 10' % - a - přefiltruje. - Filtrát se - - přidá ke směsi -30 -ml -toluenu - a - 23' - ml chloridu cíničitého -předem -ochlazeného - na 0 %. - Výsledná směs - se - pak 10 - (hodin - míchá, přičemž vzeikee pevná látka. -Pevná látka se t^o^í^ii^l^i’uje a «pik -sxtrahuje . -' směsí - '500 - - ml •ethylacetátu a 230 ml acetonu.' Sbxrákt--·se promyje ' .300 ml --vody, -odpaří - na . poloviční objem- a -chladí -přes -noc. -Získá se - - sloučenina uvedená - v nadpise ' - (28,33 - g, ' 37,1 - -%).

P ř í k 1 a d 2 Příprava -p-eitЮbenzýlk (7-1 enylacetamido-S-exomethylencefam-^-kaiť.bcbylátj-l-oyidu

A. Reakce - v nepřítomnosti - -kysličníku vápenatého

Toluen (2,1 -litru) -se -vysuší - . - destilačním oddělením .asi 160 snll -rozpouštědla. Dalších 30 ml 'toluenu - se - oddělí a -použije pro -převedení - 'reakčních složek - do - - reakčního - prostředí. - Zahřívání se· přeruší -a -přidá - se - 17,1 --g (34 - mmol) p-eitrobennzl- (Ó.-fenylacetamido-k,2-'dimelhylpenam-3-k;arbtoxyláti)-l.-0'Уldu, 7,8 -g - (37-4 - mmol'¹) -N-chlorftalimidu a 12 - ml propylenoxidu. - - -Směs - - - se - 100 minut refluxuje - při -103 -% -a -pak .-se .'-z'ačee' -destilace'.' Během 30 - minut -se oddestiluje - celkem --170 mililitrů Sát-ky. Výsledná - směs se - ochladí - na0 až 3%. Získaný krystalický - . ftálimidóvý vedlejší - produkt ' se ' -pák -odfiltruje. -Filtrát se - přidá - do -předem - vychlazené ' směsi '8f3 - ml chloridu -cíničitého-v --toluenu. -Směs^ae míchá přes - noc, - a --během '-této- doby -se -nechá' - Ohřát na - teplotu - místnosti. -Výsledná «pevná- látka se - odfiltruje a důkladně ' promyje -toluenem. Pak se pevná - látka - rozpustí .ve - směsi '83 - ml ' acetonu a - '170 ml ethytacetátů. iRoztok' -se . pak - extrahuje dvakrát 170 ' - ml - - vody. (Organická vrstva -se oddělí, -odpaří na - -scooviční objem, - a -ochladí na '-'teplotu - místnosti. Během této- -dcby - dojde ke - krystalizaci. -Sloučenina Jmenovaná - v -nadpise, -která -tvdří -produkt (4;0 -g, 23 --°/o) se - izoluje filtrací.

B. Reakce v -přítomnosti 'kysličníku vápenatého ·: ·

Opakuje -se-reakce - popsaná --v - --odstavci A -s tím rozdílem, - že se- - do·' - reakční - - směsi - přidá kysličník - - vápenatý. -Použije se - následujících

198248 množství látek: 48,5 g (100 mmol) p-nitrobenzyl-(6-fenylacetamido-2,2-dimethylpenani-3-karboxylát)-l-oxídu, 48 g kysličníku vápenatého, 22 g N-chlorftallmidu, a 35 ml propylenolxidu. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (14,9 g, 32,6 %).

Příklad 3

Příprava 2,2,2-trichlórethyl-(7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát)-1-oxidu

A. Reakce v nepřítomnosti kysličníku vápenatého litry toluenu se suší destilačním oddělením 200 ml látky. Zahřívání se přeruší a přidá se 49,8 g (100 mmol) 2,2,2-trichlorethyl- (6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-)-1-oxidu a 20,4 g N-chlorftalimidu. Směs se zahřeje a pak se přidá 35 ml propylenoxidu. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem při asi 103 °C po dobu asi 100 minut a pak se během 35 minut oddestiluje 705 ml směsi, přičemž teplota směsi vzroste na 103 až 110 °C. Směs se ochladí na 5 až 10 °C a pak se přefiltruje. Filtrát se přidá к předem ochlazené směsi 50 ml toluenu a 25 ml chloridu cíničitého. Výsledná směs krvavě červené barvy, která neobsahuje žádnou pevnou látku se míchá 15 minut. Během této doby se barva změní na blátovitě hnědou a vznikne malé množství pevné látky. Směs se míchá přes noc a pak se přefiltruje. Získá se světle hnědý filtrační koláč skládající se z drobtovitých částic. Koláč se rozpustí v ethylacetátu.

Ethylacetátový roztok se dvakrát promyje vodou. Organická vrstva se pak odpaří přes noc při teplotě místnosti a pak se к ní přidá methanol. Dojde ke krystalizaci. Směs se přefiltruje a promyje methanolem. Získá se

14,4 g (28,9 %) sloučeniny uvedené v nadpise.

B. Reakce v přítomnosti kysličníku vápenatého

Opakuje se reakce podle postupu A s tím rozdílem, že se к reakční směsi přidá 25 g kysličníku vápenatého. Získá se 18,6 g sloučeniny uvedené v nadpise (37,3 %).

Příklad 4

Příprava p-nitrobenzyl-(7-fenoxyacetamido-3-methy lencef am-4-karboxylát) -1-oxldu (poloprovozní měřítko v aparatuře z nerezavé oceli)

A. Reakce v nepřítomnosti kysličníku vápenatého·

Do 114 litrů nerezavého destiilačního kotle se předloží 76 litru toluenu. Toluen se vysuší destilačním oddělením asi 19 litrů des28 tilátů. Pak se oddestiluje dalších 14 litrů toluenu a 43 litrů toluenu zůstane v kotli. Zbývající toluen se pod dusíkem ochladí na asi 70 °C a přidá se 1,75 kg p-nitrobenzyl- (6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát)-1-oxidu. Směs se začne zahřívat a když její teplota dosáhne asi 85 °C, přidá se 1400 ml propylenoxidu. V zahřívání se pokračuje, až se směs začne vařit pod zpětným chladičem při teplotě refluxu 102 stupňů Celsia. V přibližně sedmiminutových intervalech se pak v 87,5 g dávkách přidá celkem 700 g N-chloirftalimidu. Před skončením přidávání N-chlorftallmidu se přidá 350 ml propylenolxidu. Dalších 175 ml propylenoxidu se přidá přibližně 1 hodinu po skončení přidávání N-chlorftalimidu. Směs se vaří 2,5 hodiny od prvního· přidání N-chlorftalimidu pod zpětným chladičem při 100 až 102 °C.

Pak se směs o oibjemu 52'5 litru ochladí na asi 61 °C a zahájí se koncentrování směsi. Koncentrováním se objem směsi sníží na asi 38 litrů. Pak se směs přefiltruje do 114 litrového destilační ho· kotle vyloženého sklem, který obsahuje směs 875 ml chloridu cíničitého a 13 litrů toluenu, předchlazenou na — 2 °C. Teplota vzroste na + 14 °C a směs se chladí na 0 až 5°C a míchá přes noc. Výsledná Červená sraženina se odfiltruje a pevná látka se rozpustí ve směsi 8,75 litru acetonu a 17,5 litru ethylacetátu. Roztok se promyje 17,5 litry vody a pak 17,5 litry roztoku kuchyňské soli. Pak se roztok oddělí, zkoncentruje na 15,5 litru, ochladí na 0 až 5 °C a míchá přes noc. Výsledná směs se pak přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje 1,75 litry ethylacetátu a vysuší při 45 až 50 °C. Získá se 389,6 g (23,7 %) sloučeniny uvedené v nadpise.

B. Reakce v přítomnosti kysličníku vápenatého

Reakce se provádí za v podstatě stejných podmínek jako jsou podmínky použité v odstavci A s tím rozdílem, že se N-chlorftalimid přidá v jedné dávce a reakce se provádí v 285 litrovém destilačním kotli z nerezavé oceli, do které se odměří a naváží následující množství látek:

144 litrů toluenu (přečištěného dvojnásobnou destilací)

5,25 kg kysličníku vápenatého

5,25 kg p-nitrobenzyl-(6-fenoxy- acetamido-2,2-dimethylpenam-3-kanbOxylát) -1-oxidu,

2415 g N-chlorftalimidu,

4,2 litru propylenoxidu,

2526 ml chloridu cíničitého ve 39 litrech toluenu,

23,6 litru acetonu a 52,5 litru ethylacetátu

105 litrů vody.

198248

2«

Za použití podmínek uvedených v odstavci A se z těchto množství látek získá 2,47 . kg (47,7 . %) . sloučeniny uvedené v nadpise.

P r. í k . 1' a d . 5 . .

Příprava [ p-nltrobenzyl- (7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát) ] -1-oxidu· . (poloprovozní měřítko. . ve skleněné aparatuře)

A. Reakce v nepřítomnosti kysličníku vápenatého

Do 114 litrového destilačního kotle, vyloženého sklem ' se přidá '56 litrů toluenu.. Toluen se Vysuší dvojnásobnou. destilací, přičemž .se oddělí . asi 9 litrů destilátu. . Směs se ochladí na teplotu místnosti . a pak se propláchne dusíkem. Ze zbývajícího toluenu se oddělí 17,5 litru destilátu, který slouží jako rozpouštědlo pro N-chlorftalimidovou reakční složku a 4,4 .. litru, kterých se' .použije pro.' oplachování při převádění látek do kotle. . Zbývající toluen ' se zahřívá a když . jeho teplota dosáhne '. asi . 85 °C, přidá ' se 1,75 kg p-nitrobenzyl- (6-fenotxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát)-l-oxidu. Po. dosažeп,1 .asi 90 °C . se přidá 1400 ml propylenoxidu a . pak . 700 g N.-chlorftalimidu v 17,5 litru toluenu v průběhu asi 70 minut. . Během přidávání . N-chlorftallmidového roztoku se přidá dalších 350 ml . propylenoxidu. Po skončení . ' přidávání . N-chlorftalimidu se přidá dalších 175 ml. propylenoxidu a pak .dalších 150 . ml propylenoxidu. Výsledná směs, která má -.'teplotu, varu asi 102 až 103 °C se vaří pod' zpětným chladičem celkem 3 hodiny . a 40'' . minut po. prvním přidání N-chlOTftalimldu. . Pák se směs nechá zchladnout. Po· dosažení asi 43 °C se směs za vakua zkoncentruje, až se objem sníží ' na asi 42 litrů.

Směs se přefiltruje a filtrát se. přidá do 114 litrového destilačního kotle vyloženého sklem. . Pak se ke . směsi přidá 858 ml chloridu . cínlčitého a teplota směsi se zvýší ze 14 na 17 °C. Směs se míchá přes noc a během této. doby vznikne červená sraženina. Sraženina se odfiltruje . a promyje. asi 4 litry .toluenu. . Červená sraženina se pak .rozpustí v 8,75 .. litru acetonu. Pak se přidá ethylacetát (17,5 litru) a voda (17,5 litru). Výsledná směs se míchá a pak rozdělí. Organická vrstva se promyje 1,75 litru roztoku kuchyňské soli a. pak . se zkoncentruje na asi 16 litrů. Koncentrát. se ochladí na 0 až 5 °C a pak se míchá ' přes noc. Výsledná směs se přefiltruje .a oddělená pevná látka se promyje 1 litrem ethylacetátu a za vakua vysuší při 40 až 45 °C. Získá. se 70,16 g (4,1 procenta) sloučeniny uvedené v nadpise.

B. Reakce v přítomnosti.kysličníku vápenatého

Do. 760 litrového. destilačního kotle vyloženého· sklem se předloží 400 litrů toluenu přečištěného dvojnásobnou . destilací. ' . K .toluenu se přidá .14,6 kg kysličníku . ýipéňátého, 14,6 kg [ p-nitrobenzyl- (6-fenoxya<Sétžmido-2,2-dímethylpenam-3lkarboxylát)) -1-opldu a 6,67 kg N-chlorftalimidu. Směs .se zahřívá na 100 °C a přidá se 11,68 litru propylunoxidu během 4 minut. Směs se vaří asi 90 minut pod zpětným chladičem při teplotě 102 až 103 °C a pak se asi 45 minut koncentruje. Oddělí se asi 71 . litrů látky a teplota - směsi vzroste z asi . 103 . na asi 110 až 111 °C. Směs se pak . ochladí na asi '95 °C ' a pak .se přefiltruje do směsi 7,3 litru chloridu cínlčitého . v 108 ' litrech . toluenu, ochlazené na — 6 °C. Po skončení filtrace se přidá dalších 30 litrů toluenu, aby se usnadnilo úplné převedení směsi. Směs .. se nechá míchat . přes noc při .teplotě . asi 17 až 20 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a rozpustí v 73 litrech acetonu. K acetonovému roztoku se . pak přidá 146 litrů ethylacetátu a pak 292 litry . vody. Směs se míchá . po dobu 5 minut a . pak se rozdělí. Organická .vrstva se za vakua zkoncentruje na asi 135 litrů, ochladí na 0 až' 5 °C a udržuje . přes noc při této teplotě. Výsledná směs se přefiltruje, . pevná látka se oddělí, promyje 25 litry ethylacetátu a vysuší při 50 °C. Získá se 6,8 kg (46,9 %) sloučeniny jmenované v nadpise.

P ř íklad-6

Příprava p-nitrobenzyl-(7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát) - -1-oxidu.

A. Reakce v nepřítomnosti kysličníku vápenatého .litry . toluenu se vysuší destilačním oddělením 200 ml destilátu. Zahřívání se přeruší a přidá se 50 g p-nitrobenzyHB-fenoxyacetamido- 2,2-dimethylpenam-3-ka.rboxylát j -1-oxidu a 23 g Směs se zahřeje a přidá . se 35 ml 1,2-epoxybutanu. Výsledná směs se vaří při asi 108 °C asi 78 minut pod zpětným chladičem . a pak . se 440 mililitrů směsi oddestiluje během 22 minut. Směs se ochladí na 10 °C a pak přefiltruje. Filtrát se přidá k předem, ochlazené směsi asi 40 ml toluenu a . 25 ml chloridu cíničltého. Výsledná směs má jasně červeně . oranžovou barvu a obsahuje granulární sraženinu. Směs se míchá asi 1 hodinu za chlazení ledovou lázní a pak se přes noc míchá při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje a filtrační koláč se rozpustí. ve 150 ml methanolu. Roztok se 3,5 hodiny míchá a pak se chladí přes noc v lednici. Získá se 22,8 g (45,6 ,%) sločeniny uvedené v nadpise.

B. Reakce v přítomnosti kysličníku vápenatého

Opakuje se reakce podle . odstavce A s . tou výjimkou, že se do: reakční směsi přidá 25 gramů kysličníku vápenatého. Získá se 29,4 gramu (59,1 %) sloučeniny uvedené v nadpise.

Příklad 7

Příprava p-nitrobenzyl-(7-feno‘xyacetamido-3-methylencef am-4-karboxylát) -1-oxidu

A. Reakce v nepřítomnosti kysličníku vápenatého ^л . сйй litry toluenu se vysuší destllačním oddělením 200 ml destilátu. Zahřívání se přeruší a přidá se 50 g p-nitrobenzyl-(6-fenoxyacetamidO'-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-1-oxidu a 15,2 g N-chlorsukclnimidu. Směs se zahřeje a přidá se 35 ml propylenoxidu. Výsledná směs se asi 100 minut vaří pod zpětným chladičem při asi 104 °C a pak se 725 ml směsi během 35 minut oddestiluje, přičemž teplota reakční směsi vzroste z asi 103 na 110,5 °C. Směs se ochladí na 10 °C a pak přefiltruje. Filtrát se přidá к předem vychlazené směsi 50 ml toluenu a 25 ml chloridu cíničitého.

Směs se míchá přes noc a pak 10 minut při 5 až 10 °C. Nakonec se směs přefiltruje. Oddělená pevná látka se rozpustí ve směsi 250 ml acetonu a 500 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 500 ml vody a odpaří na asi poloviční objem. Ke krystalizaci nedojde. Směs se naočkuje vzorkem sloučeniny uvedené v nadpise a uloží do lednice. Ke krystalizaci však nedojde ani s použitím očkovacího krystalu po 3 dnech chlazení.

Výtěžek produktu je velmi nízký, pravděpodobně podstatně méně než 20 %.

B. Reakce v přítomnosti kysličníku vápenatého

Opakuje se reakce podle odstavce A s tím rozdílem, že se do· reakční směsi přidá 25 gramů kysličníku vápenatého a použije se 16,6 g N-chlorsukcinimidu. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (23,35 g, 46,7 %).

PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob přípravy 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů obecného vzorce kde

Rl představuje Ci až Сб terc.alkyl-, butyl-, benzyl-, 4-methoxybenzyl-, C2 až Сб alkanoyloxymethyl-, 2-jodethyl-, 4-nltrobenzyl-, fenacyl-, ρ-halogenfenacyl-, dimethylallyl-,

2,2,2-trihalogenethyl-, sukcinimldoethyl-, ftalimidomethyl-, benzhydryl- nebo· difenylmethylskupinu,

R představuje

a) vodík, Ci až Сз alkyl-, halogenmethyl-, kyanmethyl-, benzyloixy-, 4-nitrobenzyloxy-, terc.butyloxy-, 2,2,2-trichlorethoxy-, 4-methoxybenzyloxy-, 3-(2-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-ylskupinu,

b) skupinu R’, přičemž R’ představuje fenylskupinu nebo fenyiskupinu substituovanou 1 nebo 2 atomy halogenu, chráněnou hydroxyskupinu, nitro-, kyano-, trifluormethyl-, Ci až Ci alkyl- nebo Ci až C4 alkoxyskupinu,

c) skupinu obecného vzorce kde R” představuje skupinu R’ definovanou shora, 1,4-cyklohexadienyl-, 2-thienyl-, nebo 3-thienylskupinu, m je číslo 0 neboi 1 a Q znamená atom kyslíku nebo síry s tou podmínkou, že když m znamená číslo 1, R” znamená skupinu R’ nebo

d) skupinu obecného vzoorce

R” — CH —

I

R2 kde R” má shora uvedený význam a R2 představuje chráněnou hydroxyskupinu nebe chráněnou aminoskupinu reakcí penicilinsulfoxidu obecného vzorce kde

R a Ri mají shora uvedený význam s N-chlorhalogenačním činidlem při tepplotě od asi 75 do· asi 135 °C v inertním rozpouštědle za bezvodých podmínek a za přítomnosti epoxidové sloučeniny obecného vzorce ^0'

R” — (QJm- CH2-,

SI kde

R_x představuje vodík nebo methylskupinu, vyznačený tím, že se reakce provádí v pří tomnosti kysličníku vápenatého.

2. Způsob podle boidů 1 vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti 100 až 500 gramů kysličníku vápenatého na mol penicilinsulfoxidu.

Severografia, n. p.,