KR860001364B1 - 7-에피-3-엑소메틸렌 세팜 유도체의 제조방법 - Google Patents

7-에피-3-엑소메틸렌 세팜 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

7-에피-3-엑소메틸렌 세팜 유도체의 제조방법
본 발명은 항생제 활성이 있는 세팔로스포린을 합성하는데 중간물질로 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 7-에피-3-엑소메틸렌 세팜의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 수소 또는 아실기이고 ;
R1은 수소, 카복시 보호기 또는 양이온이다.
상기 신규 화합물은, 천연 세팔로스-포린의 β-배위와는 달리, 세팔로스포린핵의 7위치에 α-배위의 측쇄를 갖는다.
통상의 중간물질로 유용한 엑소 메틸렌 세팜은 약제 화학 분야에서 오랫동안 알려져 왔다[참조 : Chauvette 및 Pennington의 J. Org. Chem. 38., 2294(1973) : 이 문헌에는 상기 화합물의 합성 방법이 기술되어 있다].
7-위치의 측쇄가 α-배위로 존재하는 엑소메틸렌 세팜은 이전에 제조되지 못하였었는데, 그 이유는 주로 화합물을 에피머화 시키는 방법이 엑소메틸렌 세팜을 3-메틸렌 세팜으로 전환시키기 때문이다. 세팔로스포린 및 페니실린 측쇄의 에피머화 반응은 강염기 존재하에 일어나는 것으로 알려져 있다 [참조 : Flynn Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York 1972, pp. 105-119 및 상기 Chauvette 및 Pennington의 문헌 중 p. 2966] 이 문헌에는 강염기로 처리하면 엑소메틸렌 세팜이 3-메틸 세팜으로 전환된다고 기술되어 있다.
본 발명에 따르면, 하기 일반식(Ⅱ)의 설폭사이드 또는 하기 일반식(Ⅲ)의 아세톡시 메틸 유도체를 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 7-에피-엑소메틸렌 세팜을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure kpo00002
상기식에서,
R 및 R1은 전술한 바와 같고
n은 0 또는 1이다.
일반식(Ⅱ)설폭사이드의 환원 반응은 전해방법(electrolytic means)으로 수행하거나 아실 할라이드 및 C2-C5알켄과 반응 시킴으로 수행할 수 있다. 유사하게, 일반식(Ⅲ)의 아세톡시 메틸 유도체는 전해 환원시킬 수 있다.
모든%, 비율, 농도 등은 특별히 언급하지 않는 한 중량 기준이며, 모든 온도는 섭씨 ℃를 나타낸다.
상기식에서, R1은 산 또는 염을 완성시키거나, 에스테르를 형성하는 카복시-보호기를 나타낸다. 세팔로스포린 화합물의 이런 형태는 통상적이다. 본 발명 화합물 중, R1이 카복시-보호기인 화합물이 바람직하다. R1이 염-형성 양이온인 화합물 및 R1이 수소인 산도 유용하다. 특히 유용한 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 또는 암모늄과 같은 통상 사용되는 염 형성 잔기가 포함된다.
항생제 분야에서, 용어 "카복시-보호기"는 다른 작용 부위의 반응 진행되는 동안 세팔로스포린 카복실산 작용성을 차단시키거나 보호하기 위해 사용된 적합한 기를 의미한다. 이런 카복실산 보호기는 예를 들어, 가수분해 또는 가수소분해 방법에 의해 상응하는 카복실산으로 전환될 수 있는 그들의 분해의 용이성에 따라 선택되어야 한다. 적합한 카복실산-보호기에는 3급-부틸, 1-메틸 사이클로헥실, 벤질, 4-메톡시 벤질 4-니트로-벤질, 아세톡시-메틸, 1-아세톡시에틸, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 카보 에톡시 옥시메틸, 1-카보에톡시 옥시에틸, 프탈리딜, 2-요도에틸, 2-브로모 에틸, 벤즈히드릴, 펜아실, 4-할로펜아실, 디메틸알릴, 2, 2, 2-트리클로로 에틸, 메톡시메틸, 트리(C1C3알킬)실릴 및 석신이미도 메틸이 있다. 다른 공지의 카복실산-보호기는 하기 문헌에 기술되어 있다. [참조 : E. Haslam의 "Protective Groups in Organic Chemistry" J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, 1973, Chapter 5]이러한 기들의 성질 자체는 중요하지는 않으나, 유용성, 취급용이성 및 기타 목적하는 성질을 고려할 때 특정한 복실산-보호기가 바람직하다. 바람직하게 선택되는 카복실산-보호기에는 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일-옥시에틸, 카보에톡시 옥시메틸, 1-카복시 에톡시 옥시에틸, 프탈리딜, 디페닐메틸, 니트로벤질, 3급-부틸, 메톡시벤질, 트리클로로에틸 및 메틸이 포함된다.
상기 일반식에서 R기는 수소, 또는 카복실산으로부터 유도된 아실기이고, 특히 세팔로스포린 분야에서 통상 사용되는 기이다. 본 발명은 새로운 R기를 제공하지는 않으나 항생제활성이 있는 화합물 및 이를 합성하는데 필요한 중간체를 제조하는 데 통상 사용되는 기의 용도를 제공한다. 그러나 바람직한 R기에는 일반식 R2OC의 기가 포함되는데, 여기에서 R2는 수소, C1-C3알킬, 시아노메틸, 벤질옥시, 4-니트로 벤질옥시, 3급-부톡시, 2, 2, 2-트리클로로 에톡시, 4-메톡시 벤질옥시, R3기(여기서 R3는 페닐, 또는 1 또는 2개의 할로겐, 보호된 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐이다). 일반식 R4-(O)n-CH2-의 기(여기서 R4는 R3의 정의와 동일하거나, 1, 4-사이클로 헥사디에닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐이고 n은 0 또는 1이며, 단, n이 1일 경우 R4는 R3와 동일하다), 또는 일반식 R4-CH(W)의 기(여기서 R4는 전술한 바와 같고 W는 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노기이다)이다.
더욱 바람직한 R2기는 C1-C3알킬, 페닐, 페녹시메틸, 벤질, 및 C1-C4알킬, 특히 메틸로 치환된 페닐이다.
상기 정의에서, 용어 C1-C3알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬은 유기화학 분야에서의 통상적인 의미를 가지며 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, 프로필, 이소프로폭시, 이소부틸 및 3급-부톡시와 같은 그룹을 포함한다.
"보호된 아미노"는 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질 옥시카보닐, 4-니트로벤질 옥시카보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시, 카보닐 및 1-카보메톡시-2-프로페닐과 같은 통상 사용되는 아미노-보호기 중의 하나로 치환된 아미노기를 의미한다. 그밖의 적합한 아미노-보호기는 하기 문헌에 기술되어 있다. [참조 : J. W. Barton, Protective Groups in Organic Chemistry, Chapter 2]
유사하게, "보호된 하이드록시"는 포르밀옥시, 2-클로로아세톡시, 벤질옥시, 디페닐메톡시, 트리페닐메톡시, 4-니트로벤질-옥시, 트리메틸실릴옥시, 페녹시카보닐옥시, 3급-부톡시, 메톡시메톡시 및 테트라하이드로-피라닐옥시와 같이 하이드록시기와 함께 형성된 기를 의미한다. 다른 적절한 하이드록시-보호기는 다음 문헌에 기술되어 있다. [참조 : C. B. Reese Protective Groups in Organic Chemistry Chapter 3]
7-에피-엑소메틸렌 세팜은 상기에 자세하고 명확하게 기술되었으나, 본 발명을 더욱 잘 이해하도록 하기 위해 본 발명에 의해 제공되는 몇가지의 대표적인 화합물의 예를들면 다음과 같다 ;
3급-부틸 7-α-아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
벤질 7-α-부티르 아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
4-메톡시벤질 7-α-(2-메틸프로피온 아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
1-메틸사이클로 헥실 7-α-시아노 아세트-아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
4-니트로벤질 7-α-벤질옥시포름 아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
아세톡시메틸 7-α-(4-니트로 벤질옥시-포름아미도)-3-엑소메틸렌 세펨-4-카복실레이트 ;
1-아세톡시에틸 7-α-3급-부톡시포름 아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
3급-부톡시메틸 7-α-(2, 2, 2-트리클로로에톡시 포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
4-클로로벤조일 메틸 7-α-아미노-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
2-요도에틸-7-α-(4-메톡시벤질옥시 포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
2-브로모에틸 7-α-페닐포름아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
디페닐메틸 7-α-(3-클로로페닐 포름아미도) 3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
에톡시 카보닐옥시메틸 7-α-(4-포르밀옥시 페닐포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
메톡시메틸 7-α-(2-니트로페닐 포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
트리메틸실릴 7-α-(3-시아노페닐포름-아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
2, 2, 2-트리클로로에틸 7-α-(4-트리플루오로메틸 페닐포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
프탈이미도메틸 7-α-(3-메틸페닐-포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
석신이미도메틸 7-α-(4-프로필페닐-포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
2-피발로일 옥시에틸 7-α-(3-이소부틸-페닐포름아미노)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
2, 2, 2-트리브로모 에틸 7-α-(4-메톡시-페닐포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
1-아세톡시프로필 7-α(2-에톡시페닐-포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-(3-3급-부톡시페닐 포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
나트륨 7-α-(3-클로로-4-플루오로-페닐포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
칼륨 7-α-(2-브로모-5-클로로 아세톡시-페닐포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
리륨 7-α-[3, 5-비스(3급-부톡시)페닐] 포름아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
암모늄 7-α-(테트라졸-1-일)포름아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-(4-요도-3-니트로페닐 포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
암모늄 7-α-(4-페녹시카보닐옥시-2-시아노페닐 포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-(3-니트로-5-시아노페닐 포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
2, 2, 2-트리클로로에틸 7-α-(3, 5-디니트로페닐 포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
2-브로모에틸 7-α-(3-니트로-4-트리플루오로 메틸 페닐포름 아미도)-3-엑소메틸렌-세팜-4-카복실레이트 ;
나트륨 7-α-(2-메틸-4-트리플루오로 메틸 페닐 포름아미드)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
디페닐메틸 7-α-(3, 4-디에틸페닐-포름아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
4-니트로벤질 7-α-아미노-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-([3, 5-비스(이소프로폭시)페닐-포름아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
트리메틸실릴 7-α-(2-브로모-5-2급-부틸페닐 포름아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
4-메톡시벤질 7-α(1, 4-사이클로헥사-디에닐 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
프탈이미도 메틸 7-α-(티엔-2-일아세트 아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
3급-부틸 7-α-페닐아세트 아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
7-α-페녹시아세트 아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
칼륨 7-α-(4-클로로페녹시 아세트아미도)-3-엑소메틸렌)세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-(2, 4-디요도페닐 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
디페닐메틸 7-α-(4-브로모-3-3급-부톡시-페녹시 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-(3-클로로-2-니트로페닐 아세트-아미도)-3-엑소메틸렌 세팜 4-카복실산 ;
벤질 7-α-(3-시아노-5-트리플루오로 메틸-페녹시 아세트아미도-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
아세톡시메틸 7-α-(2-시아노-4-요도페닐 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
에톡시카보닐 옥시메틸 7-α-(4-벤질옥시-3-에틸페녹시 아세트아미도)-3-엑소-메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
칼륨 7-α-(3, 4-디니트로페닐 아세트-아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
4-메톡시벤질 7-α-(3, 4-디시아노페녹시-아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-(3-요도-4-프로폭시페닐 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
7-α-(2, 4-디메톡시 페녹시 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
2, 2, 2-트리클로로에틸 7-α-(2-이소프로필-4-메틸페녹시 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-[2, 4-비스(트리메틸실릴)페녹시아세트 아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
4-니트로벤질 7-α-(4-포르밀옥시-페녹시 아세트-아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
트리메틸실릴 7-α-(3-니트로페녹시-아세트 아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
칼륨 7-α-(4-시아노페닐 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
리튬 7-α-(2-트리플루오로 메틸페녹시 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-(4-에틸페닐 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
7-α-(3-프로폭시페녹시 아세트아미도)-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
4-메톡시벤질 7-α-[클로로아세톡시-(1, 4-사이클로 헥사디에닐)아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
1-메틸사이클로헥실 7-α-[3급-부톡시포름아미도 (1, 4-사이클로 헥사디에닐)아세트 아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실렌이트 ;
트리메틸실릴 7-α-[(티엔-2-일)-(4-메톡시벤질 옥시포름 아미도)아세트 아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-[(티엔-2-일) 트리메틸실릴-옥시아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
아세톡시메틸 7-α-[페닐(4-니트로벤질 옥시포름아미도) 아세트 아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-[페닐(벤질옥시)아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
7-α-[벤질 옥시포름아미도(4-브로모페닐)아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
7-α-[트리메틸실릴옥시(4-트리메틸-실릴옥시페닐)아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
4-메톡시벤질-7-α-[3급-부톡시(3-니트로페닐)아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ; 아세톡시메틸 7-α-[(4-시아노페닐)-(2, 2, 2-트리클로로 에톡시포름 아미도) 아세트 아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-[벤질 옥시포름아미도(2-니트로페닐) 아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
7-α-[(4-트리플루오로 메틸페닐)(4-니트로벤질옥시포름아미도) 아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
7-α-[디페닐메톡시(4-메틸페닐) 아세트 아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
트리메틸실릴 7-α-[트리페닐 메톡시-(4-3급-부틸페닐) 아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
4-클로로벤조일메틸 7-α-[페녹시카보닐-옥시-(3-에톡시페닐) 아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
7-α-[메톡시메톡시 (4-2급-부톡시-페닐 아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
7-α-[3급-부톡시 포름아미도(2, 4-디플루오로페닐) 아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
7-α-벤질 옥시포름아미도[3, 5-비스(트리플루오로 메틸)페닐] 아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실산 ;
4-니트로벤질 7-α-[트리메틸실릴옥시(2, 5-디에틸페닐)아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
4-메톡시벤질 7-α-[디페닐메톡시(2-클로로-3-시아노페닐)아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
4-메톡시벤질 7-α-[포르밀옥시 (3-포르밀옥시-4-니트로페닐) 아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
디페닐메틸 7-α-[3급-부톡시-포름아미도(2-메톡시-4-트리플루오로 메틸페닐)-아세트아미도]-3-엑소메틸렌 세팜-4-카복실레이트 ;
본 발명 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 R이 수소, 페녹시아세틸, 페닐아세틸 또는 4-메틸페닐 포르밀이고 ; R1이 수소, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸 또는 2, 2, 2-트리클로로에틸인 화합물이다.
7-에피-엑소메틸렌 세팜은 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 상응하는 3-아세톡시 메틸 에피 배위의 세펨 또는 이의 설폭사이드를 전해 환원(electrolytic reduction)시키는 것이다. 이 방법은 후술할 실시예 5 및 6에 기술되어 있다. 3-아세톡시메틸 세팔로스포린을 3-엑소메틸렌 화합물로 전해 변환시키는 방법은 오키아이(Ochiai)등의 미합중국 특허 제3,792,995호 및 할(Hall)의 미합중국 특허 제4,042,472호에 기술되어 있으며 이는 바람직한 방법이다.
니트로벤질 보호기를 가진 출발 화합물을 전해시킬 경우 보호기는 최소한 어느 정도 분해된다는 것을 유의하여야 한다. 보호기의 분해가 어떤 조건하에서는 유익할 수도 있으나, 그렇지 않은 경우 이러한 현상은 단지 다른 보호기를 사용함으로써 쉽게 방지할 수 있다.
전해 환원 반응에 사용하는 출발물질이 설폭사이드일 경우, 1-옥사이드는 소기의 설파이드 형태로 전해환원된다. [참조 ; 실시예 6] 사용할 전해조는 전기화학 분야에서 공지되어 있는 통상적인 형태이지만, 이들이 본 발명에 사용되므로 전해조에 대해 더 논의할 것이다.
전해 환원시키는데 사용되는 전해조는 작동전극(Working electrode ; 때때로 음극으로 명명됨)을 갖는데 여기서 환원반응이 일어난다. 작동전극은 보조전극(auxiliary electrode) 또는 양극에 대해서 음성인 전위(potential)도 유지시킨다. 보조적극에서는 전해반응만이 일어나야 한다. 기준전극(reference electrode)도 보통 사용되는데 기준전극(여기서는 어떤 반응도 일어나지 않아야 한다)은 작동 전극의 전위를 측정하는 기준점을 제공한다. 종종 사용되는 대표적인 기준 전극은 포화된 칼로멜 전극이며 다른 것으로는 수은/산화 수은 전극 및 은/염화은 전극이 있다. 기준전극은 전도성 브리지(Conductive bridge) 또는 다공성 접점(Porous juntion)을 통하여 작동 유체와 전기적으로 연결된다.
전해조를 여러 구획(Compartment)으로 분할하여, 각각의 전극이, 다른 구획이 유체들로부터 물리적으로는 분리되어 있으나 전기적으로는 이것들과 연결되어 있는 유체에 침지될 수 있도록 한다. 전해조를 여러 구획으로 나누는 것은, 환원될 화합물이 전기적으로 산화될 수 있는 기를 함유하지 않는 한, 본 발명에서는 선택적이다. 출발 화합물의 산화성은 기준 전극에 대해 양성인 보조전극상에 볼타모그램(Voltammogram)을 걸어 쉽게 측정할 수 있다. 반곡점(inflection point)의 존재는, 하나 이상의 산화 가능기가 존재한다는 것과 보조전극(양극)이 화합물을 함유한 작동 유체로부터 물질적으로 분리될 수 있도록 분할된 전해조가 필요하다는 것을 의미한다.
전해조의 배치, 전극의 구성 및 분할물질로서 유효하게 사용될 수 있는 물질은 전기화학 분야에서 통상적으로 알려져 있으며 문헌에 기술된 바로부터 쉽게 알 수 있다. 특히 유용한 문헌은 다음과 같다 : [Organic Electro Chemistry, M. M. Baizer, Editor, Marcel Dekker, Inc., New York (1973) 및 Technique of Electroorganic Synthesis, N. L. Weinberg, Editor, John Wiley and Sons, New York (1974)].
본 발명에 사용되는 작동 전극은 탄소, 수은, 주석, 알루미늄, 구리, 납, 크롬, 아연, 니켈 또는 카드뮴으로 만든다. 바람직한 작동전극은 수은, 은 및 납이다. 전극은 전기 화학 분야에서 통상적인 경우에서와 같이 순도가 매우 높아야 한다. 전극의 형태는 중요하지 않으며 고형 쉬트, 거즈 또는 천, 바구니 모양의 투망(basket of shot) 또는 유동상 입자형태일 수 있다. 전극은 또한 전극 금속으로 도금된 불활성 기질로 만들 수도 있으며 전극 면적을 증가시키기 위해 동일한 조성의 거즈로 싼, 전극 조성물의 쉬트 형태로 제조할 수도 있다.
보조전극(양극)은 환원 반응에 관여하지 않으며, 전해 방법중 산화에 의해 공격받지 않는 물질이면 어느 것으로나 만들 수 있다. 보조 전극은 보통 귀금속, 특히 백금으로 만들거나 탄소로 만든다. 산화백금, 또는 산화 백금으로 피복된 백금이 양극 조성물로서 바람직하다. 산화납, 산화은 및 이런 금속 산화물도 보조전극 조성물로 사용할 수 있다.
전해조는 보조전극과 작동 전극 사이의 거리가 어디에서나 동일하게 그리고 가능한한 짧게 배치하는 것이 가장 효과적이다. 이 상호관계는 모든 전해 방법에 있어서 전류흐름을 최소화시키고 전류흐름에 대한 유체의 저항에 의해 초래된 온도상승을 최소화시키는데 바람직하다.
본 발명 방법은 산(바람직하게는 황산 또는 염산), 또는 염, 산 및 염기의 환충 혼합물을 첨가하여 산성화시킨 산성 작동 유체내에서 수행한다.
산성 조건은 작동 전극에서 양자를 반응에 관여시키고 작동 유체를 산성으로 유지시키는에 필요한데 그 이유는 생성물이 염기성 조건하에서는 불안정하기 때문이다.
비분할된 전해조를 사용할 경우, 작동전극 및 보조전극 둘다와 접촉할 유체는 동일할 것이다. 그러나, 전해조를 분할할 경우, 작동유체는 보조전극 구획중의 유체와 다른 것은 의심할 여지가 없다.
본 발명에 사용된 작동 유체는 수성, 유기성 또는 이의 혼합 형태일 수 있다. 작동유체의 유기층은 수-혼화성이거나 수-불혼화성일 수 있다. 혼합된 시스템을 사용할 경우, 작동 유체가 균질 용액이 되도록 수-혼화성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 수-혼화성 유기 용매로는 아미드(특히, 디메틸포름 아미드 및 디메틸 아세트아미드), 아세톤, 수-혼화성 알칸올(예 ; 메탄올, 에탄올 및 프로판올) 및 테트라 하이드로푸란이 적합하다.
수-불혼화성 용매를 작동유체로 사용할 경우, 용매로는 작동전극에서 환원되지 않은 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으므로 용매의 선택이 광범위하다. 특히 바람직한 용매로는 할로겐화 용매, 예를들어 디클로로메탄, 1, 1, 2-트리클로로 에탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 1, 1, 1-트리클로로 에탄 등이 있다. 사용할 수 있는 불혼화성 용매에는 케톤(예 ; 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤 및 메틸 이소부틸케톤), 방향족용매(예 ; 벤젠 톨루엔 및 크실렌), 알칸(예 ; 펜탄, 헥산 및 옥탄), 알콜(예 ; 페놀 및 부틸 알콜) 및 에테르(예 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 헥사하이드로피란)도 포함된다.
작업유체를 산성으로 유지시키는 산 또는 염 이외에 전해질을 사용할 수 있다. 이러한 전해질은 전기화학분야에서 통상 사용되는 것으로서 4급 암모늄염 계열이 바람직하며, 이중에서 테트라 에틸암모늄 퍼클로레이트, 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트, 벤조트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리 에틸-암드늄 브로마이드 벤질트리에틸 암모늄-클로라이드, 메틸트리부틸 암모늄 요오다이드, 트리벤질 에틸암모늄 p-톨루엔설포네이트가 유용하다.
공정을 분할된 전해조 내에서 수행하여야 할 경우, 분할물질은 이 목적을 위해 전기화학분야에서 통상 사용되는 물질이면 어느 것으로나 만들 수 있다. 특히 유용한 분할물질은 이온 교환막, 특히 양이온이 통과할 수 있는 이온교환막으로 제조한 것이다. 또한 유용한 분할물질은 세라믹막 및 소결된 유리막 같은 미세 다공성 물질로 제조될 수도 있다. 이런 다공성 분할물질은, 황산칼륨 같은 이온성 물질로 포화된 한천겔 같은 전도성 겔로 막을 밀봉함으로써 이온은 투과할 수 있으나 유체자체는 통과할 수 없도록 만들 수 있다.
보조전극을 단독으로 전해조 구획에 넣을 경우, 보조전극을 전도성 유체에 침지시킨다. 분할물질이 다공성 막일 경우, 작동 유체와 양립할 수 있는 보조전극 유체, 예를들어 작동 유체에 사용된 무기산 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 전해조 분할물질이 이온만을 투과시키는 다공성일 경우, 보조전극 유체로는 이온화 가능한 염 및 산의 묽은 수용액 같은 통상의 전도성 유체를 사용할 수 있다.
공정 온도는 약 0°내지 75℃, 바람직하게는 약 0°내지 30℃이다.
작동전극의 전위(potential), 또는 작동전극과 보조전극 사이의 전위는 여러가지 방법으로 조절할 수 있다. 전위를 조절하는 데 있어 가장 효과적이고 정확한 방법은 작동전극과 가능한 한 물리적으로 가깝게 위치한 작동유체에 대한 접점을 가진 기준 전극을 사용하는 것이다. 본 발명에 바람직한 전위는 시스템의 볼타모그램을 조사하여 측정하며, 작동전극과 보조전극 사이의 전위를 조절하여 기준전극과 작동전극 사이의 전위가 원하는 바와 같이 일정하게 되도록 한다. 이 조절 방법은 작동전극과 보조전극 사이의 총전압을 조절하는 것보다 훨씬 더 효과적인데 그 이유는 전압은 분할막의 상태(분할막을 사용할 경우), 작동 유체 중 산의 농도 및 작동유체 중에서 환원될 화합물의 농도에 따라 달라지기 때문이다.
유사하게, 보조전극과 작동전극 사이의 전류흐름을 이용하여 시스템을 조절하는 것은 비교적 비능률적인데, 그 이유는 전류흐름은 환원될 화합물의 농도, 전극의 물리적 조건 및 분할물질의 물리적 조건과 직접 적으로 관련이 있기 때문이다. 그러나, 개개의 환원이 철저히 연구되고 전류, 시간과 농도사이의 상호관계가 공지되어 있을 때, 조절된 전류 전해 방법을 반복된 뱃치(batch)를 제조하는 데 사용할 수 있다.
따라서, 시스템을 조절하는 최상의 방법은 기준전극과 작동전극 사이의 전위를 조절하는 것이다. 이 조절은 가장 통상적으로, 전위를 일정하게 감지하고 따라서 작동전극과 보조전극 사이의 전압을 조절하는 자동기구를 사용하여 수행한다. 이러한 기구는 현재 쉽게 구입할 수 있으며 이를 제조하는 제조업체 중 하나는 미합중국 특허 뉴저지 프린스톤에 위치한 프린스톤 어플라이드 리서치 인코포레이티드(Princeton Applied Research, Inc. )이다.
상기에서 간단하게 기술하였듯이, 일정한 전극, 작동유체 및 화합물의 조합과 함께 본 발명 공정을 조작하는 데 필요한 전위는 전기 화학 분야의 일률적 방법에 따라 시스템의 볼타모그램을 작동시킴으로써 측정한다.
본 발명 공정 조작에 필요한 정확한 전위 범위를 규정짓는 것은 각 시스템마다 필요한 전위가 다르므로 불가능하다. 그러나, 본 발명 공정에 따른 환원 반응에 필요한 작동전극의 전위는 대부분의 시스템에서 포화된 칼로멜 기준 전극에 비례하여 약-1내지 약-2볼트이다.
전해조는 일반적으로 교반을 필요로 하며 본 공정은 이러한 점으로 에루어 보아 전형적인 것이다. 환원될 화합물의 새로운 공급물이 계속해서 작동전극에 공급되도록 전극의 표면을 철저하게 소제하기 위해서는 작동유체를 교반하는 것이 바람직하다. 더우기 수-불혼화성 용매를 작동유체에 사용할 경우, 작동유체의 두가지상이 미세한 소적형태로 잘 혼합되도록 하기 위해서는 유체를 충분히 교반하여야 한다.
일반적으로, 전해공정은 뱃치식(batch) 전해조 보다는 유동식(flow) 전해조 내에서 보다 우수하고 보다 용이하게 수행된다는 것은 공지의 사실이다. 유동식 전해조는 작동유체가 전해조를 계속해서 통과하도록 배치한 전해조이다. 전해조를 1회 통과할 때 원하는 정도의 반응을 달성하기 위해서는 전해조 용적을 매우 적게하고 전류 밀도를 높게 하거나, 전해조를 수회 통과시킬 필요가 있다는 전제하에서는 유동속도를 느리게 하고 용적을 크게할 수 있다. 유동식 전해조를 사용한 경우, 유동식 전해조는, 전해조를 채우고 비우는 것을 중당하지 않은 채 연속적으로 작동시키며, 생성물 분리와 연관된 조작 및 온도조절은 전해조 외부에서 수행한다.
유동식 전해조는 작동유체의 입구와 출구 장치가 필요한 것을 제외하고는 뱃치식 전해조와 똑같이 설치한다. 유동식 전해조는 필요에 따라 통상의 방법으로 분할할 수 있다. 흔히 전해조와 전극을 서로 근접하도록 유동식 전해조를 설계하는 것도 가능한데 이 이유는 작동유체가 유체 자체의 유동속도에 의해 자연히 교반되어 전해조를 기계적으로 교반시킬 필요가 없기 때문이다. 예를들어 유동식 전해조는 흔히 쉬트 형태의 전극이 포함되며 프레임(frame)사이를 죈 플레이트-앤드-프레임 필터 프레스(plate and frame filter press)형태로 구성된다.
작동유체 중 환원될 화합물의 농도는 광범위하여 화합물의 용해도에 의해서만 제한된다. 물론, 반응에 사용된 용매로부터 최대 효과를 얻기 위해서는 비교적 고농도를 사용하는 것이 가장 경제적이다. 그러나, 고농도 작동유체를 사용할 경우, 유체를 끝처리하고 생성물의 분리하기가 더 어렵다. 따라서 작동유체중 화합물의 농도가 약 20중량%/용적 이상인 것은 실용적이지 못하다.
본 발명 공정에 사용된 3-아세톡시메틸 7-에피 배위 세펨 화합물은 세팔로스포린 화학자에게 오랫동안 공지되어온 방법으로 제조한다. 다음 문헌에는 천연 배위의 3-아세톡시-메틸 세펨 에스테르의 에피머화 반응이 기술되어 있으며, 7-아미노기는 α-배위에 남아있는 반면 측쇄는 탈아실화되고 재아실화되며 에스테르기는 제거된다고 기술되어 있다. [참조 : Kim McGregor, J. Antibiotics 27, 831-33(1974)]. 따라서 다음 구조식의 쉬프 염기를 테트라하이드로푸란 존재하에 주위온도에서 디이소프로필 아민과 반응시키는 에피머화 반응은 목적하는 R 및 R1기를 가진 출발 화합물을 사용하거나, 세팔로스포린 화학분야에서 통상 사용되는 방법에 따라 탈아실화, 아실화, 탈 에스테르화 또는 에스테르화 시킴으로써 목적하는 7-에피 배위 3-아세톡시메틸 출발물질을 제조하는데 유용하다.
Figure kpo00003
7-에피 배위 3-아세톡시메틸 출발화합물은 다음 문헌에 기술된 방법으로도 제조할 수 있다. [참조 : Sas, ssiver 및 Shepherd, Tet. Let., 3993-96 (1969)]. 이 문헌에서는 3-아세톡시 메틸-7-β-(티엔-2-일)-3-세펨-4-카복실산, 1-옥사이드의 9-플루오로에닐 에스테르를 디메틸 설포사이드 존재하에 50℃에서 트리에틸 아민과 간단히 접촉 반응시킴으로써 에피머화 시켜 7-에피 배위를 수득한다고 기술하고 있다. 따라서, 상기 문헌의 방법을 통상 사용되는 탈아실화, 아실화, 탈 에스테르화 및 에스테르화 방법과 병용하면 7-에피 배위의 3-아세톡시메틸 출발 화합물이 제공된다. 상기 문헌에 의해 제공된 설폭사이드는, 필요한 경우, 미합중국 특허 제4,044,002호에 기술된 바와 같이 하트필드(Hatfield)의 아실 브로마이드/브롬 스카벤저(Scavenger)방법을 사용하여 가장 용이하게 설파이드 형태로 환원시킬 수 있다. 환원 반응은 불활성 유기 용매 존재하에 -25내지 50℃에서 아세틸 브로마이드 및 C2-C5알켄(예 ; 에틸렌)을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
7-에피-액소메틸렌 세팜을 제조하는 또 다른 방법은 4-니트로 벤질 6β-페녹시 아세트 아미도 펜암-3-카복실레이트, 1-옥사이드를 출발물질로 하는데, 이를 실릴화제 및 강염기로 처리함으로써 에피머화시켜 6α-배위를 얻는다. 가장 바람직하게는, 천연 배위의 설폭사이드를 약 0℃내지 주위 온도에서 대과량의 트리에틸아민 및 대과량의 트리메틸클로로실란으로 처리한다.
페니실린 설폭사이드 몰당 약 5몰의 트리에틸아민을 사용하고, 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기용매 내에서 수행하는 것이 바람직하다. 에피머화 반응은 후술할 제조실시예에 기술되어 있다.
6-에피 페니실린 옥사이드를 개환시켜 다음 구조식의 설피닐 클로라이드를 수득한후, 이를 폐환시켜 7-에피 액소 에틸렌 세팜 옥사이드를 수득한 다음 이를 환원시켜 7-에피-엑소메틸렌-세팜을 얻는다.
Figure kpo00004
이 반응은 벤젠, 톨루엔 또는 벤젠과 톨루엔의 혼합물 내에서 수행한다.
반응매질로서는, 주위 압력하에 환류온도가 약 92℃가 되도록 동량의 벤젠과 톨루엔의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 약 80 내지 약 110℃ 더욱 바람직하게는 약 85 내지 약 94℃이다.
설피닐 클로라이드를 제조하기 위해 사용된 염소화제는 N-클로로프탈이미드인데 이는 약간 과량으로 사용하여야 한다. 페니실린 설폭사이드 몰당 약 1.1몰 내지 약 1.5몰, 가장 바람직하게는 약 1.1몰 내지 1.3몰의 염소화제를 사용한다. 반응시간은 약 1 내지 약 3시간이다.
반응 혼합물 중 유리 염산의 양을 조절하는 것은 매우 중요하므로 매우 유효한 산 스카벤져가 필요하다. 이런 산 스카벤져는 약 2 내지 약 5%의 디비닐벤젠과 교차 결합된 폴리(4-비닐피리딘)으로 이루어진 중합체이다. 이 중합체의 산 스카벤져로서의 용도는 초우(chou)의 미합중국 특허 제4,289,695호에 기술되어 있다. 중합체는 크기 분포가 약 20 내지 약 120마이크론인 미립자형으로 사용하며 이보다 크거나 작은 입자도 사용할 수는 있다. 중합체는 출발물질인 페니실린 설폭사이드 g당 약 0.8 내지 약 2g 정도의 다량으로 사용하여야 한다.
본 발명 공정은 거의 무수 조건하에서 수행하고 반응 혼합물로부터 모든 염기성 불순물을 제거하는 것이 가장 중요하다. 이런 조건을 유지하는데는 문제점이 있는데, 이는 출발 화합물을 형성하는 에피머화 반응을 강염기 내에서 수행하기 때문이며, 또한 정제된 6-에피 페니실린 설폭사이드 출발물질이 수화물 형태로 물분자를 함유하기 때문이다. 따라서, 에피머화 반응에 사용된 트리에틸아민 또는 기타 강염기를 거의 모두 제거하기 위해서는 6-에피 페니실린 설폭 사이드를 철저히 정제하고 세척하여야 한다.
페니실린 설폭사이드에 결합된 수화수의 분자는 건조 방법으로는 제거할 수 없으므로, 반응을 시작하기 전에 그렇지 않으면 반응을 시작한 직후에 반응 혼합물로부터 제거하여야 한다. 용매 및 중합체를 환류 온도로 가열한 다음 계속 가열하면서 페니실린 옥사이드를 가하는 것이 바람직하다. 설폭사이드가 녹은 후 수화물 중 몰은 공비 혼합물 형태로 반응 혼합물에 남게 되는데, 이를 통상의 수트랩(water trap)을 사용하여 반응 용기로 재환류 시키거나 환류물을 산화칼슘과 같은 물 흡수 매체에 통과시켜 제거할 수 있다. 모든 물이 거의 제거되면 N-클로로프탈이미드를 가하고 반응을 출발시킨다.
다른 방법으로는, N-클로로프탈이미드와 페니실린 설폭사이드를 동시에 가하거나, 페니실린 설폭사이드를 나중에 반응 혼합물에 가하는 것이 바람직한데 이 때는 혼합물을 수화물 중 물이 녹는 깃과 같이 빨리 그리고 완전히 제거되도록, 페니실린 설폭사이드를 가하기 전에 격렬히 환류시켜야 한다.
또 다른 방법으로는, 반응 혼합물을 환류시키지 않으려고 할 경우, 분자체, 물흡수 무기염, 산화인 또는 기타 공지의 탈수제를 반응 혼합물에 가하여 반응 용기 내에서 건조시킬 수 있다. 그러나, 이 방법은 바람직하지 못하며, 상술한 바와 같은 공비 증류물을 사용하는 것이 거의 무수조건을 얻는데 바람직한 방법이다.
이와 같이 수득한 설피닐클로라이드는 미합중국 특허 제4,052,387호 및 제4,190,724호에 기술된 방법으로 폐환시킨다. 따라서, 에피 설피닐클로라이드를 루이스산 또는 양자산 프리델-크래프트 촉매 또는 치환반응성 양이온-형성제와 반응시켜 착염을 형성시킨다. 바람직한 시약은 염화 제2주석이며, 다른 대표적인 시약으로는 염화아연, 브롬화아연, 사염화티타늄, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 황산, 다중인산, 은 톨루엔 설포네이트, 과염산 은 등이 있다. 착염 형성은 옥소 배위자 존재하에 무수 유기용매, 가장 바람직하게는 톨루엔 또는 벤젠내에서 수행하는 것이 바람직하다. 디에틸 에테르가 바람직한 배위자이며 아세톤 디에틸케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 사이클로헥산온, 트리페닐포스핀 옥사이드 등도 대표적인 배위자이다. 생성된 불용성 착염을 폐환시켜 고체상태의 엑소메틸렌세팜을 수득하고 이를 하이드록시-함유 화합물(바람직하게는 메탄올)로 분해시켜 원하는 생성물을 언는다. 이 방법은 하기 실시예에 기술되어 있다.
이렇게 하여 수득된 7-에피 엑소메틸렌 세팜 설폭사이드를 하트필드(Hatfield)의 미합중국 특허 제4,044,002호에 기술된 아실브로 마이드/브롬 제거제 방법으로 환원시켜 7-에피-엑소 메틸렌 세팜을 언는다.
더우기, 7-에피 엑소메틸렌세팜은 미합중국 특허 제74,052,387호, 제4,081,440호 및 제4,190,724호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 목적하는 R 및 R1기를 가진 6-에피 페니실린 설폭사이드를 무수 조건하에 75 내지 135℃에서 N-클로로할로겐화제와 반응시킨다. 할로겐화제로는 우레아, 아미드, 이미드, 우레탄, 설폰 아미드 등을 사용하여 가장 바람직한 것은 N-클로로석신 이미드, N-클로로글루타르이미드 및 특히 N-클로로프탈이미드와 같은 이미드이다. 반응은 불활성 융기용매, 바람직하게는 방향족 용매 중에서 수행하며, 비-알칼리성 산 스카벤저를 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하며, 에폭사이드 및 알칼리 금속 산화물, 특히 상술한 비닐-피리딘 중합체가 적합한 스카벤저이다.
생성된 에피 설피닐 클로라이드를 상술한 바와 같이 폐환시켜 7-에피 엑소메틸렌 세팜 설폭사이드를 형성시키고 이를 상술한 바와 같이 환원시켜 목적하는 본 발명 화합물을 수득한다.
R1이 수소인 히합물은 통상의 방법으로 산 또는 염 형태로 회수 및 분리시킬 수 있다. 즉, 염 형태를 목적할 경우, 화합물을, 적합한 염기를 물 또는 적합한 용매(예 : 저분자량 케톤 또는 알콜, 또는 수성 케톤 또는 알콜)에 녹인 용액으로부터 분리시킨다.
R이 수소인 화합물은 R이 산 잔기인 상응하는 화합물을 탈아실화 시켜 제조하는 것이 바람직하다. 탈아실화 반응은 미합중국 특허 제3,697,515호, 제3,875,151호, 제3,957,771호, 제4,021,426호 및 제3,234,223호에 기술된 것과 같은 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 일반적으로 이러한 화합물은, 7-α-아미도 화합물을 3급 아민 존재하에서, 이미도-할라이드를 생성시킬 수 있는 할로겐화제(예 : 산 할라이드, 특히 오염화인)로 반응시켜 탈아실화시킨다. 이어서 이미드 할라이드를 알콜, 특히 저급알칸올(예 : 메탄올)과 반응시켜 이미도 에테르로 전환시키고 물, 알콜 또는 수성알콜로 가수분해시켜 7-α-아미노 화합물을 언는다.
7-에피-엑소 메틸렌세팜은 상세히 후술하는 방법에 사용하기에 가장 바람직하다. 이 방법에서는, 7-에피 배열 엑소메틸렌세팜을 먼저 염소 분자와 반응시킨 다음 트리(알킬 또는 페닐) 포스핀과 반응시켜 다음 일반식의 옥사졸리노 아제티디논을 제조한다.
Figure kpo00005
상기 그룹의 화합물은 옥사-β-락탐 항생제 합성에 사용되는 공지의 중간물질이다[참조 : 미합중국 특허 제4,220,766호 및 남아프리카 공화국 특허 제77/7646호(두가지 특허 모두 Shionogi and Company)]. 본 발명화합물로부터 옥사졸리노 아제티디논을 합성하는 것은 제조실시예에 기술되어 있다.
상기 공정은 불활성 유기용매, 바람직하게는 할로겐화된 유기용매(예 : 디클로로메탄, 1, 1, 2-트리클로로에탄, 클로로포름, 1, 2-디클로로-에탄, 클로로벤젠, 가변성 디클로로벤젠, 1, 2-디브로모에탄 등) 내에서 수행한다. 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 같은 방향족 용매도 사용할 수 있다.
상기 공정중 염소화 반응은 약 -100°내지 약 -20℃ ; 바람직하게는 약 -100°내지 약 -60℃에서 수행하며 포스핀과의 반응은 약 -50°내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0°내지 주위온도에서 수행한다. 주위온도란 건물 내의 평상온도, 예를들어 약 15°내지 약 35℃를 의미한다.
상기 공정은 무수조건하에서 수행하는 것이 중요하다. 용매를 첨가할 경우, 용매를 분자체와 접촉시키거나 공비 증류시켜 매우 조심스럽게 건조시키는 것이 바람직하다. 본 발명은 매우 낮은 온도에서 수행되므로 용기내에서의 응축 현상은 문제가 있다. 따라서 응축현상을 건조용 튜브 또는 컬럼을 사용하여 방지하여야 한다.
바람직한 실시예에서는 7-에피 엑소-메틸렌 세팜을 적당향의 용매에 용해시킨다. 반응물의 농도는 그리 중요하지는 않으나 주어진 환경에 적합한 것을 선택할 수 있다. 이어서 염소분자를 기체 형태로 용액에 통과시키거나 추가의 용매에 녹인 용액 형태로 첨가한다. 염소는 지나치게 과량으로 사용할 필요가 없다. 출발물질 몰당 약 1몰의 Cl2가 적당하다 ; 수% 내지 20%범위로 약간 과량 사용하면 수율이 증가하나 10배 정도까지의 과량을 사용할 수 있다. 이어서 혼합물을 일정한 온도에서, 반응이 목적하는 정도로 되기까지 비교적 짧은 시간동안 교반한다. 비교적 장시간 반응시켜 수율을 최대화시키거나, 반응시간을 최소화시켜 생산 효율을 최대화 시킬 수 있다.
이어서 첫번째 반응 혼합물에 포스핀을 가한다. 몰량의 포스핀, 또는 상술한 바와 같이 약간 과량내지 적당한 과량의 포스핀을 사용할 수 있다. 포스핀을 가한 후 혼합물을 상술한 바와 같이 더 높은 온도로 가온하거나, 냉각시키고 혼합물을 주위온도로 자연히 가온되도록 하는 것이 바람직하다.
사용할 수 있는 포스핀은 이 분야의 전문가에게 잘 알려진 통상적으로 사용되는 물질이다. 포스핀의 예는 다음과 같다 ; 트리페닐포스핀, 트리(이소프로필)포스핀, 디프로필메틸포스핀, 디에틸 페닐포스핀, 트리(이소부틸)포스핀, 디에틸(2급-부틸)포스핀, 디메틸(3급-부틸)포스핀.
다음 제조실시예 및 실시예는 본 발명의 용도를 상세히 설명하기 위한 것이다.
처음 2가지 제조실시예는 상술한 바와 같이 에피 배열 설피닐 클로라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[제조실시예 1]
4-니트로벤질 6-α-페녹시아세트아미도펜암-3-카복실레이트, 1-옥사이드
250g의 4-니트로벤질 6-β-페녹시아세트 아미도펜암-3-카복실레이트, 1-옥사이드를 1750mℓ의 디클로로메탄에 용해시키고 0내지 5℃로 냉각시킨다. 이 온도를 일정하게 유지시키면서 272.5mℓ의 트리에틸아민을 15분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 15분간 교반하고 214mℓ의 트리메틸클로로실란 및 70mℓ의 추가의 트리에틸아민을 가한 후 혼합물을 일정한 온도로 유지시키면서 5시간 동안 교반한다. 혼합물에 175mℓ의 아세트산을 서서히 가하고 온도를 20내지 25℃로 상승시킨다. 이어서 매회 1000mℓ의 물로 2회 세척하고 1000mℓ의 5%수성탄산나트륨으로 세척한 후 500mℓ의 디클로로메탄을 추가로 가하고 수충을 합한 다음 매회 250mℓ의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 모두 합하고 철야 냉각시킨다. 조생성물을 여과하여 분리시키고 건조시켜 92.9g의 목적 생성물을 수득한다. 여액으로부터 용매를 증발시키고 생성된 검상물질을 100mℓ의 아세톤에 용해시킨 다음 생성물을 냉각, 결정핵 첨가 및 소량의 물을 첨가하므로써 결정화시켜 조생성물 80.8g을 추가로 수득한다. 생성물을 600mℓ의 따뜻한 아세톤에 각각 용해시키고 따뜻한 용액을 여과한 후 여액을 냉각시키고 생성된 결정을 디클로로메탄으로 재결정시켜 두 구획(section)에서 융점이 123내지 125℃와 122내지 124℃인 생성물 156.7g(총량)을 수득한다.
[제조 실시예 2]
4-니트로벤질 2-(2-옥소-3-α-페녹시아세트아미도-4-클로로설피닐아제티디노)-3-메틸-3-부테노에이트
120메쉬 체에 거의 모두 통과되는 분말형태의, 5% 디비닐벤젠과 교차 결합된 폴리(5-비닐 피리딘)중합체 12.5g 및 500mℓ의 벤젠을 1000mℓ들이 플루스크에 가하고, 현탁액을 환류온도로 가열한 후 물이 더이상 수거되지 않을때까지 환류물을 수 트랩(water trap)을 통하여 플라스크로 되돌려 보낸다. 이어서 현탁액을 약간 냉각시키고 12.5g의 제조 실시예 1 생성물 및 5.5g의 N-클로로프탈이미드를 급히 가한다. 혼합물을 급히 환류온도로 가열하고 이 온도에서 5시간 가열하면서 환류물을 수 트랩을 통하여 플라스크로 되돌려 보낸다.
혼합물을 0내지 5℃로 냉각시키고 여과하여 상당량의 출발물질이 함유된, 목적하는 설피닐클로라이드의 벤젠용액을 수득한다. 목적하는 생성물의 존재는 60mHz 기구상에서 핵자기 공명 분석으로 확인할 수 있다. 결과는 다음과 같다.
1.80(s, 3H, -CH3); 4.50(s, 2H, -OCH2-); 5.05(s) 및 5.05 내지 5.30(m, 3H 합계, 부테노에이트의 H2 및 =CH2) 5.30(s, 2H, -CO2CH2-); 5.77(d, 1H, J=2cps, 아제티딘의 H4); 5.93(dd, 1H, J=2cps, 아제티딘의 H3); 7.73(bs, 1H, -NH-); 6.73 내지 7.37(m, 5H, 페녹시방향족기) ; 7.5 내지 8.17(2d, 4H, J=9cps, 벤질방향족기)
[실시예 1]
4-니트로벤질-7-α-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실테이트, 1-옥사이드
상기에서 제조된 생성물 용액에 1.6ml의 디메틸에테르와 5.85ml의 염화 제 1 주석을 가하고 혼합물을 주위온도에서 16시간 교반한다. 생성된 착염을 여과하여 분리시키고 헥산으로 세척한 후 여과 케익을 75ml의 메탄올에 가하고 교반한다. 30내지 45분간 교반한 후 용액을 빙욕에 넣고 6시간 교반한다. 결정형 생성물을 여과하고 메탄올을 세척하여 4.6g의 목적하는 7-에피 엑소메틸렌세팜 설폭사이드(용점 : 190.5 내지 191.5℃)를 수득한다.
[제조실시예 3]
4-니트로벤질 2-(2-옥소-3-α-페녹시아세트아미도-4-클로로설피닐아제티디노)-3-메틸-3-부테노에이트
제조실시예 2의 방법을 반복하되, 단, 용매로서 250ml의 벤젠(조심스럽게 공비 증류하여 물을 제거한 것)과 250ml의 톨루엔과의 혼합물을 사용한다. 반응온도는 혼합물의 환류온도인 92℃로 하고 환류는 2시간 20분간 계속한다. 핵자기 공명 분석법으로 분석한 결과, 생성된 설피닐클로라이드 용액에는 매우 소량의 출발 화합물이 함유되어 있음을 알 수 있다.
[실시예 2]
4-니트로벤질 7-α-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트, 1-옥사이드
제조 실시예 3에서 제조된 생성물 용액을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하되, 단, 100ml의 메탄올을 사용하여 7.1g의 목적하는 7-에피 엑소메틸렌 세팜 설폭사이드(융점 : 185 내지 189.5℃)를 수득한다.
[제조실시예 4]
4-니트로벤질 2-(2-옥소-3-α-페녹시아세트아미도-4-클로로설피닐아제티디노)-3-메틸-3-부테노에이트
제조실시예 3의 방법을 2배 규모로 반복하되, 단, 환류를 2시간 45분간 계속한다. 생성물 용액을 핵자기 공명 분석법으로 분석한 결과 출발화합물이 거의 모두 소모되었음을 알 수 있다.
[실시예 3]
4-니트로벤질 7-α-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트, 1-옥사이드
제조실시예 4에서 제조된 생성물 용액을 사용하여 실시예 1의 방법을 2배 규모로 수행한다. 건조시켜 14.6g의 원하는 생성물(융점 182 내지 188℃)을 수득한다.
[제조실시예 5]
4-니트로벤질-2-(2-옥소-3-α-페녹시아세트아미도-4-클로로설피닐아제티디노)-3-메틸-3-부테노에이트
제조실시예 4의 방법을 반복하되, 단, 환류시간을 2시간 30분으로 한다. 생성된 용액을 핵자기 공명 분석법으로 분석한 결과 매우 소량의 출발화합물이 함유되어 있음을 알 수 있다.
[실시예 4]
4-니트로벤질 7-α-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트, 1-옥사이드
제조실시예 5에서 제조된 생성물 용액을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하되, 단 3.6ml의 디에틸에테르 대신 4.15ml의 디에틸에테르를 사용한다. 건조시켜 14.9g의 목적하는 생성물(융점 : 189 내지 191℃)을 수득한다.
[제조실시예 6]
4-니트로벤질 7-α-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트
1.0g의 4-니트로벤질 7-α-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 30ml의 디클로로메탄에 용해시키고 용액을 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음 1.06ml의 2-메틸-2-부텐 및 0.33ml의 아세틸 브로마이드를 가하고 혼합물을 0 내지 5℃에서 90분간 교반한다. 이어서 혼합물을 다량의 물을 가하여 급냉시키고 유기층을 분리시킨 다음 매회 20ml의 물로 2회, 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 생성물을, 용출제로서 아세토니트릴/물(1 : 1) 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼상에서 저압 고속 액체 크로마토그라피하여 분리시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에서 증발 건조시켜 소량의 목적 생성물을 수득한다.
다음 두가지 실시예는 3-아세톡시메틸 출발 화합물을 전해환원 시키는 방법에 관한 것이다.
[실시예 5]
7-α-(4-메틸페닐포름아미도)-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실산
총 용적이 50ml인 전해조에 면적이 14㎠인 환상의 수은 작동 전극을 장치한다. 보조 전극으로는, 작동전극의 표면과 평행하게 위치하며 미세한 유리 프릿에 의해 작동 전극으로부터 분리된 백금선 루프를 사용한다. 기준 전극으로는 작동 전극의 표면에 매우 가깝게 위치한 접점을 가진 포화된 칼로멜 전극을 사용한다.
전해조를 876mg의 7-α-(4-메틸페놀포름아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 함유된 50ml의 1-몰 pH 4.0 맥일베인(Mcilvaine)완충액으로 충진시킨다.
자동 일정 전위기(automatic potentiostat)를 사용하여 자동 전극과 기준 전극 사이의 전위를 -1.6볼트로 조절한다. 온도를 25℃로 조절하면서 233분간 계속 전기분해 시킨다. 이어서 작동 유체를 전해조에서 꺼내어 탈염수로 세척하고 약 pH2로 산성화 시킨 후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고 진공하에 증발 건조시켜 순수하지 못한 형태의 목적하는 생성물(d6아세톤 내에서의 핵자기 공명 스펙트럼으로 확인) 356mg을 수득한다.
δ 2.37(2, 3H, -CH3); 3.37, 3.71(AB, J=14Hz, 2H, 티아진의 H2); 5.23(m, 5H, =CH2, H4, H6, H7); 7.26, 7.84(AB, J=8Hz, 4H, 방향족기)
[실시예 6]
7-α-(4-메틸페닐포름아미도)-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실산
실시예 5의 방법을 반복하되, 단, 406mg의 출발화합물을 1-옥사이드 형태로 사용하고 작동 유체의 총용적을 35ml로 한다. 167분간 계속 전기분해 시키고 말기에 작동 유체의 pH를 5.5로 조절한다. 작동 유체를 전해조에서 꺼내어 탈염수로 세척하고 60ml의 에틸아세테이트를 가하여 층을 형성시킨 다음 농황산을 가하여 pH 1.7로 조절한다. 수성층을 다시 60ml의 에틸아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공하에 증발시켜 고체형태의 순수하지 못한 생성물 330mg을 수득한다. 다음 실시예는 유용한 옥사졸리노아제티디논을 합성하는데 있어 본 발명 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
[제조실시예 7]
디페닐메틸 3-클로로메틸-2-[3-(4-메틸페닐)-7-옥소-에피-4-옥사-2, 6-디아자비사이클로[3, 2, 0]-헵트-2-엔-6-일]-3-부테노에이트
150mg의 디페닐메틸 7-α-(4-메틸페닐포름아미도)-3-엑소메틸렌세펨-4-카복실레이트를 사이클로헥산으로 안전화 시켜둔 20ml의 디클로로메탄에 용해시키고 분자체상에서 건조시킨다. 생성된 용액을 드라이아이스-아세톤욕에서 약 -78℃로 냉각시키고 디클로로메탄에 함유된 1-몰 염소 가스 0.33ml를 가한다. 혼합물을 일정한 온도에서 45분간 교반하고 86mg의 트리페닐포스핀을 가한다. 냉각욕을 제거하고 용액을 2시간 교반한다. 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고 검상 잔류물을 약 5psi의 질소 압력하에 용출제로서 순수한 톨루엔에서 5% 에틸 아세테이트가 함유된 톨루엔을 점진적으로 증가시켜 사용한 3.5g의 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 생성물이 함유된 분획을 합하고 증발시켜 60mg의 목적하는 생성물을 얻는데 이는 내부 표준물로서 트리메틸실란을 사용한 핵자기 공명 분석법(CDCl3) 으로 확인되었다.
δ2.37(s, 3H, CH3); 4.07(s, 2H, CHCl2); 5.03, 5.20, 5.45(s, 3H, =CH2및 H4); 5.22, 5.87(d, J=4Hz, 2Hβ-락탐); 6.80(s, 1H, CHph2); 7.08, 7.66(AB, J=8Hz, 아미드의 방향족기) ; 7.20(s, 10H, 에스테르의 방향족기)

Claims (7)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 설폭사이드 또는 다음 일반식(Ⅲ)의 아세톡시메틸 유도체를 환원시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 7-에피-엑소메틸렌세팜을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기 일반식에서 R은 수소 또는 아실기이고. R1은 수소, 카복시-보호기 또는 양이온이고, n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 설폭사이드의 환원반응을 전기분해 방법으로 수행하거나 아실할라이드 및 C2-C5알켄과 반응시켜 수행하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 아실할라이드 C2-C4알카노일 할라이드인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 아세톡시메틸 유도체를 전해환원시키는 방법.
  5. 제 1 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, R이 일반식 R2OC의 기(여기서 R2는 벤질옥시 또는 C1-C4알킬로 치환된 페닐이다)인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, R2가 C1-C4알킬로 치환된 페닐인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 니트로벤질인 방법.
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