HU179966B - Process for preparing 3-exomethylene-cefem-sulphoxide derivatives from 6-acylamido-penam-sulphoxides - Google Patents
Process for preparing 3-exomethylene-cefem-sulphoxide derivatives from 6-acylamido-penam-sulphoxides Download PDFInfo
- Publication number
- HU179966B HU179966B HU77EI747A HUEI000747A HU179966B HU 179966 B HU179966 B HU 179966B HU 77EI747 A HU77EI747 A HU 77EI747A HU EI000747 A HUEI000747 A HU EI000747A HU 179966 B HU179966 B HU 179966B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- reaction
- mixture
- reaction mixture
- chloro
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Szabadalmas:
Éli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok
Eljárás 3-exométilén-cefam-szulfoxid-száriiiazékok előállítására 6-acilamino-penam szulfoxidokból
A találmány tárgya tökéletesített eljárás 3-exometilén-cefam-szulfoxid-származékok előállítására 6-acilamino-penam-szulfoxidokból, 2-klór-szulfinil-azetidin-4-on intermediereken keresztül. Az eljárás során a peniciilin-szulfoxid-észtert valamely N-klór-halogénezőszerrel mintegy 75 °C és 135 °C közötti hőmérsékleten, alkilén-oxid és kalcium-oxid jelenlétében reagáltatunk, majd az intermedier az alkilén-oxidtól, kalcium-oxidtól, valamint az alkilén-oxid és kalcium-oxid átalakulási termékeitől történő elválasztás után, Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében 3-oximetilén-cefam-szulfoxiddá ciklizáljuk.
A közelmúltban megadott 3 843 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 3-metil-2-(2-klór-szulfinil-4-oxo-3-imido-l-azetidinil)-3-butenoát-észterek, másképpen megnevezve „2-klór-szulfinil-3-imido-azetidin-4-onok” előállítására közöl eljárást. Ezeket a vegyületeket a megfelelő penicillin-szulfoxid-észterekből szulfuril-kloriddal, mintegy 75—120 °C hőmérsékleten reagáltatva állítják elő. A vegyületek, melyeket ezzel az ismert eljárással állítanak elő, kizáró- 20 lag a 3-imido-helyettesített 2-klór-szulfinil-azetidin-4onok, mivel az eljárás a 6-imido-penicillin-szulfoxid-észterek, mint kiindulási anyag alkalmazására korlátozódik. Nem közli a 6-amido-penicillin-szulfoxid-észterek, beleértve a természetben előforduló Penicillin G 25 és/vagy a Penicillin V szokásosan kapható penicillin-szulfoxid származékainak alkalmazását, vagy alkalmazási lehetőségét. Amennyiben a 3 843 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban közölt reakciót megkísérlik 6-amido-penicillin-szulfoxid-észter 30 kiindulási anyag alkalmazásával lefolytatni, akkor a kapott termék egy 2-klór-szulfinil-azetidin-4-on terméket nem tartalmazó komplex keverék, vagy leginkább, a vegyület mennyisége olyan csekély, hogy szokásos analiti5 kai módszerekkel nem határozható meg. Következésképpen, az előzőekben közölt módszer kifejezett hátránnyal rendelkezik, mivel a penicillin-szulfoxid kiindulási anyag 6-helyzetében az amidhidrogén hiányát követeli meg.
A 837 040 számú, 1976. június 23-án megadott belga szabadalmi leírás egy módszert ad a szulfinil-klorid intermedierek előállítására 6-amido-penicillin-szulfoxid-észterekből. Ez a módszer magába foglalja a penicillin-szulfoxid N-klór halogénezőszerrel történő kezelését 15 mintegy 75—135 °C hőmérsékleten.
Ebből már kitűnik, hogy a 6-amido-penicillin-szulfoxid átalakulásának mértéke szulfinil-kloriddá, az előzőekben leírt reakció szerint jelentősen csökken, ha a reakció a szokásos kutatólaboratóriumi méretnél nagyobb mennyiségekkel folyik, például olyan esetben, amikor 50 g vagy ennél több penicillin-szulfoxid kiindulási anyagot alkalmaznak.
Ez a találmány azon a felismerésen alapul, hogy nagyobb méretű reakcióban (mintegy 100 mmól vagy több) a 6-amino-penicillin-szulfoxid átalakulásának mértéke megfelelő szulfinil-kloriddá lényegesen növelhető a reakció kalcium-oxid jelenlétében történő lefolytatásával.
A találmány szerinti eljárással előállított 2-klór-szulfinil-azetidin-4-onok 3-exometilén-cefám-szuIfcxid-észterekké ciklizálhatók. A 2-klór-szulfinil-azetidín-4
-1179966 onok megfelelő 3-exometilén-cefám-szulfoxidokká történő gyűrűzárását valamely Friedel-Crafts katalizátorral, az azetidin-4-on kiindulási anyag szulfinil-klorid és olefin részének intramolekuláris reakciójával végezzük el. A reakciót általában ón(IV)-kIorid, mint Friedel- 5 Crafts katalizátor alkalmazásával folytatjuk le.
A jelen találmány célja egy tökéletesített eljárás 3-exometilén-cefám-szulfoxidok előállítására. Ezek szerint a találmány tárgya egy eljárás a XVIII általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R( jelentése észterképző csoport, azaz adott esetben nitro-csoporttal helyettesített fenil-, illetve adott esetben halogénatomokkal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-csoport, előnyösen 4-nitro-benzil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport és
R jelentése benzil- vagy fenoxi-metil-csoport, és valamely N-klór halogénezőszer reakciójával mintegy 75—135 °C hőmérsékleten, inért oldószerben, vízmentes körülmények között és valamely III általános képletű epoxidvegyület jelenlétében, mely képletben Rx jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport.
Az előállítás során
1. valamely II általános képletű 6-acilamino-penam-szulfoxid-származékot, ahol Rés R! a fenti, 75 és 135 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben és vízmentes körülmények között, valamely III általános képletű epoxidvegyület jelenlétében, mely képletben Rx jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamely N-klórozószerrel reagáltatunk,
2. a kapott I általános képletű szulfinilkloríd-vegyületet tartalmazó reakcióelegyből eltávolítjuk a maradék epoxidot,
3. az epoxid-mentes elegyből szűréssel elválasztjuk az oldhatatlananyagokatés 35
4. az elegyet Friedel-Crafts katalizátorral kezeljük —20 és +100 °C közötti hőmérsékleten, és a találmány értelmében a reakciót kalcium-óxid jelenlétében folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárással előállított intermedier szulfinil-klorid amidfunkciójának képlete R—C—NH— csoport.
O
Az előző képletekben R, jelentése karbonsav-észterező csoport, azaz valamely vegyület karbonsav-funkciójának blokkolására, vagy védelmére szolgáló valamely szokásosan használt karbonsav-védőcsoport. Az ilyen védett karboxilcsoportokat azok hidrolitikus vagy hidrogénezéses módszerrel megfelelő karbonsavvá történő könnyű lehasíthatóság jellemzi. Előnyösen p-nitro-benzil-csoport, vagy triklóretil-csoport.
Az észterképző csoportok természete nem kritikus tényező mindaddig, míg az ezzel képezett észter a találmány szerinti eljárás körülményei között stabil marad.
Ezen túlmenően, más ismert karboxilvédőcsoportok, 55 mint amelyeket E. Hasiam ír le a Protective Groups in Organic Chemistry-ben, előző könyv 5. fejezet, szintén a „védett karboxilcsoport” fogalmába tartoznak, mint ahogy itt is használjuk.
Előnyösebb csoportok a p-nitro-benzil- és a 2,2,2-triklór-etil-csoport, és legelőnyösebb a p-nítro-benzil-csoport.
Az előző meghatározásban a karboxil-észterező csoportokat természetesen nem teljes részletességében írtuk le. Ezen csoportok funkciói a kívánt termék előállítása folyamán védik a reaktív funkciós csoportokat. Ezek a csoportok a molekula visszamaradó részének károsodása nélkül eltávolíthatók. Ezen a területen számos védőcsoportjói ismert és ezek a találmány szerinti eljárásban egyenértékűen alkalmazhatók.
Amint ez a penicillin- és a cefalosporin-kémia szokásos szakmai gyakorlatából kitűnik, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott penícíílin-szulfoxid kiindulási anyagok könnyen előállíthatok a rendelkezésre álló 10 penicillinforrásokból, mint a természetben előforduló Penicillin G-bőlés/vagy a Penicillin V-ből.
A 6-amino-penicillánsav előállítható az előbbi természetben előforduló penicillinekből, az ezen a területen jól ismert eljárásokkal történő 6-acil-csoport lehasításá15 val.
Lehetséges, a találmány szerinti eljárás bármelyik kiindulási anyagainak előállítása a széles körben elfogadott módszerekkel és 6-amino-penicillánsavból. így például a 6-amino-penicillánsav, a számos jellemző ész20 terezési eljárás bármelyikének alkalmazásával, a 3-karboxil-csoport észterezésével kívánt észterré alakítható.
Továbbá, a 6-amino-penicillánsav aminocsoportja az
O || előzőekben meghatározott R—C—NH— általános képletű csoporttá acilezhető. Ez a művelet a 6-amino-penicillánsav és a kívánt acilcsoportot szolgáltató sav aktivált formájának reakciójával végezhető el. Ilyen aktivált 30 formák a megfelelő savhalogenidek, anhidridek vagy az aktivált észterek, mint a pentaklór-fenil-észter, előnyösen benzil- vagy fenoximetil-csoport.
Ezen kívül, a penicillin bármelyik széles körben elfogadott eljárás körülményei között szulfoxiddá oxidálható, beleértve a penicillin m-klór-perbenzoesavval, vagy nátrium-perjodáttal történő kezelését.
Ezek az átalakítások, hasítás 6-amino-penicillánsavvá, észterezés, acilezés és oxidálás, a kívánt szerkezeti módosítások bármelyik sorrendjében lefolytathatók. Bár40 melyik esetben, az ilyen átalakítások mindegyike a szakember számára jól ismert és elfogadott valamelyik eljárás, reá kei ókörül meny, és könnyen hozzáférhető reagens alkalmazásával lefolytatható.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazva előnyösek 45 a IV általános képletű penicillin-szulfoxid-észterek, mely képletben m jelentése 0 vagy 1, előnyösen 1, és
Rj jelentése karbonsav-észterező csoport, előnyösen p-nitro-benzil-, vagy triklóretil-csoport.
Ennek megfelelően, a találmány szerinti eljárással, és az előbbi észterekből előállított előnyös szulfinil-kloridok azok az V általános képletű vegyületek, melyekben m jelentése 0 vagy 1, előnyösen 1, és
Rí jelentése karbonsav-észterező csoport, előnyösen p-nitro-benzil-csoport, vagy triklóretil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított szulfinil-kloridok a penicillin-szulfoxid-észterek és valamely N-kiór halogénezőszer reakciójával képződnek.
Az „N-klór halogénezőszer” kifejezés alatt olyan reagenst értünk, mely közvetlenül a nitrogénatomhoz kapcsolva legalább egy halogénatommal rendelkezik, míg a reagens szerkezetének megmaradó része vagy részei elég erős elektronvonzó hatásúak ahhoz, hogy, mint a szul65 finil-klorid előállítás mellékterméke, olyan nitrogén-2179966 tartalmú vegyületet képezzen, mely a következő jellegzetes tulajdonságokat fejti ki. Az így kapott nitrogéntartalmú vegyület elsősorban, megfelel az N-klór halogénezőszernek azzal a különbséggel, hogy a klóratomot hidrogénatom helyettesíti. Másodszor, a nitrogéntartalmú vegyület, elsősorban az elektronvonzó rész tulajdonsága következtében, a szulfinil-klorid termékre inért legyen.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott N-klór halogénezőszerek előnyösen a VIII általános képletű vegyületek, melyekben
R4 jelentése hidrogén-, klóratom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport vagy klór-, brómatommal, metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituáit fenilcsoport, és
Rj jelentése R6—X-csoport, melyben • R6 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil-, fenilcsoport, vagy klór-, brómatommal, metil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, és ο ο o
X jelentése —N—C—, —C—, —O—C— vagy
Cl —so2— csoport, vagy az
R4 és R5 csoportok a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy IX általános képletű heterociklusos szerkezetet, melyben
R3 jelentése o-fenilén- vagy —(CH2)n-csoport, melyben n jelentése 2 vagy 3;
vagy egy X általános képletű heterociklusos szerkezetet képeznek, melyben
R3 jelentése az előbbiekben megadott.
Az előnyös N-klór-vegyületek különböző típusait, melyek a szulfinil-kloridok előállítására alkalmazhatók, az előző meghatározások írják le. Ezek az N-klór-vegyületek magukba foglalják (a) a karbamidokat, (b) az amidokat, (c) az metánokat, (d) a szulfonamidokat, (e) a szulfimideket és (f) az imideket.
A jelen találmányban alkalmazható előnyös N-klór-karbamidok a XI általános képletű vegyületek, melyekben
R4 jelentése hidrogénatom, klóratom, 1—3 szénatomos alkil-, ciklohexil-, fenilcsoport, vagy klór-, brómatommal, metil-, vagy nitrocsoporttal szubsztituáit fenilcsoport, és
R6 jelentése 1—3 szénatomos alkil-, ciklohexil-, fenil, csoport vagy klór-, brómatommal, metil- vagy nitro+ csoporttal szubsztituáit fenilcsoport.
Ilyen karbamidok például a következők: N,N'-diklór-N-metil-karbamid; N,N'-diklór-N-etil-N'-ciklohexili -karbamid; N,N'-diklór-N-fenil-karbamid; Ν,Ν'-dikíór
-Ν,Ν'-difeniI-karbamid; N,N'-diklór-N-(p-tolií)-karbamid; N,N'-diklór-N-(m-klór-fenil)-N'-metil-karbamid; N,N'-diklór-N,N'-diciklohexil-karbamíd; N,N'-diklór-N-izopropil-N'-(p-tolil)-karbamid; N,N'-dik1ór-N-fenil-N'-propil-karbamid; N,N'-diklór-N-ciklohexil-N'-(p-nitro-fenil)-karbamid; N,N,N'-triklór-N-metil-karbamid, vagy az N,N,N'-triklór-N-fenil-karbamid.
A jelen találmányban alkalmazható előnyös N-klór-amidok általában a XII általános képletű vegyületek, melyekben
R4 és R6 jelentése az előbbiekben megadott.
Ilyen amidok például a következők: N-klór-acetamid, N-klór-propionamid, N-klór-N-metil-acetamid, N,N-diklór-acetamid, N-klór-N-ciklohexil-acetamid, N-klór-N-etil-benzamid, N-klór-p-klór-benzamid, N-klór-p-toluamid, N-klór-N-feníl-propionamid, N-klór-N-(m-bróm-fenil)-butiramid, N-klór-hexahidrobenzamid, 5 vagy N,2,4-triklór-acetanilid.
A találmány szerinti eljárásban a szulfinil-kloridok előállítására alkalmazható előnyös N-klór-uretánok általában a XIII általános képletű vegyületek, melyekben R4 és R6 jelentése az előbbiekben megadott.
Ilyen uretánok például a következők: rnetil-N,N-diklór-karbamát, etil-N,N-diklór-karbamát, feni|-N,N-diklór-karbamát, ciklohexil-N,N-dik|ór-karbamát, metil-N-klór-karbamát, etil-N-klór-karbamát, etil-N-ci klohexil-N-klór-karbamát, fenil-N-klór-karbamát, fenil15 -N-fenil-N-klór-karbamát, p-tolil-N-kjór-karbamát, m-klór-fenil-N-metil-N-klór-karbamát, ciklohexil-N-ciklohexil-N-klór-karbamát, izopropil-N-p-tolil-N-klór-karbamát, fenil-N-propil-N-klór-karbamát vagy ciklohexil-N-p-nitro-fenil-N-klór-karbamát.
A találmány szerinti eljárásban a szulfinil-kloridok előállítására alkalmazható előnyös N-klór-szulfonamidok a XIV általános képletű vegyületek, melyekben R4 és R6jelentése az előbbiekben megadott.
Halogénezőszerként alkalmazható szulfonamidok pél25 dául a következők: Ν,Ν-diklór-benzoíszuífonamid, N, N-diklór-metánszulfonamid, N,N-diklór-ciklohéxánszulfonamid, N,N-diklór-p-toluolszulfonamid, N-klór-metánszulfonamid, N-ciklohexil-N-klór-benzolszulfonamid, N-ciklohexil-N-klór-etánszuIfonamid, N30 -klór-benzolszulfonamid, N-fenil-N-klór-benzolszulfonamid, N-klór-p-toluolszulfonamid, N-etil-N-klór-m-nitro-benzolszuífonamid, N-metil-N-klór-m-klór-benzolszulfonamid, N-metil-N-klór-p-toluolszulfonamid, N-ciklohexil-N-klór-ciklohexánszulfonamid, N-p35 -tolil-N-klór-izopropánszulfonamid, N-propil-N-klór-benzolszulfonamid vagy N-p-nitro-fenil-N-klór-ciklohexánszulfonamid.
A találmány szerinti eljárásban a szulfinil-kloridok előállítására alkalmazható további előnyös típusú N40 -klór-halogénezőszerek a XV általános képletű szulfimidek, melyekben
R3 jelentése o-fenilén-, —CH2—CH2— vagy —CH2—CH2—CH2— csoport.
Ilyen vegyület például az o-szulfobenzoesav-N-klór45 -imid, a β-szulfopropionsav-N-klór-imid, és a γ-szuífovajsav-N-klór-imid.
A találmány szerinti eljárásban a szulfinil-kloridok előállítására szintén előnyösen alkalmazható N-klór halogénezőszerek a XVI általános képletű N-klór50 -imidek, melyekben
R3 jelentése o-fenilén-, —CH2—CH2—vagy —CH2—CH2—CH2— csoport.
Ilyen vegyület például az N-klór-ftálimid, N-klór-szukcinimid és az N-klór-glutárimid.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható számos N-klór halogénezőszer a kereskedelemben hozzáféihető, és ezek közül bármelyik előállítható a kémiai gyakorlatban elfogadott módszerekkel.
A találmány szerinti eljárásban rendkívül előnyösen alkalmazható N-klór halogénezőszerek az N-kJór-imidek, különösen az N-klór-szukcinimid, vagy az N-klór-ftálimid, és legelőnyösebben az N-klór-ftálimid.
A penicillin-szulfoxid reakcióját N-klór halogénezőszerrel epoxidvegyület és kalcium-oxid jelenlétében foly65 tatjuk le. Általában 1 mól penicillin-szulfoxid-észterre
-3179966 számítva legalább 1 mól és mintegy 1,5 mól közötti halogénezőszert alkalmazunk. A halogénezőszerből még nagyobb felesleg is alkalmazható, bár ez semmiféle előnnyel nem jár. Ezért, előnyös 1 mól penicillin-szulfoxid-észterre számítva 1,0—1,1 mól halogénezőszer arány alkalmazása. A kapott reakcióelegyet, előnyösen megfelelő inért szerves oldószerben oldva, mintegy 75— 135 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakció hőmérséklete előnyösen 100—120 °C, de legelőnyösebb mintegy 102—110 °C.
„Inért szerves oldószer” alatt olyan szerves oldószert értünk, mely a szulfinil-klorid képződésének körülményei között észrevehetően sem a reagensekkel, sem a termékkel nem reagál. Megfelelő inért szerves oldószerek azok, melyeknek forráspontja legalább olyan magas, mint a reakció hőmérséklete. Ilyenek például az aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol, etil-benzol vagy a kumol; halogénezett szénhidrogének, mint a szén-tetraklorid, klór-benzol, bromoform, bróm-benzol, etilén-diklorid, 1,1,2-triklór-etán vagy az etilén-dibromid; nyílt szénláncú szénhidrogének, mint a heptán, oktán, nonán vagy a dekán; és bármely más megfelelő inért oldószer. Előnyös oldószerek azok, melyeknek forráspontja olyan tartományban van, melyen a reakciót lefolytatjuk, ilyen módon lehetővé válik a reakcióelegy visszafolyatása és a hőmérséklet tartása. A reakció különleges körülményei közé tartozik a toluol vagy az 1,1,2-triklór-etán, mint oldószer alkalmazása, mivel a reakció hőmérséklete visszafolyatással tartható.
A találmány szerinti eljárás követelménye, hogy a reakciót vízmentes körülmények között folytassuk le. A „vízmentes körülmények” alatt nem feltétlenül a nedvesség teljes kizárását értjük, hanem ez azt jelenti, hogy a reakcióelegy lényeges mennyiségű nedvességét elkerüljük. A vízmentes reakciórendszer bármely elfogadott eljárás gyakorlatával megvalósítható. A halogénezőszer, mivel általában vízzel reagál, a reakcióelegyben normálisan nem lesz a nedvesség forrása. Jellemzően, a reakciórendszer felesleges mennyiségű nedvességtartalma az alkalmazott oldószer nedvességtartalmától származik. Általában ezért a víz maradék mennyiségének eltávolítására az oldószert előkezeljük. Az oldószer a kívánt mértékig vízmentesíthető a reakcióban való felhasználás előtt szárítószerrel történő kezeléssel, mely a nedvességet megköti, és ezáltal az oldószerből hatásosan eltávolítja. Ilyen jellemző szárítószerek a vízmentes nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-karbid, kalcium-klorid, kalcium-hidrid, kálium-szulfát, kalcium-oxid, vagy a molekulaszűrő, különösen a 3A és a 4A típusú.
Abban az esetben, amikor az oldószer a vízzel azeotrop elegyet képez, a nedvesség eltávolítható az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén történő kezelésével ismert típusú laboratóriumi berendezés, mint például a szokásos Dean-Stark feltét, vagy a Barrett-típusú vízleválasztó feltét alkalmazásával, mely a nedvességet mint azeotrop elegyet az oldószertől elkülönítve egyesíti.
A penicillin-szulfoxid-észter kiindulási anyag önmagában tartalmazhat nedvességet. Ez a nedvesség eltávolítható a penicillin-szulfoxid bármely ismert módon történő szárításával, beleértve a vákuumszárítást szárító szekrényben, alacsony hőmérséklettől 50 °C hőmérsékletig. Továbbá, a penicillin-szulfoxid-észter az oldószerrel együtt is vízmentesíthető a víz azeotrop eltávolításával. 65
A penicillin-szulfoxid-észtert, az N-klór halogénezőszert, az epoxid-vegyületet és a kalcium-oxidot tartalmazó reakcióelegyet a megadott hőmérséklettartományban 0,5—4 óra, előnyösen 1—2 óra hosszat melegítjük, 5 miután a szulfinil-klorid a reakcióelegytől elkülöníthető. Bár a szulfinil-klorid a reakcióelegytől elkülöníthető, azonban ez nem lényeges, hogy a következő reakció előtt a szulfinil-kloridot a reakcióelegytől elválasszuk. Amint azt az előbb említettük, a szulfinil-klorid a 310 -exometilén-cefám-szulfoxid előállítására mint intermedier felhasználható. Amennyiben ez a kívánság, bár a szulfinil-kloridot nem szükséges elkülöníteni, akkor a szulfinil-klorid reakcióelegyet a 3-exometilén-cefám-szulfoxid előállítására való felhasználás előtt az alábbi15 akban megadott módon kezelni kell.
Több esetben kívánatos a reakcióelegyben nem alkalikus savkötőszer alkalmazása. Ez azért ajánlatos, mert a reakciórendszerben a reakcióra káros kis menynyiségű hidrogén-klorid szabadulhat fel. A nemalkalikus 20 savkötőszer teljesen inért abban a normál, hidrogén-kloridtól mentes reakcióelegyben, melyben a szulfinil-klorid képződik. A savkötő szer szükséges mértékig aktiválódik, s így valamennyi hidrogén-kloriddal reagál. Ezáltal a reakcióelegyből eltávolítja a képződő hid25 rogén-kloridot.
Jellemző nem alkalikus savkötőszerek az epoxidvegyületek, mint amilyen az etilén-oxid, propilén-oxid, 1,2-epoxi-bután, epiklórhidrin, vagy az l,2-epoxi-3-fenoxi-propán. Ezek az anyagok nem alkalikus tulaj30 donságúak, azonban mégis reagálnak, és a savas anyagokat a reakcióelegyből eltávolítják.
A találmány szerint azt találtuk, hogy ha a szulfinil-klorid előállítását valamely nem alkalikus savkötő epoxid-vegyület, különösen propilén-oxid és 1,2-epoxi35 -bután, jelenlétében folytatjuk le, akkor a reakcióelegyhez kalcium-oxid hozzáadásával rendkívüli mértékben elősegítjük a penicillin-szulfoxid kívánt szulfinil-kloriddá történő átalakulást. Ez főképpen abban az esetben nyilvánvaló, amikor a reakciót 50 g, vagy ennél 40 több penicillin-szulfoxid kiindulási anyaggal kívánjuk elvégezni. A találmány szerint azt találtuk, hogy ha a megadott 837 040 számú belga szabadalom szerint a reakciót nagyobb reakcióméretben folytatjuk le, akkor a penicillin-szulfoxid szulfinil-kloriddá történő átalaku45 lása jelentősen csökken. A találmány előnye ezért különösen a szulfinil-klorid olyan előállításához vezet, mely legalább mintegy 50 g penicillin-szulfoxid kiindulási anyagot alkalmaz.
A szulfinil-klorid előállításában az epoxid-vegyületből 50 legalább olyan mennyiséget szükséges alkalmazni, mint amennyi hidrogén-klorid képződhet. Bár az epoxid-vegyület feleslege emiatt nem lényeges, azonban a penicillin-szulfoxid 1 móljára számítva szokásosan 2—10 mól, különösen mintegy 5 mól epoxid-vegyületet alkal55 mázunk. A szulfinil-klorid előállításában ilyen felesleg minden káros következmény nélkül alkalmazható. Ennek ellenére, az epoxid-vegyület feleslegének jelenléte lényegessé válik olyan esetben, amikor a szulfinil-klorid terméket tartalmazó reakcióelegyet alkalmazzuk a meg60 felelő 3-exometilén-cefám-szulfoxiddá való átalakításban. Ezért, rendkívül előnyös az, ha a Friedel-Crafts katalizátor alkalmazásával végzett gyűrűzárás előtt a felesleges epoxid-vegyületet, valamint az epoxid-vegyület és hidrogén-klorid reakciójával képződött terméket a szulfinil-klorid reakcióelegytől elválasztjuk. Ez általá-4179966 bán a reakcióelegy desztillálásával végezhető el olyan körülmények között és megfelelő ideig, mely biztosítja a felesleges epoxid-vegyület eltávolítását.
Amint ezt már megjegyeztük, a jelen találmány szükségessé teszi a kalcium-oxid és epoxid-vegyület kombinációjának jelenlétét a szulfinil-klorid előállításánál, a penicillin-szulfoxid és N-klór halogénezőszer reakciójában. A penicillin-szulfoxid kiindulási anyag 1 móljára számítva a kalcium-oxid mennyisége általában 100— 500 g, előnyösen 200—250 g. A kalcium-oxid a szulfinil-klorid előállítási ideje alatt, és a felesleges epoxid-vegyület eltávolítása közben jelen van. A kalcium-oxid ezután a visszamaradt reakcióelegyből szűréssel könnyen eltávolítható.
A találmány szerinti eljárásban a szulfinil-klorid előállítását a kalcium-oxid és mól ekvivalens mennyiségű penicillin-szulfoxid és N-klór halogénezőszer összekeverésével megfelelően előszárított oldószerben végezzük el. A propilén-oxidot vagy az 1,2-epoxi-butánt ezután adjuk hozzá, és a kapott elegyet a reakció kívánt hőmérsékletén, a reakció kívánt idejéig melegítjük. Előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, mely a jelen levő propilén-oxid vagy 1,2-epoxi-bután mennyiségével együtt, lehetővé teszi a reakció hőmérsékletének elérését, és a reakcióelegy visszafolyatás hőmérsékletén való tar- 25 tását. A toluol egy ilyen megfelelő oldószer. A reakcióidő letelte után, a reakcióelegyet a felesleges epoxid eltávolítására gyorsan desztilláljuk. A visszamaradó elegyet lehűtjük és szűrjük. Az oldószer bepárlása után a szulfinil-klorid terméket kinyerjük.
Amint azt az előzőekben megjegyeztük, a találmány szerinti eljárással előállított szulfinil-klorid hasznos mint intermedier, és a szulfinil-klorid Friedel-Crafts katalizátorral, mint például ón(IV)-kloriddal, reagáltatva megfelelő 3-exometilén-cefám-szulfoxiddá ciklizálható.
A ciklizálást általában szárított inért szerves oldószer jelenlétében folytatjuk le. A gyűrűzárási reakcióhoz, mint közeg, a legkülönbözőbb szárított inért szerves oldószer alkalmazható. „Inért szerves oldószer” alatt olyan szerves oldószert értünk, mely a gyűrűzárás körülményei között észrevehetően a reagensekkel vagy a termékkel nem reagál. Mivel a szulfinil-klorid kiindulási anyag, hasonlóan más savklorid reagensekhez hidrolízisre érzékeny, és más protikus vegyületekkel, például alkoholokkal és aminokkal, nedvességgel és más ilyen protikus vegyületekkel, kivéve a reakcióközeget, reagál. Szárított aprotikus szerves oldószer előnyös. Nyomokban levő vizet, mely a szokásosan szárított oldószerekben jelen lehet, a reakció elbír, bár előnyösebb, ha a gyűrűzárást vízmentes körülményék között folytatjuk le. Megfelelő oldószerek például az aromás vegyületek, beleértve az aromás szénhidrogéneket, mint a benzolt, toluolt vagy a xilolt; valamint a klórbenzolt, nitro-benzolt vagy a nitro-mezitilént; halogénezett alifás szénhidrogének, mint a kloroform, metilén-klorid, szén- 55 -tetraklorid, 1,2-dikIór-etán (etilén-klorid), 1,1,2-triklór-etán, l,l-dibróm-2-klór-etán; és más, a gyakorlatban elfogadott, a Friedel-Crafts típusú reakciókra alkalmas oldószerek, beleértve többek között a szén-diszulfidot és a nitro-metánt. Előnyös oldószerek az aromás szénhidrogének, különösen a benzol, toluol és a xilol, és leginkább a toluol és a halogénezett alifás szénhidrogének, különösen a metilén-klorid és az etilén-klorid.
Bármely oldószer, mely alkalmas a szulfinil-klorid elő állítására, szintén alkalmazható az azetidinon-szulfinil- 65 klorid gyűrűzárására. így a gyűrűzárás lefolytatása előtt a szulfinil-kloridot nem szükséges elkülöníteni attól a reakcióelegytől, amelyben képződik. Amennyiben ezt a gyűrűzárási módszert alkalmazzuk, akkor lényeges, hogy 5 a szulfinil-klorid kiindulási anyagot tartalmazó reakcióelegyet a felhasználás előtt, előbb az epoxid-vegyület és ezután a kalcium-oxid, és ezek bármely reakciótermékének eltávolítására, kezeljük. Ez a szokásos módon végezhető el, előbb a reakcióelegy desztillálásával, az 10 alacsony forráspontú epoxid eltávolításával, és ezután az elegy szűrésével, a kalcium-oxid, valamint minden más oldhatatlan anyag eltávolításával. A kapott szűrlet ezután a Friedel-Crafts katalizátoros gyűrűzárásban egyszerűen felhasználható.
Az azetidinon-szulfinil-klorid gyűrűzárását —20 °C és -f 100 °C, előnyösen 10 C és 60 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A gyűrűzárás optimális hőmérsékletét az alkalmazott Friedel-Crafts katalizátor határozza meg. így például, ha ón(IV)-kloridot alkalma20 zunk, akkor a gyűrűzárás szobahőmérsékleten megy végbe, míg, ha más Friedel-Crafts katalizátort használunk, akkor magasabb hőmérséklet szükséges.
Azért, hogy a gyűrűzárási reakció végbemenetelét biztosítsuk, minden mól szulfinil-klorid kiindulási anyagra legalább 1 mól ekvivalens Friedel-Crafts katalizátort alkalmazunk. Egy ekvivalensnél kevesebb Friedel-Crafts katalizátor alkalmazása a termék alacsonyabb kitermelését eredményezheti és így a szulfinil-klorid egy része reagálatlanul visszamarad. Jellemzően, 30 az alkalmazott Friedel-Crafts katalizátor mennyisége 1 mól szulfinil-kloridra számítva, 1 ekvivalensnél kissé nagyobb mennyiség és mintegy 2 ekvivalens mennyiség között változik. Egy mól szulfinil-kloridra előnyösen mintegy 1,1 ekvivalens katalizátort használunk
A reakció ideje általában 15 perc és 2 óra között változhat, a reakció ideje bizonyos mértékben a speciális reagensektől, az alkalmazott oldószerektől és a hőmérséklettől függ, melyen a reakciót lefolytatjuk Rendszerint, a reakció a reagensek beadagolása után, az előnyös 40 hőmérsékleten történő reagáltatással, mintegy 1 óra és óra közötti idő alatt végbemegy A reakcióelegy könynyen vizsgálható, például összehasonlító vékonyréteg-kromatográfiával, a gyűrűzárási reakció befejezésének meghatározásával.
A találmány szerinti szulfinil-kloridok gyűrűzárásával előállított 3-exometilén-cefám-szulfoxidok és a szokásos kísérleti műveletek alkalmazásával elkülöníthetők és tisztíthatok Ezek magukba foglalják a kromatográfiás elválasztást, szűrést, kristályosítást, átkristályosítást és 50 hasonló műveleteket.
A 3-exoníetilén-cefám-szulfoxid gyűrűzárási termékek mint intermedierek, alkalmasak antibiotikum-vegyületek előállítására. A szulfoxidok ismert módszerekkel redukálhatok, jellemzően foszfor-trikloriddal vagy foszfor-tribromíddal dimetil-formamidban, így megfelelő 3-exometilén-cefám-vegyületek állíthatók elő. Az exometilén-cefám-vegyületek felhasználhatók új, XVII általános képletű cefem-antibiotikumok, mely képletben R7 jelentése például klór- vagy brómatom, vagy metoxi60 csoport, előállítására. A 3-exometilén-cefám-vegyületek ilyen kémiai átalakítását a kémiai irodalom közli [Róbert R. Chauvette és Pamela A. Pennington: Journal of the American Chemical Society, 96, 4986 (1974)].
Általában, a 3-exometilén-cefám-vegyületek alacsony
-511 hőmérsékleten őzonolízissel 3-hidroxi-cefem-vegyületekké alakíthatók, melyek viszont, szobahőmérsékleten 1 ekvivalens trietil-amint taitalmazó tetrahidrofuránban diazo-metánnal reagáltatva 3-metoxi-cefem-származékokat adnak. A 3-halogén-cefem-vegyületek a 3-hidroxi-cefem-észterekből halogénezőszerrel, mint foszfor-trikloriddal, vagy foszfor-tribromiddal dimetil-formamidban reagáltatva kaphatók.
A megfelelő cefemsavak jelentős antibiotikus aktivitást fejtenek ki. Ezek az észterfunkció hasításával kaphatók. A dezészterezés, a védőcsoport természetétől függően, a legkülönbözőbb elfogadott eljárásokkal elvégezhető, beleértve (1) a savval, mint trifluor-ecetsavval, hangyasavval vagy sósavval történő kezelést; (2) cinkkel és savval, mint hangyasavval, ecetsavval vagy sósavval történő kezelést; vagy (3) a hidrogénezést, szuszpenzióban vagy hordozóanyag, mint bárium-szulfátra, szénre vagy alumínium-oxidra felvitt, palládium, platina, ródium vagy ezek vegyületeinek jelenlétében.
A jelen találmányt a következő összehasonlító példák leírásával tovább szemléltetjük. Az itt megadott példák egyikévei sem kívánjuk a jelen találmány tárgykörét korlátozni.
1. példa
A 7-fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxid előállítása
B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében
2,0 liter toluolt 200 ml oldószer eltávolításával azeotrop szárítunk. A reagensek reakcióelegybe való bevite5 lére további 100 ml toluolt ledesztillálunk. A melegítést abbahagyjuk, majd 50 g 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot, 22 g N-klór-ftálimidet és 22 g kalcium-oxidot beadagolunk. A reakcióelegyet melegítjük, 35 ml propilén-oxidot 10 adunk hozzá és visszafolyatás közben 103—104 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 75 percig 104 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 30 perc alatt 545 ml anyagot eltávolítunk, miközben a hőmérséklet 110 °C-ra emelkedik. A kapott elegyet 10 °C-ra hűtjük és szűrjük. 15 A szűrletet ezután 50 ml toluol és 25 ml ón(IV)-klorid 0 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez adjuk. A kapott elegyet ezután 10 óra hosszat keverjük, miközben szilárd anyag képződik. A szilárd anyagot leszűrjük, és ezután 500 ml etil-acetát és 250 ml aceton elegyével extra20 háljuk. Az extraktumot 500 ml vízzel mossuk, fele térfogatra bepároljuk és egy éjjelen át hűtjük. Az eljárással 28,55 g (57,1%) címben megadott vegyületet kapunk.
2. példa
A 7-fenil-acetamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxid előállítása
AJ Reakció kalcium-oxid nélkül
A) Reakció kalcium-oxid nélkül
1,5 liter toluolt 150 ml anyag ledesztillálásával azeotrop szárítunk. A reagensek reakciórendszerbe való bevitelére további 50 ml oldószert távolítunk el. A fűtést megszakítjuk és a reakcióelegyhez 50 g 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot és 23 g N-klór-ftálimidet adunk. A készülékre Dean-Stark feltétet szerelünk és a vízleválasztóba összesen 14,3 g kalcium-klorid és magnézium-oxid közel 1: 1 arányú keverékét tesszük.
A reakcióelegyet újból melegítjük, 45 ml propilén-oxidot adunk hozzá és 102 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy mintegy 70 perc után kitisztul. A reakcióelegyből mintegy 75 perc után mintát veszünk, melynek PMR-spektruma a szulfinil-klorid intermedier jelenlétét mutatja. A kalcium-kloridot és magnézium-oxidot tartalmazó vízleválasztót 100 perc után új vízleválasztóval cseréljük ki, és az elegyet desztillálni hagyjuk. A következő 35 perc alatt 315 ml anyagot távolítunk el, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 110,5 rC-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután 20 perc alatt 10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, és a szűrletet előre lehűtött 25 ml ón(IV)-klorid toluolos keverékéhez adjuk. A kapott elegyet egy éjjelen át keverjük, miközben vörös csapadék képződik. A csapadékot leszűrjük, és ezután 250 ml acetonnal és 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 1 liter vízzel és 500 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist mintegy fele térfogatra bepároljuk, és hűtéssel kristályosodni hagyjuk. A kapott elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Az eljárással 22,7 g (45,4%) címben megadott vegyületet kapunk.
2,1 liter toluolt mintegy 160 ml oldószer ledesztillálásával szárítunk. További 50 ml toluolt ledesztillálva a reagensek reakcióelegybe való bevitelére használjuk. A fűtést abbahagyjuk, és 17,2 g (34 mmól) 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot, 7,8 g (37,4 mmól) N-klór-ftálimidet és 12 ml propilén-oxidot beadagolunk. A reakcióelegyet 103 °C hőmérsékleten 100 percig visszafolyatás közben melegítjük, majd a desztíllálást elkezdjük, és 30 perc alatt összesen 170 ml anyagot ledesztillálunk. A kapott elegyet 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük, és a kikristályosodott ftálimid mellékterméket leszűrjük. A szűrletet ezután előre lehűtött 8,5 ml ón(IV)-klorid toluolos keverékéhez adjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és toluollal mossuk. A szilárd anyagot 85 ml aceton és 170 ml etil-acetát elegyében oldjuk és az oldatot kétszer 170 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, mintegy fele térfogatra bepároljuk, majd szobahőmérsékletre hűtve az anyagot kikristályosítjuk. Az eljárással 4,0 g (25%) címben megadott vegyületet kapunk.
B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében
Az A) részben megadott reakciót megismételjük azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez kalcium-oxidot adunk.
A reakcióhoz a következő mennyiségű anyagokat alkalmazzuk:
48,5 g (100 mmól) 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxid, g kalcium-oxid,
-613 g N-klór-ftálimid és ml propilén-oxid.
Az eljárással 14,9 g (32,6%) címben megadott vegyületet kapunk.
3. példa
A 7-fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter-l-oxid előállítása
A) Reakció kalcium-oxid nélkül liter toluolt 200 ml oldószer ledesztillálásával szárítunk. A melegítést megszüntetjük, majd 49,8 g (100 mmól) 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklór-eti)-észter-l-oxidot és 20,4 g N-klór-ftálimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet melegítjük, 35 ml propilén-oxidot adunk hozzá, ezután 100 percig 103 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben keverjük, majd 35 perc alatt 705 ml elegyet ledesztillálunk. Az elegy hőmérséklete 103 °C-ról 110 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután 5—10 °C hőmérsékletre hütjük és leszűrjük. A szűrletet 50 ml toluol és 25 ml ón(IV)-klorid előre lehűtött keverékéhez adjuk. A kapott reakcióelegyet, mely vérpiros színű és csapadék nincs, 15 percig keverjük, miközben a színe piszkosbarnára változik és kevés csapadék képződik. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd szűrjük. A kapott világosbarna szemcsés anyagot etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist bepárolva sűrű gumiszerű anyagot kapunk, melyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartunk, majd metanollal elkeverjük. Az anyag kikristályosodik, melyet leszűrünk és metanollal mosunk. Az eljárással 14,4 g (28,9%) címben megadott vegyületet kapunk.
B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében
Az Aj részben megadott reakciót megismételjük azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez 25 g kalcium-oxidot adunk. A kapott vegyület 18,6 g (37,3%).
adagolását követően, a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat 100—102 °C visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. Az 52,5 liter térfogatú elegyet ezután 61 °C hőmérsékletre hűtjük, és mintegy 38 liter végső térfogatig betöményííjük. A maradék oldatot ezután leszűrjük és egy 136 literes zománcozott készülékben elkészített 875 ml ón(IV)-klorid és 13 liter toluol —2 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez adjuk. Adagolással a hőmérséklet +14 cC-ra emelkedik, melyet 0—5 °C-ra vísszahűtünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd a kapott vörös csapadékot leszűrjük, és a szilárd anyagot 8,75 liter aceton és 17,5 liter etil-acetát elegyében oldjuk. Az oldatot 17,5 liter vízzel, és ezután 17,5 liter sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, 15,5 liter térfogaira betöményítjük, 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy éjjelen át keverjük. A kapott elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot 1,75 liter etil-acetáttal mossuk és 45—50 CC hőmérsékleten szárítjuk. Az eljárással 389,6 g (23,7%) címben megadott vegyületet kapunk.
B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében
A reakciót lényegében az A) részben alkalmazott eljárás körülményei kÖ2Ött folytatjuk le, azzal a különbséggel, hogy az N-klór-ftálimidet egyszerre adjuk a reakcióelegyhez, a reakcióhoz 340 literes saválló acél készüléket használunk és a reakcióhoz alkalmazott anyagok mennyisége a következő:
144 1 toluol (azeolrop desztillációcal szárított),
5,25 kg kalcium-oxid,
5,25 kg 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nítro-benzil-észter-l-oxid, 2415 g N-klór-ftálimid,
4,2 1 propilén-oxid,
2625 ml ón(IV)-klorid 39 liter toluolban,
23,6 1 aceton,
52,5 1 etil-acetát és
105 1 víz.
Az. A) rész körülményeinek és az előbbi mennyiségek alkalmazásával 2,47 kg (47,7%) címben megadott vegyületet kapunk.
4. példa
A 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxid előállítása (kísérleti üzemi méret saválló készülékben)
A) Reakció kalcium-oxid nélkül
136 literes saválló készülékbe bemérünk 76 liter toluolt. A toluolt 19 liter ledesztillálásával szárítjuk, és további 14 liter ledesztillálásával mintegy 43 liter toluol marad a készülékben. A toluolt nitrogénatmoszférában 70 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 1,75 kg 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet elkezdjük melegíteni, és amikor az a 85 °C hőmérsékletet elérte, 1400 ml propilén-oxidot hozzáadunk. A melegítést folytatjuk 102 °C visszafolyatási hőmérséklet eléréséig. A reakcióelegyhez ezután összesen 700 g N-klór-ftálimidet adagolunk 87,5 g-os részletekben, közel 7 perces időközökben. Az N-klór-ftálimid adagolásának befejezése után 1 órával ismét 175 ml propilén-oxidot adunk a reakcióelegyhez. Az N-klór-ftálimid első be-
5. példa
A 7-*enoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-1 -oxid (kísérleti üzemi méret, zománcozott készülék) /1) Reakció kalcium-oxid nélkül
136 literes zománcozott készülékbe 56 liter toluolt mérünk, melyet azeotrop desztillációval, mintegy 9 liter desztillátum eltávolításával szárítunk. Az oldószert szoba hőmérsékletre hűtjük, és a készüléket nitrogéngázzal átöblí’.jük. A visszamaradó toluolból 17,5 litert az N-klór-ftálimid reagens oldására, és további 4,4 litert az átöblítésre eltávolítunk. A visszamaradó toluolt 85 °C hőmérsékletre melegítjük, és 1,75 kg 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-1-oxidot beadagolunk. Mintegy 90 °C hőmérséklet elérése után 1400 ml propilén-oxidot, majd 70 perc alatt 17,5 liter toluolban oldott 700gN-klór-ftálimidet adunk a reakcióelegyhez. Az N-klór-ftálimid-oldat adagolása közben további 350 ml propilén-oxidot adagolunk be. Az N-klór-ftálimid beadagolása után újabb
-7179966
175 ml propilén-oxidot, majd további 150 ml propilén-oxidot adunk a reakcióelegyhez. Az N-klór-ftálimid adagolásának kezdetétől számítva a kapott reakcióelegyet, melynek visszafoíyatási hőmérséklete 102—103 °C, összesen 3 óra 40 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután elkezdjük hűteni, majd mintegy 43 °C hőmérséklet elérése után vákuumban körülbelül 42 liter térfogatra betöményítjük. A kapott elegyet szűrjük, a szűrletet egy 136 literes zománcozott készülékbe öntjük és ezután 858 ml ón(IV)-kloridot adunk hozzá, miközben a hőr érsekiét 14 °C-ról 17 “Γγη emelkedik. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, miközben vörös csapadék képződik. A csapadékot szűrjük, és mintegy 4 liter toluollal mossuk. A kapott vörös anyagot 8,75 liter acetonban oldjuk, majd 17,5 liter etil-acetátot és 17,5 liter vizet adunk hozzá. A kapott elegyet keverjük, majd elválasztjuk, és a szerves fázist 175 liter sóoldattal mossuk. Az oldószeres fázist mintegy 16 liter térfogatra betöményítjük, a maradék elegyet 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át keverjük. A kivált anyagot ezután leszűrjük, a szilárd anyagot 1 liter etil-acetáttal mossuk és 40—45 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az eljárással 70,16 g (4,1%) címben megadott vegyületet kapunk.
B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében
900 literes zománcozott készülékbe bemérünk 400 liter azeotrop desztillációval szárított toluolt. A toluolhoz ezután 14,6 kg kalcium-oxidot, 14,6 kg 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot és 6,67 kg N-klór-ftálimidet adunk. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékletre melegítjük, és 4 perc alatt 11,68 liter propilén-oxidot beadagolunk. A reakcióelegyet 102—103 °C hőmérsékleten 90 napig visszafolyatás közben melegítjük, majd 45 perc alatt betöményítjük. A reakcióelegyből mintegy 71 liter anyagot távolítunk el, miközben a hőmérséklet 103 °C-ról 110—111 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután 95 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 7,3 liter ón(IV)-klorid és 108 liter toluol keverékére szűrjük, az egész elegyet — 6 °C hőmérsékleten hűtjük. A szűrés befejezése után a készüléket 30 liter toluollal kiöblítjük. A reakcióelegyet ezután egy éjjelen át 17—20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és 73 liter acetonban oldjuk. Az acetonos oldathoz 146 liter etil-acetátot, majd 292 liter vizet adunk. Az elegyet 5 percig keverjük és ezután elválasztjuk. A szerves fázist vákuumban körülbelül 135 liter térfogatra betöményítjük, 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált anyagot leszűrjük, 25 liter etil-acetáttal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az eljárással 6,8 kg (46,9%) címben megadott vegyületet kapunk.
6. példa
A 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxid előállítása
A) Reakció kalcium-oxid nélkül liter toluolt 200 ml oldószer ledesztillálásával szárítunk. A melegítést abbahagyjuk, majd 50 g 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-ben8 zil-észter-l-oxidot és 23 N-klór-ftálimidet beadagolunk. A reakcióelegyet melegítjük, 35 ml 1,2-epoxi-butánt hozzáadunk, 78 percig 108 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben melegítjük, majd 22 perc alatt 440 ml elegyet ledesztillálunk. A maradékot 10 °C hőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szűrletet előre lehűtött 40 ml toluol és 25 ml ón(IV)-klorid keverékéhez adjuk, mely világos vörös-narancs színű lesz, és szemcsés csapadékot tartalmaz. A reakcióelegyet 1 óra hosszat jeges hűtéssel, és ezután egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot szűrjük, és az anyagot 150 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 3,5 óra hosszat keverjük, majd egy éjjelen át mélyhűtőben tartjuk. Az eljárással 22,8 g (45,6%) címben megadott vegyületet kapunk.
B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében
Az A) részben megadott reakciót megismételjük azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez 25 g kalcium-oxidot adunk. Az eljárással 29,4 g (59,1 %) címben megadott anyagot kapunk.
7. példa
A 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-1 -oxid előállítása
A) Reakció kalcium-oxid nélkül liter toluolt 200 ml anyag ledesztillálásával szárítunk. A fűtést megszakítjuk és a toluolhoz 50 g 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot és 15,2 g N-klór-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet felmelegítjük, 35 ml propilén-oxidot adunk hozzá és 104 °C hőmérsékleten 100 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyről 35 perc alatt 725 ml elegyet ledesztillálunk, miközben a hőmérséklet 103 °C-ról 110,5 °C-ra emelkedik. A reakcióele40 gyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet ezután 50 ml toluol és 25 ml ón(IV)-klorid előre lehűtött keverékéhez adjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át, majd 10 percig 5—10 °C hőmérsékleten keverjük. A kivált anyagot leszűrjük, 250 ml aceton és 500 ml etil45 -acetát elegyében oldjuk. Az oldatot 500 ml vízzel mossuk és körülbelül fele térfogatra bepároljuk. Az anyag nem kristályosodik. Az oldatot a címben megadott vegyület mintájával beoltjuk és mélyhűtőbe tesszük. Mindezek ellenére, kristályosodás még beoltással és 3 napi 50 hűtés után sem következik be. A termék kitermelése egész alacsony, talán lényegében 20% alatt.
B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében
Az A) részben megadott reakciót megismételjük, azzal a különbséggel, hogy a reakcióhoz 25 g kalcium-oxidot adunk, és 16,6 g N-klór-szukcinimidet alkalmazunk. Az eljárással 23,35 g (46,7%) címben megadott vegyületet kapunk.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás XVIII általános képletű 3-exometilén65 -cefam-szulfoxid-származékok előállítására, ahol-817Rí jelentése észterképző csoport, azaz adott esetben nitro-csoporttal helyettesített fenil-, illetve adott esetben halogénatomokkal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-csoport, előnyösen p-nitrobenzil- vagy 2,2,2-triklóretilcsoport, ésR jelentése benzil- vagy fenoxi-metil-csoport, melynek során valamely II általános képletü 6-acilamino-penam-szulfoxid-származékot, ahol R és R, a fenti, 75 és 135 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben és vízmentes körülmények között, valamely III általános képletü epoxidvegyület jelenlétében, mely képletben Rx jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamely N-klórozószerrel reagáltatunk, 15 a kapott, I általános képletü szulfinilklorid-vegyületet tartalmazó reakcióelegyből eltávolítjuk a maradék epoxidot, az epoxid-mentes elegyből szűréssel elválasztjuk az oldhatatlan anyagokat és 20 az elegyet Friedel—Crafts katalizátorral kezeljük —20 és +100 °C közötti hőmérsékleten, azzal jellemezve, hogy a klórozási reakciólépést kalciumoxid jelenlétében végezzük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a klórozási reakciólépést 1 mól kiindulási anyagra számítva 2—10 mól epoxid-vegyület jelenlétében folytatjuk le.5 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az epoxid-vegyületként propilén-oxidot használunk.4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az epoxid-vegyületként 1,2-10 -epoxi-butánt használunk.5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót toluol, mint oldószer jelenlétében folytatjuk le.6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az N-klór halogénezőszerként N klór-szukcinimidet használunk.7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az N-klór halogénezőszerként N-klór-ftálimidet használunk.8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciólépést 1 mól kiindulási anyagra számítva 100—500 g kalcium-oxid jelenlétében folytatjuk le.
- 3 db rajz, 18 képlettelA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója84.611.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen ·— Felelős vezető; Benkő István igazgató-9(I)II R-C-NHv (ZClI-ZS0 ch2I II \ /C-CHS CHICOORjNemzetközi osztályozás:C 07 D 501/22 ch3 ch3 (II)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/696,674 US4075203A (en) | 1976-06-16 | 1976-06-16 | Process for preparing a 3-exomethylenecepham sulfoxide from penicillin sulfoxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179966B true HU179966B (en) | 1983-01-28 |
Family
ID=24798089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77EI747A HU179966B (en) | 1976-06-16 | 1977-06-15 | Process for preparing 3-exomethylene-cefem-sulphoxide derivatives from 6-acylamido-penam-sulphoxides |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075203A (hu) |
| JP (1) | JPS6043339B2 (hu) |
| AR (1) | AR219926A1 (hu) |
| AT (1) | AT352138B (hu) |
| AU (1) | AU508748B2 (hu) |
| BE (1) | BE855694A (hu) |
| CA (1) | CA1083579A (hu) |
| CH (1) | CH627161A5 (hu) |
| CS (1) | CS198246B2 (hu) |
| DD (1) | DD131018A5 (hu) |
| DE (1) | DE2726394A1 (hu) |
| DK (1) | DK264577A (hu) |
| ES (1) | ES459838A1 (hu) |
| FR (1) | FR2355005A1 (hu) |
| GB (1) | GB1584105A (hu) |
| HU (1) | HU179966B (hu) |
| IE (1) | IE45195B1 (hu) |
| IL (1) | IL52117A (hu) |
| NL (1) | NL189609C (hu) |
| NZ (1) | NZ184136A (hu) |
| PH (1) | PH13001A (hu) |
| PL (1) | PL103103B1 (hu) |
| PT (1) | PT66642B (hu) |
| RO (1) | RO71066A (hu) |
| SE (1) | SE438329B (hu) |
| YU (1) | YU143177A (hu) |
| ZA (1) | ZA772907B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4138553A (en) * | 1976-11-11 | 1979-02-06 | Teijin Limited | 3-Methylene cephalosporanic acid derivatives and process for preparation thereof |
| US4159272A (en) * | 1977-09-01 | 1979-06-26 | Eli Lilly And Company | Process for 2-chlorosulfinylazetidin-4-ones |
| US4289695A (en) * | 1978-11-13 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2-chlorosulfinylazetidinones |
| US5126446A (en) * | 1991-01-04 | 1992-06-30 | Eli Lilly And Company | Process for 3-exomethylenecepham sulfoxide esters |
| US5350845A (en) * | 1992-04-08 | 1994-09-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 7-substituted-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-protected carboxy-sulfoxide esters |
| US5347000A (en) * | 1992-11-05 | 1994-09-13 | Ranbaxy Laboratories Ltd. | Process for the preparation of 2-chlorosulfinylazetidinone |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| US6116362A (en) * | 1998-07-09 | 2000-09-12 | Case Corporation | Articulated vehicle |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS551272B2 (hu) * | 1972-04-14 | 1980-01-12 | ||
| US3843682A (en) * | 1972-05-15 | 1974-10-22 | Lilly Co Eli | 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones |
| GB1442785A (en) * | 1972-12-09 | 1976-07-14 | Nikken Chemicals Co Ltd | Desacetoxy ceaphalosporanic acids |
| NL7411505A (nl) * | 1973-09-06 | 1975-03-10 | Rhone Poulenc Sa | Werkwijze voor de bereiding en toepassing van nieuwe 7-trichlooraceetamido-3-desacetoxy-cefa- losporanzuurpreparaten. |
| CA1069126A (en) * | 1974-12-24 | 1980-01-01 | Eli Lilly And Company | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides |
-
1976
- 1976-06-16 US US05/696,674 patent/US4075203A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-05-13 CA CA278,389A patent/CA1083579A/en not_active Expired
- 1977-05-16 ZA ZA00772907A patent/ZA772907B/xx unknown
- 1977-05-16 IE IE996/77A patent/IE45195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-18 NZ NZ184136A patent/NZ184136A/xx unknown
- 1977-05-18 IL IL52117A patent/IL52117A/xx unknown
- 1977-05-24 AU AU25427/77A patent/AU508748B2/en not_active Expired
- 1977-06-06 PT PT66642A patent/PT66642B/pt unknown
- 1977-06-09 YU YU01431/77A patent/YU143177A/xx unknown
- 1977-06-09 GB GB24262/77A patent/GB1584105A/en not_active Expired
- 1977-06-10 DE DE19772726394 patent/DE2726394A1/de active Granted
- 1977-06-10 PH PH19871A patent/PH13001A/en unknown
- 1977-06-15 BE BE1008193A patent/BE855694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 DK DK264577A patent/DK264577A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-15 PL PL1977198878A patent/PL103103B1/pl unknown
- 1977-06-15 AT AT423777A patent/AT352138B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 HU HU77EI747A patent/HU179966B/hu unknown
- 1977-06-15 CS CS773959A patent/CS198246B2/cs unknown
- 1977-06-15 RO RO7790694A patent/RO71066A/ro unknown
- 1977-06-15 NL NLAANVRAGE7706604,A patent/NL189609C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 AR AR268068A patent/AR219926A1/es active
- 1977-06-15 JP JP52071548A patent/JPS6043339B2/ja not_active Expired
- 1977-06-15 CH CH737877A patent/CH627161A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 SE SE7706948A patent/SE438329B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 DD DD7700199521A patent/DD131018A5/xx unknown
- 1977-06-16 FR FR7718551A patent/FR2355005A1/fr active Granted
- 1977-06-16 ES ES459838A patent/ES459838A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3985741A (en) | Production of p-hydroxycephalexin | |
| HU179966B (en) | Process for preparing 3-exomethylene-cefem-sulphoxide derivatives from 6-acylamido-penam-sulphoxides | |
| JPS5851951B2 (ja) | ペニシリンスルホキサイドカラノ スルフイニルハライドノセイホウ | |
| US4122262A (en) | Intermediates and methods for preparing 7-acylamino-8-oxo-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| Murphy et al. | Chemistry of cephlosporin antibiotics. XVIII. Synthesis of 7-acyl-3-methyl-2-cephem-4-carboxylic acid esters | |
| PL126949B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of 1,1-penane dioxide | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
| GB2179348A (en) | Process for the preparation of 6-D-( alpha )-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 1-piperazinylcarbonylamin)- alpha -phenylacetamido- penicillanic acid | |
| US4165316A (en) | Process for preparing sulfinyl chlorides from penicillin sulfoxides | |
| EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| JPH11507944A (ja) | スペント反応混合物からピバル酸を分離する方法 | |
| HU197017B (en) | Process for producing cefem carboxylic acid derivatives from the appropriate esters | |
| IE42380B1 (en) | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement | |
| EP0081824B1 (en) | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins | |
| IE44230B1 (en) | 1,3-diaza-bicyclo/3,2,0/ heptane derivatives | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| KR800000412B1 (ko) | 세팔로스포린 에스텔의 제조방법 | |
| US4301072A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| JPH0327354A (ja) | ３―エキソメチレンセファムスルホキシド誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 | |
| US4187375A (en) | Process for preparing oxazine ring compounds | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom |