PL103103B1 - Sposob wytwarzania pochodnych 2-chlorosulfinyloazetydynonu-4 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 2-chlorosulfinyloazetydynonu-4 na drodze reakcji estru sulfotlenku penicyliny z N- -chlorowym srodkiem chlorowcujacym, w tempe¬ raturze okolo 75—135°CL Otrzymane pochodne mozna poddac cyklizacji, w obecnosci katalizatora Friedla^Craftsa, od sul¬ fotlenku 3-egzometylenocefamu.

W udzielonym ostatnio patencie Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 843 682 przedstawiono spo¬ sób wytwarzania estrów kwasu 2-metylo-l-/2-chlo- rosulfinylo-4-keto-a-imido-azetyidynylo-l/propeno-2- -karboksylowego, nazwanych „2-chlorosulfinylo-3- -imidoazetydynony-4". Zwiazki te otrzymuje sie w reakcji odpowiednich estrów sulfotlenku penicyli¬ ny z chlorkiem sulfurylu, w temperaturze okolo 75—120°C. Tym znanym sposobem wytwarza sie wylacznie 3-imido-2-chlorosulfinyloazetydynony-4, poniewaz jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie je¬ dynie estry sulfotlenku 6-imidopenicyliny. Nie przedstawiono zastosowania lub mozliwosci zasto¬ sowania estrów sulfotlenku 6-amidopenicyliny, ta¬ kich jak dajace sie latwo otrzymac pochodne sul¬ fotlenku naturalnie wystepujacej penicyliny G i/lub penicyliny V. Gdy w reakcji podanej w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3843682 próbowano jako zwiazki wyjsciowe sto¬ sowac estry sulfotlenku 6-amidopenicyliny, jako produkt otrzymywano mieszanine wieloskladniko¬ wa nie zawierajaca 2-chlorosulfinyloazetydynonu-4, lub najwyzej tak niewielka jego ilosc, której nie mozna bylo wykryc zwyklymi metodami analitycz¬ nymi.

Tak wiec, znany sposób posiada znaczne wady, poniewaz w procesie prowadzanym tym sposobem nie mozna stosowac wyjsciowego sulfotlenku pe¬ nicyliny zawierajacego w pozycji 6 atom wodoru grupy amidowej.

Sposób wytwarzania przejsciowych pochodnych chlorosulfinylowych z estrów sulfotlenku 6-amido¬ penicyliny przedstawiono w belgijskim patencie nr 837040 udzielonym 23 czerwca 1976 roku. Sposób ten polega na reakcji sulfotlenku penicyliny z N- -chlorowym srodkiem chlorowcujacym w tempe¬ raturze okolo 75—135°C.

Obecnie okazalo sie, ze w reakcji tej stopien konwersji sulfotlenku 6-amidopenicyliny do po¬ chodnej chlorosulfinylowej znacznie zmniejsza sie jezeli reakcje prowadza sie w skali wiekszej niz zwykle badania z zastosowaniem ilosci laborato¬ ryjnych, na przyklad, gdy stosuje sie 50 gramów lub wiecej wyjsciowego sulfotlenku penicyliny.

Wynalazek opiera sie na odkryciu, ze w przy¬ padku reakcji przebiegajacej w duzej skali, okolo 100 milimoli lub wiecej, stopien konwersji sulfo¬ tlenku 6-amidopenicyliny do odpowiadajacej mu pochodnej chlorosulfinylowej mozna znacznie zwiekszyc prowadzac proces w obecnosci tlenku wapnia.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 2-chlo- 103103103 103 S rosulfinyloazetydynóny-4 mozna poddac cyklizacji i otrzymac estry sulfotlenku 3-egzometylenocefa- mu. Cyklizacja 2-chlorosulfinyloazetydynonów-4 do odpowiednich sulfotlenków 3-egzometylenocefamu zachodzi na drodze wewnafcrzczasteczkowej reakcji, wywolanej katalizatorem Friedla-Craftsa, pomiedzy grupa chlorosulfinylowa i ugrupowaniem olefino- wym wyjsciowego azetydynonu-4.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne chlorosulfinyloazetydynonu-4, o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa a R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, chlorowcometylo- wa, cyjanometylowa, benzyloksylowa, 4-nitroben- zyloksylowa, IIIrz.nbutoksylowa, 2,2,2-trójchloroeto- ksylowa, 4-metoksybenzyloksylowa, 3-/2-chlorofe- nylo/-5-metyloizoksazolilowa-4, grupe R', oznacza¬ jaca grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, ochroniona grupa hydro¬ ksylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla lub alkoksylowa 0 1—4 atomach wegla albo R oznacza grupe o wzo¬ rze R"-/Q/m-CH2, w którym R" oznacza wyzej okreslona grupe R', grupe 1,4-cykloheksadieny- lowa, 2-tienylowa lub 3-tienylowa, m oznacza licz¬ be 0 lub 1 a Q oznacza atom tlenu lub siarki z tym, ze jezeli m oznacza liczbe 1 to R" oznacza grupe R' albo R oznacza grupe o wzorze R"- -CH/Rg/-9 w którym R" ma wyzej podane zna¬ czenie a R2 oznacza ochroniona grupe hydroksy¬ lowa lub ochroniona grupe aminowa.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze sulfotlenek penicyliny o wzorze 2, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie re¬ akcji z N-chlorowym srodkiem chlorowcujacym, w temperaturze okolo ^75—135°C, w obojetnym roz¬ puszczalniku, w bezwodnych warunkach i w obec¬ nosci epoksypochodnej o wzorze 3, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym sposobem wedlug wynalazku reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci tlenku wapnia.

Grupe amidowa chlorosuliinyloazetydynonów-4, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, o- kresla wzór R-CO-NH-. Korzystna podklase sta¬ nowia te grupy o wzorze R-CO-NH-, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, chlorowcometylowa, cyjanometylo¬ wa, benzyloksylowa, 4jnitrobenzyloksylowa, Illrz.- -butoksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 4-meto¬ ksybenzyloksylowa, 3-/2-chlorofenylo/-5-metyloizo- ksazolilowa-4, grupe R', oznaczajaca grupe fenylo¬ wa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlo-: rowca, ochroniona grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfuorometylowa, alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo, w którym R oznacza grupe o wzorze R"- -/Q/m-CH-2, w którym R" oznacza wyzej okres¬ lona grupe R', grupe 1,4-cykloheksadienylowa, 2- -tienylowa lub 3-tienylowa, m oznacza liczbe 0 lub 1 a Q oznacza atom tlenu lub siarki z tym, ze je¬ zeli m oznacza liczbe 1, to R" oznacza grupe R'.

Przykladem podstawnika R jest atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, nnpropylowa, izopropy- lowa, chlorometylowa, bromometylowa, cyjanome¬ tylowa, benzyloksylowa, 4-nitrobenzyioksyiqwa IIIrz.-butyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 4- -metoksybenzyloksylowa, fenylowa, 2-chlorofenyIo¬ wa, 3,4-dwuchlorofenylowa, 3-chloro-4-fluorofeny- Iowa, 3-formyloksyfenylowa, 4jnitrofenylowa, 2-cy- janofenylowa, 4-trójfluorometylofenylowa, 3-mety- lofenylowa, 3-etylofenylowa, 4-n-propylofenylowa, 4-IIIrz.-butylofenylowa, 2Hmetoksyfenylowa, 4-eto- lt ksyfenylowa, 3-izopropoksyfenylowa, 4-izobutoksy- fenylowa, 1,4-cykloheksadienylometylowa, benzylo¬ wa, 3-bromobenzylowa, 2,5-dwuchlorobenzylowa, 4- -chloroacetoksybenzylowa, 2nnitrobenzylowa, 3-cy- janobenzylowa, 4-trójfluorometylobenzylowa, 3-me- metylobenzylowa, 4-n-butylobenzylowa, 2-metoksy- benzylowa, 3-izopropoksybenzylowa, fenoksymetyIo¬ wa, 3-jodofenoksymetylowa, 4^fluorofenoksymetylo- wa, 3-benzyloksyfenoksymetylowa, 4-benzhydrylo- ksyfenoksymetylowa, 3-trityloksyfenoksymetylowa," 2Q 4-nitrobenzyloksyfenoksymetylowa, 4-trójmetylosili- loksyfenoksymetylowa, 3-nitrofenoksymetylowa, 4- -cyjanofenoksymetylowa, 2-trójfluorometylofeno- ksymetylowa, 3-metylofenoksymetylowa, 4-n-pro- pylofenoksymetylowa, 4-n-butylofenoksymetylowa, n 3-metoksyfenoksymetylowa, 4-etoksyfenoksymetylo- wa, fenylotiometylowa, 3-jodofenylotiometylowa, 4- -fluorofenylotiometylowa, 3nbenzyloksyfenylotiome- tylowa, 4-benzhydryloksyfenylotiometylowa, 3-tri- tyloksyfenylotiometylowa, 4-riitrobenzyloksyfenylo- *• tiometylowa, 4-trójmetylosililoksyfenylotiometylo- wa, 3-nitrofenylotiometylowa, 4-cyjanofenylotiome¬ tylowa, 2-trójfluorometylofenylotiometylowa, 3-me- tylofenylotiometylowa, 4-n-propylofenylotiometylo- wa, 4-n-butylofenylotiometylowa, 3-metoksyfenylo- '5 tiometylowa, 4-etoksyfenylotiometylowa, a-/benz- hydryloksy/n/tienylo-2/metylowa, a-/4-nitrobenzylo- ksy/-/tienylo-2/metylowa, a^IUrz.-butoksykarbony- loamino/-/tienylo-2/metylowa, a-5/formyloksy/-/tie- nylo-3/metylowa, a-/benzyloksy/-/tienylo-3/metylo- 40 wa, a-benzyloksykarbonyloamino/-/tienylo-3/mety- lowa, an/chloroacetoksy/-/tienylo-2/metylowa, -/Iilrz.-butoksy/-/tienylo-2/metylowa, a-/4-nitroben- zyloksykarbonyloamino/-/tienylo-^/metylowa, a-tri- tyloksybenzylowa, a-/4-metoksybenzyloksy-benzylo- wa, a-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/benzy- lowa, a-/trójmetylosililoksy/-4-ibromobenzylowa, a- -/benzhydrylo'ksyamino/-3-chlorobenzylowa, metylosililoamino/-4-fluorobenzylowa, a,4-dwu/for- myloksy/benzylowa, a-/4-nitrobenzyloksykarbonylo- amino/-3-chloroacetoksybenzylowa, a-/4-metoksy- benzyloksykarbonyloamino/-4-benzhydryloksybenzy- lowa, a-benzyloksy-3-nitrobenzylowa, a-/4-nitroben- zyloksy/-2-cyjanobenzylowa, nyloamino/-4-trójfluorometylobenzylowa, a-formy- loksy-4-metylobenzylowa, a-benzylaksykarbonylo- amino-3-n-butylobenzylowa, a-/benzyloksykarbony- loamino/4-metoksyibenzylowa, a-formyloksy-3-izo- propoksybenzylowa, /tienylo-2/metylowa, /tienylo- -3/metylowa lub 3-/2-chlorofenylo/-5-metyloizoksa- zolilowa-4.

Ze znaczen podstawnika R szczególnie korzystne sa grupy o wzorze R"-/Q/m-CH2-, przy czym bar¬ dzo korzystne sa te grupy, w których R" oznacza grupe 2-tienylowa lub fenylowa. W przypadku, gdy 45 50 551Q3 103 &h oznacza grupe fenylowa korzystniej jest, jesli Q oznacza atom tlenu, gdy m oznacza liczbe 1.

W przypadku niektórych znaczen podstawnika R stosuje sie okreslenie „ochroniona grupa aminowa" i „ochroniona grupa hydroksylowa".

Okreslenie „ochroniona grupa aminowa" oznacza grupe aminowa podstawiona jedna z powszechnie stosowanych grup blokujacych funkcje aminowa takich jak grupa Illrz.-butoksykarbonylowa, benzy- loksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylo- wa, 4-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloro- etoksykarbonylowa, l-karbometoksy-2-propenylowa utworzona z acetylooctanu metylu lub grupa trój- metylosililowa. Inne typowe grupy ochraniajace grupe aminowa sa opisane przez J. W. Bartona w 2 rozdziale Protective Groups in Organie Chemi- stry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973. Kazda z tych grup mozna sto¬ sowac jako grupe ochraniajaca grupe aminowa.

Okreslenie „ochroniona grupa hydroksylowa" oznacza latwe do rozszczepienia grupy utworzone z grupa hydroksylowa, takie jak grupa formyloksy- lowa, chloroacetoksylowa, benzyloksylowa, benzhy- dryloksylowa, trityloksylowa, 4-nitrobenzyloksylo- wa, lub trójmetylosililoksylowa. Mozna równiez sto¬ sowac inne grupy ochraniajace grupe hydroksylo¬ wa takie jak przedstawione przez C. B. Reesego w 3 rozdziale Protective Groups in Organie Che- mistry.

W powyzszym wzorze Rx oznacza grupe ochra¬ niajaca grupe karboksylowa. Okreslenie „ochronio¬ na grupa karboksylowa" oraz „grupa ochraniajaca grupe karboksylowa" odnosi sie do grupy karbo¬ ksylowej zabezpieczonej jedna z grup powszechnie stosowanych do blokowania lub ochrony grupy funkcyjnej kwasu karboksylowego podczas prze¬ prowadzania jednej lub kolejnych reakcji przy in¬ nych miejscach funkcyjnych zwiazku. Takie ochro¬ nione grupy karboksylowe mozna latwo rozszczepic na drodze hydrolizy lub wodorolizy, otrzymujac odpowiednie kwasy karboksylowe.

Przykladami grup ochraniajacych grupe karbo¬ ksylowa sa takie grupy jak Illrz.-alkilowa o 4—6 atomach wegla, butylowa, benzylowa, 4-metoksy- benzylowa, alkanoiloksymetylowa o 2—6 atomach wegla, 2-jodoetylowa, 4-nitrobenzylowa, dwufeny- lometylowa /benzyhydrylowa/, fenacylowa, p-chlo- rowcofenacylowa, dwumetyloallilowa, 2,2,2-trój- chlorowcoetylowa, sukcynimidometylowa lub fta- limidometylowa, przy czym w/którejkolwiek z po¬ wyzszych grup chlorowiec oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Charakter takich tworzacych ester grup nie ma decydujacego znaczenia, jesli utwo¬ rzony ester jest trwaly w warunkach reakcji pro¬ wadzonej sposobem wedlug wynalazku. Ponadto, mozna stosowac inne znane grupy ochraniajace grupe karboksylowa jak opisane przez E. Haslama w rozdziale 5 Protective Groups in Organie Che- mistry.

Do korzystnych grup ochraniajacych grupe kar¬ boksylowa chlorosulfinyloazetydynonów-4 wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku nalezy, na przyklad, grupa Illrz.-foutylowa, Illrz.-amylowa, IIIrz.-heksylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, 2,2,2-trój- 50 55 65 bromoetylowa, 2-jodoetylowa, benzylowa, p-nitró- benzylowa, sukcynimidometylowa, ftalimidometylo- wa, p-metoksybenzylowa, benzhydrylowa, acetoksy- metylowa, piwaloiloksymetylowa, propionyloksyme- tylowa, fenacylowa, p-chlorofenacylowa, p-bromo- fenacylowa i podobne grupy.

Korzystna grupa ochraniajaca grupe karboksylo¬ wa jest grupa Illrz.-butylowa, benzylowa, p-nitro- benzylowa, p-metoksybenzylowa, benzyhydrylowa i 2,2,2-trójchloroetylowa. Bardzo korzystnymi grupa¬ mi sa takie grupy jak p-nitrotoenzylowa i 2,2,2- -trójchloroetylowa, przy czym najkorzystniejsza jest grupa p-nitrobenzylowa.

Powyzsze znaczenia grup ochraniajacych grupe hydroksylowa, aminowa i karboksylowa nie sa wy¬ czerpujace. Ich dzialanie polega na zabezpiecza¬ niu reaktywnych grup funkcyjnych podczas wy¬ twarzania zadanego produktu. Grupy te nastepnie usuwa sie bez naruszenia reszty czasteczki. Wiele takich grup jest dobrze znanych i daje sie stoso¬ wac w sposobie wedlug wynalazku.

Jak wiadomo specjalistom z dziedziny penicylin i cefalosporyn, kazdy wyjsciowy sulfotlenek peni¬ cyliny, stosowany w sposobie wedlug wynalazku, mozna latwo otrzymac z dostepnych zródel peni¬ cyliny takich jak naturalnie wystepujaca penicy¬ lina G i/lub penicylina V.

Kwas 6-aminopenicylanowy /6-APA/ mozna wy¬ twarzac z kazdej z powyzszych, naturalnie wyste¬ pujacych penicylin przez rozszczepienie, znanymi sposobami, grupy acylowej, znajdujacej sie w po¬ zycji 6.

Z kwasu 6-aminopenicylanowego mozna, ogólnie znanymi metodami, otrzymac kazdy z wyjsciowych zwiazków stosowanych w sposobie wedlug wyna¬ lazku. Kwas 6-aminopenicylanowy mozna, na przy¬ klad, przeksztalcic w odpowiedni ester na drodze estryfikacji grupy karboksylowej znajdujacej sie w pozycji 3, stosujac jedna z wielu typowych me¬ tod estryfikacji.

Ponadto kazda z grup o wzorze R-CO-NH- moz¬ na otrzymac przez acylowanie grupy aminowej kwasu 6-aminopenicylanowego, co przeprowadza sie w reakcji 6-APA z aktywna pochodna kwasu wprowadzajacego grupe acylowa. Do takich aktyw¬ nych pochodnych naleza odpowiednie chlorki kwa¬ sowe, bezwodniki lub aktywne estry, na przyklad ester pieciochlorofenylowy.

Penicyline mozna oprócz tego utleniac do sul- fotlenku w jakichkolwiek z róznych znanych wa¬ runków, na przyklad poddajac ja reakcji z kwa¬ sem m-chloronaójbenzoesowym lub nadjodanem sodu.

Przeksztalcenia takie jak roszczepienie do 6-APA, estryfikacja, acylowanie i utleniani^ mozna pro¬ wadzic w kazdej kolejnosci zaleznie od zamierzo¬ nych modyfikacji strukturalnych.

W kazdym przypadku, we wszystkich tych re¬ akcjach mozna stosowac latwo dostepne i pow¬ szechnie znazne sposoby, warunki oraz reagenty.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie sto¬ suje sie estry sulfotlenków penicyliny o wzorze 4, w którym m oznacza liczbe 0 lub 1, zwlaszcza1(13103 8 1 a %t oznacza grupe ochraniajaca grupe karbo¬ ksylowa, korzystanie p-nitrobenzylowa.

Odpowiednio, korzystnymi pochodnymi chloro- sulfinyloazetydynonu-4, wytwarzanymi z powyz¬ szych estrów, w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, sa zwiazki o wzorze 5, w któ¬ rym m oznacza liczbe 0 lub 1, zwlaszcza 1 a Rt oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, korzystnie p-nitrobenzylowa.

Innymi korzystnymi estrami sulfotlenków peni¬ cyliny, stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 6, w którym Rx oznacza gru¬ pe ochraniajaca grupe karboksylowa, zwlaszcza p-nitrobenzylowa.

Tak wiec, korzystnymi pochodnymi chlorosul- finyloazetydynonu-4 wytwarzanymi z powyzszych estrów, sa zwiazki o wzorze 7, w którym Rl ozna¬ cza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, zwlaszcza p-nitrobenzylowa.

Sposobem wedlug wynalazku, chlorosulfinyloaze- tydynony-4 wytwarza sie na drodze reakcji zacho¬ dzacej miedzy estrem sulfotlenku penicyliny i N- -chlorowym srodkiem chlorowcujacym, prowadzo¬ nej w podwyzszonej temperaturze.

Okreslenie „N-chlorowy srodek chlorowcujacy" oznacza reagent posiadajacy co najmniej jeden atom chloru przylaczony bezposrednio do atomu azotu zwiazanego z pozostala czescia lub czesciami jego struktury, przy czyim reagent ten wykazuje zdolnosc odciagania elektronów wystarczajaca do wytworzenia, jako produktu ubocznego, zwiazku zawierajacego azot, o nastepujacych wlasciwosciach.

Po pierwsze, otrzymany zwiazek zawierajacy azot odpowiada N-chloropochodnej stanowiacej srodek chlorowcujacy, w której atom chloru zostal zasta¬ piony atomem wodoru. Po drugie, zwiazek ten jest obojetny w stosunku do wytwarzanego chlorosul- £inyloazetydynonu-4, glównie ze wzgledu na wlas¬ ciwosci grupy elektronoakceptorowej.

W sposobie wedlug wynalazku jako N-chlorowe srodki chlorowcujace korzystnie stosuje sie zwiaz¬ ki o wzorze 8, w którym R4 oznacza atom wodo¬ ru, atom chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, cykloheksylowa, fenylowa lub grupe feny- lowa podstawiona atomem chloru, atomem bremu, grupa metylowa lub nitrowa a R* oznacza grupe o wzorze Re-X-, w którym R* oznacza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, cykloheksylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona atomem chlo¬ ru, atomem bromu, grupa metylowa lub nitrowa a X oznacza grupe o wzorze -/Cl/N-CO, _co-, -O- -CO- lub -S02-, albo R* i E* razem z atomem azo¬ tu, do którego sa przylaczone tworza grupe hetero¬ cykliczna o wzorze 9, w którym R$ oznacza grupe o-fenylenowa lub grupe o wzorze -/CH^-, w któ¬ rym n oznacza liczbe 2 lub 3, albo grupe o wzo¬ rze 10, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie.

Powyzsze okreslenie obejmuje wiele typów ko¬ rzystnych N-chloropochodnych, które mozna sto¬ sowac w procesie wytwarzania chlorosulfinyloaze- tydynonów-4. Do N-chloropochodnych naleza mocz¬ niki, amidy, uretany, sulfonamidy, sulfhnidy oraz imidy.

Korzystne N-chloromoczniki, które mozna sto¬ sowac w sposobie wedlug wynalazku okresla ogól¬ nych wzór 11, w którym R4 oznacza atom wodo¬ ru, atom chloru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloheksylowa, fenylowa, lub lenylowa podstawiona atomem chloru, atomem bromu, gru¬ pa metylowa lub nitrowa, a R6 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, cykloheksylowa, fe¬ nylowa lub fenylowa podstawiona aftomem chloru, atomem bromu, grupa metylowa lub nitrowa.

Przykladami takich moczników sa nastepujace zwiazki: N,N'-dwuchloro-N-metylomocznik; N,N'-dwuchloro-N-etylo-N'-cykloheksylomocznik; N,N'-dwuchloro-N-fenylomocznik; u N,N'-dwuchloxo-N,N'-d'Wufenylo«ncznik; N,N'-dwuchloro-N-/p-tolilo/mocznik; N,N'-dwuchloro-NVm-chlorofenylo/-N'-metylomocz- nik; N,N'-dwuchloro-N,N%dwuqykloheksylomocznik; M NjN^Klwuchloro-N-izopropylo-N^y^^olilo/mocziiik; N,N'-dwuchloro-N-fenylo-N'-propylomocznik; N,N/-dwuchloro-N-cykloheksylQ-N,-/-nitrofenylo/ /mocznik; N,N,N'-trójchloro-N-metylomocznik lub as N,N^'-trójchloro-N-fenylomcznik.

Korzystne N-chloroamidy, które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku, okresla ogólny wzór 12, w którym R4 i R| maja wyzej podane znaczenie.

Przykladem takim amidów jest N-chloroacetamid, N-chloropropionamid, N-chloro-N-metyloacetamid, N,N-dwuchloroacetamid, N-chloro-N-cykloheksyloacetamid, N-chloro-N-etylobenzamid, N-chloro-p-chlorobenzamid, N-chloro-p-toluamid, /N-chloro-pHmetylobenzamid/, 41 N-chloro-N-fenylopropionamid, N-chloro-N-/m^bromofenylo/butyramid, N-chloroszesciowodorobenzamid lub N,2,4-trój chloroacetanilid.

Korzystne N-chlorouretany, które mozna stoso- 45 wac w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, okresla ogólny wzór 13, w którym R4 i R§ maja wyzej podane znaczenie.

Przykladem takich uretanów jest N,N-dwuchlorokarbaminian metylu, m N^N-dwuchlorokarbaminian etylu, N,N-dwuchlorokarbaminian fenylu, N,N-dwuchlorokarbaminian cykloheksylu, N-chlorokarbaminian metylu, N-chlorokarbaminian etylu, w N-cykloheiksylo-N-chlorokarfoaminian etylu, N-chlorokarbaminian fenylu, N-fenylo-N-chlorokarbaminian fenylu, N-chlorokarbaminian p-tolilu, N-metylo-N-chlorokarbaminian m-chlorofenylu, 80 N-cykloheksylo-N-chlorokarbaminian cykloheksylu, N-p-tolilo-N-chlorokarbaminian izopropylu, N-propylo-N-chlorokarbaminian fenylu lub N-p-nitrofenylo-N-chlorokarbaminian cykloheksylu. _ Korzystne N-chlorosulfonamidy, które mozna sto-lMl*8 sowac w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, okresla wzór 14, w którym R4 i R6 maja wyzej podane znaczenie.

Przykladami sulfonamidów, stosowanych jako srodki chlorowcujace sa takie zwiazki jak N,N-dwuchlorobenzenosulfonamid, N,N-dwuchlorametanosulfonamid, N,N-dwuchlorocykloheksanosulfonamid, N,N-dwuchloro-p-toluenosulfonamid, N-chlorometanosulfonamid, N^cykloheksylo-N-chlorobenzenosulfonamid, N-cykloheksylo-N-chloroetanosulfonamid, N-chlorobenzenosulfonamid, N-fenylo-N^hlorcfoenzenosulfonamid, N-chloro-p-toluenosuIfonamid, N-etylo-N-chloro^m-nitrobenzenosulfonamid, N-metylo-N-chloro^m-chlorotoenzenOsulfonumid, N-metylo-N-chloro^p-toluenosuIfonamid, N-cykloheksylo-N-chlorocykloheksanosulfonamid, N-p-tolilo-N-chloroizopropanosuUonamld* N^propylo-N-chlorobenzeno»u!lonamid lub N-p-nitrofenylo-N-chlorOcyklc^ktAn<>tulftmamid.

Korzystnym typem N-efilorowego srodka chlo¬ rowcujacego je»t takz* sulf&hid o wwae 15, w którym Rs oznacza grupe o^fenylenowat griipe b wzorze -CH^CH,- lufo -OHj-CH^CH,^. Do iwiaz- ków tych nalezy N-chloroimid kwasu o-sulfoben- zoesowego, N-chloroimid kwasu 0-sulfopropiono- wego i N-chloroimid kwasu y-sulfomaslowego, W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku, jako korzystne N-chlorowe srodki chlo¬ rowcujace stosuje sie równiez N-chloroimidy o wzorze 16, w którym Rj oznacza grupe o-fenyle- nowa, grupe o wzorze -CH2-CHf- lub o wzorze -CHj-CH£-CJIij-.

Zwiazkami tymi jest N-chloroftalimid, N-chloro- sukcynimid i N-chloroglutarimid.

Wiele N-chlorowych srodków chlorowcujacych, stosowanych w sposobie wedlug wynalazku, jest dostepnych w handlu a kazdy z nich mozna otrzy¬ mac znanymi metodami.

Do bardzo korzystnych N-chlorowych srodków chlorowcujacych naleza N-chloroimidy, zwlaszcza N-chlorosukcynimid lub N-chloroftalimid, przy czym korzystniejszy jest N-chloroftalimid.

Reakcje sulfotlenku penicylin z N-chlorowym srodkiem chlorowcujacym prowadzi sie w obec¬ nosci epoksypochodnej i tlenku wapnia. Ogólnie, na kazdy mol estru sulfotlenku penicyliny stosuje sie co najmniej 1 mol do kolo 1,5 mola srodka chlorowcujacego. Srodek chlorowcujacy mozna sto¬ sowac nawet w wiekszym nadmiarze, jednakze nie osiaga sie w ten sposób zadnych korzysci.

Korzystny stosunek ilosci reagentów wynosi wiec okolo 1,0—1,1 mola srodka chlorowcujacego na mol estru sulfotlenku penicyliny. Otrzymana mieszanine korzystnie rozpuszcza sie w odpowied¬ nim, obojetnym rozpuszczalniku organicznym i o- grzewa do temperatury okolo 75-135°C. Tempe¬ ratura reakcji korzystnie wynosi okolcf 100—120°C, najkorzystniej okolo 102—110°C.

Okreslenie „obojetny rozpuszczalnik organiczny" oznacza taki rozpuszczalnik organiczny, który w warunkach tworzenia sie chlorosulfinyloazetydyno- nu nie reaguje, w dajacym sie zauwazyc stopniu, ani ze zwiazkami wyjsciowymi, ani z produkta¬ mi. Odpowiednimi, obojetnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa rozpuszczalniki o temperaturze l wrzenia co najmniej tak wysokiej jak temperatura reakcji. Naleza do nich, na przyklad, weglowo¬ dory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, eylo- benzen lub kumen; chlorowcowoweglowodory ta¬ kie jak czterochlorek wegla, chlorobenzen, bromo- io form, bromobenzen, chlorek etylu, 1,1,2-trójchloro- etan lub bromek etylenu; weglowodory lancucho¬ we takie jak heptan, oktan, nonan lub dekan oraz inne odpowiednie, obojetne rozpuszczalniki.

Korzystne sa rozpuszczalniki o temperaturze is wrzenia lezacej w takim zakresie, w którym pro* wadzi 'sie reakcje, co pozwala utrzymywac miesza¬ nine reakcyjna w stanie wrzenia z jednoczesna mozliwoscia regulowania temperatury. W reakcji jako rozpuszczalnik stosuje sie zwlaszcza toluen * lub 1,1,2-trójchloroetan i prowadzi sie ja w tem¬ peraturze wystepujacej w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna.

W sposobie wedlug wynalazku wymaga sie, aby rekreacja przebiegala w warunkach bezwodnych. 11 Okreslenie „warunki bezwodne" nie oznacza calko- wfetego braku wilgoci, natomiast oznacza, ze na¬ lezy unikac obecnosci w mieszaninie reakcyjnej znacznych jej ilosci. Pozbawienie ukladu reakcyj¬ nego wilgoci przeprowadza sie znanymi metoda- mi. Poniewaz srodek chlorowcujacy zwykle reagu¬ je z woda, nie stanowi on normalnie zródla wil¬ goci. Na ogól, kazda nadmierna ilosc wody w ukla¬ dzie reakcyjnym jest wynikiem jej obecnosci w stosowanym rozpuszczalniku. Dlatego tez rozpusz- 85 czalnik poddaje sie zwykle obróbce wstepnej, ma¬ jacej na celu usuniecie pozostalych ilosci wody.

Rozpuszczalnik mozna przed uzyciem odwodnic w wymaganym tutaj stopniu, za pomoca srodka osuszajacego, który wiazac wode, skutecznie usu- 40 wa ja z rozpuszczalnika. Do typowych srodków osuszajacych nalezy bezwodny siarczan sodu, siar¬ czan magnezu, weglan sodu, weglan potasu, weglik wapnia, chlorek wapnia, wodorek wapnia, siarczan potasu, tlenek wapnia lub ,sita molekularne, zwlasz¬ cza typu 3A i 4A.

W przypadku, gdy rozpuszczalnik tworzy z wo¬ da azeotrop, wode usuwa sie otrzymujac rozpusz¬ czalnik w stanie wrzenia, przy czym stosuje sie znane urzadzenia takie jak nasadka Deana-Starka 80 lub odwadniacz typu Barretta, które zbieraja wo¬ de usuwana ze srodowiska rozpuszczalnika w po¬ staci azeotropu.

Wode moga takze zawierac wyjsciowe estry sul- u fotlenku penicyliny. Usuwa sie ja przez osuszenie sulfotlenku znanymi sposobami, jak suszenie próz¬ niowe w suszarce, przy niskiej temperaturze, do okolo 50°C. Ester sulfotlenku penicyliny mozna takze dodac do rozpuszczalnika i wydzielac z tnie- m szaniny wode w postaci azeotropu.

Mieszanine zawierajaca ester sulfotlenku peni¬ cyliny, N-chlorowy srodek chlorowcujacy, epoksy- pochodna i tlenek wapnia zwykle ogrzewa sie w okreslonym zakresie temperatur przez okres czasu wynoszacy okolo 0,5—4 godzin, korzystnie 1^2 go- 45103 103 U 12 dzin, po czym chlorosulfinyloazetydynon mozna wyodrebnic ze srodowiska reakcyjnego. Wyodreb¬ nianie chlorosulfinyioazetydynonu przed .poddaniem go dalszej reakcji nie jest jednakze niezbedne.

Jak podano, chlorosulfinyloazetydynon mozna stosowac jako zwiazek przejsciowy do wytwarza¬ nia sulfotlenku 3-egzometylonocefamu. Chociaz nie trzeba go z mieszaniny reakcyjnej wyodrebniac, mieszanine te, przed zastosowaniem w procesie wytwarzania sulfotlenku 3-egzometylenocefamu, na¬ lezy poddac obróbce nizej opisanym sposobem.

W wielu przypadkach jest wskazane, aby do mie¬ szaniny reakcyjnej dodac niealkaliczny srodek u- suwajacy kwas. Jest to zalecane, poniewaz, z nie¬ wyjasnionych jeszcze przyczyn, do srodowiska re¬ akcyjnego moze dostawac sie niewielka ilosc chlo¬ rowodoru, szkodliwego dla reakcji. Niealkaliczny srodek usuwajacy kwas pozostaje calkowicie obo¬ jetny w normalnym, pozbawionym chlorowodoru srodowisku, w którym wytwarza sie chlorosulfiny¬ loazetydynon. Staje sie on jednak aktywny w stop¬ niu niezbednym do przereagowania z jakakolwiek iloscia mogacego sie tworzyc chlorowodoru, usu¬ wajac go w ten sposób ze srodowiska reakcji.

Typowymi, niealkalicznym srodkami usuwajacy¬ mi kwas sa epoksypochodne, takie jak tlenek ety¬ lenu, tlenek propylenu, 1,2-epoksybutan, epichloro- hydryna lub l,2-epoksy-3-fenoksypropan. Zwiazki te nie posiadaja wlasciwosci zasadowych, lecz po¬ mimo to reaguja z substancjami o charakterze kwasowym i usuwaja je z ukladu reakcyjnego.

Obecnie stwierdzono, ze jezeli proces wytwarza¬ nia chlorosulfinyioazetydynonu prowadzi sie w o- becnosci epoksypochodnej, stanowiacej niealkalicz¬ ny srodek usuwajacy kwas, zwlaszcza w obecnosci tlenku propylenu i 1,2-epoksybutanu, dodanie do mieszaniny reakcyjnej tlenku wapnia bardzo ko¬ rzystnie wplywa na przemiane sulfotlenku penicy¬ liny do zadanego chlorosulfinyioazetydynonu. Jest to szczególnie widoczne w przypadkach, kiedy re¬ akcje prowadzi sie na taka skale, ze stosuje sie o- kolo 50 g lub wiecej wyjsciowego sulfotlenku peni¬ cyliny. Okazalo sie, ze w sposobie wedlug belgij¬ skiego opisu patentowego nr 837040 stopien kon¬ wersji sulfotlenku penicyliny do chlorosulfinyioaze¬ tydynonu znacznie zmniejsza sie ze zwiekszeniem skali reakcji.

Tak wiec, zasadnicza zaleta sposobu wedlug wy¬ nalazku jest mozliwosc wytwarzania chlorosulfiny¬ ioazetydynonu przy zastosowaniu co najmniej 50 g wyjsciowego sulfotlenku penicyliny.

Epoksypochodna nalezy stosowac co najmniej w ilosci wystarczajacej do zrównowazenia mogacego sie tworzyc chlorowodoru. Choc wiec nadmiar epo¬ ksypochodnej nie jest niezbedny, stosuje sie ja zwykle w ilosci okolo 2—10 moli, zwlaszcza okolo moli na mol sulfotlenku penicyliny. Taki nad¬ miar nie ma ujemnego wplywu na proces wy¬ twarzania chlorosulfinyioazetydynonu. Nadmiar epoksypochodnej ma jednakze znaczenie w tych przypadkach, gdy przemianie do sulfotlenku 3-egzo¬ metylenocefamu poddaje sie mieszanine reakcyjna zawierajaca chlorosulfinyloazetydynon. Jest wiec bardzo korzystne, aby przed cyklizacja z zastoso¬ waniem katalizatora Friedla-Craftsa, oddzielic od mieszaniny reakcyjnej jakikolwiek nadmiar epo¬ ksypochodnej wraz z produktem utworzonym w re¬ akcji tej pochodnej z chlorowodorem. W tym celu mieszanine reakcyjna destyluje sie w takich wa¬ runkach i okresie czasu, które zapewniaja usunie¬ cie nadmiaru epoksypochodnej.

Jak wspomniano, reakcje sulfotlenku penicyliny z N-chlorowym srodkiem chlorowcujacym sposo- bem wedlug wynalazku prowadzi sie w obecnosci tlenku wapnia i epoksypochodnej. Ilosc tlenku wapnia wynosi zwykle okolo 100—500 g, korzyst¬ nie okolo 200—250 g na mol wyjsciowego sulfo¬ tlenku penicyliny. Tlenek wapnia jest obecny pod- czac wytwarzania chlorosulfinyioazetydynonu oraz podczas usuwania nadmiaru epoksypochodnej. Na¬ stepnie oddziela sie go latwo przez przesaczenie pozostalej mieszaniny.

W typowym procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, chlorosulfinyloazetydynon wy¬ twarza sie przez zmieszanie tlenku wapnia oraz równowaznych molowo ilosci sulfotlenku penicy¬ liny i N-chlorowego srodka chlorowcujacego w odpowiednim, osuszonym wstepnie rozpuszczalni- ku. Nastepnie dodaje sie tlenek propylenu lub 1,2- -epoksybutan i ogrzewa otrzymana mieszanine do zadanej temperatury w czasie przeznaczonym na reakcje. Korzystnie stosuje sie taki rozpuszczal¬ nik, który razem z obecnym tlenkiem propylenu lub 1,2-epoksybutanem pozwala, aby mieszanina reakcyjna osiagala temperature wrzenia i byla w tym stanie utrzymywana. Odpowiednim roz¬ puszczalnikiem jest toluen. Po zakonczeniu reak¬ cji, mieszanine szybko destyluje sie usuwajac nad- miar epoksypochodnej. Pozostalosc chlodzi sie i saczy. Po odparowaniu rozpuszczalnika jako pro¬ dukt odzyskuje sie chlorosulfinyloazetydynon.

Przykladami pochod^-rh chlorosulfinyioazetydy¬ nonu, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, 40 sa nastepujace zwiazki: ester Illrz.-butylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamidoazetydynylo-l/ /propeno-2-karboksylowego; ester Illrz.-butylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chloro- 45 sulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo-l/ /propeno-2-karboksylowego; ester benzylowy kwasu 2-metylo-l>-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-formamidoazetydynyilo-l/propeno-2^kar- boksylowego; 50 ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -^hlorosulfinylo^-keto^-acetamidoazetydynylo-l/ /propeno-2-karboksylowego; ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3^butyramidoazetydynylo-l/pro- 55 peno-2-karboksylowego; ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-chloroacetamidoazetydy- nylo-l/propeno-2-karboksylowego; ester benzyhydrylowy kwrasu 2-metylo-l-/2-chloro- sulfinylo-4-keto-<3-cyjanoacetamidoazetydynylo-l/ /propeno-2-karboksyloww, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlo- rosulfinylo^-keto-S-^-nitrobenzyloksykarbonami- CK do/azetydynylo-lJpropeno-2-Karhpksylowego; 60103 103 13 14 ester Illrz.-amylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-benzyloksykarbonamidoazetydy- nylo-l/propeno-2-kaiiboksylowego; ester Illrz.-heksylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-/IIIrz.-butoksykarbonamido/aze- tydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-l^[2-chlorosul- finylo-4-keto-3-/2',2',2,-tr6jchloroetoksykarbona1mi- do-azetydynylo- l]propeno-2-karboksylowego; ester acetoksymetylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-/4'Hmetoksybenzyloksykarbona- mido/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester benzylowy kwasu 2-metylo-l^[2-chlorosulfi- nylo-4-keto-3-/2'-tienyloacetamido/azetydynylo-l] propeno-2-karboksylowego; ester Illrz.-amylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4^keto-3-benzamidoazetydynylo-l(/prope- no-2-karboksylowego; ester fenacylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlorosulfi- nylo-4-keto-3-/4'-chlorobenzamido/azetydynylo- -l]propeno-2-karboksylowego; ester p-chlorofenacylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlo- rosulfmylo-4-keto-3-/3'-formyloksyibenzamido/aze- tydynylo-l]propeno-2-karbqksylowego; ester piwaloiloksymetylowy kwasu 2-metylo-l-[2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/4'-nitrobenzamido/azety- dynylo-l]-propeno-2-karboksylowego; ester izopropylowy kwasu 2-metylo-ln[2-chlorosul- finylo-4-keto-3-/2'-cyjanobenzanndo/azetydynylo- -1]propeno-2-karboksylowego; ester sukcynimidometylowy kwasu 2-metylo-l-[2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/4/-trójfluorometoksyben- zamido/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester ftaimujometylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-/3'-metylobenzamido/azetydy- nylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester IIIrz.-butylowy kwasu 2-metylo-l^[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-/2/Hmetoksybenzamido/azetydy- nylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-/l',4'-cykloheksadienyloacetami- do/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester 2,2,2-trójchloroetylo^vy kwasu 2-metylo-l-{2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/2'-tienyloacetamido/aze- tydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-1^2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamidoazetydyny- lo-lJpropeno-2-kairibofosylowego; ester 2,2,2-trójchloretylowy kwasu 2-me$ylo-l-/2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydy- nylo-1/propeno-2-karboksylowego; ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chloro- sulfinylo-4Hketo-3-/2',5'-dwuchlorofenyloacetami- do/azetydynylo-^}propeno-2-karboksylowego; ester benzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlorosulfi- nylo-4-keto-3-/3/-bromofenoksyacetamido/azetydy- nylo-l]propeno-2-karbo'ksylowego; ester Illrz.butylowy kwasu 2-metylo-l-l2-chIoro- sulfinylo^4-keto-3-/4'-chloroacetoksyfenyloacetami- do/azetydynylo-ltJpropeno-2-karboksylowego; ester izobutylowy kwasu 2-metylo-142-chlorosulfi- inylo-4-keto-3-/3'-fQrmyloks5rfenoksyacetamido/aze- tydynylo-l}propeno-2-karboksylowego; ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2^chlo- rosulfinylo-4-keto-3-/2'-nitrofenyloacetamido/aze- tydynylo-l]propeno-2^karboksylowego; ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-{2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/4'-nitrofenoksyacetami- i do/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-/3'-cyjanofenyloacetamido/azety- dynylo-l]ipropeno-2-karboksylowego; ester p-bromofenacylowy kwasu 2-metylo-l-[2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/2'^cyjanofenoksyacetami- do/azetydynylo-lJpropeno-2-karboksylowego; ester propionyloksymetylowy kwasu 2-metylo-l-[2- -chlorosulfinylo-4jketo-3-/4'-trójfluorometylofeny- loacetamido/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylo- wego; ester 2,2,2-trójbromoetylowy kwasu 2-metylo-l-[2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/3'-trójfluorometylofeno- ksyacetamido/azetydynylo-l}propeno-2-karboksyio- 50 wego; ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-/2'-etylofenyloacetamido/azetydy- nylo-l]propeno-2-karboksylowego; z5 ester acetoksymetylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlo- rosulfmylo-4-keto-3-/4Vizopropylofenoksyacetami- do/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester IIIrz.-butylowy kwasu 2Hmetylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto,3-/3'-etoksyfenyloacetamido/azety- 3y rynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3^/4'-izopropoksyfenoksyaceta- mido/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester p-nitrobenzylowy 'kwasu 2-metylo-l-[2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-/a-formyloksyfenyloacetami- do/azetydynylo-lJpropeno-2-karboksylowego; ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/a-benzhydryloksyfenylo- acetamido/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylowe- 40 go; ester benzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-/2--tienylo-a-benzylolksyacetamido/aze- tydynylo-1]propeno-2-karboksylowego; ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- 45 sulfinylo-4-keto-3-/ do/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-{2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-/a-benzyloksykarbonyloamino- fenyloacetamido/azetydynylo-llpropeno-2-karbo- ksylowego; ester IIIrz.-butylowy kwasu 2nmetylo-l-[2-<:hloro- sulfinylo-4-keto-3-/a-IIIrz.-butoksykarbonyloamino- fenyloacetamido/azetydynylo-l|propeno-2-karbo- „ ksylowego; ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4jketo-3-/2-tienylo-a^p-nitrobenzyioksy- karbonyloaminoacetamido/azetydynylo-llpropeno-2- -karboksylowego; 60 ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-/2/-tienyloacetamido/azetydyny- lo-l)propeno-2 -karboksylowego; ester benzylowy kwasu 2-metylo-H2-chlorosulfi- nylo-4-keto-3-/3'-tienyloacetamido/azetydynylo- •5 - ljpropeno-2-karboksylowego;103 103 *6 ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-fenylotioacetamidoazety- dynylo-l/propeno-2-karboksylowego; ester benzyhydrylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-/2/,5'^dwuchlorofenylotioacetami- do/azetydynylo-l]propeno-2-karboksylowego; ester IIIrz.-butylowy kwasu 2nmetylo-l-[2-chloro- suIfmylo-4^keto-3-/4'-chloroacetoksyfenylotioaceta- mido/azetydynylo-l]propeno-2jkarboksylowego; ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-{2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-/3'-nitrofenylotioacetamido/aze- tydynylo-lJpropeno-2-karboksylowego; ^ ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-R-chlo- rosulfinylo-4-r,keto-3-/2/-cyjanofenylotioacetami- do/azetydynylo-l]propeno-2-kariboksylowego; ester p-metyloksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-{2- -chlorosulfinylo-4Jketo-3-/4'-tr6jfluorometylofeny- lotioacetamido/azetydynylo-lJpropeno-2-karbaksy- ]owego; ester benzylowy kwasu 2-metylo-ln[ [ [2-chlorosul- finylo-4-keto-3J[3'-/2"-chlorofenylo/-5,-metyloizo- ksazolilo-4']karbonamido] ]azetydynylo-l] ] ]propeno- -2-karbosylowego; ester acetoksymetylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-/3'Hmetylofenylotioacetami- do/azetydynylo-lIpropeno-2-karboksylowego lub ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l-[2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/4'-metoksyfenylotioacer tamido/azetydynylo-l)propeno-2-karboksylowego.

Jak wspomniano, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pochodne chlorosulfinyloazetydynonu stosuje sie jako zwiazki przejsciowe, które mozna poddac cyklizacji do odpowiednich sulfotlenków 3-egzometylenocefamu, zachodzacej pod dzialaniem katalizatora Friedla-Craftsa takiego jak, na przy¬ klad, chlorek cynowy.

Cyk}izacje na ogól prowadzi sie w obecnosci bezwodnego, obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego. Jako srodowisko reakcji cyklizacji mozna stosowac jakikolwiek z szeregu róznych, bezwod¬ nych obojetnych rozpuszczalników organicznych.

Okreslenie „obojetny rozpuszczalnik organiczny" oznacza taki rozpuszczalnik organiczny, który w warunkach cyklizacji nie reaguje w dostrzegalnym stopniu ani ze zwiazkami reagujacymi, ani z pro¬ duktami. Poniewaz wyjsciowy chlorosulfinyloaze- tydynon, podobnie jak inne chlorki kwasowe, jest podatny na hydrolize oraz dzialanie innych zwiaz¬ ków protonowych, na przyklad alkoholi lub amin, ze srodowiska reakcyjnego nalezy usunac wilgoc a takze inne protonowe zwiazki. Tak wiec, ko¬ rzystne sa aprotonowe, bezwodne rozpuszczalniki organiczne. Dopuszcza sie obecnosc sladowych ilos¬ ci wody, takich jakie moga wystepowac w tech¬ nicznie suchych rozpuszczalnikach, jednakze cyk- lizacje korzystnie prowadzi sie w warunkach bez¬ wodnych. Do odpowiednich rozpuszczalników na¬ leza, na przyklad, zwiazki aromatyczne, jak weglo¬ wodory aromatyczne, na przyklad benzen, toluen lub ksylen, jak równiez chlorobenzen, nitrobenzen lub nitromezytylen, alifatyczne chlorowcoweglowo- dory, takie jak chloroform, chlorek metyjenu, czterochlorek wegla, 1,2-dwuchloroetanol /chlorek etylenu/, 1,1,2-trójchloroetan, l?l-dwuljroniQ-2-chJo- roetan oraz inne rozpuszczalniki uznane za odpo¬ wiednia dla reakcji typu Friedla-Craftsa w tym, miedzy innymi, dwusiarczek wegla i nitrometan.

Korzystnymi rozpuszczalnikami sa weglowodory aromatyczne, zwlaszcza benzen, toluen i ksylen, przy czym najkorzystniejszy jest toluen oraz alifa¬ tyczne chlorowcoweglowodory, szczególnie chlorek metylenu i etylenu.

W reakcji cyklizacji mozna równiez stosowac te rozpuszczalniki, które stosuje sie w procesie wy¬ twarzania chlorosulfinyloazetydynonu. Dlatego chlo- rosulfinyloazetydynon nie musi byc cyklizacja wy¬ odrebniony z mieszaniny, w której zostal wy¬ tworzony.

IB Jesli jednakze stosuje sie te metode cyklizacji jest niezbedne, aby mieszanine reakcyjna, zawie¬ rajaca chlorosulfinyloazetydynon przed uzyciem oczyscic usuwajac najpierw epoksypochodna, a na¬ stepnie tlenek wapnia oraz wszelkie produkty ich ao reakcji. W tym celu dogodnie jest najpierw pod¬ dac mieszanine destylacji, w której usuwa sie niskowrzaca epoksypochodna, a nastepnie przesa¬ czyc dla oddzielenia tlenku wapnia oraz wszyst¬ kich innych substancji nierozpuszczalnych. Otrzy- » many przesacz jest gotowy do zastosowania w procesie cyklizacji katalizowanej katalizatorem Friedla-Craftsa.

Cyklizacje chlorosulfinyloazetydynonu prowadzi sie w temperaturze okolo —20°C do okolo +100°C, korzystnie w zakresie okolo 10—60°C. Optymal¬ na temperatura tej reakcji jest uzalezniona od katalizatora. Jesli na przyklad stosuje sie chlo¬ rek cynowy, cyklizacja zachodzi w temperaturze pokojowej, podczas, gdy dla innych katalizatorów M Friedla-Craftsa moga byc potrzebne temperatury wyzsze.

Dla zapewnienia calkowitego przebiegu cykli¬ zacji na kazdy mol wejsciowego chlorosulfinylo¬ azetydynonu stosuje sie co najmniej jeden równo- 40 waiznik katalizatora Friedla-Craftsa. Zastosowanie katalizatora w ilosci mniejszej niz jeden równo¬ waznik moze obnizyc stopien przemiany w wyniku czego czesc chlorosulfinyloazetydynonu pozostaje nieprzereagowana. Katalizator Friedla-Craftsa sto- 45 suje sie zwykle w ilosci wynoszacej nieco powy¬ zej jednego równowaznika do okolo dwóch rów¬ nowazników na mol chlorosulfinyloazetydynonu.

Korzystna iloscia okolo 1,1 równowaznika kataliza¬ tora na mol chlorosulfinylozetydynonu.

Czas resfecji na ogól wynosi od okolo 15 mi¬ nut do ókoko 2 godzin, przy czym w pewnym stop¬ niu zalezy on od poszczególnych substancji reagu¬ jacych, rozpuszczalników i temperatury reakcji.

Zwykle, rekacja jest zakonczona po uplywie oko1^ 1—16 godzin od momentu zetkniecia reagent w przy korzystnej temperaturze.

W celu okreslenia momentu zakonczenia cykli¬ zacji mieszanine reakcyjna mozna latwo kontro¬ lowac, na przyklad, metoda porównawczej chro¬ matografii cienkowarstwowej.

Sulfotlenki 3-egzometylonocefamu, otrzymane na drodze cyklizacji pochodnych chlorosulfinyloazety¬ dynonu mozna wyodrebniac i oczyszczac znanymi q spospbaipi doswiadczalnymi, Nalezy dc nich roz.- 50 •017 dzielanie chromatograficzne, saczenie, krystalizacja, rekrystalizacja i podobne metody.

Sulfotlenki 3-egzometylenocefamu, stanowiace produkt cyklizacji, stosuje sie jako zwiazki przejs¬ ciowe do wytwarzania antybiotyków. Sulfotlenki mozna redukowac znanym sposobem, zwykle za pomoca trójchlorku lub trójbromku fosforu w dwu- naetyloformamidzie, otrzymujac odpowiednie 3-eg¬ zometylenocefamy.

Egzometylenocefamy stosuje sie w procesie wy¬ twarzania nowych antybiotyków cefemowych o wzorze 17, w którym R7 oznacza, na przyklad, atom chloru, atom bromu lub grupe metoksylowa. Taka chemiczna przemiana 3-egzometylenocefamów zosta¬ la opisana przez Roberta R. Chauvette'a i Pamela A.

Pennington'a w Journal of the American Chemical Society 96, 4986, 1974.

Ogólnie 3-egzometylenocefamy przeksztalca sie w 3-hydroksycefemy na drodze niskotemperaturo¬ wej ozonolizy. Pochodne 3-hydroksycefe daje sie nastepnie reakcji z dwuazometanem, w temperaturze pokojowej, w czterowodorofuranie zawierajacym jeden równowaznik trójetylominy, przy czym otrzymuje sie pochodne 3nmetoksycefe- mowe. 3-chlorowcocefemy wytwarza sie z estrów 3-hydroksycefemu przez dzialanie srodkiem chlo¬ rowcujacym takim jak trójchlorek lub trójbromek fosforu w N,N-dwumetyloformamidzie.

Odpowiednie kwasy cefemowe posiadaja wysoka aktywnosc przeciwbakteryjna. Otrzymuje sie je przez rozszczepienie grupy estrowej. Odestryfiko- wanie prowadzi sie w zaleznosci od charakteru grupy ochronnej, jedna z kilku znanych metod, do których nalezy dzialanie kwasem takim jak trójfiuorooctowy, mrówkowy lub chlorowodorowy, dzialanie cynkiem i kwasem takim jak mrówkowy, octowy lub chlorowodorowy lub uwodornienie w obecnosci palladu, platyny, rodu albo ich zwiaz¬ ków, w zawiesinie lub na nosniku, na przyklad siarczanie baru, weglu lub tlenku glinu.

Przedmiot wynalazku ilustruja nastepujace przy¬ klady porównawcze, które nie ograniczaja zakre¬ su wynalazku.

Przyklad I. Wytwarzanie estru p-nitrobenzy- lowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzo- metylenocefamokarboksylowego-4.

A. Reakcja bez tlenku wapnia. 1,5 litra toluenu suszy sie azeotropowo, przy czym usuwa sie 150 ml odczynnika. Dodatkowe 50 ml oddziela sie w celu zastosowania podczas przenoszenia reagentów do ukladu reakcyjnego.

Przerywa sie ogrzewanie i dodaje 50 g estru p- -nitrobenzylowego l^tlenku kwasu 6-fenoksyaceta- mido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 oraz 23 g N-chloroftalimidu. Zamontowuje sie odwad- niacz Deana-Starka, do którego wprowadza sie 14,3 g mieszaniny zawierajacej chlorek wapnia i tlenek magnezu w stosunku okolo 1:1. Ponownie ogrzewa sie i dodaje 45 ml tlenku propylenu Utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w temperaturze 102°C. Po 70 minutach roztwór staje sie klarowny. Po 7'5 mi¬ nutach próbke mieszaniny reakcyjnej poddaje sie analizie metoda magnetycznego rezonansu jadro- 3103 lt wego, która wykazuje obecnosc przejsciowego chio- rosulfinyloazetydynonu. Po 100 minutach odwad- niacz zawierajacy chlorek wapnia i tlenek mag¬ nezu zastepuje sie swiezym odwadniaczem i desty- luje mieszanine. Przez nastepne 35 minut oddesty- lowuje 315 ml a temperatura mieszaniny wzrasta do 110,5°C.

Mieszanine chlodzi sie przez 20 minut do tem¬ peratury 10°C, saczy i dodaje przesacz do ochlo- dzonej wstepnie mieszaniny zawierajacej 25 ml chlorku cynowego w toluenie. Miesza sie przez noc, w ciagu której powstaje czerwona masa. Ma¬ se te saczy sie i estranuje za pomoca 250 ml ace¬ tonu i 500 ml octanu etylu. Ekstrakt przemywa sie jednym litrem wody i 500 ml solanki. War¬ stwe organiczna odparowuje sie do okolo polowy objetosci i poddaje krystalizacji chlodzac. Otrzy¬ mana mieszanine saczy sie i suszy osad pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Or trzymuje sie 22,7 g /45,4°/o/ estru p-nitrobenzylo- wego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzo- metylenocefamokarbdksylowego-4.

B. Reakcja w obecnosci tlenku wapnia.

Dwa litry toluenu suszy sie azeotropowo, przy czym usuwa sie 200 ml odczynnika. Dodatkowe 100 ml toluenu oddziela sie w celu zastosowania przy wprowadzaniu reagentów do ukladu reakcyj¬ nego. Ogrzewanie przerywa sie i dodaje 50 g estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 6-fenoksyace- tamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3, 22 g N-chloroftalimidu oraz 22 g tlenku wapnia. Mie¬ szanine ogrzewa sie i dodaje 35 ml tlenku pro¬ pylenu doprowadzajac temperature do wartosci wystepujacej w stanie wrzenia, wynoszacej 103— 104°C. Mieszanine ogrzewa sie przez 75 minut w temperaturze 104°C, a nastepnie destyluje przez minut oddestylowujac 545 ml, przy czym jej temperatura wzrasta do 110°C. Otrzymana mie¬ szanine chlodzi sie do temperatury 10°C i saczy. 40 Przesacz dodaje sie do 50 ml toluenu zawieraja¬ cego 25 ml chlorku cynowego, ochlodzonego wstep¬ nie do temperatury 0°C. Otrzymana mieszanine miesza sie przez 10 godzin w ciagu których tworzy sie osad. Osad odsacza sie, po czym ekstrahuje 45 za pomoca mieszaniny zawierajacej 500 ml octanu etylu i 250 ml acetonu. Ekstrakt przemywa sie 500 ml wody, odparowuje do polowy objetosci i chlodzi przez noc. Otrzymuje sie 28,55 g /57,1%/ estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 7-fenor 50 ksyacetamido-3-egzometylenocefamokarbdksylowe- go-4.

Przyklad II. Wytwarzanie estru p-nitrobenzy¬ lowego 1-tlenku kwasu 7-fenyloacetamido-3-egzo- metylenocefamokarboksylowego-4. 55 A. Reakcja bez tlenku wapnia. 2,1 litra toluenu suszy sie przez destylacje usu¬ wajac okolo 160 ml rozpuszczalnika. Dodatkowe 50 ml toluenu odpedza sie w celu zastosowania przy 00 wprowadzaniu reagentów do srodowiska reakcyj¬ nego. Przerywa sie ogrzewanie i dodaje 17,1 g /34 mmole/ estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 6-fenyloacetamido-2,2-dwumetylopenamokarboksy- lowego-3, 7,8 g /37,4 mmole/ N-chloroftalimidu « oraz 12 tlenku propylenu T Mieszanine utrzymuje103 103 19 20 sie przez 100 minut w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, w temperaturze 103°C, po czym za¬ czyna sie destylacje. W ciagu okolo 30 minut od- destylowuje 170 ml mieszaniny. Otrzymana miesza¬ nine chlodzi Sie do temperatury 0—5°C. Odsacza sie krystaliczny ftalimid, wytracony jako produkt uboczny, a przesacz wprowadza do ochlodzonej wstepnie mieszaniny zawierajacej 8,5 ml chlorku cynowego w toluenie. Mieszanine te miesza sie przez noc, w ciagu której ogrzewa sie ona do tem¬ peratury pokojowej. Odsacza sie wytracony osad, przemywa starannie toluenem i rozpuszcza w 85 ml acetonu zmieszanego ze 170 ml octanu etylu.

Roztwór ekstrahuje sie dwa razy za pomoca 170 ml wody. Warstwe organiczna oddziela sie, od¬ parowuje do okolo polowy obojetnosci i chlodzi do temperatury pokojowej. W tym czasie zachodzi krystalizacja. Po przesaczeniu otrzymuje sie 4,0 g /25°/«/ estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 7-fenyloacetamido-3-egzometylenocefamokarboksy- lowego-4.

B. Reakcja w obecnosci tlenku wapnia.

Powtarza sie rekacje przedstawiona w punkcie A z tym, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie tlenek wapnia.

Stosuje sie nastepujace ilosci zwiazków reaguja¬ cych: 48,5 g /100 mmoli/ estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 6-fenyloacetamido-2,2-dwumetylo- penamokarboksylowego-3, 48 g tlenku wapnia, 22 g N-chloroftalimidu i 35 ml tlenku propylenu. O- trzymuje sie 14,9 g /32,6°/o/ estru p-nitrobenzylo- wegb 1-tlenku kwasu 7-fenyloacetamido-3-egzome- tylenocefamokarboksylowego-4.

Przyklad III. Wytwarzanie estru 2,2,2-trój- chloroetylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetami- do-3*egzometylenocefamokarboksylowego-4.

A. Reakcja bez tlenku wapnia.

Dwa litry toluenu suszy sie przez destylacje, u- suwajac 200 ml odczynnika. Ogrzewanie przerywa sie i dodaje 49,8 g /100 mmoli/ estru 2,2,2-trójchlo- roetylowego 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- ^^-dwumetylopenamokarboksylowego-S oraz 20,4 g N^hloroftalimidu. Mieszanine ogrzewa sie i wpro¬ wadza 35 ml tlenku propylenu.

Calosc ogrzewa sie przez okolo 100 minut w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w tempera¬ turze okolo 103°C. Nastepnie, w ciagu 35 minut oddestylowuje sie 705 ml mieszaniny, przy czym temperatura wzrasta od 103°C do 110°C. Miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury 5—10°C i saczy.

Przesacz dodaje sie do ochlodzonej wstepnie mie¬ szaniny zawierajacej 50 ml toluenu i 25 ml chlor¬ ku cynowego. Otrzymana mieszanine koloru krwis¬ toczerwonego, nie zawierajaca substancji stalej, miesza sie przez 15 minut w ciagu których kolor zmienia sie na ciemnobrazowy i pojawia sie nie¬ wielka ilosc osadu. Mieszanie kontynuuje sie przez noc, po czym saczy sie otrzymujac ziarnisty pla¬ cek filtracyjny koloru jasnobrazowego, który roz¬ puszcza sie w octanie etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa sie dwa razy woda. Warstwe or¬ ganiczna odparowuje sie do uzyskania gestego kleju, i pozostawia przez noc w temperaturze po¬ kojowej, po cz^m dodaje sie. metanol. Nastepuje krystalizacja. Mieszanine saczy sie i przemywa metanolem otrzymujac 14,4 g /28,90/o/ estru 2,2,2- -trójchloroetylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyace- tamido-3-egzometylenocefamokarboksylowego-4.

B. Reakcja w obecnosci tlenku wapnia.

Powtarza sie reakcje przedstawiona w punkcie A z tym, ze do mieszaniny dodaje sie 25 g tlenku wapnia. Odzyskuje sie 18,6 g /37,3°/a/ estru 2,2,2- -trójchloroetylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyace- io tamido-3-egzometylenocefamokarboksylowegó-4.

Przyklad IV. Wytwarzanie estru p-nitroben¬ zylowego 1-tlenku kwasu 7-fendksyacetamido-3- -metylenocefamokarboksylowego-4r /Skala póltech- niczna,. aparatura ze stali nierdzewnej/. t5 A. Reakcja bez tlenku wapnia.

Do aparatu destylacyjnego ze stali nierdzewnej o pojemnosci 113,6 litra dodaje sie 76 litrów to¬ luenu. Toluen suszy sie przez destylacje, usuwajac okolo 19 litrów odczynnika. Oddziela sie dodatko- we 14 litrów toluenu pozostawiajac w aparacie okolo 43 litry. Toluen chlodzi sie w atmosferze azotu do okolo 70°C i dodaje 1,75 kg estru p-nitro¬ benzylowego 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3. Ogrzewa sie i gdy temperatura mieszaniny wzrosnie do oko¬ lo 85°C wprowadza sie 1,400 ml tlenku propylenu.

Ogrzewanie kontynuuje sie, przy czym mieszani¬ na osiaga temperature wrzenia wynoszaca 102°C.

Dodaje sie 700 g N-chloroftalimidu w porcjach po 87,5 g, w odstepach czasu wynoszacych okolo 7 mi¬ nut. Przed zakonczeniem .dodawania N-chlorofta¬ limidu wprowadza sie 350 ml tlenku propylenu.

Po uplywie okolo godziny od zakonczenia doda¬ wania N-chloroftalimidu dodaje sie dodatkowe 175 ml tlenku propylenu. Mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w tempe¬ raturze 100—102°C, przez 2,5 godziny liczac od momentu wprowadzenia pierwszej porcji N-chlo¬ roftalimidu. 40 Mieszanine o objetosci 52,5 litra chlodzi sie do temperatury okolo 61°C i zaczyna zatezac. Kon¬ cowa objetosc wynosi okolo 38 litrów. Nastepnie mieszanine saczy sie do wylozonego szklem apa¬ ratu destylacyjnego o pojemnosci 113,6 litra, za- 45 wierajacego 875 ml chlorku cynowego i 13 litrów toluenu, ochlodzonego .wstepnie do temperatury —2°C. Temperatura wzrasta do +14°C. Obniza sie ja do wartosci 0—5°C przez chlodzenie i miesza sie mieszanine w ciagu nocy. Wytracony czerwony osad odsacza sie i rozpuszcza w 8,1*81 litrach ace¬ tonu zmieszanego z 17,5' litrami octanu etylu. Roz¬ twór przemywa sie 17,5 litrami wody a nastepnie 17,5 litrami solanki. Oddziela sie, zateza do obje¬ tosci 15,5 litra, chlodzi do temperatury 0—5°C i miesza przez noc. Otrzymana mieszanine saczy sie, zebrany osad przemywa 1,75 litrami octanu etylu i suszy w temperaturze 45—50°C. Otrzymuje sie 389,6 g /23,7°/e/ estru p-nitrobenzylowego 1- -tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenoce- femckarboksylowego-4.

B. Reakcja w obecnosci tlenku wapnia.

Proces prowadzi sie zasadniczo w tych samych warunkach jak w punkcie A z tym, ze N-chloro- 0§ ftalimicl dodaje sie w jednej porcji, a reakcja prze* 50 60103103 21 22 biega w aparacie destylacyjnym ze stali nierdzew¬ nej o pojemnosci 283,8 litra, w zwiekszonej skali.

Stosuje sie nastepujace ilosci odczynników: 144 litry toluenu odwodnionego za pomoca dwustop¬ niowej destylacji, 5,25 kg tlenku wapnia, 5,25 kg estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 6-feno- ksyacetamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowe- go-3, 2,415 g N- propylenu, 2,625 ml chlorku cynowego w 39 lit¬ rach toluenu, 23,6 litra acetonu i 52,5 litra octanu etylu oraz 105 litrów wody.

W warunkach podanych w punkcie A, przy za¬ stosowaniu powyzszych ilosci, otrzymuje sie 2,47 kg /47,7*/o/ estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksylo- wego^-4.

Przyklad V. Wytwarzanie estru p-nitroben¬ zylowego 1-tlenfcu kwasu 7-fenoksya1:etamido-3- -metylenocefamokarboksylowego 4 /skala póltech- niczna, aparatura ze szkla/.

A. Reakcja bez tlenku wapnia.

Do wylozonego szklem aparatu destylacyjnego o pojemnosci 118,S litra dodaje sie W litrów toluenu.

Toluen suszy sie za pomoca destylacji dwustop¬ niowej usuwajac okolo 9 litrów destylatu. Chlodzi sie do temperatury pokojowej i oczyszcza za po^ moca azotu. Z pozostalego toluenu odpedza sie 17,5 litra rozpuszczalnika w celu rozpuszczenia N-chlo¬ roftalimidu oraz dodatkowe 4,4 litra w celu zasto¬ sowania do przenoszenia reagentów. Pozostaly to¬ luen ogrzewa sie i po osiagnieciu temperatury. okolo 85°C dodaje sie 1,75 kg estru p-nitrobenzy¬ lowego 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2- -dwumetylopenamokarboksylowego-3. Po doprowa¬ dzeniu temperatury do okolo 90°C wprowadza sie 1,400 ml tlenku propylenu a nastepnie, w ciagu okolo 70 minut, dodaje sie 700 g N-Chloroftalimidu w 17,5 litra toluenu. Podczas dodawania roztwo¬ ru N-chloroftalimidu wprowadza sie kolejne 350 ml tlenku propylenu. Po zakonczeniu dodawania N-chloroftalimidu dodaje sie jeszcze 175 ml tlenku propylenu a pózniej jeszcze jedna jego porcje o objetosci 150 ml. Otrzymana mieszanine o tempe¬ raturze wrzenia okolo 102—103°C ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 go¬ dziny i 40 minut, liczac od momentu wprowadze¬ nia N-chloroftalimidu. Nastepnie pozostawia sie ja do ochlodzenia. Po osiagnieciu temperatury 43°C mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 42 litry, saczy i wprowadza przesacz do wylozonego szklem aparatu destylacyj¬ nego o pojemnosci 113,6, litra. Dodaje sie 858 ml chlorku cynowego, przy czym temperatura miesza¬ niny wzrasta od 14°C do 17°C. Nastepnie miesza sie przez noc w ciagu której wytraca sie czerwo¬ ny osad. Osad odsacza sie* przemywa okolo 4 lit¬ rami toluenu i rozpuszcza w 8,75 litra acetonu.

Dodaje sie 17,5 litra octanu etylu oraz 17,5 litra wody, 'po *czym miesza sie i rozdziela. Warstwe organiczna przemywa sie 1,75 litrami solanki i zateza do objetosci 16 litrów. Koncentrat chlodzi sie do temperatury 0—5°C i miesza przez noc.

Uzyskana mieszanine saczy sie a zebrany osad przemywa \ litrem octanu etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 40—45°C.

Otrzymuje sie 70,16 g /4,l°/a/ estru p-nitrobenzylo¬ wego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-mety- lenocefamokarboksylowego-4. 9 B. Reakcja w obecnosci tlenku wapnia.

Do wylozonego szklem aparatu destylacyjnego o pojemnosci 753 litra wprowadza sie 400 litrów to¬ luenu osuszonego przez dwustopniowa destylacje.

Do toluenu dodaje sie 14,6 kg tlenku wapnia, 14,6 io kg estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 6- -fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenamokarboksy- lowego-3 i 6,67 kg N-chloroftalimidu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 100QC i przez 4 minuty dodaje 11,68 litra tlenku propylenu. Ogrzewa sie przez okolo 90 minut w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w temperaturze 102—103°C, a nastep¬ nie zateza przez okolo 45 minut. Usuwa sie okolo 71 litrów mieszaniny, przy czym jej temperatura wzrasta od okolo 103°C do okolo 110—111°C. Na- stepnie mieszanine chlodzi sie do okolo 95°C i saczy do 7,3 litra chlorku cynowego w 108 litrach toluenu chlodzac calosc do temperatury —6°C. Po przesaczeniu dodaje sie dodatkowo 30 litrów tolu¬ enu dla ulatwienia przenoszenia mieszaniny. Mie- szanine te pozostawia sie na rioc mieszajac w tem¬ peraturze okolo 17—20°C. Otrzymany osad odsacza sie i rozpuszcza w 73 litrach acetonu. Do aceto¬ nowego roztworu dodaje sie 146 litrów octanu etylu a nastepnie 292 litry wody. Miesza sie przez 5 minut i rozdziela. Warstwe organiczna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci o- kolo 135 litrów, chlodzi do temperatury 0—5°C i utrzymuje w tej temperaturze przez noc. Otrzy¬ mana mieszanine saczy sie, a zebrany osad prze- mywa 25 litrami octanu etylu i suszy w tempera¬ turze 50°C. Otrzymuje sie 6,8 kg /46,9*/o/ «stru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyace- tamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4.

Przyklad IV. Wytwarzanie estru p-ttitroben- 40 zylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -metylenocefamokarboksylowego-4.

A. Reakcja bez tlenku wapnia.

Dwa litry toluenu szuszy sie przez destylacje, przy czym oddestylowuje sie 200 ml odczynnika. 45 Ogrzewanie przerywa sie i dodaje 50 g estru p- -nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 6-fenoksyaceta- mido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 oraz 23 g N-chloroftalimidu. Mieszanine ogrzewa sie i wprowadza 35 ml 1,2-epoksybutanu. Calosc utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, w temperaturze okolo 108°C, przez okolo 78 minut, po czym w czasie destylacji trwajacej 22 minuty odpedza sie 440 ml mieszaniny. Nastep¬ nie mieszanine chlodzi sie do temperatury 10°C i saczy. Przesacz dodaje sie do ochlodzonej wstep¬ nie mieszaniny zawierajacej okolo 40 ml toluenu i 25 ml chlorku ^nowego. Otrzymuje sie miesza¬ nine koloru jasnoczerwono-pomaranczowego zawie¬ rajaca ziarnisty osad. Miesza sie ja okolo godziny chlodzac na lazni z lodem, po czym miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie saczy sie i rozpuszcza oddzielony osad w 150 ml metano¬ lu. Roztwór miesza sie przez 3,5 godziny i chlodzi ~ przez noc otrzymujac 22,8 g /45^/t/ estru p-nitra- 60 55 00 I 1 // 103103 21 24 benzylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido- -3-metylenocefamoka]nbok?sylowego-4.

B. Reakcja w obecnosci tlenku wapnia.

Powtarza sie reakcje przedstawiona w punkcie A z tym* ze dodaje sie 25 g tlenku wapnia. Od¬ zyskuje eie 29,4 g /59,l?/i/ estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 7-?teioksyacetamido-3-metylenoce- famokarboksylowego-4.

Prsy-U.ad VII. Wytwarzanie estru p-nitroben- zylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-me- tylenoctfaBaokarboksylowego-4.

A. Reakcja bez tlenku wapnia.

Dwa litry toluenu suszy sie przez dystylacje, przy czym oddestylowuje sie 200 ml odczynnika.

Ogrzewanie przerywa sie i dodaje 50 g estru p- -nitrobenzylowego 1^tlenku kwasu 6-fenoksyaceta- mido-2^-dwumetylopenamokarboksylowego-3 oraz ,2 g ¦ N-chlorosukcynimidu. Mieszanine ogrzewa sie i dodaje 35 ml tlenku propylenu. Calosc utrzy¬ muje sie przez okolo 100 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w temperaturze okolo 104°C, po czym w czasie destylacji trwajacej 35 minut odpedza sie 725 ml mieszaniny. Tempera¬ tura mieszaniny reakcyjnej wzrasta od okolo 103°C do 110,5°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 10°C i saczy. Przesacz dodaje sie do ochlodzonej wstepnie mieszaniny zawierajacej 50 ml toluenu i 25 ml chlorku cynowego. Miesza sie przez noc a nastepnie przez 10 minut w tempe¬ raturze 5—10°C, po czym saczy a zebrany osad rozpuszcza sie w mieszaninie zawierajacej 250 ml acetonu i 500 ml octanu etylu. Roztwór przemy¬ wa sie 500 ml wody i odparowuje do okolo polowy objetosci. Krystalizacja nie zachodzi. Mieszanine szczepi sie niewielka iloscia estru p-nitrobenzy- lowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-me- tylenocefamokarboksylowego-4 i oziebia. Jednakze, krystalizacja nie zachodzi nawet po zaszczepieniu i po trzech dniach oziebiania. Wydajnosc jest bar¬ dzo niska, prawdopodobnie znacznie ponizej 20%.

B. Reakcja w obecnosci tlenku wapnia.

Powtarza sie reakcje przedstawiona w punkcie A z tym; ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie g tlenku wapnia, przy czym stosuje sie 16,6 g N-chlorosukcynimidu. Otrzymuje sie 23,35 g /46,7f/o/ estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 7-feno- ksyacetamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe V ¦ ¦ 1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-chlorosulfi- nyloazetydynonu-4, o wzorae 1, w którym Rx oz¬ nacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa a R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, chlorowcometylowa, cyjanomety- lowa, bemzyloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, IIIrz,-butoksylowa, 2,2,2-trójchlorojetoksylowa, 4- -metoksybenzyloksylowa, 3-/2-chlorofenylo/-5-mety- loizoksazolilowa-4, grupe R' oznaczajaca grupe fe¬ nyIowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atoma¬ mi chlorowca, ochroniona grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa o

1. -7-4 atomach wegla lub alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wesela albp R oznacza grupe, o wzorze R"- -/Q/m-CH

2. -, w którym R" oznacza okreslona wy¬ zej grupe R', grupe 1,4-cykloheksadienylowa, 2-tie- nylowa lub

3. -^tienylowa, m oznacza liczbe 0 lub 1 a Q oznacza atom tlenu lub siarki z tym, ze 5 jezeli m oznacza liczbe 1 to R" oznacza grupe R' lub tez R oznacza grupe o wzorze R"-CH/R2/-, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, a Rs oz¬ nacza ochroniona grupe hydroksylowa lub ochro¬ niona grupe aminowa, na drodze reakcji sulfotlen- io ku penicyliny o wzorze 2, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie z N-chlorowym srodkiem chlorowcujacym, w temperaturze okolo 75—135°C, w obojetnym rozpuszczalniku, w bezwodnych wa¬ runkach i w obecnosci epoksypochodnej o wzorze w 3. w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci tlenku wapnia. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci okolo 2^10 moli 20 epoksypochodnej na mol sulfotlenku penicyliny. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako epoksypochodna stosuje sie tlenek propylenu. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako epoksypochodna stosuje sie 1,2-epoksybutan. 25 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci toluenu jako rozpuszczalnika. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze jako N-chlorowy srodek chlo- *> rowcujacy stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w któ- „rym R4 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, cykloheksylowa, fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru, atomem bromu, grupa metylowa lub nitro- *• wa a R5 oznacza grupe o wzorze R«-X-, w którym Re oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, cykloheksylowa, fenylowa lub fenylowa podstawio¬ na atomem chloru, atomem bromu, grupa mety¬ lowa lub nitrowa a X oznacza grupe o wzorze 40 r/Cl/N-CO-, -CO-, -O-CO- lub -SOt- albo R4 i Rg razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza grupe heterocykliczna o wzorze 9, w któ¬ rym R8 oznacza grupe o-fenylenowa lub grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n oznacza liczbe 2 45 lub 3 albo grupe o wzorze 10, w którym Rs ma wyzej podane znaczenie. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako N-chlorowy srodek chlorowcujacy stosuje sie N-chlorosukcynimid. 50 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako N-chlorowy srodek chlorowcujacy stosuje sie N-chloroftalimid. 9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 7 albo 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci okolo 100—500 g tlenku wapnia na mol sulfotlenku penicyliny. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu 2-metylo*l-/2-chloTosiiilfinylo-

4. -keto-3-fe- noksyacetamidoazetydynylo-l/propeno-2-karboksy- lowego, ester p-nitrobenzyldwy 1-tlenku kwasu 6- -fenoksyacetaniido-2^2Kiwunietylopenaniokarboksy- iowego-3 poddaje sie reakcji z N-chloroftalimidem « w obecnosci tlenku wapnia i tlenku propylenu,1*3 ld^ 25 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylowe- go kwasu 2-metylo-l-/2-ehlorosulfinylo-4-keto-3-fe- nyloacetamidoazetydynylo-l/propeno-2^karboksylo- wego, ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6- -fenyloacetamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylo- wego-3 poddaje sie reakcji z N-chloroftalimidem w obecnosci tlenku wapnia i tlenku propylenu. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru 2,2,2-trójchloro- etylowego kwasu 2-inetylo-l-/2-chlorosuliinylo-4- -keto-3-£enoksyacetamidoazetydynylo-l/propeno-2- -karboksylowego, ester 2,2,2—troój chloroetylowy 1- -tlenku kwasu 6-fenoksyaceto-2,2Hd'wumetylopena- mokarboksylowego-3 poddaje sie reakcji z N-chlo- roftalimidem w obecnosci tlenku wapnia i tlenku propylenu. 10 15 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylowe- go kwasu 2-metylo-l-,/2-chlorosulfinylo-4Hketo-3^fe- noksyacetaniidoazetydynylo-l/propeno-2-karboksy- lowego, ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6- -fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenamokarboksy- lowego-3 poddaje sie reakcji z N-chloroftalimidem w obecnosci tlenku wapnia i 1,2-epoksybutanu. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylowe- go kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-ketQ-3-ie- noksyacetamidoazetydynylo-1/propeno-2-karboksy¬ lowego, ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 6- -fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenamoikarboksy- lowego-3 poddaje sie reakcji z N-chlorosukcyni- midem w obecnosci tlenku wapnia i tlenku propy¬ lenu. o ii R-C-NH Cl I so CU, ~V"CH3 i C00R, C00R, Wzór 2 Rv CH« CH CrL X 2 x/ 2 Wzór 3103 103 \ // 0 (Ot-CHj-C-NH Wzór4 C00R, \ / 0 (0)m-CH2-C-NH s Wzór 5 N Cl .SO CH2 u C-CB CH I COOR. l JJ-CHj-C-NH COOR, Wzór 61Ó3 103 0 CLcHj-C- Wzór 7 Ra ^N-Cl R5 Wzór 8 0 II -NH v / Cl 1 /S0 CH2 CH 1 C00R, 0 II P^C^ R3 Ji~ ^-so2 Wzór 9 0 R II yH<* R6-C-N 6 \ Cl Wzór 12 R4 I R6-S02-N-Cl Wzór 14 0 II /-" C V R3 0 II -0-C-N Wzór 13 0 w ^\ ~-~so{ Wzón -C II o Wzór 10 >!- ,N-Cl R6 O R4 r ii i* Cl—N—C—N—Cl Wzór 11 c II o tl Wzór 16 Wzór 17 -NY^R7 COOH \