PL95607B1 - Sposob wytwarzania nowych zwiazkow cefalospor - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych zwiazkow cefalospor Download PDF

Info

Publication number
PL95607B1
PL95607B1 PL1975182474A PL18247475A PL95607B1 PL 95607 B1 PL95607 B1 PL 95607B1 PL 1975182474 A PL1975182474 A PL 1975182474A PL 18247475 A PL18247475 A PL 18247475A PL 95607 B1 PL95607 B1 PL 95607B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
methyl
group
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
PL1975182474A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL95607B1 publication Critical patent/PL95607B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej grupy zwiazków cefalosporynowych, majacych w polozeniu 3 ukladu cefemowego przy¬ laczona grupe 5-keto-6-ihydroksy-4,5^dwuwodoro- -l^^-triazynylo-S-tiometylowa. Zwiazki z tej gru¬ py wykazuja doskonaly, szeroki zakres dzialania antyibiotycznego przeciwko drobnoustrojom Gram- -dodatnim jak i Gram-ujemnym.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki cefalosporynowe o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego lub latwo dajaca sie usuwac grupe estrowa, zas R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R'-C(0)-, w którym R' oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, chlo¬ rowcoaftkiloiwa o 1—3 atomach wegla, cyjanoalkilo- wa o 1—3 atomach wegla, azydoalkilowa o 1—3 altomach wegla, hydroksyaDkilowa o ii—3 atomach wegla, grupe p-nitrobenzyloksylowa, 4-amino-4- kairboiksybuitylowa, albo grupe 4-podisitawiooia-ami- no-4-karbolksybutylowa o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym A oznacza grupe dwufenylomeitylowa, p-oii- trobenizylloiwa, benzylowa, 2,2,2-itrójichUoroetylowa, Illrz.-butylowa lub p-metoksybenzylowa, a A' ozna¬ cza grupe alkanbilowa o 2—4 atomach wegla, gru¬ pe chilorowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla, grupe benzoiilowa, chloroiwcoibenzoiloiwa, 2,4^diwu- nitrofenylowa lub ftalolilowa, albo R' oznacza gru¬ pe o wzorze 3, w którym a i a' niezaleznie ozna¬ czaja atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksyIo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa, aminoimetylowa lub atom chlorowca, Z oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe 0 lub 1, albo R' oznacza grupe o wzorze 4, w którym P oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 1-tetrazo- lilowa lub podstawiona grupe fenylowa o wzorze , iw którym a d a' maja powyzej podane znaczenie, a Q we wzorze 4 oznacza grupe hy- droksylowa, formyloksylowa, acetoksylowa, karbo¬ ksylowa, sulfonowa, aminowa lub grupe o wzorze -NHY, w którym Y oznacza grupe benzyloksykar- bonylowa, Illrz.butyloksykarbonylowa, grupe o wzo¬ rze 6 lub grupe o wzorze 7, w* którym R'" oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a V oznacza grupe fenylowa, chlo¬ rowcofenyloiwa, furylowa, jedno- lub dwu-ailkilo- aminowa, w której rodniki alkilowe zawieraja 1—3 atomów wegla albo grupe jedno- lub dwufenyloa- minowa, lub R'" lacznie z V oznacza grupe hete¬ rocykliczna, w której R'" oznacza grupe o wzorze -(CH2)n-, w którym n oznacza liczbe 2 lub 3, zas V oznacza gnupe o wzorze -NR""-, w którym R"" oznacza atom wodoru, grupe metanosulfonylowa lub alkilowa o 1—3 atomach wegla, .lub R' ozna¬ cza grupe o wzorze R" -CH2-, w którym R" ozna¬ cza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 2- oksalilowa, 2-tiazylowa, 1-tetrazolilowa, benzotria- zolilowa, l,3,4-tdadiazolilo-2-tiolowa, 1,2,5-tiadiazo- lilo-3-tiolowa, 2-tia-l,3,4,-oksadiazolilowa, tia-piry- 95 60795 607 dylloiwa, l-i(4-icyjano)-l,2,3-(br\iazoliiloiwa lub l-(3-cyja- no)-l,2,4-triazolilowa.
Wedlug wynalazku zwiazjki o wzorze 1, w któ¬ rym Wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie w ten sposób, ze pochodna 3_-acetoiksymetylo-eefalosporyny o wzorze 8, w któ¬ rym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna triazynylotiolowa o wzorze 9, w któryml Rj ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub Q oznacza grupe aminowa, ewentualnie acyluje sie i w razie potrzeby usuwa grupy ochraniajace grupe amino¬ wa i/lub karboksylowa.
W przedstawionej powyzej definicji grupy RL, okreslenie^„nizsza grupa alkilowa" oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, na przyklad gru¬ pe metylowa, etylowa,' n-propylowa, dzopropyló- wa,, n-^u^Tp^wa,^ "lfftu- Jbutylowa lub izobutylowa.
Korzystnie. Rt oznacza grupe metylowa lub etylo¬ wa lub etylowa, zwlaszcza jednak metylowa.
Przyklady podstawników w czasteczce cefalo- sporyn w polozeniu 3, w których to podstawnikach Ri ma wyzej podane znaczenie, sa nastepujace: grupa 5-keto-6-hydroiksy-4,5-dwuwodoa:o-l,2,4-(tiria- - zynyllo-3-.tioimetylowa, 4-metylo-5-keto^6-hydroiksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4- -triazynylo-34tiometylowa, 4-etylo-5Jketo-i6-hydrolksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4- triazynylo-3-tiometylowa, 4-n-propylo-5-ketoj6-hydroksy-4,5-diwuwodoro-l,2,4- -triazynylo-3-tiometylowa, 4-izopropyio-5-keto-6^hydroksy-4,5^dwuwodoro- -l,2,4-triazynylo-i3-tiometylowa, 4-n-ibutylo-54ceto-6-hydroksy-4,5-dwuwodor!0-l,2,4- -triazynylo-3-tiometylowa, 4-IIrzjbuitylo-5-ketoj6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- -l,2,4-triiazynylo-3-tiometylowa, oraz 4-izobutylo-5-,keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- ^l,2,4-triazynylo-3-tiometylowa.
R2 we wzorze 1 oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego, takiego jak lit, sód lub po¬ tas, albo grupe estrowa latwo dajaca sie usuwac.
Okreslenie „grupa estrowa latwo dajaca sie usu¬ wac" oznacza grupe zwykle stosowana do ochrony grupy karboksylowej i uzyta do zablokowania gru¬ py karboksylowej w polozeniu 4 czasteczki cefa- losporyny. Takimi grupami, dajacymi latwo usu¬ wac sie znanymi sposobami, sa na przyklad trze¬ ciorzedowa grupa alkilowa o 4—6 atomach wegla, trzeciorzedowa grupa alkenylowa o 5—6 atomach wegla, trzeciorzedowa grupa alkinylowa o 5—16 ato¬ mach Wegla, grupa benzylowa, dwufenylometylo- wa, p-nitrobenzylowa, p-metoksybenzylowa, 2,2,2- -trójchloroetylowa, fenacylowa, trójmetylosililowa, alkanoilolcsymetylowa, w której grupa alkanoilo- wa zawiera 1—5. atomów wegla, grupa ftalidylowa i inne podobne, odiszczepialne grupy.
Przykladami trzeciorzedowych grup alkilowych o 4—6 atomach wegla sa grupy takie jak Illrz. butylowa, Illrz.amylowa i Illrz.heksylowa. Przy¬ klady trzeciorzedowych grup alkenylowych o 5—6 atomach wegla: Hlrzjpeinitanylkwa i Illrz.hekse- nylowa. Przyklady trzeciorzedowych grup alkiny- lowych o 5—6 atomach wegla: Illrzjpentynylowa i inrz.heksynyilowa.
Jesli R2 oznacza grupe estrowa dajaca sie latwo usuwac, to korzystnie oznacza grupe taka jak Illrzjbutylowa, dwufenylornetyIowa, benzylowa, p- -nitrobenzylowa, p-metoksybenzylowa, 2,2,2-trój- chloroetylowa, trójmetylosililowa, acetoksymetylo- wa, piwaloiloksymetylowa lub ftalidylowa zwla¬ szcza taka grupe jak p-nitrobenzylowa, acetoksy- metylowa lub piwaloiloksymetylowa. Najkorzyst¬ niej jednak Rg oznacza atom wodoru lub kation metalu alkalicznego, gdyz zwiazki o wzorze 1, w których R2 ma to znaczenie, charakteryzuja sie najwyzsza aktywnoscia antybiotyczna. -i Odszczepienie grupy estrowej i utworzenie wol¬ nej grupy karboksylowej w polozeniu 4 jest poza¬ dane ze wzgledu na potrzebe utworzenia cefalospo- ryny, w której R2 oznacza atom wodoru lub ka¬ tion metalu alkalicznego. Odszczepienie przepro- wadza sie stosujac zwykle uzywane sposoby, na przyklad dzialanie na ester takim kwasem jak trój- fluorooctowy lub solny, albo* cynkiem i kwasem, takim jak na przyklad kwas mrówkowy, octowy lub solny. Odszczepienie mozna takze przaprowa- dzic za pomoca wodorolizy estru w obecnosci pal¬ ladu, rodu lub ich zwiazków, w postaci zawiesiny lub osadzonych na nosniku takim jak siarczan ba¬ ru, wegiel lub tlenek glinu.
W powyzszej definicji grupy R', okreslenie „gru^ pa alkilowa o 1—6 atomach wegla" oznacza alki¬ lowa grupe weglowodorowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, taka jak metylowa, etylowa, n-ipropylowa, izopropylowa, n-butylowa, Ilrz.buty- lowa, n-amylowa, izoamyilowa, n-heksylowa lub 2,3-dwumetylobutylo'wa. Okreslenie „grupa chlo¬ roweo-alkilowa o 1—3 atomach wegla" oznacza grupy takie jak chlorometylowa, bromometylowa, 2-jodoetylowa, 2-chidropropyIowa lub 3-bromopro- pylowa. Okreslenie „grupa cyjanoalkilowa o 1—3 40 altomach wegla" oznacza talkie grupy jak cyjano- metylowa, 2-cyjanoetylowa, 3-cyjanopropylowa i 2-^ -cyjanopropylowa. Oikreslenie „grupa azydoalkilo- wa o 1—3 atomach wegla" oznacza grupe taka jak azydometylowa, 2-azydoetylowa, 3-azydopropylowa 45 i 2-azydoipropylowa. Oikreslenie „grupa hydroksy- alkilowa o 1—3 atomach wegla" oznacza taka gru¬ pe jak hydroksymetylowa, 2-hydroksyetylowa, 3- -'hydroksypropylowa i 2-hydroksypropylowa.
We wzorze 2 podstawnik A' oznacza grupe alka- 50 noilowa o 2—4 atomach wegla grupe chlorowco- alkanoilowa o 2—4 atomaph wegla lub grupe chlo- rowcobenzollowa. Okreslenie „grupa alkanoilowa o 2—4 atomach wegla" oznacza grupe acetylowa, propionylowa lub butyrylowa. Okreslenie „grupa 55 chlorowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla" ozna¬ cza grupe chloroacetfylowa, bromoacetylowa, 2-chlo- ropropionylowa lub 3-bromobutyrylowa. Okresle¬ nie „grupa chlorowcoibenzoilowó" oznacza grupe benzoilowa podstawiona atomem lub atomami chlo- 6o ru i bromu, taka jak 4-chlorobenzoilowa, 4^bromo- benzoiiowa i 2,4jdwuchlorobenzoaló,wa.
Okreslenie „chlorowiec" i okreslenie „chlorowco" oznaczaja chlor, fluor, brom lub jod. Okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla" oznacza 65 alkilowa grupe weglowodorowa o lancuchu pros-5 tym lub rozgalezionym, taka jak metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa i Illrz. butylowa. Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla" oznacza grupe taka jak metoksy- lowa, etoksylowa, izopropoksylowa lub n-butoksy- lowa.
Przykladami grup o wzorze R'-0(0)-NH, wyste¬ pujacych w zwiazkach o wzorze 1 sa grupy takie jak tformamidowa, acetamidowa, propionamidowa, butyramidowa, a-metylopropionamidowa, walera- midowa, ct-metylobutyramidowa, trójimetyloacata- midowa, kaipronaimidoiwa, heiptyloaimidowa, chloro- acetamidowa, bromoacetamidowa, fluoroacetamiido- wa, jodoacetamidowa, fl-chloroprapionamiMowa, p- -bromopropionaimidowa, jodoacetamddowa, pnchilp- robutyramidawa, Y-^uorOD^y*oam'idOWia> cyjano- acetaimidowa, a-cyjanapropioinaimiidowa, (3-cyjano- propianamidowa, YJcyian°b^yramildowal azydoa itamidowa, P-azydopropioóamidawa, y^zyd^bdtyra- midowa, P-azydobutyiramiidowa, hydiroksyacatami- dowa, a-hydroksyipropionamidowa, |3-hydiroksybuty- ramidowa, p-nitrobenzyloksykarbamidowa, 5-ami- no-5-karbokisywaleriamfidowa, 5- karibonylo)-5^(acatamiido)Hwaleraim,idowa, oraiz 5-{p- -nitrobenzyloksykarbonylo)-5-(2,4-dwuchlorobenza- mido)wialeramidowa.
Przykladami grup o wzorze R'-G(0)^NH-, w któ¬ rym R' oznacza grupe o wzorze 3, w którym m oznacza liczbe 0, sa grupy takie jak fenyloaceta- midowa, 4-metylofenyloacetamidowa, 3-etylofenylo- acetamidowa, 4-izopropylocfenyloacetamidowa, 2- -metylofenyloaceitamidowa, 4-chlorofenyloacetami- dowa, 4-nitrofenyloacetamidowa, 4-bromofenyloace- tamidowa, 2,4^dwuch'lorofenylioaceitaimidowa, 3-ibro- mofenyloaceltamidowa, 4Hfhiorofenyloaced;amidowa, 2-fluorofenyloaoetam.idowa, 3,4-diwuhydrofcsyieny- loacetamidowa, 4-hydroksyfenyloacetamidowa, 3- -hydroksyfenyloaceftamdidoiwa, 2,6-diwumetaksyfe- nyloacetamidowa, 3-metofcisyfenyloacetaimidowa, 4- -izopropoiksyfenyloaceitamidowa, 3-etoksyfenyloace- tamidowa, 4-metoiksyfenyiloaceitamiildowa, 3,4-dwu- metpiksyfenyloacetamidowa, 4-11'Irz.bultoksyfanyio- acetamidowa, 2-amino-ffnettyilofenyloacetamidowa, 4-aminometylofenyloacetaimidowa, 3-n-buto'ksyfe- nyloaceftamidowa, 3-cMaro-4-metylo£enydoaceltami- dowa i 3-nitrófenyloacetamlildo'wa.
Jesli we wzorze 3 m oznacza liczbe 1, a Z oznacza atom tlenu, to przykladami takich grup sa takie jak grupa fenoksyacetamidowa, 4-metylofenoksy- acetamidowa, 3-etylofenoksyacetamidowa, 4^izopro- pylofenoksyacetamidowa, 2-metylofenoksyacetami- dowa, 4-chlorofenoksyacetam:ido'wa, 4-nitrofenoksy- acetamidowa, 4-bromofenoksyacetamidowa, 2,4- -dwuchloroifenoksyacetaimidowa, 3-bromofenoksy- acetamidowa, 4-fluorofenoksyacetainidowa, 2- rofenoksyacetamidowa, 3,4-dwuhydroksyfenoksyace- - tamidowa, 4-hydroksyfenoksyacetamidowa, 3-hy- droksyfenoksyacetamidowa, 2,6-dwumetoksyfeno¬ ksyacetamidowa, 3-etoksyfenoksyacetamidowa, 4- -metoksyfenoksyacetamidowa, 3,4-dwumetoksyfeno¬ ksyacetamidowa, 4-niIrzjbutoksyfenoksyacetamido- wa, 2-n-ibutoksyfenoksyacetamidowa, 3-chloro-4- ftietylofenoksyacetamiidowa, 3-nitrofenoksyacetami- dowa, S-hydroksy^-metylofenoksyacetamidowa, 2- -chlorofenoksyacetamidowa, 3-hydroksy-4-metylo- «07 6 fenoksyacetamidowa, 2-chlorofenoksyacetamidowa, 4-izopropaksyifenoksyacetamadowa, 2-aminome1;ylo- fenoksyacetamidowa lub 4-aminometylofenoksyace- tamidowa.
Przykladami grup o wzorze 3, w którym m ozna¬ cza liczbe 1, a Z oznacza* atom siarki sa grupy takie jak grupa fenylomerkaptoacetamidowa, 4-metylo(fenylomerkaptoacetamidowa, 3-etylofenylomerkaptoacetamidowa, 4-izopropylofenylomerkaptoacetamidoway 2-metylofenylomerkaploacetamidowa, 4-chlorofenylomerkap1;oacetaimidowa, 4-nitrofenylomerkaptoacetamidowa, 4-bromofenylomerkaptoacetamidowa, 2,4-dwuchlorofenylomerkaptoacetamidowa, 3-bromoifenylomerkaptoacetamidowa, 4-fluoroifenylomerkaptoacetamidowa, 2-fluoroienylomerkaptoacetamidowa, 3,4-dwuhydroksyfenyloimerkaptoacetamidowa, 4^hydroksyfenylomerkaptoacetamidowa, . 3-hydroksyifenylomerkaptoacetamidowa, 2,6-dwumetoksyfenylomerkaptoacetamidowa, 3-etoksyfenylomerkaptoacetamidowa, 4-metoksyfenylomerkaptoacetamidowa, 3,4-dwumetylO(fenyloimerkaptoacetamidowa, 4^IIIrzJbutoksytfenylomerkaptoacetamidowa, 3-n-ibutoksyfenylomerkaptoacetam/idowa, 3-chloro-4-metylo(fenylomerkaptoacetamidowa, 3-nitrofenylomerkaptoacetamidowa, so 3,4-dwumetylofenylomerkaptoacetanUdowa, 3,4-dwuchlorofenylomerkaptoacetamidowa, 2,5-dwuchlorofenylomerkaptoacetamid'Owa, 3-fluoro-4-chlorofenylomerkaptoacetamidowa, 3-chloro-4-fluorofenylomerikapitoacetamidowa, aje-dwufluorotfenylomei^kaptoacetamidowa, 3-fluorofenylomerkaptoacetamidowa, 2-aminoetylometylofenylomerkaptoacetamidowa lub 4-aminometylofenylomerkaptoacetamidcjwa.
Jesli R' oznacza grupe o wzorze 4, to * przykla- 40 dem grupy o wzorze ogólnym R'-C(0)-NH- be¬ dzie takze grupa a-hydroksy-a-fenyloacetamidowa o wzorze 10 lub jej 0-formylowev i O^acetylowe pochodne o wzorze ogólnym 11, w którym T ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, jak rów- 45 niez grupa a-karboksyfenyloacetamidowa o wzo¬ rze 12 albo grupa a-sulfofenyloacetamidowa o wzo¬ rze 13 lub grupa a-aimanofenyloacetamidowa o wzo¬ rze 14 albo tez grupa a-i(podstawiona-amino)feny- loacetamidowa o wzorze 15, w którym Y oznacza 50 grupe benzyloksykarbonylowa, Illrzjbutyloksykar- bonylowa, grupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze 7, w którym V oznacza na przyklad grupe fenylowa, chlorowcoifenylowa, furylowa, jednometyloaminowa, dwumetyloaminowa, jednoetyloaminowa, dwuetylo- 55 aminowa, metyloetyloaminowa, n^propyloaminowa, dwu-n^pro^pyloaminowa, dwu-izopropyloaminowa, ienyloaminowa lub dwufenyloaminowa. Ponadto, we wszystkich powyzszych wzorach R'" mozna oznaczac atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 60 atomach wegla, zwlaszcza grupe metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa lub izopropylowa. R"' i V moga lacznie z grupa, do której sa przylaczone tworzyc grupe heterocykliczna, taka, ze Y ma postac grupy o wzorze 16, w którym n oznacza liczbe 2 lub 3, 65 a R'" oznacza atom wodoru, grupe metanosulfony-7 Iowa lub alkilowa o 1—3 atomach wegla. W po¬ wyzszych wzorach grupe fenylowa ,mozna zasta¬ pic j*rupa 2-tienylowa, 3-tienylowa lub 1-tetrazylo- wa, uzyskujac tym samym zwiazki zawierajace w czasteczce cupodstawiona grupe ^2-tienyloacetami- dowa, 3-tienyloacetamidbwa lub lntetrazyloaceta- midowa.
Przykladami powyzej wymienionych grup aceta- midowych sa grupy takie jak grupa: aJhydroksy-a-(4Hmetylofenylo)acetamiidowa, ajhydroksy-a-i(4^hydrok!syfenylo>acetamidowa, a-hydroksy-a^3-hydro!ksyfenylo)acetamidowa, a-hydroksy-a-(4-metoksyfenylo)acetamidowa, a-hydroksyn(3-bromotfenylo)acetamiidowa, a-hydroksy-onfenyloacetamidowa, a-hydroksy-a-<4^chlorofenylo)acetamidowa, a-hydroksy-a^3-metylo-4^fluorofenylo)acetamidowa, a-hydrOksy-a-(2Hfluorofenylo)acetamidowa, a-hydroksy-a-i(4-fluorofenyloyacetamidowa, a-'hydroksy-a-(4-izopropylofenylo)acetamidowa, a-formyloksy-aHCS^HdwumetylofenyloJacetamidowa, a-formyloksy-a-<4-chlorofenylo)aeetamidowa, a^ormyloiksy-aHCS-izopropoksylenyaoJacetainidowa, a-formyloksy-«-<3Hbromofenylo)acetamidowa, a-formyloksy-a-fenyloacetamidowa, a-formyloksy-a-(3,4-dwumetoksyfenylo)acetami- dowa, a-aQetyloksy-a-fenyloacetamidowa, a-acetyloksy-a-(4-hydroksy!fenylo)acetamadowa, a-hydroksy-2-ttenyloaeetamidowa, aJhydroksy-3^tienyloacetamidowa, a-fformyloksy-2-tienyloacetamidowa, a-acetoksy^Htienyloacetamidowa, anformyloksy^S-tienyloacetamidowa, a-acetoksy-S-^ienyloacetamidowa, a-hydroksynl-tetrazyloacetamidowa, a-formylloksy-i-tetrazyloacetamidowa, a-tformyloiksy-1-tetrazyiloacetairnidowa, a^acetoksy-Jl-tetrazyloacetamidowa, a-karlboksyfenyloacetamidowa, a-kaflboksy-aH(4-metylofenylo)acetamddowa, ajkariboksy^a-i(4-hydroksyfenylo)acetamidowa, a-karboksy-«x-(3-hydroksyfenylo)acetamidowa, a-Jkarboksy-aH(4-metoksyfenylo)acetamidowa, a-karboksy-a-(3-bromofenylo)acetamddowa, a-karboksyHaHC4-chlorofenylo)acetamidowa, ":^ a4caribotasy-iaH(i3-metydo-4^1uorofenylo>aioetami- dowa, / a-karboksyHa-(2^1uorofenylo)acetamidowa, a-lkarboksy-a-{4-fluorofenylo)acetamidowa, a-kanboksy-a-(4-izopropylofenylo)acetamidowa, a-karbokBy-ai(3,4-dwumetylofenylo)acetamidowa, a-ikartboksy-a-'(3-izopro,poksyfenylo)acetamidowa, a-karboksy-aH(13,4-dwumetoksyifenylo)acetamidowa, a-karboksy-24ienyloacetamidowa, a-karboiksy-3-tienyloacetamidowa, a-karboksy-1-tetrazyloacetamidowa, a-sulfo-a-fenyloacetamiidowa, a-sulfo-aH(4-metylofenylo)acetamidowa, a-sulfo-a-(4-hydroksyfenylo)acetamidowa, a-sulfo-aH(3Jhydroksyfenylo)acetamidowa, a-sulfo-a-(4-metoksyfenylo)acetamadowa, a-sulfo-a-<3-ibromofenylo)acetamidowa, a-sulfo-a-i(4-chlorofenylo)acetamidowa, a-sulfo-a-(3-metylo-4-fluorofenylo)acetamidowa, 607 * a-sulfo-ai(2-fluorofenylo)acetamidowa, a-sulfo-a-<4-fluorO(fenylo>acetamidowa, a-sulfo-a-^-izopropydofenyloJacetamidowa* a-sulfo-a-(3,4-dwumetylofenylo)acetamidowa, a-sulfo-aH(3-izopropoksyfenylp)acetamidowa, a-sulfo-a-(3,4-dwumetoksyfenylo)acetamidowa, a-suMo-2-tienyloacetamidowa, a-sulfo-3-tienyloacetamidowa, a-sulfo-lntetrazyloacetamidowa, a-amino-a-fenyloacetamidowa, a-amino-a-(4-metylofenylo)acetamidowa, . a-amino-aH(4-hydroksyfenylo)acetamidowa, a-amino-a-{3-hydroksyfenylo)acetamidowa, a-amino-a-(4-metoksyfenylo)acetamidowa, a-amino-a-(3-bromofenylo)'acetamidowa, a-amino-a-(4-chlorofenylo)acetamidowa, a-amino-(3-chloro-4-hydroksyfenylo)acetamidowa, a-amino-a-(i2-fluorofenylo)acetamidowa, a-amino-a-(4-fluorofenylo)acetamidowa, . a-amino-a-(3,4-dwumetylofenylo)acetamidowa, a-amino-a-(izopropoksyfenylo)acetamidowa, a-amino-a-(3,4-dwumetoksyfenylo)acetamidowa, a-amino-aH(2-tienylo)acetamidowa, a-amino-3-tienyloacetamidowa, a-amino-1-tetrazyloacetamidowa, a-(3-guanylo-l-ureido)-a-fenyloacetamidowa, a-(3-metyloaminokarbonylo-l-ureido)-a-ifenylo- acetamidowa, , *o a^(3-dwumetyloaminokaribonylo-3-metylo-l-ureido)- -d-fenyloacetamidowa, a- [N-(imidazolidynon-2-ylo-l-karbonylo)amino]- -fenyloacetamidowa, a-[N-(3-anetyloimidazolidynon-2-ylo-1-kanbonylo)- amino]-a-fenyloacetamidowa, a- [N-{3- -karbonylo)amino]-a-fenyloacetamidowa, a-[N-szesciowodoropirymidynon-2-ylo-l-karbonylo)- ' amino]-fenyloacetamidowa, * 40 a-[N-<3Hmetyloszesoiowodoropirymidynon^2-ylo-l- -karbonylo)amino]-anfenyloacetamidowa, a-[N-<3-metanosulfonyloszesciowodoropirymidynon- -2-ylo-1-karibonylo)amino]- a-(3-fenyloacetaminokarbonylo-3-propylo^l-ureido)- 45 -a-fenyloacetamidowa, oraz a43-dwu-nHpropyloaminokaribonylo-l-ureido)- -a-fenyloacetamidowa.
Przykladami grup o wzorze R'-C(0)-NH- wedlug powyzszej definicji, w którym to wzorze R' ozna¬ cza grupe o wzorze R"-CH2- sa grupy takie jak grupa 2-tienyloacetamidowa, 3-tienyloacetamidowa, 2-furyloacetamidowa, oksazylo-2-acetamidowa, tia- zylo-2-acetamidowa, tetrazylo-1-acetamidowa, ben- zotriazoliAoacetamidowa, l,3,4-tiadiazolilo-2-tioaceta- midowa, l,2,5-tiadiazolilo-3-tioacetamidowa, 1,3,4- -oksadiazolilo-2-tioacetamidowa, pirydylotioaceta- midowa, 4-(cyjano)-l,2,3-triazolilo-l-acetamidowa i 3-(cyjano)-l,2,4-triazolilo-l-acetamidowa. 60 Korzystna grupe cefalosporyn o wzorze 1 przed¬ stawia wzór 17, w którym R^ R2, a, a', Zim maja wyzej podane znaczenie. Przykladami tych korzyst¬ nych zwiazków w postaci wolnych kwasów sa kwa¬ sy takie jak: 65 kwas .7-fenyloacetamido-3-(4-metylo-5-keto-6-hy-95 607 9 10 drokBy-4,5^wuwodoro-l;2,4^triazy«nyao-3Htio)mietyLLo- cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-fenoksyacetamido-3-(4-etylo-5-keto-6-hy- droksy-4,5^wuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)-mety- locefemo-3-karlbctoyloiwy-4, kwas 7-(4^hydroksyfenyloacetamido)-3-{5-keto-6- -hydroksy-4,5-dwuwodoró-il,2,4-triazynylo-3-tio)me- tylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(4-chlorofenoksyacetamido)-3-(4-n-propylo- * -5-lkeitOH6-hydiroksy-4y5-dwuwodoiro-!l,2,4ntriaizynylo- -3-tiOi(metylocefemo-3-karbolksylowy-4, kwas 7-(4-metoksyfenoksyacetamido)-3-(4-metylo- -5-keto-6-hydrok^y-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo- -3-tio(metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(2,5^dwuchl propyllo-S-keto-e-hydroksy^S-dwuwodoro-l,^- triazynylo-3^io(metylocefemo-3-karboksylowy-4 i kwas 7-fenylotioacetamido-3-i(4-n-butylo-5-keto- -6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)- metylocefemo-3-karboksylowy-4.
Inna, korzyfsltna grupe cefalosporyn o wzorze 1 przeidistawia wzór 18, w którym R" oznacza gruipe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa lub 1-tetrazy- lowa, a Ri d R2 maja wyzej podane znaczenie.
Przykladami zwiazków o wzorze 18 w postaci wol¬ nych kwasów sa takie jak: kwas 7n(MienyloacetamMo)-3-<4^eitylo-5-keto-6- -hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)- metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas- 7-<2-furyloaceftamiido)^3-i(4-e1tylo-5-keto-i6-hy- droksy-4,5-dwuwodoro-l,i2,4-triazynylo-3-tiometylo)- -cefemo-3-kariboksylowy-4, kwas 7-(3-tienyloaceltamido)-3-(4^Hrzjbutylo-5-keto- -e-hydrdksy^jS-dwuwodoro-l^^-itriazyaiylo-S-tio)- -metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7^(!l-tetrazyloacetamido)-3-(4-metylo-5-keto-6- -hydroiksy-4,5-idwuiwodoro-l^,4^tiriaizy1nylo-3-ltio)- -metylocefemo-3-karboksylowy-4, - 'kwas 7-(l-tetrazyloacetamido)-3-(4-etylo-5-keto-6- -hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,i2,4-triazynylo-3-tio)- -metylocefemo-3-karboHsylowy-4, oraz kwas 7-(2-tienyloacetamido)-3-etylo-5-keto-6-hy- droksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-itio)-me- tylocefemo-3-karboksylowy-4.
Dalsza korzystna grupe cefalosporyn o wzorze 1, (przedstawia wzór 19, w którym P oznacza grupe 1-tetrazylowa, fenyIowa lub podstawiona grupe fenyttowa taka jak okreslona [powyzej, a Q ozna¬ cza grupe hydroksylowa, formyloksylowa, aceto- ksylowa, karboksylowa lub aminów^. Przyklada¬ mi zwiazków o wzorze 19 w postaci ich wolnych kwaisflw sa takie jak: ikwai9 7-(a-hy!droksy- lo-5-keto^6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-vl,2,4-triazyny- lo-3-tdo)metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[a-hydroksy-a-i(4-chlorofenylo)acetamido]- -3-(5-ke1;o-6-hydroksy-4y5-dwuwodoro-l,2,4-triazy- nylo-3-tio>metylocefemo-3-kar(boksylowyj4, kwas 7-[a-hydroksy-a-(4-hydroksyfenylo)acetami- do]^3H(4-etyUoH5-keto.-i6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- -l,2,4-triazynylo-3-tlio)metylolcefemo-3-karboksy- lowy-4, kwas 7-[a-hydroksy-a-{4-metoksyfenylo)acetami- do]H3-(4-n-f£ropylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodo- ro-1,2,4-triazyny10H3-tio>metylocefjemo-3-kanboksylo- wy-4, kwas 7n(a-hydroksy-l-tetrazyloacetamido)-3H(4- -metylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-1,2,4- -triazynylo-3-tio)metyiocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-{a-f0!]nmy(Icfeyfen -5-keto-6-hydrpksy^4,5-dwuwodoro-lA4-triazynyilo- -3-tio)metylocefemo-3-kar;boksylowy-4, kwas 7H(a-acetoksyfenyloacetamió!o)-3^(4-izobuty- lo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,a,4-triazyny- lo-3-tio)metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(a-karboksy-a-fenyloacetamddo)-3-(4-me- tylo-5-ketOn6-hydroksy-4;5-dwuwodoro-l,2,4-triazy- nylo-3-tio)metylocefemo-3-karboksylowy-4, - kwas 7-{a-kariboksy-aH(4-hydroksyfenylo)acetami- do]-3-(4-etylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- -l,2,4-trdazynylo-3-tio)metylocefemo-3-karboksy- lowy-4, kwas 7-[a-karboksy-a-(4-cMorofenyloacetamiido]- -3-(4-n-propylo^5-keto-6-hydrpksy-4,5-dwuwodoro- -l72,4-triazynylo-3-tio)metylocefemo-3-karboksy- lowy-4, kwas 7- [a-karboksy-a-(d-tetrazylo)acetamido] -3- ^(4-metyio-5-keto-6-hydroksy-4y5-dwuwodoro-l,2,4- -triazynylo-3jtio)metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7^(aramino-a-fenyloacetamido)-3-i(4-metylo- -5-ketOH6-hydroksy-4,5-dwuwodoro^l^,4-triazynylo- -3-tio)metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- -keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro^l,2,4-triazyriylo- -3-tio)metyilocefemo-3-kar:boksylowy-4, kwas 7-[a-amiino-a-(l-tetrazylo)acetamido]-3-(4- -metylo-S-keto-S-hydroksy^S-dwuwodor0-1,2,4- -tri)azynylo-3-tio)metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[ -3-<4-etylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4- -triazynylo-3-tio)metylocefemo-3-karboksylowy-4, oraz kwas. 7-[a-amino-a-(4-chdorofenylo)acetami- do]-3-(4-etylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- - 1^-triazynylon3-!tio)metylocefemo-3-karboksy- lowy-4..
Inna korzystna grupe cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, stanowia zwiazki o wzorze 20. Zwiazki te sa bardzo korzystnymi jako produkty, posrednie do wytwarzania innych zwiazków o wzorze 1. Mia¬ nowicie zwiazki o wzorze 120 latwo przeprowadza sie w inne% zwiazki, za pomoca zwykle stosowanych ., sposobów acylacji, podczas której wolna grupe aminowa w polozeniu 7, acyluje sie jakimkolwiek powyzej przedstawionym podstawnikiem acylowym.
Przykladami zwiazków o wzorze 20 w postaci wol- - nych kwasów sa takie jak: kwas 7-amino-3-(5-keto-6-hydroksy-4;5-dwuwodo- TO-1^2,4-traazynylo-3-tio)metylocefemo-3-karboksy- lowy-4,' kwas 7-amino-3-(4-metylo-5-keto-6-hydroksy-k,5- -dwuwodoro-H,2,4-triazynylo-3-tio)metylocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-(4-etylo-5-keto-6-hydroksy-4,5- -dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)metylocefemo-3- -karboksy(lowy-4, kwas 7-amino-3-(4-n-propylo-5-keto-6-hydroksy- -4,5^dwuwodoro-1,2,4-ftriazynylo-3-tio)metylocefe- mo-3-karfooksylowy-4, 40 45 50 1)5 60 V„11 95 607 12 kwas 7-amino-3-(4-izopropylo-<5-keto-6-hydroksy- -4,5-dwuwodoro-1,2,4-triazynylo-3-tio)metylocefe- mo-3-karboksyIowy-4, kwas 7-amino-3-{4-n-foutylo-5-keto-6-hydroksy- -4,5-dwuwodoro-1^2,4-trdazynylo-3-tio)metylocefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-amino-3-(4-IIrzjbutylo-5-keto-6-hydroksy- -4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-t(o)metylocefe- mo-3-karfooksyilowy-4, " oraz kwas 7-amino-3-(4-izobutylo-5-keto-6-hydro- ksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)metyloce- femo-3-karboksylowy-4.
Proces wedlug wynalazku prowadzi sie sposoba¬ mi anallogicznymi do stosowalnych w chemii cefa- losporyn. Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie latwo przez odszczepienie grupy acetoksylowej obecnej w polozeniu 3 zwiazków 3-acetoksymetyloaeefalo- sporynowych. Tym sposobem, jakiekolwiek cefalo- sporyny o wzorze 1 mozna wytwarzac z odpowied¬ nich 3-acetoksymetylocefalosporyn za pomoca dob¬ rze [poznanych sposobów odszczepiania grupy ace¬ toksylowej. Schemat 1 przedstawia typowy sposób postepowania przy wytwarzaniu jakiegokolwiek zwiazku o wzorze 1 z latwo dostepnego kwasu 7-aminocefa'losipoxanowego i(7-ACA). Proces ten po¬ lega na tym, ze grupe acetoksylowa kwasu 7-ami- nocefalosporanowego zastepuje sie grupa triazyny- lotiolowa okreslona powyzej, otrzymujac odpowied¬ ni zwiazek o wzorze 1, bedacy 7-aminocefalospo- ryna. Zwiazek ten przeprowadza sie znanymi spo¬ sobami acylacji w jakikolwiek okreslony powyzej zwiazek 7-acyloamidocefalosiporynowy o wzorze 1.
Proces przedstawiony schematem 1 mozna tez prowadzic w innej kolejnosci, mianowicie mozna najpierw acylowac zwiazek wyjsciowy w poloze¬ niu 7, otrzymujac odpowiedni kwas 7-acyloami- docefalosporanowy lufo jego ester. Jesli uzyskany zwiazek jest w pbstaci estru, to nastepnie od- szczepia si£ grupe estrowa w polozeniu 4, po czym uzyskany kwas poddaje sie reakcji zastapienia gru¬ py acetylowej w polozeniu 3 i uzyskuje zwiazek o wzorze 1. Sposoby przeprowadzania takich prze¬ ksztalcen sa znane z chemii cefalosporyn.
Szczególnie odpowiednim zwiazkiem stosowanym do zastepowania grupy acetoksylowej w polozeniu 3 jest 3-merkapto-5-ketOH6-hydroksy-4,5-dwuwodo- ro-l,2,4-triazyna niepodstawiona w polozeniu 4 lub podstawiona w tym polozeniu odpowiednim pod¬ stawnikiem, takim jak nizsza grupa alkilowa okres¬ lona powyzej. Te 3-merkapto-l,2,4-triazyny wy¬ twarza sie sposobem opisanym przez Pessona i je¬ go wspólpracowników w Bulletin de la Societe Chemiaue de France (1969), strony 1590—-1599.
Zgodnie ze sposobem opisanym w tej publikacji 1,2,4-triazyny uzyskuje sie za pomoca reakcji tip- semikarbazydu ze szczawianem dwuetylu w obec¬ nosci etanolanu sodowego. Kolejnosc reakcji przed¬ stawia schemat 2. We -wzorach wystepujacych w tym schemacie Ri oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grrupe alkilowa okreslana powyzej. Jak stwier¬ dzono, produkt wystepuje w dwóch postaciach tautomerycznych. Zagadnienie tautomerii tego zwiazku wyjasniono szczególowo w publikacji Pessona i jego wspólpracowników w Bulletin de la Societe Chimiaue de France, (1970), strony 1599—1606.
Wspomniana powyzej reakcje zastapienia sto¬ suje sie w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1.
Reakcji tej poddaje sie odpowiedni zwiazek 3-ace- toksymetylowy, korzystnie w polarnym srodowisku, stosujac jako drugi reagent pochodna 3-merkapto- -1,2,4-triazyny zdolna do zastapienia grupy aceto¬ ksylowej, otrzymujac zadana pochodna cefalospo- ryny podstawiona w polozeniu 3. Reakcje te pro¬ wadzi sie zwykle utrzymujac reagenty w roztwo- rze^w temperaturze takiej jak na przyklad od oko¬ lo 15 do okolo 100°C, az do otrzymania optymalnej ilosci zadanego zwiazku. Korzystnie na okolo 1 równowaznik 3-acetoksymetylocefalosporyny stosu¬ je sie okolo 1—10 molarnych równowazników 3- -merkapto-l,2,4-triazynyv a zwlaszcza oba skladni¬ ki stosuje sie w ilosciach równomolowych lub nie¬ wielki nadmiar zwiazku triazynowego. Wartosc pH roztworu reakcyjnego korzystnie utrzymuje sie od okolo 5,0 do okolo 8,0.
Reakcja zachodzi wedlug mechanizmu polarnego lub jonowego, totez korzystnie stosuje sie polarne srodowisko reakcji, sprzyjajace zadanej reakcji.
Jako polarne srodowisko najkorzystniej stosuje sie wode, ale mozna równiez korzystnie stosowac inne typowe rozpuszczalniki polarne. Reakcje mozna takze prowadzic stosujac jako rozpuszczalnik nad¬ miar pochodnej 3-merkapto-1,2,4-triazyny. Otrzy¬ many produkt wyosobnia sie z mieszaniny reak¬ cyjnej za pomoca krystalizacji, jonoferezy, chro¬ matografii bibulowej lub przy uzyciu jonowymien¬ nych zywic.
Reakcji wymiany grupy w polozeniu 3 mozna poddawac zarówno kwas 7-amino- jak i 7-acylo- amidocefalosporanowy. Jesli stosuje sie kwas 7-AC to uzyskany produkt mozna w nastepnej kolejnosci poddawac acylacji. Acylacja 7-aminowej grupy ce¬ falosporyn jest reakcja znana i moze ja przepro¬ wadzac za pomoca halogenku lub mieszanego bez¬ wodnika majacego w czasteczce pozadana grupe acylowa. Poszczególne sposoby acylacji nie sa przedmiotem niniejszego wynalazku.
Zwiazki o wzorze 1 same wykazuja aktywnosc przeciwbakteryjna i/lub sa produktami posrednimi dla zwiazków wykazujacych taka aktywnosc.
Szczególnie wysoka aktywnosc przeciwbakteryjna wykazuja te zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub kation metalu alkalicz¬ nego. Zwiazki, w których R2 oznacza inny pod¬ stawnik niz atom wodoru lub kation metalu alka¬ licznego, poddaje sie reakcji uwolnienia grupy karboksylowej sposobami opisanymi poprzednio.
W tablicy 1 podano najmniejsze stezenia hamu¬ jace (MIC) w mikrogramach na mililitr (mcg/ml) zwiazków o wzorze 1, przeciwko drobnoustrojowi Gram-ujemnemu ze szczepu Escherichia coli, oraz przeciwko drobnoustrojowy Gram-dodatniemu od¬ pornemu na- dzialanie penicyliny, nalezacemu do szczepu Staphylococcus aureus. Wartosc MIC ozna¬ czono sposobem opisanym przez Brysona i Szybal- skiego w Science, 116, ^45 (1952). W tablicy za¬ mieszczono dane dla szeregu zwiazków o wzorze 1, w którym R i R± oznaczaja grupy podane równiez w tej tablicy. 40 45- 50 55 6095 607 13 Tablica 1 Aktywnosc przeciwbakteryjna 14 ciag dalszy tablicy 1 Grupa R * 1 C1.H- • - H-CO-C 2,5-dwuchlorofenylotioacety- low$ 2,5-dwuchlorofenylotioacety- lowa a-hydroksyfenyloacetylowa a-hydroksyfenyloacetylowa sól sodowa) a-formyloksyfenyloacetylowa a-(lill-rzed.butyloksykarbo- • nyloamino)fenyloacetylowa a-aminotfenyloacetylowa 2-tienyloacetylowa 2-tienyloacetylowa 4-aminometylofenyloacety¬ lowa a-[3-(4-chlorobenzoilo)-3- -metylonl-ureidol-fenylo¬ acetylowa ' a-(3-furoilo-l-ureido)-fenylo¬ acetylowa lH-tetrazoloacetylowa a-a;mino-4-hydroksyfenylo¬ acetylowa a- [3-(2-chlorobenzoilo)-3-me-^ tylo-l-ureido]7fenyloacety¬ lowa a-(3-metyiloaminokarbonylo- -3-metylo-l-ureido)-fenylo¬ acetylowa a-(imidazolidynon-2-ylo-l- -karbonyloamino)-fenylo¬ acetylowa aJ(3-metanosulfo,nyloimida- zolidynon^2-ylo-l-karbo- nyloamino)-fenyloacety- L Iowa a-aminotienylo-2-acetyilowa a-(3-metylo-3-metyiloamino- karbonylo-l-ureido)-tieny- lo-2-acetylowa a-iC3-metanosulfonyloamida- zolidynon-2-ylo-l-karbony- loamino)-tienylo-2-aeety- lowa a- [3-(2-chloroibenzoilo)-3-ime- tydOHl-uireido] -4-hyldroiksy- fenyloacetylowa a-(3-metanosuilfonyloimida- . zolidynon-2-ylo-l-karbo- nyloaminoamino)-4-hydro- ksyfenyloacetylowa Gru- ipa> |R! 2 CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C*H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Najmniejsze stezenie hamujace mcg/ml E.coli 3 50 12,2 ,5 22,5 4,0 4fi 3,5 130 - ,3 1,5 3,0 3,0 «r 4,5 8,3 0,8 3,0 ,7 ,5 19,0 9,5 6,5 14,2 4,7 11,1 0,6 S.au- •rens 4 0,2 0,6 0,7 0,7 0,9 4,0 0,5 2,0 0,3 0,5 0,5 4,0 7,0 0,5 4,0 ,5 3,0 2,0 ,0 6,0 l/> 1,'0 0,7 2,5 '| 1 a-(3-metyloaminokarbonylo- -3-metylo-l-lireido)-4-hy- droksyfenyloacetylowa a-(imidazolidynon-£-ylo-l- -karbonyloamino)-4-hydro- ksyfenyloacetylowa 2 CH3 CH3 3 4,4 ,6 4 2,2 '2,1 10 Stosowana jako produkt wyjsciowy w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku 3-mer- kapto-4-metylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- -1,2,4-triazyne wytwarza sie np. w ten sposób, ze do kolby o pojemnosci 22 litrów, zawierajacej 12,5 litra bezwodnego etanolu dodaje sie powoli w at¬ mosferze azotu 230 g sodu i 'mieszanine utrzymuje w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, stosujac powolny, lecz staly przeplyw strumienia azotu przez kolbe. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50^C i dodaje 1050 g (10 moli) 4-me- tylotiosemikarbazydu przy czym temperatura mie¬ szaniny spada do 40qC.
Nastepnie poprzez wkraplacz dodaje sie do mie¬ szaniny 1530 g szczawianu dwuetylu z taka szyb¬ koscia, aby utrzymac temperature mieszaniny reak¬ cyjnej 60—65°C. Nastepnie utrzymuje sie miesza¬ nine, mieszajac, w stanie wrzenia pod chlodnica so zwrotna w czasie 4 godzin, przy czym tworzy sie \ osad, zmieniajacy wyglad w czasie ogrzewania. Po zakonczeniu ogrzewania i mieszania, osad o bar¬ wie bialej zbiera sie na dole kolby, zas powyzej pozostaje klarowny roztwór o barwie jasnozóltej.
Calosc pozostawia sie na noc, po czym wiekszosc górnej warstwy klarownej odsysa. Krystaliczny produkt o barwie bialej wystepujacy w postaci soli sodowej odsacza sie i przemywa bezwodnym etanolem. 40 Produkt rozpuszcza sie w wodzie, i wartosc pH roztworu doprowadza do 5,5. Mala ilosc substancji nierozpuszczalnych odsacza sie i odrzuca, przesacz • zakwasza do wartosci pH=l,5, oziebia i odsacza 211,5 g produktu o temperaturze topnienia 211— 45 —216°C.
Przyklad I. Do 36 ml wody dodaje sie mie¬ szajac 1,44 g 3-merkapto-4-metylo-5-keto-6-hydro- ksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazyny i 8,5 ml In wo¬ dorotlenku sodowego. Wartosc pH uzyskanej mie¬ so szaniny, wynoszaca 8,3 obniza sie do 7,6 iprzez do¬ danie rozcienczonego kwasu. Nastepnie dodaje-sie mieszajac 4,5 g (9 milimoli) kwasu 7-a-(IIIrz.buto- ksykarbonyloamino)fenyloacetamido-3-acetoksyme- tylocefemo-3-karboksylowego-4 i wartosc pH mie- 55 szaniny doprowadza do 6,9 powodujac powolne rozpuszczanie sie zwiazku cefemowego.
Calosc miesza sie w temperaturze 55°C. Po 1,75 godziny wartosc pH mieszaniny wynoszaca 6,2 do¬ prowadza sie za pomoca rozcienczonego wodoro- eo tlenku sodowego do 7,3. Po uplywie 17,5 godziny wartosc pH mieszaniny wynosi 6,1 i doprowadza sie ja do 6,05 za pomoca rozcienczonego wodoro¬ tlenku sodowego. Mieszanine ogrzewa sie lacznie w czasie El godzin, nastepnie oziebia sie w lazni 65 lodowej, saczy i wartosc ipH przesaczu doprowa-95 607 16 dza do 1,5. Wytraca sie osad, który odsacza sie, przemywa rozcienczonym kwasem o wartosci pH=l,5 i suszy w powietrzu, otrzymujac 3,00 g proszku o slabej barwie plowozóltej. Proszek roz¬ puszcza /Sie w 15 ml mieszaniny wody i metanolu w stosunku 2:1 przy wartosci pH=6,5.
Mieszanine oddestylowuje sie do malej objetosci (okolo 3 ml) w wyparce obrotowej, przy czym pod koniec oddestylowywania, w celu unikniecia piany, dodaje sie alkohol izopropylowy. Pozostaly roz¬ twór umieszcza sie na kolumnie wypelnionej 54 g Sephadexu G-10 i eluuje woda, odbierajac frakcje pierwsza o objetosci 25 ml i dalsze frakcje po ml. Frakcje 5—8 zbiera sie i wartosc pH uzys¬ kanej mieszaniny doprowadza sie do 1,5 za pomo¬ ca rozcienczonego kwasu solnego.
Wytracony produkt odsacza sie, przemywa roz¬ cienczonym kwasem o wartosci pH='l,5 i suszy w powietrzu, otrzymujac 2,10 g kwasu 7-a(HIrz.- butoksykarbonyloamino)fenyloacetamido-3-(4-me- tytlo-5-keto^6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-1^2,4-tiriazy- ny'lo-3-tio>meitylocefemo^3JkarbO'ksylowego-4 w po¬ staci jproszl^u o barwie ciemnozóltej. W widmie zwiazku w magnetycznym rezonansie jadrowym stwierdzono obecnosc nastepujacych pasm (DMSC d6): 9,1« (d, 1H, 7-a-NH); 7,3 (bm, 5H, CeH5); ,71 (q, 1H, 7a-NH); 4,05 (m,2H, 3^CH2); 3,55 (m, 2H, 2-CH2); 3,27 (s, 3H, N-CH8 triazynowe); oraz 1,3(6 ppm (b, 9H, IIIrzAHg).
Przyklad II. 404 mg produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykladzie I miesza sie w 4,5 ml acetonitrylu, jednak nie uzyskuje sie cal¬ kowitego rozpuszczenia. Nastepnie dodaje sie 300 mg kwasu p-toluenosulfonowego i po uplywie minut otrzymuje sie klarowny roztwór, z którego zaczyna wydzielac sie staly produkit.
Po uplywie 1,5 godziny dodaje sie 0,5 ml wody, wartosc pH mieszaniny doprowadza do 5,0 za po¬ moca nasyconego wodnego roztworu weglanu amo¬ nowego i wieksza czesc acetonitrylu oddestylowuje za pomoca wyparki obrotowej. Do pozostalosci do¬ daje sie alkohol izopropylowy i miesza az uzyska sie widoczna ilosc osadu. Osad odsacza sie, przy czym stwierdza sie sklonnosc przesaczu do dalsze¬ go krystalizowania.
Przesacz miesza sie i rozciencza go alkoholem izopropylowym, otrzymujac dalsza partie osadu, który odsacza sie, przemywa mieszanina alkoholu izopropylowego i wody i suszy w powietrzu, otrzy¬ mujac 0,18 g proisizku o barwie ciemnozóltej. Pro¬ szek ten miesza sie z podobna substancja uzysku¬ jac z reakcji przeprowadzonej w wiekszej skali (2;0 g) i uzyskuje 1,23 g zmieszanej substancji.
Substancje te miesza sie w mieszaninie 30 ml wo¬ dy i 30 ml metafciolu w obnizonej temperaturze.
Wartosc pH mieszaniny powoli doprowadza sie do 7,0 za pomoca In wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, odsacza niewielka ilosc pozosta¬ lych substancji nierozpuszczalnych i przesacz od¬ destylowuje za pomoca wyparki obrotowej, zate- zajac roztwór do okolo 5 ml i dodajac w konco¬ wym okresie oddestylowywania alkohol izopropy¬ lowy w celu zapobiegania pienieniu.
Pozostaly rozwtór nanosi slie na kolumne o sred¬ nicy 1A cm wypelniona 28 g Sephadexu G-10, sto¬ sujac woide tjako eluent. Zbiera sie frakcje o obje¬ tosci 25 ml. Frakcje 3—0 laczy sie, wartosc pH roztworu doprowadza do 3,5, wytracony osad od¬ sacza sie, przemywa woda zakwaszona do wartosci s pH=3,6 za pomoca kwasu solnego, po czyim suszy w powietrzu. Uzyskuje sie 620 mg kwasu 7^(a-ami- no^fenyloacetamido-S^-metyilo^S-ketó-e-hydroksy- -4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-%-tio)metylocefe- mo-3-karboksylowego-4 w postaci proszku o bar¬ io wie jasnohrazowej. Uzylskany zwiazek w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje na¬ stepujace pasma absorpcji (TFA d±): 7,58 (b, 5H, C6H5); 5,9,6 (d,lH, 7 5y21 (Id, 1H, 6a-H); 4,43 (q, 2H, 3-CH2); 3,77 (b, 2H, 2-CH2) oraz 3,58 ppm (s, 3H, N-CH8 triazynowe).
P r z y k l a d III. Do 45 ml woldy docfcje sie 2,39 g (15 milimoai) 3-merkapto-4Hmetylo-5-keto-6- -hydroksy-4,5-dwuwodóro^l,2,4-triazyny. Wartosc pH mieszaniny wynoszaca 2,8 doprowadza sie mie- szajac do 7,25 za pomoca 13,4 ml In wodorotlenku sodowego, po czym dodaje sie 6,70 g (115 miiliimoli) kwasu 7-a-hydroksyHa-fenyloacetamido-3-acetoksy- metylocefemo-3-karbonylowego-4, otrzymujac mie¬ szanine o wartosci pH 3,2. Produkt alkalizuje sie do wartosci 7^2 za pomoca ostroznego dodania 14,8 md In wodorotlenku sodowego i mieszanine 1 ogrzewa w temperaturze 55°C w czasie 4,25 godzi¬ ny. W tym czasie wartosc pH mieszaniny spada do 5,85.
Do calosci dodaje sie 0,7 ml In wodorotlenku sodowego, aby doprowadzic wartosc pH do 7,17.
Ogrzewanie mieszaniny kontynuuje sie w ciagu 14,25 godzin, po czym wartosc pH mieszaniny spa¬ da do 5,99. Za pomoca 1,45 ml In wodorotlenku sodowego, mieszanine doprowadza sie do wartosci pH 7,09. Ogrzewa sie lacznie w ciagu 20 godzin, po iczym calosc oziebia sie w lazni z lodem, roz¬ ciencza do okolo li20 ml woda, wartosc pH mie¬ szaniny doprowadza do 1,5 za pomoca In kwasu 40 solnego, przy jednoczesnym silnym mieszaniu.
Uzyskany osad odsacza sie, przemywa rozcien¬ czonym kwasem solnym (o pH=!l,5) i suszy na • powietrzu, otrzymujac 5,28 g proszku o barwie szarawobialej. 45 Substancje te miesza sie w 40 ml wody i war¬ tosc pH mieszaniny doprowadza do 6,7 za pomoca Im kwasu solnego. Do uzyskanego roztworu do¬ daje sie alkohol izopropylowy, po czym oddesty¬ lowuje rozpuszczalniki w wyparce obrotowej, az 50 do otrzymania roztworu o objetosci okolo 10 irH.
Roztwór ten wprowadza sie na kolumne o sred¬ nicy 2,5 cm, wypelniona 110 g Sephadexu Q-10 i eluuje woda. Zbiera sie frakcje o objetosci1 15— —16 ml kazda. 55 Przygotowuje sie cztery nastepujace kombinacje frakcji, mianowicie frakcje 5—6, frakcje 7—<8, frak¬ cja 9 i frakcje 10—12. Kazda z próbek miesza sie w. obnizonej temperaturze i wartosc pH kazdej doprowadza (Jo 1,5 za pomoca In kwasu solnego. 68 Utworzone w kazdej z próbek osady odsacza sie, przemywa rozcienczonym kwasem solnym (pH=l,5) i suszy w powietrzu, otrzymujac partie proszku o barwie szarawobialej w nastepujacych ilosciach: ¦ frakcje 5^6 — 1,26 g, frakcje 7—8 — 0,84 g, frak- 65 cja 9 — 0,31 g oraz frakcje 10^12 — 0,41 g. Za95 607 17 18 pomoca chromatografii cienkowarstwowej stwier¬ dzono, ze wszystkie uzyskane produkty sa iden¬ tyczne. Produkty te laczy sie i uzyskuje 2,82 g proszku o barwie szarawobialej.
Produkt ten rozpuszcza sie w wodzie, roztwór zakwasza do wartosci pH=l,5, odsacza osad i su¬ szy, otrzymujac proszek-o ibarwde szarawobialej.
Proszek .ten rozpuszcza siie w czterowodorofuranie (25 md) po czym mieszajac dodaje sie alkohol izo¬ propylowy do otrzymania ¦ calkowitej objetosci równej 200 ml. Calosc saczy sie, do przesaczu do¬ daje 50 ml alkoholu izopropylowego, miesza li po¬ nownie saczy.
Przesacz oddestylowuje sie Ido sucha, pozosta¬ losc rozpuszcza w wodzie przy wartosci pH=7.
Roztwór zakwasza sie do wartosci pH=l,5, saczy i osad suszy na powietrzu, uzyskujac za¬ dany kwas 7-a-hydroksy-a-fenyloacetamido-3-(4- -metylOH5-keto-6-ihydroksy-4,5 -1riazynylo-3-1io)metylocefemo-3-karboksylowy-4.
Produkt ten w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji (DMSO d6): 8,69.(d, 1H, 7a-NH); 7,42 (m, 5H, C6H5); ,75 (q, 1H, 7a-H); 5,15 (s, 1H, OHOH); 4,13 (m, 2H, 3~CH2); oraz 3,31 i(s, i3hJ N-CH3 triazynowe).
Przyklad IV. Do 20 ml wody dodaje sie 3,46 g (12,0 miMmola) kwasu 7-formamido-3-ace- toksymetyilocefemo-3-karboksylowego-4 i 2,0 g (12,55 milimola) 3-merkaipto-4jmetylo-5-keto-6-hydrokisy- -4,5jdwuwodoro-l,2,4-triazyny. Uzyskana mieszani¬ ne miesza sie i stopniowo dodaje do niej lin wo¬ dorotlenku sodowego tak, aby stale utrzymac war¬ tosc pH 7,0. Calosc miesza sie w temperaturze okolo 55°C w czasie 26 godzin.
OitrzVmany roztwór zateza sie do objetosci 20 ml i zakwasza do wartosci pH=1^2 za pomoca 3n kwasu solnego o obnizonej temperaturze. Wytra¬ cony osad sapzy sie i natychmiast umieszcza w sloju dzwonowym w celu wysuszenia pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Wysuszona substancje (2,75 g) umieszcza sie w mozdzierzu prózniowym i po wy¬ suszeniu trzykrotnie uciera z 150 ml wrzacego al¬ koholu izopropylowego. Z roztworu w alkoholu izopropylowym oddestylowuje sie do sucha roz¬ puszczalnik, pozostalosc uciera sie dwukrotnie z 30 mil porcjami octanu etylu.
Substancje nierozpuszczalne odsacza sie, prze¬ mywa octanem etylu i suszy, otrzymujac 1,56 g kwasu 7-foirmamido-3-(4-metylOH5-keto-6-hydroiksy- -4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3Htio)metylocefe- mo-3-kariboksylowego-4. Zwiazek ten w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje na¬ stepujace pasma absorpcji: (DMSO d6-D20): 8,24 (s, • 1H, OC-H); 5,79 (d, 1H, 7 6a-H); 3,73 (b, 2H, 2-CH2) oraz 3,40 ppm (s, 3H, N-CH3 triazynowe).
Przyklad V. Produkt uzyskany sposobem przedstawionym w przykladzie IV miesza siie z 12 imi bezwodnego metanolu i rozpuszcza przez dodawanie stezonego kwasu solnego i miesza. Po uplywie niewielkiego okresu czasu zaczyna krysta¬ lizowac osad o barwie bialej. 'Mieszanie kontynu¬ uje sie w ciagu 1,7 godziny, przy czym mieszanina staje siie gesta z powodu wytraconego osadu.
Osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 0y346 g pror duktu, który badany metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej okazuje sie próbka chlorowodorku kwasu 7-amino-3-(4-metylo-5Jketo-6-hydroksy-4,5- -dwuwodoro-l^^-triazyiiylo-SHtiolmetylocefeimo-S- -karboksylowego-4. Zwiazek ten w widmie magne¬ tycznego rezonansu jadrowego wykazuje obecnosc nastepujacych pasim absorpcji: (DMSO-d6): 5,119 (q, 2H, 7a-H i 6 2-CH2) oraz 3,31 ppm (s, 3H, N-CH8 triazynowe).
Przyklad VI. Do 36 ml wody dodaje sde 1,44 g (9 millimoli) 3-merkapto-4Jmetylo-5-keto-6- -hytdroksy-4,5-dwuwodoro-!l,2,4-triazyny. Uzyskana mieszanina wykazuje wartosc pH=2,9. Do miesza¬ niny dodaje sie 8,7 ml In wodorotlenku sodowego aby wartosc pH doprowadzic do 7,20, po czym dodaje sie 3,77 g (9 milimoli) soli sodowej kwasu 7^(2-tienylo)acetamido-3-acetoksymetylocefemo-3- -kanboksylowego-4.
Uzyskana mieszanina wykazuje wartosc pH=6,8 d za pomoca 2 kropli In wodorotlenku sodowego doprowadza sie ja do 7,12. Calosc miesza sie w temperaturze 55°C w czasie 4,25 godziny przy czym wartosc pH maleje do 6,03. Dodajac 0,3 ml In wo-=" dorotlenku sodowego doprowadza sie wartoscl pH do 7,10. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 55°C w czasie dodatkowych 14,25 godzin, przy czym wartosc pH maleje do 6,02. Dodajac 0,8 ml In wodorotlenku sodowego pH mieszaniny podnosi sie do wartosci 7,09 i nastepnie kontynuuje ogrze¬ wanie w ci§gu dodatkowych 1,5 godziny (calko¬ wity czas ogrzewania w temperaturze 55°C wynosi igodzin).
Uzyskana mieszanine reakcyjna miesza sie ' w wodzie z lodem i jej wartosc pH doprowadza do 1,5 za pomoca In kwasu solnego. Wytraca sie osad, który odsacza sie, przemywa rozcienczonym kwasem (pH=l,5) i suszy w powietrzu otrzymujac 40 3,51 g proszku o barwie ciemnozóltej. Uzyskana .' substancje stala miesza s!ie z 25 ml wody i powoli dodaje 10 ml metanolu. Wartosc pH mieszaniny doprowadza sie do 6,8 za pomoca dodawanego porcjami In wodorotlenku sodowego. Z uzyskanego roztworu oddestylowuje sie- rozpuszczalnik za po- 45 moca wyparki obrotowej, do otrzymania objetosci okolo 5 ml. Stezony roztwór nanosi sie na kolumne o srednicy 2 om wypelniona 70 g Sephadexu G-10.
Kolumne eluuje sie woda i zbiera frakcje o obje¬ tosci 10—12 ml. Laczy siie frakcje 3—5, frakcje 6 50 i 7, oraz frakcje 8—10. Uzyskane trzy próbki mie¬ sza sie oddzielnie w obnizonej_temperatuirze i za pomoca In kwasu solnego wartosc pH kazdej z nich doprowadza do 1,5.
Otrzymane trzy osady odsacza sie, przemywa 55 kazdy z nich rozcienczonym kwasem solnym (pH= =1,5) suszy w powietrzu i uzyskuje proszki o bar¬ wie szarawobialej odpowliednio o masie: 2,13 g, 0,69 g, oraz 0,17 g. Chromatografia cienkowarstwoT wa produktów wskazuje na ich identycznosc. Na- eo stepnie proszek rozpuszcza sie mieszajac i ogrze¬ wajac w duzej ilosci acetonu (1200 ml). Roztwór acetonowy oddestytlowuje sie, otrzymujac 1,943 g krystalicznego kwasu 7-(2-tienylo)acetamdjdo-3-(4- -metylo-5-iketo-i6-hydroksy-4,5-tdwuwodoro-1,2,4- 65 Htriazynylo-34io)metylocefemo-3-karboiksylowego-4.19 Zwiazek ten w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMSO d6): 9,1 (id, IH, 7a-NH); 7,36 oraz 6,05 (m, 3H, tienylowe); 5,70 (d, IH, 7a-H); 5,12 (d, IH, 6ceH); 4,14 (ni, 2H, 3-GH2); 3,79 (bs, 2H, 7-CH2); 3^8 (m, 2H, 2-CH2) oraz 3,33 ppm (s, 3H, N-CH3 triazynowe).
Przyklad VII. Do 20 ml wody dodaje sie 0,96 g 3-merkapto-4-etylo^5-keto-6-riydroksy-4,5- -dwuwodoro-l,2,4-triazyny. Wartosc pH mieszaniny wynosi 2,3 i doprowadza sie je do 6,51 za pomoca ml In wodorotlenku sodowego. Do calosci do¬ daje, sie 2,09 g (5 milimoli) soli sodowej kwasu 7- -(!2-tienyIo)acetamido-3-aicetpk'symetylotcefemo-3- -karboksylowego-4. Wartosc pH calosci wynoszaca .7 i doprowadza sie do 7,2 za pomoca In wodoro¬ tlenku Bodowego.
Uzyskana mdesizainine miesza sie w temperaturze. 60*C lacznie w .czasie 18 godzin, przy iczym kon¬ cowa 'wartosc pH wynosi 5,9. Mieszanine oziejbia sie iw lazni z loidem mieszajac rozciencza do obje¬ tosci okolo 10 ml (T wartosc pH mieszaniny dopro¬ wadza do 1,5 za pomoca In kwasu .solnego. Wy¬ tracony osad odsacza sie, przemywa rozcienczo¬ nym kwasiem solnym (pH=!l,5) ii suszy w powietrzu, otrzymujac 2,01 g proszku o barwie szarawobialej.
Substancje te irozpuszzca islie przy wartosci pH=6,8 w 20 ml mieszaniny" wody i metanolu *w stosunku U i z roztworu oddestylowuje rozpuszczalnik za pomoca wyparki obrotowej, ido uzyskania malej objetosci roztworu (okolo 3 ml).
Pozostaly (roztwór umieszcza sie o srednicy 1,6 cm, wypelnionej 40 g Sephadexu GnlO. Kolumne eluuje sie woda, odbierajac pierw¬ sza frakcje o objetosci 18 ml oraz nastepne o obje- tosciach po 5 ml. Laczy siie frakcje 4—1:1, dich iwar- tosc obniza do 1,5 za pomoca (rozcienczonego kwa¬ su solnego a uzyskuje l,17il g osadu. Osad ten roz¬ puszcza sie w okolo 30 ml mieszaniny acetonu i metanolu w stosunku 3:1. Nad powierzchnia roztworu przedmuchuje sie powietrze powodujac oddestylowanie rozpuszczalnika i wywoluje kry¬ stalizacje kwasu 7-.(;2-tienylo)acetamido-3-(4-ettylo- -S-keto-e-hydroksy^jS.^dwuwodoro-l^^-tniazynylo- -3-.t'io)metyloceffemo-3-kariboksylowego-4, który od¬ sacza sie i przemywa acetonem. Zwiazek ten w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wy¬ kazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMSO d6-D20): 7,46 i 6#6 (m, 3H, tianylowe); 5,67 (d, IH, 7a-H); . 5.08 i(d, IH, 6a-H); 4,5—3,5 i(lbm, 8H, 7-CH2, 2-CH2, 3-CH2 oraz N-CH2 triazynowe) oraz 1,21 ppm 3H, CH^CHg).
Przyklad VIII. Do 12 ml wody dodaje sie mieszajac 531 mg (3 milimole) 3-merkaipto-4-mety- lo-5HketOH6-hydroksy-4,5^djwuwodoro-il,l2,4-triazyny.
Wartosc pH mieszaniny -wynoszaca 2,3 podwyzsza sie do (6,5 dodajac 2,9 md lin wodorotlenku sodo¬ wego, po czym mieszajac dodaje isie 1,54 g <3 mili- mode) ikwasu V- -aoetoksyimetylocetfemo-3-ikarbo,ksylowego-4, przy czym tworzy sie zelatynowa masa. Mieszanine te ogrzewa sie w temperaturze- 60°iC do .uzyskania roztworu i utrzymuje' sie w tej temperaturze w czasiie 19 godzin, jednoczesnie utrzymujac wartosc . pH7,0. . 607 Po !l"6 godzinach mieszania mieszanina staje sie tak gesta masa zelatynowata, ze zatrzymuje 'mie¬ szadlo. Wówczas miesza sie w dalszym ciagu lo¬ patka i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 3 godzin bez mieszania. Po zakonczeniu ogrzewania 'mie¬ szanine oziebia sie w lazni z lodem i zakwasza do wartosci pH=l,5, po czym rozciencza woda do objetosci okolo 100 ml. Calosc 'miesza sie przy wartosci pH=l,5 w temperaturze pokojowej w cza- sie 1,5 godziny, nastepnie saczy, przemywa roz¬ cienczonym kwasem solnym (pH=l,5) suszy w -po¬ wietrzu i uzyskuje proszek o barwie kremowej* Proszek ten rozpuszcza sie w czterowodorofuranie, saczy i roztwór rozciencza etanolem.
Uzyskany roztwór umieszcza sie w strumieniu powietrza, powodujac powstawanie ciala stalego w postaci gumy o barwie zóltej. Gume te usuwa sie za -pomoca lopatki, stezany roztwór saczy sie, produkt przemywa etanolem i suszy w powietrzu, otrzymujac cialo stale o barwie szarawobialej (861 mg). Po przeprowadzeniu ponownej krystali¬ zacji uzyskuje sie 707 mg kwasu 7-i(;2,5-dwuchiloro- fenylotio)acetamjido-3-(4^metylo-5Hketo^6-hydroksy- -4,5-diwuwodoro-l,2,4-triazyiny(lo-3-tiiio>metyloicefe- mo-3-karboksylowego^4 w postaci proszku o bar¬ wie szarawobialej. Zwiazek ten w widmie magne¬ tycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepu¬ jace pasma absorpcji: (DMSO 2,5HdwucMorofenylowe); 5,70 (d, IH, 7a-H); 5,11 i(d, IH, 6a-H); 4/L5 (ib, 2H, 3-CH2); 3,92 (b, 2H, 7^CH2); 3,69 zynowe).
Przyklad IX. Do 112 ¦mi wody dodaje sie mie¬ szajac 571 mg 3-merkapto-4-etylo-5-keto-6-hydro- ksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4^triazyny. Wartosc pH uzys¬ kanej "mieszaniny, wynoszaca 2,3 dqprowadza sie do 6,6 za pomoca 2,9 ml lin wodorotlenku sodo¬ wego. Nastepnie dodaje sie 1,54 g (3 milimole) soli - sodowej kwasu 7-(2,5HdwuoMorO;fenylotio)acetami- 40 dio-3-acetoksymetylocefemo-3Hkarboksylowego-4 i przerabia dalej zgodnie ze sposobem opisanym w r przykladzie VIII, uzyskujac kwas 7-(2^Hdwuchlo- rofenylotio)acetamido-3-(4-etyio-5-keto^6-hydrolksy- -4,5-dwuwodoro-l,2y4-triazynylio-3-tio)metylocefemo 45 -3-karboksyllowy-4, który w widmie magnetyczne¬ go rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace , pasma absorpcji: (DMSO — d6-DzO): 7,4 (bm, 4H, 2,5^diwucblorofenylowe); 5,68 (d, IH, 7a-H); 5,10 (d, IH, i6a-H) oraz 4,5^3,5 ppm (Ibm, 8H, 7a-CH2, 2-CH2, 50 *3-CH2 oraz CH3-CH2).
Przyklad X. Do 12 ml bezwodnego czterowo- doirofuranu dodaje sie 350 mg (0,695 miliimola) kwa¬ su 7-(a-aimiino)fenyloaceitamiido-3-(4-metylo-5-keto- -6-hydroksy-4,5-dwuwddóro-l,2,4-tTiazynylo-3-tio)- 55 -metylocefemo-3-karbo!ksyflowego-4, a nastepnie 917 mg (7 irniiiimoli) . N-tirójmetylosililoacetamidu.
Po calkowitym rozpuszczeniu substancji, dodaje sie lml .tlenku propylenu, a nastepnie 75 mg (0,75 milimiola) N-(p-cMorobenzoiio)-N-(chloroformylo)- uo nmatyloarndny rozpuszczonej w 2 ml bezwodnego czterowodorofuranu. W czasie dodawania miesza¬ nine x reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze —10°C. Calosc miesza sie w temperaturze —10^C w czasie 10 minut, po czym w ciagu 15 65 minut doprowadza sie do temperatury pokojowej.( 95607 21 22 Do mieszaniny reakcyjnej. dodaje sie 1 ml wody i 30 ml wodnegcfroztworu wodoroweglanu sodo¬ wego, przemywa 60 ml (mieszaniny octanu etylu i czterowodorofuranu w stosunku 6:1. Wantosc pH warsitwy wodnej obniza sie do 2,0 za pomoca In kwasu isoilnego w obecnosci .nowej porcja (50 md) mieszaniny octanu etydu i czterowodorofuran u w stosunku 6:1. Warstwe organiczna oddziela sie i suszy .nad siarczanem magnezowym, odsacza i z"przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalniki do uzyskania suchej masy.
Pozostalosc w postaci prosizku rozpuszcza sie w goracym octanie etylu, po czym zateza sie do uzyskania zmetnienia. .Do pozostalosci dodaje sie alkohoil izopropylowy, uzyskujac klarowny roz¬ twór, ;z którego oddestylowuje sie rozpuszczalniki az do (pojawienia sie iw roztworze zmetnienia. Ste¬ zony roztwór pozostawia sie na noc w lodówce, otrzymujac 234 mg kwasu 7a-[3-(4Hchloroibenzoiilo)- -3Hmetyio-l-UTeido]feny!loacetamijdo-3-(4^metylo-5- -keto-6-hydroiksy-4,5-dwuwodoro-lA4^triazynylo- ^3-tio>mietyflocefemo-i3-kairbo ten w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMSO dfi-D/)): 7,60 i 7,45 (dwa b, 9H, aromatyczne); 5,77 (d, IH, 7a-H); 5,63 i(s, IH, 7-CH); 5,05 (d, IH, 6a-H); 3,66 (cm, 2H, 2-CH2); 3,40 (s, 3H, N-CH8 triazyno¬ we) oraz 3,17 ppm Przyklad XI. Do 10 ml bezwodnego cztero- wodorofuraniu dodaje sie 379 mg (0,75 milimola) kwasu 7-(a-amino-(fenyloacetamido-3)-4-me'tylo-5- ^keto-6-hydiroksy-4,5-idwuwodoro-l,2,4-tniazynylo-3- -tio)m0tyilocefemo-3-karboksylowego-4 oraz 586 mg (4,5 milimoli) tirójmeitylosililoacetamiidu i miesza iw temperaturize pokojowej w czasie 2 godzin.
Po calkowitym rozpuszczeniu do roztworu do^ daje sie 1 ml tlenku propylenu, roztwór oziebia sie do temperatury 0 limola) N-(0-chlorobenzoiilo)-N-(crnloroformylo>me- tyloarciiny rozpuszczonej w 5 ml bezwodnego czte- rowodorofuranu. Calosc cmiesza sie w temperatu¬ rze 0°C w ciagu 30 minut, a nastepnie w czasie jednej godziny w temperaturze pokojowej. Po za¬ konczeniu reakcji dodaje sie 5 ml wody i odde¬ stylowuje czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 50 ml wod¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego i otrzy¬ mana mieszanine przemywa sie octanem etylu.
Wartosc pH warstwy wodnej doprowadza sie do 2,0 za pomoca In kwasu solnego, zakwaszona war¬ stwe wodna ekstrahuje sie 100 ml mieszaniny octa¬ nu etylu i czterowodorofuranu w stosunku 6:i, a warstwe organiczna oddziela sie,'suszy nad siar¬ czanem magnezowym, saczy i z przesaczu odde¬ stylowuje rozpuszczalniki do sucha. Pozostalosc w postaci piany rozpuszcza sie w octanie etylu, dodaje eteru i odsacza wytracony .osad.
Uzyskuje sie 140 mg kwasu 7-a-[3-(2-cbloroben- zoilo)-3-nietyilo-l-ureido][fenylloacetamido-3-(4-mety- lo-5-keto-6-hydroksy-4,5-(dwuwodoro-l,2,4-triazyny- lo-3-tio>metylocefemo-3-karboksylowego-4, który' w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wy¬ kazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMSO d6- -D20): 7,54 i 7,41 (dwa b, 9H, aromatyczne); 5,73 (d, IH, 7 40 50 55 60 RR 3-OHg); 3y58 (m, 2H 2-CH2); 3,28 (s-3H, 3H, N-CH8 triazynowe) oraz 2,94 ppm (s,3H, CON(CH3)CO).
Przyklad XII. Do 20 ml bezwodnego czte¬ rowodorofuranu dodaje sie 350 mg ^0,695 milimoli) kwasu 7-(a-amino)-fenyloacetamido-3-(4-metylo-5- -keto-6-hyd»roksy-4,5-dwu)Wodoro-l,2,4-triazyinyl07r3- -tio)metylocefemo-3-kanbaksylOwego-4, a nastepnie 786 mg (6 milimoli) N^trójmetylosiaiiloacetamidu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 go¬ dzin. W tym czasie zachodzi calkowite rozpuszcze¬ nie osadu.
Nastepnie do roztworu dodaje sie 97,5 mg (0,71 milimoli) izocyjanianu 2-furoilu miesza sie w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pokojowej i odde¬ stylowuje rozpuszczalnik az do uzyskania metnie¬ nia roztworu. Do pozostalosci dodaje sie 40 ml wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, (kla¬ rowny roztwór przemywa sie dwukrotnie 50 ml porcjami octanu etylu, po czym warstiwe ~wodna oddziela sie i jej wartosc pH doprowadza do 2,0 za 'pomoca In kwasu solnego. Calosc ekstrahuje sie dwukrotnie 50 ml porcjami octanu etydiu.
Ekstrakty organiczne laczy sie, suszy nad siar¬ czanem magnezowym, saczy i z przesaczu odde- stytlowuje rozpuszczalnik uzyskujac pozostalosc w postaci piany. Pozostalosc te rozpuszcza sie w go¬ racym etanolu j. uzyskany roztwór zateza do wy^ * stapienia zmetnienia. Stezony roztwór etanolowy pozostawia sie w (lodówce r po krystalizacji od¬ sacza 152 mg kwasu 7-a-(3-furoilo-l-ureido)ienylo- acetamiido-3H(4-metyilo-5-keto-6-hydroksy-4^-dwu- wodoro-il,2,4-triazynylo-3-tio)metyilocefemo-3-kar- boksyilowego-4. Zwiazek ten w widmie magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMiSO d6): 8,03, 7,71 oraz 6,73 (kazdy IH, furoilowe); 7,46 (b, 5H/fenylowe); 5,78 (bm, ,2H, 7a-H i 7-GH); 5,07 (d, IH, 6a-H); 4,14 (b, 2H, 3-CH2); 3,61 (b, 2H, 2-CH2) oraz 3^32 ppm (s, 3H, N-CiH3 triazynowe).
Przyklad XIII. Mieszanine 381 mg (1 mili- mol) kwasu 7-(lH-tetrazoaoacetamido)-3^acetoksy- metylocefemo-3-%arboksyloiwego-4, 200 mg (1,2 mi- (Limoli) 3-merkapto-4-metylo-5-keto-6-hydroiksy-4,5- -dwuwodoro-triazyny, oraz 1,25 milimoli kwasnego weglanu sodowego przygotowuje sie w 30 ml bu¬ foru o pH=7. W uzyskanej mieszaninie .pozostaje mala ilosc cial stalych nierozpuszozonych. War¬ tosc pH mieszaniny wynosi 6,6. Calosc ogrzewa sie w temperaturze okolo 64^C. W czasie pierwszej godziny ogrzewania wartosc pH mieszaniny wzra¬ sta do 7,5, po czym stopniowo maleje do 6,7.
Ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu dodatkowych godzin, w 'którym to okresie czasu nie zachodzi zmiana wairtosc pH. Nastepnie mieszanine oziebia sie, dodaje do ? niej octanu etylu i wartosc pH calosci doprowadza do 2,7 za pomoca 20% kwasu solnego. Warstwe organiczna oddziela sie, zas wod¬ na przemywa dodatkowa iloscia octanu etylu.
Obydwie warstwy- organiczne laczy sie i suszy bez¬ wodnym siarczanem magnezowym, saczy i z prze¬ saczu oddestylowalje sie rozpuszczalnik, uzyskujac 100 mig kwasu 7-(liHwtetrazoloacetamido)-3j(4-mety- lo-S^keto-e-h^droksy^jS-dwuiwodoro^l^^-triazyny- lo-3-tió)metylloceifemo-3-karboksy(lowego-4 o tempe-23 95 607 24 ratmrze topnienia 19(2—a94 mie w nadfiolecie wykazuje: Amax273 (?===14,900).
Wynik analizy,, elementarnej: dla wzoru CisHigN^Sa: obliczono: C=37,42; H=3,14; N=26,18; znaleziono — C=37,20; H=3£6; N=25,96.
Przyklad XIV. Do 50 ml bezwodnego czte¬ rowodorofuranu. dodaje sie 1,85 g (5 milimoli) kwasu 7-amiino-3-i(4-!me!tylo-5-keito-6-hydro>ksy-4,5- Hiwuwodoxo-l,2,4-triaizynylo-3-tio)ime(tytlOicefemo-3- -karboksylowego-4 oraz 3,6 ml (16 miliimoli) .N,0- -dwutrójmetyllosiMloacetamidu i miesza az do cal¬ kowitego rozpuszczenia, po czym roztwór oziebia do temperatury —i20°C.
Oddzielnie przygotowuje sie nastepujaca imiesza- mirie: do roztworu 0,085 g (0,5 milimola) N-trójme- tylosililoamidu kwasu bursztyinowego w 75 ml bez¬ wodnego ezterowodoiroiuranu dodaje sie 1,97 g (5,5 miliimoiii) soli sodowej NH(;2-meto,ksyikarbo,nylo)-l- ^(metyiloetanylo)-4-ltrójm0tylo,siiliiloksyfenyilOigliicyny or*az 6 kropM NyN^dwumetyloibenzyloaininy. Uzys¬ kana zawiesine oziebia sie; do temperatury —il5°C i mieszajac dodaje 0,5i2 g (5,5 milimola) chloro- mirówczanu metylu.
Calosc miesza sie w temperaturze —15X2 w cza¬ sie 15 minut i dodaje uprzednio przygotowany roz¬ twór zawierajacy zwiazek eefalosporynowy, po czym miesza sie w temperaturze —20X1 w ciagu 2 godzin, a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Wysokocisnieniowa chromato¬ grafia cieczowa wykazuje obecnosc 60% pozada¬ nego produktu i 40% wyjsciowego zwiazku cefaio- sporynowego.
Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 10 ml me¬ tanolu, wytracony osad odsacza sie i do przesaczu dodaje 10 mil wody. Roztwór miesza sie w czasie minut i uzyskany osad odsacza. Z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem oddestyiowuje sie rozpuszczalnik do" uzyskania objetosci okolo 40 md, po czyim stezony roztwór w czasie nocy pozosta¬ wia ,sie w zamarazalniku, a nastepnie odsacza sie otrzymany osad. Osad ten miesza z 15 ml wody wartosci pH mieszaniiny doprowadza do 1,1 za po¬ moca 3 -kropli stezonego roztworu kwasu solnego i zakwaszona mieszanine miesza sie w ciagu 5 mi¬ nut, po czym odsacza nierozpuszczone substancje.
Wartosc pH przesaczu doprowadza sie do 3,0 za pomoca wodorotlenku sodowego, po czyni mie¬ sza w czasie 10 minut w terniperaturze lazni lodo¬ wej. Utworzony osad odsacza sie, do przesaczu dodaje sie równa mu objetosc alkoholu izopropy¬ lowego i z mieszaniny oddestyiowuje sie rozpusz¬ czalniki pod zmniejszonym cisnieniem, do objetosci okolo 10 mil.
Stezony roztwór miesza sie w lazni z lodem wx czasie 15 minut i odsacza uzyskamy osad, otrzy¬ mujac 73 mig kwasu 7-(a-amiino-4-hydiroksyfenylo)- acetamido-3^(4-metylio-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwu- wc baksylowego-4. Zwiazek ten w widmie magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace (pasma absorpcji: (TFA di): 7,29 (q, 4H, p-hydroksy- fenylowe); 5,86 (d, 1H, 7a-H); 5,52 (s, 1H, 7-CH); 4,48 (q, 2H, 3-CH2) oraz 3,8—3,64 ppm (b, 5H, N-CH8 triazynowe, oraz 2-CH2).
Przyklad XV. Do 25 ml bezwodnego cztero¬ wodoirofuranu dodaje sie 252 mig (0,5 milimoli) kwasu 7-(a-amino)fenyloacetamido-3-(4Hmetylo-5- -keto^-hydiroksy^^-dwuwodioro-l^^-triazynylo-S- -tio)metylocefemo-3-karboksyiowego-4 i ,650 mg (5 milimoli) N-trójme!tyilosililoacetamidu i miesza w ciagu 3 godzin, otrzymujac calkowicie klarowny roztwór. Roztwór ten oziebia sie do temperatury 0X2, dodaje 76 mg (0,5 miliimoli) N,N'-dwumetylo- -N-i(.chloroformylo)mocznika i miesza w ciagu 1 £o- !o dziny w temperaturze pokojowej, po czym odde¬ styiowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpusz¬ czalnik, otrzymujac oleisty produkt. Do produktu tego dodaje sie 20 ml wody, wartosc pH miesza¬ niny doprowadza sie do 8,0 ^a pomoca wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i otrzymana mieszanine przemywa octanem etylu, po czym wartosc pH warstwy doprowadza do 2,0 za pomo¬ ca In kwasu solnego. Otrzymany osad saczy sie i suszy otrzymujac Ili8 mg kwasu 7-a-[3-(N-mety- loamiino-3-metylo-l-ureido]fenyloacetamido-3-(4- -metylo-5-keto-6-ihydroksy-4,5-dwuwodOiro-l,2,4- -triazynylo-3-tio)metyioce(femo-3-karbo,ksylowego-4, który w widimie magnetycznego rezonansu jadro¬ wego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMSO d6-CDsOD): 7,43 (b, 5H, C6H5); 5,76 (d, 1H, 7a-H); 5,01 (s, 1H, C6H5-OH); 5,05 (d, 1H, 6a-H); 4,16 (m, 2H, 3-CH2); 3,64 (b, 2H, 2-CH2); 3,39 (s, 3H, N-CH3 triazynowe); 3,15 (s, 3H, CO-N/CH3-CO/) oraz 2,75 ippm (s, 3H, CONH/CH3/). '* " Przyklad XVI. Do 25 ml bezwodnego czte¬ rowodorofuranu dodaje sie 55£ mig (1,1 mlilimola) kwasu 7-i(a-amino>fenyloacetamido-3-(4-metylo-5- -"keto-6-hydiroksy-4,5-dwuwodoro-l,i2,4-triazynylo-3- -.tio)metylocefemo-3-kar:boksylowego-4 i 650 mg (5 miliimoli) N-trójnietylosililoacetamidu i miesza w ciagu 3 godzin, otrzymujac roztwór. Roztwór ten oziebia slie do temperatury 0°C i dodaje 650 mig (5 miliimoli) l-cMoroformyLloimidazolidynonu-2, mie¬ sza iw czasie 30 minut w temperaturze 0°C i na- 40 stepnie 1 godzine w terniperaturze pokojowej.
Do mieszaniny dodaje sie 2 ml wody, po czym z calosci oddestyiowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem rozpuszczalniki, otrzymujac oleisty produkt.
Do produktu tego dodaje sie 25 ml wody i za po- 45 moca wodoroweglanu sodowego doprowadza war¬ tosc pH mieszaniny do 7,5. Roztwór przemywa sie octanem etylu, waristwe wodria zakwasza do war¬ tosci pH=|l,& za pomoca In kwasu solnego, otrzy¬ many staly produkt odsacza sie i rozciera z me- g0 tanolem.
Nierozpuszczalne w metanolu ciala stale odsacza sie z przesaczu powoli oddestyiowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje olej. Do oleju tego dodaje sie 25 ml wody i doprowadza wartosc 55 pH do 7,5 za pomoca wodoroweglanu sodowego.
Roztwór przemywa sie * octanem etylu, po czym waristwe wodna zakwasza do wartosci pH=H,8 za pomoca In kwasu solnego. Uzyskany osad odsacza sie, rozciera w metanolu, po czym odsacza substan- 6o cje nierozpuszczone. Z roztworu metanolowego po¬ woli oddestyiowuje sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem.
Uzyskany osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 92 mg kwasu 7-an(imidazolidynon-2-ylo-l-karbony- 65 loamiino)ifenyloacetemido-3^(4Hmetylo-54celto-6-hy-95 607 26 droksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-ltliio)me(ty- locefemo-3-kariboksylowego-4. Zwiazek tan w wid¬ mie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMSO d6-DaO): 7,50 (b, 5H, C6H5); 5,75 Od, 1H, 7a-H); 5yG0 (s, 1H, CgHsOH); 5,02 (d, 1H, 6a-H); 3,36 ppm (s, 3H, N-CH3 triazynowe).
Przyklad XVII. Do 20 ml bezwodnego czte¬ rowodorofuranu dodaje sie 554 mg (1,1 milknold) kwasu 7-l(a-amino)Lfenyaoacetamido-3-(4-metylo-5- -keto-6-hyd'roksy-4,5- •-tiio)metyiloicefemo-3^kairboksylowego-4 i 650 mg (5 milimoli) N-itrójmetyiloisdliiloaceltamidu i miesza w czasie okolo 3 godzin do calkowitego rozpusz¬ czenia.
Roztwór oziebia sie do temperatury 9°C, po czym %odaje 339 mg (1,5 miilimola) 1-chlorofo.rmylo-3- -metainosulfonyloimlidazolidynonu-2 i miesza w cza¬ sie okolo 30 mamut w temperaturze 0°C, po czym w czasie okolo 1,5 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Do mieszaniny dodaje sie 2 ml wody i z roz¬ tworu oddestylowuje pod zimniejiszonym cisnieniem rozpuszczalniki, otrzymujac oleisty produkt. Do produktu tego dodaje sie 25 ml wody, wairtosc pH mieszaniny doprowadza do 7,5 za pomoca wodoro¬ weglanu sodowego, roztwór przemywa octanem etylu, oddziela warstwe wodna i zakwasza ja do wartosci pH=l,8, za pomoca In kwasoi solnego.
Utworzony osad saczy sie i suszy otrzymujac 416 mg kwasu 7-a-(3-metanosulfonyiloimiidazolddy- non-2-ylo-(l-ikarbonyloamkio>fenytloaceltamido-3-'t4- metylo-5-keto-6-hydro:ksy-4,5-dwuiwodioro-l,2,4^tria^ zynylo-3-tio)metylocefemo-3-kabroksylowego-4.
Zwiazek ten w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMSO d6-D/)): 7,47 (b, 5H, C^Hg); 5,75 (d, 1H, 7a-H); 5,71 (s, 1^, C6H5CH); 5,02 (d, 1H, 6a-IJ); 3,87 (b, 4N, N-CH2-CH2-N); 3,37 ppm (b, 6H, N-CH8 triazynowe i SO^CH3).
Przyklad XVIII. Do 20 ml bezwodnego czte- rowodorofuranu dodaje sie 1,53 g (10 miliimoli) hydrdksybenzotriazolu i 2,57 g (10 miliimoli) kwa¬ su a-(IIIrzjbutdki>ykarbonyloamiino)tienytlo-2-o€to- wego i .mieszanine oziebia do temperatury 0°C, dodaje 2,06 g (10 miilamoli) N,N'-dwucykloheksylQ- karbodwuimicL i miesza sie w temperaturze lazni lodowej w czasie 2,75 godziny. Oisad szybko odsa¬ cza sie i przemywa 10 ml bezwodnego czterowo- dorofuranu. Przesacz zbiera sie i przechowuje w temperaturze lazni lodowej.
Do 60 ml bezwodnego czterowodorofuranu za¬ wierajacego 9y8 g (75 milimoli) N-trójimetylosilado- acetamidu dodaje sie 3,73 g (10 milimoli) kwasu 7-amino^3-l(4-metylo-5-'kelto-6-hydroksy-4,5-dwuiwio- doro-l,2,44;riazynyilo-3-itio>meltylocefemo-3-karbo- ksylowego-4. Mieszanine poddaje sie dzialaniu ultradzwieków w ciagu 1 godziny, uzyskujac roz¬ twór, który miesza sie w temperaturze lazni lo¬ dowej w czasie 15 minut, po czym szybko dodaje do przesaczu zawierajacego czynnik acylujacy, uzyskanego sposobem opisanym powyzej. Calosc miesza sie w temperaturze lazni lodowej w ciagu minut, po czym w czasie 3 go4ziin w tempera¬ turze 32^C.
Uzyskany roztwór o barwie brazowej szybko wlewa sie mieszajac do wody z lodem, dodaje _ eteru i wartosc pH warstwy wodnej doprowadza do 8,2. Warstwe wodna oddziela sie i przemywa dalsza objetoscia eteru. Warstwe wodna zaiteza sie na wyparce obrotowej w celu usuniecia po¬ zostalego eteru. Do uzyskanego roztworu wodnego dodaje sie lód, calosc szybko miesza i doprowadza wartosc pH do 1,8 za pomoca In kwasu solnego. v Osad odsacza sie i przemywa rozcienczonym kwasem solnym (pH=il,i8) suszy w powietrzu i na¬ stepnie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,16 g kwasu 7-a-[-(XII/rz«bultO)ksykaribonyloamino)- -tienylo-2-aceltamido]-3-(4-metylo-5-keto-6-hydro- ksy-4,5-dwuwodoK)-l,2,4-triazynydo-i3-tio)im(eityiloce- femo-3-lkaribolksylowego-4 w postaci ciala stalego o barwie jasnozóKotarazowej. Zwiazek ten w wid¬ mie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (TFA d±): 7,97, 7,48 oraz 7,17 (m, 3H, tienylowe); 5,86 (b, 2H, 7 5,21 i(lb, 1H, 6a-H); 4,44 (q, 2H, 3-CH2) oraz 3,7—3,5 (b, 5H, 2^CH2 oraz N-QH3 triazynowe).
Pirzyklad XIX. 1,60 g produktu otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie XVIII umieszcza sie w kolbie zaopatrzonej w mieszadlo precikowe, chlodzi kolbe w lazni lodowej i do kolby dodaje szybko 60 ml kwasu trójfluoroocltowego oziebione¬ go uprzednio w lazni ilodowoacetonowej.
Uzylskana mieszanine jniesza sie w czasie 15 minut otrzymujac roztwór. Za pomoca chromaito- grafiii cienkowarstwowej stwierdza sie, ze realkcja zaszla calkowicie. Z mieszaniny reakcyjnej odde¬ stylowuje sie rozpuszczalniki za pomoca wyparki obrotowej, otrzymujac produkt w postaci gumy.
Produkt ten miesza sie z 60 ml octanu etylu, mie- , as szanine poddaje dzialaniu ultradzwieków, po czym uzyskany proszek odsacza, przemywa- octanem eltylu i suszy w powieltrzu, otrzymujac 1,56 g prosz¬ ku o barwie jasnobrazowej.
Proszek dodaje sie do mieszaniny 75 ml wody 40 i 10 mil etanolu, mieszanine poddaje dzialaniu ultradzwieków, po czym Jej wartosc pH doprowa¬ dza do 1,4, przesacza i wartosc pH przesaczu do¬ prowadza do 3,7. Uzyskana mieszanine ponownie saczy sie, osad przemywa rozcienczonym kwasem 45 (pH=i3,'8), po czym przesacz i ciecz z przemycia laczy sie, dodaje do nich alkohol izopropylowy i z calosci oddestylowuje rozpuszczalnik za porno¬ sa wypadki obrotowej, do uzyskania malej obje¬ tosci. Do pozostalosci dodaje sie dodaJtkowe ilosci 50 alkoholu izopropylowego i mieszanine saczy sie.
Osad przemywa sie mieszanina wody i alkoholu izopropylowego w stosunku 1:1 o wartosci pH=3,8.
Uzyskany osad suazy sie, otrzymujac 280 mg kwa¬ su 7-a[H(amino)tienyilo-2-acetamido]-3-(4Hmetylo-5- 55 -keto-e-hydToksy^^Hdwuwodoro-i^^-triazynylo-S- -tio)metylocefemo-3-ikarboksyiowego-4. Zwiazek ten w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMSO d6-DaO); 7,59, 7,25 oraz 7,08 (m, 3H, tienylowe); 60 5,66 (d, 1H, 7«-H); 5,38 (s, lH, 7-CH); 4,09 (d, 1H, 6a-H) oraz 3,28 ppm Przyklad XX. Do 24 ml bezwodnego pztero- wodorofuranu dodaje sie 408 mg (0,8 midimola) produktu uzyskanego sposobem opisanym w przy- 65 kladzie XIX oraz 917 mg (7 milimoli) N-itr6jme-4>27 95 607 28 tylosililoacetamidu. Po 10 minutach uzyskuje sie roztwór calkowicie klarowny, po czym po nastep¬ nych 15 minutach roztwór umieszcza sie w lazni lodowej, dodaje 1,6 ml tlenku propylenu i 65 mg wodoroweglanu sodowego, a nastepnie 145 mg (0,96 milimola 1;2 równowaznika) N-cMoro£ormylo- -N,'N'-dwumetyilo[rnocznika.
Uzyskana mieszanine usuwa sie z lazni lodowej i pozostawia w temperaturze pokojowej na okres minut, po czym oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik za pornoca wyparki obrotowej do uzyskania malej objetosci (olkoto 10 ml). Do pozostalosci do¬ daje sie wody z lodem, zawiesine miesza sie i jej wartosc pH doprowadza do 6,5. Uzyskany roztwór przemywa sie dwiema porcjami eteru, po czym warstwe wodna poddaje sie destylacji w wyparce obrotowej, w celu oddestylowania eteru.
Mieszanine wodna zakwasza sie do wartosci pH=il,7, otrzymany osad odsacza i czesciowo suszy na saczku. Produkt suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 96 mg* kwasu 7-a[-(3-metylo-3- ' -metyloaminokariboinyilo-il-iureido)itieny[lo-2-acetaimii- do-]-3-{4-tmetyio-5-keito-6-hydroiksy-4,5-dwu'Wodoro- » ^l,2,44.riazynylo-3^tio)metyloceifemo-3-kanboksyilo- wego-4 w postaci oisadu o jasnozóltoibrazowej bar¬ wie. Zwiazek ten w .widmie [magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (DMSO d6 — *D&): 7,43, 7,10 oraz 7,0,1 (m, 3H, tienylowe); 5,79 7a-H); 5,05 (s, 3H, N-CH3 triazynowe); 3,08 (s, 3H, CO-N-/CH3/- -CO); 2,67 ippm (s, i3H, CONH/CH3/).
Przyklad XXI. Sposobem oipisanym w przy- ° kladzie XX, zastepujac N-chloroformylo-N^-dwu- metylomocznilk 217 mg (0,96 millimoila) 1-icMorofor- mylo-3Hmetanosul£onyQoimidazoilidynonu-2 otrzymu¬ je sie 242 img kwasu 7-a[-((3-imetanos'U'lfonyloimida- zoHdynon-2-ylo-l-karbonyloamino)tienylo-2-aceta- mido]-3-(4-metylo-5-keto-6-hydroksy-4,5^dwuwodo- ro-l,2,4-triazynylo-3-tio)metylocefemo-3-karboksylo- wego. Zwiazek ten w widmie magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma ab¬ sorpcji: (DMSO—d6): 9,52 (d, 1H, NH); 8,72 (d, 1H, NH); 7,45, 7,10, oraz 6,99 (m, 3H, tienylowe); 5,88 ( 1H, 7-CH); 5,74 (q, 1H, 7 -(m, 2H, 3-CH2); 3,78 (b, 4H, N zynowe, N-CH3 oraz SO^CHa).
Przyklad XXII. Do 15 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu dodajje sie 317 mg (0,5 milimoli) soli kwasu trójlluorooptowego z kwasem 7-(a-amino-4- hydroksyfeny(loacetamido)^3^(4^melt>1lo-5-'keto-6-hy- droksy-4,5 dwiuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)metyilo- cefemo-3-karboksylowego-4 i do uzyskanej zawiesi¬ ny dodaje 0,59 g N-trójmetylosililoacetamidu.
Calosc miesza sie w czasie 2 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, otrzymujac klarowny roztwór, który* oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje 50 mg trój- etyloaminy i 1 ml tlenku propylenu. y Nastepnie dodaje sie 123 mg (0,5 milimoli) (N-(o- -chilorobenzoiilo)-N- miesza w czasie 1,5 godziny w temperaturze po¬ kojowej, po czym saczy. Do przesaczu dodaje sie 1 ml wody, jednak osad nie wytraca sie. Z miesza- * niny oddestylowalje sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem do uzyskania objetosci 10 ml, dodaje do ipozostaloscl 50 ml octanu etylu i 50 ml wody. Wartosc pH mieszaniny doprowadza sie do 7,5 za ipomoca wodoroweglanu sodoiwego i oddziela warstwe octanowa. Warstwe wodna miesza sie z 50 ml octanu etyttu i 15 ml czterowodór otfuranu.
Wartosc ipH uzyskanej mieszaniny doprowadza sie do 2,5' za ipomoca In kwasu solnego oddziela sie warstwe organiczna, suszy nad siarczanem magne- zowym i odsacza. Z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalniki ipod zmniejszonym cisnieniem, do uzyskania objetosci okolo 10 ml, dodaje 20 ml eteru i odsacza, otrzymujac 150 mg kwasu 7-[a-[3-(2- -chlorobenzoilo)-3-metylo-l-ureido]-4-hydroksyfe- nyloacetamido-]-3-(4-metyilo-5-iketo-6-hydrotksy-4,5- -dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)metylocefemo-3- -karbOksylowego-4. Zwiazek ten w iwidmie magne¬ tycznego rezonansu jadrowego wykazuje pasma absorpcji: (DMiSO d6): 7,35 (b, 4H, o-cMorobenzoilo); 6,96 (q, 4H, p-hydrOksy tfenylowe); 5,83 (q, 1H, 7cl-H); 5,47 (d, 1H, 7-CH); 4,99 (d, 1H, 6 (m, 2H, 3-CH2); 3,56 (m, 2H, 2^CH2) oraz 3,3 ppm '(b, 6H, N-CH3 triazynowe oraz CO-N/CH3/-CO).
Przyklad XXIII. Do 25 ml bezwodnego czte- rowodorotfuranu zawierajacego 1,1-8 g (9 milimoli) N-tróijmetyilosililoacetamidu dodaje sie 634 mg (0,1 milimoli) soli kwasu trójfluorooctowego z kwasem 7-(a-amino-4-hydroksyfenyloacetarnido)-3-(4-mety- lo-5^keto-6-hydroiksy-4,5-dwuwodpronl,2,4-triazyny- io-3-tio)metyilocefemo-Q-karboksylowym-4. Po 15 minutach osady rozpuszczaja f sie calkowicie, roz¬ twór oziebia sie do temperatury 0°C w lazni lodo- wo-acetonowej, dodaje 84 mg (1 milimol) wodo¬ roweglanu sodowego oraz 1 ml tlenku propylenu.
Do mieszaniny dodaje sie 226 mg (1 milimol) 1- -cMoroformylo-S-metanosulfonyloimidazolidynonu- -2, mieszanine • ogrzewa sie do temperatury poko¬ jowej i miesza w tej temperaturze w czasie 1,5 godziny, ipo czyim saczy i do przesaczu dodaje 1 ml 40 wody. x Mieszanine, w której nie wytwarza sie osad, oddestylowuje sie pod zmniejszonym -cisnieniem, do uzyskania objetosci okolo 10 ml, po czym do po¬ zostalosci dodaje sie 100 mil mieszaniny octanu 45 etylu i czterowo!dorof'Uranu w stosunku 6:1 oraz z 50 ml wody. Wartosc pH mieszaniny doprowadza gie do 7,0 za pomoca wodoroweglanu sodowego.
Nastepnie warstwe wodna oddziela sie i jej war¬ tosc pH doprowadza do 2,0 za pomoca In kwasu 50 sollnego.
' Wytworzony osad odsacza sie, przemywa alkoho¬ lem izopropylowym i suszy, 'uzyskujac 382 mg kwa¬ su 7- [cc-(3-metanosulfonyloimidazolidynon-2-yló-l- Jkaribonyiloamino)^4-hydroksyifenyloacetamido]-i3- 55- -i(4-metylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwoidoro-1^2,4- -triazynylo^3^tio>metylocefemo-3-karboksylowego-4.
Zwiazek iten iw widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (TFA dj): ^27 (q, 4H, p-hydroksyfenylo); 5,90 (d, 60 1H, 7 4,46 (q, 2H, 3-CH2); 4,08 (b,-4H, N-CH2-CH2-N); 3,7^3,5 (b, 5H, 2<:H2 i N-CH3 triazynowe) oraz 3,44 ppm (s, 3H, S02CH3).
Przyklad XXIV. Sposobem przedstawionym 65 w przykladzie XXII poddaje sie reakcji (1 miilimol)95 607 29 30 zwiazku cefalosporynowego z 151 mg (1 miliinol) ^ N^hloroformylo-N;N'^wumeJtyaoim<>cznika w obec¬ nosci wodoroweglanu sodowego zamiast fcrójetylo- aminy stosowanej w-przykladzie XXII. Otrzymuje sie .1(54 mg kwasu 7-[«i(3-meityloamiiino(karibonyao-3- -metyilo-l-^ureidoM-hydroksyfenyloacetamido]-3-(4- -metylo-5-lk€(to-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4- -metyilooefemoH3-karbolkByiowego-4.
Zwiazek ten w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego .wykazuje nastepujace pasma absorpcji: {DMSO d6-DP): 7,08 (q, 4H, p-ihydrdksyfenylowe); ,72 (d, 1H, 7a-H); 5,4!1 6a-H); 4,1 i(m, 3-CH2); 3;36 (s, 3H, N-CH8 triazyno- we); 348 (s, 3H, COMN-/CH3/CO) oraz 2,73 CONH/CH,/).
Przyklad XXV. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie XXIV, stosujac jako czynnik acylujacy 1- HcMorofenyfloimidazolidynon-2, uzyskuje sie 1120 mg kwasu 7- [«- ffio)-4-hyd!roksyfenyloacetamido]-i3-i(4-metylo^5-keto- ^6-hydixyksy-4^-dwuwodoro-l,2,4Htriazy(ny(lo-3-tiio)- ^metylocefemo-3jkarboksyIowego-4. Zwiazek ten w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje nastepujace pasma absorpcji: (iDMSO d6-Dj£>): 7,1(3 {q, 4H, p-hydroksyfenylowe); 5,79 (d, 1H, 7a-H); 5,5)1 fe, 1H, 7nCH); 5,06 (d, 1H, 6a-H); oraz 3,30 ppm (s, 3H, triazymowe N-CH8).

Claims (26)

Zastrzezenia patentowe
1. Spos6b wytwarzania nowych zwiazków cera- losporynowych o ogólnym wzorze 1, w którym R! oznacza atom wodoru lub nizsza girupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicz¬ nego lub grupe estrowa dajaca sie latwo usunac, a R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R'-G(0)-, w którym R' oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—^6 atomach wegla, grupe chlorow- coalkilowa o 1—G attomach .wegla, grupe cyjano- alkiilowa o 1—-3 atomach wegla, girupe azydoalki¬ lowa o 1—3 altomach wegla, grupe hydroksyalkiilo- wa o 1'—13 atomach wegla, grupe p-snitirobenzylo- ksylowa, 4-amino-4-ikarbolksybutylowa albo grupe 4-ipodisita,wiona-amiino-4-karboksybutylowa o ogól¬ nym wzorze 2, w którym A oznacza grupe dwufe- nylometylowa, p-initrobenzylowa, benzylowa, 2,2,2- -tróichloroetylowa, mirzjbutylowa lub p-metoksy- benzyllowa, zas A' oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, g^upe chlorowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla, • grupe benzoilowa, ichlorowcoben- zoilowa, (2,4-dwunitroifenylowa lub ftalilowa, lub tez R' oznacza girupe o wzorze 3, w ikltórym a i a' niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, gru-' pe alkilowa l'ub allkoksylowa o ii—»4 atomach wegla, grupe hydroksylowa, aminometylowa lub atom chlorowca, Z oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe 0 lub 1, albo R' oznacza grupe o wzorze 4, w którym P oznacza grupe 2-tienylo- wa, 3-tienylowa, lntetrazylowa lub podstawiona grupe fenyIowa o wzorze 5, w którym a i a' maja wjfeej podane znaczenie, a Q we wzorze 4 oznacza grupe hydroksylowa, farmyloksylowa, acetoksylo- wa, karboksylowa, sulfonowa, aminowa lub grupe o wzorze -NHY, w którym Y oznacza grupe beri- zyilOiksykarbonylowa, IIIrz.butylOiksykaribonylowa, grupe o wzorze 6 luib grupe o wzorze 7, w którym R'" oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-^3 atomach wegla, a V oznacza girupe feny- lowa, chlorowcofienylowa, furylowa, jedno- lub 3 dwualkiloaminowa, w której rodniki alkilowi za¬ wieraja 1—13 atomów wegla albo grupe jedno- lub dwufenyloaminowa, lub R'" i V lacznie tworza grupe heterocykliczna, w której R"' oznacza grupe o wzorze -(CH2)n-, w którym n oznacza liczbe 2 10 lub 3, zas V oznacza grupe o wzorze -NR"", w któ- \ rym R"" oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o 1^3 atomach wegla, lub R' oznacza grupe o wzorze R"-CH2-, w .którym R" oznacza grupe ,- 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2^furylowa, 2-oksazylo- 15 wa, 2-tiazyflowa, 1-tetrazylowa, benzotriazolilowa, l,3,4-tiadiazolilo-2-tiolowa, l,2,5-tiadiazolilo-3-tiolo- » wa, 2-tia-l,3,4-oksadiazolilowa, tiapirydylowa, l-(4- -cyjanoM,2,3-triazolowa lub l-(3-cyjano)-l,2,4-tria- zolilówa, znamienny tym, ze zwiazek 3-acetoksy- 20 metylocefalosporynowy o ogólnym wzorze 8, w któ¬ rym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z triazynylotiolowa pochodna o ogólnym wzorze 9, w którym R! ma wyzej podane znacze¬ nie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 25 1, w którym R oznacza atom wodoru lub, który ma w swej czasteczce grupe aminowa, ewentualnie acyluje sie i w razie potrzeby usuwa sie grupy ochraniajace grupe aminowa i/lub karboksylowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 w przypadku wytwarzania kwasu (7-amino-3-)4- Hmetyio-5nketo-6-hydiroiksy-4,5-dwuwodoro-il,2,4 -(triazynylo-3-tiometylocefemo-3Hkariboksylowego-4, kwas 7-amdnon3-acetokisymietylocefemo-3-ikarboiksy- lowy-4 poddaje isiie reakcji z 3-'merkapto-4-metylo- 35 -5-kelto-6-hydrolksy-4,5Hdwuwodoro-1,2,4^triazyna.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-i(2,5^dwuchlo- rofenylotio)-acetamido-3-(4-metylOH5-iketo-6-hydro- ksy-4,5^dwuwodoro-lJ2,4-triazynylo^3-tio)metyloce- ^_ 40 femoH3Hkarboksylowego-4 kwas 7H(i2,5Hdwuchloro- fenylotio)acetamido-3-acetoksymetylocefemo-3- boksylowy-4 poddaje sie reakcji z 3-nierkapto-4- me>tylo-5^eto^hydrolksy-4,6-dwuwodoro-(l,2,4-tria- eyna. # 45
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7n(2,5-dwuchlo- j:ofenylotio)acetamiido-(3^(4-etylo-5^keto-6-hydroiksy- -4,5^dwuwodoro-il,2,4^triazynylo-3-}tlio>metylocefe- mo-3^karboksylowego-4, kwas 7-<2,5-dwuohlorofe- 50 nylotio)acetamido-3-aceltoksymetylocefemo-3-kar- baksyIowy-4 poddaje siie reakcji z 3-anerkapto-4- -etylo-5-keto-6-hydrolksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-«tria- zyna.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 w przypadku wytwarzania kwasu 7^(a-amino)feny- loacetamido-3-(4-imetylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwu- wodoro^l^2,4-triazyinylo-3-itio)metyilocefemo-3-karbo- ksylowego-4, kwas 7-aH(HI)rz.butoksykaribonyloami- no)Hfenyloacetamido-3-acetoksymetylocefemo-3-kar- 60 boksylowy-4 poddaje sie reakcja z 3jmerkapto-4- mety11o^5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoTO-l,2,4-tiria- zyna, po cizym usuwa slie 'grupe ochraniajaca gru¬ pe aminowa.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 w przypadku wytwarzania kwasu 7H( 95 607 31 32 ^fen)^o)acetaimMo-3H(4Hmetyilo-5-4c€itoJ6-hydroksy- 4,5^wuwodoronl^,4-triazynylo-3-tio)imetyaocefemo- -3-karboksylowego-4, kwas 7-(a-hydroksy-a-fenylo)- -acetonido-8-acetoksymetyloce^ wy-4 poddaje sie reakcji z 3-tmerkapto-4-metylo-5- keto-6-hydiroksy^4,5^dwuwodoro-1,2,4-triazyina.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7- droksytfenylo-)aceitaim)Mo-3^(4^metylo-5-keto-i6-hy- drokisy-4;5Hdwuwodoro-llJ2,4-ltriazynyilo^3-tio)imety- locefemo-3-karboksylowego-4, kwas 7-amino-3-ace- tcksymetylócefemo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z 3^merkapto-4-metylo-5-keto-6-hydroksy- -4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazyna, uzyskany zwiazek 7- -aminowy acyluje sie za pomoca aktywnej pochod¬ nej 4-hydroksyfenyloglicyny, po czym usuwa sie grupe ochraniajaca grupe aminowa.
8. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[an(amino>tie- nyQo-2Haceltaimido]-3-<4Hmeitylo-5-kelto-6-hydroksy- -4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)metylocefe- moH3-karlboksylowego-4, (kwas 7-airiino-3-acetoksy- mctyilocefeimo-3-kairboksylowy-4 poddaje sie reak¬ cji z 3-merkapto-4-metyilo-5Hketo--6-(hydroksy-4,5- ndwuwodoro-l^,4Htriazyina, uzyskany zwiazek acy¬ luje sie za pomoca kwasu a-(IIIirzjbuitoksykaribomy- Ioaimino)tienylOH2-ootowego, po czyim usuwa sie girupe ochronna grupy aminowej.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-(a-formyloksy)- -fenyaoacetaimido-3-((4-tmeltyIo-5-keitg-€-hydrokBy- -4,5-dwuwodoro-l,i2,4- mo-3-karbolpsyioweigo-4, kwas 7n(a-fonmyaoiksy)!fe- nylo-acetamido-3-acelJoksymeitylocefeimo-3-karbo- fcsyiowy-4 poddaje sie reakcji z 3-merkaiplto-4-me- tylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-tria- zyna.
10. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze _ w przyjpadku wytwarzania kwasu 7-a-C3n(4-chlo- robenzoilo)-3-metylo-il-ureido]-fenyloacetiamido-3- ^(4-metyaol-5-kelto-6-hydroksy-4,5-dwuiwodoro-l,i2,4- -ftriazynyflo-3-ltio)meityaocefe!mo-3-(karboikBylowego-4, kwas 7-<(a-amino)-fenyloaicetaimido-3-acetoksyim]ety- locetfemo-3-'kairboksy(lowy-4 poddaje sie reakcji z 3- Hmerikapito-4Hmeityilo-5-'keto-6-hydro(ksy-4,5-dwu)wo- doro^l^,4-(t'riazyna, oraz uzyskany produkt acyluje sie za pomoca N^(p^cMorobenzoilo)-N- myao>meityiloaminy.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-a-[3--(2Hchiloro- benzoiao)-3-metyllo^l-ureido]-fenyiloacetamido-3^(4-. nmetyilo-5^keito^6-hydrolksy-4,;5-)dwuwodoro-l,i2,4- ^triiazynylo-3Htio>metyloicefemo-3-kairboksylowego kwas 7n(a-aimiino)-fenyloaceitamido-3-acetoksymety- locefemo-3-karboksyaowy-4 poddaje sie reakcji z 3- Hmenkapto-4-metyilo-5Hkeito-6-hyidroksy-4,5Hdwuwo- doro-l,2,4-ltriazyna, a nastepnie uzyskany produkt acyiluje sie za pomoca N-(o-(Morolbenzoilo)-N-(iChlo- roformylo)metyloaminy.
12.^Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przylpadku wytwarzania kwasu 7^a-«(3-furoijlo-l- -ureido)-fenyloacetamido-3-i(4Hmeitylo^5-ke)to-6-hy- droksy-4;5HdwuwodoroHi,2,4-triazyinyilo-34;io)(mety- locefeimo-3Hkanboksylowego-4, kwas *7-(a-amdino)- fenyfloacetaimddo-i3-ace1x)iksyimeitylocefemo-3-karbo- ksylowy-4 poddaje sie reakcji z 3nmerkapto-4-me- tylo-5-keto-6-hydroksy-4,5^dwuwodoro-il,2,4-(tria- zyna, a nastepnie uzyskany zwiazek acyluje sie za pomoca izocyjanianu i2-
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyitwarzania kwasu 7-a-[3n(LN-metylo- kar(bonydoaimiino)^3^me(tyilo-I-ureido]-fenylloaceita- midon3-(4Hmeitylo-5^keto-6-hydroksy-4,i5-dwuwcido- ronl^2,4^riazyinylOH3-tio)metyaoceifemo-3^karboksy- lowego-4, kwas 7^(a-aimino)^fenyloaceltamiido-3-ace- 1>aksJnmetyloce:femo-3-kaxiboksyiowy-4 poddaje sie reakcji z 3nmerkapto-4-imetyllo-54ceto-6Hhyidroksy- -4,5ndwuwodóro-lly2,4^trliazyna, po czym uzyskamy produkt acyluje sie za pomoca N,N'-dwumetyio- -Nnchlorofoirmyloimocznika.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-a- dynooi-i2-yao-1-)karbonyiloarniino>fenyiloaceltamido-3- -<4meityilo-54ceto-6-ihydiroksy-4,5-dwuiwodoro^l,2,4- -triazynyao-3-tio)metylocefeimo-3-ka'rboiksyaoweigo-4, kwas 7H(a-amino)-fenyloacetamido-3Hacetoksyimetty- locefemcH3- -'menkapto^-imetylo-S-keto^e-hyidroksy^jS^dwuwo- dofo-l,2,4-triazyna, po czyim uzyskany zwiazek acy¬ luje sie za pomoca 1-chloroforimyaoliimidazolidy- nonuJ2.
15. Sposób wedlug zastlrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[€n(3^meltylo-- -3^metyloamimonkarbonylo-il-ureido)-tienytlo-2-ace- taoiiido]-3H(4-meltylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-.dwuwo- doro-)l,2,4-rtfiazynyilo-3->meityilocefeimo-34cairiboksy- lowego^, kwas 7-i(a-amino>-tienylo-2-acetamido-3- -aceltoksymetyloce£emo-3-kariboksyuowy-4 v poddaje sie reakcja z 3nmerkapto-l-metyllo-5-keto-6-hyd:ro- ksy-4^ndwuwodorowiJ2,4-triazyna, po czym uzyska¬ ny zwiazek acyluje sie za pomoca N-chloroformy- io-iN,N'ndwumetylonmoczmika. r6. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[a-(3-/2-chilo- robenzoilo/^3- acetaimido]-3H(4Hmetylo-5Hkeito-6-hydroksy-4,!5Hdwu- wcdoro-l,24^iiazynylo-3^io)meitylocefemo-3-kar- boiksylowego-4, kwas i7^(a-aimino-4jhydroiksyfenylo)- acetamido-3-acetoksymetyilocefemon3Hka^boksylo- wy-4 poddaje sie reakcji z 3-merkax)rt;o-4Hmetyilo-5- -keto-6^hydro,ksy-4,i5-tdwuiWodoroHl,i2,4-t(riiazyina, po czyim uzyskany zwiazek acyluje sie za pomoca
16. N-(o-chlorobenzoilo)-'N-'Cihllorolormyilometyloaminy.
17. Sposób. wedlug zastrz. 1, znamienny tym,^ ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[a-(3-metylo- aimlinokarbO!nylOH3-metylo-ll-ureido)*4-hyda:oksyfe- nyloaicetamido]-3H(4-mety(lo-6-keito-6-hydroksy-4,5- -dwuwodoro-;ly2,4-triazynylo-3-tio)meltylocefeimo-3- -karboksylowego-4, kwas 7^(a-aminoj4-hydroksy- fenyio)acetamMc-3Hacetoksymetylocef©mo-3-karibo- ksylowy-4 poddaje sie reakcji z 3- tylo-i5-kelto-i6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-il,2,4-tiria- zyna, po czym uzyskany zwiazek acyluje sie za pomoca N-chloiroformylo-N,N'Hdwumetylomoczniika.
18. Ii8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwairzania kwasu 7-[a-{imiidazoli-i dynon^-ylo-l-karbon^amirnoj^-hydroksyifienylo- ace,taimiido]^3H(4Hmetylo-5-keto-6-hydroksy-4,6-dwu- wodoro-ly2,4^riazynylo-3-tio>meityloce(femo^3-kar- boksylowego-4, kwas 7-(a-aimino-4-hydroksyfenylo)- 10 1S 20 25 30 35 40 45 50 55 6095 607 33 34 -acetamido-3-acetokisymetyloce[femo-3-karbo(ksylo- wy-4 poddaje sie reakcji z 3Hmesrkapto-4-nietylo- -5-keito^6-hydiroifcsy-4,'5-dwuwodoro-l,!2,4^triiazyna, po czym uzyskany zwiazek acyluje sie za pomoca l^chloroformyQoirnidazolidynonuH2.
19. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[i2^tienylo(ace- tamido-3)-4Hmetyilo-5-keto-6Hhyciroiksy-4y5-dwuwo- doxoHl^,4-triazynyio-3^io]-rneitylocetoriOH3nkarbo- ksyilowego-4, kwas 7-(2-tienylo)acetamido^3-aceto- ksymetylocefemo-3nkariboksylo,wy-4 poddaje slie re¬ akcji z 3-merkapto-4-meltyilo-5-keto-6-hydroksy-4,5- -dwuwodoro-U,(2,4-triazyna.
20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu -T^-tienyloJ-ace- itamido-i3H(4-eitylo^5-iketo-6-hydiroksy-4,5-dwuwodo- ro^lj2,4-triazynylo^3)it/io-meltylocefemo-3-karboksy- dowego-4, kwas 7H(]2-tienyao)-acetamido-3-acetoksy- -metylocefemo-3-karboksyflowy-4 poddaje sie reak¬ cji z 3-merkapto-4-etyio-'5-keto-6-hydroksy-4,J5- -dwuwodoro-Jlj2,4-ftriazyna.
21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-i(liHHtetrazolo- aceltainido)-3H(4-imetyllo-5-keto-6-nydiroilksy-4,5jdwu- wodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)-metylocefemo-3-kar- boksylowego-4, kwas 7- -acetolksyimetylocefemo-3Hkarboiksylowy-4 poddaje sie reakcji z 3-cmerkapto-4-metyilo^5-keto-6-hydro- ksy^S-dwuwodoro-ll^-tóafcyina.
22. Sposób wedlug izastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7H(p-airniinome- tylofenylo)-acetamjido^(4-metylo-5-keto-6-hydro-,, ksy-4,5-dwuiwodoroHl,i2,4Htriazynyilo-3-ltio)Hmetyilo- cefemo^3-karboksyllowegcH4, kwas 7^(p-aminomety- bolksyllowy-4 poddaje sie reakcji z SHmer^kapto^- -metyilo^5-iketo-6-'hydiroksy-4,5-dwuwod0x0-1^,4- -triazyna.
23. Sposób wytwarzania nowych zwiazków cefa- losporynowych o ogólnymi wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru lub mtizisza grupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicz¬ nego lub grupe estrowa dajaca sie latwo usunac, a R oznacza grupe o wzorze R'-G(0)-, w którym R' oznacza grupe o wzorze 4, w którym P oznacza grupe i2^tienylowa, 34ienylowa, 1-tetrazylowa lub podstawiona grupe fenylowa o wzorze 5, w któ¬ rym a i a' maja wyzej podane znaczenie, a Q we wzorze 4 oznacza grupe o wzorze -NRY, w którym Y oznacza grupe o wzorze 7, w 'którym R'" i V razem tworza grupe heterocykliczna, w kltóirej R"' oznacza girupe o wzorze -(CH2)n-, w którym n ozna¬ cza liczbe 2 lub 3, zas V oznacza grupe o wzorze -NR"", w którym R"" oznacza grupe metanosul- 5 tomowa, znamienny tym, ze zwiazek 3-acetoksy- metyllo-cefalosporynowy o ogólnym wzorze 8, w którym R iRj maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z triazynylotiolowa pochodna o ogólnym wzorze 9, w którym Rj ma wyzeg po- 10 dane znaczenie, po_ czyim otrzymany izwliazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lufo, który ma w swej czasteczce grupe aminowa, ewentualnie acyfluje sie i w razie potrzeby usuwa sie grupy ochraniajace grupe aminowa i/lub kar- 15 boksylowa.
24. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-a-^(3-(metaino- suilfonyloimidazolidynon-2-yllo-il-karbonyloamino)- -fenyloaceitamido-3H(4Hmetylo-5^keto-6-hydrO'ksy- 20 -4,5-dwuwodoro-i;2,4-triaizynylo^34lio>me.tyilocefe- m mo-3-karboksylowego-4, kwas 7-i(a-amino)fenylo- acetamido-i3-acetoksymetylocefemo-3Hkairboksylo- wy-4 poddaje sie reakcji z 3-merkapto-4-metyilo-5- ketOH6-hydrOksy-4,5-dwuwodoro^l;2,4-triazyna, po 25 czym uzyskany zwiazek acylluje sie za pomoca l-chloro;formylo-3Hmetanosulfonyiloimidazoilidy- nonu-2. .
25. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[ 30 sudfonyloimjidazoaidynon-i2-ylo-il-karbonyloaimino)- -tienylo-2-acetamlido-3-(4^metylo^5-keto-6-hydro- ksy-4,5Hdwuwodoro-ll^,4^riazynylo^3-tio>metylo- 'Cefemo-3-karboksylowego-4, kwas 7-(a-amino)tie- ,nydo-2-acetamiido-3-acetoksymetylocefemo-3-kar- 35 boksylowy-4 poddaje sie reakcji z 3nmerkapto-4- metyllo-6-keto-6-hydroksy-4,5^dwuwodoro-l,2,^tiria- zyna, pó czym uzyskany zwiazek acyluje sie za pomoca l-cMoroformyilo-3-metano-sulfonyloiimida- zolidynonu-fi. 40
26. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[a-(3-metano- sulfonyloimidazolidynon-2-ylo-l-karbonylo-amino)- -4-hydroksyfenyloacetamido]-3-(4-metylo-5-keto-6- -hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3-tio)- 45 metylocefemo-3-karboksylowego-4, kwas 7-(a-amino- -4-hydroksyfenylo)-acetamido-3-acetoksymetyloce- femo^3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z 3- -merkapto-4-metylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwo- doro-l,2,4-triazyna, po czym uzyskuje sie zwiazek, 50 który acyluje sie za pomoca 1-chloroformylo-3- -metanosulfonyloimidazolidynonu-2.95 607 LLAJK2 n Wzór I 0 A-0-C-CH-(CH2)2-CH2 NH A' Wzór 2 Wzór 3 .;$I>HZLrCH2- P-CH- Q Wzór 4 0 w«srs -C-NH-C-NH2 NH Wzór 6 0 Rm0 11 f tr -C-N—C-V , Wzór 7 C00R2 Wzór 8 0 0H Wzór W Ri 0 1^>CH-C-NH- C00H a\ ? C-T l^zdr /295 607 0 }g>CH-C-NH S03H Wzór 13 0 Q,CH-C-NH NHY Wzór 15 . 0 ^^CH-C-NH l\IH2 Wzór 14 0 0 - -C-N-C-N-R" V(CH2K Wzór 76 OH •gyutotips^oj^ * OH R"CH2-C-Nr C00R2 i Ki tyzór 17 A m\o nAch2-sAnA0 C00R2 i Ki Wzór 18 r 1 pn OH C00R2 Ri Wzór 19 H2N o NvACH2-S C00R2 OH 0 Ri95 607 0 i20- COOH b U H2N0M^ch£o-c-ch3 ^ N^OH COOH i i ni o s l R-C-NH-rY V ^^CHrS^0 COORj R Schemat 1 0 0 (1i » ' ^ ( '2NaOC,H, RrNH-C-NH-NH2 + C2Hs0-C-C-0C2H5 LL S (2) H+ H HVV0 - n^ s^Ao -— HS~Vo I I Ri R< , Schemat 2 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 3435/77 — 105 egz. Cena zl 45.-
PL1975182474A 1974-08-02 1975-08-01 Sposob wytwarzania nowych zwiazkow cefalospor PL95607B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49414874A 1974-08-02 1974-08-02
US58392475A 1975-06-10 1975-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL95607B1 true PL95607B1 (pl) 1977-10-31

Family

ID=27051316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975182474A PL95607B1 (pl) 1974-08-02 1975-08-01 Sposob wytwarzania nowych zwiazkow cefalospor

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS6123195B2 (pl)
AR (1) AR210998A1 (pl)
AT (1) AT347580B (pl)
BG (1) BG26395A3 (pl)
CA (1) CA1100129A (pl)
CH (1) CH616683A5 (pl)
CS (1) CS189716B2 (pl)
DD (1) DD121114A5 (pl)
DE (1) DE2534071A1 (pl)
DK (1) DK343275A (pl)
FR (1) FR2280381A1 (pl)
GB (1) GB1521073A (pl)
HU (1) HU174130B (pl)
IE (1) IE41590B1 (pl)
IL (1) IL47802A (pl)
NL (1) NL7509053A (pl)
PH (1) PH16078A (pl)
PL (1) PL95607B1 (pl)
RO (1) RO72980A (pl)
SE (1) SE426830B (pl)
SU (1) SU755200A3 (pl)
YU (1) YU197075A (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348518A (en) 1974-05-05 1982-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporins
JPS50141233U (pl) * 1974-05-08 1975-11-20
AT366696B (de) * 1977-03-07 1982-04-26 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von 3-(thiomethyl)cephalosporinen
NL7805715A (nl) * 1977-06-03 1978-12-05 Hoffmann La Roche Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten.
US4200745A (en) * 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
DK225179A (da) 1978-06-22 1979-12-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
FI782683A (fi) * 1978-07-19 1980-01-20 Hoffmann La Roche Kefalosporinestrar och -estrar
FR2474030A1 (fr) * 1980-01-17 1981-07-24 Rhone Poulenc Ind Nouvelles dioxotriazines et leur preparation
NL8100089A (nl) 1980-01-17 1981-08-17 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thiolen en de bereiding daarvan.
FR2494278A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5116436B1 (pl) * 1971-05-31 1976-05-24

Also Published As

Publication number Publication date
BG26395A3 (bg) 1979-03-15
GB1521073A (en) 1978-08-09
SE426830B (sv) 1983-02-14
IE41590L (en) 1976-02-02
DE2534071A1 (de) 1976-02-12
DK343275A (da) 1976-02-03
FR2280381A1 (fr) 1976-02-27
YU197075A (en) 1982-05-31
JPS5139693A (pl) 1976-04-02
IE41590B1 (en) 1980-02-13
AT347580B (de) 1979-01-10
DD121114A5 (pl) 1976-07-12
SU755200A3 (en) 1980-08-07
AR210998A1 (es) 1977-10-14
CS189716B2 (en) 1979-04-30
JPS6123195B2 (pl) 1986-06-04
SE7508570L (sv) 1976-02-03
ATA594075A (de) 1976-11-15
CA1100129A (en) 1981-04-28
NL7509053A (nl) 1976-02-04
RO72980A (ro) 1981-08-30
IL47802A0 (en) 1975-10-15
FR2280381B1 (pl) 1979-08-10
HU174130B (hu) 1979-11-28
PH16078A (en) 1983-06-20
IL47802A (en) 1980-05-30
CH616683A5 (en) 1980-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1108136A (en) Antibacterial agents
PL95607B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow cefalospor
PL145252B1 (en) Method of obtaining novel beta-lactame derivatives
EP0031708B1 (en) Cephalosporin derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical compositions containing them and intermediates therefor
DE2801644A1 (de) Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung
US4048311A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
PL94245B1 (pl)
DE2538804A1 (de) Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
US3907786A (en) 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts
JPS6043332B2 (ja) 人間以外の動物用抗菌剤
CA1059989A (en) Cephamycins
PL91577B1 (pl)
CA1072080A (en) Cephalosporin derivatives and process for preparing the same
PL103103B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych 2-chlorosulfinyloazetydynonu-4
US4609654A (en) Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them
GB1580935A (en) Cephalosporins organic compounds
CS236471B2 (en) Method of cephalosporines production
EP0000272B1 (en) 7-acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4118490A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
JPS6133825B2 (pl)
CA1104560A (en) Pyrrole cephalosporin derivatives
GB1561063A (en) 7-hydroxy cephalosporins
US4288437A (en) 2-[(Amino)-aryl-methylene]-benzo[b]thiophen-3(2H)-ones
JPH1129590A (ja) 5−デオキシ−5−ウレイド−β−D−アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩、それらを含有する抗真菌剤及びキチン合成酵素阻害剤
US4329454A (en) Cephalosporin compounds