JPS6123195B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規セフアロスポリン化合物、特に
３位に５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジ
ヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチオ
メチル基を有するセフアロスポリン化合物の製法
に関する。本発明化合物はグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対して非常に広汎な抗菌スペクトル
を有する。 本発明方法の要旨は、式（′）で表わされる
３−アセトキシメチル化合物から式（）で表わ
される目的化合物を得る点にある。 式中、R₁は水素あるいは低級アルキル基を、
R₂は水素、アルカリ金属カチオンあるいは容易
に除去できるエステルを形成する基を、Ｒは水素
またはアシル基を表わす。本発明方法は、トリア
ジニルチオ基の導入に加えて、所望によりアシル
化または保護基の脱離を行う場合を含み、従つて
原料物質におけるＲがそのまま目的物質において
保存されているとは限らず、このことはR₂につ
いても同様である。 Ｒがアシル基である場合は、ＲはR′−CO−で
表わされ、この場合のR′は少くとも次の(1)ない
し(4)のすべての場合を包含するものとする。 (1) R′は水素；炭素数１〜６個のアルキル；炭
素数１〜３個のハロアルキル；炭素数１〜３個
のシアノアルキル；炭素数１〜３個のアジドア
ルキル；炭素数１〜３個のヒドロキシアルキ
ル；ｐ−ニトロベンジルオキシ；４−アミノ−
４−カルボキシブチル；あるいは式 で示される４−置換−アミノ−４−カルボキシ
ブチル基を表わす。式中、Ａはジフエニルメチ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、２・２・
２−トリクロロエチル、ｔ−ブチルあるいはｐ
−メトキシベンジルを、またA′は炭素数２〜
４個のアルカノイル、炭素数２〜４個のハロア
ルカノイル、ベンゾイル、ハロベンゾイル、
２・４−ジニトロフエニルあるいはフタロイル
を表わす。 (2) R′は式 で示される基を表わし、式中ａおよびa′は各々
水素、炭素数１−４個の低級アルキル、炭素数
１−４個の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、あるいはアミノメチルを表わす。ＺはＯ
あるいはＳであり、ｍは０あるいは１である。 (3) R′は式 で示される基を表わし、式中Ｐは２−チエニ
ル、３−チエニル、１−テトラジル、あるいは
式 〔ａおよびa′は前記と同義〕 で示されるフエニル基を表わす、Ｑはヒドロキ
シ、ホルミルオキシ、アセトキシ、カルボキ
シ、スルホ、アミノ、あるいは−NHYを表わ
し、Ｙはベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、

【式】あるいは

【式】を表わす。但しＲは水 素あるいは炭素数１−３個のアルキルを表わし、
Ｖはフエニル、ハロフエニル、フリル、モノ−あ
るいはジ−（炭素数１−３個のアルキル）アミ
ノ、モノ−あるいはジフエニルアミノを表わす。
またＲとＶが一体となつて複素環を表わすこと
もあり、この場合Ｒは−（CH₂）_o−（ｎは２ある
いは３）を表わし、Ｖは−NR〓−（Ｒ〓は水素、
メタンスルホニルあるいは炭素数１−３個のアル
キル）を表わす。 (4) R′は、R″−CH₂−で示される基を表わす。
但し式中R″は２−チエニル；３−チエニル；
２−フリル；２−オキサジル；２−チアジル；
１−テトラジル；ベンゾトリアゾリル；１・
３・４−チアジアゾリル−２−チオ；１・２・
５−チアジアゾリル−３−チオ；１・３・４−
オキサジアゾリル−２−チオ；ピリジル−チ
オ；１−（４−シアノ）−１・２・３−トリアゾ
リルあるいは１−（３−シアノ）−１・２・４−
トリアゾリルを表わす。（“オキサジル”、“チア
ジル”、“テトラジル”はそれぞれ“オキサゾリ
ル”、“チアゾリル”、“テトラゾリル”と同義で
ある。） 前述の如く、本発明化合物は前記構造式（）
で示される。 構造式（）において、R₁は水素あるいは低
級アルキルを表わす。“低級アルキル”とは例え
ばメチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ブ
チル；sec−ブチル；イソブチルなどのように、
炭素数１−４個のアルキル基を意味する。R₁と
してはメチル基あるいはエチル基がよく、特にメ
チル基が好ましい。 R₁を前記のように定義した場合に得られるセ
フアロスポリンの３−置換基の例には、下記のも
のが包含される： ５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒド
ロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチオメチ
ル；４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオメチル；４−エチル−５−オキソ−６
−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−
トリアジン−３−イルチオメチル；４−プロピル
−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒド
ロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチオメチ
ル；４−イソプロピル−５−オキソ−６−ヒドロ
キシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジ
ン−３−イルチオメチル；４−ブチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオメチル；４−
sec−ブチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオメチル；４−イソブチル−５−オキソ
−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・
４−トリアジン−３−イルチオメチル；など。 構造式（）において、R₂は水素、アルカリ
金属カチオン（リチウム、ナトリウムあるいはカ
リウムなど）、あるいは容易に除去できるエステ
ルを形成する基を表わす。“容易に除去できるエ
ステルを形成する基”というのは、通常セフアロ
スポリン分子のC₄に結合しているカルボン酸の
保護に用いるカルボン酸保護基を意味する。この
ような保護基は常法により容易に除去でき、具体
例としては次のものがあげられる。炭素数４−６
個のtert−アルキル、炭素数５−６個のtert−ア
ルケニル、炭素数５−６個のtert−アルキニル、
ベンジル、ジフエニルメチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２・２・２−トリク
ロロエチル、フエナシル、トリメチルシリル、炭
素数１−５個のアルカノイルオキシメチル、フタ
リジル、および他の開裂可能なエステル形成基。 炭素数４−６個のtert−アルキル基の例として
は、例えばｔ−ブチル、ｔ−アミル、ｔ−ヘキシ
ルが、炭素数５−６個のtert−アルケニル基の例
としてはｔ−ペンテニル、ｔ−ヘキセニルが、ま
た、炭素数５−６個のtert−アルキニル基の例と
しては、ｔ−ペンチニル、ｔ−ヘキシニルがあげ
られる。 R₂が、容易に除去し得るエステルを形成する
基を表わす場合、ｔ−ブチル、ジフエニルメチ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、２・２・２−トリクロロエチル、ト
リメチルシリル、アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチルあるいはフタリジルが好ましい。中
でも、R₂がｐ−ニトロベンジル、アセトキシメ
チルあるいはピバロイルオキシメチルである場合
が特に好ましい。 しかしながら、最も好ましいのはR₂が水素あ
るいはアルカリ金属カチオンを表わす場合であ
る。これらのR₂置換基は、抗生物質として最も
有効である本発明化合物を定義する。 R₂が水素あるいはアルカリ金属カチオンを表
わすセフアロスポリンを生成するには、エステル
基を開裂して遊離４−カルボキシル基にすること
が所望される。開裂は常法により行ない、具体例
としては、トリフルオロ酢酸、塩酸などのような
酸による処理、あるいはギ酸、酢酸、塩酸などの
酸と亜鉛による処理があげられる。同様に、エス
テルを水素化して開裂させることもできる。この
場合の水素化はパラジウム、ロジウムあるいはそ
れらの化合物を懸濁させて、または硫酸バリウ
ム、炭素、アルミナなどのような担体と共に用い
て行なう。 前に定義したように、本発明は、構造式（）
で示されるように７位の置換基としてＲ−NH−
を有し、且つＲが水素あるいはR′−CO−を表わ
す新規セフアロスポリン化合物に関するものであ
る。 前記R′基の定義において、“炭素数１−６個の
アルキル”というのは、直鎖および分枝のアルキ
ル炭化水素基を意味し、具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec
−ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、２・
３−ジメチルブチルなどがあげられる。同様に
“炭素数１−３個のハロアルキル”としてはクロ
ロメチル、ブロモメチル、２−ヨードエチル、２
−クロロプロピル、３−ブロモプロピルなどが
“炭素数１−３個のシアノアルキル”としてはシ
アノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロ
ピル、２−シアノプロピルなどが、また、“炭素
数１−３個のアジドアルキル”としてはアジドメ
チル、２−アジドエチル、３−アジドプロピル、
２−アジドプロピルなどが、更に、“炭素数１−
３個のヒドロキシアルキル”としてはヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、２−ヒドロキシプロピルなどがあげら
れる。 ４−置換−アミノ−４−カルボキシブチル基の
定義において、A′は“炭素数２−４個のアルカ
ノイル”、“炭素数２−４個のハロアルカノイル”
および“ハロベンゾイル”を包含する。“炭素数
２−４個のアルカノイル”にはアセチル、プロピ
オニル、ブチリルなどが、また“炭素数２−４個
のハロアルカノイル”にはクロロアセチル、ブロ
モアセチル、２−クロロプロピオニル、３−ブロ
モブチリルなどが、更に“ハロベンゾイル”には
４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、
２・４−ジクロロベンゾイルなどのように、塩素
および臭素で置換されたベンゾイル基が包含され
る。 ここで用いた“ハロゲン”および“ハロ”とい
う言葉は、いずれもフツ素、塩素、臭素、あるい
はヨウ素を表わす。“炭素数１−４個の低級アル
キル”というのは、直鎖および分枝の低級アルキ
ル炭化水素基を意味し、具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチルなどがあげられる。同様に“炭素数１−４
個の低級アルコキシ”にはメトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ、ブトキシなどが包含される。 前記構造式（）においてＲ＝R′COの場合、
R′−CO−NH−として示される基の具体例には、
下記のものが包含される： ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、α−メチルプロピオンアミ
ド、バレルアミド、α−メチルブチルアミド、ト
リメチルアセトアミド、カプロアミド、ヘプチル
アミド、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミ
ド、フルオロアセトアミド、ヨードアセトアミ
ド、β−クロロプロピオンアミド、β−ブロモプ
ロピオンアミド、β−クロロブチルアミド、γ−
フルオロブチルアミド、シアノアセトアミド、α
−シアノプロピオンアミド、β−シアノプロピオ
ンアミド、γ−シアノブチルアミド、アジドアセ
トアミド、β−アジドプロピオンアミド、γ−ア
ジドブチルアミド、β−アジドブチルアミド、ヒ
ドロキシアセトアミド、α−ヒドロキシプロピオ
ンアミド、β−ヒドロキシブチルアミド、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルバミド、５−アミノ−５
−カルボキシバレルアミド、５−（ジフエニルメ
トキシカルボニル）−５−（アセトアミド）バレル
アミド、５−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−５−（２・４−ジクロロベンズアミド）バ
レルアミド、など。 上記のR′−CO−NH−基において、R′が で、ｍが０である場合の具体例には、下記のもの
が包含される： フエニルアセトアミド、４−メチルフエニルア
セトアミド、３−エチルフエニルアセトアミド、
４−イソプロピルフエニルアセトアミド、２−メ
チルフエニルアセトアミド、４−クロロフエニル
アセトアミド、４−ニトロフエニルアセトアミ
ド、４−ブロモフエニルアセトアミド、２・４−
ジクロロフエニルアセトアミド、３−ブロモフエ
ニルアセトアミド、４−フルオロフエニルアセト
アミド、２−フルオロフエニルアセトアミド、
３・４−ジヒドロキシフエニルアセトアミド、４
−ヒドロキシフエニルアセトアミド、３−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド、２・６−ジメトキシ
フエニルアセトアミド、３−メトキシフエニルア
セトアミド、４−イソプロポキシフエニルアセト
アミド、３−エトキシフエニルアセトアミド、４
−メトキシフエニルアセトアミド、３・４−ジメ
トキシフエニルアセトアミド、４−ｔ−ブトキシ
フエニルアセトアミド、２−アミノメチルフエニ
ルアセトアミド、４−アミノメチルフエニルアセ
トアミド、３−ブトキシフエニルアセトアミド、
３−クロロ−４−メチルフエニルアセトアミド、
３−ニトロフエニルアセトアミド、など。 また、前記構造式においてｍ＝１、Ｚ＝−Ｏ−
である場合の具体例には、下記のものが包含され
る： フエノキシアセトアミド、４−メチルフエノキ
シアセトアミド、３−エチルフエノキシアセトア
ミド、４−イソプロピルフエノキシアセトアミ
ド、２−メチルフエノキシアセトアミド、４−ク
ロロフエノキシアセトアミド、４−ニトロフエノ
キシアセトアミド、４−ブロモフエノキシアセト
アミド、２・４−ジクロロフエノキシアセトアミ
ド、３−ブロモフエノキシアセトアミド、４−フ
ルオロフエノキシアセトアミド、２−フルオロフ
エノキシアセトアミド、３・４−ジヒドロキシフ
エノキシアセトアミド、４−ヒドロキシフエノキ
シアセトアミド、３−ヒドロキシフエノキシアセ
トアミド、２・６−ジメトキシフエノキシアセト
アミド、３−エトキシフエノキシアセトアミド、
４−メトキシフエノキシアセトアミド、３・４−
ジメトキシフエノキシアセトアミド、４−ｔ−ブ
トキシフエノキシアセトアミド、２−ブトキシフ
エノキシアセトアミド、３−クロロ−４−メチル
フエノキシアセトアミド、３−ニトロフエノキシ
アセトアミド、３−ヒドロキシ−４−メチルフエ
ノキシアセトアミド、２−クロロフエノキシアセ
トアミド、３−ヒドロキシ−４−メチルフエノキ
シアセトアミド、４−イソプロポキシフエノキシ
アセトアミド、２−アミノメチルフエノキシアセ
トアミド、４−アミノメチルフエノキシアセトア
ミド、など。 更に、前記構造式においてｍ＝１、Ｚ＝−Ｓ−
である場合の具体例には、下記のものが包含され
る： フエニルメルカプトアセトアミド、４−メチル
フエニルメルカプトアセトアミド、３−エチルフ
エニルメルカプトアセトアミド、４−イソプロピ
ルフエニルメルカプトアセトアミド、２−メチル
フエニルメルカプトアセトアミド、４−クロロフ
エニルメルカプトアセトアミド、４−ニトロフエ
ニルメルカプトアセトアミド、４−ブロモフエニ
ルメルカプトアセトアミド、２・４−ジクロロフ
エニルメルカプトアセトアミド、３−ブロモフエ
ニルメルカプトアセトアミド、４−フルオロフエ
ニルメルカプトアセトアミド、２−フルオロフエ
ニルメルカプトアセトアミド、３・４−ジヒドロ
キシフエニルメルカプトアセトアミド、４−ヒド
ロキシフエニルメルカプトアセトアミド、３−ヒ
ドロキシフエニルメルカプトアセトアミド、２・
６−ジメトキシフエニルメルカプトアセトアミ
ド、３−エトキシフエニルメルカプトアセトアミ
ド、４−メトキシフエニルメルカプトアセトアミ
ド、３・４−ジメチルフエニルメルカプトアセト
アミド、４−ｔ−ブトキシフエニルメルカプトア
セトアミド、３−ブトキシフエニルメルカプトア
セトアミド、３−クロロ−４−メチルフエニルメ
ルカプトアセトアミド、３−ニトロフエニルメル
カプトアセトアミド、３・４−ジメチルフエニル
メルカプトアセトアミド、３・４−ジクロロフエ
ニルメルカプトアセトアミド、２・５−ジクロロ
フエニルメルカプトアセトアミド、３−フルオロ
−４−クロロフエニルメルカプトアセトアミド、
３−クロロ−４−フルオロフエニルメルカプトア
セトアミド、２・６−ジフルオロフエニルメルカ
プトアセトアミド、３−フルオロフエニルメルカ
プトアセトアミド、２−アミノメチルフエニルメ
ルカプトアセトアミド、４−アミノメチルフエニ
ルメルカプトアセトアミド、など。 Ｒが構造式Ｐ−CH（Ｑ）−を表わす場合、Ｒ−
CO−NH−で示される場合の具体例には、 で示されるマンデルアミド基、 〔但し、式中Ｔは水素あるいはメチル〕 で示されるＯ−ホルミルおよびＯ−アセチル誘導
体、 で示されるα−カルボキシフエニルアセトアミド
基、 で示されるα−スルホフエニルアセトアミド基、 で示されるα−アミノフエニルアセトアミド基、
および で示されるα−（置換−アミノ）フエニルアセト
アミド基が包含される。式中Ｙはベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、

【式】あるいは

【式】を表わし、またＶの具体例と してはフエニル、ハロフエニル、フリル、モノメ
チルアミノ、ジメチルアミノ、モノエチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピル
アミノ、フエニルアミノ、ジフエニルアミノなど
があげられる。更に、Ｒは水素あるいは炭素数
１−３個のアルキル〔例えばメチル、エチル、プ
ロピルあるいはイソプロピル）を表わす。Ｒお
よびＶは、この両者が結合する基と共に複素環を
形成することができる。この場合、Ｙは 上記構造式を有し、式中ｎは２あるいは３を表
わし、Ｒ〓は水素、メタンスルホニルあるいは炭
素数１−３個のアルキルを表わす。同様に、上記
各構造式においてフエニル基が２−チエニル、３
−チエニルおよび１−テトラジル環で置き換えら
れている場合には、それぞれα位が同様に置換さ
れた２−チエニルアセトアミド、３−チエニルア
セトアミドおよび１−テトラジルアセトアミド基
などが包含される。 前記アセトアミド基の具体例には、下記のもの
が包含される： ４−メチルマンデルアミド、４−ヒドロキシマ
ンデルアミド、３−ヒドロキシマンデルアミド、
４−メトキシマンデルアミド、３−ブロモマンデ
ルアミド、マンデルアミド、４−クロロマンデル
アミド、３−メチル−４−フルオロマンデルアミ
ド、２−フルオロマンデルアミド、４−フルオロ
マンデルアミド、４−イソプロピルマンデルアミ
ド、３・４−ジメチル−Ｏ−ホルミルマンデルア
ミド、４−クロロ−Ｏ−ホルミルマンデルアミ
ド、３−イソプロポキシ−Ｏ−ホルミルマンデル
アミド、３−ブロモ−Ｏ−ホルミルマンデルアミ
ド、Ｏ−ホルミルマンデルアミド、３・４−ジメ
トキシ−Ｏ−ホルミルマンデルアミド、Ｏ−アセ
チルマンデルアミド、４−ヒドロキシ−Ｏ−アセ
チルマンデルアミド、α−ヒドロキシ−２−チエ
ニルアセトアミド、α−ヒドロキシ−３−チエニ
ルアセトアミド、α−ホルミルオキシ−２−チエ
ニルアセトアミド、α−アセトキシ−２−チエニ
ルアセトアミド、α−ホルミルオキシ−３−チエ
ニルアセトアミド、α−アセトキシ−３−チエニ
ルアセトアミド、α−ヒドロキシ−１−テトラジ
ルアセトアミド、α−ホルミルオキシ−１−テト
ラジルアセトアミド、α−アセトキシ−１−テト
ラジルアセトアミド、α−カルボキシフエニルア
セトアミド、α−カルボキシ−４−メチルフエニ
ルアセトアミド、α−カルボキシ−４−ヒドロキ
シフエニルアセトアミド、α−カルボキシ−３−
ヒドロキシフエニルアセトアミド、α−カルボキ
シ−４−メトキシフエニルアセトアミド、α−カ
ルボキシ−３−ブロモフエニルアセトアミド、α
−カルボキシ−４−クロロフエニルアセトアミ
ド、α−カルボキシ−３−メチル−４−フルオロ
フエニルアセトアミド、α−カルボキシ−２−フ
ルオロフエニルアセトアミド、α−カルボキシ−
４−フルオロフエニルアセトアミド、α−カルボ
キシ−４−イソプロピルフエニルアセトアミド、
α−カルボキシ−３・４−ジメチルフエニルアセ
トアミド、α−カルボキシ−３−イソプロポキシ
フエニルアセトアミド、α−カルボキシ−３・４
−ジメトキシフエニルアセトアミド、α−カルボ
キシ−２−チエニルアセトアミド、α−カルボキ
シ−３−チエニルアセトアミド、α−カルボキシ
−１−テトラジルアセトアミド、α−スルホフエ
ニルアセトアミド、α−スルホ−４−メチルフエ
ニルアセトアミド、α−スルホ−４−ヒドロキシ
フエニルアセトアミド、α−スルホ−３−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド、α−スルホ−４−メ
トキシフエニルアセトアミド、α−スルホ−３−
ブロモフエニルアセトアミド、α−スルホ−４−
クロロフエニルアセトアミド、α−スルホ−３−
メチル−４−フルオロフエニルアセトアミド、α
−スルホ−２−フルオロフエニルアセトアミド、
α−スルホ−４−フルオロフエニルアセトアミ
ド、α−スルホ−４−イソプロピルフエニルアセ
トアミド、α−スルホ−３・４−ジメチルフエニ
ルアセトアミド、α−スルホ−３−イソプロポキ
シフエニルアセトアミド、α−スルホ−３・４−
ジメトキシフエニルアセトアミド、α−スルホ−
２−チエニルアセトアミド、α−スルホ−３−チ
エニルアセトアミド、α−スルホ−１−テトラジ
ルアセトアミド、α−アミノフエニルアセトアミ
ド、α−アミノ−４−メチルフエニルアセトアミ
ド、α−アミノ−４−ヒドロキシフエニルアセト
アミド、α−アミノ−３−ヒドロキシフエニルア
セトアミド、α−アミノ−４−メトキシフエニル
アセトアミド、α−アミノ−３−ブロモフエニル
アセトアミド、α−アミノ−４−クロロフエニル
アセトアミド、α−アミノ−３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニルアセトアミド、α−アミノ−２
−フルオロフエニルアセトアミド、α−アミノ−
４−フルオロフエニルアセトアミド、α−アミノ
−４−イソプロピルフエニルアセトアミド、α−
アミノ−３・４−ジメチルフエニルアセトアミ
ド、α−アミノ−３−イソプロポキシフエニルア
セトアミド、α−アミノ−３・４−ジメトキシフ
エニルアセトアミド、α−アミノ−２−チエニル
アセトアミド、α−アミノ−３−チエニルアセト
アミド、α−アミノ−１−テトラジルアセトアミ
ド、α−（３−グアニル−１−ウレイド）フエニ
ルアセトアミド、α−（３−メチルアミノカルボ
ニル−１−ウレイド）フエニルアセトアミド、α
−（３−ジメチルアミノカルボニル−３−メチル
−１−ウレイド）フエニルアセトアミド、α−
〔Ｎ−（イミダゾリジン−２−オン−１−イルカル
ボニル）アミノ〕フエニルアセトアミド、α−
〔Ｎ−（３−メチルイミダゾリジン−２−オン−１
−イルカルボニル）アミノ〕フエニルアセトアミ
ド、α−〔Ｎ−（３−メタンスルホニルイミダゾリ
ジン−２−オン−１−イルカルボニル）アミノ〕
フエニルアセトアミド、α−〔Ｎ−（ヘキサヒドロ
ピリミジン−２−オン−１−イルカルボニル）ア
ミノ〕フエニルアセトアミド、α−〔Ｎ−（３−メ
チルヘキサヒドロピリミジン−２−オン−１−イ
ルカルボニル）アミノ〕フエニルアセトアミド、
α−〔Ｎ−（３−メタンスルホニルヘキサヒドロピ
リミジン−２−オン−１−イルカルボニル）アミ
ノ〕フエニルアセトアミド、α−（３−フエニル
アミノカルボニル−３−プロピル−１−ウレイ
ド）フエニルアセトアミド、α−（３−ジ−プロ
ピルアミノカルボニル−１−ウレイド）フエニル
アセトアミド、など。 前記定義中のR′−CO−NH−基において、
R′がR″−CH₂−である場合の具体例には、下記
のものが包含される： ２−チエニルアセトアミド、３−チエニルアセ
トアミド、２−フリルアセトアミド、オキサジル
−２−アセトアミド、チアジル−２−アセトアミ
ド、テトラジル−１−アセトアミド、ベンゾトリ
アゾリルアセトアミド、１・３・４−チアジアゾ
リル−２−チオアセトアミド、１・２・５−チア
ジアゾリル−３−チオアセトアミド、１・３・４
−オキサジアゾリル−２−チオアセトアミド、ピ
リジルチオアセトアミド、４−（シアン）−１・
２・３−トリアゾリル−１−アセトアミド、およ
び３−（シアノ）−１・２・４−トリアゾリル−１
−アセトアミド。 本発明の好ましいセフアロスポリン化合物は下
記構造式（）で示される。 式中R₁、R₂、ａ、a′、Ｚおよびｍは、前記定義
と同じ意味を有する。これらの好ましい化合物を
遊離酸の形で示した具体例には、下記のものが包
含される： ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メチル
−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒド
ロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸、７−フエ
ノキシアセトアミド−３−（４−エチル−５−オ
キソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸、７−（４−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド）−３−（５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４
−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸、７−（４−クロロフエノ
キシアセトアミド）−３−（４−プロピル−５−オ
キソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸、７−（４−メトキ
シフエノキシアセトアミド）−３−（４−メチル−
５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ
−１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸、７−（２・
５−ジクロロフエニルチオアセトアミド）−３−
（４−イソプロピル−５−オキソ−６−ヒドロキ
シ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン
−３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸、７−フエニルチオアセトアミド−３−
（４−ブチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、など。 本発明の他の好ましいセフアロスポリン化合物
は下記構造式（）で示される。 式中R″は２−チエニル、３−チエニル、２−
フリルあるいは１−テトラジルを表わし、R₁お
よびR₂は前記定義と同意である。構造式
（）′で示される化合物を遊離酸の形で示した具
体例には、下記のものが包含される： ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−
メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−
ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（２−フリルアセトアミド）−３−（４−エ
チル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジ
ヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（３−チエニルアセトアミド）−３−（４−
sec−ブチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、 ７−（１−テトラジルアセトアミド）−３−（４
−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５
−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イル
チオ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（１−テトラジルアセトアミド）−３−（４
−エチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５
−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イル
チオ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−
エチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−
ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、な
ど。 更に他の好ましい本発明セフアロスポリン化合
物は下記構造式（）で示される。 式中Ｐは１−テトラジル、フエニル、あるいは
前記定義の置換フエニル基を表わし、Ｑはヒドロ
キシ、ホルミルオキシ、アセトキシ、カルボキ
シ、あるいはアミノを表わす。構造式（）で示
される化合物を遊離酸の形で示した具体例には、
下記のものが包含される： ７−マンデルアミド−３−（４−メチル−５−
オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（４−クロロマンデルアミド）−３−（５−
オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（４−ヒドロキシマンデルアミド）−３−
（４−エチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、 ７−（４−メトキシマンデルアミド）−３−（４
−プロピル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・
５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イ
ルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸、 ７−〔α−（ヒドロキシ）−１−テトラジルアセ
トアミド〕−３−（４−メチル−５−オキソ−６−
ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−ト
リアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸、 ７−（α−ホルミルオキシフエニルアセトアミ
ド）−３−（４−エチル−５−オキソ−６−ヒドロ
キシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジ
ン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸、 ７−（α−アセトキシフエニルアセトアミド）−
３−（４−イソブチル−５−オキソ−６−ヒドロ
キシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジ
ン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸、 ７−（α−カルボキシフエニルアセトアミド）−
３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ
−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−
３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、 ７−〔α−（カルボキシ）−４−ヒドロキシフエ
ニルアセトアミド〕−３−（４−エチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸、 ７−〔α−（カルボキシ）−４−クロロフエニル
アセトアミド〕−３−（４−プロピル−５−オキソ
−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・
４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 ７−〔α−（カルボキシ）−１−テトラジルアセ
トアミド〕−３−（４−メチル−５−オキソ−６−
ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−ト
リアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸、 ７−（α−アミノフエニルアセトアミド）−３−
（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、 ７−（α−アミノフエニルアセトアミド）−３−
（４−エチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、 ７−〔α−（アミノ）−１−テトラジルアセトア
ミド〕−３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒド
ロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリア
ジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸、 ７−〔α−（アミノ）−４−ヒドロキシフエニル
アセトアミド〕−３−（４−エチル−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４
−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸、 ７−〔α−（アミノ）−４−クロロフエニルアセ
トアミド〕−３−（４−エチル−５−オキソ−６−
ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−ト
リアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸、など。 更に他の好ましい本発明セフアロスポリン化合
物は下記構造式（）で示される。 これらの構造を有する化合物は、本発明の他の
化合物を合成する工程において、中間物質として
非常に有用である。この化合物は、通常のアシル
化即ち７位の遊離アミノ基が前記アシル基により
アシル化されて、容易に他の化合物に変換し得
る。構造式（）で示される化合物を遊離酸とし
て示した具体例には、下記のものが包含される： ７−アミノ−３−（５−オキソ−６−ヒドロキ
シ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン
−３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸、 ７−アミノ−３−（４−メチル−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４
−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−（４−エチル−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４
−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−（４−プロピル−５−オキソ
−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・
４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−（４−イソプロピル−５−オ
キソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−（４−ブチル−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４
−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−（４−sec−ブチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−（４−イソブチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸、など。 本発明化合物は、よく知られているセフアロス
ポリン合成法により合成できる。本発明化合物は
３−アセトキシメチルセフアロスポリン化合物の
３位に結合しているアセトキシ基を置換すると容
易に得られる。このように、本発明のすべてのセ
フアロスポリン化合物は、対応する３−アセトキ
シメチルセフアロスポリン化合物を、よく知られ
た置換反応に付すことにより得られる。容易に得
られる７−アミノセフアロスポラン酸（７−
ACA）から本発明化合物を得る代表的な工程を
示すと、次のようになる： 上記工程図より、７−ACAのアセトキシ基は
定義されたトリアジニルチオ誘導体により置換さ
れる。得られた生成物は対応する７−アミノセフ
アロスポリンであり、本発明化合物の一つであ
る。この化合物は、良く知られた方法によりアシ
ル化して、定義された本発明の全ての７−アシル
アミドセフアロスポリン化合物に変換できる。 上記反応工程は、次のように変換することもで
きる。まず７−ACAの７位をアシル化して対応
する７−アシルアミドセフアロスポラン酸あるい
はそのエステルを生成し、得られた化合物がエス
テルである場合には、必要に応じてC₄のエステ
ル保護基を除去するために開裂させ、また、酸が
得られた場合には、必要に応じて塩を製造するた
めの置換反応に付すと本発明化合物が得られる。
この変換を成し遂げるために用いた工程は、いず
れも既知のものである。 ３位のアセトキシ基を置換するために用いた代
表的な化合物は、３−メルカプト−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４
−トリアジンであり、その４位は置換されていな
いか、あるいは前記のような低級アルキル基によ
つて置換されている。この３−メルカプト−１・
２・４−トリアジンは、既知方法により合成した
〔Pesson et al.、Bulletin de la Societe
Chemique de France、1590−1599（1970）〕。こ
の出版物に記載された方法に従つて、チオセミカ
ルバジドをナトリウムエトキシドの存在下でジエ
チルシユウ酸エステルと反応させると１・２・４
−トリアジンが得られる。この反応工程を示すと
次のようになる： 上記工程において、R₁は前記定義の如く、水
素あるいは低級アルキル基である。図示したよう
に、生成物は互変異性体として存在し、その態様
は、Pesson et al.、Bulletin de la Societe
Chimique de France、1599−1606（1970）、に
詳述されている。 本発明化合物の製造に用いられる前記置換反応
には、対応する３−アセトキシメチル化合物と適
当な３−メルカプト−１・２・４−トリアジン誘
導体との反応、即ちアセトキシ基を置換する反応
が包含される。この反応は、極性溶媒中で行なう
のが好ましい。望まれた３−置換−セフアロスポ
リン誘導体はその後採取する。 この誘導体を高収率で得るには、反応体を例え
ば約15℃乃至約100℃の溶液中に保つと効果的で
ある。反応体は、３−アセトキシメチルセフアロ
スポリン１モル当量に対して、３−メルカプト−
１・２・４−トリアジン約１乃至10モル当量の割
合で用いると好都合である。反応は、できれば反
応体のモル当量、あるいは適度に過剰のトリアジ
ン化合物を用いて行なうとよい。反応液のPHは、
約5.0乃至約8.0の間に保つと好都合である。 反応は、極性あるいはイオン反応機構に従うと
考えられるので、極性溶媒を用いることが望まれ
る。極性溶媒は所望する反応を促進する。極性溶
媒としては水を用いることができ、事実、非常に
好ましい。水の他に、代表的な、よく知られた極
性溶媒を用いることもできる。反応の補助媒質と
して、過剰の置換した３−メルカプト−１・２・
４−トリアジン誘導体を用いることもできる。 得られた反応生成物は、結晶化、イオン泳動法
（ionophoresis）、ペーパークロマトグラフイー、
イオン交換樹脂クロマトグラフイーなど、種々の
方法により、反応混合物から分離できる。 置換反応は、７−アミノ−あるいは７−アシル
アミド−セフアロスポラン酸にも応用できる。７
−ACAを用いた場合には、得られた生成物はそ
の後アシル化できる。セフアロスポリン化合物の
７−アミノ基のアシル化は有名な反応であり、セ
フアロスポリンを、所望のアシル基に相当する酸
ハロゲン化物あるいは混合無水物と反応させるこ
とにより成し遂げられる。アシル化の特別な方法
は、本発明においては重要でない。 本発明化合物は、抗生物質として有用であり、
あるいは抗菌作用を有する化合物の中間体として
有用である。これらの中で、特に抗菌作用を有す
るのは、R₂が水素あるいはアルカリ金属カチオ
ンを示す場合である。R₂が水素あるいはアルカ
リ金属カチオンでない場合の化合物は、前記開裂
方法により容易に有効物質に変換され得る。 以下に示す表は、グラム陰性の大腸菌およびグ
ラム−陽性のペニシリン耐性黄色ぶどう球菌に対
する本発明化合物の最小発育阻止濃度（MIC）
を、単位体積あたりのマイクログラム数（mcg/
ml）で表わしたものである。MIC値は傾斜板法
（Gradient Plate）により決定した〔Bryson and
Szybalski、Science、116、45（1952）〕。

【表】

【表】

【表】 本発明化合物の製法は、以下の実施例に記載さ
れている。 ３−メルカプト−４−メチル−５−オキソ−６−
ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−ト
リアジンの製法 容積22のフラスコに無水エタノール12.5を
とり、窒素気流中、徐々にナトリウム230ｇを加
える。わずかではあるが、一定の窒素気流中でこ
の混合物を一夜室温に保ち、50℃に加熱する。こ
の混合液に４−メチルチオセミカルバジド1050ｇ
（10mole）を加えると、温度は40℃に低下する。
更に、ジエチルシユウ酸エステル1530ｇを斗で
加えるが、加える速さは反応混合液が約60℃乃至
約65℃に充分達し得る速さで行なう。混合液の温
度は65℃に上昇する。混合液を４時間撹拌還流す
ると沈澱が生じる。沈澱物の外見は、還流してい
る間に変化する。加熱撹拌を停止すると白色の固
体が徐々にフラスコの底に沈澱し、淡黄色で透明
な上澄液が残る。混合液を一夜放置し、透明な上
澄液を吸引により大部分除去してナトリウム塩の
形で生成する白色の結晶を過により残渣混合物
から取り除き、乾燥エタノールで洗浄する。 生成物を水に溶かし、溶液のPHを5.5に調整す
る。わずかな量の不要化合物を去する。液の
PHを1.5に調整し、冷却して過すると生成物
211.5ｇが得られる。 mp212−216℃ 実施例 １ 水36mlに、３−メルカプト−４−メチル−５−
オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン1.44ｇおよび1Nの水酸
化ナトリウムを8.5mlを撹拌しながら加えるとPH
8.3を示した。この混合液に稀酸を加えてPHを7.6
まで下げ、７−α−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）フエニルアセトアミド−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸4.5ｇ（９
ｍmole）を撹拌しながら加えてPHを6.9に調整す
ると、セフエム化合物が徐々に溶解した。混合液
を55℃で撹拌し、1.75時間後にPHを測定すると
6.2を示した。稀水酸化ナトリウムを加えてPHを
7.3に調整し、17.5時間後に再びPHを測定すると
6.1を示した。再度稀水酸化ナトリウムを加えて
PHを6.95として、混合液を総計21時間加熱した。
混合液を氷冷した後に、過して液をPH1.5に
調整すると固体が沈澱した。沈澱物を取して稀
酸（PH1.5）で洗浄し、空気乾燥すると薄い鈍黄
色の粉末3.60ｇが得られた。粉末はPH6.5におい
て水とメタノールの混合液（２：１）15mlに溶か
し、混合液の容積は回転蒸発により約３mlに濃縮
した。また、回転蒸発の終わりにかけて生じる泡
立ちを防ぐためにイソプロピルアルコールを加え
た。残つた溶液はセフアデツクスＧ−10カラム
（Sephadex Ｇ−10 column、54ｇ）に流し、水
で溶出させた。第一分画は25mlであり、後の分画
はすべて約15mlであつた。分画５−８を合し、稀
塩酸を加えて混合液のPHを1.5に調整した。沈澱
物を取し、稀酸（PH1.5）で洗浄して空気乾燥
すると７−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）フエニルアセトアミド−３−（４−メチル−
５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ
−１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸2.19ｇが鈍黄
色の粉末として得られた。 NMR、DMSO d₆： 9.18ppm（二重線、1H、７β−NH） 7.3ppm（巾広多重線、5H、C₆H₅） 5.71ppm（四重線、1H、７α−Ｈ） 4.05ppm（多重線、2H、３−CH₂） 3.55ppm（多重線、2H、２−CH₂） 3.27ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 1.36ppm（巾広、9H、ｔ−C₄H₉） 実施例 ２ 実施例１の生成物404mgアセトニトリル4.5ml中
で撹拌したが完全な溶液は得られなかつた。ｐ−
トルエンスルホン酸300mgを加えると５分以内に
溶解が完成し、固体が分離し始めた。1.5時間後
に水0.5mlを加え、更に炭酸アンンモニウム飽和
水溶液を加えて混合液のPHを5.0に調整した。ア
セトニトリルの大部分は回転蒸発により除去し、
沈澱物が生じるまで撹拌した残渣にイソプロピル
アルコールを加えた。沈澱物はフイルターを用い
て過した。液から更に沈澱物が得られるとい
う傾向が、フイルターを通過する溶液の状態に認
められたので液を撹拌し、イソプロピルアルコ
ールで稀釈した。得られた沈澱物を取し、イソ
プロピルアルコール水溶液で洗浄して空気乾燥す
ると鈍黄色の粉末0.18ｇが得られた。この粉末
は、もう少し大規模（2.0ｇ）な反応によつて得
られた同化合物と混合して重量1.23ｇとした。こ
の化合物を30mlの水および30mlのメタノールから
なる混合液中で冷却撹拌し、1Nの水酸化ナトリ
ウム溶液を加えながら、溶液のPHを徐々に7.0に
調整した。わずかに存在する不溶物は去した。
液は回転蒸発により約５mlに濃縮し、後期段階
における泡立ちを防ぐためにイソプロピルアルコ
ールを使用した。残つた溶液は水で充填したセフ
アデツクスＧ−10カラム（28ｇ、1.5cm）に流し
た。水を溶出剤として使用し、2.5mlの分画を採
取した。分画３−９を合してPHを3.5に調整し、
沈澱物を取した。塩酸を加えて酸性にした水
（PH3.6）で固体を洗浄し、空気乾燥すると７−
（α−アミノ）フエニルアセトアミド−３−（４−
メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−
ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸620
mgが薄い褐色の粉末として得られた。 NMR、TFA d₁： 7.58ppm（巾広、5H、C₆H₅） 5.96ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.57ppm（一重線、1H、C₆H₅−ＣＨ） 5.21ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.43ppm（四重線、2H、３−CH₂） 3.77ppm（巾広、2H、２−CH₂） 3.58ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 実施例 ３ 水45mlおよび３−メルカプト−４−メチル−５
−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン2.39ｇ（15ｍmole）から
成る混合液（PH2.8）を撹拌し、1Nの水酸化ナト
リウム13.4mlを加えてPHを7.25に調整した。７−
マンデルアミド−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸6.79ｇ（15ｍmole）を加
えると混合液のPHは3.2を示した。この混合液に
1Nの水酸化ナトリウム14.8mlを注意深く加えて
PHを7.2に調整し、55℃で4.25時間加熱するとPH
は再び下がつて5.85を示した。1Nの水酸化ナト
リウム0.7mlを加えるとPHは7.17を示し、14.25時
間加熱するとPHは再び5.99に下がつた。再度1N
の水酸化ナトリウム1.45mlを加えてPHを7.09に調
整し、総計20時間加熱して氷浴中で冷却した。こ
の溶液を水で稀釈して約120mlとし、撹拌しなが
ら1Nの塩酸をすみやかに加えてPHを1.5に調整し
た。得られた沈澱物は取し、稀塩酸（PH1.5）
で洗浄して空気乾燥すると灰白色の粉末5.28ｇが
得られた。 この生成物を水40ml中で撹拌し、この間混合液
のPHは1Nの水酸化ナトリウムを加えることによ
り6.7に調整した。得られた溶液にイソプロピル
アルコールを加え、更にそのイソプロピルアルコ
ールが除去されるまで回転蒸発を行なつて溶液を
濃縮した。混合液の最終容積は約10mlであつた。
混合液をセフアデツクスＧ−10カラム（110ｇ、
2.5cm、水中）に流し、水で溶出させると各15−
16mlの分画が採取された。４つの分画あるいは分
画の組合わせ（すなわち、分画５−６、分画７−
８、分画９、および分画10−12）をとり、各分画
を０℃以下で撹拌し、1Nの塩酸を加えて各PHを
1.5に調整すると沈澱が生じた。各沈澱を取
し、稀酸（PH1.5）で洗浄して空気乾燥すると灰
白色の粉末が次のような割合で得られた。 分画５−６ 1.26ｇ 分画７−８ 0.84ｇ 分画９ 0.31ｇ 分画10−12 0.41ｇ 薄層クロマトグラフイー（TLC）により検定
すると各生成物は同一のものであり、合計すると
2.82ｇの灰白色の粉末が得られたことになる。 この生成物を水に溶解させて溶液を酸性（PH
1.5）にし、沈澱物を取して空気乾燥すると灰
白色の粉末が得られた。この粉末をテトラヒドロ
フラン25mlに溶かし、撹拌しながらイソプロピル
アルコールを加えて総容積を200mlとした。混合
液を過し、液にイソプロピルアルコール50ml
を加えて再び撹拌、過した。液は濃縮乾固
し、残留物をPH７において水に溶かした。溶液を
酸性（PH1.5）にし、過して空気乾燥すると目
的生成物７−マンデルアミド−３−（４−メチル
−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒド
ロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸が得られ
た。 NMR、DMSO d₆： 8.69ppm（二重線、1H、７β−NH） 7.42ppm（多重線、5H、C₆H₅） 5.75ppm（四重線、1H、７α−Ｈ） 5.15ppm（一重線、1H、ＣＨOH） 4.13ppm（多重線、2H、３−CH₂） 3.31ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 実施例 ４ 水20ml、７−ホルムアミド−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸3.46ｇ
（12.0ｍmole）および３−メルカプト−４−メチ
ル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒ
ドロ−１・２・４−トリアジン2.0ｇ（12.55ｍ
mole）から成る混合液を撹拌し、1Nの水酸化ナ
トリウムをPHが７に定まるまで徐々に加えた。こ
の溶液を更に約55℃で26時間撹拌後、20mlに濃縮
し、冷却しながら3Nの塩酸を添加して溶液を酸
性にした（PH1.2）。このようにして得られた沈澱
物は過後直ちに鐘形ガラス器に移し、真空乾燥
した。乾燥させた化合物を乳ばちに移し（2.75
ｇ）、各150mlの沸騰させたイソプロピルアルコー
ルで３回摩砕した。イソプロピルアルコール溶液
を濃縮乾固し、残留物を30mlの酢酸エチルで２回
摩砕した。不溶物を取し、酢酸エチルで洗浄し
て乾燥すると７−ホルムアミド−３−（４−メチ
ル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒ
ドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸1.56ｇが
得られた。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 8.24ppm（一重線、1H、OC−Ｈ） 5.79ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.14ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 3.73ppm（巾広、2H、２−CH₂） 3.40ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 実施例 ５ 実施例４の生成物0.74ｇを乾燥メタノール12ml
中で撹拌し、濃塩酸1.5mlを加えて完全な溶液に
すると、まもなく白色の固体が沈澱し始めた。
1.7時間撹拌を続けると、混合液は白色の沈澱物
でいつぱいになり、これを取して乾燥した。得
られた生成物0.346ｇをTLCで検定すると、純度
の高い７−アミノ−３−（４−メチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸の塩酸塩であること
を示した。７−アミノ−３−（４−メチル−５−
オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸 NMR、DMSO d₆： 5.19ppm（四重線、2H、７α−Ｈ、６α−
Ｈ） 4.19ppm（多重線、2H、３−CH₂） 3.77ppm（巾広、2H、２−CH₂） 3.31ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 実施例 ６ 水36mlおよび３−メルカプト−４−メチル−５
−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン1.44ｇ（９ｍmole）から
成る混合液（PH2.9）に、1Nの水酸化ナトリウム
8.7mlを加えてPHを7.20に調整した。この溶液に
７−（２−チエニル）アセトアミド−３−アセト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸のナ
トリウム塩3.77ｇ（９ｍmole）を加えるとPHは
6.8に下がり、1Nの水酸化ナトリウムを２滴加え
て再びPHを7.12に調整した。この混合液を55℃で
4.25時間撹拌するとPHは6.03を示すが、1Nの水酸
化ナトリウムを0.3ml加えるとPHは7.10を示し
た。混合液を55℃で更に14.25時間加熱するとPH
は6.02に下がり、1Nの水酸化ナトリウム0.8mlを
加えると7.09を示した。加熱は1.5時間続けて行
なつた（55℃における総加熱時間は20時間であ
る）。このようにして得られた反応混合液は氷水
中で撹拌し、1Nの塩酸を加えてPHを1.5に下げ
た。生成した固体を取して稀酸（PH1.5）で洗
浄し、空気乾燥すると鈍黄色の粉末3.51ｇが得ら
れた。 この粉末を水25ml中で撹拌し、メタノール10ml
を徐々に加えた。得られた混合物に、1Nの水酸
化ナトリウムを超音波処理をしながら加えて、PH
を6.8に調整した。得られた溶液を回転蒸発によ
り約５mlに濃縮し、メタノールを除去して残つた
溶液をセフアデツクスＧ−10カラム（70ｇ、２
cm、水中）に流した。カラムは水で溶出させ、10
−12mlの分画を採取した。分画３−５、分画６−
７、および分画８−10を各々合し、０℃以下で撹
拌して各分画に1Nの塩酸を加えてPHを1.5に調整
した。得られた３つの沈澱を取し、稀塩酸（PH
1.5）で洗浄して空気乾燥すると、灰白色の粉末
が各々2.13ｇ、0.69ｇ、0.17ｇ得られた。各生成
物をTLCで検定すると同一のものであつたので
各生成物を合してアセトン約1200ml中で撹拌、沸
騰させて溶解させた。得られた溶液を蒸発させる
と７−（２−チエニル）アセトアミド−３−（４−
メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−
ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸の結
晶1.943ｇが得られた。 NMR、DMSO d₆： 9.1ppm（二重線、1H、７β−NH） 7.36、6.95ppm（多重線、3H、チエニル） 5.70ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.12ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.14ppm（多重線、2H、３−CH₂） 3.79ppm（巾広一重線、2H、７−CH₂） 3.68ppm（多重線、2H、２−CH₂） 3.33ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 実施例 ７ 水20mlおよび３−メルカプト−４−エチル−５
−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン0.96ｇから成る混合液
（PH2.3）に、1Nの水酸化ナトリウム５mlを加え
てPHを6.5に調整した。この溶液に７−（２−チエ
ニル）アセトアミド−３−アセトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸のナトリウム塩2.09
ｇ（５ｍmole）を加えるとPHは5.7に下がり、1N
の水酸化ナトリウムを加えて再びPHを7.2に調整
した。この混合液を60℃で合計18時間撹拌すると
最終PHは5.9を示した。混合液を氷冷撹拌し、約
10mlに稀釈して1Nの塩酸を加え、PHを1.5に調整
した。得られた固体を取し、稀塩酸（PH1.5）
で洗浄して空気乾燥すると灰白色の粉末2.01ｇが
得られた。この粉末をPH6.8において水とメタノ
ールの混合液（１：１）20mlに溶かし、回転蒸発
により溶液を約３mlに濃縮した。残つた溶液をセ
フアデツクスＧ−10カラム（40ｇ、1.6cm）に流
し、水で溶出させると第一分画として約18ml、ま
た後の分画として各約５mlが得られた。分画４−
11を合し、稀塩酸を加えてPHを1.5に下げると固
体1.171ｇが得られた。この固体をアセトンとメ
タノールの混合液（３：１）約30mlに溶かし、溶
液を蒸発させるために空気を溶液面に吹きつける
と７−（２−チエニル）アセトアミド−３−（４−
エチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−
ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸の結
晶が得られ、取してアセトンで洗浄した。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.46、6.96ppm（多重線、3H、チエニル） 5.67ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.08ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.5−3.5ppm（巾広多重線、8H、７−CH₂、２
−CH₂、３−CH₂、トリアジンＮ−CH₂） 1.21ppm（多重線、3H、CH₂−ＣＨ _３） 実施例 ８ 水12mlおよび３−メルカプト−４−メチル−５
−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン531mg（３ｍmole）から
成る混合液（PH2.3）を撹拌し、1Nの水酸化ナト
リウム2.9mlを加えてPHを6.5に調整した。この溶
液に７−（２・５−ジクロロフエニルチオ）アセ
トアミド−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸1.54ｇ（３ｍmole）を撹拌しな
がら加えると、結果としてゼラチン状のかたまり
が生成した。この混合物を60℃で加熱すると溶液
となり、混合液を60℃に保つ間、PHを7.0に調整
した。混合液は19時間このような状態に保つた。
16時間後、混合物があまりにも多く析出し、しか
もゼラチン状であるので撹拌は中止した。従つて
混合物はまずスパチユラで十分に混ぜ、残りの３
時間は撹拌せずに加熱した。加熱終了後、混合液
を氷浴中で冷却し、酸性（PH1.5）にした。混合
物の流動性は、水で約100mlに稀釈することによ
り保つた。PH1.5において、室温で1.5時間撹拌
後、混合物を過し、稀塩酸（PH1.5）で洗浄し
て空気乾燥するとクリーム色の粉末が得られた。
この粉末をテトラヒドロフラン（THF）に溶か
し、過してエタノールで稀釈した。得られた溶
液を空気流中に置くと、固体が沈澱し、その後黄
色のゴム状物質が析出した。このゴム状物質をス
パチユラで除去し、固形物を取してエタノール
で洗浄し、空気乾燥すると灰白色の固体861mgが
得られた。再結晶をくり返すと７−（２・５−ジ
クロロフエニルチオ）アセトアミド−３−（４−
メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−
ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸707
mgが灰白色の粉末として得られた。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.4ppm（巾広多重線、4H、２・５−ジクロロ
フエニル） 5.70ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.11ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.15ppm（巾広、2H、３−CH₂） 3.92ppm（巾広、2H、７−CH₂） 3.69ppm（巾広、2H、２−CH₂） 3.33ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 実施例 ９ 水12mlに３−メルカプト−４−エチル−５−オ
キソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン571mgを撹拌しながら加えた
溶液（PH2.3）に、1Nの水酸化ナトリウム2.9mlを
加えてPH6.6に調整した。この溶液に７−（２・５
−ジクロロフエニルチオ）アセトアミド−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
のナトリウム塩1.54ｇ（３ｍmole）を加え、実施
例８に基づいて混合液を処理すると７−（２・５
−ジクロロフエニルチオ）アセトアミド−３−
（４−エチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸が得られた。 NMR、DMSO d₆−D₂O 7.4ppm（巾広多重線、4H、２・５−ジクロロ
フエニル） 5.68ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.10ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.5−3.5ppm（巾広多重線、8H、７−CH₂、２
−CH₂、３−CH₂、CH₃−CH₂） 実施例 10 乾燥THF12ml、７−（α−アミノ）フエニルア
セトアミド−３−（４−メチル−５−オキソ−６
−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−
トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸350mg（0.695ｍmole）、およ
びＮ−トリメチルシリルアセトアミド917mg（７
ｍmole）から成る溶液をつくり、更にこの溶液
にプロピレンオキシド１ml、および乾燥THF2ml
に溶かしたＮ−（ｐ−クロロベンゾイル）−Ｎ−
（クロロホルミル）メチルアミン174mg（0.75ｍ
mole）を加えた。上記操作は混合物を−10℃に
保つている間に行ない、得られた混合物を−10℃
において10分間撹拌後、更に室温で15分間撹拌し
た。次いで１ml、炭酸水素ナトリウム水溶液30ml
を加えて、酢酸エチルとTHFの混合液（６：
１）50mlで洗浄した。水層のPHは、新しい酢酸エ
チルとTHFの混合液（６：１）50mlの存在下で
1Nの塩酸を加えることにより、2.0に下げた。有
機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥した。
混合液はその後過し、蒸発乾固させた。酢酸エ
チルを暖めて残渣粉末を溶かし、溶液が混濁する
まで濃縮した。その後イソプロピルアルコールを
加え、完全な溶液が得られたならば、混濁するま
で再び混合液を濃縮した。濃縮した溶液を一夜放
冷すると７−α−〔３−（４−クロロベンゾイル）
−３−メチル−１−ウレイド〕フエニルアセトア
ミド−３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒド
ロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリア
ジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸234mgが得られた。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.60、7.45ppm（巾広、9H、芳香族） 5.77ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.63ppm（一重線、1H、７−CH） 5.05ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 3.66ppm（多重線、2H、２−CH₂） 3.40ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 3.17ppm（一重線、3H、CON（CH₃）CO） 実施例 11 乾燥THFの10mlに、７−（α−アミノ）フエニ
ルアセトアミド−３−（４−メチル−５−オキソ
−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・
４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸379ｇ（0.75ｍmole）、お
よびＮ−トリメチルシリルアセトアミド586mg
（4.5ｍmole）を加えて室温で２時間撹拌した。溶
液が完成するとプロピレンオキシド１mlを加えて
０℃に冷却した。次いで乾燥THF5mlに溶かした
Ｎ−（ｏ−クロロベンゾイル）−Ｎ−（クロロホル
ミル）メチルアミン239mg（1.03ｍmole）を滴下
した。得られた溶液を０℃で30分間、更に室温で
１時間撹拌した後、水５mlを加えてTHFを真空
中で除去した。その後、残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液50mlを加え、得られた混合液を酢酸エチ
ルで洗浄して1Nの塩酸を加えると水層のPHは2.0
に下がつた。酸性にした混合水溶液は、酢酸エチ
ルとTHFの混合液（６：１）100mlで抽出し、有
機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過して液を蒸発乾固した。得られた泡状の残渣
を酢酸エチルに溶かし、更にエーテルを加えると
７−α−〔３−（２−クロロベンゾイル）−３−メ
チル−１−ウレイド〕フエニルアセトアミド−３
−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸140mgが沈澱し、取した。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.54、7.41ppm（巾広、9H、芳香族） 5.73ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.59ppm（一重線、1H、７−CH） 4.07ppm（多重線、2H、３−CH₂） 3.58ppm（多重線、2H、２−CH₂） 3.28ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 2.94ppm（一重線、3H、CON（CH₃）CO） 実施例 12 乾燥THF20ml、７−（α−アミノ）フエニルア
セトアミド−３−（４−メチル−５−オキソ−６
−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−
トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸350mg（0.695ｍmole）、およ
びＮ−トリメチルシリルアセトアミド786mg（６
ｍmole）を室温で２時間撹拌し、得られた溶液
にフロイル−２−イソシアネート97.5mg（0.71ｍ
mole）を加えて更に室温で１時間撹拌した。こ
の溶液に水20mlを加え、溶液を濃縮して混濁し始
めたら炭酸水素ナトリウム水溶液40mlを加えた。
溶液は透明になり、50mlの酢酸エチルで２回洗浄
後水層を分離し、1Nの塩酸を添加してPHを2.0に
下げた。次いで50mlの酢酸エチルで２回抽出し、
抽出液は合して硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過して液を蒸発させると泡状残渣が得られた。
残渣を暖めたエタノールに溶かし、混濁するまで
エタノール溶液を濃縮した。この濃縮したエタノ
ール溶液を冷却して過すると７−α−（３−フ
ロイル−１−ウレイド）フエニルアセトアミド−
３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ
−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−
３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸152mgが得られた。 NMR、DMSO d₆： 8.03、7.71、6.73ppm（各1H、フロイル） 7.46ppm（巾広、5H、フエニル） 5.78ppm（巾広多重線、2H、７α−Ｈ、７−
CH） 5.07ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.14ppm（巾広、2H、３−CH₂） 3.61ppm（巾広、2H、２−CH₂） 3.32ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 実施例 13 ７−（1H−テトラゾール−１−イルアセトアミ
ド）−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸381mg（１ｍmole）、３−メルカプ
ト−４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン200
mg（1.2ｍmole）、およびPH７の緩衝液30mlに溶か
した炭酸水素ナトリウム1.25ｍmoleから成る混合
液を調製した。混合液中不溶の固体がわずかに残
り、得られた混合液のPHは約6.6を示した。この
混合液を約64℃で暖めると、最初の一時間でPHは
7.5にあがり、その後、次第に低下して約6.7にな
つた。加熱は更に５時間続けて行なつたが、この
間PHの変化は見られなかつた。混合液を冷却し、
酢酸エチルを積層し、20％の塩酸を加えてPHを
2.7に下げた。有機層を分離し、水層は更に酢酸
エチルで洗浄した。初期の酢酸エチル層および酢
酸エチル洗浄液を合して硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過して蒸発させると７−（1H−テトラゾ
ール−１−イルアセトアミド）−３−（４−メチル
−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒド
ロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸100mgが得
られた。 mp192−194℃ 紫外線吸収スペクトルλ_MAX273（ε＝14900） 元素分析：C₁₅H₁₅N₉O₆S₂ 理論値：C37.42、H3.14、N26.18 実験値：C37.20、H3.26、N25.96 実施例 14 乾燥テトラヒドロフラン（THF）50mlに、７
−アミノ−３−（４−メチル−５−オキソ−６−
ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−ト
リアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸1.85ｇ（５ｍmole）およびＮ・
Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド3.6ml
（15ｍmole）を加え、溶液が完成するまで撹拌し
て−20℃に冷却した。 乾燥THF75mlに0.085ｇ（0.5ｍmole）のＮ−
トリメチルシリルスクシンイミドを溶かした溶液
に、Ｎ−（２−メトキシカルボニル−１−メチル
エテニル）−４−トリメチルシリルオキシフエニ
ルグリシンのナトリウム塩1.97ｇ（5.5ｍmole）
を加えた。得られた混合液にＮ・Ｎ−ジメチルベ
ンジルアミンを６滴加え、得られた懸濁液を−15
℃に冷却してクロルギ酸メチルエステル0.52ｇ
（5.5ｍmole）を撹拌しながら加えた。混合液を−
15℃で15分間撹拌し、セフアロスポリン核を含む
上記溶液を加えた。得られた反応混合液を−20℃
で２時間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した。混
合液の高速液体クロマトグラフイーは、所望の生
成物60％、セフアロスポリン核原料40％の存在を
示した。 混合物にメタノール10mlを加えて反応混合液を
作つた。生成した沈澱は過により除去し、液
には水10mlを加えた。混合液を15分間撹拌して沈
澱物を過した。液は約40mlに真空蒸発し、一
夜冷凍庫で冷却した。生成した沈澱は取した。 採取した固体は15mlの水に溶かし、濃塩酸を３
滴加えて溶液のPHを1.1に調整した。この酸性混
合液を５分間撹拌、不溶物を過した。液に水
酸化ナトリウムを加えてPHを3.0に上げ、氷浴温
度で10分間撹拌した。生成した沈澱は取し、
液には同容積のイソプロピルアルコールを加え
て、約10mlに真空蒸発させた。この濃縮された溶
液を氷浴中で15分間撹拌し、沈澱物を取する
と、７−（α−アミノ−４−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド−３−（４−メチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸73mgが得られた。 NMR、TFA d₁： 7.29ppm（四重線、4H、ｐ−ヒドロキシフエ
ニル） 5.86ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.52ppm（一重線、1H、７−CH） 4.48ppm（四重線、2H、３−CH₂） 3.8−3.54ppm（巾広、5H、トリアジンＮ−
CH₃、２−CH₂） 実施例 15 乾燥THF25mlに、７−（α−アミノ）フエニル
アセトアミド−３−（４−メチル−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４
−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸2.52mg（0.5ｍmole）およ
びＮ−トリメチルシリルアセトアミド650mg（５
ｍmole）を加えて約３時間撹拌すると溶液が完
成した。溶液を０℃に冷却し、Ｎ・N′−ジメチ
ル−Ｎ−（クロロホルミル）ウレア76mg（0.5ｍ
mole）を加えて室温で１時間撹拌した。この混
合液を真空蒸発させて得た油状物質に水20mlを加
え、更に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてPHを
8.0にあげた。得られた混合液を酢酸エチルで洗
浄し、水層に1Nの塩酸を加えてPHを2.0に下げ
た。生成した沈澱を取して乾燥すると、７−α
−〔３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−メ
チル−１−ウレイド〕フエニルアセトアミド−３
−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸118mgが得られた。 NMR、DMSO d₆−CD₃OD： 7.43ppm（巾広、5H、C₆H₅） 5.76ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.61ppm（一重線、1H、C₆H₅−ＣＨ） 5.05ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.16ppm（多重線、2H、３−CH₂） 3.64ppm（巾広、2H、２−CH₂） 3.39ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 3.15ppm（一重線、3H、CO−Ｎ（CH₃）−
CO） 2.75ppm（一重線、3H、CONH（ＣＨ _３）） 実施例 16 乾燥THF25mlに、７−（α−アミノ）フエニル
アセトアミド−３−（４−メチル−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４
−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸554mg（1.1ｍmole）および
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド650mg（５ｍ
mole）を加えて３時間撹拌すると溶液が完成し
た。この溶液を０℃に冷却し、１−クロロホルミ
ルイミダゾリジン−２−オン650mg（５ｍmole）
を加えて０℃で30分間撹拌し、更に室温で１時間
撹拌した。混合液に水２mlを加え、真空蒸発させ
て得た油状物質に水25mlを加え、更に炭酸水素ナ
トリウムを加えてPHを7.5にあげた。得られた混
合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1Nの塩酸を
加えて酸性にした（PH1.8）。生成した沈澱を取
し、メタノールで摩砕して、メタノール不溶物を
過した。得られたメタノール溶液を徐々に真空
蒸発すると油状物質が得られた。この油状物質に
再び水25mlを加え、炭酸水素ナトリウムを加えて
PHを7.5にあげた。得られた混合液を酢酸エチル
で洗浄し、水層に1Nの塩酸を加えて酸性にした
（PH1.8）。生成した沈澱を取し、メタノールで
摩砕して、メタノール不溶物を去した。得られ
たメタノール溶液を沈澱物が生じるまで徐々に真
空蒸発し、沈澱物を取して乾燥すると、７−α
−（イミダゾリジン−２−オン−１−イルカルボ
ニルアミノ）フエニルアセトアミド−３−（４−
メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−
ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸92mgが
得られた。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.50ppm（巾広、5H、C₆H₅） 5.75ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.60ppm（一重線、1H、C₆H₅CＨ） 5.02ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 3.36ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 実施例 17 乾燥THF20mlに、７−（α−アミノ）フエニル
アセトアミド−３−（４−メチル−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４
−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸554mg（1.1ｍmole）および
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド650ml（５ｍ
mole）を加えて約３時間撹拌すると溶液が完成
した。この溶液を９℃に冷却し、１−クロロホル
ミル−３−メタンスルホニルイミダゾリジン−２
−オン339mg（1.5ｍmole）を加えて０℃で約30分
間撹拌し、更に室温で約1.5時間撹拌した。混合
液に水２mlを加え、真空蒸発させて得た油状物質
に25mlを加え、更に炭酸水素ナトリウムを加えて
PHを7.5にあげた。得られた混合液を酢酸エチル
で洗浄して水層を分離し、1Nの塩酸を加えて酸
性にした（PH1.8）。生成した沈澱を取して乾燥
すると、７−α−（３−メタンスルホニルイミダ
ゾリジン−２−オン−１−イルカルボニルアミ
ノ）フエニルアセトアミド−３−（４−メチル−
５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ
−１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸416mgが得ら
れた。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.47ppm（巾広、5H、C₆H₅） 5.75ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.71ppm（一重線、1H、C₆H₅CＨ） 5.02ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 3.87ppm（巾広、4H、Ｎ−CH₂−CH₂−Ｎ） 3.37ppm（巾広、6H、トリアジンＮ−CH₃、
SO₂CH₃） 実施例 18 乾燥THF20mlに、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール1.53ｇ（10ｍmole）およびα−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）チエン−２−イル酢酸2.57
ｇ（10ｍmole）を加えて０℃に冷却し、更に
Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.06ｇ
（10ｍmole）を加えて撹拌しながら2.75時間氷浴
中で冷却した。混合物をすみやかに過し、固形
物は10mlの乾燥THFで洗浄し、合併した液を
氷浴中で保存した。 9.8ｇ（75ｍmole）のＮ−トリメチルシリルア
セトアミドを含む乾燥THF60mlに、７−アミノ
３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ
−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−
３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸3.73ｇ（10ｍmole）を加えて約１時間超音
波処理すると、完全な溶液が得られた。この溶液
は氷浴中で撹拌し、15分後に、アシル化剤を含む
先ほど準備した液にすみやかに加えた。得られ
た混合液は氷冷しながら30分間撹拌し、更に32℃
において３時間撹拌した。得られた褐色の溶液は
すみやかに撹拌中の氷水に注ぎ込み、エーテルを
加えて水層のPHを8.2に調整した。各層を分離
し、水層は更にエーテルで洗浄して回転蒸発に付
し、残留エーテルを除去した。得られた水溶液に
氷を加え、速く撹拌してこの間に1Nの塩酸を加
えることによりPHを1.8に調整した。この混合液
を過し、取物を稀塩酸（PH1.8）で洗浄し空
気乾燥後、更に真空乾燥すると７−〔α−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）チエン−２−イルアセ
トアミド〕−３−（４−メチル−５−オキソ−６−
ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−ト
リアジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸4.16ｇが薄い黄褐色の固体とし
て得られた。 NMR、TFA d₁： 7.97、7.48、7.17ppm（多重線、3H、チエニ
ル） 5.86ppm（巾広、2H、７α−Ｈ、７−CH） 5.21ppm（巾広、1H、６α−Ｈ） 4.44ppm（四重線、2H、３−CH₂） 3.7−3.5ppm（巾広、5H、２−CH₂、トリアジ
ンＮ−CH₃） 実施例 19 実施例18の生成物1.60ｇを、撹拌棒を備えたフ
ラスコに移し、氷−アセトン浴中で冷却した。あ
らかじめ氷−アセトン浴中で冷却しておいたトリ
フルオロ酢酸60mlをこのフラスコ内にすみやかに
加え、15分間撹拌すると完全な溶液が得られた。
混合液を薄層クロマトグラフイー（TLC）で検
定すると、反応が完了したことを示した。反応混
合液を回転蒸発して得たゴム状物質に酢酸エチル
60mlを加えて超音波処理すると粉末状沈澱が生じ
た。この粉末状の沈澱を取し、酢酸エチルで洗
浄して空気乾燥すると明るい褐色の粉末が1.55ｇ
得られた。この粉末に、水75mlおよびエタノール
10mlから成る混合液を加えて超音波処理し、PHを
1.4に調整した。混合液を過し、液のPHを3.7
に調整して再び過した。取物は稀酸（PH
3.8）で洗浄し、洗浄液は液に加えた。更に、
液にイソプロピルアルコールを加え、回転蒸発
により濃縮した。残渣に更にイソプロピルアルコ
ールを加えて過し、取物を水とイソプロピル
アルコールから成る混合液（１：１、PH3.8）で
洗浄して乾燥すると、７−〔α−（アミノ）チエン
−２−イルアセトアミド〕−３−（４−メチル−５
−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸2.80mgが得られ
た。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.59、7.25、7.08ppm（多重線、3H、チエニ
ル） 5.66ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.38ppm（一重線、1H、７−CH） 4.99ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 3.28ppm（巾広一重線、3H、トリアジンＮ−
CH₃） 実施例 20 乾燥THF24mlに、実施例19の生成物408mg
（0.8ｍmole）およびＮ−トリメチルシリルアセト
アミド917mg（７ｍmole）を加えると10分以内に
溶液が完成し、15分後にこの溶液を氷浴中に移し
た。プロピレンオキシド1.6ml、炭酸水素ナトリ
ウム65mgおよびＮ−クロロホルミル−Ｎ・N′−
ジメチルウレア145mg（0.96ｍmole；1.2モル当
量）を混合液に加えて氷浴を取り除き、室温で20
分間放置した。この混合液を約10mlに回転蒸発
し、氷水を加えた。得られた懸濁液を撹拌してPH
を6.5に調整し、エーテル２容積で洗浄してエー
テルが除去されるまで水層を回転蒸発した。混合
水溶液を酸性にし、（PH1.7）、固体を取してフ
イルター上で部分乾燥し、更に真空乾燥すると、
７−〔α−（３−メチル−３−メチルアミノカルボ
ニル−１−ウレイド）チエン−２−イルアセトア
ミド〕−３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒド
ロキシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリア
ジン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸96mgが、薄い黄褐色の粉末として得
られた。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.43、7.10、7.01ppm（多重線、3H、チエニ
ル） 5.79ppm（一重線、1H、７−CH） 5.70ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.05ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 3.65ppm（多重線、2H、２−CH₂） 3.27ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 3.08ppm（一重線、3H、CO−Ｎ（CH₃）−
CO） 2.67ppm（一重線、3H、CONH（CH₃）） 実施例 21 実施例20において、Ｎ−クロロホルミル−Ｎ・
N′−ジメチルウレアの代わりに１−クロロホル
ミル−３−メタンスルホニルイミダゾリジン−２
−オン217mg（0.96ｍmole）を用いると、７−〔α
−（３−メタンスルホニルイミダゾリジン−２−
オン−１−イルカルボニルアミノ）チエン−２−
イルアセトアミド〕−３−（４−メチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸242mgが得られた。 NMR、DMSO d₆： 9.52ppm（二重線、1H、NH） 8.72ppm（二重線、1H、NH） 7.45、7.10、6.99ppm（多重線、3H、チエニ
ル） 5.88ppm（二重線、1H、７−CH） 5.74ppm（四重線、1H、７α−Ｈ） 5.08ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.08ppm（多重線、2H、３−CH₂） 3.78ppm（巾広、4H、Ｎ−CH₂−CH₂−Ｎ） 3.60ppm（多重線、2H、２−CH₂） 3.34、3.28ppm（一重線２、6H、トリアジンＮ
−CH₃、SO₂CH₃） 実施例 22 乾燥THF15mlおよび７−（α−アミノ−４−ヒ
ドロキシフエニルアセトアミド）−３−（４−メチ
ル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒ
ドロ−１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸のトリフ
ルオロ酢酸塩317mg（0.5ｍmole）から成る懸濁液
に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド0.59ｇを
加えて室温で２時間撹拌すると溶液が得られた。
この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン50
mg、プロピレンオキシド１mlおよびＮ−（ｏ−ク
ロロベンゾイル）−Ｎ−（クロロホルミル）メチル
アミン123mg（0.5ｍmole）を加えて室温で1.5時
間撹拌し、過した。液に水１mlを加えたが沈
澱物は生じなかつた。この混合液を約10mlに真空
蒸発し、酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、更
に炭酸水素ナトリウムを加えて混合液のPHを7.5
に上げた。酢酸エチル層を水層から分離し、水層
に新しく酢酸エチル50mlおよびTHF15mlを加
え、更に1Nの塩酸を加えてPHを2.5に下げた。有
機層を水層から分離し、硫酸マグネシウム上で乾
燥後、過した。液を約10mlに真空蒸発し、エ
ーテル20mlを加えて過すると、７−｛α−〔３−
（２−クロロベンゾイル）−３−メチル−１−ウレ
イド〕−４−ヒドロキシフエニルアセトアミド｝−
３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ
−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−
３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸150mgが得られた。 NMR、DMSO d₆： 7.35ppm（巾広、4H、ｏ−クロロベンゾイ
ル） 6.96ppm（四重線、4H、ｐ−ヒドロキシフエ
ニル） 5.83ppm（四重線、1H、７α−Ｈ） 5.47ppm（二重線、1H、７−CH） 4.99ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.13ppm（多重線、2H、３−CH₂） 3.56ppm（多重線、2H、２−CH₂） 3.3ppm（巾広、6H、トリアジンＮ−CH₃、CO
−Ｎ（CH₃）−CO） 実施例 23 Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド1.18ｇ（９
ｍmol）を含む乾燥THF25mlに、７−（α−アミ
ノ−４−ヒドロキシフエニルアセトアミド）−３
−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のトリフルオロ酢酸塩634mg（1.0ｍmole）を
加えると15分以内に溶液が完成した。この溶液を
氷−アセトン中で０℃に冷却し、炭酸水素ナトリ
ウム84mg（１ｍmole）、プロピレンオキシド１ml
および１−クロロホルミル−３−メタンスルホニ
ルイミダゾリジン−２−オン22.6mg（１ｍmole）
を加えた。この混合液を室温に暖め、同温で1.5
時間撹拌して過した。液に水１mlを加えたが
沈澱物は生じなかつた。この混合液を約10mlに真
空蒸発し、酢酸エチルとTHFの混合液（６：
１）100mlを水50mlと共に加え、更に炭酸水素ナ
トリウムを加えて混合液のPHを7.0に上げた。水
層を有機層から分離し、1Nの塩酸を加えて水層
のPHを2.0に下げた。混合物を取し、イソプロ
ピルアルコールで洗浄して乾燥すると７−〔α−
（３−メタンスルホニルイミダゾリジン−２−オ
ン−１−イルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキ
シフエニルアセトアミド〕−３−（４−メチル−５
−オキソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−
１・２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸382mgが得られ
た。 NMR、TFA d₁： 7.27ppm（四重線、4H、ｐ−ヒドロキシフエ
ニル） 5.90ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.73ppm（一重線、1H、７−CH） 5.19ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.46ppm（四重線、2H、３−CH₂） 4.08ppm（巾広、4H、Ｎ−CH₂−CH₂−Ｎ） 3.7−3.5ppm（巾広、5H、２−CH₂、トリアジ
ンＮ−CH₃） 3.44ppm（一重線、3H、SO₂CH₃） 実施例 24 実施例22の工程を１ｍmole単位で行ない、且
つトリエチルアミンの代わりに炭酸水素ナトリウ
ムの存在下にＮ−クロロホルミル−Ｎ・N′−ジ
メチルウレア151mg（１ｍmole）を同じセフアロ
スポリンと反応させると、７−〔α−（３−メチル
アミノカルボニル−３−メチル−１−ウレイド）
−４−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕−３−
（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン−３
−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸154mgが得られた。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.08ppm（四重線、4H、ｐ−ヒドロキシフエ
ニル） 5.72ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.41ppm（一重線、1H、７−CH） 5.03ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.1ppm（多重線、2H、３−CH₂） 3.36ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） 3.13ppm（一重線、3H、CO−Ｎ（CH₃）−
CO） 2.73ppm（一重線、3H、CONH（CH₃）） 実施例 25 アシル化剤として１−クロロホルミルイミダゾ
リジン−２−オンを用いて実施例24の工程を行な
うと、７−〔α−（イミダゾリジン−２−オン−１
−イルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシフエ
ニルアセトアミド〕−３−（４−メチル−５−オキ
ソ−６−ヒドロキシ−４・５−ジヒドロ−１・
２・４−トリアジン−３−イルチオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸12.0mgが得られた。 NMR、DMSO d₆−D₂O： 7.13ppm（四重線、4H、ｐ−ヒドロキシフエ
ニル） 5.79ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.51ppm（一重線、1H、７−CH） 5.06ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 3.39ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃） ７−（４−アミノメチルフエニル）アセトアミ
ド−３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロ
キシ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジ
ン−３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸 NMR、DMSO d₆−D₂O−DCl： 7.34ppm（巾広、芳香族） 5.64ppm（二重線、1H、７α−Ｈ） 5.07ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 4.07ppm（巾広、4H、H₂N−ＣＨ _２、３−
CH₂） 3.78ppm（巾広、4H、２−CH₂、H₂NCH₂−φ
−CH₂） 3.35ppm（一重線、3H、Ｎ−CH₃） ７−α−ホルミルオキシフエニルアセトアミド
−３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキ
シ−４・５−ジヒドロ−１・２・４−トリアジン
−３−イルチオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 NMR、DMSO d₆： 8.49ppm（一重線、1H、OC−Ｈ） 7.58ppm（多重線、5H、C₆H₅） 62.3ppm（一重線、1H、C₆H₅−ＣＨ） 5.77ppm（四重線、1H、７α−Ｈ） 5.07ppm（二重線、1H、６α−Ｈ） 3.63ppm（巾広、2H、２−CH₂） 3.35ppm（一重線、3H、トリアジンＮ−CH₃）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物を、式 で表わされるトリアジニルチオ誘導体と反応さ
   せ、必要に応じて常法によつてその保護基を脱離
   して、式 で表わされる化合物を得ることを特徴とする新規
   セフアロスポリン化合物の製法。 ただし、上記各式において、R₁は水素または
   低級アルキル基、R₂は水素またはアルカリ金属
   カチオン、Ｒはホルミルまたは式 で表わされる基〔式中、R″は２−チエニル、３
   −チエニル、１−テトラジル、または式 で表わされるフエニル（ただし、ａおよびa′は
   各々水素、炭素数１〜４個の低級アルキル、炭素
   数１〜４個の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、あるいはアミノメチルを表わす。）、Ｒは
   水素または炭素数１〜３個のアルキル、Ｖはフエ
   ニル、ハロフエニル、フリル、モノ−あるいはジ
   −（炭素数１〜３個のアルキル）アミノ、または
   モノ−あるいはジ−フエニルアミノ、またはＲ
   とＶが一体となつて複素環を表わし、この場合Ｒ
   は−（CH₂）ｎ−（ｎは２あるいは３）を表わ
   し、Ｖは−NR〓−（Ｒ〓は水素、メタンスルホニ
   ルあるいは炭素数１〜３個のアルキル）を表わ
   す。〕、Ｒ_2aは前記R₂と同義であるかカルボキシ保
   護基をそれぞれ表わす。 ２ 式 で表わされる化合物を、式 で表わされるトリアジニルチオ誘導体と反応さ
   せ、得られる生成物のR′が水素または式 【式】 で表わされる基である場合にはこれをアシル化
   し、次いでカルボキシ保護基を脱離して、式 で表わされる化合物を得ることを特徴とする新規
   セフアロスポリン化合物の製法。 ただし、上記各式において、R₁は水素または
   低級アルキル基、R₂は水素またはアルカリ金属
   カチオン、Ｒはホルミルまたは式 で表わされる基〔式中、R″は２−チエニル、３
   −チエニル、１−テトラジル、または式 で表わされるフエニル（ただし、ａおよびa′は
   各々水素、炭素数１〜４個の低級アルキル、炭素
   数１〜４個の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、あるいはアミノメチルを表わす。）、Ｒは
   水素または炭素数１〜３個のアルキル、Ｖはフエ
   ニル、ハロフエニル、フリル、モノ−あるいはジ
   −（炭素数１〜３個のアルキル）アミノ、または
   モノ−あるいはジ−フエニルアミノ、またはＲ
   とＶが一体となつて複素環を表わし、この場合Ｒ
   は−（CH₂）ｎ−（ｎは２あるいは３）を表わ
   し、Ｖは−NR〓−（Ｒ〓は水素、メタンスルホニ
   ルあるいは炭素数１〜３個のアルキル）を表わ
   す。〕、R′は水素、前記定義のＲと同義、または
   式 【式】 で表わされる基（ただし、R″は前記と同義）、Ｒ
   _2aは前記R₂と同義であるかカルボキシ保護基をそ
   れぞれ表わす。