JPS6123195B2 - - Google Patents

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JPS6123195B2
JPS6123195B2 JP50092486A JP9248675A JPS6123195B2 JP S6123195 B2 JPS6123195 B2 JP S6123195B2 JP 50092486 A JP50092486 A JP 50092486A JP 9248675 A JP9248675 A JP 9248675A JP S6123195 B2 JPS6123195 B2 JP S6123195B2
Authority
JP
Japan
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methyl
hydroxy
dihydro
oxo
mixture
Prior art date
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Expired
Application number
JP50092486A
Other languages
English (en)
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JPS5139693A (ja
Inventor
Eichi Daburyuu Ran Uiriamu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPS5139693A publication Critical patent/JPS5139693A/ja
Publication of JPS6123195B2 publication Critical patent/JPS6123195B2/ja
Expired legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規セフアロスポリン化合物、特に
3位に5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジ
ヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチオ
メチル基を有するセフアロスポリン化合物の製法
に関する。本発明化合物はグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対して非常に広汎な抗菌スペクトル
を有する。 本発明方法の要旨は、式(′)で表わされる
3−アセトキシメチル化合物から式()で表わ
される目的化合物を得る点にある。 式中、R1は水素あるいは低級アルキル基を、
R2は水素、アルカリ金属カチオンあるいは容易
に除去できるエステルを形成する基を、Rは水素
またはアシル基を表わす。本発明方法は、トリア
ジニルチオ基の導入に加えて、所望によりアシル
化または保護基の脱離を行う場合を含み、従つて
原料物質におけるRがそのまま目的物質において
保存されているとは限らず、このことはR2につ
いても同様である。 Rがアシル基である場合は、RはR′−CO−で
表わされ、この場合のR′は少くとも次の(1)ない
し(4)のすべての場合を包含するものとする。 (1) R′は水素;炭素数1〜6個のアルキル;炭
素数1〜3個のハロアルキル;炭素数1〜3個
のシアノアルキル;炭素数1〜3個のアジドア
ルキル;炭素数1〜3個のヒドロキシアルキ
ル;p−ニトロベンジルオキシ;4−アミノ−
4−カルボキシブチル;あるいは式 で示される4−置換−アミノ−4−カルボキシ
ブチル基を表わす。式中、Aはジフエニルメチ
ル、p−ニトロベンジル、ベンジル、2・2・
2−トリクロロエチル、t−ブチルあるいはp
−メトキシベンジルを、またA′は炭素数2〜
4個のアルカノイル、炭素数2〜4個のハロア
ルカノイル、ベンゾイル、ハロベンゾイル、
2・4−ジニトロフエニルあるいはフタロイル
を表わす。 (2) R′は式 で示される基を表わし、式中aおよびa′は各々
水素、炭素数1−4個の低級アルキル、炭素数
1−4個の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、あるいはアミノメチルを表わす。ZはO
あるいはSであり、mは0あるいは1である。 (3) R′は式 で示される基を表わし、式中Pは2−チエニ
ル、3−チエニル、1−テトラジル、あるいは
〔aおよびa′は前記と同義〕 で示されるフエニル基を表わす、Qはヒドロキ
シ、ホルミルオキシ、アセトキシ、カルボキ
シ、スルホ、アミノ、あるいは−NHYを表わ
し、Yはベンジルオキシカルボニル、t−ブチ
ルオキシカルボニル、
【式】あるいは
【式】を表わす。但しRは水 素あるいは炭素数1−3個のアルキルを表わし、
Vはフエニル、ハロフエニル、フリル、モノ−あ
るいはジ−(炭素数1−3個のアルキル)アミ
ノ、モノ−あるいはジフエニルアミノを表わす。
またRとVが一体となつて複素環を表わすこと
もあり、この場合Rは−(CH2o−(nは2ある
いは3)を表わし、Vは−NR〓−(R〓は水素、
メタンスルホニルあるいは炭素数1−3個のアル
キル)を表わす。 (4) R′は、R″−CH2−で示される基を表わす。
但し式中R″は2−チエニル;3−チエニル;
2−フリル;2−オキサジル;2−チアジル;
1−テトラジル;ベンゾトリアゾリル;1・
3・4−チアジアゾリル−2−チオ;1・2・
5−チアジアゾリル−3−チオ;1・3・4−
オキサジアゾリル−2−チオ;ピリジル−チ
オ;1−(4−シアノ)−1・2・3−トリアゾ
リルあるいは1−(3−シアノ)−1・2・4−
トリアゾリルを表わす。(“オキサジル”、“チア
ジル”、“テトラジル”はそれぞれ“オキサゾリ
ル”、“チアゾリル”、“テトラゾリル”と同義で
ある。) 前述の如く、本発明化合物は前記構造式()
で示される。 構造式()において、R1は水素あるいは低
級アルキルを表わす。“低級アルキル”とは例え
ばメチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブ
チル;sec−ブチル;イソブチルなどのように、
炭素数1−4個のアルキル基を意味する。R1
してはメチル基あるいはエチル基がよく、特にメ
チル基が好ましい。 R1を前記のように定義した場合に得られるセ
フアロスポリンの3−置換基の例には、下記のも
のが包含される: 5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒド
ロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチオメチ
ル;4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオメチル;4−エチル−5−オキソ−6
−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−
トリアジン−3−イルチオメチル;4−プロピル
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒド
ロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチオメチ
ル;4−イソプロピル−5−オキソ−6−ヒドロ
キシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジ
ン−3−イルチオメチル;4−ブチル−5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオメチル;4−
sec−ブチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオメチル;4−イソブチル−5−オキソ
−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・
4−トリアジン−3−イルチオメチル;など。 構造式()において、R2は水素、アルカリ
金属カチオン(リチウム、ナトリウムあるいはカ
リウムなど)、あるいは容易に除去できるエステ
ルを形成する基を表わす。“容易に除去できるエ
ステルを形成する基”というのは、通常セフアロ
スポリン分子のC4に結合しているカルボン酸の
保護に用いるカルボン酸保護基を意味する。この
ような保護基は常法により容易に除去でき、具体
例としては次のものがあげられる。炭素数4−6
個のtert−アルキル、炭素数5−6個のtert−ア
ルケニル、炭素数5−6個のtert−アルキニル、
ベンジル、ジフエニルメチル、p−ニトロベンジ
ル、p−メトキシベンジル、2・2・2−トリク
ロロエチル、フエナシル、トリメチルシリル、炭
素数1−5個のアルカノイルオキシメチル、フタ
リジル、および他の開裂可能なエステル形成基。 炭素数4−6個のtert−アルキル基の例として
は、例えばt−ブチル、t−アミル、t−ヘキシ
ルが、炭素数5−6個のtert−アルケニル基の例
としてはt−ペンテニル、t−ヘキセニルが、ま
た、炭素数5−6個のtert−アルキニル基の例と
しては、t−ペンチニル、t−ヘキシニルがあげ
られる。 R2が、容易に除去し得るエステルを形成する
基を表わす場合、t−ブチル、ジフエニルメチ
ル、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキ
シベンジル、2・2・2−トリクロロエチル、ト
リメチルシリル、アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチルあるいはフタリジルが好ましい。中
でも、R2がp−ニトロベンジル、アセトキシメ
チルあるいはピバロイルオキシメチルである場合
が特に好ましい。 しかしながら、最も好ましいのはR2が水素あ
るいはアルカリ金属カチオンを表わす場合であ
る。これらのR2置換基は、抗生物質として最も
有効である本発明化合物を定義する。 R2が水素あるいはアルカリ金属カチオンを表
わすセフアロスポリンを生成するには、エステル
基を開裂して遊離4−カルボキシル基にすること
が所望される。開裂は常法により行ない、具体例
としては、トリフルオロ酢酸、塩酸などのような
酸による処理、あるいはギ酸、酢酸、塩酸などの
酸と亜鉛による処理があげられる。同様に、エス
テルを水素化して開裂させることもできる。この
場合の水素化はパラジウム、ロジウムあるいはそ
れらの化合物を懸濁させて、または硫酸バリウ
ム、炭素、アルミナなどのような担体と共に用い
て行なう。 前に定義したように、本発明は、構造式()
で示されるように7位の置換基としてR−NH−
を有し、且つRが水素あるいはR′−CO−を表わ
す新規セフアロスポリン化合物に関するものであ
る。 前記R′基の定義において、“炭素数1−6個の
アルキル”というのは、直鎖および分枝のアルキ
ル炭化水素基を意味し、具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec
−ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、2・
3−ジメチルブチルなどがあげられる。同様に
“炭素数1−3個のハロアルキル”としてはクロ
ロメチル、ブロモメチル、2−ヨードエチル、2
−クロロプロピル、3−ブロモプロピルなどが
“炭素数1−3個のシアノアルキル”としてはシ
アノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロ
ピル、2−シアノプロピルなどが、また、“炭素
数1−3個のアジドアルキル”としてはアジドメ
チル、2−アジドエチル、3−アジドプロピル、
2−アジドプロピルなどが、更に、“炭素数1−
3個のヒドロキシアルキル”としてはヒドロキシ
メチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ
プロピル、2−ヒドロキシプロピルなどがあげら
れる。 4−置換−アミノ−4−カルボキシブチル基の
定義において、A′は“炭素数2−4個のアルカ
ノイル”、“炭素数2−4個のハロアルカノイル”
および“ハロベンゾイル”を包含する。“炭素数
2−4個のアルカノイル”にはアセチル、プロピ
オニル、ブチリルなどが、また“炭素数2−4個
のハロアルカノイル”にはクロロアセチル、ブロ
モアセチル、2−クロロプロピオニル、3−ブロ
モブチリルなどが、更に“ハロベンゾイル”には
4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、
2・4−ジクロロベンゾイルなどのように、塩素
および臭素で置換されたベンゾイル基が包含され
る。 ここで用いた“ハロゲン”および“ハロ”とい
う言葉は、いずれもフツ素、塩素、臭素、あるい
はヨウ素を表わす。“炭素数1−4個の低級アル
キル”というのは、直鎖および分枝の低級アルキ
ル炭化水素基を意味し、具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−
ブチルなどがあげられる。同様に“炭素数1−4
個の低級アルコキシ”にはメトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ、ブトキシなどが包含される。 前記構造式()においてR=R′COの場合、
R′−CO−NH−として示される基の具体例には、
下記のものが包含される: ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、α−メチルプロピオンアミ
ド、バレルアミド、α−メチルブチルアミド、ト
リメチルアセトアミド、カプロアミド、ヘプチル
アミド、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミ
ド、フルオロアセトアミド、ヨードアセトアミ
ド、β−クロロプロピオンアミド、β−ブロモプ
ロピオンアミド、β−クロロブチルアミド、γ−
フルオロブチルアミド、シアノアセトアミド、α
−シアノプロピオンアミド、β−シアノプロピオ
ンアミド、γ−シアノブチルアミド、アジドアセ
トアミド、β−アジドプロピオンアミド、γ−ア
ジドブチルアミド、β−アジドブチルアミド、ヒ
ドロキシアセトアミド、α−ヒドロキシプロピオ
ンアミド、β−ヒドロキシブチルアミド、p−ニ
トロベンジルオキシカルバミド、5−アミノ−5
−カルボキシバレルアミド、5−(ジフエニルメ
トキシカルボニル)−5−(アセトアミド)バレル
アミド、5−(p−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−5−(2・4−ジクロロベンズアミド)バ
レルアミド、など。 上記のR′−CO−NH−基において、R′が で、mが0である場合の具体例には、下記のもの
が包含される: フエニルアセトアミド、4−メチルフエニルア
セトアミド、3−エチルフエニルアセトアミド、
4−イソプロピルフエニルアセトアミド、2−メ
チルフエニルアセトアミド、4−クロロフエニル
アセトアミド、4−ニトロフエニルアセトアミ
ド、4−ブロモフエニルアセトアミド、2・4−
ジクロロフエニルアセトアミド、3−ブロモフエ
ニルアセトアミド、4−フルオロフエニルアセト
アミド、2−フルオロフエニルアセトアミド、
3・4−ジヒドロキシフエニルアセトアミド、4
−ヒドロキシフエニルアセトアミド、3−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド、2・6−ジメトキシ
フエニルアセトアミド、3−メトキシフエニルア
セトアミド、4−イソプロポキシフエニルアセト
アミド、3−エトキシフエニルアセトアミド、4
−メトキシフエニルアセトアミド、3・4−ジメ
トキシフエニルアセトアミド、4−t−ブトキシ
フエニルアセトアミド、2−アミノメチルフエニ
ルアセトアミド、4−アミノメチルフエニルアセ
トアミド、3−ブトキシフエニルアセトアミド、
3−クロロ−4−メチルフエニルアセトアミド、
3−ニトロフエニルアセトアミド、など。 また、前記構造式においてm=1、Z=−O−
である場合の具体例には、下記のものが包含され
る: フエノキシアセトアミド、4−メチルフエノキ
シアセトアミド、3−エチルフエノキシアセトア
ミド、4−イソプロピルフエノキシアセトアミ
ド、2−メチルフエノキシアセトアミド、4−ク
ロロフエノキシアセトアミド、4−ニトロフエノ
キシアセトアミド、4−ブロモフエノキシアセト
アミド、2・4−ジクロロフエノキシアセトアミ
ド、3−ブロモフエノキシアセトアミド、4−フ
ルオロフエノキシアセトアミド、2−フルオロフ
エノキシアセトアミド、3・4−ジヒドロキシフ
エノキシアセトアミド、4−ヒドロキシフエノキ
シアセトアミド、3−ヒドロキシフエノキシアセ
トアミド、2・6−ジメトキシフエノキシアセト
アミド、3−エトキシフエノキシアセトアミド、
4−メトキシフエノキシアセトアミド、3・4−
ジメトキシフエノキシアセトアミド、4−t−ブ
トキシフエノキシアセトアミド、2−ブトキシフ
エノキシアセトアミド、3−クロロ−4−メチル
フエノキシアセトアミド、3−ニトロフエノキシ
アセトアミド、3−ヒドロキシ−4−メチルフエ
ノキシアセトアミド、2−クロロフエノキシアセ
トアミド、3−ヒドロキシ−4−メチルフエノキ
シアセトアミド、4−イソプロポキシフエノキシ
アセトアミド、2−アミノメチルフエノキシアセ
トアミド、4−アミノメチルフエノキシアセトア
ミド、など。 更に、前記構造式においてm=1、Z=−S−
である場合の具体例には、下記のものが包含され
る: フエニルメルカプトアセトアミド、4−メチル
フエニルメルカプトアセトアミド、3−エチルフ
エニルメルカプトアセトアミド、4−イソプロピ
ルフエニルメルカプトアセトアミド、2−メチル
フエニルメルカプトアセトアミド、4−クロロフ
エニルメルカプトアセトアミド、4−ニトロフエ
ニルメルカプトアセトアミド、4−ブロモフエニ
ルメルカプトアセトアミド、2・4−ジクロロフ
エニルメルカプトアセトアミド、3−ブロモフエ
ニルメルカプトアセトアミド、4−フルオロフエ
ニルメルカプトアセトアミド、2−フルオロフエ
ニルメルカプトアセトアミド、3・4−ジヒドロ
キシフエニルメルカプトアセトアミド、4−ヒド
ロキシフエニルメルカプトアセトアミド、3−ヒ
ドロキシフエニルメルカプトアセトアミド、2・
6−ジメトキシフエニルメルカプトアセトアミ
ド、3−エトキシフエニルメルカプトアセトアミ
ド、4−メトキシフエニルメルカプトアセトアミ
ド、3・4−ジメチルフエニルメルカプトアセト
アミド、4−t−ブトキシフエニルメルカプトア
セトアミド、3−ブトキシフエニルメルカプトア
セトアミド、3−クロロ−4−メチルフエニルメ
ルカプトアセトアミド、3−ニトロフエニルメル
カプトアセトアミド、3・4−ジメチルフエニル
メルカプトアセトアミド、3・4−ジクロロフエ
ニルメルカプトアセトアミド、2・5−ジクロロ
フエニルメルカプトアセトアミド、3−フルオロ
−4−クロロフエニルメルカプトアセトアミド、
3−クロロ−4−フルオロフエニルメルカプトア
セトアミド、2・6−ジフルオロフエニルメルカ
プトアセトアミド、3−フルオロフエニルメルカ
プトアセトアミド、2−アミノメチルフエニルメ
ルカプトアセトアミド、4−アミノメチルフエニ
ルメルカプトアセトアミド、など。 Rが構造式P−CH(Q)−を表わす場合、R−
CO−NH−で示される場合の具体例には、 で示されるマンデルアミド基、 〔但し、式中Tは水素あるいはメチル〕 で示されるO−ホルミルおよびO−アセチル誘導
体、 で示されるα−カルボキシフエニルアセトアミド
基、 で示されるα−スルホフエニルアセトアミド基、 で示されるα−アミノフエニルアセトアミド基、
および で示されるα−(置換−アミノ)フエニルアセト
アミド基が包含される。式中Yはベンジルオキシ
カルボニル、t−ブトキシカルボニル、
【式】あるいは
【式】を表わし、またVの具体例と してはフエニル、ハロフエニル、フリル、モノメ
チルアミノ、ジメチルアミノ、モノエチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピル
アミノ、フエニルアミノ、ジフエニルアミノなど
があげられる。更に、Rは水素あるいは炭素数
1−3個のアルキル〔例えばメチル、エチル、プ
ロピルあるいはイソプロピル)を表わす。Rお
よびVは、この両者が結合する基と共に複素環を
形成することができる。この場合、Yは 上記構造式を有し、式中nは2あるいは3を表
わし、R〓は水素、メタンスルホニルあるいは炭
素数1−3個のアルキルを表わす。同様に、上記
各構造式においてフエニル基が2−チエニル、3
−チエニルおよび1−テトラジル環で置き換えら
れている場合には、それぞれα位が同様に置換さ
れた2−チエニルアセトアミド、3−チエニルア
セトアミドおよび1−テトラジルアセトアミド基
などが包含される。 前記アセトアミド基の具体例には、下記のもの
が包含される: 4−メチルマンデルアミド、4−ヒドロキシマ
ンデルアミド、3−ヒドロキシマンデルアミド、
4−メトキシマンデルアミド、3−ブロモマンデ
ルアミド、マンデルアミド、4−クロロマンデル
アミド、3−メチル−4−フルオロマンデルアミ
ド、2−フルオロマンデルアミド、4−フルオロ
マンデルアミド、4−イソプロピルマンデルアミ
ド、3・4−ジメチル−O−ホルミルマンデルア
ミド、4−クロロ−O−ホルミルマンデルアミ
ド、3−イソプロポキシ−O−ホルミルマンデル
アミド、3−ブロモ−O−ホルミルマンデルアミ
ド、O−ホルミルマンデルアミド、3・4−ジメ
トキシ−O−ホルミルマンデルアミド、O−アセ
チルマンデルアミド、4−ヒドロキシ−O−アセ
チルマンデルアミド、α−ヒドロキシ−2−チエ
ニルアセトアミド、α−ヒドロキシ−3−チエニ
ルアセトアミド、α−ホルミルオキシ−2−チエ
ニルアセトアミド、α−アセトキシ−2−チエニ
ルアセトアミド、α−ホルミルオキシ−3−チエ
ニルアセトアミド、α−アセトキシ−3−チエニ
ルアセトアミド、α−ヒドロキシ−1−テトラジ
ルアセトアミド、α−ホルミルオキシ−1−テト
ラジルアセトアミド、α−アセトキシ−1−テト
ラジルアセトアミド、α−カルボキシフエニルア
セトアミド、α−カルボキシ−4−メチルフエニ
ルアセトアミド、α−カルボキシ−4−ヒドロキ
シフエニルアセトアミド、α−カルボキシ−3−
ヒドロキシフエニルアセトアミド、α−カルボキ
シ−4−メトキシフエニルアセトアミド、α−カ
ルボキシ−3−ブロモフエニルアセトアミド、α
−カルボキシ−4−クロロフエニルアセトアミ
ド、α−カルボキシ−3−メチル−4−フルオロ
フエニルアセトアミド、α−カルボキシ−2−フ
ルオロフエニルアセトアミド、α−カルボキシ−
4−フルオロフエニルアセトアミド、α−カルボ
キシ−4−イソプロピルフエニルアセトアミド、
α−カルボキシ−3・4−ジメチルフエニルアセ
トアミド、α−カルボキシ−3−イソプロポキシ
フエニルアセトアミド、α−カルボキシ−3・4
−ジメトキシフエニルアセトアミド、α−カルボ
キシ−2−チエニルアセトアミド、α−カルボキ
シ−3−チエニルアセトアミド、α−カルボキシ
−1−テトラジルアセトアミド、α−スルホフエ
ニルアセトアミド、α−スルホ−4−メチルフエ
ニルアセトアミド、α−スルホ−4−ヒドロキシ
フエニルアセトアミド、α−スルホ−3−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド、α−スルホ−4−メ
トキシフエニルアセトアミド、α−スルホ−3−
ブロモフエニルアセトアミド、α−スルホ−4−
クロロフエニルアセトアミド、α−スルホ−3−
メチル−4−フルオロフエニルアセトアミド、α
−スルホ−2−フルオロフエニルアセトアミド、
α−スルホ−4−フルオロフエニルアセトアミ
ド、α−スルホ−4−イソプロピルフエニルアセ
トアミド、α−スルホ−3・4−ジメチルフエニ
ルアセトアミド、α−スルホ−3−イソプロポキ
シフエニルアセトアミド、α−スルホ−3・4−
ジメトキシフエニルアセトアミド、α−スルホ−
2−チエニルアセトアミド、α−スルホ−3−チ
エニルアセトアミド、α−スルホ−1−テトラジ
ルアセトアミド、α−アミノフエニルアセトアミ
ド、α−アミノ−4−メチルフエニルアセトアミ
ド、α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセト
アミド、α−アミノ−3−ヒドロキシフエニルア
セトアミド、α−アミノ−4−メトキシフエニル
アセトアミド、α−アミノ−3−ブロモフエニル
アセトアミド、α−アミノ−4−クロロフエニル
アセトアミド、α−アミノ−3−クロロ−4−ヒ
ドロキシフエニルアセトアミド、α−アミノ−2
−フルオロフエニルアセトアミド、α−アミノ−
4−フルオロフエニルアセトアミド、α−アミノ
−4−イソプロピルフエニルアセトアミド、α−
アミノ−3・4−ジメチルフエニルアセトアミ
ド、α−アミノ−3−イソプロポキシフエニルア
セトアミド、α−アミノ−3・4−ジメトキシフ
エニルアセトアミド、α−アミノ−2−チエニル
アセトアミド、α−アミノ−3−チエニルアセト
アミド、α−アミノ−1−テトラジルアセトアミ
ド、α−(3−グアニル−1−ウレイド)フエニ
ルアセトアミド、α−(3−メチルアミノカルボ
ニル−1−ウレイド)フエニルアセトアミド、α
−(3−ジメチルアミノカルボニル−3−メチル
−1−ウレイド)フエニルアセトアミド、α−
〔N−(イミダゾリジン−2−オン−1−イルカル
ボニル)アミノ〕フエニルアセトアミド、α−
〔N−(3−メチルイミダゾリジン−2−オン−1
−イルカルボニル)アミノ〕フエニルアセトアミ
ド、α−〔N−(3−メタンスルホニルイミダゾリ
ジン−2−オン−1−イルカルボニル)アミノ〕
フエニルアセトアミド、α−〔N−(ヘキサヒドロ
ピリミジン−2−オン−1−イルカルボニル)ア
ミノ〕フエニルアセトアミド、α−〔N−(3−メ
チルヘキサヒドロピリミジン−2−オン−1−イ
ルカルボニル)アミノ〕フエニルアセトアミド、
α−〔N−(3−メタンスルホニルヘキサヒドロピ
リミジン−2−オン−1−イルカルボニル)アミ
ノ〕フエニルアセトアミド、α−(3−フエニル
アミノカルボニル−3−プロピル−1−ウレイ
ド)フエニルアセトアミド、α−(3−ジ−プロ
ピルアミノカルボニル−1−ウレイド)フエニル
アセトアミド、など。 前記定義中のR′−CO−NH−基において、
R′がR″−CH2−である場合の具体例には、下記
のものが包含される: 2−チエニルアセトアミド、3−チエニルアセ
トアミド、2−フリルアセトアミド、オキサジル
−2−アセトアミド、チアジル−2−アセトアミ
ド、テトラジル−1−アセトアミド、ベンゾトリ
アゾリルアセトアミド、1・3・4−チアジアゾ
リル−2−チオアセトアミド、1・2・5−チア
ジアゾリル−3−チオアセトアミド、1・3・4
−オキサジアゾリル−2−チオアセトアミド、ピ
リジルチオアセトアミド、4−(シアン)−1・
2・3−トリアゾリル−1−アセトアミド、およ
び3−(シアノ)−1・2・4−トリアゾリル−1
−アセトアミド。 本発明の好ましいセフアロスポリン化合物は下
記構造式()で示される。 式中R1、R2、a、a′、Zおよびmは、前記定義
と同じ意味を有する。これらの好ましい化合物を
遊離酸の形で示した具体例には、下記のものが包
含される: 7−フエニルアセトアミド−3−(4−メチル
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒド
ロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸、7−フエ
ノキシアセトアミド−3−(4−エチル−5−オ
キソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸、7−(4−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド)−3−(5−オキソ−
6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4
−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸、7−(4−クロロフエノ
キシアセトアミド)−3−(4−プロピル−5−オ
キソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸、7−(4−メトキ
シフエノキシアセトアミド)−3−(4−メチル−
5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ
−1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸、7−(2・
5−ジクロロフエニルチオアセトアミド)−3−
(4−イソプロピル−5−オキソ−6−ヒドロキ
シ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン
−3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸、7−フエニルチオアセトアミド−3−
(4−ブチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸、など。 本発明の他の好ましいセフアロスポリン化合物
は下記構造式()で示される。 式中R″は2−チエニル、3−チエニル、2−
フリルあるいは1−テトラジルを表わし、R1
よびR2は前記定義と同意である。構造式
()′で示される化合物を遊離酸の形で示した具
体例には、下記のものが包含される: 7−(2−チエニルアセトアミド)−3−(4−
メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−
ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチ
オ)メチル−3−セフエム−4−カルボン酸、 7−(2−フリルアセトアミド)−3−(4−エ
チル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジ
ヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチ
オ)メチル−3−セフエム−4−カルボン酸、 7−(3−チエニルアセトアミド)−3−(4−
sec−ブチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸、 7−(1−テトラジルアセトアミド)−3−(4
−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5
−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イル
チオ)メチル−3−セフエム−4−カルボン酸、 7−(1−テトラジルアセトアミド)−3−(4
−エチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5
−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イル
チオ)メチル−3−セフエム−4−カルボン酸、 7−(2−チエニルアセトアミド)−3−(4−
エチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−
ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチ
オ)メチル−3−セフエム−4−カルボン酸、な
ど。 更に他の好ましい本発明セフアロスポリン化合
物は下記構造式()で示される。 式中Pは1−テトラジル、フエニル、あるいは
前記定義の置換フエニル基を表わし、Qはヒドロ
キシ、ホルミルオキシ、アセトキシ、カルボキ
シ、あるいはアミノを表わす。構造式()で示
される化合物を遊離酸の形で示した具体例には、
下記のものが包含される: 7−マンデルアミド−3−(4−メチル−5−
オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル
−3−セフエム−4−カルボン酸、 7−(4−クロロマンデルアミド)−3−(5−
オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル
−3−セフエム−4−カルボン酸、 7−(4−ヒドロキシマンデルアミド)−3−
(4−エチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸、 7−(4−メトキシマンデルアミド)−3−(4
−プロピル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・
5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イ
ルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボン
酸、 7−〔α−(ヒドロキシ)−1−テトラジルアセ
トアミド〕−3−(4−メチル−5−オキソ−6−
ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−ト
リアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム
−4−カルボン酸、 7−(α−ホルミルオキシフエニルアセトアミ
ド)−3−(4−エチル−5−オキソ−6−ヒドロ
キシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジ
ン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−
カルボン酸、 7−(α−アセトキシフエニルアセトアミド)−
3−(4−イソブチル−5−オキソ−6−ヒドロ
キシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジ
ン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−
カルボン酸、 7−(α−カルボキシフエニルアセトアミド)−
3−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ
−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−
3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸、 7−〔α−(カルボキシ)−4−ヒドロキシフエ
ニルアセトアミド〕−3−(4−エチル−5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸、 7−〔α−(カルボキシ)−4−クロロフエニル
アセトアミド〕−3−(4−プロピル−5−オキソ
−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・
4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸、 7−〔α−(カルボキシ)−1−テトラジルアセ
トアミド〕−3−(4−メチル−5−オキソ−6−
ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−ト
リアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム
−4−カルボン酸、 7−(α−アミノフエニルアセトアミド)−3−
(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸、 7−(α−アミノフエニルアセトアミド)−3−
(4−エチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸、 7−〔α−(アミノ)−1−テトラジルアセトア
ミド〕−3−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒド
ロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリア
ジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4
−カルボン酸、 7−〔α−(アミノ)−4−ヒドロキシフエニル
アセトアミド〕−3−(4−エチル−5−オキソ−
6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4
−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸、 7−〔α−(アミノ)−4−クロロフエニルアセ
トアミド〕−3−(4−エチル−5−オキソ−6−
ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−ト
リアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム
−4−カルボン酸、など。 更に他の好ましい本発明セフアロスポリン化合
物は下記構造式()で示される。 これらの構造を有する化合物は、本発明の他の
化合物を合成する工程において、中間物質として
非常に有用である。この化合物は、通常のアシル
化即ち7位の遊離アミノ基が前記アシル基により
アシル化されて、容易に他の化合物に変換し得
る。構造式()で示される化合物を遊離酸とし
て示した具体例には、下記のものが包含される: 7−アミノ−3−(5−オキソ−6−ヒドロキ
シ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン
−3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸、 7−アミノ−3−(4−メチル−5−オキソ−
6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4
−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸、 7−アミノ−3−(4−エチル−5−オキソ−
6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4
−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸、 7−アミノ−3−(4−プロピル−5−オキソ
−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・
4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸、 7−アミノ−3−(4−イソプロピル−5−オ
キソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸、 7−アミノ−3−(4−ブチル−5−オキソ−
6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4
−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸、 7−アミノ−3−(4−sec−ブチル−5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸、 7−アミノ−3−(4−イソブチル−5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸、など。 本発明化合物は、よく知られているセフアロス
ポリン合成法により合成できる。本発明化合物は
3−アセトキシメチルセフアロスポリン化合物の
3位に結合しているアセトキシ基を置換すると容
易に得られる。このように、本発明のすべてのセ
フアロスポリン化合物は、対応する3−アセトキ
シメチルセフアロスポリン化合物を、よく知られ
た置換反応に付すことにより得られる。容易に得
られる7−アミノセフアロスポラン酸(7−
ACA)から本発明化合物を得る代表的な工程を
示すと、次のようになる: 上記工程図より、7−ACAのアセトキシ基は
定義されたトリアジニルチオ誘導体により置換さ
れる。得られた生成物は対応する7−アミノセフ
アロスポリンであり、本発明化合物の一つであ
る。この化合物は、良く知られた方法によりアシ
ル化して、定義された本発明の全ての7−アシル
アミドセフアロスポリン化合物に変換できる。 上記反応工程は、次のように変換することもで
きる。まず7−ACAの7位をアシル化して対応
する7−アシルアミドセフアロスポラン酸あるい
はそのエステルを生成し、得られた化合物がエス
テルである場合には、必要に応じてC4のエステ
ル保護基を除去するために開裂させ、また、酸が
得られた場合には、必要に応じて塩を製造するた
めの置換反応に付すと本発明化合物が得られる。
この変換を成し遂げるために用いた工程は、いず
れも既知のものである。 3位のアセトキシ基を置換するために用いた代
表的な化合物は、3−メルカプト−5−オキソ−
6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4
−トリアジンであり、その4位は置換されていな
いか、あるいは前記のような低級アルキル基によ
つて置換されている。この3−メルカプト−1・
2・4−トリアジンは、既知方法により合成した
〔Pesson et al.、Bulletin de la Societe
Chemique de France、1590−1599(1970)〕。こ
の出版物に記載された方法に従つて、チオセミカ
ルバジドをナトリウムエトキシドの存在下でジエ
チルシユウ酸エステルと反応させると1・2・4
−トリアジンが得られる。この反応工程を示すと
次のようになる: 上記工程において、R1は前記定義の如く、水
素あるいは低級アルキル基である。図示したよう
に、生成物は互変異性体として存在し、その態様
は、Pesson et al.、Bulletin de la Societe
Chimique de France、1599−1606(1970)、に
詳述されている。 本発明化合物の製造に用いられる前記置換反応
には、対応する3−アセトキシメチル化合物と適
当な3−メルカプト−1・2・4−トリアジン誘
導体との反応、即ちアセトキシ基を置換する反応
が包含される。この反応は、極性溶媒中で行なう
のが好ましい。望まれた3−置換−セフアロスポ
リン誘導体はその後採取する。 この誘導体を高収率で得るには、反応体を例え
ば約15℃乃至約100℃の溶液中に保つと効果的で
ある。反応体は、3−アセトキシメチルセフアロ
スポリン1モル当量に対して、3−メルカプト−
1・2・4−トリアジン約1乃至10モル当量の割
合で用いると好都合である。反応は、できれば反
応体のモル当量、あるいは適度に過剰のトリアジ
ン化合物を用いて行なうとよい。反応液のPHは、
約5.0乃至約8.0の間に保つと好都合である。 反応は、極性あるいはイオン反応機構に従うと
考えられるので、極性溶媒を用いることが望まれ
る。極性溶媒は所望する反応を促進する。極性溶
媒としては水を用いることができ、事実、非常に
好ましい。水の他に、代表的な、よく知られた極
性溶媒を用いることもできる。反応の補助媒質と
して、過剰の置換した3−メルカプト−1・2・
4−トリアジン誘導体を用いることもできる。 得られた反応生成物は、結晶化、イオン泳動法
(ionophoresis)、ペーパークロマトグラフイー、
イオン交換樹脂クロマトグラフイーなど、種々の
方法により、反応混合物から分離できる。 置換反応は、7−アミノ−あるいは7−アシル
アミド−セフアロスポラン酸にも応用できる。7
−ACAを用いた場合には、得られた生成物はそ
の後アシル化できる。セフアロスポリン化合物の
7−アミノ基のアシル化は有名な反応であり、セ
フアロスポリンを、所望のアシル基に相当する酸
ハロゲン化物あるいは混合無水物と反応させるこ
とにより成し遂げられる。アシル化の特別な方法
は、本発明においては重要でない。 本発明化合物は、抗生物質として有用であり、
あるいは抗菌作用を有する化合物の中間体として
有用である。これらの中で、特に抗菌作用を有す
るのは、R2が水素あるいはアルカリ金属カチオ
ンを示す場合である。R2が水素あるいはアルカ
リ金属カチオンでない場合の化合物は、前記開裂
方法により容易に有効物質に変換され得る。 以下に示す表は、グラム陰性の大腸菌およびグ
ラム−陽性のペニシリン耐性黄色ぶどう球菌に対
する本発明化合物の最小発育阻止濃度(MIC)
を、単位体積あたりのマイクログラム数(mcg/
ml)で表わしたものである。MIC値は傾斜板法
(Gradient Plate)により決定した〔Bryson and
Szybalski、Science、116、45(1952)〕。
【表】
【表】
【表】 本発明化合物の製法は、以下の実施例に記載さ
れている。 3−メルカプト−4−メチル−5−オキソ−6−
ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−ト
リアジンの製法 容積22のフラスコに無水エタノール12.5を
とり、窒素気流中、徐々にナトリウム230gを加
える。わずかではあるが、一定の窒素気流中でこ
の混合物を一夜室温に保ち、50℃に加熱する。こ
の混合液に4−メチルチオセミカルバジド1050g
(10mole)を加えると、温度は40℃に低下する。
更に、ジエチルシユウ酸エステル1530gを斗で
加えるが、加える速さは反応混合液が約60℃乃至
約65℃に充分達し得る速さで行なう。混合液の温
度は65℃に上昇する。混合液を4時間撹拌還流す
ると沈澱が生じる。沈澱物の外見は、還流してい
る間に変化する。加熱撹拌を停止すると白色の固
体が徐々にフラスコの底に沈澱し、淡黄色で透明
な上澄液が残る。混合液を一夜放置し、透明な上
澄液を吸引により大部分除去してナトリウム塩の
形で生成する白色の結晶を過により残渣混合物
から取り除き、乾燥エタノールで洗浄する。 生成物を水に溶かし、溶液のPHを5.5に調整す
る。わずかな量の不要化合物を去する。液の
PHを1.5に調整し、冷却して過すると生成物
211.5gが得られる。 mp212−216℃ 実施例 1 水36mlに、3−メルカプト−4−メチル−5−
オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン1.44gおよび1Nの水酸
化ナトリウムを8.5mlを撹拌しながら加えるとPH
8.3を示した。この混合液に稀酸を加えてPHを7.6
まで下げ、7−α−(t−ブトキシカルボニルア
ミノ)フエニルアセトアミド−3−アセトキシメ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸4.5g(9
mmole)を撹拌しながら加えてPHを6.9に調整す
ると、セフエム化合物が徐々に溶解した。混合液
を55℃で撹拌し、1.75時間後にPHを測定すると
6.2を示した。稀水酸化ナトリウムを加えてPHを
7.3に調整し、17.5時間後に再びPHを測定すると
6.1を示した。再度稀水酸化ナトリウムを加えて
PHを6.95として、混合液を総計21時間加熱した。
混合液を氷冷した後に、過して液をPH1.5に
調整すると固体が沈澱した。沈澱物を取して稀
酸(PH1.5)で洗浄し、空気乾燥すると薄い鈍黄
色の粉末3.60gが得られた。粉末はPH6.5におい
て水とメタノールの混合液(2:1)15mlに溶か
し、混合液の容積は回転蒸発により約3mlに濃縮
した。また、回転蒸発の終わりにかけて生じる泡
立ちを防ぐためにイソプロピルアルコールを加え
た。残つた溶液はセフアデツクスG−10カラム
(Sephadex G−10 column、54g)に流し、水
で溶出させた。第一分画は25mlであり、後の分画
はすべて約15mlであつた。分画5−8を合し、稀
塩酸を加えて混合液のPHを1.5に調整した。沈澱
物を取し、稀酸(PH1.5)で洗浄して空気乾燥
すると7−α−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)フエニルアセトアミド−3−(4−メチル−
5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ
−1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸2.19gが鈍黄
色の粉末として得られた。 NMR、DMSO d6: 9.18ppm(二重線、1H、7β−NH) 7.3ppm(巾広多重線、5H、C6H5) 5.71ppm(四重線、1H、7α−H) 4.05ppm(多重線、2H、3−CH2) 3.55ppm(多重線、2H、2−CH2) 3.27ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 1.36ppm(巾広、9H、t−C4H9) 実施例 2 実施例1の生成物404mgアセトニトリル4.5ml中
で撹拌したが完全な溶液は得られなかつた。p−
トルエンスルホン酸300mgを加えると5分以内に
溶解が完成し、固体が分離し始めた。1.5時間後
に水0.5mlを加え、更に炭酸アンンモニウム飽和
水溶液を加えて混合液のPHを5.0に調整した。ア
セトニトリルの大部分は回転蒸発により除去し、
沈澱物が生じるまで撹拌した残渣にイソプロピル
アルコールを加えた。沈澱物はフイルターを用い
て過した。液から更に沈澱物が得られるとい
う傾向が、フイルターを通過する溶液の状態に認
められたので液を撹拌し、イソプロピルアルコ
ールで稀釈した。得られた沈澱物を取し、イソ
プロピルアルコール水溶液で洗浄して空気乾燥す
ると鈍黄色の粉末0.18gが得られた。この粉末
は、もう少し大規模(2.0g)な反応によつて得
られた同化合物と混合して重量1.23gとした。こ
の化合物を30mlの水および30mlのメタノールから
なる混合液中で冷却撹拌し、1Nの水酸化ナトリ
ウム溶液を加えながら、溶液のPHを徐々に7.0に
調整した。わずかに存在する不溶物は去した。
液は回転蒸発により約5mlに濃縮し、後期段階
における泡立ちを防ぐためにイソプロピルアルコ
ールを使用した。残つた溶液は水で充填したセフ
アデツクスG−10カラム(28g、1.5cm)に流し
た。水を溶出剤として使用し、2.5mlの分画を採
取した。分画3−9を合してPHを3.5に調整し、
沈澱物を取した。塩酸を加えて酸性にした水
(PH3.6)で固体を洗浄し、空気乾燥すると7−
(α−アミノ)フエニルアセトアミド−3−(4−
メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−
ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチ
オ)メチル−3−セフエム−4−カルボン酸620
mgが薄い褐色の粉末として得られた。 NMR、TFA d1: 7.58ppm(巾広、5H、C6H5) 5.96ppm(二重線、1H、7α−H) 5.57ppm(一重線、1H、C6H5−C) 5.21ppm(二重線、1H、6α−H) 4.43ppm(四重線、2H、3−CH2) 3.77ppm(巾広、2H、2−CH2) 3.58ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 実施例 3 水45mlおよび3−メルカプト−4−メチル−5
−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン2.39g(15mmole)から
成る混合液(PH2.8)を撹拌し、1Nの水酸化ナト
リウム13.4mlを加えてPHを7.25に調整した。7−
マンデルアミド−3−アセトキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸6.79g(15mmole)を加
えると混合液のPHは3.2を示した。この混合液に
1Nの水酸化ナトリウム14.8mlを注意深く加えて
PHを7.2に調整し、55℃で4.25時間加熱するとPH
は再び下がつて5.85を示した。1Nの水酸化ナト
リウム0.7mlを加えるとPHは7.17を示し、14.25時
間加熱するとPHは再び5.99に下がつた。再度1N
の水酸化ナトリウム1.45mlを加えてPHを7.09に調
整し、総計20時間加熱して氷浴中で冷却した。こ
の溶液を水で稀釈して約120mlとし、撹拌しなが
ら1Nの塩酸をすみやかに加えてPHを1.5に調整し
た。得られた沈澱物は取し、稀塩酸(PH1.5)
で洗浄して空気乾燥すると灰白色の粉末5.28gが
得られた。 この生成物を水40ml中で撹拌し、この間混合液
のPHは1Nの水酸化ナトリウムを加えることによ
り6.7に調整した。得られた溶液にイソプロピル
アルコールを加え、更にそのイソプロピルアルコ
ールが除去されるまで回転蒸発を行なつて溶液を
濃縮した。混合液の最終容積は約10mlであつた。
混合液をセフアデツクスG−10カラム(110g、
2.5cm、水中)に流し、水で溶出させると各15−
16mlの分画が採取された。4つの分画あるいは分
画の組合わせ(すなわち、分画5−6、分画7−
8、分画9、および分画10−12)をとり、各分画
を0℃以下で撹拌し、1Nの塩酸を加えて各PHを
1.5に調整すると沈澱が生じた。各沈澱を取
し、稀酸(PH1.5)で洗浄して空気乾燥すると灰
白色の粉末が次のような割合で得られた。 分画5−6 1.26g 分画7−8 0.84g 分画9 0.31g 分画10−12 0.41g 薄層クロマトグラフイー(TLC)により検定
すると各生成物は同一のものであり、合計すると
2.82gの灰白色の粉末が得られたことになる。 この生成物を水に溶解させて溶液を酸性(PH
1.5)にし、沈澱物を取して空気乾燥すると灰
白色の粉末が得られた。この粉末をテトラヒドロ
フラン25mlに溶かし、撹拌しながらイソプロピル
アルコールを加えて総容積を200mlとした。混合
液を過し、液にイソプロピルアルコール50ml
を加えて再び撹拌、過した。液は濃縮乾固
し、残留物をPH7において水に溶かした。溶液を
酸性(PH1.5)にし、過して空気乾燥すると目
的生成物7−マンデルアミド−3−(4−メチル
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒド
ロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸が得られ
た。 NMR、DMSO d6: 8.69ppm(二重線、1H、7β−NH) 7.42ppm(多重線、5H、C6H5) 5.75ppm(四重線、1H、7α−H) 5.15ppm(一重線、1H、COH) 4.13ppm(多重線、2H、3−CH2) 3.31ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 実施例 4 水20ml、7−ホルムアミド−3−アセトキシメ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸3.46g
(12.0mmole)および3−メルカプト−4−メチ
ル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒ
ドロ−1・2・4−トリアジン2.0g(12.55m
mole)から成る混合液を撹拌し、1Nの水酸化ナ
トリウムをPHが7に定まるまで徐々に加えた。こ
の溶液を更に約55℃で26時間撹拌後、20mlに濃縮
し、冷却しながら3Nの塩酸を添加して溶液を酸
性にした(PH1.2)。このようにして得られた沈澱
物は過後直ちに鐘形ガラス器に移し、真空乾燥
した。乾燥させた化合物を乳ばちに移し(2.75
g)、各150mlの沸騰させたイソプロピルアルコー
ルで3回摩砕した。イソプロピルアルコール溶液
を濃縮乾固し、残留物を30mlの酢酸エチルで2回
摩砕した。不溶物を取し、酢酸エチルで洗浄し
て乾燥すると7−ホルムアミド−3−(4−メチ
ル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒ
ドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)
メチル−3−セフエム−4−カルボン酸1.56gが
得られた。 NMR、DMSO d6−D2O: 8.24ppm(一重線、1H、OC−H) 5.79ppm(二重線、1H、7α−H) 5.14ppm(二重線、1H、6α−H) 3.73ppm(巾広、2H、2−CH2) 3.40ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 実施例 5 実施例4の生成物0.74gを乾燥メタノール12ml
中で撹拌し、濃塩酸1.5mlを加えて完全な溶液に
すると、まもなく白色の固体が沈澱し始めた。
1.7時間撹拌を続けると、混合液は白色の沈澱物
でいつぱいになり、これを取して乾燥した。得
られた生成物0.346gをTLCで検定すると、純度
の高い7−アミノ−3−(4−メチル−5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸の塩酸塩であること
を示した。7−アミノ−3−(4−メチル−5−
オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル
−3−セフエム−4−カルボン酸 NMR、DMSO d6: 5.19ppm(四重線、2H、7α−H、6α−
H) 4.19ppm(多重線、2H、3−CH2) 3.77ppm(巾広、2H、2−CH2) 3.31ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 実施例 6 水36mlおよび3−メルカプト−4−メチル−5
−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン1.44g(9mmole)から
成る混合液(PH2.9)に、1Nの水酸化ナトリウム
8.7mlを加えてPHを7.20に調整した。この溶液に
7−(2−チエニル)アセトアミド−3−アセト
キシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸のナ
トリウム塩3.77g(9mmole)を加えるとPHは
6.8に下がり、1Nの水酸化ナトリウムを2滴加え
て再びPHを7.12に調整した。この混合液を55℃で
4.25時間撹拌するとPHは6.03を示すが、1Nの水酸
化ナトリウムを0.3ml加えるとPHは7.10を示し
た。混合液を55℃で更に14.25時間加熱するとPH
は6.02に下がり、1Nの水酸化ナトリウム0.8mlを
加えると7.09を示した。加熱は1.5時間続けて行
なつた(55℃における総加熱時間は20時間であ
る)。このようにして得られた反応混合液は氷水
中で撹拌し、1Nの塩酸を加えてPHを1.5に下げ
た。生成した固体を取して稀酸(PH1.5)で洗
浄し、空気乾燥すると鈍黄色の粉末3.51gが得ら
れた。 この粉末を水25ml中で撹拌し、メタノール10ml
を徐々に加えた。得られた混合物に、1Nの水酸
化ナトリウムを超音波処理をしながら加えて、PH
を6.8に調整した。得られた溶液を回転蒸発によ
り約5mlに濃縮し、メタノールを除去して残つた
溶液をセフアデツクスG−10カラム(70g、2
cm、水中)に流した。カラムは水で溶出させ、10
−12mlの分画を採取した。分画3−5、分画6−
7、および分画8−10を各々合し、0℃以下で撹
拌して各分画に1Nの塩酸を加えてPHを1.5に調整
した。得られた3つの沈澱を取し、稀塩酸(PH
1.5)で洗浄して空気乾燥すると、灰白色の粉末
が各々2.13g、0.69g、0.17g得られた。各生成
物をTLCで検定すると同一のものであつたので
各生成物を合してアセトン約1200ml中で撹拌、沸
騰させて溶解させた。得られた溶液を蒸発させる
と7−(2−チエニル)アセトアミド−3−(4−
メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−
ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチ
オ)メチル−3−セフエム−4−カルボン酸の結
晶1.943gが得られた。 NMR、DMSO d6: 9.1ppm(二重線、1H、7β−NH) 7.36、6.95ppm(多重線、3H、チエニル) 5.70ppm(二重線、1H、7α−H) 5.12ppm(二重線、1H、6α−H) 4.14ppm(多重線、2H、3−CH2) 3.79ppm(巾広一重線、2H、7−CH2) 3.68ppm(多重線、2H、2−CH2) 3.33ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 実施例 7 水20mlおよび3−メルカプト−4−エチル−5
−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン0.96gから成る混合液
(PH2.3)に、1Nの水酸化ナトリウム5mlを加え
てPHを6.5に調整した。この溶液に7−(2−チエ
ニル)アセトアミド−3−アセトキシメチル−3
−セフエム−4−カルボン酸のナトリウム塩2.09
g(5mmole)を加えるとPHは5.7に下がり、1N
の水酸化ナトリウムを加えて再びPHを7.2に調整
した。この混合液を60℃で合計18時間撹拌すると
最終PHは5.9を示した。混合液を氷冷撹拌し、約
10mlに稀釈して1Nの塩酸を加え、PHを1.5に調整
した。得られた固体を取し、稀塩酸(PH1.5)
で洗浄して空気乾燥すると灰白色の粉末2.01gが
得られた。この粉末をPH6.8において水とメタノ
ールの混合液(1:1)20mlに溶かし、回転蒸発
により溶液を約3mlに濃縮した。残つた溶液をセ
フアデツクスG−10カラム(40g、1.6cm)に流
し、水で溶出させると第一分画として約18ml、ま
た後の分画として各約5mlが得られた。分画4−
11を合し、稀塩酸を加えてPHを1.5に下げると固
体1.171gが得られた。この固体をアセトンとメ
タノールの混合液(3:1)約30mlに溶かし、溶
液を蒸発させるために空気を溶液面に吹きつける
と7−(2−チエニル)アセトアミド−3−(4−
エチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−
ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチ
オ)メチル−3−セフエム−4−カルボン酸の結
晶が得られ、取してアセトンで洗浄した。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.46、6.96ppm(多重線、3H、チエニル) 5.67ppm(二重線、1H、7α−H) 5.08ppm(二重線、1H、6α−H) 4.5−3.5ppm(巾広多重線、8H、7−CH2、2
−CH2、3−CH2、トリアジンN−CH2) 1.21ppm(多重線、3H、CH2−C ) 実施例 8 水12mlおよび3−メルカプト−4−メチル−5
−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン531mg(3mmole)から
成る混合液(PH2.3)を撹拌し、1Nの水酸化ナト
リウム2.9mlを加えてPHを6.5に調整した。この溶
液に7−(2・5−ジクロロフエニルチオ)アセ
トアミド−3−アセトキシメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸1.54g(3mmole)を撹拌しな
がら加えると、結果としてゼラチン状のかたまり
が生成した。この混合物を60℃で加熱すると溶液
となり、混合液を60℃に保つ間、PHを7.0に調整
した。混合液は19時間このような状態に保つた。
16時間後、混合物があまりにも多く析出し、しか
もゼラチン状であるので撹拌は中止した。従つて
混合物はまずスパチユラで十分に混ぜ、残りの3
時間は撹拌せずに加熱した。加熱終了後、混合液
を氷浴中で冷却し、酸性(PH1.5)にした。混合
物の流動性は、水で約100mlに稀釈することによ
り保つた。PH1.5において、室温で1.5時間撹拌
後、混合物を過し、稀塩酸(PH1.5)で洗浄し
て空気乾燥するとクリーム色の粉末が得られた。
この粉末をテトラヒドロフラン(THF)に溶か
し、過してエタノールで稀釈した。得られた溶
液を空気流中に置くと、固体が沈澱し、その後黄
色のゴム状物質が析出した。このゴム状物質をス
パチユラで除去し、固形物を取してエタノール
で洗浄し、空気乾燥すると灰白色の固体861mgが
得られた。再結晶をくり返すと7−(2・5−ジ
クロロフエニルチオ)アセトアミド−3−(4−
メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−
ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチ
オ)メチル−3−セフエム−4−カルボン酸707
mgが灰白色の粉末として得られた。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.4ppm(巾広多重線、4H、2・5−ジクロロ
フエニル) 5.70ppm(二重線、1H、7α−H) 5.11ppm(二重線、1H、6α−H) 4.15ppm(巾広、2H、3−CH2) 3.92ppm(巾広、2H、7−CH2) 3.69ppm(巾広、2H、2−CH2) 3.33ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 実施例 9 水12mlに3−メルカプト−4−エチル−5−オ
キソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン571mgを撹拌しながら加えた
溶液(PH2.3)に、1Nの水酸化ナトリウム2.9mlを
加えてPH6.6に調整した。この溶液に7−(2・5
−ジクロロフエニルチオ)アセトアミド−3−ア
セトキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
のナトリウム塩1.54g(3mmole)を加え、実施
例8に基づいて混合液を処理すると7−(2・5
−ジクロロフエニルチオ)アセトアミド−3−
(4−エチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸が得られた。 NMR、DMSO d6−D2O 7.4ppm(巾広多重線、4H、2・5−ジクロロ
フエニル) 5.68ppm(二重線、1H、7α−H) 5.10ppm(二重線、1H、6α−H) 4.5−3.5ppm(巾広多重線、8H、7−CH2、2
−CH2、3−CH2、CH3−CH2) 実施例 10 乾燥THF12ml、7−(α−アミノ)フエニルア
セトアミド−3−(4−メチル−5−オキソ−6
−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−
トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸350mg(0.695mmole)、およ
びN−トリメチルシリルアセトアミド917mg(7
mmole)から成る溶液をつくり、更にこの溶液
にプロピレンオキシド1ml、および乾燥THF2ml
に溶かしたN−(p−クロロベンゾイル)−N−
(クロロホルミル)メチルアミン174mg(0.75m
mole)を加えた。上記操作は混合物を−10℃に
保つている間に行ない、得られた混合物を−10℃
において10分間撹拌後、更に室温で15分間撹拌し
た。次いで1ml、炭酸水素ナトリウム水溶液30ml
を加えて、酢酸エチルとTHFの混合液(6:
1)50mlで洗浄した。水層のPHは、新しい酢酸エ
チルとTHFの混合液(6:1)50mlの存在下で
1Nの塩酸を加えることにより、2.0に下げた。有
機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥した。
混合液はその後過し、蒸発乾固させた。酢酸エ
チルを暖めて残渣粉末を溶かし、溶液が混濁する
まで濃縮した。その後イソプロピルアルコールを
加え、完全な溶液が得られたならば、混濁するま
で再び混合液を濃縮した。濃縮した溶液を一夜放
冷すると7−α−〔3−(4−クロロベンゾイル)
−3−メチル−1−ウレイド〕フエニルアセトア
ミド−3−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒド
ロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリア
ジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4
−カルボン酸234mgが得られた。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.60、7.45ppm(巾広、9H、芳香族) 5.77ppm(二重線、1H、7α−H) 5.63ppm(一重線、1H、7−CH) 5.05ppm(二重線、1H、6α−H) 3.66ppm(多重線、2H、2−CH2) 3.40ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 3.17ppm(一重線、3H、CON(CH3)CO) 実施例 11 乾燥THFの10mlに、7−(α−アミノ)フエニ
ルアセトアミド−3−(4−メチル−5−オキソ
−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・
4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸379g(0.75mmole)、お
よびN−トリメチルシリルアセトアミド586mg
(4.5mmole)を加えて室温で2時間撹拌した。溶
液が完成するとプロピレンオキシド1mlを加えて
0℃に冷却した。次いで乾燥THF5mlに溶かした
N−(o−クロロベンゾイル)−N−(クロロホル
ミル)メチルアミン239mg(1.03mmole)を滴下
した。得られた溶液を0℃で30分間、更に室温で
1時間撹拌した後、水5mlを加えてTHFを真空
中で除去した。その後、残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液50mlを加え、得られた混合液を酢酸エチ
ルで洗浄して1Nの塩酸を加えると水層のPHは2.0
に下がつた。酸性にした混合水溶液は、酢酸エチ
ルとTHFの混合液(6:1)100mlで抽出し、有
機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過して液を蒸発乾固した。得られた泡状の残渣
を酢酸エチルに溶かし、更にエーテルを加えると
7−α−〔3−(2−クロロベンゾイル)−3−メ
チル−1−ウレイド〕フエニルアセトアミド−3
−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸140mgが沈澱し、取した。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.54、7.41ppm(巾広、9H、芳香族) 5.73ppm(二重線、1H、7α−H) 5.59ppm(一重線、1H、7−CH) 4.07ppm(多重線、2H、3−CH2) 3.58ppm(多重線、2H、2−CH2) 3.28ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 2.94ppm(一重線、3H、CON(CH3)CO) 実施例 12 乾燥THF20ml、7−(α−アミノ)フエニルア
セトアミド−3−(4−メチル−5−オキソ−6
−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−
トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸350mg(0.695mmole)、およ
びN−トリメチルシリルアセトアミド786mg(6
mmole)を室温で2時間撹拌し、得られた溶液
にフロイル−2−イソシアネート97.5mg(0.71m
mole)を加えて更に室温で1時間撹拌した。こ
の溶液に水20mlを加え、溶液を濃縮して混濁し始
めたら炭酸水素ナトリウム水溶液40mlを加えた。
溶液は透明になり、50mlの酢酸エチルで2回洗浄
後水層を分離し、1Nの塩酸を添加してPHを2.0に
下げた。次いで50mlの酢酸エチルで2回抽出し、
抽出液は合して硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過して液を蒸発させると泡状残渣が得られた。
残渣を暖めたエタノールに溶かし、混濁するまで
エタノール溶液を濃縮した。この濃縮したエタノ
ール溶液を冷却して過すると7−α−(3−フ
ロイル−1−ウレイド)フエニルアセトアミド−
3−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ
−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−
3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸152mgが得られた。 NMR、DMSO d6: 8.03、7.71、6.73ppm(各1H、フロイル) 7.46ppm(巾広、5H、フエニル) 5.78ppm(巾広多重線、2H、7α−H、7−
CH) 5.07ppm(二重線、1H、6α−H) 4.14ppm(巾広、2H、3−CH2) 3.61ppm(巾広、2H、2−CH2) 3.32ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 実施例 13 7−(1H−テトラゾール−1−イルアセトアミ
ド)−3−アセトキシメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸381mg(1mmole)、3−メルカプ
ト−4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン200
mg(1.2mmole)、およびPH7の緩衝液30mlに溶か
した炭酸水素ナトリウム1.25mmoleから成る混合
液を調製した。混合液中不溶の固体がわずかに残
り、得られた混合液のPHは約6.6を示した。この
混合液を約64℃で暖めると、最初の一時間でPHは
7.5にあがり、その後、次第に低下して約6.7にな
つた。加熱は更に5時間続けて行なつたが、この
間PHの変化は見られなかつた。混合液を冷却し、
酢酸エチルを積層し、20%の塩酸を加えてPHを
2.7に下げた。有機層を分離し、水層は更に酢酸
エチルで洗浄した。初期の酢酸エチル層および酢
酸エチル洗浄液を合して硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過して蒸発させると7−(1H−テトラゾ
ール−1−イルアセトアミド)−3−(4−メチル
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒド
ロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸100mgが得
られた。 mp192−194℃ 紫外線吸収スペクトルλMAX273(ε=14900) 元素分析:C15H15N9O6S2 理論値:C37.42、H3.14、N26.18 実験値:C37.20、H3.26、N25.96 実施例 14 乾燥テトラヒドロフラン(THF)50mlに、7
−アミノ−3−(4−メチル−5−オキソ−6−
ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−ト
リアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム
−4−カルボン酸1.85g(5mmole)およびN・
O−ビス−トリメチルシリルアセトアミド3.6ml
(15mmole)を加え、溶液が完成するまで撹拌し
て−20℃に冷却した。 乾燥THF75mlに0.085g(0.5mmole)のN−
トリメチルシリルスクシンイミドを溶かした溶液
に、N−(2−メトキシカルボニル−1−メチル
エテニル)−4−トリメチルシリルオキシフエニ
ルグリシンのナトリウム塩1.97g(5.5mmole)
を加えた。得られた混合液にN・N−ジメチルベ
ンジルアミンを6滴加え、得られた懸濁液を−15
℃に冷却してクロルギ酸メチルエステル0.52g
(5.5mmole)を撹拌しながら加えた。混合液を−
15℃で15分間撹拌し、セフアロスポリン核を含む
上記溶液を加えた。得られた反応混合液を−20℃
で2時間撹拌し、更に室温で1時間撹拌した。混
合液の高速液体クロマトグラフイーは、所望の生
成物60%、セフアロスポリン核原料40%の存在を
示した。 混合物にメタノール10mlを加えて反応混合液を
作つた。生成した沈澱は過により除去し、液
には水10mlを加えた。混合液を15分間撹拌して沈
澱物を過した。液は約40mlに真空蒸発し、一
夜冷凍庫で冷却した。生成した沈澱は取した。 採取した固体は15mlの水に溶かし、濃塩酸を3
滴加えて溶液のPHを1.1に調整した。この酸性混
合液を5分間撹拌、不溶物を過した。液に水
酸化ナトリウムを加えてPHを3.0に上げ、氷浴温
度で10分間撹拌した。生成した沈澱は取し、
液には同容積のイソプロピルアルコールを加え
て、約10mlに真空蒸発させた。この濃縮された溶
液を氷浴中で15分間撹拌し、沈澱物を取する
と、7−(α−アミノ−4−ヒドロキシフエニ
ル)アセトアミド−3−(4−メチル−5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸73mgが得られた。 NMR、TFA d1: 7.29ppm(四重線、4H、p−ヒドロキシフエ
ニル) 5.86ppm(二重線、1H、7α−H) 5.52ppm(一重線、1H、7−CH) 4.48ppm(四重線、2H、3−CH2) 3.8−3.54ppm(巾広、5H、トリアジンN−
CH3、2−CH2) 実施例 15 乾燥THF25mlに、7−(α−アミノ)フエニル
アセトアミド−3−(4−メチル−5−オキソ−
6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4
−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸2.52mg(0.5mmole)およ
びN−トリメチルシリルアセトアミド650mg(5
mmole)を加えて約3時間撹拌すると溶液が完
成した。溶液を0℃に冷却し、N・N′−ジメチ
ル−N−(クロロホルミル)ウレア76mg(0.5m
mole)を加えて室温で1時間撹拌した。この混
合液を真空蒸発させて得た油状物質に水20mlを加
え、更に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてPHを
8.0にあげた。得られた混合液を酢酸エチルで洗
浄し、水層に1Nの塩酸を加えてPHを2.0に下げ
た。生成した沈澱を取して乾燥すると、7−α
−〔3−(N−メチルアミノカルボニル)−3−メ
チル−1−ウレイド〕フエニルアセトアミド−3
−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸118mgが得られた。 NMR、DMSO d6−CD3OD: 7.43ppm(巾広、5H、C6H5) 5.76ppm(二重線、1H、7α−H) 5.61ppm(一重線、1H、C6H5−C) 5.05ppm(二重線、1H、6α−H) 4.16ppm(多重線、2H、3−CH2) 3.64ppm(巾広、2H、2−CH2) 3.39ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 3.15ppm(一重線、3H、CO−N(CH3)−
CO) 2.75ppm(一重線、3H、CONH(C )) 実施例 16 乾燥THF25mlに、7−(α−アミノ)フエニル
アセトアミド−3−(4−メチル−5−オキソ−
6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4
−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸554mg(1.1mmole)および
N−トリメチルシリルアセトアミド650mg(5m
mole)を加えて3時間撹拌すると溶液が完成し
た。この溶液を0℃に冷却し、1−クロロホルミ
ルイミダゾリジン−2−オン650mg(5mmole)
を加えて0℃で30分間撹拌し、更に室温で1時間
撹拌した。混合液に水2mlを加え、真空蒸発させ
て得た油状物質に水25mlを加え、更に炭酸水素ナ
トリウムを加えてPHを7.5にあげた。得られた混
合液を酢酸エチルで洗浄し、水層に1Nの塩酸を
加えて酸性にした(PH1.8)。生成した沈澱を取
し、メタノールで摩砕して、メタノール不溶物を
過した。得られたメタノール溶液を徐々に真空
蒸発すると油状物質が得られた。この油状物質に
再び水25mlを加え、炭酸水素ナトリウムを加えて
PHを7.5にあげた。得られた混合液を酢酸エチル
で洗浄し、水層に1Nの塩酸を加えて酸性にした
(PH1.8)。生成した沈澱を取し、メタノールで
摩砕して、メタノール不溶物を去した。得られ
たメタノール溶液を沈澱物が生じるまで徐々に真
空蒸発し、沈澱物を取して乾燥すると、7−α
−(イミダゾリジン−2−オン−1−イルカルボ
ニルアミノ)フエニルアセトアミド−3−(4−
メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−
ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチ
オメチル−3−セフエム−4−カルボン酸92mgが
得られた。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.50ppm(巾広、5H、C6H5) 5.75ppm(二重線、1H、7α−H) 5.60ppm(一重線、1H、C6H5C) 5.02ppm(二重線、1H、6α−H) 3.36ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 実施例 17 乾燥THF20mlに、7−(α−アミノ)フエニル
アセトアミド−3−(4−メチル−5−オキソ−
6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4
−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸554mg(1.1mmole)および
N−トリメチルシリルアセトアミド650ml(5m
mole)を加えて約3時間撹拌すると溶液が完成
した。この溶液を9℃に冷却し、1−クロロホル
ミル−3−メタンスルホニルイミダゾリジン−2
−オン339mg(1.5mmole)を加えて0℃で約30分
間撹拌し、更に室温で約1.5時間撹拌した。混合
液に水2mlを加え、真空蒸発させて得た油状物質
に25mlを加え、更に炭酸水素ナトリウムを加えて
PHを7.5にあげた。得られた混合液を酢酸エチル
で洗浄して水層を分離し、1Nの塩酸を加えて酸
性にした(PH1.8)。生成した沈澱を取して乾燥
すると、7−α−(3−メタンスルホニルイミダ
ゾリジン−2−オン−1−イルカルボニルアミ
ノ)フエニルアセトアミド−3−(4−メチル−
5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ
−1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸416mgが得ら
れた。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.47ppm(巾広、5H、C6H5) 5.75ppm(二重線、1H、7α−H) 5.71ppm(一重線、1H、C6H5C) 5.02ppm(二重線、1H、6α−H) 3.87ppm(巾広、4H、N−CH2−CH2−N) 3.37ppm(巾広、6H、トリアジンN−CH3
SO2CH3) 実施例 18 乾燥THF20mlに、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール1.53g(10mmole)およびα−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)チエン−2−イル酢酸2.57
g(10mmole)を加えて0℃に冷却し、更に
N・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.06g
(10mmole)を加えて撹拌しながら2.75時間氷浴
中で冷却した。混合物をすみやかに過し、固形
物は10mlの乾燥THFで洗浄し、合併した液を
氷浴中で保存した。 9.8g(75mmole)のN−トリメチルシリルア
セトアミドを含む乾燥THF60mlに、7−アミノ
3−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ
−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−
3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸3.73g(10mmole)を加えて約1時間超音
波処理すると、完全な溶液が得られた。この溶液
は氷浴中で撹拌し、15分後に、アシル化剤を含む
先ほど準備した液にすみやかに加えた。得られ
た混合液は氷冷しながら30分間撹拌し、更に32℃
において3時間撹拌した。得られた褐色の溶液は
すみやかに撹拌中の氷水に注ぎ込み、エーテルを
加えて水層のPHを8.2に調整した。各層を分離
し、水層は更にエーテルで洗浄して回転蒸発に付
し、残留エーテルを除去した。得られた水溶液に
氷を加え、速く撹拌してこの間に1Nの塩酸を加
えることによりPHを1.8に調整した。この混合液
を過し、取物を稀塩酸(PH1.8)で洗浄し空
気乾燥後、更に真空乾燥すると7−〔α−(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)チエン−2−イルアセ
トアミド〕−3−(4−メチル−5−オキソ−6−
ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−ト
リアジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム
−4−カルボン酸4.16gが薄い黄褐色の固体とし
て得られた。 NMR、TFA d1: 7.97、7.48、7.17ppm(多重線、3H、チエニ
ル) 5.86ppm(巾広、2H、7α−H、7−CH) 5.21ppm(巾広、1H、6α−H) 4.44ppm(四重線、2H、3−CH2) 3.7−3.5ppm(巾広、5H、2−CH2、トリアジ
ンN−CH3) 実施例 19 実施例18の生成物1.60gを、撹拌棒を備えたフ
ラスコに移し、氷−アセトン浴中で冷却した。あ
らかじめ氷−アセトン浴中で冷却しておいたトリ
フルオロ酢酸60mlをこのフラスコ内にすみやかに
加え、15分間撹拌すると完全な溶液が得られた。
混合液を薄層クロマトグラフイー(TLC)で検
定すると、反応が完了したことを示した。反応混
合液を回転蒸発して得たゴム状物質に酢酸エチル
60mlを加えて超音波処理すると粉末状沈澱が生じ
た。この粉末状の沈澱を取し、酢酸エチルで洗
浄して空気乾燥すると明るい褐色の粉末が1.55g
得られた。この粉末に、水75mlおよびエタノール
10mlから成る混合液を加えて超音波処理し、PHを
1.4に調整した。混合液を過し、液のPHを3.7
に調整して再び過した。取物は稀酸(PH
3.8)で洗浄し、洗浄液は液に加えた。更に、
液にイソプロピルアルコールを加え、回転蒸発
により濃縮した。残渣に更にイソプロピルアルコ
ールを加えて過し、取物を水とイソプロピル
アルコールから成る混合液(1:1、PH3.8)で
洗浄して乾燥すると、7−〔α−(アミノ)チエン
−2−イルアセトアミド〕−3−(4−メチル−5
−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル
−3−セフエム−4−カルボン酸2.80mgが得られ
た。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.59、7.25、7.08ppm(多重線、3H、チエニ
ル) 5.66ppm(二重線、1H、7α−H) 5.38ppm(一重線、1H、7−CH) 4.99ppm(二重線、1H、6α−H) 3.28ppm(巾広一重線、3H、トリアジンN−
CH3) 実施例 20 乾燥THF24mlに、実施例19の生成物408mg
(0.8mmole)およびN−トリメチルシリルアセト
アミド917mg(7mmole)を加えると10分以内に
溶液が完成し、15分後にこの溶液を氷浴中に移し
た。プロピレンオキシド1.6ml、炭酸水素ナトリ
ウム65mgおよびN−クロロホルミル−N・N′−
ジメチルウレア145mg(0.96mmole;1.2モル当
量)を混合液に加えて氷浴を取り除き、室温で20
分間放置した。この混合液を約10mlに回転蒸発
し、氷水を加えた。得られた懸濁液を撹拌してPH
を6.5に調整し、エーテル2容積で洗浄してエー
テルが除去されるまで水層を回転蒸発した。混合
水溶液を酸性にし、(PH1.7)、固体を取してフ
イルター上で部分乾燥し、更に真空乾燥すると、
7−〔α−(3−メチル−3−メチルアミノカルボ
ニル−1−ウレイド)チエン−2−イルアセトア
ミド〕−3−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒド
ロキシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリア
ジン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4
−カルボン酸96mgが、薄い黄褐色の粉末として得
られた。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.43、7.10、7.01ppm(多重線、3H、チエニ
ル) 5.79ppm(一重線、1H、7−CH) 5.70ppm(二重線、1H、7α−H) 5.05ppm(二重線、1H、6α−H) 3.65ppm(多重線、2H、2−CH2) 3.27ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 3.08ppm(一重線、3H、CO−N(CH3)−
CO) 2.67ppm(一重線、3H、CONH(CH3)) 実施例 21 実施例20において、N−クロロホルミル−N・
N′−ジメチルウレアの代わりに1−クロロホル
ミル−3−メタンスルホニルイミダゾリジン−2
−オン217mg(0.96mmole)を用いると、7−〔α
−(3−メタンスルホニルイミダゾリジン−2−
オン−1−イルカルボニルアミノ)チエン−2−
イルアセトアミド〕−3−(4−メチル−5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸242mgが得られた。 NMR、DMSO d6: 9.52ppm(二重線、1H、NH) 8.72ppm(二重線、1H、NH) 7.45、7.10、6.99ppm(多重線、3H、チエニ
ル) 5.88ppm(二重線、1H、7−CH) 5.74ppm(四重線、1H、7α−H) 5.08ppm(二重線、1H、6α−H) 4.08ppm(多重線、2H、3−CH2) 3.78ppm(巾広、4H、N−CH2−CH2−N) 3.60ppm(多重線、2H、2−CH2) 3.34、3.28ppm(一重線2、6H、トリアジンN
−CH3、SO2CH3) 実施例 22 乾燥THF15mlおよび7−(α−アミノ−4−ヒ
ドロキシフエニルアセトアミド)−3−(4−メチ
ル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒ
ドロ−1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)
メチル−3−セフエム−4−カルボン酸のトリフ
ルオロ酢酸塩317mg(0.5mmole)から成る懸濁液
に、N−トリメチルシリルアセトアミド0.59gを
加えて室温で2時間撹拌すると溶液が得られた。
この溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン50
mg、プロピレンオキシド1mlおよびN−(o−ク
ロロベンゾイル)−N−(クロロホルミル)メチル
アミン123mg(0.5mmole)を加えて室温で1.5時
間撹拌し、過した。液に水1mlを加えたが沈
澱物は生じなかつた。この混合液を約10mlに真空
蒸発し、酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、更
に炭酸水素ナトリウムを加えて混合液のPHを7.5
に上げた。酢酸エチル層を水層から分離し、水層
に新しく酢酸エチル50mlおよびTHF15mlを加
え、更に1Nの塩酸を加えてPHを2.5に下げた。有
機層を水層から分離し、硫酸マグネシウム上で乾
燥後、過した。液を約10mlに真空蒸発し、エ
ーテル20mlを加えて過すると、7−{α−〔3−
(2−クロロベンゾイル)−3−メチル−1−ウレ
イド〕−4−ヒドロキシフエニルアセトアミド}−
3−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ
−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−
3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸150mgが得られた。 NMR、DMSO d6: 7.35ppm(巾広、4H、o−クロロベンゾイ
ル) 6.96ppm(四重線、4H、p−ヒドロキシフエ
ニル) 5.83ppm(四重線、1H、7α−H) 5.47ppm(二重線、1H、7−CH) 4.99ppm(二重線、1H、6α−H) 4.13ppm(多重線、2H、3−CH2) 3.56ppm(多重線、2H、2−CH2) 3.3ppm(巾広、6H、トリアジンN−CH3、CO
−N(CH3)−CO) 実施例 23 N−トリメチルシリルアセトアミド1.18g(9
mmol)を含む乾燥THF25mlに、7−(α−アミ
ノ−4−ヒドロキシフエニルアセトアミド)−3
−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸のトリフルオロ酢酸塩634mg(1.0mmole)を
加えると15分以内に溶液が完成した。この溶液を
氷−アセトン中で0℃に冷却し、炭酸水素ナトリ
ウム84mg(1mmole)、プロピレンオキシド1ml
および1−クロロホルミル−3−メタンスルホニ
ルイミダゾリジン−2−オン22.6mg(1mmole)
を加えた。この混合液を室温に暖め、同温で1.5
時間撹拌して過した。液に水1mlを加えたが
沈澱物は生じなかつた。この混合液を約10mlに真
空蒸発し、酢酸エチルとTHFの混合液(6:
1)100mlを水50mlと共に加え、更に炭酸水素ナ
トリウムを加えて混合液のPHを7.0に上げた。水
層を有機層から分離し、1Nの塩酸を加えて水層
のPHを2.0に下げた。混合物を取し、イソプロ
ピルアルコールで洗浄して乾燥すると7−〔α−
(3−メタンスルホニルイミダゾリジン−2−オ
ン−1−イルカルボニルアミノ)−4−ヒドロキ
シフエニルアセトアミド〕−3−(4−メチル−5
−オキソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−
1・2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル
−3−セフエム−4−カルボン酸382mgが得られ
た。 NMR、TFA d1: 7.27ppm(四重線、4H、p−ヒドロキシフエ
ニル) 5.90ppm(二重線、1H、7α−H) 5.73ppm(一重線、1H、7−CH) 5.19ppm(二重線、1H、6α−H) 4.46ppm(四重線、2H、3−CH2) 4.08ppm(巾広、4H、N−CH2−CH2−N) 3.7−3.5ppm(巾広、5H、2−CH2、トリアジ
ンN−CH3) 3.44ppm(一重線、3H、SO2CH3) 実施例 24 実施例22の工程を1mmole単位で行ない、且
つトリエチルアミンの代わりに炭酸水素ナトリウ
ムの存在下にN−クロロホルミル−N・N′−ジ
メチルウレア151mg(1mmole)を同じセフアロ
スポリンと反応させると、7−〔α−(3−メチル
アミノカルボニル−3−メチル−1−ウレイド)
−4−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕−3−
(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキシ−
4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン−3
−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸154mgが得られた。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.08ppm(四重線、4H、p−ヒドロキシフエ
ニル) 5.72ppm(二重線、1H、7α−H) 5.41ppm(一重線、1H、7−CH) 5.03ppm(二重線、1H、6α−H) 4.1ppm(多重線、2H、3−CH2) 3.36ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 3.13ppm(一重線、3H、CO−N(CH3)−
CO) 2.73ppm(一重線、3H、CONH(CH3)) 実施例 25 アシル化剤として1−クロロホルミルイミダゾ
リジン−2−オンを用いて実施例24の工程を行な
うと、7−〔α−(イミダゾリジン−2−オン−1
−イルカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシフエ
ニルアセトアミド〕−3−(4−メチル−5−オキ
ソ−6−ヒドロキシ−4・5−ジヒドロ−1・
2・4−トリアジン−3−イルチオ)メチル−3
−セフエム−4−カルボン酸12.0mgが得られた。 NMR、DMSO d6−D2O: 7.13ppm(四重線、4H、p−ヒドロキシフエ
ニル) 5.79ppm(二重線、1H、7α−H) 5.51ppm(一重線、1H、7−CH) 5.06ppm(二重線、1H、6α−H) 3.39ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3) 7−(4−アミノメチルフエニル)アセトアミ
ド−3−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロ
キシ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジ
ン−3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−
カルボン酸 NMR、DMSO d6−D2O−DCl: 7.34ppm(巾広、芳香族) 5.64ppm(二重線、1H、7α−H) 5.07ppm(二重線、1H、6α−H) 4.07ppm(巾広、4H、H2N−C 、3−
CH2) 3.78ppm(巾広、4H、2−CH2、H2NCH2−φ
−CH2) 3.35ppm(一重線、3H、N−CH3) 7−α−ホルミルオキシフエニルアセトアミド
−3−(4−メチル−5−オキソ−6−ヒドロキ
シ−4・5−ジヒドロ−1・2・4−トリアジン
−3−イルチオ)メチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸 NMR、DMSO d6: 8.49ppm(一重線、1H、OC−H) 7.58ppm(多重線、5H、C6H5) 62.3ppm(一重線、1H、C6H5−C) 5.77ppm(四重線、1H、7α−H) 5.07ppm(二重線、1H、6α−H) 3.63ppm(巾広、2H、2−CH2) 3.35ppm(一重線、3H、トリアジンN−CH3

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 式 で表わされる化合物を、式 で表わされるトリアジニルチオ誘導体と反応さ
    せ、必要に応じて常法によつてその保護基を脱離
    して、式 で表わされる化合物を得ることを特徴とする新規
    セフアロスポリン化合物の製法。 ただし、上記各式において、R1は水素または
    低級アルキル基、R2は水素またはアルカリ金属
    カチオン、Rはホルミルまたは式 で表わされる基〔式中、R″は2−チエニル、3
    −チエニル、1−テトラジル、または式 で表わされるフエニル(ただし、aおよびa′は
    各々水素、炭素数1〜4個の低級アルキル、炭素
    数1〜4個の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、あるいはアミノメチルを表わす。)、Rは
    水素または炭素数1〜3個のアルキル、Vはフエ
    ニル、ハロフエニル、フリル、モノ−あるいはジ
    −(炭素数1〜3個のアルキル)アミノ、または
    モノ−あるいはジ−フエニルアミノ、またはR
    とVが一体となつて複素環を表わし、この場合R
    は−(CH2)n−(nは2あるいは3)を表わ
    し、Vは−NR〓−(R〓は水素、メタンスルホニ
    ルあるいは炭素数1〜3個のアルキル)を表わ
    す。〕、R2aは前記R2と同義であるかカルボキシ保
    護基をそれぞれ表わす。 2 式 で表わされる化合物を、式 で表わされるトリアジニルチオ誘導体と反応さ
    せ、得られる生成物のR′が水素または式 【式】 で表わされる基である場合にはこれをアシル化
    し、次いでカルボキシ保護基を脱離して、式 で表わされる化合物を得ることを特徴とする新規
    セフアロスポリン化合物の製法。 ただし、上記各式において、R1は水素または
    低級アルキル基、R2は水素またはアルカリ金属
    カチオン、Rはホルミルまたは式 で表わされる基〔式中、R″は2−チエニル、3
    −チエニル、1−テトラジル、または式 で表わされるフエニル(ただし、aおよびa′は
    各々水素、炭素数1〜4個の低級アルキル、炭素
    数1〜4個の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、あるいはアミノメチルを表わす。)、Rは
    水素または炭素数1〜3個のアルキル、Vはフエ
    ニル、ハロフエニル、フリル、モノ−あるいはジ
    −(炭素数1〜3個のアルキル)アミノ、または
    モノ−あるいはジ−フエニルアミノ、またはR
    とVが一体となつて複素環を表わし、この場合R
    は−(CH2)n−(nは2あるいは3)を表わ
    し、Vは−NR〓−(R〓は水素、メタンスルホニ
    ルあるいは炭素数1〜3個のアルキル)を表わ
    す。〕、R′は水素、前記定義のRと同義、または
    式 【式】 で表わされる基(ただし、R″は前記と同義)、R
    2aは前記R2と同義であるかカルボキシ保護基をそ
    れぞれ表わす。
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