KR790001031B1 - 세팔로스포린류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린류의 제조방법

본 발명은 세팔로스포린 계열의 화합물로서 3위치에 5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오메틸 그룹을 가진 것의 제조방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 탁월한 그람-양성및 그람-음성균에 대한 항생작용을 갖는다.

본 발명은 구조식(1)의 신규 세팔로스포린 화합물의 제조방법으로서

여기서 R₁은 수소나 저급알킬; R₂는 수소나 알카리금속양이온, 혹은 쉽게 이탈될 수 있는 에스테르 형성군; R은 수소나

로서 여기서 R'는 수소, 탄소수 1-6의 알킬; 탄소수 1-3의 할로알킬; 탄소수 1-3의 시아노알킬; 탄소수1-3의 아지도알킬; 탄소수 1-3의 하이드록시알킬; P-니트로벤질옥시; 4-아미노-4-카복시부틸; 다음 구조식의 4-치환-아미노-4-카복시부틸 에스테르로서

여기서 A는디페닐메틸이나 P-니트로벤질, 벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸, P-메톡시벤질이며 A'는 탄소수 2-4의 알카노일, 탄소수 2-4의 할로알카노일, 벤조일, 할로벤조일, 2,4-디니트로페닐, 프탈로일이며;

혹은 R'가 다음 구조식의 것으로

여기서 a와 a'는 독립적으로 수소나 탄소수 1-4의 저급알킬, 탄소수 1-4의 저급알콕시, 할로겐, 수산기, 아미노메틸이며;

Z는 0나 S이며;

m은 0이나 1이다;

혹은 R'는

로서

여기서 P는 2-치에닐이나 3-치에닐, 1-테트라질, 혹은 다음의 구조식으로서

여기서 a,a'는 전술한 바와 같으며;

Q는수산기나 포밀옥시, 아세톡시, 카복시, 설포, 아미노, -NHY로서 Y는벤질옥시카보닐이나 t-부틸옥시카보닐,

이며 여기서 R″′는 수소나 탄소수 1-3의 알킬이고 V는 페닐이나 할로페닐, 후릴, 모노-혹은 디-(탄소수 1-3의 알킬) 아미노, 모노-혹은 디페닐아미노이고, 혹은 R″′와 V가 함께 -(CH₂)n-의 복소환을 이룰 수 있으며 여기서 n은 2나 3이며 V는 -NR″′-로 여기서 R″″는 수소나 메탄설포닐, 탄소수 1-3의 알킬이거나; 혹은 R′는 R″-CH₂-로서 R″는 2-치에닐 ;3-치에닐; 2-후릴;2-옥사질; 2-치아질; 1-테트라질; 벤조트리아조릴; 1,3,4-치아디아조릴-2-치오; 1,2,5-치아디아조질-3-치오; 1,3,4-옥사디아조릴-2-치아; 피리딜-치아; 1-(4-시아노)-1,2,3-트리아조릴; 혹은 1-(3-시아노)-1,2,4-트리아조릴이다;

다음 구조식(2)의 3-아세톡시메틸세팔로스포린 화합물과

다음 구조식의 트리아지닐치오 유도체를 반응시켜 얻은 R이 수소이거나 Q가 아미노인 화합물을 임의로 아실화한다;

그리고 필요하면 아니노 및/또는 카복시 보호단을 제거한다. 전술한 R₁의 정의에서 “저급알킬”이란 탄소수 1-4의 알킬로서 예를들면 메탈, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸이 있고, 좋기로는 메틸이나 에틸이며 더욱 좋기로는 메틸이다.

R₁이 위에서 정의한 바와 같은 세팔로스포린의 3-치환체의 예로는 5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오메틸; 4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오메틸; 4-n-프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오에틸; 4-이소프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오메틸; 4-n-부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오메틸; 4-2급 부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 3-일치오메틸; 4-이소부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오메틸 등이 있다.

구조식(1)의 R2는 수소, 리튬이나 나트륨, 칼륨과 같은 알카리금속양이온, 혹은. 쉽게 이탈될 수 있는 에스테르 형성군이다. "쉽게 이탈될 수 있는 에스테르형성군”은 세팔로스포린 분자의 C₄카복실산을 보호하기 위해 사용하는 통상의 카복실산 보호단을 말한다. 이러한 보호단은 통상의 방법으로 쉽게 이탈되며,

예를들면 탄소수 4-6의 3급 알킬, 탄소수 5-6의 3급 알케닐, 탄소수 5-6의 3급 알키닐, 벤질, 디페닐메틸, P-니트로벤질, P-메톡시벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜아실, 트리메틸실릴, 탄소수1-5의 알카노일옥시메틸, 프탈리딜 및 기타의 이탈가능기가 있다.

탄소수 4-6의 3급 알킬의 예로는 t-부틸, t-아밀, t-헥실이 있다. 탄소수 5-6의 3급 알케닐은 t-펜테닐과 t-헥세닐이다.

R₂가 쉽게 이탈될 수 있는 에스테르 형성군일 때는 t-부틸이나 디페닐메틸, 벤질, P-니트로벤질, P-메톡시벤질 ,2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 혹은 프탈리딜이 좋다. R₂가 쉽게 이탈될 수 있는 에스테르형성군일 때, 가장 좋기로는 P-니트로벤질, 아세톡시메틸, 혹은 피발로일옥시메틸이다.

그러나 가장 좋기로는 R₂가 수소나 알카리금속 양이온일 때이다. 이 R2가 구조식 ( I ) 화합물의 항생작용의 강도를 결정한다. 에스테르가 분해되어 유리의 4-카복실 기능이 되는 것이 R₂가 수소나 앝카리금속 양이온인 세팔로스포린을 생성하기 위해 바람직한다. 분해방법은 에스테르를 삼불화초산이나 염산과 같은산으로 처리하던가 혹은 아연과 산, 예를들면 초산, 염산으로 치리한다, 또한 팔라듐이나 로듐 혹은 그들의 화합물 존재하에 에스테르를 현탁액 상태로 혹은 황산바륨, 카본 혹은 암모니아와 같은 담체상에서 수소화를 하여서도 분해할 수있다.

상기 R₁의 정의에서 “탄소수 1-6의 알킬”은 직, 측쇄의 것으로서 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, n-아밀, 이소아밀, n-헥실, 2,3-디메틸부틸이 있다. "탄소수 1-3의 할로알킬” 은 염화메틸, 브롬화메틸, 2-요드화에틸 ,2-염화프로필 및 3-브롬화프로필을 말한다. “탄소수1-3의 아자이도 알킬”은 아자이도 메틸, 2-아자이도 에틸, 3-아자이도프로필, 2-아자이도프로필을 말한다. “탄소수 1-3의 하이드록시 알킬”은 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸 ,3-하아드록시프로필, 2-하이드록시프로필을 말한다.

4-치환-아미노-4-카복시부틸 에스테르군에서 A′는 “탄소수 2-4의 알카노일”“ 탄소수 2-4의 할로알카노일”, “할로벤조일”이 포함된다. “탄소수 2-4의 알카노일” 은 염화아세틸, 브로모아세틸, 2-클로로프로피오닐, 3-브로모부티릴을 말한다. “할로벤조일”은 염소나 브롬으로 치환된 벤조일로서 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 2,4-디클로로벤조일 등을 말한다.

본 명세서에서 "할로겐” 과 “할로”는 불화, 염화, 브롬화, 요드화를 말한다.“탄소수 l-4의 저급알킬”은 직-측쇄의 저급알킬 탄화수소로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등이다. “탄소수 1一4 저급알콕시”에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시 등이 있다.

구조식(1)의

′로 표시되는 것에는 다음과 같은 것이있다 : 포름아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티라미도, α-메틸프로피온아미도, 발레 라미도, α-메틸부티라미도, 트리메틸아세트아미도, 카프로아미도, 헵틸아미도, 클로로아세트아미도, 브로모아세트아미도, 훌루오로아세트아미도, 요오도아세트아미도,β-클로로브로피온아미도, β-브로모프로피온아미도, β-클로로부티라미도, r-훌루오로부티라미도, 시아노아세트아미도, α-시아노프로피온아미도, β-시아노프로피온아미도, γ-시아노부티라미도, 아자이도아세트아미도, β-아자이도프로피온아미도, γ-아자이도부티라미도, β-아자이도부티라미도, 하이드록시아세트아미도, α-하이드록시프로피온아미도, β-하이드록시부티라미도, P -니트로벤질옥시카바미도, 5-아미노-5-카복시발레라미도, 5-(디페닐메톡시카보닐)-5-(아세트아미도)-벌레라미도, 5-(P -니트로벤질옥시카보닐)-5-(2,4-디클로로벤조아미도) 발레라미도.

에는 다음과 같은 것이 있다 : 페닐아세트아미도, 4-메틸페닐아세트아미도, 3-에틸페닐아세트아미도, 4-이소프로필페닐아세트아미도, 2-메틸페닐아세트아미도, 4-클로로페닐아세트아미도, 4-니트로페닐아세트아미도, 4-브로모페닐아세트아미도, 2,4-디클로로페닐아세트아미도, 3-브로모페닐아세트아미도, 4-훌루오로페닐아세 트아미도, 2-훌루오로페닐아세트아미도, 3,4-디하이드록시페닐아세트아미도, 4-하이드록시페닐아세트아미도, 3-하이드록시페닐아세트아미도, 2,6-디메톡시페닐아세 트아미도, 3-메톡시페닐아세트아미도, 4-이소프로폭시페닐아세트아미도, 3-에톡시 페닐아세트아미도, 4-t-부톡시페닐아세트아미도, 2-아미노메틸페닐아세트아미도, 4-아미노메틸페닐아세트아미도, 3-n-부톡시페닐아세트아미도, 3-클로로-4-메틸 페닐아세트아미도, 3-니트로페닐아세트아미도.

상기 구조식에서 m=1이고 Z가 -0-일 때는 다음과 같은 것이 있다 : 페녹시아세트아미도, 4-메틸페녹시아세트아미도, 3-에틸페녹시아세트아미도, 4-이소프로필페녹시아세트아미도, 2-메틸페녹시아세트아미도, 4-클로로페녹시아세트아미도, 4-니트로페녹시아세트아미도, 4-브로모페녹시아세트아미도, 2,4-디클로로페녹시아세트아미도, 3-브로모페녹시아세트아미도, 4-훌루오로페녹시아세트아미도, 2-훌루오로페 녹시아세트아미도, 3,4-디하이드로페녹시아세트아미도, 4-하이드록시페녹시아세트아미도, 3-하이드록시페녹시아세트아미도, 2,6-디메톡시페녹시아세트아미도, 3-에톡 시페녹시아세트아미도, 4-메톡시페녹시아세트아미도, 3,4-디메톡시페녹시아세트아미도, .4-t-부톡시페녹시아세트아미도, 2-n-부톡시페녹시아세트아미도, 3-클로로-4-메틸페녹시아세트아미도, 3-니트로페녹시아세트아미도, 3-하이드록시 -4-메틸페녹시아세트아미도, 2-클로로페녹시아세트아미도, 4-이소프로폭시페녹시아세트아미도, 2-아미노메틸페녹시아세트아미도, 4-아미노메틸페녹시아세트아미도.

상기 구조식에서 m=1이고 Z가 -S-일 때는 다음과 같은 것이 있다 : 페닐멀캅토아세트아미도, 4-메틸페닐멀캅토아세트아미도, 3-에틸페닐멀캅토아세트아미도, 4-이소프로필페닐멀캅토아세트아미도, 2-메틸페닐멀캅토아세트아미도, 4-클로로페닐멀캅토아세트아미도, 4-니트로페닐멀캅토아세트아미도, 4-브로모페닐멀캅토아세트아미도, 2,4-디클로로페닐멀캅토아세트아미드, 3-브로모페닐멀캅토아세트아미도, 4-훌루오로페닐멀캅토아세트아미도 ,2-흘루오로페닐멀캅토아세트아미도, 3,4-디하이드록시페닐멀 캅토아세트아미도, 4-하이드록시페닐멀캅토아세트아미도, 3-하이드록시페닐멀캅토아세트아미도, 2,6-디메톡시페닐멀캅토아세트아미도, 3-에톡시페닐멀캅토아세트아미도, 4-메톡시페닐멀캅토아세트아미도, 3,4-디메틸페닐멀캅토아세트아미도, 4-t-부톡시페닐멀캅토아세트아미도, 3-n-부톡시페닐멀캅토아세트아미도, 3-클로로-4-메틸페닐멀캅토아세트아미도, 3-니트로페닐멀캅토아세트아미도, 3,4-디메틸페닐 멀캅토아세트아미도, 3,4-디클로로페닐멀캅토아세트아미도, 2,5-디클로로페닐멀캅토아세트아미도, 3-훌루오로-4-클로로페닐멀캅토아세트아미도, 3-클로로-4-훌루오로페닐멀캅토아세트아미도, 2,6-디훌루오로페닐멀캅토아세트아미도, 3-훌루오로페닐멀캅토아세트아미도, 2-아미노메틸페닐멀캅토아세트아미도, 4-아미노메틸페 닐멀캅토아세트아미도.

구조식

의 R'이

인 것에는 구조식

의 만델아미노;

구조식

의 0-포밀 및 0-아세틸 유도체로 여기서 T는 수소나 메틸인 것;

구조식

의 α-카복시페닐아세트아미도;

혹은 구조식

의 α-(치환-아미노) 페닐아세트아미도로 여기서 Y는 벤질옥시카보닐이나 t-부틸옥시카보닐,

로서 여기서 V는 예를들면 페닐이나 할로페닐, 후릴, 모노메틸아미노, 디메틸아미오, 모노에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, n_프로필아미노, 디-n-프로필아미노, 디-이소프로필미노, 페닐아미노, 혹은 디페닐아미노이다.

더우기 상기에서, R″′는 수소나 탄소수 1-3의 알킬, 특히 메틸이나 에틸, n-프로필, 이소프로필이다.

R″′와 V는 함께 복소환을 이루어 Y가 구조식

과 같이 될 수도 있다,

여기서 n은 2 혹은 3이고 R″″는수소나 메탄설포닐, 탄소수1-3의 알킬이다. 또한 α-치환-2-치에닐아세트아미도, 3-치에닐아세트아미도, 상기 구조식에서 페 닐환이 2-치에닐, 3-치에닐 혹은 1-테트라질환으로 치환된 1-테트라질아세트아미도 등도 포함된다.

앞의 아세트아미도군을 예시 하자면 4-메틸만델아미도, 4-하이드록시만텔아미도, 3-하이드록시만텔아미노, 4-에톡시만텔아미도, 3-브로모만델아미도, 4-클로로만델아미도, 3-메틸-4-훌루오로만델아미도, 2-훌루오로만델아미도, 4-흘루오로만델아미도, 4-이소프로필만델아미도, 3,4-디메틸-0-포밀만델아미도, 3-브로모-0-포밀만델아미도, 0-포밀만델아미도, 3,4-디메톡시-0-포밀만델아미도, 0-아세틸 만델아미도, 4-하이드록시-0-아세틸만델아미도, α-하이드록시-2-치에닐아세트아미도, α-하이드록시-3-치에닐아세트아미도, α-포밀옥시-2-치에닐아세트아미도, α-하이드록시-3-치에닐아세트아미도, α-포밀옥시-2-치에닐아세트아미도, α-아세톡시-2-치에닐아세트아미도, α-포밀옥시-3-치에닐아세트아미도, α-아세톡시-3-치에닐아세트아미도, α-하이드록시-1-테트라질아세트이미도, α-카복시페닐아세트아미도, α-카복시-4-메틸페닐아세트아미도, α-카복시-3-하이드록시페닐아세트아미도, α-카복시-4-하이드록시페닐아세트아미도, α-카복시-4-메톡시페닐아세트아미도, α-카복시-3-브로모페닐아세트아미도, α-카복시-4-클로로페닐아세트아미도, α-카복시-3-메틸-4-훌루오로페닐아세트아미도, α-카복시-2-훌루오르페닐아세트아미도, α-카복시-3-이소프로폭시페닐아세트아미도, α-카복시-3,4-디메톡시페닐아세트아미도, α-카복시-2-치에닐아세트아미도, α-카복시-3-지에닐아세트아미도, α-카복시-1-테트라질아세트아미도, a-설포페닐 아세트아미도, α-설포-4-메틸페닐아세트아미도, α-설포-4-하이드록시아세트아미도, α-설포-3-하이드록시페닐아세트아미도, α-설포-4-메톡시페닐아세트아미도, α-설포-3-브로모페닐아세트아미도, α-설포-4-클로로페닐아세트아미도, α-설포-3-메틸-4-훌루오로페닐아세트아미도, α-설포-2-훌루오로페닐아세트아미도, α-설포-4-훌루오로아세트아미도, α-설포-4-이소프로필아세트아미도, α-설포-3,4-디메틸페닐아세트아미도, α-설포-3-이소프로폭시페닐아세트아미도, α-설포-3,4-디메톡시페닐아세트아미도, α-설포-2-치에닐아세트아미도, a-설포-3-치에닐아시트아미도, a-설포-1-테트라질아세트아미도, a-아미노페닐아세트아미도, a-아미노-4-메틸페닐아세트아미도, a-아미노-4-하이드록시페닐아세트아미도, a-아미노-3-하이드록시페닐아세트아미도, a-아미노-4-메톡시페닐아세트아미도, a-아미노-3-브로모페닐아세트아미도,α-아미노-4-클로로페닐아세트아미도,α-아미노-3-클로로-4-하이드록시페닐아세트아미도, α-아미노-2-훌루오루페닐아세트아미도, α-아미노-4-훌루오루페닐아세트아미도, α-아미노-4-이 소프로필페닐아세 트아미도, α-아미노-3,4-디메틸페닐아세트아미도, α-아미노-3-이소프로필페닐아세트아미도, α-아미노-3,4-디메틸페닐아세트아미도, α-아미노-2-치에닐 아세트아미도, α-아미노-3-치에닐아세트아미도, α-아미노-1-테트라질아세트아미도, α-(3-구아닐-1-우레이도)-페닐아세트아미도, α-(3-메틸아미노카보닐-1-우레이도)페닐아세트아미도, α-(3-디메틸아미노카보닐-3-메틸-1-우레이도)페닐아세트아미도, α-[N-(이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐) 아미노] 페닐아세트아미도, α-[N-(3-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐) 아미노] 페닐아세트아미도, a- [N-3-메탄설포닐이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐)아미노]페닐아세트아미도, a-[N-(헥사하이드로피리미딘-2-온-1-일카보닐)아미노] 페닐아세트아미도, a-[N-(3-메틸헥사하이드로피리미딘-2-온-1-일카보닐)아미노] 페닐아세트아미도, a-[N-(3--메탄설포닐헥사하이드로피리미딘-2-온-1-일카보닐)아미노]페닐아세트아미도,a-(3-페닐아세트아미도카보닐-3-프로필-1-우레이도) 페닐아세트아미도, a-(3-디-n-프로필아미노카보닐-1-우레이도)페닐아세트아미도 등.

상기의 정의에서 R′가 R″-CH₂-인

군에는 다음과 같은 것이 있다 : 2-치에닐아세트아미도, 3-치에닐아세트아미도, 2-후릴아세트아미도, 옥사질 -2-아세트아미도, 치아질-2-아세트아미도, 테트라질-1-아세트아미도, 벤조트리아조릴아세트아미도, 1,3,4-치아디아조릴 -2-치오아세트아미도, 1,2,5-치아디아조릴-3-치오아세트아미도, 1,3,4-옥사디아조릴-2-치오아세트아미도피리딜차오아세트아미도, 4-(시아노)-1,2,3-트리아조릴-1-아세트아미도, 3-(시아노)-1,2,4-트리아조릴-1-아세트아미도.

구조식(1)의 세팔로스포린 중에서 좋은 것은 다음 구조식(3)의 화합물들이다.

여기서 R_l,R₂,a,a′, Z 및 m은 전술한 바와 같다. 이들 좋은 화합물은 그들의 유리산 형태이며 다음과 같은 것이 있다 : 7-페닐아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이 드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-페녹시아세트아미도-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5)디하이드로-1,2,4-트 리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-(4-하이드록시페닐아세트아미도)-3-(5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세 펨-4-카복실산, 7-(4-클로로페녹시아세트아미도)-3-(4-n-프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카븍실산, 7-(4-메특시페녹시아세트아미도)-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-(2,5-디클로로페닐 치오아세트아미도)-3-(4-이소프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-페닐치오아세트아미도-3-(4-n-부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨 -4-카복실산.

구조식(1)의 화합물 중에서 또 다른 좋은 것은 다음 구조식(4)의 화합물이다.

여기서 R″는 2-치에닐이나 3-치에닐, 2-후릴, l-테트라질을 의미하고 R₁과 R₂는 전술한 바와 같다. 이 구조식(4)의 좋은 화합물은 유리산 형태이여 다음과 같은 것이 있다.

7-(2-치에닐아세트아미도)-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이 드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산

7-(2-후릴아세트아미도)-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오메틸)-3-세펨 -4-카복실산

7-(3-치에닐아세트아미도)-3-(4-2급부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-l,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-(1-테트라질아세트아미도)-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-닐복실산

7-(2-치에닐아세트아미도)-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이 드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산.

더욱 좋은 구조식(1)의 세팔로스포린류는 구조식(5)로 표시되는 화합물이다.

여기서 P는 전술한 바와 같이 1-테트라질이나 페닐, 혹은 치환된 페닐이고, Q가 수산기나 포밀옥시, 아세톡시, 카복시, 혹은 아미노이다.

구조식(5)로 표시되며 유리산의 형태는 다음과 같은 것이 있다.

7-만델아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오)메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-(4-클로로만델아미도)-3-(5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-4-하이드록시만델아미도)-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-(4-메톡시만델아미도)-3-(4-n-프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[a-(하이드록시)-1-테트라질아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[a-포밀옥시페닐아세트아미도)-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7ㅡ[a-아세톡시페닐아세트아미도)-3-(4-이소부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[a-카복시페닐아세트아미도)-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[a-(카복시)-4-하이드록시페닐아세트아미도)-3]-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[a-(카복시)-4-클로로페닐아세트아미도]-3-(4-n-프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4--트리아진-3-일치오)-메틸-3-세펨-카복실산,

7-[a-(카복시)-1-테트라질아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-(a-아미노페닐아세트아미도)-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-(a-아미노페닐아세트아미도)-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[a-(아미노)-1-테트라질아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[a-(아미노)-4-하이드록시페닐아세트아미도]-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오)-메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-a-(아미노)-4-클로로페닐아세트아미도-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

또 다른 구조식(1)의 세팔로스포린류는 구조식(6)로 표시되는 화합물이다.

상기 구조는 본 발명의 기타 화합물을 제조하는데 있어서 중간체로서 매우 유용하다. 그들은 7 위치의 유리아미노 치환체를 본 명세서에서 언급한 아실치환체로 아실화시켜 쉽게 다른 화합물로 전환될수 있다.

구조식(6)으로 표시되며 유리산의 형태는 다음과 같은 것이 있다.

7-아미노-3-(5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-아미노-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸 -3-세펨-4-카복실산,

7-아미노-3-(4-n-프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨 -4-카복실산,

7-아미노-3-(4-이소프로필-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4 -트리아진-3-일치오) 에틸-3-세펨-4-카복실산,

7-아미노-3-(4-n-부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨 -4-카복실산,

7-아미노-3-(4-2급 부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨 -4-카복실산,

7-아미노-3-(4-이소부틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산.

구조식(1)의 화합물은 세팔로스포린 제조기술에 의하여 제조할 수 있다. 그들은 3-아세톡시메틸 세팔로소포린 화합물의 3 위치에 존재하는 아세톡시 기능을 치환시킴으로써 쉽게 유용하게 된다. 고로 구조식(1)의 어떠한 세팔로스포린이든지 그 상응하는 3-아세톡시메틸세팔로스포린으로부터 제조할 수 있다.

7-아미노-세팔로스포란닌산으로부터의 전형적인 제조순서는 다음과 같다.

상기 반응도식에 따라 7-ACA의 아세톡시 기능을 트리아지닐치오 유도체로서 치환한다. 산물은 그 상응하는 7-이미노세팔로스포린의 구조식(1) 화합물이다.

이 화합물은 쉽게 구조식(1)의 7-아실아미도 세팔로스포린으로 전환될 수 있다.

상기의 반응순서는 7-ACA의 7위치를 우선 아실화하여 그 상응하는 7-아실아미도세팔로스포라닌산이나 그 에스테르를 생성하도록 바뀔 수 있다. 에스테르라면 그 산물을 분해하여 4 위치의 에스테르 보호군을 제거하고 생성된 산을 치환반응시켜 구조식(1)의 화합물을 제조한다. 이러한 전환반응은 모두 기지의 방법에 따라 수행한다.

3 위치의 아세톡시 기능을 치환하는데 사용되는 특별한 화합물은 3-멀캅토-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진으로 4 위치가 비치환성이거나 혹은 저급알킬로 적합히 치환된 것이다. 이들 3-멀캅토-1,2,4-트리아진류는 페슨 등이 Bulletin de la Societe Chemique de France(1970) p.1,500-1,599에 기술한 방법에 따라 제조한다.

이 방법에 따르면 1,2,4-트리아진은 치오세미카바자이드와 디에틸옥살레이트를 소디움에톡사이드 존재하에 반응시켜 얻을 수 있다. 그 반응도식은 다음과 같다.

상기 도식에서 R¹은 수소나 저급알킬이다. 설명한 바와 같이 산물은 호변이성체의 형태로 존재한다. 호변이성체 양상은 페슨 등이 Bulletin de la Societe Chemique de France(1970) p.1,599-1,606에 자세히 설명되어 있다.

전술한 구조식(1)의 화합물을 제조하는데 적용되는 치환반응은 상응하는 3-아세톡시메틸 화합물을 좋기로는 극성매체 중에서 적합한 3-멀캅토-1,2,4-트리아진 유로체와 반응시켜 아세톡시를 치환시킨다. 그 다음 원하는 3-치환 세팔로스포린 유도체를 분취한다.

이 반응은 용액 중의 반응물질을 약 15-100℃로 유지시키고 또 산물이 최적 수율로 얻어질 때까지 유지시키면 펀리하계 효과적으로 수행된다. 반응물질은 3-아세톡시메틸 세팔로스포린 1몰에 대해서 3-멀캅토-1,2,4-트리아진 1-10몰을 반응시키는 것이 유익하다. 좋기로는 이들 반응물질을 동당량 사용하던가 트리아진 화합물을 적당과량 사용한다.

반응용액의 pH는 약 5.0-8.0을 유지하는 것이 좋다.

반응은 극성 혹은 이온성 메카니즘에 의해 이끌어진다. 그러므로 반응매체는 극성용매를 사용하는 것이좋다. 이는 반응을 촉진시켜 준다. 극성매체로는 물을 사용할 수 있고 진실로 좋다. 기타의 전형적이며 잘 알려진 극성용매도 물론 사용할 수 있다. 또한 반응 보조매체로서 치환하는 3-멀캅토-1,2,4-트리이진 유도체를 과량으로 사용하는 것도 가능하다.

생성된 반응산물은 결정화, 전기영등법, 페이퍼 크로마토그라피, 이온교환수지상에서의 크로마토그라피등의 여러 방법으로 분리할 수 있다.

이 치환반응은 7-아미노-혹은 7-아실아미노 세팔로스포린산에 적용할 수 있다. 7-ACA에 적용할 때는 산물을 아실화할 수 있다. 세팔로스포린의 7-아미노군을 아실화하는 것은 기지의 반응이며, 세팔로스포린을 산 할라이드나 혼합산 무수물과 반응시켜 수행할 수 있다. 아실화 방법은 본 발명에서는 중요한 것이 아니다.

본 발명의 구조식(1)의 화합물을 그 자체가 항생작용이 있고/또는 항생물질의 중간체이다. 특히 항생작용을 나타내는 화합물은 R₂가 수소나 알카리금속 양이온인 화합물들이다. R₂가 수소, 혹은 알카리 양이온이 아닌 것은 전술한 바와 같은 방법으로 분해하여 쉽게 전환시킬 수 있다.

다음의 표들은 구조식(1) 화합물의 그람음성균인 이．클라이, 그람양성균인 페니실린 내성의 스타필로코커스 아우레우스에 대한 최소지해농도(MIC)를 mcg/ml로 나타낸것이다. MlC치는 브리슨과 스지발스키의 Science, 116,45 Science,116,45(1952)의 사면배지법에 의해 측정한 것이다.

항생작용

[표]

다음의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시한 것이다.

3-멀캅토-4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진의 제조방법

무수에타놀 12.5ℓ가 들어있는 22ℓ 들이 훌라스크에 질소기류 중에서 서서히 나트륨 230g을 가한다. 서서히, 계속해서 질소기루를 훌라스크에 통과시키며 혼합물을 실온에서 밤새도록 방치한다음 50℃로 가열하고 4-메탈치오세미카바자이드.1,050g(10몰)을 가한다. 혼합물의 온도를 40℃로 낮춘 다음 훤넬을 통하여 디에틸 옥살레이트 1,530g을 약 60-65℃의 온도를 유지하며 반응혼합물에 가한다. 반응혼합물의 온도는 65℃로 올라가며 이 혼합물을 침전이 생성될 정도로 4시간 동안 교반하며 환류시킨 다음 가열 및 교반을 그칠 때 백색침전은 서서히 훌라스크 밑으로 가라앉아 상등액은 맑은 담황색으로 된다.

혼합물을 밤새도록 방치한 후 맑은 상등액을 흡인여과하여 제거하고 나트륨염 형태의 백색결정성 생성물을 무수에타놀로 세척 한다.

생성물을 물에 녹이고 용액의 pH를 pH 5.5로 맞춘 다음 소량의 물질을 여과하여 제거한다. 여액의 pH를 1.5로 맛추고 냉각 후 여과하여 융점 212-216℃인 생성물 211.5g을 수득한다.

[실시예 1]

3-멀캅토-4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 1.44g 및 1N-수산화나트륨 8.5ml을 교반하며 물 36ml이 가한 다음 이때 pH 8.3인 반응혼합물에 묽은 산을 가하여 pH를7.6으로 낮춘다. 교반하며 혼합물에 7-α-(t-부톡시-카보닐아미노) 페닐아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(4.5g, 9미리몰)을 가하고 반응혼합물의 pH를 6.9로 맞출 때 세펨화합물이 서서히 용액으로 된다. 혼합물을 55℃에서 교반하고 1.75시간 후 pH 6.2인 혼합물에 묽은 수산화나트륨을 가하여 7.3으로 맞춘다. 17.5시간 후 pH 6.1인 혼합물에 묽은 수산화나트륨을 가하여 pH 6.95로 맞춘다음 총 21시간 가열한다. 혼합물을 빙욕 중에서 냉각하고 여과 후 여액을 pH 1.5로 맞춘다. 생성된 침전을 여과, 묽은 산(pH 1.5)으로 세척 후 풍건하여 담황색 분말 3.60g을 수득한 다음 pH6.5인 물과 메타놀(2 : 1)의 혼합물 15ml에 녹인다. 회전증발이 끝날 무렵 거품이 생기는 것을 막기 위하여 이소프로필알콜을 가야며 혼합물을 소량(약 3ml)으로 회전 증발시킨다. 잔류용액을 세파덱스 G-10(54g) 컬럼에 넣고 물로 용출시킬 때 처음 분획층은 25ml이며 계속해서 각 분획층이 모두 약 15ml 되도록 용출시킨다. 분획층 5-8을 혼합하고 묽은 염산을 가하여 pH 1.5로 맞춘 다음 생성된 침전을 여별하고 묽은 산(pH 1.5)으로 세척, 풍건하여 담황색 분말인 7-a-(t-부톡시카보닐아미노) 페닐아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 2.19g을 수득한다.

NMR DMSO d₆: 9.18(d, 1H,7

-NH) : 7.3(bm,5H,C₆H₅) 5.71(q,1H,7a-H):4.05(m,2H,?-CH₂)3.55(m,2H-CH₂)3.27(S,3H,트리아진N-CH₃)1.36ppm(b,9H,t-C₄H₉

[실시예 2]

실시예 1로부터 얻은 생성물(404mg)을 아세토니트릴 4.5ml 중에서 교반한다. 그러나 완전히 용액으로 되지는 않는다.

P-톨루엔설폰산 300mg을 가할 때 5분 이내에 완전히 용액으로 되며 고체가 분리되기 시작한다. 1.5시간 후 물 0.5ml을 가하고 탄산암모늄 포화수용액을 가햐여 pH를 5.0으로 맞춘다. 대부분의 아세토니트릴을 회전증발시켜 제거하고 침전이 분명히 생길 때까지 이소푸로필 알콜을 가한다. 침전은 여과조제를 통하여 여과제거한 다음 여액을 교반하며 이소푸로필알콜로 희석하여 더 생긴 침전을 여과 후 모아 이소푸로필 알콜 및 물과의 혼합물로 세척하고 풍건하여 담황색 분말(0.18g)을 수득한다. 이 분말을 약간 큰규모로 얻은 같은 물질과 중량 1.23g이 되도록 합한 후 물 30ml 및 메타놀 30ml의 혼합물 중에서 냉각하며 교반한다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 7.0으로 서서히 맞추고 소량의 불용성 물질을 여과제거한다. 거품이 일지 않도록 이소푸로필알콜을 가하여 여액을 회전증발시켜 약 5ml로 농축한다. 잔류용액을 세파덱스 G-10(28g, 1.5cm) 컬럼에 넣고 물로 용출시켜 25ml씩의 분획층을 모은다.

분획층 3-9를 합하고 pH를 3.5로 조절 후 생성된 침전을 여과하여 모은다. 침전을 HCl을 가하여 PH3.6으로 맞춘 물로 세척한 후 풍건하여 담갈색분말 7-(a-아미노) 페닐아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4.5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오)메틸-3-세펨-4-카복실산 620mg을 수득한다.

NMR, TFA d1 7.58(b,5H,C₆H₅), 5.96(d,1H,7a-H) 7.57(_S,1H,C₆H₅-CH), 5.21(d,1H,6a-H) 4.43(q,2H,3-CH₂), 3.77(b,2H,2-CH₂) 3.58ppm(_S.3H 트리아진 N-CH₃)

[실시예 3]

물 35ml에 3-멀캅토-4-메틸-5-옥소-6-히이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진(15미리몰)2.39g을 가하고 pH 2.8인 혼합물을 교반하고 1N-수산화나트륨 13.4ml을 가하여 pH 7.25로 조절한다. 7-만델아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(6.79g, 15미리몰)을 가하고 pH 3.2일 반응혼합물에 주의하며 1N-수산화나트륨용액 14.8ml을 가하여 pH 7.2로 맞춘다. 혼합물의 pH가 5.85로 될 때까지 55℃에서 4.25시간 가열하고 1N-수산화나트륨 0.7ml를 가하여 pH를 7.17로 증가시킨다. pH가5.99로 될 때까지 14.25시간 가열을 계속한 다음 1N 수산화나트륨 1.45ml를 가하여 pH 7.09로 조절한다. 총 20시간 가열한 후 빙욕 중에서 냉각하고 물을 가하여 약 120ml로 희석한 후 신속히 교반하며 1N 염산을 가하여 pH를 1.5로 맞춘다, 생성된 침전을 여과하여 모으로 묽은 염산(pH 1.5)으로 세척, 풍건 후 회백색 분말 5.28g을 수득한다.

이 생성물은 1N-수산화나트륨을 가하여 혼합물의 pH를 6.7로 맞출 동안 물 40ml 중에서 교반한 다음 이소푸로필 알콜을 가하여 농축하고 이소푸로필 알콜이 제거될 때까지 회전증발시킨다. 최종 혼합물의 양은 약 10ml이다. 혼합물을 세파덱스 G-10(110g, 2.5cm,H₂O) 컬럼에 넣고 컬럼을 물로 용출시켜 15-16ml씩의 분획층을 모은다. 분획층 5-6, 분획층 7-8, 분획층 9 및 분획층 10-12의 4개의 분획층을 만든 다음 각각을 냉각하며 교반하고 1N-염산을 가하여 각 pH를 1.5로 맞춘다. 생성된 침전을 여과하여 모으고 묽은 산(pH 1.5)으로 세척 후 풍건하여 회백색 분말을 수득한다(분획층 5-6, 1.26g)(분획층 7-8, 0.84g)(분획층 9, 0.31g)(분획층 10-12, 0.40g). 박층크로마토그라피법으로 각 생성물이 같음을 알수 있으며 이들을 모두 합하여 회백색 분말 2.82g을 수득한다.

이 물질을 물에 녹인 다음 pH 1.5로 맞춘다. 침전을 여과 후 풍건하여 회백색 분말을 수득한 다음 25ml의 테트라하이드로후란에 녹이고 촐량 200ml가 되도록 교반하며 이소푸로필할콜을 가한다. 여과 후 여액에 50ml의 이소푸로필알콜을 가하고 교반, 여과한다. 여액을 증발건고하고 잔류물질을 pH 7인 물에 녹인다음 pH 1.5로 산성화시키고, 여과, 풍건하여 7-만델아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

NMR. DMSO d₆8.69(d,1H,7β -NH) 7.42(m,5H,C₆H₅) 5.75(q,1H,7a-H), 5.15(_S,1H,CHOH) 4.13(m,2H,3-CH₂), 3.31(_S,3H 트리아진 N-CH₃)

[실시예 4]

물20ml에7-포름아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산3.46g(12.0미리몰) 및 3-멀캅토-4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 2.0g(12.55미리몰)을 가한 다음 교반하고 pH가 7.0을 유지할 때까지 1N-수산화나트륨을 서서히 가한다. 생성된 혼홉물을 55℃에서 26시간 교반한 다음 20ml로 농축시키고 냉각하며 3N-염산을 가하여 pH 1.2로 산성화시킨다. 생성된 침전을 여과하고 즉시 유리종에 넣고 진공에서 건조시킨 다음 유발에 넣어 마쇄한다(2.75g) 분으로 각각 150ml씩의 끓는 이소푸로필알콜로 진탕하여 3 부분으로 나눈다. 이소푸로필알콜을 증발건고하고 잔류물질을 30ml의 초산에틸로 2회 진탕한 다음 불용성물질을 여과, 초신에틸로 세척 후 건조시켜 7-포름아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치로) 메틸-3-세펨-4-카복실산 1.56g을 수득한다.

NMR DMSO d₆D₂O 8.24(s, 1H, OC-H) 5.79(d,1H,7a-H), 5.14(d,1H,6a-H) 3.73(q,2H,2-CH₂), 3.40ppm (8,3H 트리아진 N-CH₃)

[실시예 5]

실시예 4에서 수득한 생성물 0.74g을 무수메타놀 12ml 중애서 교반하고 완전히 요액이 생성될 때까지 1.5ml의 농염산을 가한다. 단시간 후 백색고체가 침전으로 떨어지기 시작한다. 1.7시간 교반을 계속할 때 혼합물은 백색침전으로 농후하게 된다. 침전을 여과, 탈수하여 TLC로 측정시 고순도의 물질인 7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산의 염산염 0.346g을 수득한다.

NMR DMSO d₆5.19(q, 2H, 7α-H, 6α-H) 4.19(M, 2H, 3-CH₂), 3.77(b,2H,2-CH₂) 3.31ppm(_S,3H, 트리아진 N-CH₃)

[실시예 6]

물36ml에 3-멀캅토-4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 1.44g(9미리몰)을 가한다. pH 2.9인 반응혼합물에 1N-수산화나트륨 8.7ml을 가하여 7.20으로 맞추고 여기에 7-(2-치에닐) 아세트아미도-3-아세톡시 메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 3.77g(9미리몰)을 가한다. 이때 pH는 6.8이며 여기에 1N-수산화나트륨을 2적 가하여 pH 7.12로 맞춘다. pH가 6.03으로 될때까지 55℃에서 4.25시간 교반한 다음 1N-수산화나트륨 0.3ml를 가하여 pH를 7.10으로 맞춘다. pH가6.02로 될 때까지 55℃에서 14.25시간 더 가열하고 lN-수산화나트륨 0.8ml를 가하여 pH를 7.09로 조절한 후1. 5시간 더 가열한다(55℃에서 총 20시간). 다음 빙수 중에서 교반하고 1N-염산을 가하여 pH를1.5로 맞춘 다음 생성된 고체를 여별하고 묽은 산(pH l.5)으로 세척, 풍건하여 담황색분말 3.51g를 수득한다.

고체를 물 25ml 중에서 교반하고 메타놀 10ml을 서서히 가한 다음 1N-수산화나트륨을 적가하여 pH6.8로 맞춘다. 생성된 용액을 메타놀을 제거하며 회전증발시켜 약 5ml로 농축한 후 이 농축액을 세파덱스G-10의 컬럼(70g,2cmH₂O)에 넣고 물로 용출하여 10-12ml의 분획층을 모은다. 분획층 3-5, 분획층6-7 및 분획층 8-10을 합하고 3 부분을 냉각하며 교반하고 1N-염산을 가하여 각각의 pH를 1.5로 맞춘다.생성된 세침전을 여별하고 묽은 염산(pH l.5)로 세척, 풍건하여 각각 회백색분말2.13g,0.69g,0.17g을 수득한다.

이 생성물을 각각 TLC로 측정시 사실상 똑같음을 알수 있다. 생성물을 혼합하고 교반, 가열하여 다량의 아세톤(약 1,200ml)에 녹이고 증발시켜 결정성 7-(2-치에닐)-아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 1.943g을 수득한다.

NMR DMSO d6.9.1(d,1H,7β-NH) 7.36 및 6.95(m,3H, 치에닐),5.70(d,lH,7α_H),5.12(d,lH,6α-H) 4.14(m,2H,3-CH₂),3.79(bs,2H,7-CH₂) 3.68(m,2H,2-CH₂),3.33ppm(s,3H, 트리아진 N-CH₃)

[실시예 7]

물20ml에 3-멀캅토-4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 0.96g을가하고(이때 pH 2.3) lN-수산화나트륨 5ml를 가하여 pH를6.5로 맞춘다. 7-(2-치에닐) 아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 나트륨염 2.09g(5미리몰)을 가하고(용액의 pH 5.7) lN 수산화나트륨을 가하여 pH를 7.2로 조절한다. 60℃에서 총 18시간 동안 교반한다. 최중 pH는 5.9이다. 혼합물을 빙욕중에서 냉각, 교반하고 약 10ml를 희석한 후 1N-염산을 가하여 pH를 1.5로 조절한다. 생성된고체를 여별하고 묽은 염산(pH 1.5)으로 세척 후 풍건하여 회백색분말(2.0lg)을 수득한다. 물 및 메타놀(1:1) 혼합물 20ml에녹인 다음 pH 6.8로 조절한다. 약 3ml되도록 회전증발시켜 잔류용액을 세파덱스G-10컬럼(40g,1.6cm 컬럼)에 넣고 컬럼을 물로 용출시킬 때 처음 분획층은 약.18ml되도록 다음 분획층들은 약 5ml 되도록 용출시킨다. 분획층 4-11을 혼합하고 묽은 염산을 가하여 pH 1.5로 조절하여 고체 1.171g을 수득한다. 고체를 아세톤 및 메타놀(3 : 1) 혼합물 30ml에 녹이고 용액의 표면에 공기를 통과시켜 용액을 증발시킨 다음 생성된 결정인 7-(2-치에닐) 아세트아미도-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5--디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산을 여과하고 아세톤으로 세척한다.

NMR, DMSO d₆-D₂O : 7.46 │ 6.96(m,3H, 치에닐)5.67(d, 1H, 7α-H)5.08(d, 1H, 6α-H) 4.5-3.5(bm, 8H, 7-CH₂, 2-CH₂, 3-CH₂및 트리아진 N-CH₂) 1.21ppm(m, 3H, CH₂-CH₃)

[실시예 8]

물 12ml에 교반하며 3-멀캅토-4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진531mg(3미리몰)을 가하고(이때 용액의pH2.3) 1N-수산화나트륨 2.9ml을 가하여 pH6.5로 맞춘다, 교반하며 7-(2,5-디클로로페닐치오) 아세트아미드-3-아세톡시 메틸-3-세펨-4-카복실산(1.54g,3미리몰)을 가할때 젤라틴상 덩어리가 생긴다. 이것을60℃로 가열하면 용액으로되며 이 온도를 유지하며 pH를 7.0으로 맞추고 이 온도에서 19시간 방치한다.

처음 16시간이 지날 때 혼합물은 교반을 중지할 정도로 농후해지며 아교상이다.

혼합물을 교반봉으로 완전히 혼합한 후 교반하지 않은 채 나머지 3시간 동안 교반을 계속한다. 완전히가열한 후 혼합물을 빙욕 중에서 냉각하고 pH l.5로 산성화시킨 다음 물을 가하여 약 100ml로 희석한다. 실온, pH 1.5에서 1.5시간 교반한 후 여과하고 묽은 염산(pH l.5)으로 세척, 풍건하여 크림색 분말을 얻는다. 분말을 테트라하이드로후란에 녹이고 여과후 에타놀로 희석한 다음 기류를 통과시킬 때 고체물질이 가라앉으며 황색검이 생긴다. 검을 교반봉으로 제거하고 농축액을 여과한 후 생성물을 에타놀로 세척, 풍건하여 회백색고체 861mg을 수득한다.

재결겅법을 되풀이하여 회백색 분말인 7-(2,5-디클로로페닐치오) 아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 707mg을수득한다.

NMR, DMSO d6-D₂O : 7.4(bm, 4H, 2,5-디클로로페닐), 5.70(d, 1H, 7α-H), 5.11(d, 1H, 6α-H), 4.15(b, 2H, 3-CH₂), 3.92(b, 2H, 7-CH₂), 3.69(b, 2H, 2-CH₂), 3.33(s, 3H, 트리아진 N-CH₃)

[실시예 9]

물 12ml에 교반하며 3-멀캅토-4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 571mg을 가하고(용액의 pH 2.3) 여기에 1N-수산화나트륨 2.9ml을 가하여 pH 6.6으로 조절한 후 7-(2,5-디클로로페닐치오) 아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 나트륨염(1.54g, 3미리몰)을 가하고 실시예 8의 방법에 따라 처리하여 7-(2,5-디클로로페닐치오) 아세트아미도-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산을 수득한다.

NMR, DMS○, d₆-D₂O : 7.4(bm, 4H, 2,5-디클로로페닐), 5.68(d, 1H, 7α-H), 5.10(d, 1H, 6a-H), 4.5-3.5ppm(bm, 7-CH₂, 2-CH₂, 3-CH₂, CH₃-CH₂)

[실시예 10]

무수 THF 12ml에 7-(α-아미노) 페닐아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 350mg(0.695미리몰)을가한 후 계속해서 N-트리메틸실릴아세트아마이드 917mg(7미리몰)을 가한다. 완전히 용액으로 된 후 푸로필렌옥사이드 1ml를 가한 후 N-(P-클로로벤조일)-N-(클로로포밀)-메틸아민 75mg(0.75미리몰)을 무수 THF 2ml에 녹인 액을 가한다. 이때 -10℃를 유지하며 가하고 이 온도에서 10분간 교반한 후 실온에서 15분간 교반한다. 물 1ml를 가하고 중탄산나트륨 수용액30ml를 가한 다음 혼합물을 초산에틸 및 THF(6 : 1) 혼합물 50ml로 세척한다. 신선한 초산에틸 및 THF

(6 : 1) 혼합물 50ml 존재하에서 1N-HC1을 가하여 수층의 pH를 2.0로 낮춘 다음 유기층을 분리하고 황산마그네슘상에서 탈수한다. 여과 후 진공에서 증발건고시키고 분말잔류물질을 따뜻한 초산에틸에 녹이고 뿌옇게 될 때까지 농축시킨다.

이소푸로필알콜을 가하고 완전히 용액으로 되었을 때 다시 용액이 뿌옇게 될 때까지 농축시킨다. 농축용액 을 밤새도록 냉장시켜 7-α-[3-(4-클로로벤조일)-3-메틸-1-우레이도] 페닐아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 234mg을 수득한다.

NMR, DMSO d₆-D₂O : 7.60 및 7.45(2개의 b, 9H 방향족), 5.77(d, 1H, 7α-H), 5.63(s, 1H, 7-CH), 5.05(d, 1H, 6α-H), 3.66(m, 2H, 2-CH₂), 3.40(s, 3H, 트리아진 N-CH₃), 3.17ppm(s, 3H, CON(CH₃)CO)

[실시예 11]

무수 THF 10ml에 7-(α-아미노) 페닐 아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 379mg(0.75미리몰) 및 N-트리메틸-실릴아세트아미도 568mg(4.5P미리몰)을 가하고 실온에서 2시간 교반한다. 완전히 용액으로 된 푸로필렌옥사이드 1ml을 가하고 용액을 O℃로 냉각한다.

무수 THF 5ml에 N-(0-클로로벤조일)-N-(클로로포밀) 에틸아민(239mg,103미리몰)을 녹인 용액을 적가하고 0。C에서 30분간 교반하고 실온에서 한시간 교반한다.

물 50ml을 가하고 진공에서 THF를 제거한 후 중탄산나트륨 수용액 50m1를 가하고 혼합물을 초산에틸로 세척한 다음 1N-HCl을 가하여 PH 2.0으로 조절한다. 산성수용액을 초산에틸 및 THF(6 : 1) 혼합물100ml로 추출하고 유기층을 분리, 황산마그네슘상에서 탈수, 여과 후 여액을 증발건고시킨다.

생성된 거품 잔류물질을 초산에틸에 녹이고 에테르를 가하여 7-α-[3-(2-클로로벤조일)-3-메틸-1-우레이도] 페닐 아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 에틸-3-세펨-4-카복실산 140mg을 침전으로 딸어뜨리고 이것을 여별하여 모은다.

NMR, DMSO d₆-D₂O : 7.54 및 7.41(2개의 b, 9H 방향족), 5.73(d, 1H, 7α-H), 5.59(S, 1H, 7-CH), 4.07(m, 2H, 3CH₂), 3.58(m, 2H, 2CH₂), 3.28(S, 3H, 트리아진 N-CH₃), 2.94ppm(S, 3H, CON(CH₃)CO)

[실시예 12]

무수 THF20m1에 7-(α-아미노)페닐아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 350mg(0.695미리몰)을 가한 다음 N-트리메틸실릴아세트아마이드 786mg(6미리몰)을 가하고 실온에서 2시간 교반하여 용액을 얻는다. 후로일-2-이소시아네이트(97.5mg, 0.71미리몰)을 가하고 실온에서 1시간 교반한 다음 용액에 물(20ml)을가한다. 중탄산나트륨수용액 40ml를 가할 때 뿌옇게 될 때까지 혼합물을 농축시킨다. 용액은 다시 맑아지며 초산에틸 50ml로 2회 세척한 후 수층을 분리하고 1N-HCl을 가하여 pH를 2.0으로 낮춘다. 초산에틸 50ml로 2회 추출한 다음 추출액을 혼합하고 황산마그네슘으로 탈수, 여과 후 증발시켜 거품잔류물질을 수득한다. 이것을 따뜻한 에타놀에 녹이고 에타놀용액을 뿌옇게 될 때까지 농축시킨다. 다음 냉장시키고 여과하여 7-a-(3-후로일-1-우레아이도)-페닐아시트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오)메틸-3-세펨-4-카복실산 152mg을 수득한다.

N.M.R. DMSO d₆: 8.03, 7.71 및 6.73(-1H, 후로일), 7.46(b, 5H, 페닐), 5.78(bm, 2H, 7a-H, 7-CH), 5.07(d, 1H, 6a-H), 4.14(b, 2H, 3-CH₂), 3.16(b, 2H, 2-CH), 3.23ppm(S, 3H, 트리아진 N-CH₃)

[실시예 13]

7-(1H-테트라졸아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 381mg(1미리몰), 3멀캅토-4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진 200mg(1.2미리몰) 및 중탄산나트륨 1.25미리몰, pH 7완충액 30ml의 혼합물을 만들고(pH 약 6.6 불용성 고체 소량존재) 이것을 64℃로 가온한다. 처음에 혼합물의 pH는 7.5로 증가하며 다음 서서히 pH 6.7로 낮아진다. pH를 유지하며 5시간 더 가열시키고 냉각 후 초산에틸을 가하고 20퍼센트 염산을 가하여 pH 2.7로 산성화시킨다. 유기층을 분리 후 수층을 초산에틸로 더 세척한 후 초산에메층을 합하고 황산마그네슘으로 탈수, 여과 후 증발시켜 융점 192-194℃인 7-(1H-테트라졸아세트아미도)-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 100mg을 수득한다.

UV λmax 273(

=14,900)

분석 C₁₅H₁₅N₉O₆S₂

이론치 : C 37.42, H 3.14, N 26.18

실측치 : C 37.29, H 3.26, N 25.96

[실시예 14]

무수테트라하니드론 50ml에 7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 1.85g(5미리몰) 및 N,0-비스-트리메틸실릴아세트아마이드 3.6ml(15미리몰)을 가하고 용액으로 될 때까지 교반한 후 -20℃로 냉각시킨다.

따로,무수테트라하이드로후란75ml에N-트리메틸실릴석신이미드0.085g(0.5미리몰)을 녹인 용액에 N-(2-메톡시카보닐-1-메틸엔테닐)-4-트리메틸실릴옥시페닐글라이신의 나트륨염 1.97g(5.5미리몰)을 가하고 N,N-디메틸벤질아민 6적을 가한 후 현탁액을 -15℃로 냉각하고 0.52g(5.5미리몰)의 메틸 클로로포르메이트를 교반하며 가한다. 혼합물을 -15℃에서 15분간 교반한 후 여기에 세팔로스포린핵을 함유하는 상기 용액을 가하고 -20℃에서 2시간 교반한 다음 실온에서 한시간 교반한다. 이 혼합물을 고압액체 크로마토그라피법을 행할 때 원하는 물질이 약 60퍼센트, 출발물질 세팔로스포린핵이 40퍼센트 존재함을 알 수 있다.

반응혼합물에 메타놀 10ml을 가하고 생성된 침전을 여과하여 제거한 후 여액에 물 10ml을 가한다. 혼합물을 15분간 교반하고 생성된 침전을 여과한 후 여액을 진공에서 약 40ml까지 증발시키고 농축혼합물을 냉각기내에서 밤새도록 냉각 시킨다. 생성된 침전을 여과하여 모은다.

이 고체를 물 15ml 중에서 교반하고 농염산 3적을 가하여 1.1로 조절하고 5분간 교반한 다음 불용성 물질을 여과한다. 수산화나트륨을 가하여 여액의 pH를 3.0으로 조절한 후 빙욕 중에서 10분간 교반한 다음 생성된 침전을 여별하여 모은다. 여액에 이소푸로필알콜 1볼륨을 가하고 진공에서 약 10ml 되도록 증발시킨다. 농축액을 빙욕 중에서 15분간 교반하고 생성된 침전 7-(α-아미노-4-하이드록시 페닐) 아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨 -4-카복실산 73mg을 여과하여 모은다.

NMR TFA d : 7.29(q, 4H, P-하이드록시페닐), 5.86(d, 1H, 7α-H), 5.52(S, 1H, 7-CH), 4.48(q, 2H, 3-CH₂), 3.8-3.54ppm(b, 5H, 트리아진 N-CH₃및 2-CH₂)

[실시예 15]

무수 THF 25ml에 7-(α-아미노) 페닐아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 252mg(0.5미리몰) 및 N-트리메틸실릴아세트아마이드 650mg(5미리몰)을 가한 다음 약 3시간 교반하여 용액을 수득하고 이것을 0℃로 냉각시키고 N,N',-디메틸-N-(클로로포밀) 우레아 76mg(0.5미리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간교반하고 진공에서 증발시켜 오일을 얻고 여기에 물 20ml을 가하고 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH8.0으로 조절한다. 초산에틸로 세척한 후 1N-염산을 가하여 수층의 pH를 2.0으로 낮추고 생성된 침전을 여과, 건조시켜 7-α-[3-(N-메틸카보닐아미노)-3-메틸-1-우레이도] 페닐아세트아미도-3-(4-메틸-5一옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 118mg을 수득한다.

NMR, DMSO d₆.CD₃OD : 7.43(b, H₅, C₆Hs), 5.76(d, 1H, 7α-H), 5.61(S, 1H, C₆H₅-CH), 5.05(d, 1H, 6α-H), 4.16(m, 2H, 3-CH₂), 3.64(b, 2H, 2-CH₂), 3.39(S, 3H, 트리아진 N-CH₃), 3.15(S, 3H, CO-N(CH₃) -CO), 2.75Ppm(S, 3H, CONH(CH₃))

[실시예 16]

무수THF25ml에7-(α-아미노)페닐아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오)-메틸-3-세펨-4-카복실산554mg(1.1리미몰) 및 N-트리메틸실릴아세트아미드 650mg(5미리몰)을 가한 다음 용액이 될 때까지 3시간 교반한다. 용액을 0℃로 냉각시키고 1-클로로포밀이미다졸리딘-2-은 650mg(5미리몰)을 가한다. 0℃에서30분간 교반한 다음 실온에서 1시간 교반한다. 물 2ml을 가한 다음 진공에서 증발시켜 오일을 얻는다. 여기에 물 25ml을 가하고 중탄산나트륨으로 pH를 7.5로 맞춘다. 초산에틸로 세척 후 수층에 1N-염산을 가하여 pH l.8로 조절한후 생성된 고체를 여과하고 메타놀로 추출하고 메타놀 불용물을 여과한다. 생성된 메타놀용액을 진공에서 서서히 증발시켜 오일을 얻고 여기에 물 25m1을 가하고 중탄산나트륨으로 pH 7.5로 맞춘다. 초산에틸로세척 후 수층에 1N-염산을 가하여 pH 1.8로 산성화시키고 생성된 고체를 여별 후 메타놀로 추출하고 메타놀불용물을 여과한다. 생성된 메타놀 용액을 침전이 생길 때까지 진공에서 서서히 증발시키고 생성된 침전을 여과, 건조시켜 7-α-(이미다졸리딘-2-온-1-일-카보닐 아미노) 페닐 아세트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디 하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨 -4-카복실산 92mg을 수득한다.

NMR, DMSO d₆-D₂O : 7.50(b, 5H, C₆H₅), 5.75(d, 1H, 7α-H), 5.60(S, 1H, C₆H₅CH), 5.C2(d, 1H, 6α-H), 3.36ppm(S, 3H, 트리아진 N-CH₃)

[실시예 17]

무수 THF 20ml에 7-(α-아미노)페닐아세트아미도-3-(4-에틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오)에틸-3-세펨-4-카복실산554mg(1.1미리몰) 및 N-트리메틸-실릴아세트아미이드 650mg(5미리몰)을 가한 다음 약 3시간 교반한 다음 용액을 9℃로 냉각하고 1-클로로-포밀-3-메탄설포닐이미다졸리 딘-2-은 339mg(1.5미리몰)을 가한다. 0℃에서 30분간 교반하고 실온에서 1.5시간 교반한 다음 물 2m1을 가한다. 진공에서 용액을 증발시켜 오일을 얻은 다음 물 25ml을가한다. 증탄산나트륨을 가하여 pH를 7.5로 맞춘 다음 초산에틸로 세척하고 수층을 분리 후 1N-염산을가하여 pH l.8로 산성화시킨다. 침전으로 띨어진 고체를 여과, 건조시켜 7-α-(3-메탄설포닐-이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐 아미노) 페닐 아세 트아미도-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-l,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸 3-세펨 -4-카복실산 4l6mg을 수득하다.

NMR, DMSO d₆-D₂O: 7.47(b, 5H, C₆H₅), 5.75(d, 1H, 7α-H), 5.71(S, 1H, C₆H₅CH), 5.02(d, 1H, 6α-H), 3.87(b, 4H, N-CH₂-CH₂-N), 3.37ppm(b, 6H, 트리아진 N-CH₃및 SO₂CH₃)

[실시예 18]

무수데트라하이드로후란(THF)20ml에 하이드록시벤조트리아졸1.53그람(10미리몰)및α-(t-부톡시카보닐아미노) 치엔-2-아세틴산 2.57그람(10미리몰)을 가하고 0℃로 냉각 후 N,N',-디사이클로헥실카보디아미드 2.06그람(10미리몰)을 가한다. 빙욕 중에서 냉각하며 2.75시간 교반한 다음 제빨리 여과하고무수 THF 10ml로 고체를 세척한다. 여액을 빙욕 중에서 방치한다.

N-트리메틸실릴아세트 아마이드 9.8그람(75미리몰)을 함유하는 무수 THF 60ml에 7-아미노-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4.5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 3.73그람(10미리몰)을 가한 다음 약 1시간 교반하여 거의 용액을 얻는다. 이것을 빙욕 중에서 교반한 다음 15분 후 재빨리 아실화제를 함유한 상기 여액에 가한다. 혼합물을 빙욕 증에서 냉각하여 30분간 교반한 후 32℃에서 3시간 교반한다. 생성된 갈색용액을 재빨리 교반한 얼음물에 쏟아넣는다. 에테르를 가하고 수층의 pH를 8.2로 맞춘 다음 수층을 분리하고 에테르로 세척한 다음 회전증발시켜 남아있는 에테르를 제거한다. 얼음을 가하고 IN-염산으로 pH를 1.8로 맞추며 혼합물을 재빨리 교반한다. 다음 여과하고 고체를 묽은 염산(pH 1.8)으로 세척 후 풍건, 진공에서 건조시켜 7-[α-(t-부톡시카보닐아미노)치엔-2-일세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 4.16그람을 담황갈색 고체로서 수득한다.

NMR TFA d: 7.97, 7.48 및 7.17(m, 3H, 치에닐), 5.86(b, 2H, 7α-H 및 7-CH), 5.21(b, 1H, 6a-H) 4.44(q, 2H, 3-CH₂), 3.7-3.5ppm(b, 5H, 2-CH₂및 트리아진 N-CH₃)

[실시예 19]

실시예 18에서 제조한 생성물(1.60그람)을 교반바가 장치된 홀라스크에 넣은 다음 얼음-아세톤욕 중에서 냉각하고 여기에 미리 냉각시킨 트리플루오로아세틴산 60ml를 재빨리 가한 다음 용액이 띨 때까지 l5분간 교반한다. 박층크로마토그라피(TLC)법으로 반응이 완결되었음을 알 수 있다. 다음 반응화합물을 회전증발시켜 검을 수득한다. 여기에 초산에틸 60ml을 가하고 교반한 후 분말을 여과하여 모으고 초산에틸로 세척, 풍건 후 담갈색분말 1.55그람을 수득한다. 이 분말에 물 75m1 및 에타놀 10ml의 혼합물을 가한다음 교반하고 pH를 1.4로 맞춘다. 여과 후 여액의 pH를 3.7로 맞추고 다시 여과, 고체를 모은 후, 묽은산(pH 3.8)으로 세척 후 여액을 합한다. 여액에 이소푸로필알콜을 가하고 회전증발시켜 소량을 얻고 여기에 다시 이소푸로필알콜을 가한 다음 여과한다. 고체를 물 및 이소푸로필알콜(1 : 1) 혼합물(pH 3.8)로

세척 후 건조시켜 7-[a-(아미노) 치엔-2-일아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 280g 을 수득한다.

NMR, DMSO d₆D₂O : 7.59, 7.25 및 7.08(m, 3H, 치에닐), 5.66(d, 1H, 7α-H), 5.38(S, 1H, 7-CH), 9(d, 1H, 6α-H), 3.28ppm(bs, 3H, 트리아진 N-CH₃).

[실시예 20]

무수테트라하이드로후란 24ml에 실시예 19에서 제조한 생성물 408mg(0.8미리몰)과 N-트리메틸실아세트아마이드 917mg(7미리몰)을 가한다. 10분 내에 용액으로 되며 15분 후 용액을 빙욕 중에 넣고 로필렌옥사이드 1.6m1 및 중탄산나트륨 65mg을 가한 후 N-클로로포밀-N,N'-디메틸우레아 145mg(96미리몰,1.2몰당량)을 가하고 빙욕을 채우고 실온에서 20시간 방치한다. 소량(약10ml)으로 회전증발시키고 얼음물을 가한 다음 생성된 현탁액을 교반하고 pH를 6.5로 맞춘다. 용액을 에테르 2볼륨으로 세 후 수상을 회전증발시켜 에테르를 제거한다. 수용성 혼합물을 pH 1.7로 산성화하고 여과한 후 고체를 터 상에서 부분적으로 ,탈수하고 진공에서 건조시켜 담황색 분말인 7-[α-(3-메틸-3-메틸아미노카보닐-1-우레이도) 치엔-2-일아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 96mg을 수득한다.

NMR DMSO d₆D₂O: 7.43, 7.10 │ 7.01(m, 3H, 치에닐), 5.79(S, 1H, 7-CH), 5.70(d, 1H, 7α-H) 5.05(d, 1H, 6α-H), 3.65(m, 2H, 2-CH₂), 3.27(S, 3H, 트리아진 N-CH₃), 3.08(S, 3H, CO-N(CH₃)-CO) 2.67ppm(S, 3H, CONH(CH₃))

[실시예 21]

N-클로로포밀-N,N',-디메틸우레아대신 217mg(0.96미리몰)의 1-클로로포밀-3-메탄설포닐이미다졸리딘-2-온을 사용하고 실시예 20과 같은 방법을 수행하여 7-[α-(3-메탄설포밀이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐아미도) 치엔-2-일아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-l,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨 -4-카복실산 242mg을 수득한다.

NMR, DMSO d₆, 9.52(d, 1H, NH), 8.72(d, 1H, NH), 7.45, 7.10 및 6.99(m, 3H, 치에닐), 5.88(d, 1H, 7-CH), 5.74(q, 1H, 7α-H), 5.08(d, 1H, 6α-H), 4.08(m, 2H, 3-CH₂), 3.78(b, 4H, N-CH₂-CH₂-N), 3.60(m, 2H, 2-CH₂), 3.34 및 3.28ppm(2개의 S 6H 트리아진, N-CH₃및 SO₂CH₃).

[실시예 22]

무수 THF 15ml에 7-(α-아미노-4-하이드록시페닐아세트아미도)-3-(4-메 틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산 317mg(0.5미리몰)을 가한 다음 N-트리메틸실릴아세트아마이드(0.59그람)을 가한다. 실온에서 2시간 교반하여 용액을 수득하고 이것을 0℃로 냉각한 후 트리에틸아민 50mg 및 푸로필렌옥사아드 1ml를 가한다. N-(0-클로로벤조일)-N-(클로로포밀)-메틸아민 123mg(0.5미리몰)을 가하고 실온에서 1.5시간 교반한 후 여과한다. 여액에 물 1ml를 가하고(침전은 안생김) 진공에서 약 10ml까지 증발시킨 후 초산에틸 50ml을 가하고 계속해서 물 50ml를 가한다. 중탄산나트륨을 가하여 pH를 7.5로 맞추고 초산에틸층을 분리한 후 신선한 초산에틸 50ml 및 THF 15ml를 수층에 가하고 1N-염산을 가하여 수층의 pH를 2.5로 맞춘다. 유기층을 분리 후 황산마그네슘으로 탈수 후 여과한다. 여액을 진공에서 약 10ml까지 농축시키고 에테르 20ml를 가한 다음 여과하여 7-[α-3-(2-클로로벤조일)-3-메틸-1-우레이도)-4-하이드록시 페닐 아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이 드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸 -3-세펨 -4-카복실산 150mg을 수득한다.

NMR, DMSO d₆: 7.35(b, 4H, 0-클로로벤조일), 6.96(q, 4H, P-하이드록시페닐), 5.83(q, 1H, 7α-H), 5.47(d, 1H, 7-CH), 4.99(d, 1H, 6α-H), 4.13(m, 2H, 3-CH₂), 3.56(m, 2H, 2-CH₂) 및 3.3ppm(b, 6H, 트리아진 N-CH₃및 CO-N(CH₃)-CO)

[실시예 23]

N-트리에틸실릴아세트아마이드 1.18그람(9미리몰)을 함유하는 무수 THF 25ml에 7-(α-아미노-4-하이드록시-페닐 아세트아미도)-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세테이트염 634mg(1.0미리몰)을 가한다.

15분 내에 용액으로 되며 이것을 빙냉한 아세톤 중에서 0℃로 냉각하고 증탄산나트륨 84mgC미리몰)을가한 다음 푸로필렌옥사이드 1ml를 가한다. 다음 여기에 1-클로로포밀-3-메탄설포닐이미다졸리딘-2-온 226mg(1미리몰)을 가하고 반응혼합물을 실온으로 가온한 후 실온에서 1.5시간 교반한다.

반응혼합물을 여과한 후 여액에 물 1m1을 가한다.

침전은 생기지 않는다. 혼합물을 진공에서 약 10ml로 증발시키고 초산에틸 및 THF(6 : 1) 혼합물100ml를 물 50ml와 함께 가한다. 중탄산나트륨 용액을 가하여 pH를 7.0으로 높이고 수층을 분리한 후 수층에 iN-염산을 가하여 pH를 2.0로 낮춘다. 여과 후 고체를 이소푸로필알콜로 세척하고 건조시켜 7-[α-(3-메탄설포닐이 미다졸리딘-2-온-1-일카보닐아미노)-4-하이드록시 페닐 아세트아미도]-3-(4-메 틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오)-메틸-3-세 펨 -4-카복실산 382mg을 수득한다.

NMR TFA d_l: 7.27(q, 4H, P-하이드록시페닐), 5.90(d, 1H, 7α-H), 5.73(S, 1H, 7-CH), 5.19(d, 1H, 6α-H), 4.46(q, 2H, 3-CH₃), 4.08(b, 4H, N-CH₂-CH₂-N), 3.7-3.5(b, 5H, 2-CH₂및 트리아진 N-CH₃) 및 3.44PPm(S, 3H, SO₂CH₃)

[실시예 24]

실시예 22의 방법에 따라 세팔로스포린을 트리에틸아민대신 중탄산나트륨 존재하에서 N-클로로포밀-N,N'-디메틸우레아 151mg(1미리몰)과 반응시켜 7-[α-(3-메틸아미노카보닐-3-메틸-1-우레이도)-4-하이드록시페닐아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥스-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 에틸-3-세펨 -4-카복실산 154mg을 수득한다.

NMR, DMSO d₆D₂O: 7.08(q, 4H, P-하이드록시페닐), 5.72(d, 1H, 7α-H), 5.41(S, 1H, 7-CH), 5.03(d, 1H, 6α-H), 4.1(m, 3-CH₂), 3.36(S, 3H, 트리아진 N-CH₃), 3.13(S, 3H, CO-N(CH₃)-CO), 2.73ppm(S, 3H, CONH(CH₃))

[실시예 25]

실시예 24와 같은 방법으로 아실화제로서 1-클로로포밀이미다릴리딘-2-온을 사용하면,7-[α-(이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐아미노)-4-하이드록시페닐아세트아미도]-3-(4-메틸-5-옥소-6-하이드록시-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-3-일치오) 메틸-3-세펨-4-카복실산이 120mg 얻어진다.

TMR, DMSO d₆D₂O: 7.13(q, 4H, P-하이드록시페닐); 5.79(d, 1H, 7α-H); 5.51(S, 1H, 7-CH); 5.06(d, 1H, 6a-H); 3.39ppm(S, 3H, 트리아진 N-CH₃)

Claims (1)

1. 구조식(2)의 3-아세톡시메틸세팔로스포린화합물과 구조식(F)의 트리아지닐치오 유도체를 반응시켜얻은 R이 수소이거나 Q가 아미노인 화합물을 아실화하고, 필요하다면 아미노 카복시보호단을 제거하여 구조식(1)의 세팔로스포린 화합물을 제조하는 방법.

   

   여기서 R₁은 수소나 저급알킬; R₂는 수소나 알카리 금속양이온, 혹은 쉽게 이탈될 수 있는 에스테르 형성균; R은 수소나

   

   로서 여기서 R'는 수소; 탄소수 1-6의 알킬; 탄소수 1-3의 할로알킬; 탄소수 1-3의 시아노알킬; 탄소수 1-3의 아지도알킬; 탄소수 1-3의 하이드록시알킬; P-니트로벤질옥시; 4-아미노-4-카복시부틸; 다음 구조식의 4-치환-아미노-4-카복시부틸에스테르로서

   

   여기서 A는디페닐메틸이나 P-니트로벤질, 벤젠, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸, P-에톡시벤질이며 A'는 탄소수 2-4의 알카노일, 탄소수 2-4의 할로알카노일, 벤조일, 할로벤조일, 2,4-디니트로페닐, 프탈로일이며; 혹은 R'가 다음 구조식의 것으로

   

   여기서 a와 a'는 독립적으로 수소나 탄소수 1-4의 저급알킬, 탄소수 1-4의 저급알콕시, 할로겐, 수산기, 아미노메틸이며;

   Z는0나 S이며;

   m은 0이나 1이다;

   혹은 R'는

   

   로서

   여기서 P는 2-치에닐이나 3-치에닐, 1一테트라질, 혹은 다음의 구조식으로서

   

   여기서 a,a'는 전술한 바와 같으며;

   Q는 수산기나 포밀옥시, 아세톡시, 카복시, 설포, 아미노,-NHY로서 Y는 벤질옥시카보닐이나 t-부틸옥시카보닐,

   

   이며 여기서 R"'는 수소나 탄소수 1-3의 알킬이고 V는 페닐이나 할로페닐, 후릴, 모노-혹은 디-(탄소수 1-3의 알킬) 아미노, 모노-혹은 디페닐아미노이고, 혹은 R"'와 V가 함께 -(CH₂)n-의 복소환을 이룰 수 있으며 여기서 n은 2나 3이며 V는 NR""로 여기서 R""는 수소나 메탄설포닐, 탄소수 1-3의 알킬이거나; 혹은 R'는 R"-CH₂-로서 R"는 2-치에닐; 3-치에닐;2-후릴; 2-옥사질; 2-치아질; 1-테트라질; 벤조트리아조릴; 1,3,4-치아디아조릴-3-치오; 1,2,5-치아디아조릴-3-치오; 1,3,4-옥사디아조릴-2-치아; 피리딜-치아; 1-(4-시아노)-1,2,3-트리아조릴; 혹은 1-(3-시아노)-1,2,4-트리아조릴이다.