DE2534071A1 - Cephalosporine - Google Patents
CephalosporineInfo
- Publication number
- DE2534071A1 DE2534071A1 DE19752534071 DE2534071A DE2534071A1 DE 2534071 A1 DE2534071 A1 DE 2534071A1 DE 19752534071 DE19752534071 DE 19752534071 DE 2534071 A DE2534071 A DE 2534071A DE 2534071 A1 DE2534071 A1 DE 2534071A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- oxo
- cephem
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PFENNING - MAAS - SEILER MBNIG - LEMKE - SPOTT
8000 MÜNCHEN 40 SCHLEISSHEiIViERSTR. 299
X-4273A
Eli Lilly and Company/ Indianapolis, Indiana
,
V. St. A.
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Cephalosporinen,
die in Stellung 3 durch 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl
substituiert sind. Diese Verbindungen verfügen über eine hervorragende antibiotische Breitbandwirkung gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen.
Die erfindungsgemäßen neuen Cephalosporine haben die Formel I
RNH~t
CJ
»OR *
2 R
509887/1065
worxn
253A071
für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
R„ Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine leicht
abspaltbare esterbildende Gruppe bedeutet und
Il
R Wasserstoff oder ein Rest der Formel R'-C- ist, worin
R1 Wasserstoff, C1-Cg-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Cyanoalkyl,
C..-C^-Azidoalkyl, C1-C3-Hydroxyalkyl, p-Nitrobenzyloxy,
4-Amino-4-carboxybutyl oder 4-substituiertes Amino-4-carboxybutylester der Formel
0 A-O-C-CH-(CH2)2~CH2
NH A1
ist, worin
A Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl-2,2,2-trichloräthyl,
tert.-Butyl oder p-Methoxybenzyl ist und
A1 für C3-C4-Alkanoyl, C3-C.-Halogenalkanoyl, Benzoyl,
Halogenbenzoyl, 2,4-Dinitrophenyl oder Phthalolyl steht,
oder worin
R1 einen Rest der Formel
509887/1065
bedeutet, in der
2 5 3 A Π 7 1
a und a1 . unabhängig voneinander Wasserstoff, C.-C.-Alkyl,
C1-C4-AIkOXy, Halogen, Hydroxy oder Aminomethyl
sind,
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und
der Index m für 0 oder 1 steht,
oder worin
R1 einen Rest der Formel
P-CH-
bedeutet, worin
P für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Tetrazyl oder Phenyl
der Formel
steht, in der a und a' die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Q Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, Carboxy, SuIfο, Amino
oder -NHY ist, worin
Y Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, -C-NH-C-NH7
ir *·
NH
OR111 0
Il I ti
oder -C-N C-V bedeutet, worin
509887/1065
R111 Wasserstoff oder C1-C3-AIlCyI ist und
V für Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Mono- oder Di-(C1-C^-alkyl)amino,
Mono- oder Diphenylamino steht, oder worin die Substituenten R1" und V zusammen einen
Heterocyclus bilden, wobei der Substituent R'" für eine Brücke der Formel -(CH0) - steht, in der η
den Wert 2 oder 3 besitzt, und V einen Rest der Formel -NR1'11- bedeutet, in der R1··· Wasserstoff, Methansulfonyl
oder Cj-C3-AIkVl ist, oder worin der
Substituent R1 ein Rest der Formel R1'-CH3- bedeutet,
in der R11 für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-0xazyl,
2-Thiazyl, 1-Tetrazyl, Benzotriazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl-2-thio,
1^,S-Thiadiazolyl-S-thio,
1,3,4-Oxadiazolyl-2-thia, Pyridylthia, 1-(4-Cyano-1,2,3-triazolyl
oder 1-(3-Cyano)-1,2,4-triazolyl
steht.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine der oben genannten Formel I können hergestellt werden, indem man ein 3-Acetoxymethylcephalosporin
der Formel II
RNH- · -
.^. - -ν Λ — ■ ~O*~C~CH
worin R und R„ die oben genannten Bedeutungen haben, mit
einem Triazinylthioderivat der Formel
509887/1065
worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die dabei erhaltenen
Verbindungen, bei denen R für Wasserstoff steht oder Q Amino bedeutet, gegebenenfalls.acyliert und gewünschtenfalls
die Amino- und/oder Carboxyschutζgruppen entfernt.
Bei der oben angegebenen Definition des Substituenten R-steht die Angabe Niederalkyl für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl,
sec.-Butyl oder Isobutyl. Der Substituent R.. ist vorzugsweise
Methyl oder Äthyl, und insbesondere Methyl.
Beispiele für den in Stellung 3 des Cephalosporins befindlichen Substituenten, bei dem R1 obige Bedeutung hat, sind
5-0x0-6 -hydroxy-4,5 -dihydro-1 ^^-triazin-S-ylthiomethyl,
4-Methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl,
4-Äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazia-3-yIthiomethy1,
4-n-Propyl-5-oxo-6-hydroxy-4, 5 dihydro-1,2,4-triazin-3~ylthiomethyl,
4-Isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl,
4-n-Buty1-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
, 2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-sec.-Butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl
oder 4-Isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triaz
in-3-ylthiomethyl.
P098ft7/m65
Der Substituent R3 steht in obiger Formel I für Wasserstoff,
ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe.
Unter einer leicht entfernbaren ersterbildenden Gruppe werden die üblicherweise eingesetzten Carbonsäureschutzgruppen verstanden,
durch die die in Stellung 4 des Cephalosporinmoleküls befindliche Carboxylgruppe blockiert wird. Derartige Gruppen
lassen sich leicht durch bekannte Maßnahmen abspalten, und solche Gruppen sind beispielsweise C.-Cg-tert.-Alkyl, cc~Cgtert.-Alkenyl,
C^-Cg-tert.-Alkinyl, Benzyl, Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Phenacyl,
Trimethylsilyl, C^-Cc-Alkanoyloxymethyl oder Phthalidyl.
Beispiele für C.-Cg-tert.-Alkylgruppen sind tert.-Butyl,
tert.-Amyl oder tert.-Hexyl. Zu Cj.-Cg-tert.-Alkenylgruppen
gehören beispielsweise tert.-Pentenyl oder tert.-Hexenyl.
Beispiele für Cg-Cg-tert.-Alkinylgruppen sind tert.-Pentinyl
oder tert.-Hexinyl.
Steht der Substituent R_ für eine leicht abspaltbare esterbildende
Gruppe, dann bedeutet dieser Substituent vorzugsweise tert.-Butyl, Diphenylmethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl,
2,2,2-Trichloräthylr Trimethylsilyl, Acetoxymethyl,
Pivaloyloxymethyl oder Phthalidyl.
Wenn der Substituent R„ eine leicht abspaltbare esterbildende
Gruppe ist, dann steht er insbesondere für p-Nitrobenzyl, Acetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl.
Vor allem ist der Substituent R„ jedoch Wasserstoff oder ein
Alkalimetallkation. Diese Substituenten R„ sind bei denjenigen
Verbindungen der Formel I vorhanden, die über die stärkste antibiotische Wirkung verfügen.
509887/10
Eine Abspaltung des Esterrestes unter Bildung der freien 4-Carboxyfunktion ist zur Bildung eines Cephalosporins erwünscht,
bei dem der Substituent R„ Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation ist. Diese Abspaltung läßt sich durch
übliche Behandlung durchführen. Hierzu gehört beispielsweise eine Behandlung des Esters mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure
oder Salzsäure, oder auch mit Zink und Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure. Die Esterspaltung
läßt sich auch durch Hydrieren des Esters in Gegenwart von Palladium, Rhodium oder einer entsprechenden Verbindung hiervon
in Suspension oder auf einem Träger, wie Bariumsulfat, Kohle oder Aluminiumoxid, erreichen.
Bei der oben erwähnten Definition des Restes R1 bezieht sich
die Angabe C.-Cg-Alkyl auf geradkettige oder verzweigte AlkylkohlenwasserStoffreste,
wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, sec.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder
2,3-Dimethylbutyl. Unter C1 -C-,-Halogenalkyl werden Reste verstanden,
wie Chlormethyl, Brommethyl, 2-Jodäthyl, 2-Chlorpropyl
oder 3-Brompropyl. Die Angabe C1. -C^-Cyanoalkyl bezieht
sich auf Reste, wie Cyanomethyl, 2-Cyanoäthyl, 3-Cyanopropyl
oder 2-Cyanopropyl. Unter C^C-j-Azidoalkyl v/erden Gruppen
verstanden, wie Azidomethyl, 2-Azidoäthyl, 3-Azidopropyl oder
2-Azidopropyl. Die Definition C1-C3-Hydroxyalkyl bezieht sich
auf Gruppen, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl
oder 2-Hydroxypropyl.
Bei der Definition der 4-substituiertes-Amino-4-carboxybutylestergruppe
sind für den Substituenten A1 unter anderem die Gruppen
C2-C4-Alkanoyl, C^-C.-Halogenalkanoyl und Halogenbenzoyl genannt.
Unter C~-C.-Alkanoyl werden dabei Acetyl, Propionyl oder
Butyryl verstanden. Die Angabe C^-C^-Halogenalkanoyl bezieht
sich auf Chloracetyl, Bromacetyl, 2-Chlorpropionyl oder
3-Brombutyryl. Unter Halogenbenzoyl werden durch Chlor und Brom substituierte Benzoylgruppen verstanden, wie 4-Chlorbenzoyl,
4-Brombenzoyl oder 2,4-Dichlorbenzoyl.
509887/1 Π 65
Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Unter Cj-C.-Niederalkyl werden geradkettige oder verzweigte
Niederalky!kohlenwasserstoffgruppen verstanden, wie
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl.
Zu C1-C4-Niederalkoxy gehören Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy
oder n-Butoxy.
Typische Beispiele für den Rest
O
R1-C-NH-
R1-C-NH-
in obiger Formel I sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, alpha-Methylpropionamido, Valeramido, alpha-Methylbutyramido,
Trimethylacetamido, Caproamido, Heptylamido, Chloracetamido,
Bromacetamido, Fluoracetamido, Jodacetamido, ß-Chlorpropionamido,
ß-Brompropionamido, ß-Chlorbutyramido, K-Fluorbutyramido,
Cyanoacetamido, alpha-Cyanopropionamido, ß-Cyanopropionamido,
Y-Cyanobutyramido, Azidoacetamido, ß-Azidopropionamido,
Y"-Azidobutyramido, ß-Azidobutyramido, Hydroxyacetamido,
alpha-Hydroxypropionamido, ß-Hydroxybutyramido,
p-Nitrobenzyloxycarbamido, 5-Amino-5-carboxyvaleramido,
5-(Diphenylmethoxycarbonyl)-5-(acetamido)valeramido oder 5-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-5-(2,4-dichlorbenzamido)valeramido
.
Typische Beispiele für den Rest R'-C-NH- in obiger Definition,
wobei der Substituent R1 einen Rest der Formel
> y(z> _
509887/1065
bedeutet, worin der Index m für O steht, sind Phenylacetamido,
4-Methylphenylacetamido, 3-Äthylphenylacetamido,
4-Isopropylphenylacetamido, 2-Methylphenylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido,
4-Nitrophenylacetamido, 4-Bromphenylacetamido,
2,4-Dichlorphenylacetamido, 3-Bromphenylacetamido,
4-Fluorphenylacetamido, 2-Fluorphenylacetamido, 3,4-Dihydroxyphenylacetamido,
4-Hydroxyphenylacetamido, 3-Hydroxyphenylacetamido, 2,6-Dimethoxyphenylacetamido, 3-Methoxyphenylacetamido,
4-Isopropoxyphenylacetamido, 3-Äthoxyphenylacetamido,
4-Methoxyphenylacetamido, 3,4-Dirnethoxyphenylacetamido,
4-tert.-Butoxyphenylacetamido, 2-Aminomethylphenylacetamido,
4-Aminomethylphenylacetamido, 3-n-Butoxyphenylacetamido,
3-Chlor-4-methylphenylacetamido oder 3-Nitrophenylacetamido.
Falls in obiger Formel der Index m für 1 steht und Z Sauerstoff bedeutet, dann sind typische Gruppen hierfür Phenoxyacetamide,
4-Methylphenoxyacetamido, 3-Äthylphenoxyacetamido, 4-Isopropylphenoxyacetamido,
2-Methylphenoxyacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido, 4-Nitrophenoxyacetamido, 4-Bromphenoxyacetamido,
2,4-Dichlorphenoxyacetamido, 3-Bromphenoxyacetamido, 4-Fluorphenoxyacetamido,
2-Fluorphenoxyacetamido, 3,4-Dihydroxyphenoxyacetamido,
4-Hydroxyphenoxyacetamido, 3-Hydroxyphenoxyacetamido,
2,6-Dimethoxyphenoxyacetamido, 3-Äthoxyphenoxyacetamido,
4-Methoxyphenoxyacetamido, 3,4-Dimethoxyphenoxyacetamido,
4-tert.-Butoxyphenoxyacetamido, 2-n-Butoxyphenoxyacetamido,
3-Chlor-4-methylphenoxyacetamido, 3-Nitrophenoxyacetamido, 3-Hydroxy-4-methylphenoxyacetamido, 2-Chlorphenoxyacetamido,
3-Hydroxy-4-methylphenoxyacetamido, 2-Chlorphenoxyacetamido,
4-Isopropoxypheiioxyacetamido, 2-Aminomethylphenoxyacetamido
oder 4-Aminomethylphenoxyacetamido. Falls in obiger Formel der Index m für 1 steht und Z Schwefel bedeutet,
dann sind typische Gruppen hierfür Phenylmercaptoacetamido, 4-Methylphenylmercaptoacetamido, 3-Äthylphenylmercaptoacetamido,
4-Isopropylphenylmercaptoacetamido, 2-Methylphenylmercaptoacetamido,
4-Chlorphenylmercaptoacetamido, 4-Nitrophenylmercaptoacetamido,
4-Bromphenylmercaptoacetamido,
509887/ 1065
2 ^-Dichlorphenylmercaptoacetamido, 3-Bromphenylmercaptoacetamido,
4-Fluorphenylmercaptoacetamido, 2-Fluorphenylmercaptoacetamido,
3,4-Dihydroxyphenylmercaptoacetainido, 4-Hydroxyphenylmercaptoacetamido,
3-Hydroxyphenylmercaptoacetamido, 2,6-Dimethoxyphenylmercaptoacetamido,
3-Äthoxyphenylmercaptoacetamido, 4-Methoxyphenylmercaptoacetamido, 3,4-Dimethylphenylmercaptoacetamido,
4-tert.-Butoxyphenylmercaptoacetamido, 3-n-Butoxyphenylmercaptoacetamido,
3-Chlor-4-methylphenylmercaptoacetamido,
3-Nitrophenylmercaptoamido, 3,4-Dimethylphenylmercaptoacetamido,
S^-Dichlorphenylmercaptoacetamido, 2,5-Dichlorphenylmercaptoacetamido,
3-Fluor-4-chlorphenylmercaptoacetamido, 3-Chlor-4-fluorphenylmercaptoacetamido, 2,6-Difluorphenylmercaptoacetamido,
3-Fluorphenylmercaptoacetamido,
2-Aminomethylphenylmercaptoacetamido oder 4-Aminomethylphenylmercaptoacetamido.
Wenn der Substituent R1 ein Rest der Formel P-CH- ist,
dann sind typische Gruppen hierfür mit der allgemeinen Formel
R1-C-NH- die Mandelamidogruppe der Formel
die O-Formyl- und O-Acetylderivate hiervon mit der Formel
·( ^^- >—ChI-C-NH- r
a, · Q ,j
509897/1065
253ΑΠ71
worin T Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
die alpha-Carboxyphenylacetamidogruppe der Formel
0 Il
.•--CH-C-NH- r
COOH
die alpha-Sulfophenylacetamidogruppe der Formel
V /
SO H
die alpha-Aminophenylacetamidogruppe der Formel
NH
oder die alpha-(substituiertes-Amino)phenylacetamidogruppe
der Formel
1 * * NHY
509887/10 85
C V bedeutet, wobei V
- 12 - .
worin Y Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
-C-NH-C-NH2 oder
Il
NH
beispielsweise für Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Monomethylamino,
Dimethylamine, Monoäthylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino,
n-Propylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Phenylamino
oder Diphenylamino steht. Darüber hinaus kann bei jedem oben angegebenen Rest der Substituent R1'* auch Wasserstoff oder
C1-C3-AIlCyI bedeuten, und insbesondere für Methyl, Äthyl, n-Propyl
oder Isopropyl stehen. Die Substituenten RMI und V können
zusammen mit der Gruppe, an die sie gebunden sind, einen
Heterozyklus bilden, so daß der Substituent Y die Bedeutung
C O
-C-N-C-N-R1
hat, worin η für 2 oder 3 steht und der Substituent R"" Wasserstoff, Methansulfonyl oder C^-C^-Alkyl bedeutet. Ferner
gehören hierzu diejenigen alpha-substituierten 2-Thienylacetamido-,
3-Thienylacetamido- oder 1-Tetrazylacetamidogruppen,
bei denen in obigen Formeln die Phenylgruppe durch einen 2-Thienyl-,
3-Thienyl oder 1-Tetrazylring ersetzt ist.
Typische Beispiele für die oben angegebenen Acetamidogruppen sind 4-Methylmandelamido, 4-Hydroxymandelamido, 3-Hydroxymandelamido,
4-Methoxymandelamido, 3-Brommandelamido, Mandelamido,
4-Chlormandelamido, 3-Methyl-4-fluormandelamido, 2-Fluormandelamido,
4-Fluormandelamido, 4-Isopropylamandelamido,
3,4-Dimethyl-O-formylmandelamido, 4-Chlor-O-formylmandelamido,
3-Isopropoxy-G-formylmandelamido, 3-Brom-O-formylmandelamido,
O-Formylmandelamido, 3,4-Dimethoxy-O-formylmandelamido,
7^34071
O-Acetylmandelamido, 4-Hydroxy-O-acetylmandelamido, alpha-Hydroxy-2-thienylacetamido,
alpha-Hydroxy-3-thienylacetamido, alpha-Formyloxy-2-thienylacetamido, alpha-Acetoxy-2-thienylacetamido,
alpha-Formyloxy-3-thienylacetamido, alpha-Acetoxy-3-thienylacetamido,
alpha-Hydroxy-1-tetrazylacetamido, alpha-Forrayloxy-1-tetrazylacetamido,
alpha-Acetoxy-1-tetrazylacetamido, alpha-Carboxyphenylacetamido, alpha-Carboxy-4-methylphenylacetamido,
alpha-Carboxy-4-hydroxyphenylacetamido,
alpha-Carboxy-S-hydroxyphenylacetamido, alpha-Carboxy-4-methoxyphenylacetamido,
alpha-Carboxy-S-bromphenylacetamido, alpha-Carboxy-4-chlorphenylacetamido,
alpha-Carboxy-3-methyl-4-fluorphenylacetamido,
alpha-Carboxy-2-fluorphenylacetamido, alpha-Carboxy-4-fluorphenylacetamido,
alpha-Carboxy-4-isopropylphenylacetamido,
alpha-Carboxy-3,4-dimethylphenylacetamido,
alpha-Carboxy-S-isopropoxyphenylacetamido, alpha-Carboxy-3,4-dimethoxyphenylacetamido,
alpha-Carboxy-2-thienylacetamido,
alpha-Carboxy-S-thienylacetamido, alpha-Carboxy-1-tetrazylacetamido,
alpha-Sulfophenylacetamido, alpha-Sulfo-4-methylphenylacetamido,
alpha-Sulfo-4-hydroxyphenylacetamidO/ alpha-Sulfo-3-hydroxyphenylacetamido,
alpha-Sulfo-4-methoxyphenylacetamido, alpha-Sulfo-3-bromphenylacetamido, alpha-Sulfo-4-chlorphenylacetamido,
alpha-Sulfo-3-methyl-4-fluorphenylacetamido,
alpha-Sulfo^-fluorphenylacetamido, alpha-Sulfo-4-fluorphenylacetamido,
alpha-Sulfo-4-isopropylphenylacetamido, alpha-Sulf
O-3,4-dimethylphenylacetamido, alpha-Sulfo-3-isopropoxyphenylacetamido,
alpha-Sulfo-3,4-dimethoxyphenylacetamido, alpha-Sulf
o-2-thienylacetamido, alpha-Sulfo-3-thienylacetamido,
alpha-SulfO-1-tetrazylacetamido, alpha-Aminophenylacetamido,
alpha-Amino-4-methylphenylacetamido, alpha-Amino-4-hydroxypheny!acetamido,
alpha-Amino-3-hydroxyphenylacetamido, alpha-Amino-4-methoxyphenylacetamido,
alpha-Amino-3-bromphenylacetamido, alpha-Amino-4-chlorphenylacetamido, alpha-Amino-3-chlor-4-hydroxyphenylacetamido,
alpha-Amino-2-fluorphenylacetamido, alpha-Amino-4-fluorphenylacetamido, alpha-Amino-4-isopropylphenylacetamido,
alpha-Amino-3,4-dimethylphenylacetamido,
alpha-Amino-3-isopropoxyphenylacetamido, alpha-Amino-3,4-dimethoxyphenylacetamido,
alpha-Amino-2-thienylacetamido,
509887/1065
alpha-Amino-3-thienylacetamido, alpha-Ämino-1 -tetrazylacetamido,
alpha-(3-Guanyl-1-ureido) phenylacetamido, alpha-(3-Methylaminocarbonyl-1-ureido)phenylacetamido,
alpha-(3-Dimethylaminocarbonyl-3-methyl-1-ureido)phenylacetamido,
alpha -/N- (Imidazolidin-2-on-1 -ylcarbonyl) amino/phenyl acetamido,
alpha-/N-(3-Methylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonyl)-amino/phenylacetamido,
alpha-/N-(3-Methansulfonylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonyl)amino/phenylacetamido/
alpha-/N-(Hexahydropyrimidin-2-on-1-ylcarbonyl)amino/phenylacetamido,
alpha- /ß- (3-Methylhexahydropyrimidin-2-on-1 -ylcarbonyl) amino/phenylacetamido
, alpha-/^N- (3-Methansulfonylhexahydropyrimidin-2-on-1-ylcarbonyl)amino/phenylacetamido,
alpha-(3-Phenylacetaminocarbonyl-3-propyl-1-ureido)phenylacetamido
oder alpha-(3-Di-n-propylaminocarbonyl-1-ureido)phenylacetamido.
11
Typische Reste der Formel R1-C-NH- in der obigen Definition,
worin R' für R1'-CH2- steht, sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido,
2-Furylacetamido, Oxazyl-2-acetamido, Thiazyl-2-acetamido,
Tetrazyl-1-acetamido, Benzotriazolylacetamido, 1,3,4-Thiadiazolyl-2-thioacetamido, 1,2,5-Thiadiazolyl-3-thioacetamido,
1,3,4-Oxadiazolyl-2-thioacetamido, Pyridylthioacetamido,
4-(Cyano)-1,2,3-triazolyl-1-acetamido oder
3-(Cyano)-1,2,4-triazolyl-1-acetamido.
Eine bevorzugte Gruppe von Cephalosporinen der Formel I hat folgende Formel III
OH
*\ l! l
*-(Z) -CH -O-N-f f
m s IZI
III
509887/1Π65
253ΑΠ71
worin R-, R-» a# a1, Z und m die oben angegebenen Bedeutungen
haben. Beispiele für diese bevorzugten Verbindungen sind in Form ihrer jeweiligen freien Säuren folgende Verbindungen:
V-Phenylacetamido-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Phenoxyacetamido-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(4-Hydroxyphenylacetamido)-3-(5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(4-Chlorphenoxyacetamido)-3-(4-n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(4-Methoxyphenoxyacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2,5-Dichlorphenylthioacetamido)-3-(4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-37ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder 7-Phenylthioacetamido-3-(4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Cephalosporinen der Formel I hat die folgende Formel IV
0 H
ti I
R11CH -ON-
A /V
f!098ß7/106S
worin R11 für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 1-Tetrazyl
steht und die Substituenten R.. sowie R2 die oben angegebenen
Bedeutungen haben. Beispiele solcher Verbindungen der Formel IV in Form ihrer jeweiligen freien Säuren sind folgende:
7- (2-Thienylacetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4 ,5-di-
hydro-1,2 /4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7- (2-Furylacetamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2
,4-triazin-3-ylthiomethyl) -S-cephem^-carbonsäure,
7-(3-Thienylacetamido)-3-(4-sec.-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(1-Tetrazylacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4 ,5-dihydro-1/2/4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7—(1-Tetrazylacetamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder
7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4/5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Cephalosporinen der Formel I hat die folgende Formel V
0H
509887/1065
worin P für 1-Tetrazyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl
der angegebenen Art steht und Q Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy,
Carboxy oder Amino bedeutet. Beispiele solcher Verbindungen der Formel V sind in Form ihrer jeweiligen freien Säuren
folgende:
7-Mandelamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure/
7-(4-Chlormandelamido)-3-(5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
,2 ,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbon"säure/
7-(4-Hydroxymandelamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2/4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(4-Methoxymandelamido)-3-(47n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triaz
in-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(Hydroxy)-1-tetrazylacetamidoy-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(alpha-Formyloxyphenylacetamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(alpha-Acetoxyphenylacetamido)-3-(4-isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(alpha-Carboxyphenylacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
,
7-/alpha(Carboxy)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
509837/1065
-18 " 253ΑΠ71
7-/alpha- (Carboxy) ^-chlorphenylacetamidoy-S- (4-n-propyl-5-o
xo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (Carboxy) -1-tetra2ylacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
,2,4 -triazin-3-ylthio )methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7- (alpha-Aminophenylacetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
/2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure/
7- (alpha-Aminophenylacetamido) -3- (4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4 ,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4
-carbonsäure,
7-/alpha-(Amino)-1-tetrazylacetamidoZ-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
/2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (Amino) -4-hydroxyphenylacetamido/-3- (4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder
7-/alpha- (Amino) -4-chlorphenylacetamido/-3- (4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-i
,2 r4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Cephalosporinen der Formel I sind die Verbindungen der Formel VI
509887/1065
Diese Verbindungen stellen äußerst interessante Zwischenprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen
dar. Sie lassen sich ohne weiteres in andere Verbindungen überführen, indem man die in Stellung 7 befindlichen
freien Aminosubstituenten unter Einführung irgend eines der oben angegebenen Acylsubstituenten in üblicher Weise
acyliert. Beispiele solcher Verbindungen der Formel VI in Form ihrer jeweiligen freien Säure sind folgende:
7-Amino-3-(5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-sec.-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder
7-Amino-3-(4-isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Die Verbindungen der Formel I können nach in der Cephalosporinchemie
bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie sind ohne weiteres durch Austausch einer in Stellung 3 vorhandenen
Acetoxyfunktion eines 3-Acetoxymethylcephalosporins zugänglich.
Jedes Cephalosporin der Formel I kann daher aus den entsprechenden
3-Acetoxymethylcephalosporxnen durch bekannte Austauschreaktion hergestellt werden. Eine typische Reaktionsfolge zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I aus der ohne weiteres zugänglichen 7-Aminocephalosporinsäure (7-ACA) läuft wie folgt ab:
<f
Austausch
H N
I 1 I
-9—i
Schutz der C4 Carboxylgruppe (falls geEinführung
einer funktionell*30^
Gruppe (falls aewiins^ht)
509887Π065
2534Π71
Nach obigem Reaktionsschema wird die Acetoxyfunktion von 7-ACA durch das angegebene Triazinylthioderivat ausgetauscht.
Hierbei erhält man das entsprechende 7-Aminocephalosporin,
nämlich eine Verbindung der Formel I. Diese Verbindung läßt sich in bekannter Weise acylieren, wodurch man zu den 7-Acylamidocephalosporinen
der Formel I gelangt.
Die obige Reaktionsfolge kann auch derart abgewandelt werden, daß man das 7-ACA zuerst in Stellung 7 acyliert, wodurch man
die entsprechende 7-Acylamidocephalosporansäure oder den jeweiligen Ester hiervon erhält. Falls es sich beim dabei
erhaltenen Produkt um einen Ester handelt, dann wird von dieser Verbindung die am C4-AtOm befindliche Esterschutzgruppe abgespalten,
worauf man die erhaltene Säure zur Bildung der Verbindung der Formel I einer Austauschreaktion unterzieht. Alle
für derartige Umwandlungen geeigneten Verfahren sind an sich bekannt.
Die jeweilige Verbindung, die zum Austausch der Acetoxyfunktion in Stellung 3 verwendet wird, ist ein S-Mercapto-S-oxo-ö-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin,
das in Stellung 4 unsubstituiert oder entsprechend mit einer Niederalkylgruppe der angegebenen Art
substituiert ist. Diese 3-Mercapto-1,2,4-triazine können nach
dem in Bulletin de la Societe Chemique de France (1970) Seiten
1590 - 1599 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Nach dieser Arbeitsweise erhält man das 1,2,4-Triazin durch Umsetzen
eines Tiosemicarbazids mit Diäthyloxalat in Gegenwart von Natriumäthoxid. Die Reaktion läuft wie folgt ab:
7/1065
ο ο
^ ^ 0-C-C-0C H 1 2NaOC 2 H 5
S (a) H+
In den oben angegebenen Formeln steht der Substituent R1
für Wasserstoff oder Niederalkyl der angegebenen Art. Wie ersichtlich kommt das Reaktionsprodukt in tautomeren Formen
vor. Auf diese Tautomerie wird in Bulletin de la Societe Chimique de France U970) Seiten 1599 - 1606 näher eingegangen.
Die zur Herstellung der Verbindung der Formel I verwendete oben angegebene Austauschreaktion besteht in einer Umsetzung
der entsprechenden 3-Acetoxymethylverbindung, vorzugsweise
in einem polaren Medium/ mit dem entsprechenden 3-Mercapto-1,2,4-triazinderivat,
wodurch die Acetoxygruppe ausgetauscht wird. Anschließend wird das gewünschte und in Stellung 3 entsprechend
substituierte Cephalosporinderivat gewonnen.
Die obige Umsetzung wird am besten durchgeführt, indem man die
in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Reaktionspartner so lange auf einer Temperatur von beispielsweise etwa 15 bis etwa
100 0C hält, bis das gewünschte Derivat in optimaler Ausbeute
entstanden ist. Die Reaktionspartner werden zweckmäßigerweise in einem Verhältnis von etwa 1 Moläquivalent 3-Acetoxymethylcephalosporin
zu etwa einem bis etwa zehn Moläquivalent 3-Mercapto-1,2,4-triazin eingesetzt. Die Umsetzung wird
509887/ 1 065
vorzugsweise unter Anwendung moläguivalenter Mengen dieser Reaktionsteilnehmer oder eines mäßigen Überschusses des
Triazins durchgeführt. Der pH-Wert der Reaktionslösung sollte
zweckmäßigerweise auf etwa 5,0 bis etwa 8,0 gehalten werden.
Die Umsetzung dürfte nach einem polaren oder ionischen Mechanismus
ablaufen. Die Reaktion wird daher vorzugsweise in einem polaren Medium durchgeführt. Hierdurch wird der Beginn
und Ablauf der gewünschten Reaktion erleichtert. Als polares Medium kann man Wasser verwenden, und dieses wird auch tatsächlich
bevorzugt. Es lassen sich jedoch auch alle anderen typischen und bekannten polaren Lösungsmittel einsetzen. Als Trägermedium
für die Umsetzung kann man auch einen Oberschuß des für die Austauschreaktion maßgeblichen 3-Mercapto-1f2,4-triazinderivats
verwenden.
Das bei obiger Umsetzung erhaltene Reaktionsprodukt kann aus
dem anfallenden Reaktionsgemisch nach einer Reihe von Verfahren abgetrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation,
Ionophorese, Papierchromatographie oder Chromatographie über Ionenaustauscherharze.
Die Austauschreaktion kann entweder auf die 7-Aminocephalosporansäure
oder auf eine 7-Acylamidocephalosporansäure angewandt
werden. Geht man von 7-ACA aus, dann läßt sich das dabei erhaltene Produkt anschließend acylieren. Die Acylierung der
7-Aminogruppe von Cephalosporinen stellt eine bekannte Umsetzung
dar, und sie kann vorgenommen werden, indem man das Cephalosporin mit einem Säurehalogenid oder einem gemischten
Säureanhydrid mit der jeweils gewünschten Acylfunktion umsetzt. Das zur Acylierung jeweils angewandte Verfahren ist erfindungsgemäß
nicht wesentlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Heilmittel mit insbesondere antibiotischer Wirksamkeit und/oder Zwischenprodukte
zur Herstellung von Heilmitteln, insbesondere von
Verbindungen mit antibiotischer Wirkung. Eine besonders ausgeprägte
antibiotische Wirkung zeigen diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der Substituent R3 Wasserstoff
oder ein Alkalimetallkation ist. Die Verbindung, bei der der Substituent IU eine andere Bedeutung als Wasserstoff
oder ein Alkalimetallkation besitzt, kann durch die oben angegebenen Spaltverfahren ohne weiteres in derartige Verbindungen
überführt werden.
In der folgenden Tabelle sind die Minimalinhibierkonzentrationen (MIC) in mg/ml von Verbindungen der Formel I gegenüber
einem gramnegativen Organismus, nämliche Escherichia coil, und gegenüber einem grampositiven Organismus, nämlich penicillinresistentem
Staphylococcus aureus, angegeben. Die angeführten MIC-Werte sind nach dem von Bryson und Szybalski, in Science
116, 45 (1952) beschriebenen Gradienten-Platten-Verfahren ermittelt.
509887/1065
Antibiotische Aktivität
Minimale Inhibierungskonzentration (mg/ml)
| ClH.H- | CH3 |
| H-CO- | CH3 |
| 2,5-Dichlorphenyl- thioacetyl |
CH3 |
| 2,5-Dichlorpheny1- thioacetyl |
C2H5 |
| alpha-Hydroxyphenyl- acetyl |
CH0 |
| E. | coli | S. | aureus |
| 50 | 15 | ||
| 12,2 | 0,2 |
20,5 22,5 4,0
0,6
0,7
0,7
alpha-Hydroxypheny1-acetyl
(Na-SaIz)
CIL 4,5
0,9
5 Π 9 B 8 7 / 1 0 6 5
Minimale Inhibierungskonzentration
(mg/ml)
E. coli
S. aureus
alpha-Formyloxyphenylacetyl
CH.
4,0
| alpha-(tert.-Butyl- oxycarbonylamino)- phenylacetyl |
CH3 | 130 |
| alpha-Aminophenyl- acetyl |
CH3 | 5,3 |
| 2-Thienylacetyl | CH3 | 1,5 |
| 2-Thienylacetyl | C2H5 | 3,0 |
| 4-AminomethyI- phenylacetyl |
CH- | 3,0 |
0,5
2,0 0,3 O,5
0,5
alpha-/3-(4-Chlorbenzoyl) -3-methyl-1-ureido/phenylacetyl
CH.
4,0
alpha-(3-Furoyl-1
ureido)phenylacetyl
ureido)phenylacetyl
CH.
7,0
alpha-/3-(2-Chlorbenzoyl)-3-methyl-1-ureido/phenylacetyl
CH.
5,5
ζ η 9 B fi 7 /1 η 6 5
Minimale Inhibierungskonzentration
(mg/ml)
E. coli
S. aureus
1H-Tetrazolacetyl CH-0,8
0,5
alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetyl
3,0
4,0
alpha-(3-Methylaminocarbonyl-3-methyl-1-ureido)-phenylacetyl
CH. 15,5
3,0
alpha-(Imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino)phenylacetyl
CH-19,0
2,0
alpha-(3-Methansulfonylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)phenylacetyl
CH. 9,5
5,0
alpha- (Amino) thien-2-y!acetyl
CH-6,5
6,0
alpha-(3-Methyl-3-methylaminocarbonyl-1-ureido)thien-2-ylacetyl
CH. 14,2
1,0
alpha-(3-Methansulfonylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)thien-2-ylacetyl
CH. 4,7
1,0
253ΑΠ71
Minimale Inhibierungskonzentration (mg/ml)
E. coli
S. aureus
alpha-/3-(2-Chlorbenzoyl)-3-methyl-1-ureido/-4-hydroxyphenylacetyl
CH. 11,1
0,7
alpha-(3-Methansulfonylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetyl
CH. 0,6
2,5
alpha-O-aminocarbonyl-S-methyl-i
-ureido) 4-hydroxyphenylacetyl
CH. 4,4
2,2
alpha-(Imidazolidin-2-on-1-ylcarbony
lamino) -4-hydroxypheny1-acetyl
CH. 5,6
2,1
H9BR7/1 Πα 5
2Β3ΛΠ71
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
1,2,4-triazin
In einem 22 Liter fassenden Kolben werden 12,5 Liter wasserfreies
Äthanol unter Stickstoffatmosphäre langsam mit 230 g Natrium versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf
Raumtemperatur gehalten, wobei man in den Reaktionskolben langsam jedoch konstant Stickstoff einleitet. Anschließend
erhitzt man das Gemisch auf 50 C und versetzt das Ganze mit 1O5O g (10 Mol) 4-Methylthiosemicarbazid. Die Temperatur des
Gemisches fällt auf 40 0C. Das Reaktionsgemisch wird dann
über einen Tropftrichter mit 1530 g Diäthyloxalat versetzt.
Die Zugabe erfolgt mit solcher Geschwindigkeit, daß das Reaktionsgemisch eine Temperatur von etwa 60 bis etwa
65 0C annimmt. Die Temperatur des erhaltenen Gemisches steigt
auf 65 C. Das Gemisch wird anschließend unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, und während dieser Zeit bildet sich
ein Niederschlag. Der Niederschlag ändert während des Rückflußkochens sein Aussehen. Sobald die Heizung abgestellt
wird und man mit dem Rühren aufhört, setzt sich der weiße Feststoff allmählich auf den Boden des Kolbens ab, wobei eine
klare hellgelbe überstehende Flüssigkeit zurückbleibt. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Die Hauptmenge
der überstehenden klaren Flüssigkeit wird abgesaugt, worauf man das weiße kristalline Produkt in Form seines Natriumsalzes
durch Filtrieren vom restlichen Gemisch trennt und dann mit trockenem Xthanol wäscht.
Das obige Produkt wird in Wasser gelöst, und den pH-Wert der Lösung stellt man auf 5,5 ein. Eine kleine Menge an ungelöstem
- 3O -.
Material wird abfiltriert und verworfen. Anschließend wird der pH-Wert des Filtrats auf 1,5 eingestellt, und dann abgekühlt.
Der dabei anfallende Niederschlag wird abfiltriert, wodurch man 211,5 g Produkt erhält, das bei 212 bis 216 0C
schmilzt.
36 ml Wasser werden unter Rühren mit 1,44 g 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin
und 8,5 ml 1 η Natriumhydroxid versetzt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch hat einen pH-Wert von 8,3, und dieser pH-Wert
wird durch Zugabe von verdünnter Säure auf 7,6 erniedrigt. Das Gemisch wird anschließend unter Rühren mit 7-alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(4,5 g, 9 mMol) versetzt, worauf man den pH-Wert des erhaltenen Gemisches auf 6,9 einstellt, wobei die Cephemverbindung
langsam in Lösung geht. Anschließend wird das Gemisch bei 55 0C gerührt. Nach 1,75 Stunden hat das Gemisch
einen pH-Wert von 6,2, und dieser pH-Wert wird durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 7,3 angehoben.
Nach 17,5 Stunden hat das Gemisch einen pH-Wert von 6,1, und man stellt den pH-Wert dann mit verdünntem Natriumhydroxid
auf 6,95 ein. Das Gemisch wird insgesamt 21 Stunden erhitzt. Anschließend wird das Gemisch in Eis gekühlt und
abfiltriert, worauf man das Filtrat auf pH 1,5 einstellt. Es fällt ein Feststoff aus. Der Feststoff wird abfiltriert, mit
verdünnter Säure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet, und hierbei erhält man ein hell-lederfarbenes Pulver (3,60 g)
Dieses Pulver wird in 15 ml eines 2:1 Gemisches aus Wasser und Methanol bei einem pH-Wert von 6,5 gelöst. Anschließend dampft
man das Gemisch auf einen Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen (etwa 3 ml) ein, wobei Isopropylalkohol zugegeben wird,
5098Λ7Μ065
um eine Schaumbildung am Ende des Eindampfens zu vermeiden.
Die dabei zurückbleibende Lösung wird auf eine Sephadex G-10
(54 g) Säule gegeben und mit Wasser eluiert, wobei die erste Fraktion 25 ml beträgt und alle anschließenden Fraktionen
etwa 15 ml ausmachen. Die Fraktionen 5 bis 8 werden vereinigt, und der pH-Wert dieses Gemisches wird durch Zugabe von verdünnter
Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Das dabei
ausfallende Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit verdünnter Säure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet,
wodurch man 2,19 g 7-alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines lederfarbenen Pulvers erhält.
NMR, DMSO dg: 9,18 (d, 1H, 7ß-NH); 7,3 (bm, 5H, CgH5); 5,71
(q, 1H, 7alpha-H); 4,05 (m, 2H, 3-CH3); 3,55 (m,
2H, 2-CH2); 3,27 (s, 3H, Triazin N-CH3) und
1,36 ppm (b, 9H, t-C.,HQ) .
Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt (4O4 mg) wird in 4,5 ml
Acetonitril gerührt, wobei man jedoch keine vollständige Auflösung erhält. Sodann wird p-Toluolsulfonsäure (3OO mg) zugesetzt,
wobei man innerhalb von 5 Minuten eine saubere Lösung hat und sich dann ein Feststoff abzutrennen beginnt. Nach 1,5
Stunden wird Wasser (0,5 ml) zugegeben, und man stellt den pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von gesättigter Ammoniumcarbonatlösung
auf 5,0 ein. Ein größerer Teil des Acetonitrils wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und den dabei
erhaltenen Rückstand versetzt man unter Rühren mit soviel Isopropylalkohol,
bis sich ein leichter Niederschlag gebildet hat. Der Niederschlag wird unter Verwendung einer Filterhilfe
abfiltriert. Während man die Lösung durch die Filterhilfe
509887/1065
253Λ071
schickt, kommt es anscheinend zu einer weiteren Ausfällung. Das dabei erhaltene Filtrat wird gerührt und zur Bildung eines
weiteren Niederschlags mit Isopropylalkohol verdünnt, und dieser Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch aus
Isopropylalkohol und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man ein lederfarbenes Pulver (0,18 g) erhält.
Dieses Pulver wird mit einem ähnlichen Material aus einem größeren Ansatz (2,0 g) vermischt, wodurch man insgesamt
1,23 g Material erhält. Das Material wird in der Kälte in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 30 ml Methanol gerührt. Durch
Zugabe von 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung stellt man den pH-Wert des Gemisches langsam auf 7,0 ein. Eine geringe Menge
an unlöslichem Material wird durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer auf etwa 5 ml eingeengt,
wobei man zum Ende des Eindampfens hin Isopropylalkohol
verwendet, um eine Schaumbildung zu vermeiden. Die dabei zurückbleibende Lösung wird in eine Sephadex G-10-Säule
(28 g, 1,5 cm) in Wasser gegeben, wobei man Fraktionen mit jeweils 25 ml auffängt und Wasser als Eluiermittel verwendet.
Die Fraktionen 3 bis 9 werden vereinigt. Der pH-Wert der vereinigten Fraktionen wird auf 3,5 eingestellt, und das dabei
ausfallende Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, das man vorher
durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,6 angesäuert
hat, und dann an der Luft getrocknet, wodurch man 620 mg 7-(alpha-AminoJphenylacetamido-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines hellbraunen Pulvers erhält.
NMR, TFAd1: 7,58 (b, 5H, CgH5); 5,96 (d, 1H, 7alpha-H), 5,57
(s, 1H, C6H5-CH); 5,21 (d, 1H, 6alpha-H), 4,43 (q,
2H, 3-CH2); 3,77 (b, 2H, 2-CH3) und 3,58 ppm
(s, 3H, Triazin N-CH3).
609887/1065
Beispiel 3
45 ml Wasser werden mit 2,39 g S-Mercapto^-methyl-S-oxo-e-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin
(15 mMol) versetzt. Das Gemisch, das einen pH-Wert von 2,8 hat, wird gerührt, und anschließend stellt
man den pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 13,4 ml 1 η Natriumhydroxidlösung
auf 7,25 ein. Sodann wird T-Mandelamido-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäura
(6,79 g, 15 mMol) zugegeben. Das auf diese Weise erhaltene Genisch hat einen pH-Wert von
3,2. Der pH-Wert des Gemisches wird anschließend durch sorgfältige Zugabe von 14,8 ml 1 η Natriumhydroxidlösung auf 7,2
erhöht. Das erhaltene Gemisch wird 4,25 Stunden auf 55 0C
erhitzt, und während dieser Zeit ändert sich der pH-Wert des Gemisches auf 5,85. Der pH-Wert wird dann durch Zusatz
von 0,7 ml 1 η Natriumhydroxidlösung auf 7,17 angehoben. Es
wird 14,25 Stunden weiter erhitzt, und«während dieser Zeit
fällt der pH-Wert des Gemisches auf 5,99. Das Gemisch wird anschließend durch Zugabe von 1,45 ml 1 η Natriumhydroxidlösung
auf pH 7,09 eingestellt. Nach insgesamt 20-stündigem Erhitzen wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und mit etwa 120 ml
Wasser verdünnt, worauf man den pH-Wert durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoff
säure unter starkem Rühren auf 1,5 einstellt. Der dabei anfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft
getrocknet, wodurch man ein weißliches Pulver (5,28 g) erhält.
Das obige Material wird in Wasser (40 ml) gerührt, und während dieser Zeit stellt man den pH-Wert des Gemisches durch
Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung auf 6,7 ein. Die erhaltene Lösung wird unter Zusatz von Isopropylalkohol auf einem
Rotationsverdampfer eingeengt, bis der Isopropylalkohol entfernt ist. Das Endvolumen des Gemisches beträgt etwa 10 ml.
Das Gemisch wird dann auf eine Sephadex G-10 Säule (11Og,
2,5 cm) in Wasser gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert, wobei Fraktionen mit jeweils 15 bis 16 ml gesammelt
werden. Es werden 4 Fraktionen oder Kombinationen von
509887/1065
Fraktionen hergestellt, nämlich die Fraktionen 5 bis 6, die Fraktionen 7 bis 8, die Fraktion 9 und die Fraktionen 10
bis 12. Jede dieser Fraktionen wird in der Kälte gerührt/ wobei man den pH-Wert durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure
jeweils auf 1,5 einstellt. Hierbei bildet sich in jeder Fraktion ein Niederschlag, der jeweils durch Filtrieren gesammelt,
mit verdünnter Säure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet wird, wodurch man weißliche Pulver erhält,
nämlich 1,26 g Material aus den Fraktionen 5 bis 6, 0,84 g Material aus den Fraktionen 7 bis 8, 0,31 g Material aus
der Fraktion 9 und 0,41 g aus den Fraktionen 10 bis 12. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (TLC) zeigt, daß
die einzelnen Produkte miteinander identisch sind, und sie werden daher vereinigt, wodurch man 2,82 g eines weißlichen
Pulvers erhält.
Dieses Material wird in Wasser gelöst, worauf man die Lösung auf pH 1,5 ansäuert. Der dabei entstandene Niederschlag wird
abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält ein weißliches Pulver. Das Pulver wird in 25 ml Tetrahydrofuran
gelöst, und unter Rühren wird dann soviel Isopropylalkohol zugesetzt, bis man ein Gesamtvolumen von 2OO ml hat. Das
erhaltene Gemisch wird filtriert. Das Filtrat versetzt man mit 50 ml Isopropylalkohol. Das Gemisch wird anschließend
gerührt und erneut filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und den Rückstand löst man in Wasser bei
pH 7. Die Lösung wird auf pH 1,5 angesäuert, filtriert und an der Luft getrocknet, wodurch man 7-Mandelamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl
-3-cephem-4-carbonsäure als das gewünschte Produkt erhält.
NMR, DMSO d,: 8,69 (d, 1H, 7ß-NH); 7,42 (m, 5H, C,HC); 5,75
(q, 1H, 7alpha-H); 5,15 (s, 1H, CHOH); 4,13 (m, 2H, 3-CH2) und 3,31 (s, 3H, Triazin N-CH3).
Rü98ß7/ 1Π6 5
" 35 " 253Λ071
Beispiel 4
20 ml Wasser werden mit 3,46 g 7-Formamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(12,0 mMol) und 2,Og 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin
(12,55 mMol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und langsam mit 1 η
Natriumhydroxidlösung versetzt, bis der pH-Wert konstant bei 7,0 bleibt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch bei etwa 55 0C
über eine Zeitspanne von 26 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf 20 ml eingeengt und durch Zugabe von 3 η
Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen auf pH 1 ,2 angesäuert.
Der dabei anfallende Niederschlag wird abfiltriert und zum Trocknen unter Vakuum sofort in einen Exsikkator gegeben. Das
getrocknete Material (2,75 g) wird in einem Mörser vermählen und dreimal mit je 150 ml siedendem Isopropylalkohol behandelt.
Die Isopropylalkohollösung wird zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand zweimal mit je 30 ml Äthylacetat behandelt.
Das unlösliche Material wird abfiltriert, mit Xthylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,56 g 7-Formamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
NMR, DMSO dg-D2Or 8,24 (s, 1H, OC-H); 5,79 (d, 1H, 7alpha-H);
5,14 (d, 1H, 6alpha-H); 3,73 (b, 2H, 2-
und 3,40 ppm (s, 3H, Triazin N-CH3).
Beispiel 5
Das nach Beispiel 4 erhaltene Produkt (0,74 g) wird in 12 ml trockenem Methanol gerührt und es werden 1,5 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure zugegeben, wobe^ es zu einer völligen Auflösung kommt. Nach kurzer Zeit beginnt ein weißer
Feststoff auszufallen. Es wird 1,7 Stunden weltergerührt,
wobei sich das Gemisch unter Bildung eines weißen Niederschlags
509887/1 ηR5
verdickt. Der Niederschlag wird .abfiltriert und getrocknet.
Bei dem auf diese Weise erhaltenen Produkt (0,346 g) handelt es sich der dünnschichtchromatographischen Analyse
zufolge um hochreines 7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Hydrochlorid.
NMR, DMSO Dg: 5,19 (q, 2H, 7alpha-H und 6alpha-H); 4,19 (m, 2H,
3-CH2); 3,77 (b, 2H, 2-CH2) und 3,31 ppm
(s, 3H, Triazin N-CH3).
36 ml Wasser werden mit 1,44 g (9 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin
versetzt. Der pH-Wert des dabei erhaltenen Gemisches beträgt 2,9, und er wird durch Zugabe von 8,7 ml 1 η Natriumhydroxidlösung auf
7,20 erhöht. Das Gemisch versetzt man anschließend mit 3,77 g (9 mMol) 7-(2-Thienyl)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz.
Das auf diese Weise erhaltene Gemisch hat einen pH-Wert von 6,8, und dieser pH-Wert wird durch Zusatz
von 2 Tropfen 1 η Natriumhydroxidlösung auf 7,12 angehoben.
Das Gemisch wird 4,25 Stunden .bei 55 °C gerührt, wobei
der pH-Wert auf 6,03 fällt. Durch Zugabe von 0,3 ml 1 η Natriumhydroxidlösung wird der pH-Wert auf 7,10 angehoben.
Das Gemisch wird weitere 14,25 Stunden auf eine Temperatur von 55 0C erhitzt, und während dieser Zeit fällt der pH-Wert auf
6,02. Anschließend stellt man den pH-Wert durch Zugabe von 0,8 ml 1 η Natriumhydroxidlösung auf 7,09 ein und erhitzt
weitere 1,5 Stunden (die gesamte Erhitzungszeit bei 55 °C beträgt 20 Stunden). Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wird dann in Eis-Wasser eingerührt, und man senkt den
pH-Wert dieses Gemisches durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure
auf 1,5. Der dabei entstehende Feststoff wird abfiltriert, mit verdünnter Säure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft
getrocknet, wodurch man ein lederfarbenes Pulver (3,51 g) erhält,
509887/106 5
2534Π71
Der obige Feststoff wird in 25 ml Wasser eingerührt, worauf langsam 7 ml Methanol zugegeben werden. Der pH-Wert des erhaltenen
Gemisches wird durch portionsweise Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung auf 6,8 eingestellt, wobei man das erhaltene
Gemisch beschallt. Die erhaltene Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer auf etwa 5 ml eingeengt, wodurch das
Methanol aus dem Gemisch entfernt wird, und das dabei anfallende Konzentrat wird auf eine Sephadex G-10 Säule (70 g, 2 cm,
in Wasser) gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert, wobei Fraktionen mit jeweils 10 bis 12 ml gesammelt werden. Die
Fraktionen 3 bis 5, Fraktionen 6 bis 7 und Fraktionen 8 bis 10 werden jeweils vereinigt, und die dabei erhaltenen
drei Teilmengen werden in der Kälte gerührt, wobei man den pH-Wert durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure jeweils
auf 1,5 einstellt. Die dabei in den einzelnen Fraktionen jeweils anfallenden drei Niederschläge werden durch Filtrieren
abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man
weißliche Pulver erhält, und zwar in Mengen von 2,13 g, 0,69 g und 0,17 g. Die dunschichtchromatographische Untersuchung eines
jeden Produkts zeigt, daß sie miteinander identisch sind. Die einzelnen Produkte werden daher vereinigt und unter Rühren
und Kochen in einem großen Volumen (etwa 1200 ml) Aceton gelöst, worauf man die erhaltene Lösung verdampfen läßt. Hierbei
erhält man 1,943 g kristalline 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(4- · methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
NMR, DMSO D6: 9,1 (d, IH, 7ß-NH); 7,36 und 6,95 (m, 3H,
Thienyl); 5,70 (d, 1H, 7alpha-H); 5,12 (d, 1H, 6alpha-H); 4,14 (m, 2H, 3-CH2); 3,79 (bs, 2H,
7-CH2); 3,68 (m, 2H, 2-CH2) und 3,33 ppm
(s, 3H, Triazin N-CH3).
509837/10
Beispiel 7
20 ml Wasser werden mit 0,96 g 3-Mercapto-4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin
versetzt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung liegt bei 2,3, und er wird durch Zugabe
von 5 ml 1 η Natriumhydroxidlösung auf 6,5 angehoben. Das Gemisch wird anschließend mit 2,09 g (5 mMol) 7-(2-Thienyl)-acetamido-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure-Natriumsalz
versetzt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung liegt bei 5,7, und er wird dann durch Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung auf 7,2
erhöht. Die dabei erhaltene Lösung wird über insgesamt 18 Stunden bei einer Temperatur von 60 C gerührt, wobei
ihr End-pH-Wert bei 5,9 liegt. Das Gemisch wird dann in Eis gekühlt, gerührt und auf etwa 10 ml verdünnt. Sodann stellt
man den pH-Wert des erhaltenen Gemisches durch Zugabe von 1 η
Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 ein. Der dabei ausfallende
Feststoff wird abfiltriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
(pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man ein weißliches Pulver (2,O1 g) erhält. Dieses Material
wird bei einem pH-Wert von 6,8 in 2O ml eines 1:1-Gemisches
aus Wasser und Methanol gelöst. Die Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer auf ein geringes Volumen (etwa 3 ml)
eingedampft, und die dabei erhaltene restliche Lösung gibt man auf eine Sephadex G-10 Säule (40 g, 1,6 cm Säulendurchmesser).
Die Säule wird mit Wasser eluiert, wobei die erste Fraktion etwa 18 ml beträgt und die nachfolgenden Fraktionen etwa 5 ml ausmachen.
Die Fraktionen 4 bis 11 werden vereinigt, worauf man den pH-Wert dieses Gemisches durch Zugabe verdünnter Chlorwasserstoff
säure auf 1,5 erniedrigt und auf diese Weise 1,171 g Feststoff erhält. Der Feststoff wird in etwa 30 ml eines 3:1
Gemisches aus Aceton und Methanol gelöst. Zum Eindampfen der Lösung bläst man dann über die Lösungsoberfläche Luft. Die
auf diese Weise anfallenden Kristalle von 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5~dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)
methyl-3-cephem-4-carbonsäure werden abfiltriert und in Aceton gewaschen.
509887/10 65
NMR, DMSO Dc-Do0: 7,46 und 6,96 (m, 3H, Thienyl); 5,67 (d,
1H, 7alpha-H); 5,08 (d, 1H, 6alpha-H); 4,5-3,5 (bm, 8H, 7-CH2, 2-CH2, 3-CH2 und
Triazin N-CH3) und 1,21 ppm (m, 3H, CH3-CH3)
Beispiel 8
12 ml Wasser werden unter Rühren mit 531 mg (3 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin
versetzt. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches liegt bei 2,3, und er wird durch Zugabe von 2,9 ml 1 η Natriumhydroxidlösung
auf 6,5 eingestellt. Sodann gibt man unter Rühren 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure
(1,54 g, 3 mMol) zu, wodurch eine gelatineartige Masse entsteht. Das Gemisch wird auf 60 0C erhitzt, wodurch
alles in Lösung geht. Anschließend stellt man den pH-Wert des Gemisches bei dieser Temperatur auf 7,0 ein und hält das
Gemisch weitere 19 Stunden bei diesen Bedingungen. Nach Ablauf der ersten 16 Stunden ist das Gemisch zäh und gelatineartig
geworden, so daß der Rührer blockiert. Das Gemisch wird daher mit einen Spatel gründlich durchmischt, wobei man ohne weiteres
Rühren über die restlichen 3 Stunden erhitzt. Nach beendetem Erhitzen wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und auf
pH 1,5 angesäuert. Das Gemisch wird durch Zugabe von etwa 100 ml Wasser in fließfähigem Zustand gehalten. Es wird anschließend
bei einem pH-Wert von 1,5 bei Raumtemperatur etwa 1,5 Stunden gerührt, worauf man das Gemisch filtriert, den
Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 1,5) wäscht
und schließlich an der Luft trocknet, wodurch ein cremefarbenes Pulver anfällt. Das Pulver wird in Tetrahydrofuran (THF) gelöst,
worauf man das Ganze filtriert und dann mit Äthanol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird in einen Luftstrom gebracht, wodurch
zuerst ein Feststoff und dann ein gelber Gummis ausfällt. Der
509887/106 5
Gummi wird mit einem Spatel entfernt. Das erhaltene Konzentrat wird filtriert, und nach Waschen des dabei anfallenden Produkts
mit Äthanol und Trocknen an der Luft erhält man einen weißlichen Feststoff (861 mg). Durch Wiederholung des Umkristallisationsverfahrens
erhält man 707 mg 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1f2/4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines weißlichen Pulvers.
NMR, DMSOd6-D2O: 7,4 (bm, 4H, 2,5-Dichlorphenyl); 5,70
(d, 1H, 7alpha-H); 5,11 (d, 1H, 6alpha-H); 4,15 (b, 2H, 3-CH2); 3,92 (b, 2H, 7-CH2);
3,69 (b, 2H, 2-CH2) und 3,33 (s, 3H, Triazin N-CH3).
Beispiel 9
12 ml Wasser werden unter Rühren mit 571 mg 3-Mercapto-4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin
versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch hat einen pH-Wert von 2,3, und dieser wird
durch Zugabe von 2,9 ml 1 η Natriumhydroxidlösung auf 6,6 angehoben. Sodann wird 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-acetoxyraethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz
(1,54 g, 3 mMol) zugegeben, und durch Behandeln des dabei erhaltenen
Gemisches nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren gelangt man zur 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-d
ihydro-1,2,4-triaz in-3-y1thio)methy1-3-cephem-4-carbonsäure.
NMR, DMSO dg-D2O: 7,4 (bm, 4H, 2,5-Dlchlorphenyl); 5,68
(d, 1H, 7alpha-H), 5,10 (d, 1H, 6alpha-H) und
4,5-3,5 ppm (bm, 8H, 7-CH2, 2-CH3, 3
und CH3-CH2).
5098R7/ 1 ΠΒ 5
Beispiel 10
12 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 350 mg (0,695 mMol)
7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1/2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und dann mit 917 mg (7 mMol)) N-Trimethylsilylacetamid
versetzt. Sobald alles in Lösung gegangen ist, werden 1 ml Propylenoxid und dann 75 mg (0,75 mMol) N-(p-Chlorbenzoyl)-N-(chlorformyl)methylamin
in 2 ml trockenem THF zugegeben. Diese Zugabe erfolgt bei einer Temperatur von -10 0C. Das erhaltene
Gemisch wird dann 10 Minuten bei -10 0C und anschliessend
15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird
dann mit Wasser (1 ml) und schließlich mit 30 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung
versetzt. Hierauf wäscht man das Gemisch mit 50 ml eines 6:1 Gemisches aus Äthylacetat und THF. Der
pH-Wert der wässrigen Schicht wird durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoff
säure in Gegenwart von 50 ml eines 6:1 Gemisches aus frischem Äthylacetat und THF auf pH 2,0 abgesenkt. Die organische
Schicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird anschließend filtriert und dann zur Trockne eingedampft.
Der dabei erhaltene pulverförmige Rückstand wird in warmem Äthylacetat gelöst, worauf man die Äthylacetatlösung
bis zum Trübwerden konzentriert. Im Anschluß daran wird Isopropylalkohol
zugegeben, wobei man eine saubere Lösung erhält, und das Gemisch wird dann erneut bis zum Trübwerden der Lösung
konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird über Nacht im Kühlschrank aufgehoben, wodurch man 234 rag 7-alpha-/3-(4-Chlorbenzoyl)
-3-methyl-1-ureido/phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2^-triazin-S-ylthioJmethyl-S-cephem-4-carbonsäure
erhält.
NMR, DMSO dg-D2O: 7,60 und 7,45 (zwei b, 9H, aromatisch);
5,77 (d, 1H, 7alpha-H); 5,63 (s, 1H, 7-CH); 5,05 (d, 1H, 6alpha-H); 3,66 (m, 2H, 2-CH3);
3,40 (s, 3H, Triazin N-CH3) und 3,17 ppm (s, 3H, CON(CH3)CO).
509837/1 η 65
Beispiel 11
10 ml trockenes THF werden mit 379 mg (0,75 mMol) 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-
(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4 ,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 586 mg (4,5 mMol) N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Das
Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, wird 1 ml Propylenoxid zugegeben,
worauf man die Lösung auf 0 C kühlt. Im Anschluß daran gibt man tropfenweise N-(o-Chlorbenzoyl)-N-(chlorformyl)methylamin
(239 mg, 1,03 mMol) zu, das in 5 ml trockenem THF gelöst ist, und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird dann 3O Minuten
bei 0 0C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann werden 5 ml Wasser zugesetzt, worauf man das THF im Vakuum entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit 5O ml einer
wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat gewaschen, worauf man den
pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 absenkt. Das angesäuerte wässrige Gemisch wird anschließend
mit 100 ml eines 6:1 Gemisches aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt,
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene schaumartige Rückstand
wird in Äthylacetat gelöst, und diese Lösung versetzt man dann mit Äther, wodurch 140 mg 7-alpha-/3-(2-Chlorbenzoyl)-3-methyl-1-ureido/phenylacetamido-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,
2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure ausfallen, die durch Filtrieren gesammelt v/erden.
NMR, DMSO dg-D2O: 7,54 und 7,41 (zwei b, 9H7 aromatisch); 5,73
(d, 1H, 7alpha-H) 5,59 (s, 1H, 7-CH); 4,07 (m, 2H, 3-CH2); 3,58 (m, 2H, 2-CH2); 3,28
(s, 3H, Triazin N-CH3) und 2,94 ppm (s, 3H, CON(CH3)CO).
509887/10
Beispiel 12
20 ml trockenes THF versetzt man mit 350 mg (0,695 mMol)
7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2/4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und dann mit 786 mg (6 mMol) N-Trimethylsilylacetamid. Das
erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch alles in Lösung geht. Sodann wird Furoyl-2-isocyanat
(97,5 mg, 0,71 mMol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Lösung versetzt man anschließend
mit Wasser (20 ml). Das Gemisch wird bis zur beginnenden Trübung eingeengt und dann mit 40 ml wässriger
Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Lösung wird klar, und man wäscht sie zweimal mit je 50 ml Äthylacetat. Die wässrige
Schicht wird abgetrennt und durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoff säure auf pH 2,0 eingestellt. Die Schicht wird anschließend
zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zu einem schaumartigen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in warmem Äthanol gelöst, und die
erhaltene Äthanolösung konzentriert man bis zum Trübwerden. Die auf diese Weise konzentrierte Äthanollösung wird dann in
einem Kühlschrank gekühlt und anschließend filtriert, wodurch man 152 mg 7-alpha-(3-Furoyl-1-ureido)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
NMR, DMSO d6: 8,03, 7,71 und 6,73 (je 1H, Furoyl); 7,46
(b, 5H, Phenyl); 5,78 (bm, 2H, 7alpha-H und 7-CH); 5,07 (d, 1H, 6alpha-H); 4,14 (b, 2H, 3-CH2); 3,61
(b, 2H, 2-CH2) und 3,32 ppm (s, 3H, Triazin N-CH3)
509887/106S
Beispiel 13
Aus 381 mg (1 mMol) 7-(iH-Tetrazolacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
200 mg (1,2 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4/5-dihydro-1,2,4-triazin
und 1,25 mMol Natriumbicarbonat in 30 ml eines Puffers vom pH 7 wird ein Gemisch
hergestellt. Im Gemisch bleibt eine kleine Menge eines unlöslichen Feststoffs zurück, und der pH-Wert des erhaltenen
Gemisches liegt bei etwa 6,6. Das Gemisch wird auf etwa 64 C erwärmt. Während der ersten Stunde steigt der pH-Wert des
Gemisches auf 7,5 und er fällt dann allmählich auf 6,7. Es wird 5 Stunden weiter erhitzt, und während dieser Zeit ändert
sich der pH-Wert nicht mehr. Das erhaltene Gemisch wird dann abgekühlt und mit Äthylacetat überschichtet, worauf man den
pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von 20-prozentiger Chlorwasserstoff säure auf 2,7 erniedrigt. Die organische Schicht
wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wäscht man mit weiterem Äthylacetat. Die ursprüngliche Äthylacetatschicht
und die Äthylacetatwaschlaugen werden vereinigt, und das gesamte Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert
und eingedampft, wodurch man 100 mg 7-(1H-Tetrazolacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhält, die bei 192 - 194 0C schmilzt.
UV Λ 273 (Epsilon = 14 900).
Analyse für C15H15N9OgS2:
Analyse für C15H15N9OgS2:
berechnet: C 37,42; H 3,14; N 26,18;
gefunden: C 37,20; H 3,26; N 25,96.
gefunden: C 37,20; H 3,26; N 25,96.
5098S7/ 1 Π β 5
Beispiel 14
50 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 1,85 g (5 mMol) 7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 3,6 ml (15 mMol) N,O-Bistrimethylsily!acetamid
versetzt. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird
dann auf -20 0C gekühlt.
Getrennt von obigem Ansatz werden 1,97 g (5,5 mMol) N-(2-Methoxycarbonyl-1-methyläthenyl)-4-trimethylsiloxyphenylglycin-Natriumsalz
zu einer Lösung von 0,085 g (0,5 mMol) N-Trimethylsilylsuccinimid in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird mit 6 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin versetzt. Die dabei erhaltene Suspension wird auf -15 0C gekühlt
und dann unter Rühren mit 0,52 g (5,5 Mol) Methylchlorformiat versetzt. Das Gemisch wird 15 Minunten bei einer Temperatur
von -15 C gerührt und dann mit der oben hergestellten Lösung, die den Cephalosporinkern enthält, versetzt. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei einer Temperatur von -20 0C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch
Hochdruck-Flüssig-Chromatographie des obigen Reaktionsgemisches ergibt sich, daß dieses etwa 60 % des gewünschten Produkts und
4O % des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporinkerns enthält.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 1O ml
Methanol zugegeben. Der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit 10 ml Wasser versetzt.
Das Gemisch wird anschließend 15 Minuten gerührt, worauf man
den erhaltenen Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 40 ml eingedampft, und das konzentrierte
Gemisch kühlt man dann über Nacht in einem Gefrierschrank.
Der hierbei entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird in 15 ml V/asser gerührt.
Durch Zugabe von 3 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäurs
509887/1065
stellt man dann den pH-Wert des Gemisches auf 1,1 ein. Das saure Gemisch wird anschließend 5 Minuten gerührt und dann von
unlöslichem Material abfiltriert. Der pH-Wert des Filtrats wird durch Zusatz von Natriumhydroxidlösung auf 3,0 angehoben,
worauf man das erhaltene Gemisch 10 Minuten bei Eisbadtemperatur rührt. Der dabei anfallende Niederschlag wird
abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird mit einem Volumen Isopropylalkohol versetzt, worauf man das Gemisch im Vakuum
auf etwa 1O ml eindampft. Die konzentrierte Lösung wird
15 Minuten in einem Eisbad gerührt und dann filtriert. Hierbei
erhält man 73 mg 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenyl)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
NMR, TFAd.: 7,29 (q, 4H, p-Hydroxyphenyl); 5,86 (d, 1H,
7alpha-H); 5,52 (s, 1H, 7-CH); 4,48 (q, 2H, 3-
und 3,8-3,54 ppm (b, 5H, Triazin N-CH3 und 2-CH2).
Beispiel 15
25 ml trockenes THF werden mit 252 mg (0,5 mMol) 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1
,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 65O mg (5 mMol) N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Das Gemisch wird
etwa 3 Stunden gerührt, worauf alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird dann auf 0 0C gekühlt und mit 76 mg (0,5 mMol)
N,N'-Dimethyl-N-(chlorformyl)harnstoff versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit
Wasser (20 ml) versetzt, worauf man den pH-Wert des erhaltenen Gemisches durch Zugabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung
auf 8,0 einstellt. Das dabei anfallende Gemisch wird mit Äthylacetat gewaschen, und die wässrige Schicht stellt man
509887/1065
anschließend durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 ein. Der hierbei anfallende Niederschlag wird abfiltriert
und getrocknet, wodurch man 118 mg 7-alpha-/3-(N-Methylcarbonylamino)-3-methyl-1-ureido/phenylacetamido-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
NMR, DMSO dg-CD3OD: 7,43 (b, 5H, CgH5); 5,76 (d, 1H,
7alpha-H); 5,61 (s, 1H, CgH5-CH); 5,05 (d,
1H, 6alpha-H); 4,16 (mr 2H, 3-CH3); 3,64
(b, 2H, 2-CH2); 3,39 (s, 3H, Triazin N-CH3); 3,15 (s, 3H, CO-N(CH3)-CO) und
2,75 ppm (s, 3H, CONH(CH3)).
25 ml trockenes THF werden mit 554 mg (1,1 mMol) 7-(alpha-Amino)-phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 650 mg (5 mMol) N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Das Gemisch
wird 3 Stunden gerührt bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird dann auf O 0C gekühlt und mit 650 mg (5 mMol)
1 -Chlorformylimidazolidin-2-on versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 30 Minuten bei 0 0C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Das Gemisch wird dann mit Wasser (2 ml) versetzt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum zu einem öl
eingedampft. Das dabei erhaltene öl versetzt man mit Wasser (25 ml) und stellt den pH-Wert schließlich mit Natriumbicarbonatlösung
auf 7,5 ein. Die Lösung wird mit Xthylacetat gewaschen, und die wässrige Schicht säuert man anschließend durch Zugabe
von 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,8 an. Der erhaltene
Feststoff wird abfiltriert und mit Methanol behandelt, worauf die in Methanol unlöslichen Stoffe abfiltriert werden. Die
hierbei anfallende Methanollösung wird im Vakuum langsam zu einem öl eingedampft. Das Öl wird mit Wasser (25 ml)
509887/1065
versetzt, worauf man den pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung
auf 7,5 einstellt. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, und die wässrige Schicht säuert man anschließend
durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,8 an. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert
und mit Methanol behandelt, worauf man die in Methanol unlöslichen Stoffe abfiltriert. Die erhaltene Lösung wird anschliessend
im Vakuum bis zur Ausfällung langsam eingedampft. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man
92 mg 7-alpha- (Imidazolidin-2-on-i -ylcarbonylamino) phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
NMR, DMSOd6-D3O: 7,50 (b, 5H, CgH5); 5,75 (d, 1H, 7alpha-H);
5,60 (s, 1H, C6H5CH); 5,02 {d, 1H, 6alpha-H)
und 3,36 ppm (s, 3H, Triazin N-CH3).
Beispiel 17
20 ml trockenes THF werden mit 554 mg (1,1 mMol) 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4~methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triaz
in-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 650 mg (5 mMol) N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Das
Gemisch wird etwa 3 Stunden gerührt, worauf alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird auf 0 0C gekühlt und mit 339 mg
(1,5 mMol) 1-Chlorformyl-3-methansulfonylimidazolidin-2-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3O Minuten bei O 0C
und dann etwa 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (2 ml) versetzt. Die Lösung wird anschließend
im Vakuum zu einem öl eingedampft. Sodann wird Wasser (25 ml) zugegeben und der pH-Wert des Gemisches durch
Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt. Die Lösung wird anschließend mit Äthylacetat gewaschen, worauf man die
wässrige Schicht abtrennt und mit 1 η Chlorwasserstoffsäure
auf pH 1,8 ansäuert. Der dabei ausgefallene Feststoff wird
S098«7/1Π65
abfiltriert und getrocknet, wodurch man 416 mg 7-alpha-(3-Methansulfonylimidazolidin-2-on-i-ylcarbonylamino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
NMR, DMSO dg-D2O: 7,47 (b, 5H, CgH5); 5,75 (d, 1H, 7alpha-H);
5,71 (s, 1H, C6H5CH); 5,02 (d, 1H, 6alpha-H);
3,87 (b, 4H, N-CH2-CH2-N) und 3,37 ppm
(b, 6H, Triazin N-CH3 und SO2CH3) .
Beispiel 18
20 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 1,53 g (10 mMol)
Hydroxybenzotriazol und 2,57 g (10 mMol) alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)thien-2-y!essigsäure
versetzt. Das Gemisch wird auf 0 0C gekühlt und dann mit 2,06 g (10 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Das Gemisch wird über eine Zeitspanne von 2,75 Stunden unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. Anschließend
wird das Gemisch rasch filtriert, und die dabei erhaltenen Feststoffe werden mit 10 ml trockenem Tetrahydrofuran
gewaschen. Das dabei anfallende Filtrat wird in einem Eisbad aufgehoben.
60 ml trockenes Tetrahydrofuran, das 9,8g (75 mMol)
N-Trimethylsilylacetamid enthält, werden mit 3,73 g (10 mMol)
7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
versetzt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde beschallt, und während dieser
Zeit kommt es zu einer praktisch vollständigen Auflösung. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad gerührt, und nach
15 Minuten gibt man diese Lösung rasch zu dem oben hergestellten Filtrat, das das Acyliermittel enthält. Das erhaltene Gemisch
wird unter Kühlen in einem Eisbad 30 Minuten und anschließend bei einer Temperatur von 32 C 3 Stunden gerührt.
509887/1065
Die erhaltene braune Lösung wird rasch unter Rühren in Eiswasser gegossen. Anschließend gibt man Äther zu und stellt den
pH-Wert der wässrigen Phase auf 8,2 ein. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wäscht man mit
einem weiteren Volumen Äther. Die wässrige Phase wird dann zur Entfernung von restlichem Äther im Rotationsverdampfer
behandelt. Die hierbei anfallende wässrige Lösung versetzt man mit Eis, und dieses Gemisch wird dann durch Zugabe von
1 η Chlorwasserstoffsäure unter Rühren rasch auf pH 1,8
eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, worauf man den angefallenen Feststoff mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure (pH 1,8) wäscht, zuerst an der Luft und anschliessend im Vakuum trocknet. Hierbei erhält man 4,16 g 7-/alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)thien-2-ylacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in "Form eines fahlgelbbraunen Feststoffes
NMR, TFAd1: 7,97, 7,48 und 7,17 (n, 3H, Thienyl); 5,86 (b,
2H, 7alpha-H und 7-CH); 5,21 (b, 1H, 6alpha-H);
4,44 (q, 2H, 3-CH3) und 3,7-3,5 ppm (b, 5H, 2-
und Triazin N-CH3).
Beispiel 19
Das nach Beispiel 18 erhaltene Produkt (1,60 g) wird in einen mit einem Rührstab versehenen Kolben gegeben. Der Kolben wird
dann in einem Eis-Aceton-Bad gekühlt. Anschließend versetzt man den Kolbeninhalt rasch mit 60 ml Trifluoressigsäure, die
man vorher in einem Eis-Aceton-Bad gekühlt hat. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten gerührt, worauf es zu einer vollständigen
Auflösung kommt. Durch dünnschichtchromatographische Analyse (TLC) des Gemisches zeigt sich, daß die Reaktion
beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Rotationsverdampfer zu einem Gummi eingedampft. Der dabei erhaltene
5 0 9 8 8 7 / 1 Π B 5
Gummi wird mit Äthylacetat (60 ml) versetzt, worauf man das
Gemisch beschallt und so zu einem Pulver gelangt. Dieses Pulver wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und
an der Luft getrocknet. Hierbei erhält man 1,55 g eines hellbraunen Pulvers. Das Pulver wird mit einem Gemisch aus
75 ml Wasser und 1O ml Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird beschallt, und den pH-Wert dieses Gemisches stellt
man auf 1,4 ein. Das Gemisch wird filtriert, worauf man den pH-Wert des Filtrats auf 3,7 einstellt. Das dabei anfallende
Gemisch wird erneut filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit verdünnter Säure (pH 3,8) gewaschen, die man dem
Filtrat zusetzt. Das Filtrat wird dann mit Isopropylalkohol versetzt, worauf man das Ganze auf einem Rotationsverdampfer
auf ein kleines Volumen einengt. Zum Rückstand wird weiterer Isopropylalkohol gegeben, und das Gemisch wird anschließend
filtriert. Der gesammelte Feststoff wird mit einem 1:1-Gemisch aus Wasser und Isopropylalkohol gewaschen, das man auf einem
pH-Wert von 3,8 hält. Durch Trocknen des dabei anfallenden Feststoffes erhält man 280 mg 7-/alpha-Amino)thien-2-y!acetamido/^-
^-methyl-S-oxo-ö-hydroxy^, 5 -dihydro- 1 ,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
NMR, DMSO dg-D2O: 7,59, 7,25 und 7,08 (m, 3H, Thienyl); 5,66
(d, 1H, 7alpha-H); 5,38 (s, 1H, 7-CH); 4,99
(d, 1H, 6alpha-H) und 3,28 ppm (bs, 3H, Triazin N-CH3).
24 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 408 mg (0,8 mMol)
des Produkts gemäß Beispiel 19 sowie mit 917 mg (7 mMol)
N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Innerhalb von 1O Minuten
hat man eine saubere Lösung, und diese Lösung wird nach 15 Minuten in ein Eisbad gegeben. Sodann werden Propylenoxid
(1,6 ml) und Natriumbicarbonat (65 mg) und anschließend
145 mg (0,96 mMol, 1,2 Moläquivalent) N-Chlorformyl-Ν,Ν'-dimethylharnstoff
zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird aus dem Eisbad entfernt und 20 Minuten bei Raumtemperatur
aufgehoben. Anschließend wird das Gemisch im Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen (etwa 10 ml) eingeengt und
mit Eiswasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird gerührt ,und den pH-Wert stellt man auf 6,5 ein. Die Lösung
wird dann mit 2 Volumina Äther gewaschen, worauf man die wässrige Phase zur Entfernung des Äthers auf dem Rotationsverdampfer
einengt. Das wässrige Gemisch wird auf pH 1,7 angesäuert, worauf man den dabei anfallenden Feststoff abfiltriert
und auf dem Filter teilweise trocknet. Das feuchte Produkt wird anschließend im Vakuum getrocknet, wodurch man
96 mg 7-/alpha-3-Methyl-3-methylaminocarbonyl-1-ureido)thien-2-yl·
acetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines fahlgelbbraunen Pulvers erhält.
NMR, DMSO dg-D2O: 7,43, 7,10 und 7,01 (m, 3H, Thienyl);
5,79 (s, 1H, 7-CH); 5,70 (d, 1H, 7alpha-H); 5,05 (d, 1H, 6alpha-H); 3,65 (m, 2H, 2-CH2);
3,27 (s, 3H, Triazin N-CH3); 3,O8 (s, 3H, CO-N(CH3J-CO) und 2,67 ppm (s, 3H,
CONH(CH3)).
Beispiel 21
Das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des N-Chlorformyl-N,N'-dimethylharnstoffs
jedoch 217 mg (0,96 mMol) i-Chlorformyl-3-methansulfonylimidazolidin-2-on
verwendet. Hierbei erhält man als Produkt 242 mg 7-/alpha-(3-Methansulfonylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)thienyl-2-ylacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1f2
^-triazin-S-ylthioJmethyl-S-cephem-4-carbonsäure.
8^7/1065
253ΑΠ71
NMR, DMSO dc: 9/52 (d, 1H, NH); 8,72 (d, 1H, NH); 7,45,
b
7,10 und 6,99 (m, 3H, Thienyl); 5,88 (d, 1H,
7-CH); 5,74 (g, 1H, 7alpha-H); 5,O8 (d, 1H, 6alpha-H), 4,08 (m, 2H, 3-CH2), 3,78 (b, 4H,
N-CH2-CH2-N), 3,60 (m, 2H, 2-CH3); 3,34 und
3,28 ppm (zwei s, 6H Triazin, N-CH3 und SO3CH3)
Beispiel 22
15 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 317 mg (0,5 mMol)
7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4~methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Trifluoracetatsalz
versetzt. Zur erhaltenen Suspension wird N-Trimethylsilylacetamid (0,59 g)
gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine saubere Lösung bildet. Anschließend
wird das Gemisch auf 0 0C gekühlt und mit 50 mg Triäthylamin
sowie 1 ml Propylenoxid versetzt. Hierauf werden zu dem Gemisch 123 mg (0,5 mMol) N-(o-Chlorbenzoyl)-N-(chlorformyl)-triethylamin
gegeben. Die erhaltene Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird
mit Wasser (1 ml) versetzt, wobei sich jedoch kein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird dann im Vakuum auf etwa
10 ml eingeengt und dann mit 50 ml Äthylacetat sowie anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird
durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 angehoben. Die Äthylacetatschicht wird von der wässrigen Schicht getrennt.
Die wässrige Schicht wird mit frischem Äthylacetat (50 ml)
und THF (15 ml) versetzt, worauf man den pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure auf
2,5 erniedrigt. Die organische Schicht wird von der wässrigen Schicht getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert. Das dabei erhaltene Filtrat wird im Vakuum auf
7/1065
etwa 10 ml eingeengt, und hierzu werden dann 20 ml Äther
gegeben. Durch Filtrieren des Reaktionsgemisches erhält man 150 mg 7-/alpha-/3-(2-Chlorbenzoyl)-3-methyl-1-ureido/-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4
,5-dihydro-1, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
NMR, DxMSO d6: 7,35 (b, 4H, o-Chlorbenzoyl) ; 6,96 (q, 4H,
p-Hydroxyphenyl); 5,83 (q, 1H, 7alpha-H); 5,47
(d, 1H, 7-CH); 4,99 (d, 1H, 6alpha-H); 4,13 (m,
2H, 3-CH2), 3,56 (m, 2H, 2-CH2) und 3,3 ppm
(b, 6H, Triazin N-CH3 und CO-N(CH3)-CO) .
Beispiel 23
25 ml trockenes THF, die 1,18 g (9 mMol) N-TrimethylsiIyI-acetamid
enthalten werden mit 634 mg (1,0 mMol) 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,
2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Trifluoracetatsalz
versetzt. Das zugesetzte Cephalosporin löst sich vollständig innerhalb von 15 Minuten. Die erhaltene Lösung wird
in Eis/Aceton auf 0 0C gekühlt und mit 84 mg (1 mMol) Natriumbicarbonat
und anschließend mit 1 ml Propylenoxid versetzt. Zur erhaltenen Lösung werden dann 226 mg (1 mMol) 1-Chlorformyl-3-methansulfonylimidazolidin-2-on
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
filtriert und das Filtrat mit 1 ml Wasser versetzt. Es kommt zu keiner Ausfällung. Das Gemisch wird anschließend
im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt, worauf man 100 ml eines 6:1 Gemisches aus Äthylacetat und THF zusammen
mit 50 ml Wasser zugibt. Der pH-Wert des Gemisches wird
S Π 9 8 R 7 / 1 Π B 5
253ΑΠ71
durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,0 angehoben. Die wässrige Schicht wird von der organischen Schicht getrennt,
worauf man den pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zusatz von 1 η Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 erniedrigt. Das Gemisch wird
filtriert, worauf man den dabei erhaltenen Feststoff mit Isopropylalkohol
wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 382 mg 7-/alpha-(3-Methansulfonylimidazolidin-2~on-1-ylcarbonylamino)^-hydroxyphenylacetamidoy-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
NMR, TFAd.: 7,27 (q, 4H, p-Hydroxyphenyl); 5,90 (d, 1H,
7alpha-H); 5,73 (s, 1H, 7-CH); 5,19 (d, 1H,
6alpha-H); 4,46 (q, 2H, 3-CH3); 4,08 (b, 4H,
N-CH2-CH2-N); 3,7-3,5 (b, 5H, 2-CH3 und Triazin
N-CH3) und 3,44 ppm (s, 3H, SO2CH3).
Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren setzt man 1 mMol Cephalosporin mit 151 mg (1 mMol) N-Chlorformyl-Ν,Ν'-dimethylharnstoff
in Gegenwart von Natriumbicarbonat anstelle des bei Beispiel 22 verwendeten Triäthylamins um, wodurch man
154mg 7-/alpha-(3-Methylaminocarbonyl-3-methyl-1-ureido)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
NMR, DMSO dg-D2O: 7,08 (q, 4H, p-Hydroxyphenyl); 5,72 (d,
1H, 7alpha-H); 5,41 (s, IH, 7-CH); 5,03 (d, 1H, 6alhpa-H); 4,1 (m, 3-CH2); 3,36 (s, 3H,
Triazin N-CH3); 3,13 (s, 3H, CO-N (CH3)CO)
und 2,73 ppm (s, 3H, CONH(CH3)).
25
Nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren, wobei man als Acyliermittel jedoch 1-Chlorformylimidazolidin-2-on verwendet,
erhält man 120 mg 7-/alpha-(Imidazolidin-2-on-i-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-
4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
NMR, DMSO d,-D~0:
ο /L
ο /L
7,13 (q, 4H, p-Hydroxyphenyl); 5,79 (d, 1H, 7alpha-H); 5,51 (s, 1H, 7-CH); 5,06 (d,
1H, 6alpha-H) und 3,39 ppm (s, 3H, Triazin
N-CH3).
509887/1065
Claims (26)
1. Cephalosporine der Formel I
,~ Hx. ^*--CH -S'
(f
m\
R
worin
R1 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
R_ Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine leicht
abspaltbare esterbildende Gruppe bedeutet und
R Wasserstoff oder ein Rest der Formel R'-C- ist, worin
R1 Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Cj-C-j-Halogenalkyl, C1-C3-Cyanoalkyl,
C1-C,-Azidoalkyl, C1 -C-,-Hydroxyalkyl, p-Nitrobenzyloxy,
4-Amino-4-carboxybutyl oder 4-substituiertes-Amino-4-carboxybutylester
der Formel
0 A-O-C-CH-(CH0)„-CH„-
NH
A1 ist,
509887/ 1 065
BRD -58- 253Δ071
A Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl-2#2,2-trichloräthyl/
tert.-Butyl oder p-Methoxybenzyl ist und
A1 für C^-C.-Alkanoyl, C3-C.-Halogenalkanoyl, Benzoyl,
Halogenbenzoyl, 2,4-Dinitrophenyl oder Phthaloyl steht,
oder worin
R1 einen Rest der Formel
. >— (Z) -CH -
XL/ m 2
bedeutet, in der
a und a1 unabhängig voneinander Wasserstoff, C.-C4-Alkyl,
C1-C4-AIkOXy, Halogen, Hydroxy oder Aminomethyl
sind,
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und der Index m für 0 oder 1 steht,
oder worin
R1 einen Rest der Formel
R1 einen Rest der Formel
P-CH-
bedeutet, worin
509837/ 1 D65
BRD - 59.-
2 -S 3 4 Π 7 1
P für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Tetrazyl oder Phenyl
der Formel
a1
steht, in der a und a1 die oben angegebenen Bedeutungen
haben und
Q Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, Carboxy, SuIfο, Amino
oder -NHY ist, worin
Il
Y Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, -C-NH-C-NH-
Il
OR111O NH
it ι ti
oder -C-N C-V bedeutet, worin
R111 Wasserstoff oder C1-C3-A^yI ist und
V für Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Mono- oder
Di-(Cj-C3-alkyl)amino, Mono- oder Diphenylamino steht,
oder die Substituenten R"1 und V zusammen einen Heterocyclus
bilden, wobei der Substituent R"1 für eine Brücke der Formel ""(CH 2)n~ steht, in der η
den Wert 2 oder 3 besitzt, und V einen Rest der Formel -NR1111- bedeutet, in der R1111 Wasserstoff, Methansulf
onyl oder Cj-C3-Alkyl ist, oder worin der
Substituent R1 einen Rest der Formel R1^CH3- bedeutet,
in der R'1 für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-0xazyl,
2-Thiazyl, 1-Tetrazyl, Benzotriazolyl, 1,3,4-
R (1 P 8 R 7 / 1 0 6 5
BRD - 60 -
Thiadiazolyl-2-thio, 1,2,5-Thiadiazolyl-3-thio,
1,3,4-Oxadiazolyl-2-thia, Pyridylthia, 1-(4-Cyano-1,2,3-triazolyl
oder 1-(3-Cyano}-1,2,4-triazolyl ist.
2. 7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-
1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure nach
Anspruch 1.
3. 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-
6-hydroxy-4,5-dihydro-T,2,4-triazin-3-ylthio)methy1-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
4. 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-(4-äthy1-5-oxo-
6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
5. 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-
6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
6. 7-Mandelamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-
hydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure nach
Anspruch 1.
7. 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenyl)acetamido-3-(4-methyl-
5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
S09887M065
8. 7-/alpha-(Amino)thien-2-ylacetamido/-3-(4-methyl-
5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
9. 7-(alpha-Formyloxy)phenylacetamido-3-(4-methyl-
5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
10. 7-alpha-/3-(4-Chlorbenzoyl)-3-methyl-1-ureido/pheny1-
acetamido-3-(4-methyl-5-oxo~6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
11. 7-alpha-/3-(2-Chlorbenzoy1)-3-methyl-1-ureido/-
phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4 r5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
12. 7-alpha-(3-Furoy1-1-ureido)phenylacetamido-3-(4-
methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-i,2,4-triazin-3-ylthio)
methyl-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1.
13. 7-alpha-^3-(N-Methylcarbonylamino)-3-methyl-1-ureido/-
phenylacetamido-3-{4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4 r5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch
14. 7-alpha-(Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
609887/1065
BRD - 62 τ
15. 7-alpha- (3-Methansulf onylimidazolidin-2-on-i -ylcarbonyl-
amino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)
methyl-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1.
16. 7-/alpha- (S-Methyl-S-methylaminocarbonyl-i -ureido) thien-
2-ylacetamido/-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch
17. 7-/alpha- (3-Methansulf ony limidazolidin-2-on-1 -y lcarbony 1-
amino) thien-2-ylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4 ,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-y
lthio) methyl-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1.
18. 7-J/alpha-/.3- (2-Chlorbenzoyl) -3-methyl-1 -ureido/-4-
hydroxypheny Iac et amido/-3- (4-methy l-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-y
lthio) methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
19. 7-£alpha- (3-Methansulf ony limidazolidin-2-on-i -yl-
carbonylamido) -4-hydroxyphenylaσetamido/-3- (4-methy 1-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-tr.iazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
20. 7-/alpha- (3-Methy laminocarbony 1-3-methy 1-1 -ureido) -4-
hydroxyphenylacetamidoy-S- (4-methy l-5-oxo-6 -hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-y
lthio) methyl-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1.
509887/1065
BRD - 63 -
21. 7-^alpha-Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-4-hy-
droxypheny!acetamido/-^-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
22. 7-C2-Thienyl)acetamido-3-{4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-
4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
23. 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-
4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
24. 7-(1H-Tetrazolacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-
hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
25. 7-(p-Aminomethylphenyl)acetamido-3-(4-methy1-5-oxo-
6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 1.
26. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der
in Anspruch 1 genannten Formel 1, worin die Substituenten R,
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein 3-Acetoxymethy!cephalosporin
der Formel II
509887/1065
BRD - 64 -
worin die Substituenten R und R2 obige Bedeutung haben, mit
einem Triazinylthioderivat der Formel
worin der Substituent R- obige Bedeutung besitzt/ umsetzt und
die dabei erhaltenen Verbindungen, worin R für Wasserstoff steht oder Q Amino bedeutet, gegebenenfalls acyliert und gewünschtenfalls
die Amino- und/oder Carboxyschutzgruppen entfernt.
609887/1065
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49414874A | 1974-08-02 | 1974-08-02 | |
| US58392475A | 1975-06-10 | 1975-06-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2534071A1 true DE2534071A1 (de) | 1976-02-12 |
Family
ID=27051316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752534071 Withdrawn DE2534071A1 (de) | 1974-08-02 | 1975-07-30 | Cephalosporine |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6123195B2 (de) |
| AR (1) | AR210998A1 (de) |
| AT (1) | AT347580B (de) |
| BG (1) | BG26395A3 (de) |
| CA (1) | CA1100129A (de) |
| CH (1) | CH616683A5 (de) |
| CS (1) | CS189716B2 (de) |
| DD (1) | DD121114A5 (de) |
| DE (1) | DE2534071A1 (de) |
| DK (1) | DK343275A (de) |
| FR (1) | FR2280381A1 (de) |
| GB (1) | GB1521073A (de) |
| HU (1) | HU174130B (de) |
| IE (1) | IE41590B1 (de) |
| IL (1) | IL47802A (de) |
| NL (1) | NL7509053A (de) |
| PH (1) | PH16078A (de) |
| PL (1) | PL95607B1 (de) |
| RO (1) | RO72980A (de) |
| SE (1) | SE426830B (de) |
| SU (1) | SU755200A3 (de) |
| YU (1) | YU197075A (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2809058A1 (de) * | 1977-03-07 | 1978-09-14 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von 3-(thiomethyl)cephalosporinen |
| EP0005830A1 (de) * | 1978-05-30 | 1979-12-12 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und die entsprechenden pharmazeutischen Präparate |
| EP0008372A1 (de) * | 1978-07-19 | 1980-03-05 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Leicht hydrolisierbare Cephalosporinester und -äther, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Ester und Äther |
| US4348518A (en) | 1974-05-05 | 1982-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporins |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50141233U (de) * | 1974-05-08 | 1975-11-20 | ||
| NL7805715A (nl) * | 1977-06-03 | 1978-12-05 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten. |
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
| DK225179A (da) | 1978-06-22 | 1979-12-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |
| FR2474030A1 (fr) * | 1980-01-17 | 1981-07-24 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles dioxotriazines et leur preparation |
| NL8100089A (nl) | 1980-01-17 | 1981-08-17 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thiolen en de bereiding daarvan. |
| FR2494278A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5116436B1 (de) * | 1971-05-31 | 1976-05-24 |
-
1975
- 1975-07-24 CA CA232,136A patent/CA1100129A/en not_active Expired
- 1975-07-25 FR FR7523346A patent/FR2280381A1/fr active Granted
- 1975-07-25 CS CS755262A patent/CS189716B2/cs unknown
- 1975-07-25 IL IL47802A patent/IL47802A/xx unknown
- 1975-07-25 RO RO7593489A patent/RO72980A/ro unknown
- 1975-07-28 SE SE7508570A patent/SE426830B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-29 IE IE1693/75A patent/IE41590B1/en unknown
- 1975-07-29 NL NL7509053A patent/NL7509053A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-29 GB GB31598/75A patent/GB1521073A/en not_active Expired
- 1975-07-29 SU SU752163060A patent/SU755200A3/ru active
- 1975-07-29 JP JP50092486A patent/JPS6123195B2/ja not_active Expired
- 1975-07-29 DK DK343275A patent/DK343275A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-07-30 DE DE19752534071 patent/DE2534071A1/de not_active Withdrawn
- 1975-07-31 CH CH1005975A patent/CH616683A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-31 AR AR259862A patent/AR210998A1/es active
- 1975-07-31 AT AT594075A patent/AT347580B/de active
- 1975-08-01 PL PL1975182474A patent/PL95607B1/pl unknown
- 1975-08-01 HU HU75EI637A patent/HU174130B/hu unknown
- 1975-08-01 DD DD187628A patent/DD121114A5/xx unknown
- 1975-08-01 YU YU01970/75A patent/YU197075A/xx unknown
- 1975-08-02 BG BG030722A patent/BG26395A3/xx unknown
-
1977
- 1977-08-26 PH PH20172A patent/PH16078A/en unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348518A (en) | 1974-05-05 | 1982-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporins |
| DE2809058A1 (de) * | 1977-03-07 | 1978-09-14 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von 3-(thiomethyl)cephalosporinen |
| EP0005830A1 (de) * | 1978-05-30 | 1979-12-12 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und die entsprechenden pharmazeutischen Präparate |
| EP0008372A1 (de) * | 1978-07-19 | 1980-03-05 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Leicht hydrolisierbare Cephalosporinester und -äther, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Ester und Äther |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG26395A3 (bg) | 1979-03-15 |
| GB1521073A (en) | 1978-08-09 |
| SE426830B (sv) | 1983-02-14 |
| IE41590L (en) | 1976-02-02 |
| DK343275A (da) | 1976-02-03 |
| FR2280381A1 (fr) | 1976-02-27 |
| YU197075A (en) | 1982-05-31 |
| JPS5139693A (de) | 1976-04-02 |
| IE41590B1 (en) | 1980-02-13 |
| AT347580B (de) | 1979-01-10 |
| DD121114A5 (de) | 1976-07-12 |
| SU755200A3 (en) | 1980-08-07 |
| AR210998A1 (es) | 1977-10-14 |
| CS189716B2 (en) | 1979-04-30 |
| JPS6123195B2 (de) | 1986-06-04 |
| SE7508570L (sv) | 1976-02-03 |
| ATA594075A (de) | 1976-11-15 |
| CA1100129A (en) | 1981-04-28 |
| NL7509053A (nl) | 1976-02-04 |
| RO72980A (ro) | 1981-08-30 |
| PL95607B1 (pl) | 1977-10-31 |
| IL47802A0 (en) | 1975-10-15 |
| FR2280381B1 (de) | 1979-08-10 |
| HU174130B (hu) | 1979-11-28 |
| PH16078A (en) | 1983-06-20 |
| IL47802A (en) | 1980-05-30 |
| CH616683A5 (en) | 1980-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2461478C2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1795838B2 (de) | Cephalosporinderivate | |
| CH630386A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. | |
| CH628058A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen. | |
| CH620216A5 (de) | ||
| DE69634581T2 (de) | Antibakterielle Cephalosporine | |
| DE2534071A1 (de) | Cephalosporine | |
| DE2304226B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen | |
| DE2538804C2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel | |
| DD144778A5 (de) | Neues verfahren zur herstellung von 7-(subst.)-amino-3-subst.-thiomethyl-delta hoch3-cephem-4-carbonsaeuren | |
| CH636359A5 (de) | Bicyclische heteroderivate von ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeuren, sowie ihre herstellung und ihre verwendung zur herstellung pharmazeutischer praeparate. | |
| DE2512284A1 (de) | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2735732A1 (de) | Cephalosporinester | |
| DD139857A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten | |
| DE2225694A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und Ver fahren zu deren Herstellung | |
| CH657857A5 (de) | In 7-stellung substituierte 3-vinyl-3-cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben. | |
| CH669600A5 (de) | ||
| CH622523A5 (de) | ||
| DE2558869C2 (de) | Cephalosporine | |
| DE1953861A1 (de) | Neue 3,7-disubstituierte Cephalosporin-Derivate | |
| CH636879A5 (de) | Verfahren zur herstellung 7-substituierter aminoacetamido-oxadethia-cephalosporine. | |
| DE3239365A1 (de) | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2638028A1 (de) | Neue cephalosporinverbindungen | |
| DD201142A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bistetrazolyl-methylsubstituierten cephalosporiantibiotika | |
| DE3043865A1 (de) | N-substituierte thiazolylderivate von oxy-imino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SPOTT, G., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 800 |
|
| 8176 | Proceedings suspended because of application no: |
Ref document number: 2527291 Country of ref document: DE Format of ref document f/p: P |
|
| 8178 | Suspension cancelled | ||
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |