DE1953861A1 - Neue 3,7-disubstituierte Cephalosporin-Derivate - Google Patents

Neue 3,7-disubstituierte Cephalosporin-Derivate

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DE1953861A1
DE1953861A1 DE19691953861 DE1953861A DE1953861A1 DE 1953861 A1 DE1953861 A1 DE 1953861A1 DE 19691953861 DE19691953861 DE 19691953861 DE 1953861 A DE1953861 A DE 1953861A DE 1953861 A1 DE1953861 A1 DE 1953861A1
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B23MACHINE TOOLS; METAL-WORKING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B23BTURNING; BORING
    • B23B33/00Drivers; Driving centres, Nose clutches, e.g. lathe dogs
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01Five-membered rings
    • C07D285/02Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
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Description

  • Neue ) disubstituierte Cephalosporin-Derivate Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-substituiertthiomethyl-7-acylierte Cephalosporin-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 7-acylamino-5-(substituiert-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäuren und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, sowie Verfahren zu deren Herstellunge -Die neuen 3-substituiert-thiomethyl-7-acylierten Cephalosporin Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine antibakterielle Aktivität mit breitem Wirkungsspektrum und sind deshalb nützlich als therapeutische Mittel zur Behandlung von infektösen Krankheiten, die durch gramnegative und grampositive Bakterien hervorgerufen werden. Für diesen Zweck können sie parenteral oder oral verabreicht werden.
  • Die D-subetituiert-thiomethyl-7-acylierten C-ephalosorin-Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechen der folgenden Strukturformel: worin R¹ eine Gruppe der Formel R³-(Alk)m- und R³-S-(Alk)mdarstellt, wobei R3 für Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl oder andere Gruppen steht, die unsubstituiert oder substituiert sein können beispiels--weise durch niederes Alkyl wie Methyl; m für 0 oder 1 steht; und Alk für Alkylen steht; wähnend R2 Diazolyl wie Imidazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Diazinyl wie Pyridazinyl oder eine anderederartige Gruppe bedeutet, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sein können beispielsweise durch niederes Alkyl wie Methyl, Hydroxyalkyl wie Hydroxyäthyl, Halogenalkyl wie Chlormethyl, Alkoxyalkyl wie Methoxypropyl, Alkylthio wie Methylthio, Alkylthioalkyl wie Methylthiomethyl, Dialkylaminoalkyl wie Dimethylaminomethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl wie Methoxy.-carbonyl, Amino, Carboxyalkyl wie Carboxymethyl, Alkoxycarbonylalkyl wie Äthoxycarbonylmethyl, Dialkylaminoalkylaminocarbonylalkyl wie Dimethylaminoäthylaminocarbonylmethyl, Alkoxyalkylaminocarbonylalkyl wie Methoxypropylaminocarbonylmethyl und andere Substituenten Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören auch die Salze dieser Verbindungen mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen usw.
  • sowie mit organischen Aminen wie Dicyclohexylamin, DibenzZlamin, N-(2,6-Dimethylphenyl)aminocarbonylmethyldimethylamin usw., welche nach an sich bekatlnten Verfahren hergestellt werden können.
  • Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören auch die Ester der Säuren. Geeignete Ester sind beispielsweise die Allyl-, Methoxymethyl-, #-Brombenzoylmethylester usw.;sie können ebenfalls nach an sich bekannten konventionellen Verfahren der Ester-Herstellung gebildet werden.
  • Die Ausgangsverbindungen, die gemäß de vorliegenden Erfindung verwendet werden, können durch Behandlung von CephalospSbon C mit geeigneten Reaktionskomponenten hergestellt werden. Das Cephalosporin a ist ein Antibiotikum, das von Cephalosporium-Stämmen gebildet wird, welche aus flüssigen Kulturmedien isoliert werden. Es gibt verschiedene Verfahren zur Herstellung der erwähnten Ausgangsverbindungen.
  • Eine Gruppe der Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung kann durch Hydrolyse von Cephalosporin C mit Ameisensäure und Nitrosylchlorid und anschließende Behandlung der resultierenden 7-Aminocephalosporansaure (ACA) mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben gemäß den Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 1 und 3 beschrieben werden, erhalten werden.
  • Eine andere Gruppe von Ausgangsverbindungen kann durch Behandlung von Cephalosporin C mit einem geeigneten triol oder einem Alkalimetallsalz davon und anschließende Reaktion des erhaltenen 3-thiolierten Cephalosporin C mit Ameisensäure und Nitrosylchlorid oder durch Behandlung von 7-ACA mit einem solchen Thiol hergestellt werden, beispielsweise gemäß den Verfahrensweisen, wie sie unten als Herstellungen 2 und 4 beschrieben sind.
  • Die Ausgangsverbindungen werden gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in Form von Alkalimetallsalzen eingesetzt. Solche Salze können gebildet werden gemäß an sich bekannten Verfahren unter Verwendung von einem Alkalimetallbicarbonat, beispielsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, usw., einem Alkalimetallhydroxidr beispielsweise Natriumhydroxid usw Wenn die 7-ACA als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Umsetzung mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch dieser Iiösungsmittel, oder von Wasser, oder von wässrigen Lösungen dieser Lösungsmittel, oder von irgendeinem anderen geeigneten Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Wenn die Ausgangsprodukte in der freien Form eingesetzt werden, wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Triäthylamin usw. sowie in den erwähnten Lösungsmitteln durchgeführt. Wenn die zur Acylierung der Aminogruppe der Y-ACA befähigte Säure in freier Form verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, ÄthS'lpolyphosphat durchgeführt. Auf der anderen Seite wird das reaktive Derivat dieser Säure ohne Gegenwart eines solchen Kondensationsmittels angewandt. Beispiele für reaktive Derivate können u.a. hergestellt werden durch Behandlung der Säure in ihrer freien Form mit Phosgen, Thionylchlorid, Äthylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat, Phosphoroxychlorid, Methansulfonylchlorid usw.
  • Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur unter schwach-alkaliscnen Bedingungen durchgeführt, und, falls erforderlich, unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases wie Stickstoffc Wenn die Reaktionskomponenten in beträchtlichem Ausmaß zur Zersetzung während des Verfahrens neigen, können eine niedrigere Temperatur und/oder waseerfreie Bedingungen angewandt werden. Die anderen Reaktionebedingungen sind nicht besonders kritisch und werden in Abhingigkeit von der Natur und den Eigenschaften der Reaktionskokponenten ausgewählt.
  • Die oben beschriebenen Reaktionsverfahren und -bedingungen können auf das Acylierungsverfahren angewandt werden, in denen die 3-thiolierte 7-ACA das Ausgangsmaterial ist.
  • Wenn in alternativer Weise die 7-acylierte ACA als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird die Reaktion der nucleophilen Auswechslung in Gegenwar-t eines inerten Lösungsmittels wie Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran usw., oder einer Mischung derartiger Lösungsmittel oder einer wässrigen Lösung derartiger Lösungsmittel in Wasser oder Pufferlösungen wie Borat oder Phosphat-Puffer-Lösungen usw. oder in Gegenwart von irgendeinem anderen geeigneten Verdünnungsmittel durch geführt. Davon kann eine Pufferlösung zweckmäßig dann verwendet werden, wenn das Thiol in freier Form vorliegt, wodurch das Thiol in seine reaktive Form übergeführt wird. Die Metallsalze der Thiole werden vorteilhafterweise in Gegenwart von Wasser oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln angewandt. Wenn immer das Ausgangsmaterial in freier Form eingesetzt wird, wird die Reaktion mit dem Thiol in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumbicarbonat, Triäthylamin usw. zusätzlich zu dem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beide Reaktionskomponenten in dreier Form oder in Form des Salzes und das Triol als Salz werden in Gegenwart einer solchen Base zur Reaktion gebracht. Die Metallsalze der Thiole können dadurch erhalten werden, daß das Triol in freier Form mit einem Alkalimetallbicarbonat, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydroxid usw. behandelt wird.
  • Die Reaktion kann bei erhöhten Temperaturen unter schwachsauren Bedingungen und, falls erforderlich, unter Druck und/ode unter einer Atmosphäre eines inerten Gases wie Stickstoff durch geführt werden. Die Reaktionsbedingungen sind nicht besonders kritiscn bezüglicrt t£r Temperatur, des Druckes, des pH-Wertes usw. Sie können In Abhängigkeit von der Natur und den Eigenschaften der Ausgangskomponenten ausgewählt werden.
  • Wenn die Reaktion im wesentlichen beendet ist, werden die gewünschten Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch nach konventionellen Veriahrenamethoden gewonnen. Beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Zugabe von Wasser zum Lösungsmittel oder durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel. Die rohen Reaktionsprodukte können nach üblichen Verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie usw.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß das Natriumsalz der antibakteriell hochwirksamen 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Hydrates enthaltend 5 Moleküle Wasser hergestellt werden kann. Dieses Pentahydrat wird nachfolgend als die "α-Form" bezeichnet.
  • Es wurde weiterhin gefunden, daß die α-Form leicht in eine andere kristalline Form übergeführt werden kann, die 3/2 Moleküle Wasser enthält. Dieses Trihemihydrat wird nachfolgend als "ß-Form" bezeichnet. Die Umwandlung der Form in die p-Form wird durch Behandlung der d-Form mit einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol mit einer Konzentration über 70 *, oder Äthanol mit einer Konzentration über 80 % durchgeführt. Die Form wird in optimalen Ausbeuten durch Behandlung derα-Form mit Methanol von einer Konzentration über 99 % oder mit Äthanol von einer Konzentration über 95 % erhalten.
  • Es wurde auch gefunden, daß die -Form in die Form dadurch übergeführt werden kann, daß die Form mit einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol von niedrigerer Konzentration, vorzugsweise Methanol mit einer Konzentration unter 70 % oder Äthanol mit einer Konzentration unter 80 % behandelt wird. Die Verwendung von Alkoholen mit derartigen Konzentration führt zur alleinigen Bildung derα-Form. Wenn Alkohole mit anderen Konzentrationen verwendet werden, wird ein Gemisch der d- und der ß-Form erhalten. Die erhaltenod- oder g-Formen werden nach konventionellen Verfahren isoliert wie durch Filtration oder Zentrifugieren. Die α-Form kann auch dadurch erhalten werden, daß die ß-Form einer Atmosphäre mit 100 ffi relativer Luftfeuchtigkeit ausgesetzt wird.
  • Wenn die Herstellung der Natriumcephalosporin-Verbindungen in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt wird wie Äthylenglycol, Propylenglykol oder wässrigem Äthanol, können die erhaltenen Natriumsalze diese Alkohole als Kristallalkohol sowie Wasser als Kristallwasser enthalten. Anstelle von wässrigem Äthanol kann bei dieser Behandlung Isopropanol verwendet werden.
  • Es wurde weiterhin gefunden, daß die Stabilität der Natriumcephalosporin-Verbindung umso besser ist, je geringer der Wassergehalt ist. Es wurden Versuche unternommen, um den Wassergehalt dieser höchst nützlichen Verbindungen herabsusetzen, beispielsweise unter Verwendung der üblicherweise vorhandenen Trocknungsverfahren, der Anwendung von Wärme, der Vakuumtrocknung, der Gefriertrocknung und anderer Trocknungsverfahren. Es wurde gefunden, daß der bevorzugte Wassergehalt unter 2 * liegt. Jedoch auch dann, wenn der Wassergehalt der Natrium-3-substituiert-thiomethyl-7-acylierten Oephalosporin-Verbindungen über dem bevorzugten Gehalt liegt, wird die antibakterielle Aktivität der Verbindungen hinsichtlich der Behandlung von infektösen Krankheiten nicht nachteilig beeinflußt.
  • Es wurde gefunden, daß durch Reduzierung des Wassers, das kombiniert ist mit und enthalten ist in den erwähnten Verbindungen, unter Anwendung der bekannten Trocknunsmethoden dieot- und p-Formen durch das Trocknen in die Form oder die Form mit verschiedenen charakteristischen Merkmalen und Bigenechaftelumgewandelt werden. So ergibt die aus der ot-Form durch Trocknen erhaltene amorphe Form, wenn sie der Atmosphäre ausgesetzt wird, ausschließlich die α-Form und umgekehrt. Analog ergibt die durch Trocknen der t-Porm hergestellte amorphe Porm ausschließlich die ß-Forin, wenn sie der Atmosphäre ausgesetzt wird.
  • Die kristallinend, und S-Formen der Natriumsalze der 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure unterscheiden sich durch ihre Infrarotspektren bestimmt in Nujol-Zellen, und analysiert nach der Methode von Karl Fisher. Die beigefügten Zeichnungen stellen dar in Pig. 1 das lnfrarotabsorptionsspektrum der Form und in Pig. 2 das Infrarotabsorptionsspektrum der Form der erwähnten Natriumsalze.
  • Die 3-substituiert-thiomethyl-7-acylierten Cephalosporin-Tertindungen gemäß der Erfindung werden zur therapeutischen Behandlung in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet, die diese Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägerstoff enthalten, der zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form wie in Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form wie in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen usw. vorliegen. Falls gewünscht können derartige Zubereitungen auch Hilfsstoffe wie Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Puffer enthalten. Wenn auch die Dosierung der Verbindungen in Abhängigkeit vom Alter und dem Zustand der Patienten abhängt und schwanken kann, kann man doch sagen, daß eine Durchschnittedosis von etwa 250 mg oder mehr oder weniger im allgemeinen zur Behandlung der Krankheiten wirksam ist, die durch Bakterien hervorgerufen werden, gegenüber denen die Verbindung wirksam ist.
  • Die folgenden Zubereitungen und Beispiele erläutern die Erfindung. Es ist wohlverstanden, daß sie nicht beschränkend wirken sollen.
  • Herstellung 1 7-(5-Methyl-tH-tetrazol-1yl)acetamidocephalosioransäure Zu einer Lösung von 284 mg 5-Methyl-lH-tetrazol-1-essigsäure und 242 mg Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran, die auf -200C abgekühlt ist, wurden 240 mg Pivaloylchlorid gegeben. Nachdem das Gemisch 30 Min. lang gerührt worden war, werden 20 ml einer Chloroform-Lösung enthaltend 544 mg 7-Aminocephalosporansäure und 242 mg Triäthylamin in die auf -10°C abgekühlte Lösung innerhalb von 30 Min. eingegossen. Die Lösung wurde 30 Min. lang bei der gleichen Temperatur, 1 Std. lang in einem Eiswassergemisch und 3 Std. lang bei Zimmertemperatur gerührt. Bei Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktion gemisch wird ein öliger Rückstand erhalten, der in 15 ml einer wässrigen 1O%igen Natriumbicarbonatlösung gelöst wird. Die erhaltene wässrige Schicht wird durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf pH 1.0-2.0 eingestellt, mit Äther gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Äthylacetat digeriert wurde. Dabei wurden 54 mg eines Pulvers, d.h. von 7-(5-Methyl-1H-tetrazol-1-yl)acetamidocephalosporansäure F. 119-121°C (Zers.) erhalten.
  • Herstellung 2 methylceph-3-em-4-carbonsäure Eine Lösung von 14.2 g Natrium-7-(D-5-aminoadipinamido) cephalosporanat und 5.22 g 1-Methyl-ill-tetrazol -5-thiol in 100 ml Wasser wurde durch Zugabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5.5 eingestellt und 6.5 Std. lang bei 600C gerührt. Nachdem 1000 ml Aceton zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen, wobei sich ein öliger Niederschlag bildet, der mit 500 ml Aceton digeriert wurde. Dann wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit 300 ml Aceton gewaschen, wobei 14.1 g pulverförmiges Natrius-7-(D-5-aminoadipinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)methyl-ceph-3-em-4-carboxylat, F. 155-170°C erhalten wurden.
  • Herstellung 3 (-Amino-3-( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthio ) methylceph-3-em-4-carbonsäure 3.0 g Natflum-7-(D-5-aminipinamido) -3( 1 -methyl-iH-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carboxylat wurden in 20 ml Ameisensäure gelöst, die in einem. Eißwassergemisch gekühlt wurde.
  • Nach Zugabe von 20 ml Acetonitril wurde die Lösung auf -12°C abgekühlt und anschließend mit einer Lösung von 0.78 g Nitrosylchlorid in 6 ml Acetonitril behandelt, die unter lebhaftem Rühren innerhalb 7 Minuten zugefügt wurde. Die erhaltene Lösung wurde 8 Std. bei -8°C gerührt und in 400 ml Methanol eingegossen. Dann wurde das Gemisch 10 Min. lang gerührt und durch Zugabe von 0.8 ml konzentriertem Ammoniak auf pH 4.0 eingestellt, um Kristalle zu bilden, die durch Filtration gesammelt und mit Methanol und dann mit Äther gewaschen wurden. Dabei wurden 459 mg 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure, F. 17500 (Zers.) erhalten.
  • Herstellung 4 7-Amino-3-(1-methyl-1H-teterazol-5-ylthio)methylceph-3-em 4-carbonsäure Natriumbicarbonat wurde zu einer Mischung aus 1.0 g 7-Aminocephalosporansäure und 515 mg 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol in 20 ml Wasser und 20 ml Aceton gegeben, bis die Reaktionskomponenten sich vollständig gelöst hatten. Die erhaltene Lösung wurde 6 Std. lang bei 600C gerührt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 30 ml Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde. Die erhaltene Lösung wurde durch Zugabe von %iger Salzsäure auf pE 4.0 eingestellt um einen Niederschlag zu bilden, der durch Filtration gesammelt und mit 99%igem Äthanol gewaschen wurde. Dabei wurden 240 mg 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure, F. 175°C (Zers.) erhalten.
  • Die gemäß der Erfindung zu verwendenden Auegangsmaterialien, die im wesentlichen nach gleichen Verfahren, wie sie vorstehend in den Herstellungsveriahren 1-4 beschrieben wurden, erhalten werden können, werden gemäß den folgenden Beispielen weiterverarbeitet.
  • Beispiel 1: 7.35 g 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, wurde in einer Lösung von 1.3 g Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser gelöst. Dann wurden 70 ml 99%iger Äthanol zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde stehengelassen, damit sich Xristallines Material abscheidet, welches durch Filtration gesammelt und mit 20 ml 95%igem Äthanol gewaschen wurde. Die erhaltenen 6.Q g des Salzes wurden über Silica-Gel unter vermindertem Druck einen Tag lang getrocknet und dann einen Tag der Atmosphäre ausgesetzt, wobei dieα-Form erhalten wurde.
  • Analyse für C14R13N804S3a.5H20: C H N S Na H20 berechnet: 29.68 4.09 19.78 16.98 4.06 15.90 gefunden: 29.78 4.12 19.66 16.84 4.03 1S.75 UV: #maxH2O 272 mµ (E1cm1% 234) Beispiel 2: 20 g Natrium-7-(1H-tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (α-Form), die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden waren, wurden aus 100 ml 99%igem Methanol umkristallisiert. Die Lösung wurde lebhaft gerührt. Das erhaltene kristalline Material wurde abfiltriert, unter vermindertem Druck über Silica-Gel einen Tag lang getrocknet und dann der Atmosphäre ausgesetzt, wobei die Form erhalten wurde.
  • Analyse für O14H13N804S3Na.3/2H20 C H N S Na H20 berechnet: 33.39 3.20 22.26 19.10 4.57 5.40 gefunden: 33.65 3.04 22.29 19.26 -- 5.27 UV: #H2O 272mµ (E1% 263) max 1cm Beispiel 3: 5 g der ß-Form des Natriumsalzes wurden aus 80%igem Äthanol umkristallisiert. Dabei wurden 4.0 g der Form erhalten.
  • Beispiel 4: Die Form wurde in die Form dadurch übergeführt, daß sie in einer Atmosphäre mit 100 % relativer Luftfeuchtigkeit aufbewahrt wurde.
  • Die Natriumcephalosporin-Verbindungen der Beispiele 1-4 zeigen in der α-Form und in der -Porm sowie in den beiden entsprechenden amorphen Formen eine hohe Aktivität gegenüber einer großen Zahl von Mikroorganismen, wie sie beispielsweise nachfolgend aufgeführt sind. Die Aktivität dieser Verbindungen wird dabei ausgedrückt als die minimale Hemmkonzentration (MIC), die nach der üblichen Serien-Agar-Verdünnungsmethode bestimmt wurde. Diese Versuche wurden mit Bakterien durchgeführt, wobei ein Glucose-Bouillon-Kulturmedium verwendet wurde. Das Versuchsmedium wurde 24 Std. lang bei 30°C incubiert.
  • Test Organismus MIO in mcg/ml Staphylococcus aureus Newman 0.5 Staphylococcus aureus Terashima 1.0 Staphylococcus aureus Smith 0.125 Staphylococcus aureus 209-P 1.0 Bacillus subtilis ATCC 6633 0.5 Diplococcus pneumoniae III 0.25 Streptococcus hemolyticus S-23 0.125 Sarcina lutea POI-1001 1.0 Salmonella typhi T-287 1.25 Salmonella typhi 0-901 1.0 Salmonella enteritidis 1.0 Klebsiella pneumonie 5.0 Escherichia coli NIHJ 1.0 Shigella flexneri 2a 5.0 Shigella sonnei I 2.5 Proteus vulgaris IAM-1023 100.0 Pseudomonas aeruginosa IAM-1095 100.0 Beispiel 5: Das gemäß Beispiel 1 in der Form erhaltene Salz wurde gefriertrocknet. Das gefriertrocknete Salz enthielt 6.86* Wasser. Tabelle 1 zeigt dessen Stabilität bei der Lagerung bei verschiedenen Temperaturen.
  • Tabelle 1 Temperatur Lagerzeit % Verlust 100°C 3.5 Stunden 28 6 i1 47 9 " 53 80°C 20 " 27 40 " 44 60 " 54 70°C 50 " 31 100 n 41 -150 n 49 600C 5 Tage 26 10 " 33 15 " 44 45°C 15 " 9 1 Monat 11 1,5 Monate 16 Beispiel 6: Das gemäß Beispiel 2 in der ß-Form erhaltene Salz wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Das Vakuum-getrocknete 3alz enthielt 5.5 i Wasser. Tabelle 2 zeigt dessen Stabilität bei der Lagerung bei verschiedenen Temperaturen.
  • Tabelle 2 Temperatur Lagerzeit % Verlust 100°C 5 Stunden 11 10 " 14 15 " 22 80°C 50 " 22 100 " 33 150 " 45 70°C 100 " 19 200 " 26 300 11 39 600C 10 Tage 15 21 " 21 45°C 1 Monat 9 3 Monate 19 Beispiel 7: Das gemäß Beispiel 2 in der Form erhaltene Salz wurde in eine braune Ampulle gegeben und darin bei einem Vakuum von 1 mm Hg 20 Min. lang bei 1000C getrocknet, und danach wurde die Ampulle unverzüglich zugeschmolzen. Dieses Salz enthielt 1.2 % Wasser. Vor jeder Bestimmung der Aktivität wurde die Ampulle geöffnet, nachdem sie für den in der Tabelle 3 angegebenen Zeitraum und der angegebenen Temperatur aufbewahrt worden war. Tabelle 3 zeigt die Stabilität des Salzes, wenn es in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt wird.
  • Tabelle 3 Temperatur Lagerzeit fio Verlust 10000 10 Stunden O 20 " 5 30 " 6 80°C 50 4 0 100 " 3 150 " 2 70°C 100 " 3 200 u -4 400 " 3 Beispiel 8: injizierbare Lösungen enthaltend das Natriumsalz der 7-(1H-Uetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methy-1-2,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wurden dadurch hergestellt, daß 250 g-, 500 g bzw. 1000 g davon in 2.0 1 destilliertem -Wasser, 5%iger weniger Lidocainhydrochlorid-Lösung bzw. Procainhydrochlorid-Lösung gelöst wurden. Dann wurden jeweils 2.0 ml der erhaltenen Lösung in eine Ampulle eingefüllt und zugeschmolzen.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde eine Anzahl von neuen und antibakteriell höchst wirksamen 3, 7-disubstituierten Cephalosporin-Verbindungen der Formel I hergestellt, welche in der deutschen Patentschrift Nr ........... (Patentanmeldung P 1770168.7) angegeben ist. Diese Verbindungen enthalten als die Substituenten R3 und R2 in der dort angegebenen Formel I die folgenden Gruppen: Gruppe R³ R² (a) Thiadiazolyl Thiadiazolyl (b) Thiadiazolyl iH-Tetrazolyl (c) Thiazolyl iH-Tetrazolyl (d) Thiazolyl Thiadiazolyl (e) Thiazolyl Oxadiazolyl (f) Oxadiazolyl 1H-Tetrazolyl (g) Oxadiazolyl Thiadiazolyl (h) Thienyl Thiadiazolyl (i) Thienyl Diazolyl (j) Thienyl Diazinyl (k) iH-Tetrazolyl Thiadiazolyl (1) iH-Tetrazolyl 1H-Tetrazoiyl (m) 1H-2etrazolyl Oxadiazolyl Die folgenden Beispiele dienen dazu, Verbindungen mit den obigen Gruppen zu erläutern, wobei dies jedoch keine Beschränkung sein soll.
  • Beispiel 9: Zu einer Lösung von 500 mg 7-(2-Thiazolylthioacetamido)cephalosporansäure und 98 mg Natriumbicarbonat in 20 ml.Phosphatpuffer (pH 6.4) wurden 163 mg 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol gegeben. Die Lösung wurde 5 Std. bei 600r gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf pH 4.0 eingestellt und mit 100 ml Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit öliger Salzsäure auf pH 2.0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 338 mg eines weißen Pulvers von 7-(2-Thiazolylthioacetamido)-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit dem Schmelzpunkt 110-115°C (Zers.) erhalten wurden. Dieses Produkt (200 mg) wurde aus 99%igem Äthanol umkristallisiert, wobei 42mg reine weiße Kristalle F. 166-167°C erhalten wurden.
  • UV # max Phosphat-Puffer (pH 6.4) 272 mµ (E1cm1% 318) MIC (Mcg/ml): E. coli 0.5; S.aur. 0.25 Beispiel 10: In im wesentlichen der gleichen Art und Weise, die in Beispiel 9 beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der entsprechenden Cephalosporansäuren und Thiole erhalten: (a) 7-(2-ehiazolylthioacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 143-144°C (Zers.).
  • #max Phosphat-Puffer (pH 6.4) UV: 273 mµ (E1cm1% 346) MIC (mcg/ml): E.coli 10; S.aur. 0.25 (b) 7-(2-Ehiazolylthioacetamido)-3-(1,3s4-thiadiazol-2-ylthiF methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 125-129°C (Zers.).
  • UV: # maxPhosphat-Puffer (pH 6.4) 273 mµ (E1cm1% 336) MIC (mcg/ml): E.coli 2.5; S.aur. 0.1 (c) 7-(2-hiazolylthioacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 155-160°C (Zers.).
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 271 mµ (E1cm1% 264) MIC (mcg/ml): E.coli 10.0; S.aur. 0.5 (d) 7-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 190°C (Zers.).
  • Phosphat-Puffer (pH 6.4) 263 mµ (E1% 422) UV: #max 1cm MIC (mcg/ml): E.coli 1.25; S.aur. 1.0 (e) 7-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure UV:#Phosphat-Puffer (pH 6.4) 259 mµ (E1cm1% 356) MIC (mcg/ml): E.coli 1.25; S.aur. 1.0 (f) 7-(5-Methy 34-thiadiazol-2-ylacetamido)-3-(l-meth 1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonEäure, F. 17600 (Zersetzung).
  • UV: Phosphat Puffer (pH 6.4) 270 mp (E1cm1% 211) MIC (mcg/ml): E.coli 2.5; S.aur. 0.5 (g) 7-(5-Methyl-1-,3,4-thiadiazol-2-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 273 mµ (E1cm1% 239) MIC (mcg/ml): E.coli 10.0; S.aur. 0.5 (h) 744-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-ylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonEäure, P. 14500 (Zersetzung).
  • UV: #infPhosphat Puffer (pH 6.4) 244 mµ (E1cm1% 214) #infPhosohat Puffer (pH 6.4) 260 mµ (E1cm1% 203) (i) 7-(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 1900C (Zersetzung).
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 270 mµ (E1cm1% 214) MIC (mcg/ml): E.coli 2.5; S. aur. 0.5 (j) 7-(2-Thienylacetamido)-3-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • MIC (mcg/ml): E.coli 1.25; S. aur. 0.5 (k) 7-(2-Thienylacetamido)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Phosphat Puffer (pH 6.4) UV: #max 240 mµ (E1cm1% 368) #infPhosphat Puffer (pH 6.4) 260 mµ (E1cm1% 222) MIC (mcg/ml): E.coli 50.0; S.aur. 5.0 (1) 7-(2-hienylacetamido)-3-(6-methyl)-3-pyridazinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 100-104°C.
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 230 mµ (E1cm1% 311) #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 267 mµ (E1cm1% 187) MIC (mcg/ml): E.coli 250;S.aur. 1.25 (m) 7-(1X-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 195-1 960C (Zersetzung).
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 273 mµ (E1 cm1% 270) MIC (mcg/ml): E. coli 2.5; S. aur. 0.5 (n) 7-(1H-letrazol-1-ylacetamido)-3-(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 185-187°C.
  • pUV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 273 mµ (E1cm1% 282) MIC (mcg/ml): E.coli 2.5; S.aur. 0.5 (o) 7-( 5-Methyl-1H-tetrazol-1 -ylacetamido) -3-( 5-methyl-1,),4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonEäure, F. 158-161°C.
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 273 mµ (E1cm1% 274) (p) 7-(2H-Tetrazol-2-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 173-174°C, (Zersetzung).
  • UV: Phosphat Puffer (pH 6.4) 1% max. 273 mµ (E1cm 278) MIC (mcg/ml): E.coli 6.35; S.aur. 0.2 (q) 7-(2H-Tetrazol-2-ylacetamido) -3-( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 103-113°C (Zersetzung).
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 260 mµ (E1cm1% 188) (r) 7-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 115-1260C (Zersetzung).
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 230-235 mµ (E1cm1% 269) #infPhosphat Puffer (pH 6.4) 260-265 mµ (E1cm1% 184) (s) 7-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 93-99°C (Zersetzung).
  • UV:#maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 235 mµ (E1cm1% 249) #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 277 mµ (E1cm1% 214) (t) 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 189-192°C (Zersetzung).
  • UV: phosphat Puffer pH 6.4) 1 max K 276 mp cm 268) #infPhosphat Puffer (pH 6.4) 287-290 mµ (E1cm1% 254) (u) Natrium-7-( 1H-tetrazol-1 -ylacetamido) -3-( 5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-3-ylthiomethyl)-4-cephem-4-carboxylat #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) UV: 275 mµ (E1cm1% 274) #Phosphat Puffer (pH 6.4) 1 -in' 287 mµ (EIcm 258) Beispiel 11: a) Herstellung von Äthyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-acetat: Eine Lösung von 6.0 g Äthyläthoxycarbonylmethyldithiocarboxylat und 5.55 g Triäthylaminsalz der Dithiocarbamidsäure in 80 ml Pyridin wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und 2 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, der in 20 ml Wasser gelöst und mit 200 ml Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2.8 g Äthyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-acetat, K.p. 168-170°C/ 0.3-0.4 mm Hg erhalten wurden.
  • b) Im wesentlichen auf die gleiche Weise, wie sie in Beispiel 9 beschrieben wurde, wurde die 7-(1H-letrazol-1-ylacetamido)-3-(5-äthoxycarbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 152-156°C (Zers.) hergestellt.
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 277 mµ (E1cm1% 216) Beispiel 12: a) Herstellung von 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-essigsäure.
  • Eine Lösung von 892 mg Äthyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-acetat, das wie im Beispiel 11a beschrieben hergestellt wurde, und 490 mg Kaliumhydroxid in 200 ml 99,'igem Äthanol wurden 3 Std. lang bei Zimmertemperatur gerührt, um das Kaliumsalz herzustellen, das dann durch Filtration gewonnen wurde.
  • Das Salz wurde in 10 ml Wasser gelöst und mit 100 ml Äther gewaschen.Die wässrige Schicht wurde mit 100 ml Äther gewaschen und durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf pH 2.0 eingestellt. Bei Extraktion mit 100 ml Äther und Abdestillieren des Ethers aus dem ätherischen Extrakt wurden Eris-talle erhalten, die mit Petroläther gewaschen wurdcn. Auf diese Weise wurden 311 mg 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-essigsäure F. 158-160°C (Zersetzung) erhalten.
  • b) Unter Durchführung von im wesentlichen dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurde 7-(1H-Tetrazol-1-yl-acetamido)-3-(5-carboxymethyl-1,),4-thiadiazol-2-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure P. 145-150°C (Zersetzung) hergestellt.
  • Phosphat Puffer (pH 6.4) UV: max 274 mu (E1sCm 244) Beispiel 13: a) Herstellung von 5-(3-Methoxypropylaminocarbonylmethyl)-1,3, 4-thiadiazol-2-thiol.
  • Eine Lösung von 1.5 g Äthyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-acetat und 3.0 g 3-Methoxypropylamin in 20 ml absolutem Äthanol wurde 13 Std. lang am Rückfluß erhitzt und dann durch Eindampfen bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml 5%iger Natriumhydroxidlösung gelöst. Nach Entfernung des überschüssigen 3-Methoxypropylamin durch Extraktio mit Äther wurden zu der Lösung 200 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf pH 2.0 eingestellt. Der abgeschiedene Äthylacetatextrakt wurde mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Kristalle erhalten wurden, die mit Äthylacetat gewaschen wurden. Diese Kristaile wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei reine Kristalle mit dem Schmelzpunkt 113-114°C erhalten wurden.
  • b) Im wesentlichen in gleicher Weise, wie sie in Beispiel 9 beschrieben wurde, wurde 7-(1H-Tetrazol-1-yl-acetamido)-3-[5-(3-methoxypropylaminocarbonylmethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 95-100°C (Zersetzung) hergestellt.
  • #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) UV: 274 mµ (E1cm1% 193) Beispiel 14: a) Herstellung von 5-Dimethylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol: Zu 400 ml absolutem Benzol, welches gasförmiges Dimethylamin absorbiert enthält; das durch tropfenweise Zugabe von 44 g Dimethylamin zu konzentrierter Natronlauge entwickelt worden war, wurden langsam unter Kühlen bei 0-50C 60 g Xthylchloracetat zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Std. lang bei O-5°C und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernung des dabei gebildeten Dimethylaminhydrochlorid wurde die Benzolschicht durch Verdampfen konzentriert, wobei ein öliger Rückstand (38 g) zurückblieb, der mit 13.8 g Hydrazinhydrat in 70 ml absolutem Äthanol umgesetzt wurde. Die Reaktion lösung wurde 2 Std. lang am Rückfluß erhitzt und dann 2 Tage lang stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 280 ml absolutem Äthanol verdünnt. Dann wurde unter Kühlen tropfenweise 5 n-Salzsäure zugegeben, wobei sich Kristalle mit dem Zersetzungspunkt 178-181°C bilden. Diese Verbindung (11.3 g) wurde zu einer Lösung von 10.3 g Kaliumhydrochlorid in 99%igem Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde unter Kühlen mit einem Eiswassergemisch gerührt. Nach Zugabe von 6.7 g Schwefelkohlenstoff wurde die lösung 4 Std. am Rückfluß erhitzt.
  • Die alkaholische Schicht wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, der in etwa 30 ml Wasser unter Kühlen gelöst wurde. Nach Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf etwa 4.0 wurden Kristalle erhalten, die durch Filtration gewonnen wurden. Das erhaltene rohe Reaktionsprodukt wurde aus etwa 70 ml Wasser umkristallisiert, wobei farblose Prismen mit dem Zersetzungspunkt 214-215°C erhalten wurden.
  • Phosphat Puffer (pH 6.4) UV: ax 257 mµ E = 11,600 b) Bei Durchführung von im wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 9 beschrieben wurde, wurde 117 mg 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-dimethylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 98-100°C (Zersetzung) hergestellt.
  • Phosphat Puffer (pH 6.4) UV: #max 265 mµ (E1%1cm 203) Beispiel 15; a) Herstellung von 1-Methoxypropyl-1H-tetrazol-5-thiol: Zu einer Lösung von 30 g Methoxypropylamin und 34 g Triäthylamin in 50 ml absolutem Methanol wurden unter Mühlen auf unter 1000 25.6 g Schwefelkohlenstoff innerhalb von 30 Min.
  • zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std.lang unter 10 0C gerührt und dannmit 48 g Methyljodid umgesetzt, weitere 3 Std. bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen.
  • Nachdem der Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst und zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Äther abdestilliert. Es wurde ein gelb-braunes Öl (8.5 g) erhalten, das in einem Gemisch aus 30 ml 95%igem Äthanol und 25 ml Wasser gelöst wurde. Nach Zugabe von 4.7 g Natriumazid unter Kühlung wurde die Lösung 5 Std. lang am Rückfluß erhitzt.
  • Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei überschüssiges Natriumazid ausgefällt wurde, welches durch Filtration entfernt wurde. Das Aceton wurde aus dem Filtrat abdestilliert, wobei ein Rückstand zurückblieb, der durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf pH 1.0 angesäuert wurde. Dabei schied sich ein Öl ab. Das Gemisch wurde zweimal mit Äther extrahiert, und die ätherischen Schichten wurden-mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Äther abdestilliert, wobei ein gelbes öliges Produkt (9.0 g) erhalten wurde. Dessen Kaliumsalz hat den Zersetzungspunkt 143-145°C.
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 226 mµ @ = 12,200 b) Bei Durchführung von im wesentlichen dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurde 610 mg 7-(1H-letrazol-1-ylacetamido-3-(1-methoxypropyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, Zersetzungspunkt 82-83°C hergestellt.
  • UV: #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 286 mµ (E1cm1% 188) Beispiel 16: Zu einer Lösung von 194 mg 1,2,3-lhiadiazol-5-essigsäure und 136 mg Triäthylamin in 10 ml Aceton wurden unter Rühren bei -10°C 161 mg Pivaloylchlorid in 2 ml Aceton zugegeben.
  • Während die Lösung lebhaft bei -30°C 40 Min. lang gerührt wurde, wurde eine Lösung von 510 mg 7-Amino-3-(5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cemphem-4-carbonsäure und 500 mg Triäthylamin in 10 ml Wasser und 10 ml Aceton zugefügt. Die Lösung wurde 1 Std. lang bei -300C, eine weitere Stunde lang bei 0-5°C und 3 weitere Stunden lang bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde stehengelassen und abfiltriert. Nachdem das Aceton aus dem Filtrat abdestlliert worden war, wurde die Lösung mit Äther gewaschen. Die erhaltene wässrige Schicht wurde durch Zugabe von 10oiger Salzsäure auf pH 2.0 angesäuert und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem der Äther abdestilliert worden war, wurden 160 mg 7-(1,2,3-Thiadiazol-5-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 117-1220C (Zersetzung) erhalten.
  • #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 255 mµ (E1cm1% 302) #maxPhosphat Puffer (pH 6.4) 270 mµ (E1cm1% 208) Beispiel 17: Eine Lösung von 400 mg 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in wässrigem Aceton wurde mit einer Ac-etonlösung von 180 mg Dicyclohexylamin unter Bildung von Kristallen (0.32 g) des Dicyclohexylaminsalzes der erwähnten Säure erhalten.
  • UV: #maxÄthanol 275 mµ (E1cm1% 184) MIC (mcg/ml): E.coli 5.0; S.aur. 1.0 Beispiel 18: Eine Lösung von 900 mg 7-(1H-Tetrazol-1-yl-acetamido)-3-(5-methyl-1,3t4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 400 mg Dibenzylamin in 10 ml Methanol und 5 ml Chlor form wurde durch Eindampfen im Vakuum konzentriert. Dann wurde Aceton zugegeben. Dabei wurden 1.1 g des kristallinen Dibenzylaminsalzes erhalten. F. 164-166°C (Zersetzung).
  • UV:#maxÄthanol 276 mµ (E1cm1% 205) MIC (mcg/ml): E. coli 5.0; S. aur. 0.5 Beispiel 19: Eine wässrige Lösung von Natrium-7-(1H-tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethJl)-3-cephem-4-carboxylat wurde mit 160 mg Guanylharnstoffsulfat dadurch umgesetzt, daß das Gemisch in einem Eisschrank stehengelassen wurde. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert (420 mg). Die Verbindung schmilzt bei 117-.1200C (Zers.).
  • UV: Äthanol - 298 mu (E1cm1% 404) Äthanol 223 mu (E1cm1% 234) max MIC (mcg/ml): E. coli 5.0; S. aur. 0.5 Beispiel 20: Zu einer Lösung von 900 mg 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in wässrigem Aceton wurden 470 mg N-(2,6-Dimethylphenyl)aminocarbonylmethyldiäthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde stehengelassen und ergab Kristalle des entsprechenden Aminsalzes. F. 156-158°C (Zersetzung).
  • UV: #maxÄthanol 274 mµ (E1cm1% 176) MIC (mcg/ml): E. coli 5.0; S.aur. 0.5 Beispiel 21: .
  • Eine wässrige Lösung von 900 mg 7-(1H-letrazol-1-ylacetamido)-D-(5-methal-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, zu der 120 mg Calciumchlorid gegeben worden waren, wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle des Calciumsalzes bildeten, die abfiltriert wurden (960 mg).
  • Der Schmelzpunkt liegt über 2800C.
  • Beispiel 22: Eine Lösung von 2.2 g Natrium-7-(1H-tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylformamid, zu der 0.73 g Allylbromid unter Kühlen auf einemal zugegeben worden waren, wurde bei dieser Temperatur 30 Min. lang und dann bei Zimmer- -temperatur weitere 5 Std. lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Xthylacetatschicht wurde mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden so 4.5 g schwach-gelbliche Kristalle erhalten, die aus 95%igem Äthanol umkristallisiert wurden. Dabei wurden Kristalle von Allyl-7-(1H-tetrazol-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, F. 193-1950C (Zersetzung).
  • erhalten.
  • Beispiel 23: 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (-2.27 g) und 505 mg Triäthylamin wurden in 10 ml absolutem Dimethylformamid unter Kühlen auf 0-5°C gelöst. Nach Zugabe von 322 mg Chlormethyläther in 2 ml Dimethylformamid wurde die erhaltene Lösung 3 Std. lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat.mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfes konzentriert, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mit Äther gewaschen wurde. Dieses so erhaltene Pulver wurde aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 1.83 g Methoxymethyl-7-( 1H-tetrazol-1 -ylacetamido) -3-cephem-4-carboxylat, F. 115-120°C (Zersetzung) erhalten.
  • 70% Tetrahydrofuran 266 mµ (E1% 242) max 1cm Beispiel 24: Eine Lösung von 908 mg 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl-1 3, 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure und 556 mg 2,4'-Dibromacetophenon in 4 ml absolutem Dimethylformamid und 4 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde unter Kühlen auf 0-5°C gerührt. Anschließend wurden 2 ml absolutes- Tetrahydrofuran enthaltend 202 mg Triäthylamin innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 5 Std. lang bei 0-5°C gerührt, über Nacht stehengelassen und filtriert.
  • Das Filtrat wurde mit 2 Portionen von je 30 ml Wasser gewaschen und mit 200 ml Äthylacetat extrahier. Der Äthylacetatextrakt wurde zweimal mit je 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mit Äther gewaschen wurde. 1.045 g des rohen Reaktionsproduktes wurden so erhalten. Diese wurden aus einem Aceton-Methanol-Gemisch umkristallisiert, wobei reine Kristalle von p-Brombenzoylmethyl-7-( 1H-tetrazol-1 -ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, F. 179-181°C (Zersetzung) erhalten wurden UV: #max95% Äthanol 261 mµ (E1cm1% 471) MIC (mcg/ml): E. coli above 50; S.aur. 10.
  • Unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte und sinngemäßer Durchführung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindungen -hergestellt: 7-(1H-2etrazol-1-yl-acetamido)-3-(5-methoxyearbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-( 1H-Tetrazol-1 yl-acetamido) -3-( 5-dimethylaminoäthylamino carbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(1H-Tetrazol-1-yl-acetamido)-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(1H-Tetrazol-1-yl-acetamido)-3-(5-dimethylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, -( 1H-Tetrazol-1 -yl-acetamido) -3-( 1 -methoxycarbonylmethyltH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(1H-eetrazol-1-yl-acetamido)-3-(1-hydroxypropyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(1H-etraæol-1-yl-acetamido)" chlormethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(4-Methyl-1,3,5-thiodiazol-2-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-D-cepheu -4 -carboneäure 7 7-(2H-letrazol-2-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Außer den Natrium- und Oalciumsalzen sowie den Salzen organischer Amine der 3,7-disubstituierten Cephalosporin-Verbindungen, die in der deutschen Patentschrift Nr ..........
  • (Patentanmeldung P 1770168.7) beschrieben sind, können auch andere Salze solcher Verbindungen hergestellt werden, wie andere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Kalium- oder Ammoniumsalze oder Magnesiumsalze oder auch Salze mit anderen Metallen wie Aluminium, Zink, Silber, Eisen und ähnliche Metalle. Auch Salze mit anderen organischen Aminen als sie in der vorliegenden Patentanmeldung und in der deutschen Patentschrift Nr .......... (P 1770168.7) beschrieben sind, wie die Salze mit Athanolamln, Diäthanolamin usw. sind wertvolle Verbindungen.
  • Es ist wohlverstanden, daß andere Ester der 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäuren, als sie in den obigen Beispielen beschrieben wurden, hergestellt werden können. Beispiele hierfür sind die niederen Alkylester, s.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butylester, die Phenylniederalkylester, z.B. die Benzylester usw. von Säuren, die in der vorliegenden Patentanmeldung sowie in der deutschen Patentschrift Nr. ......... (Patentanmeldung P 1770168.7) beschrieben sind, wie die 7-Acylamino-3-thiomethylceph-3-em-4-carbonsäuren, welche in 7-Stellung durch eine heterocyclische Acylaminogruppe und in der 3-Stellung durch eine heterocyclische substituierte Thiomethylgruppe substituiert sind. Solche Ester entsprechen beispielsweise der folgenden Formel: worin R1 eine Gruppe der Formel R³-(Alk)m oder R³-S-(Alk)min der R3 für Thienyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Diazinyl, Ben- -zothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotriazolyl steht, m für 0 oder 1 steht und Alk eine Alkylengruppe mit gerader oder verzweigter Kette ist, bedeutet, R² für Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl, Diazinyl, oder Purinyl steht, wobei die für R2 und R3 stehenden Gruppen substituiert oder nicht substituiert sein können, und R für den Rest eines den Ester bildenden Alkoholes steht Patentansprüche:

Claims (23)

  1. Patentansprüche: 1. 7-Acylamino-3-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuren, die in 7-Stellung durch eine heterocyclische Acylamino-Gruppe und in 3-Stellung durch eine heterocyclisch substituierte Thiomethyl-Gruppe substituiert sind, der allgemeinen Formel worin R¹ für die Gruppe R³-(Alk)m- oder R³-S-(Alk)msteht und 23 und R² die folgenden substituierten - rn oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppen bedeuten: wenn R3 Thiadiazolyl bedeutet, ist R2Thiadiazolyl oder 1H-Tetrazolyl; wenn R³ Thiazolyl bedeutet, ist R² Thiadiazolyl, Oxazolyl oder 1H-Tetrazolyl; wenn R3 Oxadiazolyl bedeutet, ist R² Thiadiazolyl oder 1H-Tetrazolyl; wenn R3 thienyl bedeutet, ist R2 Diazolyl, Thiadiazolyl oder Diazinyl, und wenn R³ 1H-Tetrazolyl bedeutet, ist R² Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder 1H-Tetrazolyl; n für die Zahl 0 oder 1 steht, und Alk eine Altylen-Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Salse.
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemaß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Thiadiazolyl und R2 für unsubstituiertes oder substituiertes Thiadiazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  3. 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Thiadiazolyl und R2 für unsubstituiertes oder substituiertes lE-Tetrazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  4. 4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichet, daß R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Thiazolyl und R2 für unsubstituiertes oder substituiertes 1H-Tetrazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  5. 5. Verbindungen der Formel I geMäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Thiazolyl und 22 für unsubstituiertes oder substituiertes Thiadiazolyl steht, und deren phareazeutisch annehmbare. Salse.
  6. 6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Thiazolyl und R² für unsubstituiertes oder substituiertes Oxadiazolyl steht, und deren pharuazeutisch annehmbare Salse.
  7. 7. Verbindungen der Formel I gemäß nspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für unsubstituiertes odar substituiertes Oxadiazolyl und R² für unsubstituiertes oder substituiertes 1H-Tetrazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  8. 8. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 23 für unsubstituiertes oder substituiertes Oxadiazolyl und R2 für unsubstituiertes oder substituiertes Thiadiazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  9. 9. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Thienyl und R2 für unsubstituiertes oder substituiertes Thiadiazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  10. 10. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für unsubstituiertes oder substituiertes Thienyl und R2für unsubstituiertes oder substituiertes Diazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salse.
  11. 11. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für unsubstituiertes oder substituiertes thienyl und R2 für unsubstituiertes oder substituiertes Diazinyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  12. 12. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für unsubstituiertes oder substituiertes 1H-Tetrazolyl und R2für unsubstituiertes oder substituiertes Thiadiazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  13. 13. Verbindungen der Formel I gesäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für unsubetituigrtes oder substituiertes 1H-Tetrazolyl und R² für unsubstituiertes oder substituiertes 1H-Tetrazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  14. 14. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Zur fiir unsubstituiertes oder substituiertes 1H-Tetrazolyl und R² für unsubstituiertes oder substituiertes Oxadiazolyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  15. 5-15. 7-(Methyl-1,3,4-thidiazol-2-yl-acetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-ceph-3-cm-4-carbonsäure der Formel I gemäß Ansprüchen 1 und 2, und deren pharmazeutisch annehmbare Salse.
  16. 16. 7-(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl-acetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel I gemäß Ansprüchen1und 8, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  17. 17. 7-(2-Thiazolylthioacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol 5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel I gemaß Ansprüchen 1 und 4, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  18. 18. 7-(lE-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel I gemäß Ansprüchen 1 und 12, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  19. 19. Das Pentahydrat des Natriumsalzes der 7-(lH-Tetrazoll-yl)-scetanJdo-3-(5-methyl-1,354-thiadiazol-2-yl-thio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure gemäß Ansprüchen 1 und 18.
  20. 20. Das Trihemihydrat des Natriumsalzes der 7-(1H-Tetrazoll-yl)-acetamido-3-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-,yl-thio)T methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure gemäß Ansprüchen 1 und 18.
  21. 21. Das Natriumsalz der 7-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido-5-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure gemäß Ansprüchen 1 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wassergehalt von weniger als 2 % enthält.
  22. 22. Ester der 7-Acylamino-3-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuren, die in 7-Stellung durch eine heterocyclische Acylsmino-. und in 5-Stellung durch eine he#erocyclisch substituierte Thiomethyl-Gruppe substituiert sind.
  23. 23. Ester gemäß Anspruch 22 der allgemeinen Formel worin R¹ für die Gruppe R³-(Alk)m- oder R³-S-(Alk)msteht udn R³ Thienyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Diazinyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotriazolyl bedeutet, m für die Zahl 0 oder 1 steht und lik eine Alkylen-Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette bedeutet, R2 für Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl, Diazinyl oder Purinyl steht, wobei die für R2 und R3 stehenden Gruppen substituiert oder unsubstituiert sind, und R der Rest eines Ester-bildenden Alkoholes ist.
    L e e r s e i t e
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