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Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-substituierten-3-Cephem-4-carbonsäurederivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-substituierten-3-Cephem-4-carbonsäurederivaten
der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische
Thiogruppe oder eine AlkyL-thiogruppe, R2 eine Acylgruppe und R4 ein einWasserstof'fa;tom
oder den Rest eines Esters bedeuten, und von pharmazeutisch geeigneten Salzen dieser
Verbindungen.
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Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die genannten 7-Acylamino-3-substituierten'-3-Cephem-4-carbonsäurederivate
(I) in guter Ausbeute ohne Isolierung von Cephalosorin C hergestellt werden können,
indem eine Cephalosporin C enthaltende Kulturbrühe mit einem Acylierungsmittel behandelt
wird, wie. Phenylisocyanat, Benzoylchlorid und derUleichen,und trian die resultierende
Verbindung, die leichter aus der Kulturbrühe zu isolieren ist als Cephalosporin
C, einer Verdrängungsreaktion in 3-Stellung unterwirft und danach die resultierende
neue Verbindung (II) dem erfindungsgemäßen Verfahren unterwirft.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema verdeutlicht
werden:
| R 3t) Ç6t - ( CrF2 ) P-75rS -& () rY si |
| C 03H 2 CH,-R, (II) |
| COLOR4 |
| (1) Sily£ierungsrnittei |
| (2) Iminohalogenierungsßllittel |
| (:)> Imino-verätherungsmittel |
| (4) Acylierungsmittel |
| (5) (5) Hydrolyse |
| R2-tial Tvm |
| o 1Xts C1I2-R |
| COORo |
In diesen Formeln haben R1, R2 und R4 die vorstehend gegebene Bedeutung und R3 bedeutet
eine Acylgruppe.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß (1) die Verbindung
(11) oder deren Salz init einem Silylierungsmittel in Gegenwart oder in Ahwesenheit
einer Base behandelt wird, (2) das resultierende Produkt mit einem Iminohalogenierungsmittel.
behandelt wird, (3) das resultierende Produkt mit einem Iminoverätherungsmittel
behandelt wird, (4) das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Acylierungsmittel behandelt
und danac@ das erhaltene Produkt (5) hydrolysiert wird.
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Die für die Zwecke der Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen
(II) sind neu und können hergestellt werden, indem eine Cephalosporin C enthaltende
Kulturbrühe mit einem
entsprechenden Acylierungsmittel behandelt
wird und die resultierende Verbindung einer 3-Verdrängungsrsaktion unterworfen wird.
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Die Verbindung (II) hat die vorstehend angegebene Formel (II), in
der R1 ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische
Thiogruppe oder eine Alkylthiogruppe bedeutet. Die durch R1 dargestellte heterocyclische
Thiogruppe kann eine 5- oder 6-gliedrige, monocyclische oder polycyclische heterocyclische
Thiogruppe sein, die eines oder mehrere der Heteroato:ne N, 0 und S aufweist.
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Geeignete Beispiele fiir diese Gruppe sind die Thiazolylthio-, Oxazolylthio-,
Imidazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Oxadiazolylthio-, Triazolylthio-, Tetrazolylthio-,
Pyridylthio-, Pyrazinylthio-, Pyrimidinylthio-, Pyridazinylthio-, Indolylthio-,
Indazolylthio-, Benzimidazolylthio-, Benzothiazolylthio-, Benzo azolylthio-Gruppe
etc., und Beispiele für die' durch R1 dargestellte Alkylthiogruppe können die Methylthio-,
Sthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, lsobutylthio-, t-Butylthio-,
Pentylthio-, Hexylthio-Gruppe und dergleichen sein.
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Die heterocyclische Thiogruppe kann einen geeigneten Substituenten
aufweisen, beispielsweise ein Halogenatom, eine Nitre-, Amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-,
hlkylarnino-, Dialkylamine-, Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy-, ALkylthio-, Alkanoyl-,
Aryl-, Halogenaryl-, Arylcarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, carboxyalkyl-, N-Alkoxyalkylcarbamoylalkyl-,
Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxy-Gruppe. Zu Beispielen für die durch R3 dargestellte
Acylgrupps gehören Arylcarbamoylgruppen, z.B.
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die Phenylcarbamoyl-, 4-Chlorphenylcarbamoyl-, Naphthylcarbamoyl-,
tolylcarbamoyl-, xylylcarbamoyl-, Mesitylcarbamoyl-oder Cumylcarbamoyl-Gruppe, Arylthiocarbamoylgruppen,
beispielsweise die Phenylthiocarbamoyl-Gruppe, Alkoxycarbonylgruppen, z.B. die Methoxycarbonyl-,
Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, t-Rutoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonyl-Gruppe,
Aralkyloxycarbonylgruppen, beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, Alkylcarbamoylgruppen,
z.B. die
Mehtylcarbamoyl- oder Äthylcarbamoylgruppe, N-Alkyl-N-arylcarbamoylgruppen,
beispielsweise die N-Methyl-N-phenylcarbamoylgruppe, Arylsulfonylgruppen, beispielsweise
die Benzolsulfonyl.- oder Tosylgruppe, Alkansulfonylgruppen, wie die Methansulfonyl-,
Äthansulfonyl-, Propansulfonyl-oder Butansulfonylgruppe, Arylcarbonylgruppen, z.B.
die Benzoyl-, 4-Brombenzoyl-, Naphthoyl-, Toluoyl-, Xyloyl-Gruppe, Alkanoylgruppen,
beispielsweise die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Chloracetyl- oder Bromacetylgruppe,
Arylalkanoylgruppen, wie die Phenylacetyl- oder 3-Chlorphenylacetylgruppe oder dergleichen.
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Beispiele für Salze der Verbindung (I) kennen Alkalimetallsalze, wie
Natrium- oder Kaliumsalze oder Salze von tertiären organischen Basen, wie von Trimethylamin,
Triäthylamin, NMethylpiperazin, N,N-Dimethylanilin oder pyridin sein.
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Geeignete Beispiele für das in der Silylierungsstufe verwendete Silylierungsmittel
können @@@ Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Hexaalkylcyclotrisilazan,
Octaalkylcyclotetrasilazan, Trialkylsilylacetamid, Bis-trialkylsilylacetamid, Dialkylarylhalogensilan,
Triarylhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Tridialkylaminoarylhalogensilan,
Dialkoxydihalogensilan, Trialkoxyhalogensilan und dergleichen sei.
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Wenn die Silylierungsreaktion in Gegenwart einer Base durchgeflihrt
wird, so gehören zu geeigneten Beispielen für diese Base Alkalimetallalkoxyde (wie
Natriwnalkoxyd oder Kaliumalkoxyd) und tertiäre organische Basen, beispielsweise
Trimethylamin, Triäthylamin, N-Nethylpiperazin, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin.
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Die Silylierungsreaktion kann gewähnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt
werden, wie Chloroform und Dichlorinethan. Es kann auch ein anderes inertes Lösungsmittel
verwendet
werden, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktionstemperatur
liegt vorzugsweise in einem Bereich von Rauntemperatur bis 400 C; sie ist jedoch
nicht auf diesen Bereich b.eschränkt, und die Reaktion kann auch unter Kühlen durchgeführt
werden. Das Silylierungsmitte-l wird vorzugsweise in einer Menge von 2 oder mehr
Mol auf 1 Mol der Verbindung (II) eingesetzt. Es wird bevorzugt, die Verbindung
(11) in wasserfreier Form zu verwenden, andernfaLls wird bevorzugt, das Silylierungsmittel
in einer so hohen Menge einzusetzen, daß das Wasser entfernt wird, welches- in der
Verbindung (II) enthalten ist.
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Die zur Durchführung der Iminohalogenierungsstufe verwendeten Iminohal@genierungsmittel
können vorzugsweise Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid,
Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen
sein. Bei der Iminohalogenierung besteht keine besondere Eegrenzung im Hinblick
auf die Reaktionstemperatur, sie wird jedoch gewöhnlich unter Kühlung durchgeführt.
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Das in der Stufe der Iminoverätherung verwendete Iminoverätherungsmittel
kann ein Alkohol sein, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol,
t-Butanol, Benzylalkohol oder Methoxymethanol, oder kann ein Alkalimetallalkoxyd
sein, wie Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd, Natriumpropoxyd,
Kaliumpropoxyd, Natriumbutoxyd oder Kaliumbutoxyd oder dergleichen. Es besteht keine
besondere Beschränkung im Hinblick auf die Temperatur in der Verätherungsstufe der
Iminogruppe, sie wird jedoch gewöhnlich bei Kehlung bis erliöhter Temperatur durchgeführt.
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Die in der Acylierungssgufe verwendeten Acyiierungsmittel können
orgainsche Carbonsäuren sein, wie geradekettige,
verzweigte oder
cyclische, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Carbonsäuren, deren Kohlenwasserstoff-Hauptkette
nicht unterbrochen ist oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen
ist, Carbonsäuren, in denen die vorstehende aliphatische Carbonsäuregruppe huber
ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatorn oder keines dieser Atome mit einer aromatischen
Kohlenwasserstoffgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe verknüpft ist, beispielsweise
eine arylaliphatische Carbonsäure, aryloxyaliphatische Carbonsäure, arylthioaliphatische
Carbonsäure, heterocycloaliphatische Carbonsäure, heterocyclooxyaliphatische Carbonsäure
oder heterocyciothioalil)hatische Carbonsäure, eine aromatische Carbonsäure oder
eine heterocycLische Carbonsäure, deren Säuresalz oder ein reaktives Derivat der
Carboxygruppe dieser Säure oder deren Säuresslz.
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Geeignete Beispiele für aliphatische Carbonsäurcn sind Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäure, Isopentansäure,
Pivalinsäure, Hexamsäure, Cyclohexancarbonsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Cyclopentanessigsäure,
Cyclohexanessigsäure, Cycloheptanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexanessigsäure,
Cyclohexadienessigsäure, Methoxyessigsäure, Cyclohexyloxyessigsäure, Methylthioessigsciure
oder dergleichen. Die in den vorstehend erwähnten organischen Carbonsäuren vorliegenden
aromatischen Gruppen können Phenyl-, Naphthyl-, Tolyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumyl-Gruppen
oder dergleichen sein. Die in den vorstehenden organischen Carbonsauren vorliegenden
heterocyclischen Gruppen können Reste einer gesättigten ode ungesättigten monocyclischen
oder polycyclischen Heteroverbindung sein, die ein oder mehrere iieteroatome enthält,
beispielsweise von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol ? Triazol, Thiazol,
Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol, Oxatriazol, Tetrazol,
Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Benzothiopherl, Benzofuran, Indol, Indazol,
Benzimidazol,
Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzoxazol, Purin, Chinolin, Is@chinolin, Phthalazin,
Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin oder Piperazin.
Diese aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Gruppen können in jeder beliebigen
Stellung durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, wie Halogenatome,
Bydroxy-, Sulfo-, Mercapto-, Carboxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-,
Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyan-, Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Arylcarbonyl-, Alkanoyloxy-,
Aralkanoyloxy- oder Arylcarbonyloxygruppen. Unter diesen Substituenten können die
Hydroxy-, Sulfo-, Mercapto-, Carboxy- und Aminogruppen durch eine konventionelle
Schutzgruppe geschützt sein. Die Säuresalze dieser Carbonsäuren können das Hydrochlorid,
Sulfat, Phosphat oder dergleichen sein.
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Als reaktives Derivat der Carboxylgruppe dieser organischen Carbonsäuren
oder ihrer S'juresalze kann ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, aktiviertes Amid,
ein aktivierter Ester oder dergleichen vorliegen. Geeignete Beispiele dafür sind
das Säurechlorid, Säureazid, ein gemischtes Säurean-.
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hydrid mit einer Säure wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure,
Diphenylphosphorsäure, Dibenzy lphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure, dialkylphosphorige
Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, eine' Alkylcarbonsäure,
aliphatische Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure
oder Trichloressigsäure), eine aromatische Carbonsäure (z.B.
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Benzoesaure) oder symmetrische Säureanhydride, Säureamide mit Imidazol,
4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, ein Ester, beispielsweise
Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Rropargylester, p-Nitrophenyleæter,
2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenylester,Phenylazophenylester.
PL-enylthioester, p-Nitrophenyl ester, p-Cresylthioester,
Carboxymethylthioester,
Pyranylester, Pridylester, Piperidylester, B-Chinolylthiocster oder Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin,
1-Hydroxy-2-(IH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid. Das gecignete
Derivat kann beliebig unter diesen Verbindung in AbhängJgkeit von der Art der organischen
Carbonsäure gewählt werden.
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Bai der Acylierungsreaktion kann ein Kondensationsmittel zugesetzt
werden. Zu geeigneten Beispielen für das Konörn sationamittel gehören N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-cyclohoxyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid,
N,N'-Diäthylearbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid,
N,N'-Carbonyldi(2-methylimidazo), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, diphenylketen-N-cyclohexylimin,
Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat,
Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid Triphenylphosphin,
2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, intermolekulare Salze von 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxyd,
(Chlormethyl)-dimethylammoniumchlorid und dergleichen.
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Zur Durchführung der Acylierungsreaktion kann eine organische Base
zugesetzt werden, wie ein Trialkylamin, N,N-Dialkylbenzylamin oder Pyridin. Die
Reaktionstemperatur in der Acylierungsstufe unterliegt keiner besonderen Beschränkung;
die Stufe wird jedoch gewöhnLich bei Ralunteiiperatur bis erhöhter Temperatur durchgeführt.
Bei der Reaktion kann das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Reaktionsgemisch
als solches verwendet werden, es karin jedoch auch eingesetzt werden, nachdem es
unter vermindertem Druck eingedampft wurde, um das nicht umgesetzte Iminohalogenierungsmittel
und Iminoverätherungsmittel zu entfernen. Wenn das Reaktionsgemisch als solches
eingesetzt
wird, wird vorzugsweise das Gemisch erhitzt, um das
nicht angesetzte Iminohalogenierungsmittel mit dem nicht umgesetzten Iminoverätherungsmittel
umzu,setzen, oder es wird Dimethylformamid oder dergLeichen in einer-Menge zugesetzt,
die ausreicht, um das nicht umgesetzte Iminohalogenierungsmittel zu entfernen.
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Die Hydrolyse der durch die vorstehend beschriebene Acylierungsstufe
erhaltenen Verbindung kann -in einfacher Weise durchgeführt werden, indem das Reaktionsgemisch,
welches das Acylierungsprodukt enthält, in Wasser gegossen wird; es kann aber auch
dem verwendeten Wasser vorher eine Base (beispielsweise ein Alkalimetallhydrogenoarbonat
oder Trialkylamin) oder eine Säure (beispielsweise verdünnte Chlorwasserstoffsäure
oder Essigsäure) zugesetzt werden0 Das so erhaltene 7-Acylamino-3-substituierte-3-Cephem-4-carbonsäurederivat
(I) kann in einfacher Weise nach konventionellen Methoden isoliert werden.
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Erfindungsgemäß können die gewünschten 7-Acylamino-3-substituiorten-3-Cephem-4-carbonsäurederivate
(1) in guter Ausbeute durch die erfindungsgemäße Reihe von Verfahrensstufen ohne
Isolierung von Cephalosporin C, welches schwierig aus der Kulturbrühe zu isolieren
is hergestellt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher im Vergleich mit
üblichen Verfahren technisch wirksamer und vorteilhafw ter, Beispiel 1 7-[5-(N-Phenylcarbamoylamino)adipinamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-Z-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1,52 g) wurde zu Dichlormethan (20 ml)- gegeben und dazu wurden 1,5 ml N,N-Dimethylanilin
und 2 mlChlortrimethylsilan zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde auf die
Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Abkühlen auf -40 bis 500 C wurden 1,1 g Phosphorpentachlorid zu.dem
Gemisch gegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur zwei Stunden gerührt.
Dann wurden 0,1 ml N,N-Dimethylanilin und 8 ml absolutes Methanol zugesetzt und
das Gemisch wurde 30 Minuten bei -40 bis -50° C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, um
das Ldsungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde in DichLormethan (30
ml) suspendiert und zu der Suspension wurden 2,5 ml Triäthylamin gegeben. Zu diesem
Gemisch wurde unter Eiskühlung auf einmal ein gemischtes Säureanhydrid zugesetzt,
das nach einer konventionellen Methode aus 0196 g 1H-Tetrazol-l-esnigsäure und 0,97
g PivallnsCurechlorid hergestellt worden war. Das Gemisch wurde bei der gleichen
Temperatur eine Stunde und bei Raumtemperatur weitere 15 stunden gerührt und dann
unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Nach der
Zugabe von Wasser zu dem erhaltenen Rückstand wurde das Gemisch mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Zu
dem Extrakt wurde eine mit Natriumhydrogencarbonat gesättigte wässrige Lösung gegeben
und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat
gegeben und das Gemisch wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem
Druck destilliert, um Äthylacetat zu entfernen. Zu dem öligen Rückstand wurde Äther
zugesetzt, wobei 0,44 g pulverförmige 7-E2-1H-Tetrazol-1-yl)acetamidog-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure>
F 130 bis 1400 C (Zersetzung) erhalten wurde.
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UV-Spektrum (Phosphatpuffer vom pH 6,4): #max 272 mµ, E1 cm1% 230
IR-Spektrum (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1718, 1635 und 1560 cm Beispiel 2 Die Reaktion
wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 7-[5-(N-Phenylcarbamoylamino)adipinamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1,52 g) und 2-Acetoxy-2-phenylessigsäurechlorid, das aus 1,45 g 2-Acetoxy-2-phenylessigsäure
und 2,5 ml Thionylchlörid nach einer üblichen Methode hergestellt worden war, anstelle
des gemischten Säureanhydrids aus 1H-Tetrazol-1-essigsäure und Pivalinsäure gemäß
Beispiel. 1 verwendet wurden. Dabei, wurden 0,21 g 7-(2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
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UV-Spektrum (Phosphatpuffer vom pll 6,4): # max 265 mu, E=202 IR-Spektrum
(Nujol): 3300, 1780, 1730, 1690 und 1630 cm Beispiel 3 7-z5-N-BensoyLamino)adipinamidog-5-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(3 g) wurde zu 30 ml getrocknetem Dichlormethan gegeben und dazu wurden 7 ml N,N-Dimethylanilin
und 5,1 ml Chlortrimethylsilan zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren eine
am Rückflß Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wurden 3,1 g Phosphorpentachlorid
zu dem Gemisch gegeben und es wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt.
Dann'wurde
getrocknetes Methanol (6,8 ml) zugesetzt. Das Gemisch
wurde bei der gleichen Temperatur zwei Studen gerührt und dann bei 400 C unter vermindertem
Druck destilliert,um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltenc Rückstand wurde
in 30 ml getrocknetem Dichlormethan suspendiert und auf 200 C gekühlt. G,3 ml Triäthylamin
wurden zu dem Gemisch gegeben und es wurde weitero 20 Minuten gerührt.
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Zu dem Gemisch wurde unter Eiskühlung auf einnil ein gemischies Säureanhydrid
gegeben, das nach einer üblichen Methode aus 1H-Tetrazol-1-essigsäure (2 g) und
Bezoylchlorid (2,2 g) horgestellt worden war. Das Gemisch wurde eine Stunde bei
der gleichen Temperatur und eine weitere Stunde bei 37° C gerührt. Dann wurde das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 150 ml einer mit Natriumhydrogencarbgonst
gesättigen wässrigen Lösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml Athylacetat
gewaschen und mit 6 n HCl auf pH 4,5 angesäuert und danech mit Äther gewaschen.
Das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt und dann mit 150 ml Äthylacctat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasaer und einer wässrigen mit Natriumchlorid
gesättigten Lösung extrahiert. über wasserfreiem @atriumsulfut getrocknet und unter
vermindertem Druck destilliert, um Äthylacoist zu entfernen. Zu dem reaultierenden
Rückstand wurde Äther gegeben, wobei 0,56 g pulverförmige 7-[2-(1H-Teirazul-1-yl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurde. Dus Produkt hatte den gleichen Schmelzpunkt, das gleiche UV- und
@R-Spektrum wie das in Beispiel 1 erhaltene Produkt Beispiele 4 bis 109 In der in
Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Weise wu@ den verschiedene Verbindungen der Formel
(1) bergestellt, die in der folgenden Tabelle gezeigt sind.
| 41) ti > :, rs |
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| 276 r'. F-1 85 beze' ohne f |
| a, c /- =L -, I fr (O (D =L; rn d- c7 |
| 52; (7 ; j f t; t t ç-i gX G ° FI F 4 ° ;1§ F;'; O iD f s F-i |
| d r 144 c |n x Qis 48 C (Zersetzung) |
| W FJ U U (ir Pliosphat'ou, p' 6,4), |
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| 6 rZ .1 (\1 t> s:1 CM tu Lj F: CI ( t=278 |
| rl ,o. rl r, P |
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| ri; j Cç tvS) ! s* t; iM H=440 |
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| F > r r «zX s 8 r, ~ r t > e<r< r ~ g 4 F ar |
| P4 1-^4. F--c Iri tl Fr.l t) P Ft 6,4),,!, |
| 240 n, E=368, |
| -- : -- 1 |
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| I 100 bis 104 0 |
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| [r ç t <) t- Ct} t |
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| zu st (in v t ~s o |
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| - rr;1, E=340 |
| Xm-x 270 tlY u, d- s;t F=lL3 |
| F\D E: rM |
| r yrI =lu> II |
| 1 N-N t N 140 N N 1E3 N X |
| -r Fi c P, $ t, rd +X |
| a) {) Q) tS) a} E4 O X |
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| to tR cn k ro r+ |
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| : al N4-c t\~ N41U,rr) C r-\ tc\ Nrl rt f\i a, u\ |
| i F: 4~r<l-, M- V4-il!)ln v:I: II vh II vk M |
| i 6 r II II :i C\1 - o d W tr c\r |
| 0 C4 FF U 411 11 U Ln Ut U,rl |
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| zfn h (@9 O, 195 f Qj nie 1970 C LiA (Zersetzung) |
| < it t N i7-1 0 om Phoep,tpufer, t--ru 6,4) |
| i vi PC(U Jq- (( Q': IC\(V |
| its i r-i S)( iD ,-- mu 1Dpzlgv = a-Sai-- |
| j P I;ii yr u W W IFT , -/ inFr7 W |
| tri n n O 272 ir, E=254 |
| r 1 o d t-,6 - FL - f i |
| 1 C) UJ r 192 bis t940 v < DLr\ 0 \2* (Zersetzung) |
| r91 x O tA (0 cs t~ (\: C) t Cx| s () 8 Lj k53 |
| wr I rroe te t0 ^ ,rn S 1>\ to CQ ,Cq jq [- 0) Lw L) tt |
| U.l t,q pt r-IFL; C\3 1{{{nS{{s{{t{{<{{{Dl2 pH 6,4 0\ )
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| n O er mS t0 F |
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| +-, W r Pc PI t p, |
| ri a) 232 N 233 , |
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| F: k 5 k a, F. -k n I |
| < a) < fXko aJ a) n v) to « a) a) tfE |
| C'F43 Ainf 271 r}1, S-| |
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| a> vs= <u W Ir\c Q>t pr\- t-c W v4- Mi |
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| r( o cu o N r O V U cd (R CJ a o d -j |
| ri NU =L D(-> dFt rU FI-=L r-: =L-FL od ci' |
| 25 r # max g sS lEirs a ;,s bZ V) s r tD i; m, E=163 |
| -60\ Ln w N m .. r n r |
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| m tnln c\ rau\ tz\t-- mLn Ic\t. ; rc\t ,r: Ln |
| h o cJ ria\ NC\I r(U\ TUN frP (VN U(ir c\i |
| p P P P |
| IF so bis rS Ct.8 C {|9 Xt rl n) G; O h r ;8-,1 Co |
| r-v s t-v arc (\-1 I3 E! Ov F! cuv n - - u |
| /i. UV (in /</c Q) /< pH 6,4) |
| h FD r F 237 kr wo r- q t D rn, =316 |
| :1 Ä,TP 270 r, r18 |
| -- |
| M 1200 0 (Zersetzung) 6,4) |
| 23 |= tD z ,<4- / S tO 1 ! =. |
| ! mx 254.5 YY E= |
| tJ I 115 bis 1200 í (Zersetzung) |
| d -ot-: W (in W. |
| .Y I( I |
| I *L - ... -- - . , .. |
| m 12 f |
| r<d |
| A [; o< () ;H ct t8 |
| rl l'di r1 CM CM (\1 (z1 (\J |
| re'2 5?½?lii R2 R1 physikalische Analyse An:nerkun |
| d E R U 4 t |
| 25 -CFO- -S-\½N- U;\T (in Phosphatpuf£'er, u . .. ~. . |
| t m t |
| 4D D-orm |
| c tt |
| N Fu ti a a Fn N Fu |
| 26 p Sh H ç 3 |
| CH2CO |
| h m , rn <t, ro - |
| kk ii rn k- Ikk |
| Q Qr GO a, o\ k m a, - a> n, i |
| UV 11 O 95 u |
| 27 O A |i1 O V m1n 1E t t? Ft v 110 bis -r |
| i o o co A I O CU CU r - U (i |
| r-| If X rR rt cn m V S 270 oU=LoC =239 |
| M X a = 8 n :ma -ae |
| rl , r o6P Oro |
| rd .O - O -oO O" |
| 41 md rc Ln P- rn r- cd r- |
| 'rl clPI cu rl r((J cu rocn c\r tnP1 cu rp-1 cu |
| P P iP rl rl P |
| h r: X F: 3d P F: X F: X |
| cd O rl cd r; crj tr\ ;- |
| C2H5 1 es: 270 m> E)=199 |
| wiS m A; J . A | 1:1; FF;2 |
| 1 S í M l |
| .@« cm kn > a:q) N F - , |
| < t~ oF v ~s o ~s |
| bD ^ bfl - ~ bD bO - b.,3 |
| D nT me g de n |
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| N W N P:: n m fJ . s m N |
| 0 P A 4 A a A # # A w |
| t] @ @ t l 0 0 @ |
| h X ~ u) w - ov u ^ ea |
| H h h O h h W h m h, n h h O h rz |
| 6 a) @ a) ç tn (N a) « as ua |
| e sw cM sw cq hw X s l4 su n so X |
| v II vk 1 II v IJ (in Phosphc--tpuffer, pH v :r: II |
| W 1 N =1 W Fz r W o W |
| o o d j 265 A 4) zu 3- C:) o cd mp, E=225 |
| C) O U : O C ;f C: O t O U X O N A |
| 1 F 120 bis rc: s c # rn R oA 53 mu H |
| ID\ P, O Pc 0 4 c r C4 E- |
| rl - Ci) CO t 1 Ln r O tEt Ch |
| UV (in Op (\I H20) |
| cr c;PI r( PI rßpl rl ytP-c r a\ |
| P X pn X ri rcl P # P P X |
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| p, a\v Ov f( 'V X C\lv X O" tc-v |
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| FrlS Frl lir FP s |
| r ~~ mJe-~= I . ~ ~r =~ . . ~ |
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| . YI px E=33O |
| «d 173 bis 1750 T pE T-- Z |
| UV lr-\ . t%cr\ |
| 279 J :n, E=253 |
| s , S 6' S |
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| D Fs g N n < 2O |
| at n F) 1sm F f^) |
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| h oX t kk k |
| rl ^r c n a> a - a> M m Ln |
| c Mvlf\ m O Nrt( N Ln d N |
| F: II v4--( - v f =5 |
| Ln ^O, - u, Fr7 II II N II |
| cn ziW r ; UPc FI u F1 -p - I |
| Q> D M -tnm I r f> Q, |
| ,o rJ-v r u ri, o cd lo h m. n |
| 1 01 U - 0 i r- o k |
| -X X -Xo t- o t- a E i t-- H a, 81 |
| O Cd M-t- i- tC I Lnr\ - m Nr\ |
| 1 f-a vRV L f fO o M O O- vO |
| F rt L I t |1 ob t0 bis- ~ X CM W |
| # o -o cs -Ln o UV (iniH20) |
| CUOXC\I. - rl P P |
| bO a Sc »'d X d X d H o n X |
| h sw w r 262 m, I S d d X 6 1> |
| h rl n] ao ci c3 ; r-rl cr ori |
| P4. ro F 108 bis P (Zersetzung) i |
| H ,« P4 H Fo P rN D Fr P Fq P |
| 40 -- rY f -f |
| i 273 m, -E=444,5 |
| F 167 bis 1700 O (Zersetzung) |
| / I C> U |
| m l r4 269 |
| 41 jcE C-I7)181-CH2C0- olCiæ=- Tt |
| 1sffit%½FIt:cl F1200 0 (Zersetzung) 1. NSl |
| 1 - .--.- -. - -- -e |
| mai j 5~E e i S A |
| ys K {t \ ° r-l N |
| U) U.i ni |
| a> C I |
| ?, C cr! |
| 43 -s£. U (in 95 2-- r) DNA-Salz |
| ERZ W t;t ; |
| tg |
| a.,l; N T; ts |
| m r w bis 1730 C (Ze-.setzung) |
| h a, m a, |
| ri tn v, |
| cti tfi <; h tr;; bC; r n t~ h w h oa |
| 44 fl C; Ln CC) T; (In t;t k cr\ DNA-Salz |
| XX.f4Yx 247 mu, ß v F;-; (V E=215 |
| 276 m, FJ o Fill O FI- zu r=168 |
| -I cn u cn u Ln t, uPI U |
| 194 biS n V tr;; v tin .@.i U; Pi c;1960 C |
| X (Q (\; ,i o v FI FL ? |
| i u k t tr R a u, u ci k Ci - F: E3 cu n |
| 45 a) t- O; ai 25 ro |
| n; t Ln rt t--\u LC\ r- tR M |
| se; <, c\lnl m N mit c) o to O t=331 |
| I11 U O\ rl (X -10 r; PI r-1W |
| m; V 0h w ; r1 07 C) h«; r; pS ;ti W; |
| p; z. ,o S; K |
| o ;; O q 2400 ( ; Ct; e t O e r, |
| 1 h'\ ; H 0 c-( a a t -- |
| 46 v tv ts f; u\v sC v" R taw t tifl Fest |
| c c\r P |
| F l,, I t; p I-( Ir Co r F=; 5 |
| M bts ~ ~ ~~~L~~ 1~,~ t |
| Co- i:fv (in ?Iosphatpuffer pH 6,4).' |
| N 1 1- |
| 2 -¼, - - 273 m}i, E=274 |
| ul |
| tr, |
| H t\> z |
| or N; |
| pz * |
| tCi Fr t^\ <' t;t W; t~ ;rc; |
| :;e4 4 |
| - 1 p'hysikalisce Analyse Ärerg |
| N=N |
| tir bis 1030 0 (Zersetzung) |
| 49 N-CH CO- s-¼'0¼-cN3 {:iiv (in 95 5 - |
| 2 CH 0) |
| in Ibn 268 -n E=213 |
| Ff- r;f t hf |
| A 1 I tU3 h i h tln h Ln- |
| . 110 bis 1160 0 (Zersetzung) |
| ID: b, -F, 95 i P1 -F, pi 1 |
| Q) a, |
| t? i i i I m n |
| r I m If ß f h ç ! hi h O I h cx, h Fi (i-) H- |
| al . Fi r a) O - r,- kkOl F( c kk(a) |
| k r i a, o h a, 't-' a, c-; a, cr, a a, \» |
| Wr c\l d c\l NW c\l I 1 cu 4-1 C\IC) |
| u c W II v :L: 11 31 11 v 4 11 : ol II . vk II cr\ |
| vo r o 21 NFS W1 W T' Wtu |
| rti; C) tri ^ tui e ao |
| ri I C\, {{T'Wvi5(5in0 O O tt XI O ld po o 6 |
| 5' ; O O X kD V F= h S r NI=$TCH Phht'ff |
| 1 i n r - a -. |
| rl -5 t- [O tr\ - m n r- |
| cT. c VO --i O r-- O L-- O -CU- |
| t ru mLn c d c, cod N md cu cnd uc |
| rA iia CS rii Oh C: rl Pi r r-i in i |
| 195 bis 1960 zwei (Zersetzung) |
| m ti p X K P X P : p |
| d wri hji II tri Phospatpuffer, pH X -ri Es C77-r-i |
| -W'L'?A 273~m, mv.i: |
| =~~ .r oS~ ;~~ i i P; Fts FD C,*Ss , @x i P ~ |
| ji is cXcoi |
| 273 . = F;-i |
| u R--? I X I |
| zur 189 bis 1920 l tn i V |
| 1 -I- 1 Sj#-E -4---/4 si 7 pH 6,4) |
| zu u 276 m}i, F-=268 |
| z = Jl 287 bis 290 t y tUlJ |
| o2 v) |
| l |
| Hs |
| 14 1 F~ ~ t A |
| s |
| xrt i d O rl (M tA - a |
| e .Nr.1 R2 R1 physikalische Analyse Anmerkung |
| F 152 bis1560 0 (Zersetzung) |
| » -- - (in Phosphatpuf£er> . 6>4) |
| s 277 + + * =;. |
| S rt |
| M |
| FtD i qL> t9\o Oo;o F\D |
| P I? f |
| V Pc A N Pc N Pc UV pH 6>4) |
| Q> 1 o o u o |
| D I 0> Q, r uP |
| h kkO kk t tll T-cM Q .tr (D kkM M |
| F q> q> r O g) o ç h O\ a q, O I m oil co Q, O, C (Zersetzung) |
| 57 N 9 CU UV l (in Phosphatpu£fer> 9 pH 6>4) |
| d s v s H 11 s 9 11 o 9 lí ~Æ9 lí > 9 11 |
| < S R a R w> R wS R N n R 274 fi E=193 |
| g O U u U |
| E1 +1 , +J r Q>-F, r |
| o cd =L o <d =L d =t al Ud L O cd 3- ur |
| a Oc: a oaao E L k |
| F 98 bis U A O A C P O Pf O Pe ZD b |
| rl 'T D L O O m u\ cQ u) u a, N |
| H O O F O F r O F O. UV ;\1 0 pH 6,4) |
| « S N S N S N S N S N lS N S N |
| X HA HP4 ÇQP4 Xmax 265 HA E=203 |
| n u |
| co P X P X +I X rc X X P X X |
| A cu El F1 q 6 P E: U Pd cd P E: daiot |
| cr Lnn a a -c EJ cr IZ\rl a o |
| A c S bis Ln > O (Zersetzung) |
| 59. UV (in Phosphatpu££er> pH ~ Fr- FrtS |
| ~Eci- )1ax 286 m> E=lSS |
| 1 F t> 2070 0 (Zersetzung) |
| 1t S Tq W cu D >!2 I, |
| l (in >;=/ l t;J R~= ph 6,4)1 |
| -U I C |
| E; X |
| a z - u F 0 o o H |
| X |
| tn |
| bU tt |
| sq R2 td psikalisce naiyse Aruflerkung' |
| g z B |
| -o N----N F 1450 0 (Zersetzung) |
| 62 m o t UV (in P?iospratpuffer,pH 6,4) |
| h3 hO - C!2H5 llDxD 269,5 m, E=204 |
| o d F: .FI |
| NX |
| X N NX NP, PE4 a |
| Flc f> p, $ a, - |
| a> a, a, Q, h tR c. |
| cn co to k Fc rc h f |
| P bß o bis 1910 C(Zersetzung) |
| Y O o, o k k CUOCI Nk dk r |
| rd 4 N N cU N 6( Ln N4-( 00 vkCO h II |
| 63 ,, a UV v MN N HäO) a-Salz' |
| C-3 w > 269 m, CD A .N z 11 11 E=220 |
| a> rd o o I F o cJ o dr cd |
| d k d - ^ Ln ^ ^ c-6 n Ff d |
| -d sq d « - r ~ tr c! N.d ^ ~ tB U ^ Sq |
| t9 e P1 > o\ - |
| ui N o - E - rn L E 8 N Ln |
| d vg Ln O o n o O vO |
| rl d rn -cuo\ m ~d mir! Ln0 ~drV Ld cy |
| 64- N-CH CO- tm s F zrS ìm 1250 C(Zersetzung) |
| 2 S½'.s¼IICH UV N N n (in Phosphatpuffer,H 6,4) |
| o r= cu F: dN d d o F= |
| Cj tn -r4 CD sr4 X O hrl X | r4 X > |
| 2 d-v X q>v cd N v X ,v Cif (J - nv Inv cd |
| a |
| 117 bis B (Zersetzung) |
| ----I 200 UV (in ---------I ---- pH 6,4) |
| 65 OH' Ärnax 255 m, E=302 |
| %7max 270 m}i, E=208 |
| I HC-. Ç {F tl1 |
| F; N01-CH2CO fl UV .mmS : ~ -N |
| S , |
| X l 4 |
| ~s ---w 4 * |
| 67 5 200 1 Juv (in ----------- pH 6,4)1 |
| ~ |
| H 4 - w - |
| I tD 61 tA lA e tv |
| r4 r4 W t0 tD t0 W . VD |
| mfQ |
| :;1i.01 R2 R1 physikalisce Analyse nmerkung |
| aQL; |
| + + -* |
| (in cit |
| - ¼ IUax 264 m}i E=203 |
| u, |
| q 0 |
| :t F -> A |
| p, 1 r Rr |
| a, h tc rß LI |
| 69 fl UV k rl tA V] tD Q,rJ t4 an Q, H20) |
| *3 Y cc a> kkO>R tc k rc |
| ?:nah M a, 84 n tD v4 Q 19 t tM. (D t4 n r- E=249 |
| rd N C) N f N k c =I n vO N =I [- I\] |
| V (U v (y v I E C4<V U Ln- vOl:\I I\: |
| Y U II U II UQII II X II Cl-i II C> II |
| o Fl o rti o o 120 bis 1230C(Zers) |
| a> O Ir\ tc\ cd - U r;t 0 |
| 2! C (V L OI a, P- P , t-- c |
| 70 r t~ t r ~> t IT:;f Posp.atpuffer,pH 6,4) |
| m o a o a tn o d k o L 3 [ |
| r( [r) N (O N III O c3Ln (r) (! i =J |
| r4 W4 1 -S-"5-C:- .C.t F P * J ri 277 t) vri -S Eo=2133 |
| C rc: cu d cu N r:N I rJ F: r: <-v |
| r( Ln r-( m .. o r= O\ c( |
| rS Ut a) o s l. (\1 ri o r4. 1< r4 (tj rQ |
| 112 bis X o s N ri iC v \~ X t 114 x r--v: »,:; |
| » u |
| 71 fl E3 P 36 rS r3 7 > A r f * r ' f |
| L4 272 > zu>4 P < ro4. m, E=250,4 |
| 179 bis 181 M |
| 72 fl -. . . ,, pa , |
| r 2 t> |
| I I 268 m', n='4? |
| - "' - |
| ì S t I ug 173 'Jl |
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| 74 ., \\;:rn,1y i5' 7000(Zers.) |
| 7 -fl ;i) |
| O - fa * z' F a tq E=?-i |
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| ¼N/N'CH2CO UV .-.. |
| s )Lmax 260 m, E=188 |
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| F: c, X X |
| 45 - ca bis t'l |
| Q, i c k a> k |
| Sq %a O O O u O |
| 76 H30-L'5»-SCH200 ti (FJ tq > tFi, .8 F-| |
| ,tmax 272 X o\ v r- Mk cz a> |
| cd iN 5 a, o J- o\ d cU N O rM |
| F: iV Pc - U tnoJ N 4 c\l /v " r |
| r'--N D +) bis 1920 N w 71 c) il t rn4 |
| o cd W o NA !O W +> rb W W cri |
| O> cn U ru Ln |
| 77 v g>, ~ F ~ UV' (in n, cn r4 cu |
| ~~~~~~~~~~~~ %max 268 m', rß k4 |
| o obro |
| m s! mLn m N N m N c;r a, |
| tel rs A O r4 C5\ C\l ri ',I, 0!) > ri ,'1 r- 13) rl |
| td rD vD rQ t~ rQ kD < ) VD ,n vo ri CQ |
| F < N < A1 g C'J D < N A C\; Q ,>. |
| cd p c- F: \o u .n r( cy |
| 78 II c-v « F x X CO (in r>< ttA s~ 6,-4) n ~/ X tr\ |
| z r qs r U r d v Y v U |
| 267 g E=282 |
| CN3- zu t3. s ri rY - zu FT zu Ci Fr 3 max |
| ~ ~ I~ ~~ ~~~ ~~~ ~ ~~ ~~~ ~~~ |
| [ {l f ,v4e bm |
| 1 2 i SS» UV (in H20) - - Na-Salz |
| nr 1 |
| u 267 m, E='269 |
| r 95 Piv rtA XJ |
| 80 1 |
| UV (in 050 pu er oH |
| 1 X , |
| l l |
| l e |
| r4 r4 |
| F1 D7 tv v0 > O o |
| - W5»-SCH2CO I------- UX\tmax(in2P69?0mS{at£u3f2er pH 6,4) |
| + + + + |
| d- d. Q t |
| tD t0 169 bis O (Zers.) |
| I UV (in 4 t4 '1, |
| 1 i 265 * E=211 |
| a, ar I m L( tt |
| 1 t4 O q X O F D7 O 4-1 r 9-1 C2lf |
| r( N <r-((W N T: - Q) k 00 Q, W a, ti M v 6( Ln |
| cd ;v o c- N 3 r- N F1 O t |
| d p,(( j cc\ru u a J v F4 II r\ -4 N ;U |
| <3: U +3 W ; U X 1 c W -r II +I> II |
| rd o u W u (II W u rJ rn c tl r FI1 |
| Y o N 'S v d X v d X d Itl td rJl |
| ao m, E=278,7 |
| 5:1 - R4 :X i « P, * O n4 3 a L O a ;L a, p, pH 6,4) |
| o rn R c Q 1, -M U 3. Ir\ oi a N CI1 =t o> X |
| ro o aD o cO o vot? o |
| Pgq 2 o X a -C4 e a c ^ X e |
| F ,4 D 82 Ch tn ea bis d 850 C (Zers.) |
| 84 s UV » P \D ;,4 N U, @ AX F |
| IZ F: i I= cu p E: cV p d - d I |
| r( m rcX 1 o\ ri cr X m r 3 cr |
| m ao 265 4 | o 9 X N w 4 a > 8 vV v E=281 |
| >) tat r d F d 0 n v U4 r d |
| t 1 |
| -s- 2 UV - (in |
| -N-N N-N F i550 C (Ze'rs.) pH 6,4) |
| CM3 ?ma 268 r, =2O3 |
| C2115 |
| - 1 ~=t tll T.>4\ " 4. |
| ¢: Z- æJ ,; tcJ æJ S |
| 86 - |
| ?Lmax- |
| - -r 6 - o- |
| s |
| t4 |
| l @ |
| vr r4 H N n ç tA 'O |
| mA a:> «> to |
| w *w J -S - e w - - |
| S |
| xD F . ~ |
| vD çQ @ e - U) xD |
| .4j-CI'i'CO II UV (in ??osp'aatpuffer, pH 6,4) |
| 1 ~s a4 273 Q4 / z |
| c CI1 n r r. n |
| Q> rr, rc Ln m k ci rn Lq tO |
| rt .a, -- k o> a> o o a, a, |
| a> -( - a> rc <u k |
| w t N 4-( - v -(M- i CO N 4dU) |
| rj =rcu v rr- rsr |
| /o n n u p,(l a rc\ U Pcr U |
| cG ' W r II II -t3 :r |
| o cj o d I o cd o 8 --rW 8 J |
| Q, cy d i- 6 cn i: ^ |
| rJ a A Ln PI, U - - C4.. N F4 |
| u it O - m i-- E 6 =I, LI) |
| n O o a o o s oa o |
| d m .d M m d dM ,rn Y |
| r< r t- -CI n( a) r( Pcr- -r( P N ri -rt- |
| P N P PNP P |
| X d E: cu d c\r dcJ d |
| r4 St r4 F 1E bis M 154 0 - (Zers.) |
| m tn w cd O w X xF UV (in P'osphatpuff,er,pH tr, |
| max' 273 m, v tt v E=239 |
| Pi = FT 5 Ff( , |
| -------- --=------; -- f$Iy$I.TL )6(61nbtnSo){7OaCtpu(iZ4rerS:p)
--1.-. |
| 1« - I 24n maA27) hs |
| F 143 bis' i440{(Zers.) |
| fl u-;;' UV (In i"tospatpuffer,pH 6,4) |
| - max l l z l l ug |
| ' z S ' e -S * |
| « - w * |
| P! Sz - æ9 = ~ 1B |
| l @ |
| . C) C4 t~ C) O r ~ |
| sptel R2 |
| S |
| o » t- n o |
| - xD 155 bis1560 k0 (Zers.) |
| x x td 2: X |
| A Jl a a a h r3r a |
| v |
| ce - o - - cow |
| r-\r W4 9 pH 6,4) |
| Q) k F Y k tc -\ FI |
| » s 9 + 89 W4 bis + 9 I (Zers.) |
| ,4 ç O 200 Wx n Posphatpuffer, pH r 94 0 v §q O 6,4) |
| d U p,ll s 2 O : N O > + U a): |
| max C) ,R4 11 v A N m bA4 11 a + E=208 |
| o U crJ W M cd cd [r;l o rd W U cJ |
| o a5 v ct r-4 crA U d r-t4 ) ° (d ra3 cD cd |
| - t° ç44 1 r4 k CK3 |
| -d Ln L1, a,r4 ~ r \n n, CC |
| o c 19o n (Zers.) r, C!À r (Q S O 6,4) |
| m o j o\ o Ei v o o a- .o i3~ o |
| r4 d .d O s: V) d |
| rc c( :4 - m I? 0 uq r4 0 Pr- m;4 u |
| 95 sQ C\l UV , (in jhospäatpufo Å |
| 4 F: P F: cu E=214 |
| m X r( 0 r-( rC) r( r( X |
| V1 LI\ v(d cn v SC o\v cJ I-/ K mvX Ln-/ (j |
| i)W r cd a I lij r nf r- pH 6,4) |
| 96 rx4 eD ?Lmax rSq e P; < Fh P E=4OO |
| ,\7' |
| 1 1- |
| tA tA v |
| > t t-T4 |
| ~ 'I F 15d' bis 1600 0 (Zers.) |
| 97 Sii»Cr UV (in Ptiösphatpuf1er, pH 6>4) |
| Uß fs Ug Ut l C? |
| F 75 bis 8O |
| 1 |
| UV (in pH > |
| ii |
| 98 - |
| max 262 - - r, -----'------ E=432 i' |
| l n, -24 l*S |
| ll Om o4 |
| twcS t |
| l |
| l O |
| ., 4 t' d tn tn ts O |
| nS Cß oa cz o a o) |
| 1 3ei- |
| spiel R2 R1 physikalische Analyse Anme;kung |
| - F 176 0 (Zersetzung) |
| - N-N 1 -- UV (in hospatpuffer, pH 6,4 |
| a11ooo- |
| 99 1 Ch 1 tD to tD |
| o u, |
| X X cz \I) D |
| 9) m .4 mV, rr cc |
| 100 bX O O O UV (in Q>- Q1 Q> a, pH 6,4) |
| d k - Y-i cn Nk ;LFL kk Nk Nk |
| k M Vk 8 a ck (5\ k m O vk r- M |
| d w 94 11 P4 11 C) P4 o a 115 bis 1.260 U (Zers.) |
| o, -r W t W t M\D j f> II li -I II II -c II II |
| a) GQ o j (in ?hosphatpuffer, pH C RFTL |
| 101 N1-CHCO- p, P4 Gq GO O bis 235 n rn PO - 0 0 , E=269 |
| o N a rn a - m ri c( N i X |
| 1S2 v ?iinf 260 bis 265 m S E=184 |
| dO dM d ~r3 rßd m ~6 |
| X ) F 93 bis CM CM (Zers.) |
| o r( X ri X Ln SCcl-r c- rl |
| P4 -. p K t; f . Fq cd H < (in P dk #< Ft4 P,<
(d 6,4) |
| 0 |
| -e----- - - - - * N-N F 127 bir', 135 - (Zers.) |
| . gA e # -e |
| max 238 T-n E=305 T DL-Fqrm |
| 103 s1-?00 1 - - ?Lnax 270 M =180 |
| 1 CK3 -\\ |
| « OH F 200 1>is 2050 0 >4J |
| - - m - ' v S ' 6S |
| 1 164 fl ,max 238 m, E=217 - 1 DL-Frm |
| OCOCll3 - ~~-~~--; =193 |
| PUM l | f - Fs -BT |
| t) O |
| tu mn * |
| vr r4 0'\ rd r-J r-l r- í O |
| As d o d O q c) 4 |
| cncrc o oo uo |
| spiel Fil N pysikalische 1i4 NFrl |
| fi! cd I X--i I |
| sF1 F\ uF uFI |
| - zu ----- H20) |
| x |
| max 273 m> E=217 IJ-F0rm |
| :n max 272 m, E=220 |
| M |
| m n |
| a> rn 1330 4 eq v |
| 106 NCCIf2CO- lt UV (in hosphatpuffer, pH 6,4) |
| rc D - (V Nb( a, ra) N 0 Oin |
| ~I t9 v N ts 91 r eq o o uo |
| max 270 m> E=285 |
| II If II U 4 11 II li .y r-\0 |
| WWW rW WFil TT |
| od o |
| UV ,, y\ to (in A H20) |
| < « t-« H ;Lmax 230 m> E=314 1-Form |
| O a O r(r 1\0 |
| e o o o @ |
| ,l, N to to 264 tq e O N O + CVOTt m E=181 |
| r( X Mt'PC rlr4 r- ri O |
| <U N V L, cV CVCV P Lnr;r . |
| # E: 6 d |
| r( -cr XXX a, r( X r( XX a ' ,a I |
| F 134 bis 1350 cd N v ed w CH2OCl3Ester! |
| 108- to t v g B ß r |
| -I 1-Form |
| NRC00CH2C013 |
| tr\ |
| 109 /\-CHcO- tt IRcrn(NUiJO3l2)6o' 1770, 1732, CH2CCl3-Ester |
| K - - --- 1675, 1655 t |
| N B O O N O O O O |
| t4 t4 O O |
| l @ |
| r4 * 4 O rI rt r I |