DD155520A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporin-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Cephalosporinderivate. Ziel der Erfindung ist die Aktivitaetserhoehung gegenueber Bakterien und die Bereicherung des Standes der Technik mit neuen Verbindungen. Erfindungsgemaess hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 Substituenten bekannter Cephalosporine darstellen. In den 7 beta-Stellungen des Cephalosporinkerns wird jedoch ein Guanidinrest, in dem zwei Stickstoffatome mit Hilfe einer C2-Bruecke unter Bildung eines 2-Imidazolins oder Imidazolringes vereinigt wurden, eingefuehrt, der Rest A kann somit (siehe Rueckseite) bedeuten. Die neuen Verbindungen weisen ausgepraegte antibakterielle Aktivitaet auf.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Cephalosporinderivate mit gesteigerter antibakterieller Wirkung, die in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden können.

Bekannte technische Lösungen

Die überwiegende Mehrheit der therapeutisch brauchbaren Antibiotika auf der Grundlage von Penicillin und Cephalosporin-Ringsystemen weisen ein Äcylaminoradikal an den Stellen 6ß und Iß auf. Eine Reihe anderer Substituenten an diesen Stellen wurde untersucht, wobei jedoch die sich ergebenden Verbindungen im großen und ganzen lediglich schwach antibakterielle Aktivität besaßen.

Eine Ausnahme in dieser Verallgemeinerung ist der Amidinosubstituent.

Man ha_tt festgestellt, daß Penicillinderivate, die in der 6ß-Stellung ein substituiertes Amidinoradikal aufweisen (siehe beispielsweise GB-PS 1 315 566 und 1 406 732) eine gute antibakterielle Aktivität besitzen. Zwei solcher Verbindungen, Mecillinam und Pivmecillinam, sind in Handel erhältlich (F.J. Lund, ,,Die antibakteriellen Eigenschaften und Synthese von 6/3-Amidinpenicillansäuren·' in ,,Neueste Fortschritte der Chemie der β-Lactan-Antibiotika'·, herausgegeben von J. Elks, The Chemical Society, Special Publication Nr. 28, London, 1977, Seiten 42 und 43 und J. Altman u.a., J. Med. Chem., (1975), 18, Seite 627 bis 630.

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Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue antibakterielle Mittel zu bereichern und die Aktivität dieser Mittel zu erhöhen,

Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate mit veränderten 7ß"=Substituenten bereitzustellen*

Es wurde festgestellt, daß, wenn ein Guaniäinradikal, in dem zwei Stickstoffatome mit Hilfe einer C-2-Brücke unter Bildung eines 2-Imidazolins oder Imidazolrings vereinigt wurden, in die 7ß~Stellung des Cephalosporinkerns eingeführt wird, diese erzeugten Verbindungen ausgeprägte antibakterielle Eigenschaften aufweisen«

Erfindungsgemaß hergestellt werden daher Cephalosporin-Derivate der allgemeinen Formel I .

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worin R1 jeder beliebige der C-3-Substituenten aus den in der Technik bekannten und antibakteriell aktiven Cephalosporinen ist, R2 jeder beliebige der C-4-Substituenten der antibakteriell aktiven Cephalosporine, die in der Technik bekannt ist,

R3 ist ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy- ader Aminoradikal, ein Alkyl-, Alkanoyl-, Alkoxy-, Alkanoylamino- oder Alkylamino-Radikal mit jeweils 1 bis δ Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylradikal, in dem der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein Phenylradikal, wobei in den letzteren beiden Fällen der Phenylring wahlweise substituiert wird durch ein Methoxyradikal»

.ist ein Radikal der Formel

R6

R7

R8 '

R9 II, III,

worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Pyridyl, C^- C^g-alkoxy, C^g-aminoalkyl, C^^-hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, C₂__^Q-alkylaminoalkyl, C^ ^ alkyl, oder Phenyl darstellt, das wahlweise mit 1 oder 2 Radikalen substituiert ist, die ausgewählt werden aus Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, Carboxy, Cyano, C^g-alkyl und C₂__!g-alkoxycarbonyl, oder worin R4· und R5 vereinigt werden, um ein mono-, bi- oder tricyklisches carbicyklisches

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Ringsystem zu bilden, das nicht-aromatisch, teilweise-aromatisch oder vollständig-aromatisch sein kann, wobei der aromatische Teil wahlweise substituiert wird durch 1, 2 oder 3 Radikale, die ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Amino, ßyano, Carboxy, Carbamoyl, Nitro, Ureido, CL g-alkyl, C. ^- alkyl, C,, g-alkoxy, C^g-haloalkyl, C^g-alkylamino, C,. ^-hydroxyalkyl, C,, g-aminoalkyl, C. g-alkanoylamino und

C^g-dialkylamino, C₂ .Q-alkylaminoalkyl,

Cg^g-cyanoalkyl, C^g-carboxyalkyl, und C^g-ureidoalkyl und Radikale der Formel:

OCONH₂ IV

(CHg)_n-N=CH-N

^ NR12 RI3

(CH₂)_n-NHC0CH₂(Ph)NH₂ VII

(CHg)_n-NHCOCH(Ph)NH₂ VIII

und -(CHg)-NHCN · XI,

worin η eine Zahl von 0 bis 6 ist, m4 bis 8 und R10, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff sind oder C^g-alkyl, und R6, R7, R8 und R9 gleich sind oder verschieden und Wasserstoff, Carboxy, Cyano, Pyridyl,

C₁ ^-hydroxyalkyl, C_1-6-alkyl,

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Phenoxyalkyl-Radikale darstellen, bei denen der Alkylteil C> g ist und das Phenyl wahlweise durch Diphenylmethyl substituiert wird oder Phenyle sind, die wahlweise durch 1_f 2 oder 3 Radikale substituiert werden, die ausgewählt werden aus Halogen, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, Diphenylmethyl, C,, g-alkylamino, C^ ^- alkanoylamino, C- g-alkanesulphonylamino, C,, ^-aminoalkyl, CL ^-aminoalkyl, C. ^-hydroxyalkyl, C_2-^ Q-dia Iky lam ino, C_2eag-alkoxy carbonyl, C₂_g-alkylcarbamoyl und C~ .Q-dialkylcarbamoyl, oder R7 und E8, sofern sie in cis-Stellung stehen, vereinigt werden, um einen 3 bis 6teiligen carbocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring wahlweise durch 1 oder 2 Radikale substituiert wird, die ausgewählt werden aus Phenyl und C,. g-haloalkyl und die 4 bis 6gliedrigen Ringe wahlweise eine Doppelbindung in einer anderen Position enthalten an der Stelle des Ringschlüssels; vorausgesetzt, wenn eines der R6, R7, R8 und R9 ein Carboxyradikal ist, sind die übrigen Teile von R6, R7, R8 und R9 Wasserstoffatome; und die pharmazeutisch zulässigen sauren oder basischen Salze davon» Pharmazeutische Zusammensetzungen und Herstellungsverfahren werden ebenfalls beschrieben,

Cephalosporin-Derivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Cephalosporin-Derivate, die antibakterielle Eigenschaften aufweisen,. Die überwiegende Mehrheit der therapeutisch brauchbaren Antibiotika auf der Grundlage von Penicillin und Cephalosporin-Ringsystemen, weisen ein Acylaminoradikal an den Stellen 6ß und 7ß auf. Eine Reihe anderer Substituenten an diesen Stellen wurde untersucht, wobei jedoch die sich ergebenden Verbindungen im großen und ganzen lediglich schwach anti-

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bakterielle Aktivität besaßen. Eine Ausnahme in dieser Verallgemeinerung ist der Amidinosübstit us nt. Man hat festgestellt, daß Penicillinderivate, die in der 6ß-Stellung ein substituiertes Amidinoradikal aufweisen (siehe beispielsweise die TJK-Patente Nr, 1 315 566 und 1 406 732), die brauchbare antibakterielle Aktivität besitzen«. Zwei solcher Verbindungen, Mecillinam und Pivmecillinam sind im Handel erhältlich (F₉J* Lund, "Die antibakteriellen Eigenschaften und Synthese von 6ß-Amidino-Penicilanic~Säuren^M, in "Heueste Fortschritte der Chemie der ß-Lactam-Antibiotika", herausgegeben von J» 331ka, The Chemical Society Special Publication Nr· 28, London, 1977, Seiten 42 bis 4-3 und J« Altman u. a., J_e Med. Chenu, (1975), Ig, Seite 627 bis 630»

Es wurde festgestellt, daß, wenn ein Guanidinradikal, in dem zwei Stickstoffatome mit Hilfe einer C-2-Brücke unter Bildung eines 2-Imidazolins oder Imidazolrings vereinigt wurden, in die 7ß~Stellung des Cephalosporinkerns eingeführt wird, diese erzeugten Verbindungen ausgeprägte antibakteriell Eigenschaften aufvjeisen. Gemäß der vorliegenden Erfindung väird ein Cephalosporin-Derivat der Formel:

E3

j HH

^A\*rX

E2

gewährt, worin R1 jeder beliebige der C-3~Substituenten aus

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den in der Technik bekannten und antibakteriell aktiven Cephalosporine ist, E2 jeder beliebige der C-4-Substituenten der antibakteriell aktiven Cephalosporine, die in der Technik bekannt sind.

R3 ist ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy- oder Aminoradikal, ein Alkyl·* Alkanoyl-j Alkoxy-, Alkanoylamino- oder Alkylamino-Radikal, jedes der 1-6 Kohlenstoffatome, ein Phenylalkylradikal, in dem der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist oder ein Phenylradikal, wobei in den letzteren beiden Fällen der Phenylring wahlweise substituiert wird durch ein Methoxyradikal.

AC. ist ein Radikal der Formel:

R6

R8

R9

II, III,

γ» or in R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome darstellen, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, oder Pyridylradikale, Alkyl, Aminoalkyl-, oder Hydroxyalkylradikale mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikale mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkylaminoalkylradikale mit 2 - 10 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylradikale mit 3 ** 15 Kohlenstoffatomen, oder Phenylradikale, die wahlweise mit 1 oder 2 Radikalen substituiert sind, die

26584.

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ausgewählt werden aus Halogenatomen, Nitro, Amino, Hydroxy, Carboxy und Cyanoradikalen, Alkylradikalen mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylradikalen mit 2-6 Kohlenstoffatomen;

oder BA- und R5 vereinigt werden, um gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie sich befinden, ein mono-, bi~ oder tricyclisches carbocyGliscb.es Ringsystem zu bilden, das nicht-aromatisch, teilweise aromatisch oder vollständig aromatisch sein kann, wobei der aromatische Teil eines solchen Ringsystems wahlweise substituiert wird durch 1, 2 oder 3 Radikale, die ausgewählt werden aus Halogenatomen, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, Nitro- und Ureido-Radikalen, Alkyl-, Alkoxy-, Haloalkyl-, Alkylamino-, RydiOxy» alkyl-, Aminoalkyl-, Alkanoylamino- und AzidoaiU^ylJladikalen, die 1-6 Carbonatome, Dialkylaminoradikale mit 2-8 Kohlenstoffatomen, Alkylaminoalkylradikalen mit 2 - 10 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylradikalen mit 3-15 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl- und Ureidoalkyl-Radikalen mit jeweils 2-6 Kohlen-' stoffatomen und Radikalen der Formel:

OCONH₂

(CH₂)_n - H-a CH-

f¹⁰ N - R11

(CH₂)_n - N - C^ . VI,

^ NR12 R13

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(CH₂)_η - NHCOCH₂NH₂ " VII,

(CH₂)_n - NHCOCH(Ph)NH₂ VIII

und (CH₂)_n - NHCN IX,

worin η eine Zahl zwischen 0 und 6 ist,,ia 4 bis 8 darstellen und E10, E11, E12 und R13» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 - 6

.Kohlenstoffatomen sind, und Eo, E7, E8 und E9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome sind, Carboxy-, Cyano- oder Pyridyl-Eadikale, Alkanoyl-,oder Hydroxyalkyl-Eadikale mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylradikale mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenoxyalkylradikale, mit denen der Alkylteil 1 ~ 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Phenylring wahlweise substituiert ist durch ein Diphenylmethylradikal oder Phenylradikale, die wahlweise substituiert sind durch 1, 2 oder 3 Eadikale, die ausgewählt werden aus Halogenatomen und Cyano-, Amino-, Carboxy-, Carbamoyl-, Hydroxy-, Phenyl-_S Phenoxy-, Diphenylmethy1-Eadikalen, Alkylamino-, Alkanoyl-

.amino-, Alkanesulphonylamino-, Aminoalkyl- und Hydroxyalkyl-Eadikalen mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoradikalen mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl-und Alkylcarbamoylradikalen mit 2—6 Kohlenstoffatomen und Dialkylcarbamoylradikalen mit 3-10 Kohlenstoffatomen; oder E7 und E8, sofern sie sich in cis-Stellung befinden, vereint werden, um gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie sich befinden, einen 3 bis 6cyclischen gliedrigen carbocyclischen Eing zu bilden, wobei der Eing wahlweise substituiert wird durch 1 oder 2 Eadikale, die ausgewählt werden aus Phenylradikalen und Halogenoalkylradikalen mit 1-6 Kohlenstoffatomen und die 4 - 6gliedrige Binge wahl-

6 5 8 4 -*

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»seise eine Doppelbindung in einer anderen Stellung enthalten als an der Ringschlußstelle?

vorausgesetzt daß, wenn eines der R6, R7, E8 oder R9 ein Carboxyradikal ist, die verbleibenden Teile von ES, E7, R8 und R9 Wasserstoffatome sind;

und worin die Verbindung der Formel I eine freie basische oder saure (Sruppe enthält bzw«, pharmazeutisch zulässige basische oder saure Salze davon_e

Es wird davon ausgegangen, daß in der voranstehend genannten Formel I und in der gesamten vorliegenden Vorschrift die dargestellte Stereochemie des Cephalosporinkerns der Formel:

die absolute Konfiguration darstellt. Ebenfalls wird davon ausgegangen, daß, obgleich die Doppelbindung oder -bindungen in den Formeln"I, II, V und VI an speziellen Stellen eingefügt wurden, in bestimmten Fällen andere, tautomere Formen möglich sind und diese anderen Formen in den Geltungsbereich der Erfindung mit einbezogen werden* Man beachte jedoch, daß -Doppelbindung zwischen RI und R2 in fester Position

ist, Ebenfalls wird davon ausgegangen, daß, wenn die Verbindung der Formel I einen sauren oder basischen Kern enthält, die Verbindung in Form eines Zwitterions existieren kann.

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Man kann beobachten, daß, wenn AC ein Eadikal der Formel III ist, die Verbindung der Formel I 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, von denen jedes nicht identische Atome oder Radikale E6 und E7 sowie R8 und E9 trägt. Wenn eines solcher Kohlenstoffatome vorliegt, besteht die Verbindung der Formel I in zwei diastereoisomeren Formeln» Wenn zwei solche Kohlenstoffatome vorliegen, so besteht die Verbindung der Formel I in 4 diastereoisomeren Formen» Es wird angenommen, daß die nachfolgend definierten, brauchbaren Eigenschaften dieser Diastereomeren unterschiedlich sein können, weshalb davon ausgegangen wird, wenn AC ein Radikal der Formel III ist, die vorliegende Erfindung die durch Formel I dargestellte diastereoisomere Mischung umfaßt, sowie jede einzelne diastereoisomere Form, die die brauchbaren Eigenschaften aufweist und wobei es eine Angelegenheit der allgemeinen Kenntnisse ist, wie derartige einzelne diastereoisomere Formen erhalten werden und die biologischen Eigenschaften jeweils bestimmt werden. Ähnliche Anmerkungen gelten, wenn die Verbindung der Formel I einen asymmetrischen Kern in einem anderen Teil des Moleküls enthält. .

Das Cephalosporinderivat der Formel I kann nach den bekannten Verfahren für die Herstellung von anderen chemisch analogen erzeugt werden. Die folgenden Verfahren werden daher als weitere Merkmale der Erfindung offenbart, wobei R1, R2, R3 und A die voranstehend aufgeführte Bedeutung haben, sofern nicht anders vermerkt wird_o

Das Verfahren der Erfindung ist gekennzeichnet durch — (a) solche Verbindungen, bei denen R2 ein Carboxylradikal oder ein heterocyclisches Radikal ist, die ein Säureproton

4%

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aufweisen, und bei denen es wahlweise ein Carboxyradikal im anderen Teil des Moleküls gibt, und die entsprechende Verbindung, die eine Schutzgruppe oder -gruppen trägt, anstelle des Säurewasserstoffatoms oder der -atome diesen Schutz verliert_β

Wenn E2 ein Carboxyradikal ist, so ist eine besonders brauchbare Schutzgruppe das Diphenylmethyl- oder p-Methoxybenzylradikalp Eine solche Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer starken organischen Säure, beispielsweise mit Trifluoressigsäure₉ entfernt werden«, Eine weitere, besonders brauchbare Schutzgruppe ist das t~Butylradikal. Diese Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer starken organischen Säure, wie beispielsweise der Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, entfernt werden« Das Verfahren kann in Gegenwart eines Überschusses einer organischen Säure als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel durchgeführt werden, oder aber in Gegenwart eines zusätzlichen Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie beispielsweise Anisol oder Toluol,

Das Verfahren wird bevorzugt bei oder unterhalb der Umgebungstemperatur durchgeführt und besonders über eine Dauer von 5 Minuten bis 5 Stunden« Weitere brauchbare Schützgruppen sind das Trimethylsilylradikal (entfernt durch Wasser), das Benzylradikal und substituierte Benzylradikale, wie beispielsweise der p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylester (entfernt durch Zink/Essigsäure),

- (b) Reaktion einer Verbindung der Formel:

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H H

f¹ —

XI,

E2

worin R14 ein Chlor- oder Bromatom mit einer "Verbindung der folgenden Formel ist:

,NHR3

NH2

XII

oder worin A die Formel II hat, eine bloße tautomere Form davon_e ' , ·

K14 ist vorzugsweise ein Bromatom« Die Reaktion kann durch·!- geführt v/erden in einem Verdünnungsmittel oder einem Lösungsmittel, wobei ein bevorzugtes Lösungsmittel Tetrahydro-» furan ist, dem erforderlichenfalls eine kleine Menge Methanol zugesetzt werden kann, um eine Lösung zu erzielen. Es kann notwendig werden, einen Überschuß der Verbindung der Formel XII zu verwenden, um optimale Ausbeuten des Produktes zu erzielen.

Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -78 C bis zur Umgebungstemperatur durchgeführt werden, was von

if

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der Beschaffenheit der Ausgangsstoffe abhängt, wobei in einigen Fällen die Reaktion durch Erhitzen, zum Beispiel auf 50 ⁰C oder bis zum Kochpunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, die Reaktion beschleunigt oder zum vollständigen Ablaufen gebracht .-wird* Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt, zum Beispiel Stickstoff öder Argon»

~ (c) Die Reaktion 'der Verbindung einer. Formel

XIII

mit einer Verbindung der Formel

R3

\~R15

worin R15 ein austauschbares Radikal ist«, R15 stellt beispielsweise ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom dar. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von mindestens einer äquivalenten Menge einer Säure durchgeführt, damit die Verbindung der Formel XIV in einer Protonform vorliegt. Die Reaktion kann durchgeführt werden in Gegenwart

4ff

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eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, zum Beispiel Azetonitril, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder Mischungen davon, wobei die Reaktion durch Anwendung von Wärme, zum Beispiel Erhitzen auf 70 ⁰C oder bis zum Kochpunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, beschleunigt oder bis zum vollständigen Ablauf gebracht werden kann. Die Verbindung der Formel XIV läßt sich leicht in situ durch vorherige Reaktion des entsprechenden N-Triphenylmethylderivats mit Toluol-p-Sulfonsäure darstellen,»

Die Verbindung der Formel XIII wird sodann zu der Reaktionsmischung zugegeben.

- (d) Solche Verbindungen, in denen S3 kein Wasserstoffatom ist, die Reaktion einer Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel:

R16

• I

R17

worin R16 die voranstehend für R3 dargelegte Bedeutung hat mit Ausnahme eines nets se rs toff atoms, R17 ein austauschbares Radikal ist und Z~ ein Anion darstellt. R17 ist beispielsweise ein Alkoxy- oder Alkylthioradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel ein Methoxy- oder Methylthioradikal. Z" ist

. -4fr» . 6.7.1981

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beispielsweise ein Halogenidanion, zum Beispiel Chlorid, Bromid und Jodid, oder ein Methansulfonat oder Toluol-p-SuIf onat«' Die Reaktion kann durchgeführt werden in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Wasser oder ein wäßriger Puffere Vorzugsweise wird die Reaktion bei Umgebungstemperatur durehgeführt«

- (e) Solche Verbindungen, bei denen R1 ein Radikal der Formel CHpY ist,, die Reaktion einer Verbindung der Formel in der RI ein Radikal der Formel CH₂-RI5 ist und worin RI5 ein austauschbares Radikal mit einer Verbindung-der Formel Y-H darstellt» R15 ist beispielsweise ein Halogenatom oder ein Acetoxymethylradikalo Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise in Acetonitril in Gegenwart von Bortrifluorido Die Reaktion kann durch Anwendung von Wärme, zum Beispiel Erhitzen auf 50 ⁰C, beschleunigt oder zum vollständigen Ablauf gebracht werden«,

- (f) Solche Verbindungen, bei denen R3 ein Wasserstoffatom ist, der Austausch des Wasserstoffatoms durch das Radikal R16 in einer Verbindung der Formels.

R16

I HH

XVI,

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worin E16 ein Hydroxy-, Methoxy— oder Methylthioradikal ist. Das Vg_rfahren kann durchgeführt werden unter Verwendung von Titantrichlorid» Die Reaktion kann durchgeführt werden in einem Verdünnungsmittel, Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Tetrahydrofuran oder Methylchlorid.

Sie kann durch Anwendung von Wärme, wie beispielsweise Erhitzen auf 40,„.50 ⁰C, beschleunigt oder zum vollständigen Ablauf gebracht werden.

- (g) Solche Verbindungen, bei denen E3 ein Alkyl-, Alkanoyl- oder wahlweise substituierten Phenylalkylradikal ist, Alkylierung oder Acylierung der entsprechenden Verbindung, in d6r E3 ein Wasserstoffatom ist,

- (h) Cyclisierung einer Verbindung der Formel:

XVII

- (i) Cyclisierung einer Verbindung der Formel;

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B3 I

N a C -

XYIII

oder eine taut ο me re Form davon, -worin Rl5 ein austauschbares Radikal ist, zum Beispiel ein Chlor- oder Bromatonic Wenn das "Verfahren der Erfindung die Verbindung der Formel I in Form einer freien Saure oder freien Base eines Zwitterions erzeugt und ^salz benötigt väird_t so wird die Verbindung der Formel I in Form einer freien Säure oder eines Zwitterions mit einer Base zur Reaktion gebracht ₉ die ein pharmazeutisch zulässiges Kation anbietet, oder die "Verbindung der Formel I wird in Form einer freien Base oder eines Zwitterions zur Reaktion gebracht mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion anbietet« Wenn das Verfahren der Erfindung die Verbindung der Formel I in Form eines saueren Salzes erzeugt und die Form des Zwitterions benötigt wird, so wird die Verbindung der Formel I in Form des sauren Salzes mit einem niedermolekularen Epoxid zur Reaktion gebracht, wie zum Beispiel Epoxidpropan« ·

Die Verbindung der Formel XI und, wenn R2 ein Carboxyradikal ist, die Ester (zum Beispiel die Diphenylmethyl-, t-Butyl-, TrimethyIsilyl-, Benzyl-, substituierte Benzyl- und 2.2«,2-Trichloräthylester) davon sind eine wichtige Zwischenstufe für die Darstellung zahlreicher Verbindungen der vorliegenden

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Erfindung,. Diese Verbindung wird damit als ein weiteres Merkmal der Erfindung offenbart· Sie kann dargestellt werden durch Formulierung der Formel XIII oder eines Estere davon, gefolgt durch Reaktion der sich ergebenden Formylaminoverbindung mit Phosgen, um das entsprechende Isonitril zu liefern» Diese Verbindung wird sodann halogenisiert, um die Verbindung der Formel XI zu ergeben«. Wenn E2 ein Carboxyradikal ist, werden zusätzliche Schutz- und Schutznahmestufen erforderlich» Die Darstellung des Ausgangsstoffes der Formel XI wird in den Beispielen 1, 3, 5» 10 und 14 veranschaulicht.

Zahlreiche Verbindungen der Formel XII für die Verbindung der Formel (b) sind bekannte Verbindungen» Solche, die neuartig sind, können aus bekannten Verbindungen nach den chemischen Standardverfahren für die Darstellung von 1.2-Diaminen dargestellt werden, wie sie in den Beispielen 10, 11, 26, 27, 34 und 36 veranschaulicht werden·

Zahlreiche Verbindungen der Formel XIII für die Verwendung im ^erfahren (o) sind bekannte Verbindungen. Solche, die neuartig sind, können aus den bekannten Derivaten des 7-Aminocephalosporins nach chemischen Standardverfahren dargestellt werden, wie sie in der Technik der Cephalosporinchemie bekannt sind, beispielsweise wie in den Beispielen 5, 11, 12 und 29 veranschaulicht«,

Viele Verbindungen der Formel XIV finden Verwendung im Verfahren (c) und sind bekannte Verbindungen. Solche, die neuartig sind, können nach den chemischen Standardverfahren dargestellt werden, wie sie in der Chemie des Imidazole und des 2-Imidazolins bekannt sind und in den Beispielen 30 ;

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und 35 veranschaulicht werden₀

Die Ausgangsstoffe für die Vervjendung in den Verfahren (e) und (f) können dargestellt werden durch Anwendung eines der Verfahren (a) bis (d), die in die Erfindung mit eingehen.

Der Ausgangsstoff für die. Verwendung in Verfahren (a) Kann dargestellt werden durch Anwendung eines der Verfahren (b) bis (f), die in die Erfindung mit einbezogen werden und worin das saure Radikal in der geschützten Form vorliegt und in den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 32, 34, 36 und 38 veranschaulicht wird.

Der Ausgangsstoff für die Formel XVII zur Verwendung im Verfahren (h) kann dargestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formeis

R3

N-H

a' ^xk'

die wahlweise in einer geeignet geschützten Form vorliegt, mit einer Verbindung der Formel XIII und gefolgt von einer Reaktion des sich ergebenden Thioharnstoffe mit Phosgen, gefolgt von Triäthylamin.

Das Ausgangsmaterial der Formel XVIII, worin R15 ein Chloroder Bromatom ist, kann dargestellt werden durch Reaktion

226584 -se- 6_β7

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einer Verbindung der Formel XII, worin das Stickstoffatom, das sich am R3 befindet, ebenfalls eine Schutzgruppe tragt, mit einer Verbindung der Formel XI und gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe aus dem Produkt.

Von besonderem Wert sind für E3 ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino-, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Azetyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Acetylamino-, Methylamino-,' Äthylamino-, Isopropylamino-, Benzyl-, 4—Methoxybenzyl-, Phenyl- oder 4—Mathoxyphenyl-Radikal»

Von besonderem Wert sind für E4- oder E5 ei**. Wasserstoffatom, Fluor, Chlor oder Brom oder ein Cyano-m Hydroxy-, Carboxy-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-^yridyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Propoxy-, Aminomethyl-, 2-Aminoäthyl-, 1-Aminopropyl-, 2-Aminopropyl-, 3--^A-D¹inopropyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Methoxycarbonyl-, Ä'thoxycarbonyl-, Methylaminomethyl-, 1-Methylaminoäthyl-, 2-Methylaminoäthy1-, Athylaminoäthyl-, 1-Äthylaminoäthyl-, 2-Äthylaminoäthyl-, Dirnethylaminomethy1-, 1-Dimethylaminoäthyl-, 3-DiniQthylamiiiopropyl-, Dirne thylaminomet hy 1-, I^Diäthylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, 3-Diäthylaminopropyl-, Phenyl-, 2-, 3- oder 4—Fluorophenyl, 2-, 3- oder 4-rChlorphenyl-, 2-, 3- oder ^Bromoph^enyl-, 2-, 3- oder 4— Nitrophenyl-, 2-, 3-_; oder 4~Aminophenyl-, 2-, 3- oder 4— Hydroxyphenyl-, 2-, 3- oder 4—Carboxyphenyl-, 2-, 3- oder 4—^yanophenyl-, 2-, 3- oder 4—Methy!phenyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxycarbonylphenyl-, 2.4—Difluorophenyl-, 3.4-Difluorophenyl-, 2.4-Dichlorophenyl-, 3,4—Dichlorophenyl-, 2.4— Dibromphenyl-, 2.4—Dinitrophenyl-, 3.4—Dinitrophenyl-,

. 226584 -m- 6.7,1981

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2.4-Diaminophenyl-, 3.4-Diaminophenyl-, '2_e4-Dihydroxyphenyl~, 3«4-Dihydro:xyphenyl-_$ 2.4-Dicarboxyphenyl-, 3«4-Dicarboxy-« phenyl-, 2,4-Dicyanophenyl-, 3»4-Dicyanophenyl-, 2„4-Dirne thylphenyl-, 3»^ßi^s'^i;hylphenyl~, 2_e4—Dimethoxycarbonyl·» phenyl-, 3β4-DimethoxycaΓbonylphenyl-, 2~Chloro-4-Ni.trophenyl-, 2~Nitro-4—Chlorphenyl-_s 2-ChIOrO-^Aminophenyl-, 2-Amino-4-Ghlorophenyl-, 2~Chloro-4~Hydroxyphenyl~, 2-Hydroxy~4-Chlorophenyl-, 2-Chloro==4«»Carboxyphenyl~j 2-Carboxy-4-Chloropbenyl-, 2-Chloro»4-Cyanophenyl~₉ '2-Cyano~4—Chlorophenyl-, 2-Chloro~4«-Methylphenyl~, 2-Methyl-4-Chlorophenyl-, 2-Chloro«4-Methoxycarbonylphenyl-, 2-Methoxyearbonyl~^zh-Chlorophenyl-», 2-lii1iro«-4«»Aminophenyl-j 2-Amino-4->lJiⁱt;r<>-' phenyl-, 2-Nitro-4«Hydroxyphenyl-, 2-Hydroxy-4-Hit;ropbenyl-, 2»Nitro-4~Carbo3cyphenyl-, 2-Carboxy-4-Nitrophenyl-, 2-Nitro-4-Cyanophenyl-, 2-Cyano-4-Nitrophβnyl-, 2-Ni¹bro-4-Methylphenyl-, 2~Methyl~4»Nitrophenyl-, 2-Nitro-4-Methoxy-Carbony!phenyl-, 2-»Methoxycarbonyl«-4-NitΓophenyl-, 2-Amino-4^Hydroxyphenyl-, 2-Hydroxy-4-Aminoph8nyl-, 2-Amino-4-Garboxyphenyl-, 2-Carboxy-4~Aminophenyl-, 2~Amino-4~ Cyanophenyl-, 2-Cyano-4-Aminophenyl-, 2-Amino-4-Methy!phenyl-, 2-MβthoxycäΓbonyl-4-AIαinophenyl-, 2~Hydroxy-4-Carboxyphenyl-, 2-Carboxy-4-Hydroxyphenyl-, 2-Hydroxy-4-Cyanophenyl-, 2-Cyano-4-HydΓOxyphenyl-, 2-Hydroxy-4~ Methy!phenyl-, 2-Methyl-4-Hydroxyphenyl~, 2-Hydroxy-4-Me t hoxycarbonyIpheny 1-, 2-Methoxycarbony1-4-Hydroxyphenyl-, 2-Carboxy-4-Cyariophenyl-,· S-Cyano-A-Carboxyphenyl-, 2-Carbox5r-4-Methylphenyl-, 2-Methyl-4-Garboxyphenyl-, 2-Carboxy-4-Methoxycarbonylphenyl-, 2-Methoxycarbony1-4-Carboxyphenyl-, 2-Cyano-4-Methy!phenyl-, 2-Methyl-4-Cyano-

2 2 6 5 8 4 «22«. 6.7-.1981

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phenyl-, 2~Methyl-4--Methoxycarbonylphenyl- oder 2-Methoxycarbonyl-4~Methy!phenyl-Radikal oder R4· und R5 vereinigt werden, um geraeinsam mit den Stickstoffatomen, an denen sie sich befinden, einen Cyclobuten-, Cyclopenten-, Cyclohexan-, Cyoiohexa~1<>3-dien-, Cyclohexa-Ie^—dien oder Benzolring oder einen Naphthalin- oder Dihydronaphthalinringsystem zu ergeben,,

Von besonderer Bedeutung für den wahlweisen ^ubstituenten am aromatischen Teil des Ringsystems, gebildet durch die vereinigten R4 und R5, sind 1, 2 oder 3 Radikale, die ausgewählt werden aus Fluor, Chlor und Brom sowie Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, Nitro-, Ureido-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Pluoromethyl-, Chloromethyl-, Trifluoromethyl-, Trichloromethyl-,. Methylamino-, Athylamino-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Aminoäthyl-, 1-Aminoäthyl-, 3-Aminopropyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Azidomethyl-, 2-Azidoäthyl-, Dimethylamino-, Methylaminimethyl-, lthylaminomethyl-, 1-Methylaminoäthyl-, .2-Methylaminoäthyl-, 1-Ä'thylaminoäthyl-, 2-Äthylaminoäthyl-, Dimethylaminomethy 1-, Diäthylaminomethyl-, 1-Dimethylamino·?- äthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 1-Diäthylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl~, Cyanomethyl-, 1-Cyanoäthy1-, 2-Cyanoä'thyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxyäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Carbamoylmethyl-, I-Carbamoyläthyl-, 2-Carbamoyläthyl-, Ureidomethyl-, 1-Ureidoäthyl-, 2-Ureidoäthyl, ein Radikal der Formel IV", ein Radikal der Formel V, worin η 0 oder 1 ist und m.5, ⁶ oder 7» .ein Radikal der Formel YI, worin η 0 ist oder 1 und R10, R11, R12 und R13 Wasserstoffatome oder ein

226584 -§3-

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oder mehrere von RIO, R11, IM2 und R13 Methylradikale sind, ein Radikal der Formel VII, worin .η O oder 1 ist, ein Radikal der Formel VIII, worin n-O oder 1 ist und ein Radikal der Formel XX, vsorin η O oder 1 ist_e Von besonderem Wert sind für R6, R7, R8 und R9 ein Wasserstoffatom oder ein Radikal des Cyano, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Acetyl, Propionyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxyäthyl, 3~Hydroxypropyl, Methyl, .Äthyl, n~>Propyl, i-Propyl, η-Butyl, n-Hexyl, Phenoxymethylj 1-Phenoxyäthyl, 2~Phenoxyäthyl, (Diphenylmethyl) Phenoxymethyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4~Fluorophenyl, 2-=., 3«=. oder 4~Chlorophenyl, 2-, 3- oder 4~Bromophenyl, 2-, 3~ oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Aminophenyl, 2-, 3« oder 4-Carboxyphenylj 2~_{ 3- oder 4-Carbamoylphenylj 2-, 3- oder *-Hydroxyphenyl, 3o^Dihydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Phenylphenyl, 2-, 3- oder 4-Phenoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Diphenyimethylphanyl, 2-, 3- oder 4-Methylaminophenyl, 2-j 3- oder 4-Acetylaminophenyl, 2-, 3~ oder 4-Methansul«* phonylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Aminomethylphenyl, 2-, 3- oder 4-(2-Aminoätihy 1)-Phenyl, 2~, 3- oder 4~Hydroxyniethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Diäthylaminophenyl, 2-, 3~ oder 4-Methoxycarbony!phenyl, 2-, 3- oder 4~Äthoxycarbonylphenyl, 2-, 3- oder 4-Methylcarbampyl, 2-, 3- oder 4-Äthylcarbamoylphenyl, 2-, 3- oder 4-Dimethylcarbainoylphenyl,'oder 2-, 3- oder 4-Diäthyloarbamoylphenyl oder R7 und R8, sofern sie sich in eis^stellung befinden, mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie sich befinden, vereinigt vjerden, um ein Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclopentan, Cyclohexan, Cyclohex-3-en, Cyclohex-4-en, 3-Phenylcyclopropan, 3·3-Diphenylcyclopropan, 3-^>Tx^>ifluoromethylcyclopropan, 3·3-Di(Trifluoromethyl)-Cycloprapan, 3-Phenyl-3-Trifluoromethylcyclopropan, 3-^Phenylcyclobatan, 3»3-Diphenylcyclobutan, 3»4-Diphenylcyclobutan, 3-Trifluoromethylcyclobutan, 3.3-

226584 -a»- 6,7.1981

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Di(Trifluororaethyl)Cyclobutan, 3,4-Di(Trifluoromethyl)-Cyclo-» butan, 3-Phenylcyclobut-3-en, 3»4-Diphenylcyclobut~3-en, 3-Trifluorocyclobut~3»en, 3,4-Di(Trifluoro)-Cyclobut-3-en_f 3-Phenyicyclohexan, 3_e3-Di-phenylcyclohexan, 3»4-Diphenylcyclohexan, 3~^Trifiuorocyclohexan oder 3»4-Ditrifluorocyclohexanring zu bilden, oder E6 ein Carboxyradikal ist und R7, R8 und R9 Wasserst off atome .sind.

Das charakteristische Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffenheit des 7ß-Substituenten am Cephalosporin-=* kern, E1 kann dabei ein Wasserstoff- oder Halogenatom sein (sum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom), ein Hydroxy oder Afflinoradikal oder eine gesättigte, oder ungesättigte oder substituierte oder nichtsubstituierte organische Gruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält« Veranschaulichende Beispiele von E1 als eine organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sind folgende:

(a) Alkylradikale mit 1-6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl), Benzyl, das wahlweise mit Fluor oder Methoxy-, Halogenoalkylradikalen mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiert ist (zum Beispiel CH₂F, CH₂Cl, CH₂Br, CHF₂, CFo), mit Formyl-, Carboxy-, Alkoxyradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methöxy), mit Methylthioradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylaminoradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel !ethylamino, Ethylamino), mit Phenylamino-, Benzylamxno-, Cycloalkylaminoradikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Cyclohexylamino), Cyano, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel

226584

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Methoxycarbonyl), mit Alkanoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum.Beispiel Azetyl), mit Alkoxycarbonylradikalen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methoxycarbonylmethyl) , mit Alkoxycarbonylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methoxycarbonylamino), mit Alkylthiocarbonylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methylthiocarbonylamino)_$ mit Piperidino-, Pyrrolidino-,. Morpholino-, Alkanoylaminoradikalen mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Acetylamino), mit Ureido«», Alkylureidoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel 3-Methylureido), mit Dialkylure idοradikalen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel 3*3-Dimethylureido), mit Alkansulphenylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoff» atomen (zum Beispiel Methansulphinyl), mit Alkansulphonylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methansulphonyl), mit Heterocyclyl oder Heterocyclylthioradikalen, worin die Heteroringe Radikale des 1.3.4-Thiadiazol-2-yl oder 1,3.^zä—Oxadiazol-2-yl sind, jeweils wahlweise substituiert in ein 1H-Tetrazol-5-yl» wahlweise substituiert in 1<-S te llung, oder ein 1H-1_o2_e3-Triazol-4-yl Radikal, das wahlneise substituiert ist in 1- oder 5-Stellung, wobei die wahlweisen Substituenten in jedem dieser Heterocyclen ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B, Methyl, Äthyl, i-Propyl), Sulphoalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. 2-Sulphoäthyl), ein Carboxyalkylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. 2-Carboxyäthyl), ein Haloalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B_# 2.2.2-Trifluoroäthyl) oder ein Alkylthioalkylradikal mit

3 bis 6 Kohlenstoffatomen (ζ* Β_β 2-Methylthioäthyl) oder ein Pyridazin-3-yl, 0xazol~3-yl oder ihiazol-3-ylradikal sind, das jeweils wahlweise durch 1 oder 2 Radikale substituiert

226584 -ss- 6.7.1981

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ist, die ausgewählt werden aus Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B, Methyl), Halogenoalkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B, Trifluoromethyl) und Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxycarbonyl):

(b) Eadikale der Formel:

E20

CH = C ^ XX₁

E21

worin E20 und E21 gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoffatome, Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl), cycloaliphatische Eadikale mit 5 bis 7, Kohlenstoffatomen (ζ. Β_β Cyclopentyl, Cyclohexyl), Arylradikale mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B_e Phenyl, Nitrophenyl), Arylradikale mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzyl, Phenyläthyl), ' Pormyl, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B₈ Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl), Sulpho-, Alkanesulphoradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_# B'_e Methansulphinyl), Alkansulphonylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B₀ Methansulphonyl), Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B_e Methoxy), Alkylthioradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B« Methylthio), Carbamoyl-, Nitro-, Hydroxyalkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B, Hydroxymethyl), Methylcarbamoylmethyl-, Benzylcarbamoyl·· methyl-, Alkoxymethylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B, Methoxymethyl), Alkylthiomethylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B« Methylthiomethyl), 2-Halogenoäthoxy-

226584 -a?-' 6,7.1981

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methyl-, Cyclopentyloxymethyl-, Benzyloxymetbyl», Alkanoyloxymethylradikale mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z, B₀ Acetoxymethyl) und Radikale der Formel CHpSHet, worin Het"¹ ein 1„3.4-.Thiadiazol-2-yl oder 1_e3»4~~oxadiazol-2~yl-Badikal sind, die beide wahlweise in 5~^s'fcQllung durch ein Methylradikal substituiert sein können, ein 1H-Triazol-5~yl-Eadikalj wahlweise substituiert in 1-S te llung durch ein Methylradikal durch ein 1H~1_e20-iriaz.ol~4~yl-Radikal}

(c) Ein Eadikal der Formel

It J

R22 . XXI,

darin ist E22 ein ^üyano, Carboxy oder Alkoxycarbony!radikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B₀ Methoxycarbonyl)\

(d) Ein Radikal der Formel:

O I

(CH₂)_θ —- Ρ— 0R23 XXII₁

0E24

worin E23 und E24 gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind (z. B_e Methyl) und e einen Wert von 1 bis annimmt»

226584 -38- 6.7,1981

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(e) Radikale der Formel CH₂Y, worin Y ein Atom oder eine Gruppe ist, die der Rückstand eines Nucleophils oder ein Derivat eines Rückstands eines Nucleophils sind. Somit kann Y z_e B₆ von nucüsDphilen Stoffen hergeleitet werden, die sich durch ein nucleophiles Stickstoffatom, Schvüefeloäer Sauerstoffatom auszeichnen und in den· Patenten der wissenschaftlichen Literatur in Zusammenhang mit der Chemie des Cephalosporins geschrieben wurden. Beispiele für derartige Nucleophile umfassens

(I) Stickstoffnucleophile

Beispiele für Stickstoffnucleophile umfassen: (i) Trialky!amine, mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z, B« Triäthylamin;

(ii) Heterocyclische Amine mit mehr als einem Heteroatom, mindestens ein Heteroatom ist davon Stickstoff (ζ. Β_β Pyrimidine, Purine, Pyridazine, Pyrazine, Pyrazole, Imidazole, Triazole, Thiazole);

(iii) Pyridine, die wahlweise substituiert sind mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen (z, B_e F, Cl, Br), Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B_e Methyl, Ithy1, n-Propyl, Isopropyl, n~ Butyl), Arylradikale mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B«, Phenyl), Arylalkylradikale mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z. B«, Benzyl, 2-Phenyläthyl), Alkoxyalkylradikale mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B, Methoxymethyl, Ä'thoxymethyl), Alkanoyloxymethylradikale mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetoxymethyl), Pormylradikale, Carbamoylradikale, Alkanoyloxyradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B, Azetoxymethyl), Alkoxycarbonylradikale mit 2 bis 6 Kohlen-

30 226584 -2§- 6.7.1981

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s-coffcxtomen (z# Β_β Methoxycarbonyl, It boxy carbonyl) , Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (ζ» B, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isοproρoxy), Aryloxyradikale mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (ζ. B₄, Phenoxy), Aralkoxyradikale mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (ζ. Β_β Benzyloxy), AlkyIthioradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B_e Methylthio, Äthylthio), Aryltbioradikale mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenylthio), Aralkylthioradikale mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z, B. Benzylthio), Cyano-, Hydroxy-, Alkylcarbamoyl-^Radikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_e B. Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl), Dialkylcarbamoylradikale mit 3 bis Kohlenstoffatomen (z, B₀ Dirnethylcarbamoyl, Di^-

äthylcarbamoyl), (Hydroxyalkyl)-Carbamoylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z» B. (Hydroxymethyl)-Garbamoyl, (2-Hydroxyäthyl)-Carbamoyl) und ^carbamoylalkylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl);

(iv) Azidradikale·,

(v) Amino-, Alkanoylaminoradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_e B. Acetylamino) und Arylaminoradikale mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z, B₀ Benzylamino.);

(II) Kohlenstoffnucleophile

Beispiele für Kohlenstoffatome umfassen:

Cyanide, Pyrrole und substituierte Pyrrole (z. B₀ Indole, Furan, ^hiophen und Pyridin, die jeweils wahlweise mit Methoxycarbonyl substituiert sind) und Verbindungen, die stabilisierte Carbanionen abgeben (z. B. Acetessigsäure- und malonsäureester). Ein solches Kohlenstoffnucleophil kann zu einem RI mit der folgenden Formel führen:

226584 _s©_ 6,7*1981

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E25 CH₉-C-. C0R27 XXIII,

^d R26

worin E25 und B26 gleich oder vex'schieden sein können und ausgewählt werden aus H-Atoraen und Cyano- oder Alkylradikalen mit 1 bis 6 C-Atomen (z» B₀ Methyl, Äthyl), Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 C-Atomen (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl), Mono- oder Di-Arylalkoxycarbonyl mit 8 bis 20 C-Atomen (z_e B* Benzyloxycarbonyl), Alkanoyl mit 2 bis 6 C-Atomen (z.B. Acetyl), Aralkyl mit 7 bis 11 C-Atomen (z_e B₀ ^enzyl), Cyclopentyl und Cyclohexylradikalen und Phenylradikalen, die wahlweise durch 1 oder 2 Radikale substituiert sind und ausgewählt werden aus Halogenatomen und Alkyl«, Alkoxy- und Alkylaminoradikalen mit 1 bis 6 C-Atomen (z„ B, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Methylamino, Äthylamino), Nitro« und' Aminoradikalen, und E27 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkylradikalen mit 7 bis 11 C-Atomen (z, B, Benzyl), Cyclopentyl- und Cyclohexylradikalen und Phenylradikalen, die wahlweise substituiert sind durch 1 oder 2 Eadikale, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy- und Alkylaminoradikalen mit 1 bis 6 C-Atomen (z, B. Methyl, Äthyl,"Methoxy, Äthoxy, Methylamino, Äthylamino),

(III) Schvüefelnucleophile

Beispiele für Schwefelnucleophile umfassen: Thioharnstoff, der wahlweise substituiert ist durch ein Alkylradikal mit 1 bis 6 C-Atomen (z, B₀ Methyl, Äthyl), einem Arylradikal mit 6 bis 10 C-Atomen (z. B* Phenyl), einem alicyclischen Radikal mit 5 bis 7 C-Atomen (Cyclopentyl, Cyclohexyl) oder

226584 -*- 6.7*1981

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einem heterocyclischen Eadikal (z_e B„ Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Thiadiazol), Dithiocarbamate, Thioamide, die durch ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B, Thioacetamid) oder durch ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z_# B. Thiobenzamid), substituiert sein können, Thiosemicarbazide, Thiosulfate, Alkylthiole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B_# Äthanthiol, n-Propanthiol, n-Butanthiol), Arylthiol mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die wahlweise substituiert sein können durch ein darboxy-.radikal (z_e B, Thiophenol, 2-Carboxythiophenol), Arylthiosäuren oder heterocyclische Thiosäuren mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen (z₀ B_e ihiobenzolsäure oder Thipicolinsäure) und Dithiosäuren spezieil der Formel:

It

HS-C- NR28 E29 · XXIV,

vaorin E28 und E 29 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl), Hydroxyalkylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_e B₉ 2-Hydroxyäthyl), Alkylaminoalkylradikale mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B, 2-Methylaminoäthyl), Dialkylaminoalkylradikale mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen (ζ_β B. 2-Diraethylaminoäthyl) oder Phenylradikale oder E28'urid E29 zur Bildung eines Pyrrolidin-, Piperidin^ oder Morpholinringes oder eines Piperazinringes vereinigt werden, der wahlweise am Stickstoffatom durch ein oder zwei (in quaternärer Form) P_tadikale substituiert ist, die ausgewählt werden aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, n^Propyl, n-Hexyl) und Alkenyl-

22 6 5 8 4 r-ja- 6.7.1981

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radikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z« B. Allyl).

Eine bevorzugte Klasse von Schwefelnucleophilen umfaßt Verbindungen der Formel E30 S (0) H, worin m 0, 1 oder 2 und E30 ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl), ein alicyclisches Eadikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen (z₀ B. Cyclopentyl, Cyclohexyl), ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das wahlweise durch ein Carboxyradikal (z„ B₈ Phenyl, 2-Carboxyphenyl, Naphtyl) substituiert wird, ein Arylalkylradikal mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (ζ_β B, Benzyl, 2-Pbenyläthyl) oder ein.5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring (teilweise oder vollständig ungesättigt), der 1 bis 4· Stickstoffatome enthält, wobei der Eing weiterhin (soweit möglich) Sauerstoff und/oder Schwefelatome enthalten kann und worin das Stickstoffatom oder die -atome in Oxidform vorliegen können, Wobei der heterocyclische Eing mit einem anderen heterocyclischen Eing innerhalb der gleichen Definition kompensiert sein kann oder mit einem Benzolring kondensiert sein kann, wobei der oben genannte Aryl, A-rylalkyl, heterocyclische oder kondensierte Benzolring wahlweise (wo möglich) mit 1 oder 2 S_Ubstituenten substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_e B, Methyl, Ithyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl), Halogenoalkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B« Trifluoromethyl, 2.2.2-Trifluoroäthyl), Arylradikalen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl, Naphtyl), Alkenylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B, Vinyl, Allyl), Alkoxyradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B₈ Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, 2-Butoxy), Halogenatomen (ζ. Β_β Chlor, Brom), Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Carboxy-, Cyano-, Isothiocyanato-, Carbamoyl-, Sulphamoyl-, Alkoxy-

3f 2-658* _33_ 6.7.1?81

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carbonalradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (ζ. Β« Methoxycarbamoyl), Aikenyloxycarbonylradikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (ζ. Β« Allyloxycarbonyl), A_ralkylcarbonylradikalen mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen (z₀ B₀ Benzyloxyoarbonyl), Aryloxycarbonylradikalen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenoxycarbonyl), Hydroxyalkylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z# B₀ 2-Hydroxyäthylradikale), Dihydroxyalkylradikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z» B. 2,3-^]Diby⁽äroxypropyl), Sulphoaminoradikalen und Alkansulphonylaminoradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z· B. Methansylphonylamino) und Eadikalen der Formel B-B31» worin B eine gerade oder verzweigte Kette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, die von einem Schwefel« oder Sauerstoffatom oder durch NH oder N-Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B, N-Methyl) unterbrochen sein kann und E31 ein Radikal ist, das ausgewählt wird aus Hydroxy-, Mercapto-, Cyano-, Alkylaminoradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (ζ, Β_β Methylamino, Äthylamino), Dialkylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B_# Dirnethylamino, Diäthylamino), Alkanoylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B, Acetylamino), Carboxy-, Sulpho-, Carbamoyl-, Sulphamoyl-, Amidino-, Guanidino-, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B« Methoxycarbonyl, Ithoxycarbonyl), Alkylcarbamoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B, Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl), DiaLkylcarbamoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z* B„ Dimethyl— carbamoyl, Diäthylcarbamoyl), Alkylsulphamoylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_e B, MethyIsulphamoyl, Äthylsulphamoyl), Dialkylsulphamoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B» Dimethylsulphamoyl-, Diäthylsulphamoylradikalen), S_uxphoamino-, Ureido-, Alkoxyradikalen

226584 -5**- 6.7.1981

. AP .C 07 D/226 584

58 530/12/37

mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z* B_e Methoxy, Äthyl, n-Propoxy), Alkylthioradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z* B«, Methylthio, Ithylthio), Alkansulphonylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B_e Methansulphonyl), Alkanoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. ^Aoetyl_T n-Propyl), und Alkanoyloxyradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B_e Acetoxy, n~Propionyloxy), und Radikalen der Formel ~S-R32j vsorin E32 ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist (z. B_e Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl) oder eine Gruppe der Formel B - E31» worin B und E31 die oben genannten Bedeutungen haben sowie Radikale der Formel NH33 B34» worin E33 und R34 gleich oder verschieden sind »and ausgewählt werden aus Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z„ B_e Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso— propyl), Gruppen der Formel B-E31, worin B und R31 die voranstehend dargelegte Bedeutung haben, Alkoxycarbonalradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_e B₀ Methoxycarbonyl), Alkanoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B. Acetyl), Carbamoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_e B_e Methylcarbamoyl) und Dialkylcarbamoylradikalen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z· B_# Dimethylcarbamoyl)*

Eine besondere Bedeutung gilt für E30, sofern es ein heterocyclischer Ring oder ein kondensiertes, heterocyclisches Eingsystem ist, haben ein Pyridyl, N-Oxopyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxopyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, thiazolyl, 1.2.3-Thiadiazolyl, 1«2.4~Thiadiazolyl, 1.2,5-^Thiadiazolyl, 1.2.3-Oxadiazolyl, 1,2.4-Oxadiazolyl, 1.3_e4-0xadiazolyl, 1.2.5-Oxadiazolyl, 1.2,3-iriazolyl, 1.2. Triazinyl, 1_e2.3«^Triazynyl, 1.2.4-Triazolyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, Tetrazolopyridazinyl,.Tetrazolopyrimidyl,

226584 -36" 6,7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

letrazolopyrazinyl, 2ietrazolotriazinyl, Triazolopyridazinyl, ^riazolopyridinyl, Triazolopyrimidinyl, Triazolopyrazinyl, Imidazopyridazinyl, Pyrrolopyridazinyl, Tetrazolopyridyl, ^uropyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, ihienopyridazinyl oder Thienopyrimidinylring.

•^ine besonders bevorzugte Klasse von Sckraefelnucleophilen sind die der Formel R30-S(G)_mH, worin m Null ist,

(IV) Sauerstoffnucleophile

Beispiele für Sauerstoffnucleophile umfassen: (i) Solche der Formel R35-OH, worin R35 ein Wasserstoff atom,· ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl), ein Alkeny!radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B₄ Allyl), ein Alkinylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Propargyl), ein Cycloalkylradikal mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl), ein Gycloalkylalkylradikal mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentylmethyl,.2-Cyclohexyläthyl), und Apylradikale mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (ζ. Β_β Phenyl, Naphtyl), ein" Axyialkylradikal mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen Cz„ B„ Benzyl), oder ein Furfurylradikal mit ist, von denen alle durch 1 oder 2 Radikale substituiert sein können, die ausgewählt werden aus Halogenatomen (z. B, Fluor, Chlor, Brom, Jod), Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B_# Methyl, Äthyl), Nitro-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkanoyloxyradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B, Acetoxy), Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B«, Methoxycarbonyl)i, Alkanoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_e B. Acetyl), Alkansulphonylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z₀ B, Methansulphenyl), -^lkoxysulphonylrädikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

226584 -ft- 6.7.1981

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atomen (ζ. B₀ Methoxysulphonyl), A-mino-, Alky !amino radikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (ζ* B₀ !ethylamino), Alkanoylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (ζ. Β_φ Acetylamino) oder R35 ist ein ^Garbamoylradikal; (ii) Solche der Formel R36-Q-COOH, worin Q eine direkte Bindung ist, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein NH-Radikal und R36:

(a) ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z„ B, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t~Butyl oder Sekundärbutyl), das durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom, oder durch eine NH-Gruppe unterbrochen sein kann oder durch ein Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Hydroxy-,-Carboxycarbonyl-, Halogen (z_e B, Chlor, Brom, Jod) oder Aminoradikal substituiert sein kann;

(b) Ein Alkenylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (ζ. Β. Vinyl, Allyl), das durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe unterbrochen sein kann;

(c) Ein Phenyl, Hydroxyphenyl, Chlorophenyl, Fluorophenyl,. iolyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Methoxyphenyl, Methylthiophenyl, Thienyl, Pyridyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Sydnonyl, Naphtyl oder Äthoxynaphtylradikal oder 6d) ^37-(CH₂) j worin R37 die Bedeutung von R36 bat, die unter (a) voranstehend aufgezählt wurde und <% eine Zahl von 1 bis 4- ist.

Eine besondere Bedeutung für R2 hat ein Carboxyradikal, ein Radikal der Formel:

COOCHR38OCOR39 COOCHR38SCOR39

22 65

6.7*1981 AP C Ό7 D/226 530/12/37

COOCHE38COE39 COOCHR38OE39 COOCOOE39 COOCHR38OCOOE39

COOCHE₂CH₂N

E39

E39

C00CHE38OCH₂CH₂OCH₃ COOCH₂OCO(CH₂)_t-E42

COOCH,

COOCH₂ - CH a

-0C0E4-1

X3C7II XXVIII XXIX XXX

XXXI

XXXII XXXIII

XXXIV

XXXV

XXXVI

worin E38 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Cz, B. Methyl), ist, E39 ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B. Methyl, Äthyl, n-Propyl,

22 6 5 84 -*8- 6.7.1981

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i-Propyl, n~Butyl, t-Butyl), R40 ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z* B₀ Methyl, Äthyl, n-Propyl, i~Propyl, i-Butyl, s-Butyl), ein Arylalkylradikal mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z_e B, Benzyl), oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z„ B, Methoxycarbonyl), t ist 0 oder 1, R41 ist ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z_e B, Methyl, Äthyl), ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (ζ« Β_β Phenyl) oder ein Arylradikal mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (ζ« Β_β Benzyl), E42 ist ein Wasserstoffatom oder 1, 2 oder 3 Radikale, die ausgewählt werden aus Halogenatomen (z« B. Chlor, Brom) und Nitro-, ^Gyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, AlkyIsulphinyl- und Alkansulphony!radikaleη mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B₈ Methyl, Methoxy, Methylthio, Me t hyls ulph inyl, Me t hyls ulphony1), Alkoxycarbonyl-, Alkoxythiocarbonyl- und Acylaminoradikalen mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z, B» Methoxycarbonyl, Methylthiocarbonyl, Acetylamino), Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Arylsulphinyl- und Arylsulphonylradikalen mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulphinyl, Phenylsulphonyl) und Aryloxycarbonyl-, Arylthiocarbonyl- und Aiyioxythiocarbonylradikalen mit jeweils 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z, B. Phenoxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Phenoxythiocarbonyl) , R4-3 ist ein Wasserstoffatom oder einer voranstehend für R4-1 gegebenen Definition und R4A ist ein Wasserstoffatom oder 1, 2 oder 3 Radikale, die ausgewählt werden aus Halogenatomen (z, B* Chlor, Brom), und Alkyl- und Alkoxyradikalen, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben (z, B„ Methyl, Methoxy), oder R2 ist Tetrazol-5-yl«-Radikal,

Im folgenden werden 14 Merkmale des Cephalosporinderivats der Formel I dargelegt, ^enxi eines dieser Merkmale entweder einzeln oder in Kombination mit den anderen allgemeinen

Ho

2 2 6 5 8 4 -39- 6.7.1981

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Merkmalen der voranstehend aufgeführten Cephalosporinderivate der Formel I genommen werden, so erhält man bevorzugte Untergruppen der Verbindungen im Rahmen der genannten allgemeinen Definition.

1. R2 ist ein Garboxyradikal oder Acedoxymethyl- oder Pivalo yioxymethylester davon.

2. kC ist ein Eadikal der Formel II, worin R4 und R5 vereinigt sind, um ein wahlweise substituiertes aromatisches Ringsystem zu bilden,

3o A^ ist ein Radikal der Formel II, worin R4 und Ή5 Wasserstoff- oder Halogenatome oder Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Pyridyl-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alky!aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder wahlweise substituierte Phenylradikale sind, oder R4 und R5 unter Bildung eines nicht-aromatischen Ringsystems vereinigt werden»

4, A C ist ein Radikal der Formel III»

5, R1 ist ein Radikal der Formel CH₂Y, worin Y von einem Sauerstoffnucleophil abgeleitet wird.

6. RI ist ein Radikal der Formel CHoY, worin Y von einem Schnefelnucleophil abgeleitet wird,

7, A ^ ist ein Radikal der Formel II, worin R4. und R5 vereinigt werden zur Bildung eines Benzolringes, der wahlweise in 5-^stellung (Benzimidazol Nummerierung), durch ein Hydroxy radikal oder ein Aminoalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

226584 -⁴^- 6.7.1981

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atomen oder durch ein Radikal der Formeln V, VI, VII, VIII oder IX substituiert ist«,

8* k-C ist ein Radikal der Formel II, worin R4 ein Wasserstoffatom ist, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aminoalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R5 ist ein Wasserstoffatom, oder R4 und R5 beides Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind,

9. kC ist ein Radikal der Formel III, worin R6 und R9 Wasserstoffatome sind.

10, A^ ist ein Radikal der Formel III, worin R6 und R9 Was-* serstoffatome und R7 und R8 zur Bildung eines Cyclopropanringes vereinigt werden«,

11«, A< ist ein Radikal der Formel III, worin R6, R7 und R9 Wasserstoffatome sind und R? ein Phenylradikal ist, das •wahlweise mit einem Amino— oder Cyanoradikal, ein Alkylamino— radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Dialkylaminoradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

12. R1 ist ein IH-Tetrazol-5-yl-thiomethyl, 1.2.4~Thiadiazol-2-yl-thiomethyl, 1,2,3-Thiadiazol-5-yl oder 1H-1,2.3-Triazol-5-yl-thiomethy!radikal, worin der heterocyclische Ring einen einzelnen wahlweisen Siibstituenten trägt.

13» R1 ist ein Wasserstoff- oder Chloratom, oder ein Methoxy, Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Pyridiniummethyl, (4-Carbamoyl)-pyridiniummethyl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, i-Carboxymethyl-IH-tetrazol^-yl-thiomethyl,

kl

22 6 5 8 ^ -*=5~

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1-(2-Dimethylamino)äthyl-1H-tetrazol-5-yl-thimethyl, 1-Sulphomethyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl, 1-Isopropyl-IH-tetrazol-5-yl-thiomethyl, 1-(2,2.2-trifluoro)äthyl-1H-tetrazol-^yl-thiomethyl, i-Phenyl-IH-tetrazol-5-yl-thiomethyl, 1-(2-Methylthio)-äthyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl, 1.2.4-Thiadiazol-2~yl-thiomethyl, S-Methyl-pieSo^thiadiazol^-ylthiomethyl, 4-Methyl-5-carboxymethylthiazol-2-yl-thiomethyl, 1H-1.2.3-3?riazol-4-yl-th!methyl, 5-Trifluoromethyl-2H-1_e2.4-triazol-3-yl~thiomethyl, 4.6-D!methylpyramicl-2-ylthiomethyl, 2-Thiazolin-2-yl-thiomethyl, Benzoxazol-2-yl-· thiomethyl, Benzthiazol-2-yl-thiomethyl, 2-Carboxyphenylthiomethyl, (6~Hydroxy-2-me thyl-5-oxo-2H-1,2.4-triazin-3-y1)* thiomethyl, (6-Hydroxy-4~inethyl-5-oxo~2H-1 _e2_#4~1;riazin-3-yl)-thiomethyl, (6-.Carboxymethyl-7-hydroxypyrollo(i.2_e4)pyridazin~2-yl)-thiomethyl oder 1«,2,3-Thiadiazol-5~yl-rthiomeirhylradikal»

14» R3 ist ein Wasserstoffatom·

Besondere Verbindungen der Erfindung werden in den Beispielen, beschrieben. Nachfolgend wird eine Gruppe bevorzugter Verbindungen aufgeführt:

3-Acetoxymethyl-7-(5-hydroxybenzimidazolyl-2-yl)aminoceph-3-em-carbonsäure;

3-Acetoxymethyl-»7-(5-arainomethylbenzimidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carbonsäure;

2-(5-Hyuroxybenziffiidazol-2-yl)amino-3~(i-methyl-"1H-tetrazol-5-yl)thiomethylceph-3-em-carbonsäure; 3-(i-(2~Dimethylamino)äthyl-1H-tetrazol-5-yl)thioniethyl-7-imidazol-2-yl)atninoceph-3-em-4~carbonsäure;

226584 -»a- 6.7.1981

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3~(1«Methyl-1H~tetrazol-5-°yl)"thiomethyl-7-imidazol~2-ylaminoceph-3-em-4-carbonsäu.re ?

3-(5-Methyl-1,3.^zi-thiadiazol-2-yl)thiomethyl~7~(imidazol~ 2~yl)aminoceph-3^raem-4—carbonsäure; 3-.(1H-1_e2.3~^Triazol-4-yl)thiomethyl-7»Cimidazol-2-yl)-aminoceph-3-em-4-carbonsäure; 3-(i-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-Cimiclazol-2~yl)aminoceph-3-öm~4-carbonsäureί 7-.(Imiclazol-2-yl)amino-3-(1.3_#4-thiacliazol-2-yl)thiome1;hyl-ceph~3-em-4--carbonsäure; 7-(Imldazol-2-yl)amino-3-(1-methyl-1H-1;etxazol-5-yl)-thiomQthylceph~3~em-4-carbonsäure; 7-(Imidazol-2-yl)aiaino-3-(1-sulphomethyl-1H-tetrazol-5-yl)--thiom6thylceph-3-eni-4-carbonsäure; 7-.(imidazol~2-yl)amino-3-(i~isopropyl~1H-tetrazol-5-yl)-thiomethylceph-3~em-4-carbonsäure; 7~(Imidazol-2-yl)amino-3-(1.2.2.2-trifluoro)äthyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometbylceph-3-em-4*-carbonsäure5 7~(Imidazol-2-yl)amino-3-(i-(2-methylthio)äthyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethylcepb-3-em~4-carbonsäure; 7-(Imidazol-2-yl)amino-3~(5-^ltrifluoroiiie1;hyl-1H-1.2,4-triazol-

3-yl)thiometbylceph-3-em-4— carbonsäure j ·

7-.(^Methylimidazol-2-yl)amino-3-(5-niethyl-.1.3.4-thiadiazol-.

2-yl)thiomethylceph-3-em~4-carbon8äure; 7-(4-Methylimidazol-2-.yl)amino-3-(1H-1.2.3-triazol-4-yl) thiomethylceph-3-eni"-4-carbonsäure; 7-C4.5-Diamethylimidazol-2-yl)araino-3-(5-methyl~1.3.4-thiadiazol-2-yl) thiomethylceph^-eci-^-carbonsäure; 3-Acetoxymethyl~7-(4-hydroxymethylimidazol-2-yl)amino-

7-(2-Imidazolin-2-yl)amino~3-me.thylceph~3-em-4-carbonsäure;

22 6 5 8 A -*3- .6.7.1981

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7-(4-Phenyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-methylceph~3-em-4—carbonsäure j

7-(4-(4-Cyano)phenyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure;

7~(4-(4-Dimethylamino)phenyl-2-imidazolin-2-yl)amino-· 3-ni6thylceph-3-eni-4—carbonsäure j

7-(2_e4-Diazabicyclo(3,1_eO)hex-2-en-3-yl)amino-3--methylceph-3-em-4—carbonsäure;

7-(2_#4-Diazabicyclo(3.3₀0)hex~2-en-3-yl)amino-3-(5-methyl-1_O3«4—thiadiazol-2-yl)thiomethylceph-3-em-4-carbonsäure und 7-(2,4-Diazabicyclo(3,1,0)hex-2-en-3-yl)amino-3-(i-methy1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethylceph-3-em--4--carbonsäure

und die pharmazeutisch zulässigen sauren Salze und basischen Salze davon*

geeignetes saures Salz des ^ephalosporinderivates der Erfindung ist beispielsweise ein Salz, das gebildet wird mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure oder Maleinsäure* Ein geeignetes basisches Salz des Cephalosporinderivats der Erfindung ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz (z_e B₀ ein Natrium- oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z. B<> ein Calcium- oder Magnesiumsalz) oder ein Salz mit einem primären, sekundären oder tertiärem Amin (z. B* Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin und N.N-1-Dibenzyläthylendiamin) und andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit Cephalosporinen verwendet wurden.

Wie voranstehend erwähnt wurde, haben die Cephalosporinderivate der Erfindung antibakterielle Eigenschaften, So sind sie als bakteriostatische Mittel anwendbar, wobei viele von ihnen ein breites Aktivitätspektrum in vitro aufweisen,

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und zwar sowohl gegenüber Gram-negativen als auch gegenüber Gram-positiven Standard-Labor-Mikroorganismen, die zur Abschirmung gegenüber pathogenen Bakterien verwendet werden können* Das antibakterielle Spektrum und die Fähigkeit einer speziellen Verbindung können in einem Standardtestsystem ermittelt werden_e Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen die biologische Aktivität, die die drei chemischen Sub-typen aufweisen (Imidazole, Benzimidazole und 2-Imidazoline), die in dieser Patentschrift in bezug auf ein solches in vitro-Testsystem enthalten sind» Die antibakterielle Aktivität wurde hinsichtlich der kleinsten inhibitorischen Konzentration (MIC) beschrieben und nach einem.Verfahren mit agar-agar-Lösung in einer Impfgröße von etwa 10^CFU ((CES)) nachgewiesene

Tabelle?

22 65	Code	A	6.7.1981 AP C 07 D/226 584	A R1	4	A R1
	Nr.	H	58 530/12/37		64	)CH-3 CHp*" CH«3
Organismus		H	MIC ug/ml	C6H4		CH2
			E1	2	256
	A1		CH2OCOCH1	2	256
	A6			2	8
Strep« pyogenes	A8		16	4	8
Staph. aureus	A10		32	i 64	8
E. coli	A13		0,12	64	32
Ke aerogenes	A16		Oi'5	256
Ent,cloacae	A18		4	256
Seratia mares- oens	A21		1
Proteus mirabi- lis		32'
Ps, aeruginosa		256

Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können ebenfalls in den herkömmlichen Mäuseschutztests demonstriert werden.

Die nachfolgenden Verbindungen werden Mäusen in zwei einzelnen Doses im Verlaufe eines Tages sub'cutan verabreicht, wobei eine jeweilige Dosis mindestens das Zehnfache der kleinsten wirksamen Dosis umfaßt, die 50 % der Mäuse gegenüber bakterieller Infekt_xion schützt (PDcq)ϊ

2265	Code	A	6.7.1981 AP C 07 Β/226 584 58 530/12/37	256	2	R1
Organismus	Nr.	MIC us/ml	2	CH2- CH3 CH2
		E1 A R1 A	2	256
	A1	H CH2OCOCHo CH2OCOCH3 H C6H4	4	256
Strepβ pyogenes	A6	16	t 64 ·	8
Staphe aursus	A8	32	64	8
E, coli	A10	0,12	4	8
Ke aerogenes	A13	0*5	64	32
Ent β cloacae	A16	4		256
SGratia mares- cens	A18	1	256
Proteus mirabi- lis	A21	32
Ps » aeruginosa

Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können ebenfalls in den herkömmlichen Mäuseschutztests demonstriert werden.

Die nachfolgenden Verbindungen werden Mäusen in zwei einzelnen Doses im Verlaufe eines Tages subcutan verabreicht, wobei eine jeweilige Dosis mindestens das Zehnfache der kleinsten wirksamen Dosis umfaßt, die 50 % der Mäuse gegenüber bakterieller Infekt ,,ion schützt

22 6 5 8 A -**- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

7~(Imidazol~2-yl)amino-3-(iH-1-methyltetrazol-5~yl)-. thiomethylceph-3-em~4-Carbonsäure (Dosis 100 mgAg)? 3-Acetoxymethyl~7~(imidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-Carbonsäure (Dosis 100 mg/kg);

3-Acetoxymethyl-7-(4~hydroxybenzimidazol-2-yl)aminoceph-3-.em-4-Carbonsau.re (Dosis 200 mg/kg); 3-Acetoxymethyl-7-(4-dimethylamino)phenylimidazol-2-yl-) aminoceph^-em-Carbonsäure (Dosis 100 mg Ag) »

Augenscheinlich toxische Symptome oder Seiteneffekte sind nicht zu verzeichnen. In ähnlicher Weise wurde die Verbindung 7-.(Imidazol»2-yl)amino-3-(2~methyl-1_e3_e4-thiadiazol-5~yl)thiomethylceph~3-Qffi-4-Carbonsäura sowohl oral als auch subcutanen Mäusen in einer einzelnen Dosis von 2g/kg verabreicht« Wiederum konnten keinerlei augenscheinliche toxische Symptome oder Seiteneffekte festgestellt werden. .

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, die ein Cephalosporinderivat der Erfindung zusammen mit einem nichttoxischen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägersubstanz umfaßt. · .

Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann beispielsweise in Form einer geeigneten oralen, rectalen, parenteralen Verabreichung erfolgen, wobei zu diesem Zweck die Gabe in bekannter Art in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergieren Pulvern, Suppositorien und sterilen ingizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen beschaffen sein kann« Zusätzlich zu dem Cephalosporinderivat

226584 -4B- - 6.7.1981

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der Formel I kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ebenfalls eine oder mehrere Drogen enthalten oder zusammengesetzt sein, die ausgewählt wurden aus -weiteren klinisch verwendbaren und .antibakteriellen Mitteln (beispielsweise außer ß-Lactamen oder Aminoglycisinen), Inbitoren von ß-Lactamasen (z„ B₈ Clavulansäure), Probeneeid, renaltu- bularen Blockierungsmitteln (Syergid, d. Übers_e) und Inhibitoren motabolischer Enzyme (z„ B. Inhibitoren von Peptidasen) ( für z, B. Z~2~Acylamino~3-substituierte Propenoate)_β

Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist eine geeignete intravenöse, subcutane oder intramuskuläre Injektion, zum Beispiel eine sterile Injektionslösung, die zwischen 1 und 10 Gevu-% Cephalosporinderivat enthält oder ein für die orale Verabreichung geeignetes Mittel in Einheitsdosisform, zum Beispiel als Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g des Cephalosporinderivats enthält«

Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung wird normalerweise bei Menschen verabreicht, um Infektionen zu bekämpfen, die durch Bakterien verursacht werden, und zwar in der gleichen allgemeinen Form wie diejenigen, die für Cepbalotiin, Cefoxitin, Cephradin und andere, klinisch bekannte Cephalosporinderivate eingesetzt werden, wobei die Dosiskonzentrationen für die Wirksamkeit des Cephalosporinderivats der vorliegenden Erfindung in bezug auf die angewandten klinischen Cephalosporine entsprechend berücksichtigt werden,, So enthält jeder Patient eine tägliche intravenöse, subcutane oder intramuskuläre Dosis von 0,5 bis 50 g, und vorzugsweise 0,5: bis 10 g des Cephalosporin«

2 2 6 5 8 4 -*§~ 6.?·1?81

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derivate, wobei die Zusammensetzung in 1 bis 4 Gaben pro Tag gegeben wird. Die intravenöse," subcutane und intramuskuläre Dosis wird als eine Bolusinjektion gegeben· Andernfalls kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über eine längere Zeit gegeben werden» Andernfalls kann jeder Patient auch eine tägliche orale Dosis erhalten, die etwa gleichwertig der täglichen parenteralen Dosis ist, So beträgt eine tägliche orale Dosis 0ξ> bis 10 g des Cephalosporinderivats, wobei die Zusammensetzung in 1 bis 4 Gaben pro Tag gegeben wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele dargestellt, jedoch nicht eingeschränkt. Die MKR-Spektren -werden in angegeben, und zwar relativ Tetramethylsilan ( =0) als interner Standard, (s = Singlett, d = Doppellinie, t = Triplet, m = Multiple*,' br - unscharf·)·

Die Temperaturen werden in Celsius angegeben, der Kochpunkt des Petroläthers beträgt, sofern nicht anders angegeben 4-7 bis 61 ⁰G, Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: .

TFA - Trifluoressigsäure

THF - Tetrahydrofuran

HCAC - Essigsäure

EtOAc ~ Äthylacetat

MeOH - Methanol _

DMF - Dimethylformamid

DMSO - Dimethylsuphoxid

Äther - Diäthyläther

HPLC - Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie

so 226584 -£§s- 6.7*1981

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In den Beispielen wird das Cephalosporinderivat der Erfindung in Form eines Salzes isoliert, und zwar entweder als ein inneres Salz (ein Zwitterion) oder als ein Salz mit einer Säure, wie beispielsweise HBr oder CiVGOOH₀ Das eigentliche Salz, das isoliert wird, hängt von einer Keine von Faktoren ab, die die Basiaität des Produkts umfassen, die zur Anwendung kommenden Reaktionsbedingungen, Aufbereitungsbedingungen und Reinigungsbedingungen, sowie die Beschaffenheit des Ausgangsmaterials (Salz· oder freie Base), So ist beispielsweise in den Beispielen 1 bis 5 das wegen des Peaks des Benzimidazolringes isolierte saure Salz in der Regel des Trifluoracetat, kann aber auch eine Mischung des Zwitterions und des Trifluoracetats Se₁In₉ In Beispiel 6 kann das Produkt wegen des Peaks des Iinidazolinrings in Form des Zwitterions des Trifluoracetats isoliert werden, das gleiche Salz wie das des Ausgangsmaterials (Bromwasserstoff) oder eine Mischung von zweien oder dreien davon»

Beispiel 1

Es wird eine Lösung von Diphenylmethyl-3-acetoxymethyl~ 7-(benzimidazol-2-yl)aminoceph-r3~Qia-ⁱi—c^ai'boxylat (0,28 g, 0,5 mMol) in TFA (0,8 ml) für eine Dauer von 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt«, Die TFA wurde mit Hilfe einer Ölpumpe- abgedampft und der Rückstand in CH₂Cl₂ aufgelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wonach ihr eine Mischung von gleichen Teilen Toluol und Äther zugesetzt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde aufgenommen und getrocknet und lieferte 0,05 g 3~Acetoxymethyl-7-(benzimidazol-2~yl)aminoceph-3-em-A-Carbonsäure Trifluoracetat,

22 6 5 8 A -4»- .6.7.1981

AP C 07 D/226

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Fp. 210 bis 230 ⁰C (Zersetzung mit dem folgenden MKB-Spektrum in d^DMSO: . ·

2.04 (s, 3H); 3.82 m, H₂O); 4_O76 (d, 1H); 5.0? (D, 1H); 5*28 (d, 1H); 5.84 (d, 1H); 6.8 - 7.7 (m, 4H).

Das Diphenylmethyl-3-acetoxymethyl-7-(benzimidazol-2-yl)-aminoceph-3~em-4-carboxylat, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann folgendermaßen erhalten werden: Zu einer gerührten Suspension von 7-Amino~3-acetoxymethylceph-3-em-4-Carbonsäure-toluol-p—sulphonatdihydrat (19|2 g, 40 mMol) in. trockenem THF (500 ml) werden unter Stickstoff in einer 1-1-Flasche Triäthylamin (getrocknet über Kalium, 27,76 ml, 200 mMol) zugegeben, sodann Trimethylchlorosilan (20,18 ml, 17,36 g, 160 mMol), während die Temperatur auf dem Kühlbad bei 20 ⁰C gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurden weitere 10 % Triäthylamin und 10 % Trimethylchlorsilan zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 2,5 Stunden gerührt, Zur Mischung wurde sodann das gemischte Anhydrid der Essigsäure und Ameisensäure unter Kühlen im Einsbad zugesetzt (7,04 g, 80 mMol)» Weiter 10 % Trimethylamin, 10 % Trimethylchlorsilan und 20 % gemischtes Anhydrid der Essigsäure und Ameisensäure wurden hinzugerügt und danach noch weitere 10 % von allen drei Reaktionsmitteln, um ein vollständiges Verschwinden des Ausgansmaterials in der Dünnschichtchromatogaphie zu erreichen. Sodann wurde Wasser zugegeben, die Suspension über Sinterglas gefiltert und der Rückstand getrocknet, um 3-Acetoxymethyl-7-formylaminoceph-3-em-4"Carbonsäure zu ergeben. Die genannte Verbindung wurde mit einer Lösung Diphenyldiazomethan in Petroläther behandelt«, Das Produkt wurde rekris.tallisiert aus Methanol/Äther (3 '« 7 Volumenanteile) , um Diphenylmethyl-3-acetoxymethyl-7—förmylaminoceph-3-em~4-carboxylat zu ergeben,

226584 -SS-

AP Ö 07 D/226 58 530/12/27

Fp, 157 - 158 ⁰C.

In einen 250-ml-2-Haiakolben_> der mit einem magnetischen •Rührwerk und einem Tropftrichter ausgestattet ist und in einem Ofen getrocknet wurde, werden 9*22 g (20 mMol) Diphenylme.thyl-3-acetoxymethyl-7-forinylaminoceph-3-9ia-4--oarboxylaⁱb zugegeben, gefolgt von Methylchlorid (12O ml), über Phosphorpentoxid getrocknet. Die Mischung viird sodann unter Stickstoff gesetzt und auf -7-8 ⁰C in einem C0₂~Acetonbad gekühlt» Trockenes Pyridin (3_O2 ml, 3.12 g, 40 mMol) sowie eine 20%ige Lösung (Gewicht/Volumen) von Phosgen in Toluol (10,32 ml, 20 mMol) vmrden zugesetzt« Nach der Reaktion wurden 100 ml Wasser zugesetzt und die _% organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Troclme eingedampft.

Das Rohprodukt wurde auf SiliGagel (100 g) unter Verwendung von ither/GHpClp mit 7 : 3 (Volumenanteile) als Eluierungs-

Cm £·

mittel Chromatographiert und liefert 6,0 g Diphenylmethyl-3~acetoxymethyl-7-isocyanoceph-3-em-4-carboxylat, das das folgende MKR-Spektrum in CDCl^ aufweist: 1.97 (s, 3H); 3.4-5 (M, 2H)-, 4.75 (d, 1H); 5.07 (d, 1H); 4_e72 (d, 1H) 5.05 (d, 1H); 6_e88 (s, 1H); 7*28 (m, 10H).

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl^-acetoxyraethyl-?- isocyanoceph-3-em-4-carboxylat (0,080 g, 0,178 mMol) in Methylenchlorid, gekühlt auf -78 ⁰C in einem C0₂Acetonbad vmrde eine Lösung von Brom (0,0285 g, 0,178 mMol) in CDCIo zugesetzt. Damit ^urde eine Lösung von Diphenylmethyl-3-acetoxymethyl^-dibrommethylaminoceph^-em-^-carboxylat erhalten, die ohne weitere. Reinigung verwendet wurde. Das

226584 -sa- 6.7.1981

- AP C 07 D/226 58 530/12/37

Erzeugnis hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCl₀: 2.02 (s, 3H); 3.45 (s, 2H); 4.73 (d, 1H); 5»O7 (d, 1H); 6,94 (s. 1H); 7.32 (m, 10H).

Dieses Produkt konnte erforderlichenfalls durch Chromatographie auf Silicagel unter'Verwendung von CHgCIg als Eluierungsmittel gereinigt werden. Andererseits läßt sich die Bromierung in Toluol bei -78 ⁰C durchführen und liefert weniger Nebenprodukte.

Die entsprechende Dichloroverbindung wurde durch Chlorierung einer Lösung des Iocyanids mit einer Lösung von Chlor in tetrachlorkohlenstoff bei -78 ⁰C dargestellte Das Erzeugnis wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CHgCIg bsi -20 ⁰C als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCIo:

1.98 (s, 3H); 3.45 (m, 2H); 4.70 (d, 1H); 4.92 (d, 1H); 5.02 (d, 1H); 5.37 (d, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.3 (m, 1OH).

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl^-acetoxymethyl-^-dibrommethylenaminoceph-^-em-^-carboxylat (0,608 g, 1 mMol) in THF unter Rühren und.Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur wurden (O;216 g, 2 mMol) Orthophenylendiamin in THP zugesetzt und die Reaktion bei einer Dauer von 4 Stunden unter Rühren fortgesetzt. Die Lösung wurde sodann bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in CHgCIg in einem hohen Gehalt an Methanol aufgelöst. Diese Lösung wurde auf Siligagel (50 g), bei·-40 ⁰C unter Verwendung von CHgCIgAiEOH 85 : 15 Volumenanteile als Eluierungsmittel chromatographiert, um Diphenylmethyl-3-acetoxymethyl-7-(benzimidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carboxylat (0,39 g) zu ergeben. Das Erzeugnis zeigte das folgende MKR-Spektrum in CDCl₃:

2 2 6 5 8

6.7."

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

1,92 (s, 3H); 3.52 (m, 2H); 4.57 Cd₁ 1H); 5.15 Cd, 1H); 5.90 (d, 1H); 6.85 Cs₁. 1H); 3.25 Cm, 10H).

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials wiederholt und die folgenden Verbindungen dargestellt:

COOH

CH₂OCOCH₃

CF3COOH

R-

Benzimidazol-Numerierung

Fußnoten

5-Methyl 4-Methyl 5,6-Dimethyl 4-Amino 4«-Ace tylamino 5-lUtro 4-Carboxy

1,2,3,4 5,3,6,7 5,3,8,9 1,3,10 1,3,11 5,12,3,13 5,3,14-

Fußnoten

1. Reaktion ausgeführt in TFA/Anisol für die Dauer von 30 Minuten»

226584 -5ft- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

2, Produkt gereinigt durch Chromatogaphie auf Siiigagel unter Verwendung von CH₂Cl₉ZMeOHZHOAc 96 : 2 : 2 (Volumenanteilen als Eluierungsmittel»

3· Das Produkt wurde isoliert durch Auflösen in einer minimalen Menge von CHpClp/MeOH und durch Ausfällen mit Äther»

4. Das MKR-Spektrum in dgDMSO/CD^OD: 2.02 (s, 3H)5

2.45 (s, 3H); 3.40 - 4.0 (m, 2H); 4₉0 - 6,0 (Br, 4H)} 6.70 - 7.70 (m, 3H)

5, Die Reaktion wurde ausgeführt in TFA/Toluol«

6, Fp* 240 ⁰C (Zersetzung) nach Rekristallisation aus CH₂Cl₂/lie0H/Äther.

7« Das MER~3pektrum in dgDMSO: 2_e05 (s, 3H); 2.47 (s, 3H)5 3.48, 3*72 (2d, 2H); 4,75, 5.05 (2d, 2H); 5.32, 5.96 (2d, 2H); 7.O5 On, 3H)· ·

8. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Siücagel gereicht (gewaschen mit .2NHCl und reaktiviert bei 120 ⁰C in Vakuum) und zwar unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/ HOAe 94 : 3 : 3 (Volumenanteile) bei -25 ⁰C als Eluierungsmittel. Die Fraktion wurde mit CFoCOOH angesäuert*

9. Das MKR-Spektrum in dgDMSO/CD^CD: 2*04 (s, 3H); 2.35 (s, 6H); 3.43, 3.73 (2d, 2H); 4.85, 5.15 (2d, 2H); 5.30 Cd, 1H); 5.72 (d, 1H); 7.23 Cs, 2H).

10. Das MER-Spektrum in dgDMSO:

2.12 (s, 3H); 3.7 (br, 2H); 4.77, 5.13 (2d, 2H); .5.37 (d, 1H); 5.9 (br, 1H); 6,60 (d, 1H); 6.73 Cd, 1H); 7.O5 (t, 1H); 6,90 - 7.80 (br, austauschbar); 10.15 (br, 1H, austauschbar).

11. Das MKR-Spektrum in dgDMSO:

2.02 (s,3H); 2.10 (s, 3H); 3.7 (br, 2H); 4.7, 5.05 (2d, 2H); 5.25 (d, 1H)₅ 5.90 (br, 1H); 6.9O - 7·35 (m, 8.35 - 8.80 Cm, 1H); 9.97 (br, 1H).

226584 -56-

AP C. 07 D/226 584 58 530/12/37

12_β Bas Erzeugnis wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 97 : 1,5 : 1,5 (Voluinenanteilen) bei niedriger Temperatur gereinigt«

13. Das MKR-Spektrum in dgDMSO:

2,O5.(s₉ 3H); 3.57 (<3, 2H)₅ 4.73, 5«O5 (2d, 2H); 5.27

. (d, 1H); 5.9Cm, 1H); 7,6 (m, 3H).

I4_e Das MKR-Spektrum in dgDMSO«.

2,05 Cs, 3H); 3,39, 3.74 (2d, 2H); 4.72, 5*0? (2d, 2H); 5.29 (d, 1H); 5.95 (m, 1H); 7o36 (m,

Die Ausgangsstoffe für die Verwendung ^ⁿ <3en voranstehend genannten Verfahren können durch die Wiederholung das letzten Teils von Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Diamins anstelle des Orthophenylendiamins dargestellt werden, wobei erforderlichenfalls zum vollständigen Ablauf der Reaktion erhitzt Herden kann.

Die folgenden Verbindungen werden dadurch erhalten:

CH₂OGOCH₃

COOCHPh₂

22 6 5 8 ^ -56- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

Benzimidazol-Numerierung Fußnoten _____

5-Methyl 1

4-Methyl 2,3

5,6-Dimethyl 4

4-Amino 5,6,4,3

5-Nitro 7

4-Carboxy 8,9

Fußnoten

1. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 98 : 1 : 1 (Volumenante ilen) als Eluierungsmittel gereinigt,

2. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Siücagel unter Verwendung von CH₂Cl₂AIeOE als 99 : 1 (Volumenanteilen) bei niedriger Temperatur als Eluierungsmittel gereinigt«

3. Das Produkt wurde durch Auflösen in einer minimalen Menge von CH₂Cl₂/Me0H mit 8 : 2· (Volumenanteile) und Ausfällen mit einem Überschuß an Äther isolierte

4. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl/MeOH/HOAc mit 94 : 3 s 3 (Volumenanteile) als: Eluierungsmittel gereinigt.

5. Die Eeaktion wurde durchgeführt in Toluol bei 50 ⁰C,

6. Es werden 40 Gevj.-% Überschuß an Triamin zum vollständigen Ablauf der Eeaktion zugegeben.

7. Das Erzeugnis wurue aurch Chromatographie auf Silicagel dreimal unter Verwendung der folgenden Eluierungsmittel gereinigt:

22 65 84 -» ⁶·⁷·¹⁹⁸¹

AP C 07 D/226 58 530/12/37

1) CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 94 : 3 : 3 (Volumenanteile)

2) CH₂Cl₂/ET0Ac/Me0H mit 76 : 20 : 4 (Volumenanteile)

3) CH₂Cl₂ZETOIcAIeOH mit 88 : 10 : 2 (Volumenanteile)« 8· Es wurden dreimal 10 Gewichtsprozent Diamin im Überschuß zugesetzt, um die Reaktion zum vollständigen Ablauf zu bringen* .

9» Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CHgClp/MeOH/HOAo mit 90 : 5 : 5 . (Vo^umenanteile) bei —-AO C gereinigt_Q

Das Diphenyl~3-acetoxymethyl-7~(4-acetylaminobenzä.midazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carboxylat, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann durch Eeaktion des entsprechenden 4~Aminobenzimidazolderivats in trockenem Methylchlorid mit einem Überschuß an Acetylchlorid erhalten werden, wobei das Produkt durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH₉CIpZMeOHZHOAc mit 97 : 1 : 2 (Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt wird,

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wiederholt und die folgenden Verbindungen dargestellt!

♦ CH3COOH

2 2 6 5 8 4 -5e-

Benzimidazol-Nummerierung

6.'	7.1981	,5
AP	C 07 D/226 584	,8
58	530/12/37	,10
Fußnoten	,11
1
2,5
4,2
6,7
4,9
4,9

Wasserstoff 5.6-Dimethyl 5-Methoxy 5.6-Dichloro 4-Amino

4-Acety!amino

Fußnoten

1. Fp. 185 - 187 ⁰C (Zersetzung),.Das MKR-Spektrum in D₂O/CD₃OD/TFA: 2.3 (s, 3H); 3.24, 3.60 (2d, 2H); 7.4 (m, 4H). Die anderen Protonen wurden von den Lösungsmittel— resonanzen überdeckt. Das entsprechende Natriumsalz wurde durch Behandlung einer Suspension des Trifluoracetatsalzes in Wasser mit einer stöchaometrischen Menge von NaHCOo erhalten. Wenn die Eeaktionsmischung homogen war, wurde sie zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert und die wäßrige Phase gefriergetrocknet, um ein hygroskopisches Natriumsalz zu ergeben. Das MKR-Spektrum in DpO:

2.10'(s, 3H); 3.35, 3.77 (2d, 2H);.5.35 (d, 1H); 5.80 (d, 1H); 7.20 - 7.65 (m, 4H).

2. Das Produkt wurde durch Auflösen in einer minimalen Menge von CH₂Cl₂ und ausfällen mit einem Überschuß an Äther abgetrennt.

3. Das MKR-Spektrum in.-dgDMSO: 2.04 (s, 3H); 3*9 (m, 2H, austauschbar H₂O); 5*75, 5.16 (2d, 2H); 7.03 (s, 2H);

Fp. 198 - 208 ⁰C₉

22 65 8^· ~^~ 6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

4, Die Reaktion viurde in TFA/Anisol durchgeführt.

5. Pp. 180 - 185 ⁰C. Das MKR-Spektrum in CDCl₃ZCD₃OD: 2.04 (s, 3H); 3.40, 3.04 (2d, 2H); 3.80 (s, 3H); 3,14 (d, 1H); 5.44 (d, 1H); 6.6 - 7.0 (m, 2H); 7.27 (d, 1H).

6, Die Eeaktionsmischung wurde unter Verwendung von ETOAc aufbereitet,

7. Das Produkt wurde durch Auflösen in einer minimalen Menge von CH₂CI₂ZBTOAc und Ausfällen mit einem Überschuß an Äther abgetrennt_w

8_e Das MKR-Spektrum in CD₃OD: 2.18 (s, 3H); 3.43, 3.56

(2d, 2H); 5*20, 5*65 (2d, 2H); 7*42 (s, 2H)₀ 9_# Das Produkt wurde durch Auflösen in einer minimalen Menge von CH₂Cl₂/Me0H und Aasfällen mit einem Überschuß an Äther abgetrennt,

10· Das MKB-Spektrum in.dgDMSO: 2.08 (s, 3H> 3*42 - 3*66 (2d, 2H); 5.27 (d, IH); 5.74 (d, 1H); 6_e52 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 6*97 (t, 1H)«

11. Fp* 200 ⁰C (Zersetzung). Das MKR-Spektrum in dgDMSO: 2.10-(s, 3H); 2.18 (s, 2H); 3.38, 3.67 (2d, 2H); 5.23 (d, 1H); 5.80 (d, 1H); 7.13 (m, 3H); 9.15 (br, 1H, austauschbar); 10,2 (s, 1H, austauschbar).

Die Ausgangsstoffe für die Verwendung in den voranstehend dargelegten Verfahren können folgendermaßen erhalten werden:

Zu einer Suspension von 7~Amino-3~methylceph-3-Qm-4-carbonsäure (7,76 g, 0,036 Mol) in trockenem THP bei 0 ⁰C, gekühlt in einem Bisbad, wurde Trimethylchlorocilan (7,8 g, 9,07 ml, 2 Äquivalente) und Triäthylamin (7,3 g, 10 ml und Äquivalente) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Eisbad entfernt und die Mischung für die Dauer von 2 Stunden

226584 -ss- 6,7,1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Umgebungstemperatur gehalten. Zu der Mischung wurden 2 Äquivalente einer Anhydridmischung der Essigsäure und Ameisensäure zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur für die Dauer von 1,5 Stunden stehen gelassen^ Sodann wurde Wasser (5 ml) zugesetzt, das ausgefällte Triäthyiaminhydro«- Chlorid abfiltriert und das Filtrat auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Es wurde THF (50 ml) zum wenigen Rückstand zugegeben und die Lösung zum Diphenyldiazomethan verestert. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf SiIicagel unter Verwendung von CHpCl₂/Äther mit 1 j 1 (Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt, um Diphenylmethyl-7-formylamino-3-methylceph-3-em-»4-carboxylat zu liefern.

Das voranstehende Formamid (1,02 g) wurde in'trockenem CH₂Cl₂ (10 ml) aufgelöst und Pyridin (0,42_{g, 2 Äquivalente) unter Ötickstoff bei -78 ⁰C zugesetzt.

Zu dieser Lösung wurde sodann Phosgen (0,272 g als eine 20%ige Lösung (Gewicht/Volumen) in Toluol-1 Äquivalent) tropfenweise zugegeben» Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von Wasser und CH₂Cl₂ aufbereitet und das Produkt durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde Diphenylmethyl-7-isocyano--3--me^hyiceph->em-4-carboxylat erhalten.

Zu einer Lösung des oben genannten Isocyanids (0,10 g, 0,256 mMol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurden unter Stickstoff bei -78 ⁰C tropfenweise Brom (0,041 g, 13 ul) in CH₂Cl₂ (2 ml) zugegeben. Das Ende der Reaktion wurde durch Bestimmung der Färbung des Broms ermittelt. Die Lösung wurde sodann bis zur Trockene

22 6 5 8 ^ -**- 6.7i

AP C07 D/226 58 530/12/37

eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung.von CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt. Damit wurden 0,1 g Diphenylmethyl-7-dibrommethylen-3-niethylceph~3-Qin-^Ji~'Carboxylat erhalten, das bei o^p°C stabil ist_e Es hatte das folgende MKR-Spe.ktrum in CDCl₃: 2.1 (s, 3H); 3_eO7_s 3.4 (2d, 2H); 5.14, 4,92 (2d, 2H); 6.9 (s, 1H); 7,3 (m, 10H) _o

Das entsprechende Dichloroisocyanid wurde durch ein iden~ tisches Verfahren unter Verwendung einer Lösung von Chlor in CCI4 (Tetrachlorkohlenstoff) dargestellt. Es hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCl₃: 2.1 (s, 3H); 3.1, 3.35 (2d, 2H); 4.92, 5.32 (2d, 2H); 6.9 (s, 1H); 7.28 (m, 10H). Das oben genannte Dibromoisocyanid wurde aus Isocyanid unter Verwendung von Toluol, anstelle von CH₂Cl₂ als Lösungsmittel dargestellt«, Zu der Lösungsmischung wurde sodann ein entsprechendes ortho-Diamin in CH₂Cl₂ bei -78 ⁰C zugesetzt. Die Eeaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und für eine Dauer von 4 bis 24 Stunden gerührt» Das Produkt wurde durch Waschen der organischen Schicht mit Wasser und durch Chromatographie des Rückstandes isoliert, der durch Eindampfen' der getrockneten organischen Schicht erhalten wurde (man beachte, daß bei Verwendung von THP anstelle von CH₀Cl₀ als Reaktionslösungsmittel ein reineres Produkt erhalten wird, das kein Δ -Isomer enthält, und die Reaktion in einer kürzeren Zeit beendet ist). Es werden die folgenden Verbindungen erhalten:

22 65 8 A

6.7,1-981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

COCCHPh,

E Benzimidazo1-Numerierung

Fußnoten

5,6-Dimethyl 5-Methoxy 5,6-Dichloro 4-Amino

1,2

3,2 1,4 1,5,6 1,7,8

Fußnoten

1« Es werden 2 Äquivalente Orthophenylendiaiiiin verwendet,

2. Das Produkt wird durch Chromatographie auf Süicagel unter Verwendung von CH₂Cl/Me0H mit 95 : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt._

3. Es werden 1,5 Äquivalente Diamin, gefolgt nach 5 Stunden durch weitere 0,5 Äquivalente Diamin verwendet,

4. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Süicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/ET0Ac/Me0H mit 58 : 40 : 2 (Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt,

5» Die Eeaktionsmischung wurde für die Dauer von 18 Stunden

auf 50 ⁰C erhitzt

6. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Süicagel unter Verwendung der folgenden Eluierungsmittel gereinigt:

22 6 5 84 -β3- 6.7·1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

1) CHpClo gefolgt von CH_PCl_P/Me0H mit 95 : 5 (Volumen-

Cm CL Cm Cm

anteile) >

2) CH₂Cl₂ZHOAc mit 90 - 85 .· 10 - 15 (Volumenanteile). 7· Die Jße akt ions mis c hung wurde für eine Dauer von 4 Stunden auf 50 ⁰C erhitzt.

8_e Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel un- £* ter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 94 : 3 : 3

(Volumenanteile) bei 0 ⁰G als Eluierungsmittel gereinigt_o Das Produkt wurde aus Toluol mit einem geringfügigen Gehalt von Äther und Methanol auskristallisiert.

Das Diphenylmethyl~7«(4-acetylaminobenzimidazol-2-yl)-3-methylceph-3-em~4-carboxylat_t das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann durch Reaktion des entsprechenden 4-Aminobenzimidazolderivats mit einem Äquivalent von Acetylchlorid in trockenem CH₂Cl₂ unter Stickstoff dargestellt werden, wobei die Abtrennung des Produkts durch Ausfällen aus einer Lösung in einer Mischung mit einer minimalen Menge von CHpCl₂ und Methanol mit Überschuß an Äther erfolgt,

Beispiel 4 ^;

Das in Beispiel 1 beschiebene Verfahren wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wiederholt und die folgenden Verbindungen dargestellt. Die Beaktion wurde in Trifluoressigsäure/Anisol durchgeführt und das Produkt unter Zusatz von Äther zu einer konzentrierten Methanollösung abgetrennt«

22 65 84

COOH

6.7»I981

AP C 07 D/226 530/12/37

COOH

Fp. (⁰C)

Fußnote

220 - 225

350 (Zersetzung)

Faßnoten

1» Das MKE-Spektrum in dgDMSO: 2.08 Cs, 3H); 3.35 Cd, 1H)₅ 3.68 Cd, 1H); 5.25 Cd, 1H); 5.85 Cd, 1H); 7.20 - 8.15 (m, 6H). ' ' ...

2. Das MKR-Spektrum in dgDMSO: 2.03 Cs, 3H); 3.32 Cs, 4H); 3.30 Cd, 1H); 3*60 (d, 1H); 5.22 (d, 1H); 5.80 (d, 1H); 4,30 - 6.70 (m, austauschbar); 7.15 Cd, 1H); 7.30 Cs, 1H); 7.44 Ct, 1H); 7,87 Cd, 1H); 8,57 (br, austauschbar)·

226584

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung in den oben genannten Verfahren können durch Wiederholung des in den letzten zvsei Teilen von Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhalten werden» Die Bromierung wird in Methylenchlorid und unter Verwendung des entsprechenden Diamins ausgeführt, vjobei der letzte Teil in Tetrahydrofuran vorgenommen wirdo Die Mischung·

für eine Dauer von 2 bis 4 Stunden auf 50 ⁰C erhitzt« Bs wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

ENH ? ?

. (⁰C)

Fußnote

150 - 154

Fußnoten

1. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ZHOAcAIeOE mit 97 : 1,5 : 1,5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produktwurde durch Zusatz von Petroläther zu einer THF-Lösung isoliert*

22 65 8 A ~^- 6.7.1981

AP C σ? D/226 584-58 530/12/37

2, Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ZHOAcAIeOH mit 94- : 3 : 3 (Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt« Das Produkt wurde durch Zusatz von Petroläther zu einer CH₂Cl₂/Me0H-Lösung isoliert.

Beispiel 5

Das in Beispiel 4· beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

	H	? ^	Fp0 (0C)	"Ε * CF3COOH
			182 - 187 (Zersetzung)
	Xs	" L1I		Fußnote
		COOH	174· - 176	1
			2
R
„ N CH2\ // N-N	CHo
™ζ\ ι,- N—N

22 6 5 8 ^ -β?- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Fußnoten

1ο Das MKR-Spektruia in dgDMSO: 3.6 (d, 1H); 3.9 (d, 1fi); 3.95 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 5.25 (d, 1H); 5.81 (d, 1H);

6.90 - 7.50 (m, 4H) _β 2. Das MKR-Spektrum in d₆DMS0: 2.69 (s, 3H); 3.59 (d, 1H); 3,84 (d, 1H); 4,23 (d, 1H); 4.59 (d, 1H); 5o25 (d, 1H); 5.82 (d, 1H); 7.1 - 7,5 (br, 4H).

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung in den oben genannten Verfahren können folgendermaßen erhalten werden:

Zu einer gerührten Suspension von 7-Amino-3-acetoxymethylceph-3~em-4-carbonsäure (13»5 g» 0,05 Mol) in V/asser (100 ml) und Aceton (50 ml) wurde eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (9,45 g, 0,113 Mol) in Wasser (50 ml) zugesetzt« Wenn eine homogene Lösung erhalten wurde, wurden 2-Methyl-1.2,4-thiadiazol-5-thiol (10 g, 0,075 Mol) zugegeben und die Mischung auf 40 bis 50 ⁰C unter Stickstoff erhitzt, während der pH auf 7,6 durch Zusatz einer Lösung von 3n HCl eingestellt wurde« Der pH~Wert wurde auf 7,6 gehalten und der Reaktionsverlauf durch Entfernung von 0,3 ml Teilen unter Einstellung des pH-Werts auf 3 mit Hilfe von 1n HCl verfolgt, der Niederschlag filtriert, mit Aceton und A'ther gemischt und durch Infrarotspektroskopie auf das Verschwinden der Carbony!absorption untersucht. Die Beaktion war nach 10.5 Stunden beendet, wobei die gesamte Reaktion in der gleichen Weise ablief wie für die gleichen Mengen voranstehend beschrieben wurde.

Somit wurde 7-Amino-3-((2-methyl-1_e3.4-thiadiazol-5-yl)thiomethylceph)-3^em-4-carbonsäure erhalten. In ähnlicher

2 2 6 5 8 4 -«-

AP C 07 D/226 58 530/12/37

Weise wurde unter Vervsendung einer äquivalenten Menge von 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol anstelle von 2-Methyl-1.2.4-thiadiazol-5-thiol unter Berücksichtigung der anfänglichen pH-Einstellung auf 7»6 mi* Hilfe'von Natriumhydrogencarbonat und Ausführung der Reaktion während 5 Stunden unter dem Kickfluß, wurde 7-Amino-3-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl)ceph-3-6ni-4~carbonsäure erhalten«

Die im zweiten, dritten, vierten, fünften und siebenten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden der Reihe nach unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

H H OHC- NH _t · ^:

COOH

Fußnote

CH₃

N //

N-N

, CH₃

N—N

10

2 2 6 5 8 4 -*9-

AP C 07 D/226 58 530/12/37

Fußnote

Das Produkt wurde durch Zusatz einer kleinen Menge Wasser zur Eeaktionsmischung, filtrieren und Eindampfen aes Fiitrats isoliert«

R Fußnote

^CH2^Sli

N M

CH₂S||

Fußnoten

1, Die Veresterung wurde in Pentan ausgeführte Der Ester kristallisierte im Verlaufe der Reaktion aus.

2. Die Veresterung vmrde ausgeführt in THF/Pentan, Der Ester wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH₂C1₂/Äther mit 90 : 10 und sodann mit 70 j (Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt.

22 65 84

6.7*1981

AP C 07 D/226

58 530/12/37

? ²

COOCHPh,

Fußnote

CH₃

ii

N Έ

S.

N— N

Fußnoten

Die Reaktion· wurde durchgeführt, in trockenem Pyridin, Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat mit 1 : 1 (Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch das

ungewünschte /\ -Isomer ohne weiteres von dem erwünschten

Fp, 138 C abgetrennt wurde» Das Ausgangsmaterial in Form des Dihydrats wurde zuerst durch Auflösen in trockenem Dichloräthan getrocknet und dann die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Dieses Verfahren wurde mehrere Male wiederholt und der Rückstand

226584 -W- 6,7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

schließlich im Vakuum -während 24 Stunden getrocknet. Das Reaktionsprodukt wurde durch Chromatographie über Süi-» cagel unter Verwendung von CHgClg/Ather mit 9 : 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt« Der gereinigte feste Stoff .wurde mit einer Mischung von EIOAc/Äther gewaschen«

CH-

ΐΐ . 1,2

ϊ—Η

ΝΠΙ

FuBnoten

1. Die Bromierung -wurde in Toluol ausgeführt*

2. Das ME-Spektrum in dgDMSO: 3,85 (m, 2H) 5 4.35 (m, 2H); 5.3 (d, 1H); 5.65 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.4 (m, 1OH).

3. Das Produkt vsurde durch Chromatographie bei -20 ⁰C an Silicagel unter Verwendung von CH^Clp/Äther mit 95 ! 5

22 6 5 84

6.7.1981

AP C 07 D/226

58 530/12/37

(Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt. Das ProdUKt ha-üte einen Schmelzpunkt von 125 - 127 ⁰C und der folgende MKE-Spektrum in ägDMSO: 2_O65 (s, 3H); 3<,55 (br, 2H); 4.15 Cd, 1H); 4.65 (d, 1H); 4.95 (d, 1H); 5.25 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.2 - 7.5 (m, 10H)₀

Br

Br

H H

Fußnoten

CH.

N—N

' 1,2

N-N

CH.

1,3

Fußnoten

1. Die Reaktion vjurde durchgeführt bei 50 bis 55 °^c·

2, Das Produkt wurde durch Chromatographie an Süicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 94 : 3 '. (Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt» Nach

2 2 6 5 8 4

6.7.1981

AP C 07 D/226

58 530/12/37

dem Ausfällen zeigte sich ein Schmelzpunkt von 130 bis 132 ⁰C*

3* Nach zwei Stunden zeigte sich keine weitere Reaktion· Das Produkt viurde durch Chromatographie an Siücagel unter Verwendung von CHgClg/HOAo/MeOH mit 92 : 5 : 5 (Volumenanteile) als Bluierungsmittel gereinigt. Das Produkt vjurde mit Petroläther aus einer THF-Lösung ausgefällt, Schmelzpunkt: 118 - 120 ⁰C.

Beispiel 6

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung dor entsprechenden Ausgangsmaterialien wiederholt und die folgenden Verbindungen dargestellt:

R4-

HH

COOH

R2

Fußnoten

CH3	H	H	H	H	1,2
CH3 CH3	H ' H	CH3 CH3	H CHo	H H	3,4 5
CH3	H	Ph	H	H	3,6
CH3	COOH3	H	H	H	3,7
CH3	CHo	H-	H	H	3,8
CH2OCOCH3	H	H	H	H	3,9
CH3	H	H	öis~(CH2)4		3,10
CH2OCOCH3	H	Ph	H	H	3,11

fS

226584 -τ*- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Fußnoten

1. Der aus-der Reaktionsmischung erhaltene Rückstand wurde

in CH₂Cl₂/Me0H mit 90 ' 10 (Volumenanteile) aufgelöst«, Der ausgefällte Feststoff wurde entfernt und das FiItrat bis zur Trockene eingedampft und in Methanol aufgelöst« Das Zwitterion des Produkts wurde auskristallisiert« Es hatte das folgende MKR-Spektrum in D₂O: 2,38 (s, 3H); 3.70 (d, IH); 4.11 (d, 1H); 4.22 (s, 4H); 5.60 (d, 1H); 5.80 (d, 1H).

2. Durch Ausführung der Schutznahme mit TFA in Toluol und Umkristallisierung des Rückstands aus Isopropanol wurde ein Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202 ⁰C (Zersetzung) erhalten. Das MKR-Spektrum in CgDMSO:

2.08 (s, 3H); 3o38 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 3*65 (s, 1H); 5.12 (d, 1H); 8.35 (m, 1H); 9.35 (m, 1H).

3. Die Reaktion wurde in TFA und Toluol ausgeführt.

4. Das Produkt wurde durch Zusatz von Äther zur Lösung in CH₂Cl₂AIeOH isoliert und ergab ein Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 164 ⁰C und einem MKR-Spektrum in CD₃OJ): 1.35 (d, 3H); 2.13 (s, 3H); 3.28 (d, 1H); 3.59 (d, 1H); 4.2'(br, 3H); 5.12 (d, 1H); 5.3 (d, 1H).

5. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -25 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂/HOAc/MeOH mit 70 : 15 : 15 (Volumenanteile) als Bluierungsmittel gereinigte Das Produkt, im Wesentlichen das TFA-SaIz enthielt 1 Mol H₂O, und wurde durch Zusatz von Äther zur MeOH-Lösung abgetrennt und harte ein MKR-Spektrum in d^DMSO: 1,35 (a, 6H); 2,02 (s, 3H); 3,35 (b, 2H); 3,7 (br, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 8,50 - 9,40 (m, 2H),

6. Das -A-usgangsmaterial wurde nicht isoliert. Das THF-Reaktionsmedium für das Ausgangsmaterial wurde durch Toluol

22 6 5 8 ^ -*5- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

ersetzt* Das Produkt vsurde durch schnelle Chromatographie an Siiioagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂/ HOAc/MeOH mit 75 : 15 ί 15 (Volumenanteile) als Eluierungs· mittel gereinigt. Das Produkt, das als das TFA-Salz isoliert wurde, enthielt 2 Mole Wasser durch Zusatz von Äther zur MeOH/THF-Lösung, Der Schmelzpunkt betrug 175 - 177 ⁰C (Zersetzung). Das MKR-Spektrum in dgDMSO: 2.07 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 3.50 (m, IH); 4.15 (m, 1H); 5.15 (d, 1H); 5.21 (t, 1H); 5.51 (d, 1H); 7.40 (m, 5H); 9»0 (br, 1H austauschbar).

7. Das Produkt vsurde durch Zusatz von Äther zur THF-Lösung hauptsächlich als das TFA-Salz abgetrennt und hatte einen Schmelzpunkt von 110 - 115 ⁰C und ein MKR-Spektrum in d₆DMS0i 2*03 (s, 3H); 2.26'(s, 3H) 5 3.30 (d, 1H); 3.62 (d, 1H); 3.73 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 5.16 (d, 1H); 7·22 (m, 1H).

8» Das Produkt wurde durch Zusatz Von Äther zur CH₂Cl₂AIeOH-Lösung hauptsächlich als das Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 153 - 156 ⁰C abgetrennt und hatte ein MKR-Spektrum in dgDMSOs 2.06 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 3.49 (s, 2H); 3,64 (s, 4H); 5.1 (d, 1H); 5.44 (d, 1H)₀

9. Das Produkt, das TFA-Salz, wurde durch Zusatz von Äther zur CH₂Clp/Me0H-Lösung abgetrennt und hatte ein MKR-Spektrum in CD₃ODZCF₃COODi 2.10 (s, 3H); 3.44 (d, 1H); 3.81 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 5.19 (d, 1H); 5.20 (d, 1H); 5.51 (d, 1H).

10« Das Produkt wurde durch tropfenweisen Zusatz von Äther zu einer CHpClp/MeOH-Lösung hauptsächlich als das Hydrobromidsalz mit einem Schmelzpunkt von 167 - 170 ⁰C abgetrennt und hatte ein MKR-Spektrum in d₆DMS0: 1.52 (br, 8H); 2.08 (s, 3H); 3.38 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 3.92 (s, 2H); 5.12 (d, 1H); 5.45 (d, 1H).

22 6 5 8

6.7,1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37 .

11· Der Hackstand der Reaktion wurde aufgeteilt zwischen CH₂Cl₂ und Wasser und die wäßrige Schicht eingedampft und lieferte das Produkt, das TFA-SaIz mit einem LiKE-Spektrum in dgDMSO: 2,0 (s, 3H); 4,75 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,1 Cd, 1H); 5,55 (m, 1H); 5,2 (m, 1H), Eine Keihe von Resonanzen wurden durch breite austausch bare Resonanzen verdunkelt· .

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung im oben genannten Verfahren können durch Wiederholung des im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens dargestellt werden, in dem die entsprechenden Ausg_angsmaterialien verwendet werden* Die Eeaktionsmischung wurde zunächst durch Zusatz eines leichten Überschusses von Bromwasserstoff oder vorzugsweise TFA aufbereitet, um den Überschuß an Diamin vollständig zu neutralisieren. Es wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:

B3

H H

COOH

22 65	84	-73-	R5	6.7.1981 AP C 07 D/226 584 58 530/12/37
E1 R2	R3	R4-	H H H H H. H	Fußnoten
vxl>N JtI πίι ti v/ilo Π CH3 H ΛΠ TT v/χΙλ Jj. CHo ' COCHo vJlIo vHo	H CH3 CH3 Ph H H	H H CHo 3 H H- H	H 4 H	1,2 3,4 3 5 6 1,7
CH2OCOCH3 H CH2OCOCH3 H	H H Ph	H eis (CH2) H		3 1,8 9
Fußnoten

1_# Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂AIeOH mit 95 *· 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

2. Der Schmelzpunkt betrug 156 - 158 ⁰C.

3. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ZMeOH bei -30 ⁰C mit 92 : 8 (Volume nant eil) als Eluierungsmittel gereinigt.

4. Das Produkt wurde durch Zusatz von Äther zur CH₂Cl₂-Lösung mit einem Schmelzpunkt von 138 - 14-0 ⁰C isoliert.

5. Das Ausgangsmaterial, das durch die Bromierung des Is ocanids erhalten wurde, wurde nicht isoliert. Das CH₂Cl₂-Lösungsmittel, das zur Bromierung verwendet wurde, wurde durch THF ersetzt.

6. Das A_USgangsmaterial in Form der freien Base wurde durch Acylierung der entsprechenden NH-Verbindung mit Essigsäureanhydrid /Triät hy lamin in THF erhalten.

AP C Ο? D/226 58 530/12/37

7. Der Schmelzpunkt betrug 143 - 145 ⁰C beim Umkristallisieren von

8_# Der Schmelzpunkt betrug 142 - 145 ⁰C beim Umkristallisieren von CH₂Cl₂.

9. Es wurden 4 Mole TFA anstatt Bromwasserstoff zur Seaktionsmischung vor der Aufbereitung zugegeben.

Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -45 ⁰C unter Verwendung von CHgClg/MeOH mit 97 ι 3 (Volumen= anteil) als Eluierungsmittel gereinigt_o Der Schmelzpunkt betrug 107 bis 112 ⁰C und das Produkt wurde durch Ausfällen mit Äther isoliert.

Beispiel 7

Man läßt eine Lösung von 6-Butan-3-methyl-7-(1-methylbenzimidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carboxylat in zwei Vo~ lumenteilen TFA und einem Volumenteil Anisol bei Umgebungstemperatur für die Dauer von 1,5 Stunden stehen.

Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt und das Produkt 3-Methyl-7-(i-methylbenzimidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carbonsäure durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt und hatte einen Schmelzpunkt.von 181 - 182 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,05 (s, 3H); 3,5 (M, 2H); 3,7 (s, 3H); 5,2 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,2 - 7,7 (m, 4H)..

Das t-Butyl-3-methyl-7-(i-methylbenzimidazol-2-yl)-aminoceph-3~Qni--4-carboxylat, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Lösung

so

99 β S 8 4 "⁷^ 6.7.1981

^ ^ AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

von t-Butyl-7-amino-3-methylceph-3-em-»4~carboxylat (0,5 mMol) in Methanol (0,5 ml) wurde behandelt mit i-Methyl-3-methoxybenzimidazoliumjodid (0,5 mMol) und die Eeaktionsmischung für 48 Stunden stehen gelassen bei Zimmertemperatur gerührt« Das Produkt wurde durch Chromatographie an Süicagel unter Verwendung von CH₂Gl₂ZMeOH mit 97 : 3 (Volumenanteil) als Bluierungsmittel gereinigt, gefolgt durch ein Umkristallisieren aus Isopropanol und lieferte 3-Methyl-7-(i~methylbenzimidazol-2~yl)aminoceph-3-em-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 113 - 116 ⁰C und hatte folgendes MKB-Spektrum in CDCl₃ϊ 1,5 (s, 9H); 2,1 (s, 3H); 3,17 (d, 1H); 3,5 (d, 1H); 3,55 (s, 3H); 5,1 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 6,9 - 7,6 (m, 4H), Das 3-Methyl-7.-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-aminoceph-3-em-4~carbonsäure kann ebenfalls durch Direktreaktion bei Umgebungstemperatur zwischen 7-Amino-3-methy1-ceph-3~Qc*-4~carbonsäure und i-Methyl-3-methox-ybenzimidazolium-Qodid in wäßriger Pufferlösung oder in Wasser mit einem Gehalt von 1 Äquivalent Natriumhydrogencarbonat dargestellt werden* .

Beispiel 8

Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden 3~Acetoxymethylderivats wiederholt und die Verbindung 3-Acetoxymethy1-7-(1-methy1-benzimidazol~2-yl)aininoceph-3-öin-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von#190.°C (Zersetzung) nach Aasfällen aus einer Lösung von CHpClo/MeOH mit Äther erhalten. Das Produkt hatte das folgende MKB-Spektrum in dgDMSO: 2,0 (s, 3H); 3,58 (s, m, 3H); 4,67 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,76 (d, 1H); 6,95 - 7,42 (m, 4H).

2 2 6 5 8 4

BA

-W-

6.7.1981

AP C 07 D/226

58 530/12/37

Das Ausgangsmaterial kann durch Wiederholung des zweiten Teils von Beispiel 7 dargestellt werden, wobei jedoch t-Buty l-3-.ace t oxyme t hy l-7-(i-me t hy lbenz imidazol-2-y 1) aminoceph-3-QE-4-carboxylat anstelle des entsprechenden 1~Methyl~3-methylbenzimidazoliummethansulphonat anstelle des entsprechenden Jodids dargestellt werden, wobei die Reaktion im Verlaufe von 3 Tagen ausgeführt ist. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ZfUeOHZHOAc mit 98 ι 1 : 1 (Volumenanteil) als EIuierungsmittel gereinigt und lieferte t-Butyl-3-acetoxymethyl-7-(i~inethylbenzimidazol--2-yl)aminoceph-3-eni-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 98 - 103 ⁰C und hatte das folgende MKK-Spektrum in dgDMSO: 1,5 (s, 9H); 2,0 (s, 3H); 3,38 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,53 (s, 3H)5 4,56 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,75 - 7,26 (m, 4H) „

Beispiel 9

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe wiederholt und die folgenden Verbindungen dargestellt:

-H

E1 ·

COOH

	S1	6 5 8	4	R3	82.	R4	6,7.1981
2 2	CH3			OH		H	AP C 07 D/226 584
	CH3			CN		CN .	58 530/12/37
	CH3	R2	CH3		H "	Fußnoten
CH2OCOCH3	. H	OH	H.	1,2,3,4
CH3	H	H	• H	1,5,6,7
CH3	OH	CH3	H	1,8,9,10
Fußnoten	H			11, 12, 13
	H		14,15,16
H	17,18,19

1« Die Eeaktion wurdo ausgeführt in TFA/Anisol mit 50 : 50

Volumenanteil)

2_e Die Eeaktion vaurde bei Umgebungstemperatur für die Dauer .von 1,5 Stunden durchgeführt,

3. Das Produkt -wurde durch Eindampfen der Reaktionsmischung und Umkristallisieren des Rückstands aus MeOH isoliert,»

4. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 217 - 218 ⁰C

. und folgendes MKR-Spektrum in d₆DMS0: 2,00 (s,.3H); 3,30 (d, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,60 (d, 2H); 4,95 (d,1H); 5,55 (d-d, 1H); 6,40 (t, 1H); 6,95 - 7,30 (m, 2H)_o

5. Die Reaktion vmrde bei O ⁰C für die Dauer'von 15 Minuten durchgeführt,

6. Das Produkt wurde durch Eindampfen der Reaktionsmischung und Umkristallisieren des Rückstands aus Äther isoliert,,

7. Das Produkt hatte folgendes IJIKR-Spektrum in CD₃OD: 2,15 (s, 3H); 3,25 - 3,55 Cm, 2H); 5,10 (d, 1H); 5,55 (d, 1H).

8« Die Reaktion 1 durchgeführt«

lurde bei -25 C für die Dauer von 15 Minuten

S3

226584 -as- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

9, Das Produkt wurde durch Eindampfen der Reaktionsmischung isoliert und durch Chromatographie an Silicagel unterhalb von -20 ⁰C bei Verwendung von CHCI₂/MeOH/HOAe mit 88 : 8 : 4 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und durch Ausfällen des Produkts aus CH₂Cl₂ZMeOH-Lösung mit ^Di-isopropyläther gereinigt,

10, Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von mehr als 220 ⁰C und folgenden MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,04 (s, 6H); 3,44 (s, 2H); 5.,04 (d, 1H); 5,48 (d,'1H); 6,42 (s, 1H),

11, Die Reaktion wurde in TFA/Toluol bei Umgebungstemperatur für die Dauer von 20 Minuten durchgeführte

12* Das Produkt wurde durch Eindampfen der Reaktionsmischung und. Umkristallisieren des Rückstands aus Isopropano.1 isoliert,

13, Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt oberhalb von 220 ⁰C (Zersetzung) und folgendes MKR-Spektrum in dgDMSO:

2,0 (s, 3H); 4,65 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,65 (d-d, 1H); 6,35 Ct, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,95 (br, s, 1H)„

14, Die Reaktion wurde in TFA bei lediglich 0 ⁰C für die Dauer von 2 Stunden durchgeführt,

15, Das Produkt wurde als das TFA-SaIz durch Antreiben des Rückstands aus der Reaktion mit Äther isoliert,

16, Das Produkt hatte folgendes MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,075 (s, 3H); 3,48 (q, 2H); 5,13 Cd, 1H); 5,5 Cq, 1H)5 7,07 (s, 2H); 9,45 Cd, 1H),

17, Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Anisol mit

0,85 : 2,8 (Volumenanteil) zunächst bei O ⁰C und sodann für 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur,

18, Das Produkt wurde durch Eindampfen der Reaktionsmisohung bei 25 ⁰C und Ausfällen aus einer CH₂Cl₂AIeOH-LOsung mit Äther/Hexan mit 50 : 5-ß (Volumenanteile) isoliert.

22 65

AP C 07 D/226 58 530/12/37

19· ^Das Produkt hatte folgendes MKR-Spektrum in 2,08 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,44 (d-d, 2H); 6~10 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,55 (br, s, 1H).

Die Ausgangsmaterialien und Zwischenstufen für die Verwendung im oben genannten Verfahren können durch Wiederholung des· letzten Teils von Beispiel 1 oder des letzten Teils von Beispiel 3 dargestellt werden, in dem das entsprechende Ausgangsmaterial anstelle des ortho-Diamin verwendet werden.

Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Tabelle II

H E3

R2

E3

. Fußnoten

CH₂OCOCH₃

H H OH H

OH CN CH, OH*

H CN H H

Fußnoten

1. Die Reaktion vmrde durchgeführt durch Zusatz einer Lösung von 1-Äquivalent 7-Dibromäthylenaminoderivat in THF zu einer Lösung von 2-Äquivalenten Glyzinamid in THF mit

2265-8* -β*- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

einer minimalen Menge MeOH zur Erleichterung der Lösung bei -78 ⁰C. Die Temperatur ließ man auf Umgebungstemperatur ansteigen und reinigte das Produkt durch Chromatographie an Süicagel unter Verwendung von EtOAc/CHpClp mit 20 : 80 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel« Das Produkt wurde aus Isopropanol/C^C^ umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 192 - 194- ⁰C*

2, Die Eeaktion wurde durchgeführt wie unter Fußnote 1 und unter Verwendung von 2 Äquivalenten 1.2-Diamino-1,2-dicyanoäthylen. Das Produkt wurde aus wasserfreien CHpCl₂ umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 180 bis 185 ⁰C.

3, Die Eeaktion wurde durchgeführt durch Zusatz einer Lösung von i-Amino-2-oximinopropan (528 mg) in THF mit einem Gehalt einer minimalen Menge MeOH zu einer Lösung von 7-Dibromomethylenaminoderivat (1,1 g) in wasserfreiem THF (30 ml) bei mehr als 50 ⁰C₀ Die Eeaktionstemperatur ließ man auf. -25 ⁰C im Verläufe von 2 Stunden fallen, setzte TFA (500 ul) zu und entfernte das Lösungsmittel durch Eindampfen,, Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Süicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CHpCIp/ MeOH mit 96 : 4 (Volumenanteil) als Eluierung3inittel gereinigt und das Produkt schließlich aus einer CHoCI^- Lösung durch Zusatz von Di-isopropyläther ausgefällt und hatte einen Schmelzpunkt von 140 - 14-5 ⁰C (Zersetzung).

4, Das Produkt wurde durch Chromatographie an Süicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von BtOAc/CHgClg mit 20 : 80 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 176 - 179 ⁰C.

2 2 6 5 8 4

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

Das Ausgangsmaterial der in Tabelle I gegebenen Formel, worin E1 CHU ist, E2 H, E3 CH₃ und E4 H kann aus der entsprechenden Verbindung dargestellt werden, in der R2 OH ist, und zwar durch Eeaktion in Methanol mit 1,7 Äquivalenten Titantrichlorid bei 40 - 45 ⁰C für eine Dauer von 30 Minuten, gefolgt von einem Zusatz von Diphenyldiazomethan zur Umesterung sämtlicher freier Säuren* Das Ausgangsmaterial der ..in Tabelle II voranstehend aufgeführten Formel, worin E1 CH^ ist und E2, E3 und E4 Wasserstoff sind, kann durch Ee aktion mit 2-Fluoroimidazol mit t-Butyl-7~amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat-toluol-p-sulphonat in Acetonitril bei 70- ⁰C für 4 Stunden dargestellt werden. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂MeOH mit 9 : 1 .(Volumenanteil) als Entwicklungsmittel gereinigt,

Beispiel 10

Das in Beispiel 1 oder Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der entsprechenden Diphenylmethylt-Butylester als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten: Tabelle I

COOH

2	E1	2 6 5 8 4 -es	Fußnoten	6.7	• 1981	3	11
				AP	C 07 D/226 584	5
				58	530/12/37	8
H	E2	1,		-
CH2C6H4OCH	Benzimidazol-
H-	Nurnerierung	6,
H	5-OH	9,	2,
Fußnoten	3 H		2,
4-OH	7,
5-CH2NH2	10,

1. Die "Reaktion vsurde durchgeführt in TJA/Anisol mit 1,5 s ' (Volumenariteil) bei Umgebungstemperatur und über die Dauer von 3»5 Stunden. ' .

2. Das Produkt wurde durch Eindampfen der Eeaktionsmisohung bis zur Trockene isoliert, gefolgt von einer Ausfällung mit Ither aus einer CH₂Cl₂-LOsung₀

3. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 180 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKE-Spektrum in dgDMSO:

2,05 (s, 3H); 3,4-2 (d, 1H); 3,68 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 5^78 (d,1H); 6,4 - 7,1 (m,

4, Die Eeaktion wurde ausgeführt in TFA/Anisol mit 1 : 1 Volumenanteil) bei Umgebungstemperatur und für eine Dauer von 30 Minuten.

5· Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 160 ⁰C und folgenden MKK-Spektrum in dgDMSO CDoOD mit einem Gehalt von 2 Tropfen d₆DMSO: 2,00 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,5 Cd, 1H); 3,75 Cd₁ 1H); 4,8 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,67 (d, 1H); 5,31 (s, 2H); 6,66 - 7,66 (m, 8H).

226584 -β*- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

6_β Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Anisol mit 1 : 2 (Volumenanteil) bei Umgebungstemperatur und für eine Dauer von 35 Minuten«

7. ^Das Produkt wurde durch Eindampfen der Reaktionsmischung bis zur Trockene und Zusatz von CH₂CIp mit einem geringen Gehalt an MeOH zum Rückstand isoliert, wonach das Produkt kristallisiert wurde*

8. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 190 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in CDoOD/dgDMSOi 2,05 Cs, 3H); 3,52 (d, 1H); 3,80 (d, 1H); 4,87 (d, 1H) j 5,16 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 5,74 (d, 1H)₅ 6,6 - 7,3 Cm, 3H) ρ

9. Die Reaktion wurde in TFA/Anisol mit 5 ί 1,6 (Volumenanteil) bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 20 Minuten unter Stickstoff durchgeführt* Das Produkt wurde durch Eindampfen der Reaktionsmisohung bis zur trockene isoliert, gefolgt von einer Ausfällung aus einer MeOH-Lösung mit Äther» _# Das Produkt hatte folgendes MKR-^pektrum in dgDMSO« 2,01 (s, 3H); 3,55 Cm, 3H); 4,04 (ra, 2H); 4,68 (s, 1H); 5,01 (s, 1H); 5,22 (s, 1H); 5,85 Cs, 1H); 7 - 7,4 (m, 3H) _β · . -.·.

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung im oben genannten Verfahren können durch Wiederholung des letzten Teils von Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Diamins anstelle des ortho-Phenylendiamins dargestellt werden. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten?

Tabelle II ,

226584

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

CH₂OCOCH₃

COOK

Fußnoten

5-OH 4-OH

CHPh

' 1 2, 3 4, 5

Fußnoten

Das Produkt wurde durch Chromatographie an unter Verwendung von CHgCl/MeOlT/HOAo mit 96 j 2

2 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt« Das Produkt wurde umkristallisiert aus CH₂Cl₂ und hatte einen Schmelzpunkt von 160 ⁰C (Zersetzung),

2. Die Reaktion wurde unter Argon bei 4-5 ⁰C durchgeführt«,

3. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -40 ⁰C.unter Verwendung von CH₂Cl₂ZAther/MeOH mit 65 : 35 : 2 (VoIumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von einer Chromatographie an Siücagel bei -40 ⁰C unter Verwendung von EtOAc/CH₂Dl₂ZMeOH mit 25 : 70 : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel, Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Die Reaktion dauerte 18 Stunden,

Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -40 ⁰C unter einem ^Druck von 0,3 bar und unter Verwendung von CHgClg/MeOfi/HOAc mit 98 : 1,3 : 0,67 (VoIu-

so 226584 -s§- 6.7.1981

AP C 07' D/226 584 58 530/12/37

menanteil) als Bluierungsmittel gereinigt.

Bezugnehmend auf die Formel im oberen Teil der Tabelle II kann das Ausgangsmaterial, worin R2 Wasserstoff ist, R1 4-Methoxybenzyl und R3 t-Butyl, durch Reaktion äquimolarer Mengen von t-Butyl^-amino^-acetoxymethylceph^-em-^- carboxylat und 1»Methoxy-3~(4-methoxybenzyl) imidazolinium-Qodid in wasserfreiem Methanol bei Umgebungstemperatur über eine Dauer von 36 Stunden erhalten werden. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene eingedampft und das Produkt durch Chromatographie an ^silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/lther/Me0H mit 49,5 : 4-9,5 s 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt«,

Das t-Butyl^-acetoxymethyl^-dibrommethylen-aminoceph-3~em--4-carboxylat, das als Zwischenstufe verwendet wurde, kann folgendermaßen dargestellt werden:

Zu einer Lösung von t-ButyL-^-amino^-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylat (3,26 g) in CH₂Cl₂ (50 ml) wird bei 0 ⁰C eine Mischung des Anhydrids der Essigsäure und Ameisensäure (0,88 g) zugesetzte Die Reaktionsmischung wird für eine Dauer von 10 Minuten bei 0 ⁰C gerührt und sodann bis zur Trockene eingedampft* Der Rückstand wird in Ither/ CH₂Cl₂ mit 2. : 1 (Volumen&nteii) aufgelöst und das Volumen ohne Erhitzen reduziert. Beim Kühlen der Lösung kristallisiert die 7-Formylaminoverbindung mit einem Schmelzpunkt von 110 - 115 ⁰C aus. Zu einer Lösung dieses Produkts (365 mg) in CH₂Cl₂(IO ml) wird Pyridin (790 mg) zugesetzt und nach einem Kühlen auf -78 ⁰C unter Stickstoff eine 20%ige Lösung von Phosgen/Toluol (GewichtAolumen) (555 >il).

BA

226584 -9©- 6.7.1981

AP C 07'D/226 584 58 530/12/37

Sodann wird Eis (5g) zugesetzt und die organische Phase vier-mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt, das 7-Isocyanid, wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CHpCIp/ Äther als Eluierungsmittel gereinigte Zu einer Lösung dieses Isocyanide (169 mg) in Toluol wird bei -78 ⁰C tropfenweise Brom (26 jil) in CELjCl₂) zugesetzt, Wenn das Ausgangsmaterial verschwunden ist (Dünnschichtchromatographie), wird die Reaktionsmischung ohne Erhitzen zur Trockene eingedampft und liefert t-Butyl^-acetoxymethyl^-dibrommethylenaminoceph-3-em-4-carboxylat, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde«

Das 1.2~Diamino-4~(t-butoxycarbonylaminoäthyl)-benzol wurde als Zwischenstufe verwendet und kann folgendermaßen hergestellt werden:

Es wird ein Äquivalent Diboran'in THF zu einer Lösung von 1-Amino-2-nitro-4-cyanobenzo (500 mg) in wasserfreiem THF (20 ml) unter Stickstoff bei 10 ⁰C zugesetzt. Nach zwei Stunden wird der Überschuß von Diboran durch Zugabe von MeOH zerstört und die Reaktionsmisphung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand des in Methanol und methanolhaltiger Salzsäure wird aufgelöst. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand basis gemacht und das Produkt mit Äther dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben i-Ainino-2-nitro-4-aminomethylbenzol unrein. Zu einer Lösung dieses Diamins (350 mg) in trockenem Dioxan (10 ml) wurde ^MBoc-0n" (aldrich Chemical Co.) (258 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 18 Stunden

2 2 6 5 8

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

gerührt» konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie an Siiicagel unter Verwendung von CHgCl^/Äther als EIuierungsmittel gereinigt« Auf diese Weise wurde i-Amino-2— nitro~4-r(t-butoxycarbonylaminomethyl)benzol erhalten.

Dieses Produkt wurde bei Umgebungsdruck in THF/Xthanol-Lösung unter Verwendung von 10 Gew,-% eines Katalysators aus Palladium erhaltendem Kohlenstoff hydriert und lieferte 1_t2-Diamino~4—(t-butoxycarbonylaminomethyl)-benzol, das ohne weitere Eeinigung verwendet wurde·

Beispiel 11

Das in Beispiel 1 oder Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden Diphenylmethyl- oder t-Butylesters als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

COOH

2	R1	N	2 6 5 8 4 -*a- C	CiS-CH2	R3	6,7.1981 AP C 07 D/226 584
	CH3	CH2S - { Ν —		Cis-(CH2)4	H	58 530/12/37
CH3	CH3	R2		H	Fußnoten
CH3	CH2OCOCH3	PhOCH2		H	1, 2; 3
CH2OCOCH3 CH3	Fußnoten	Ph2CH-C6H4-OCH2		H H	*, 5, 6
CH3 CH2OCOCH3	CH3	H ' H	7, 2, 8
CHq	(CH3)2N-C6H4- COOH	H	9, 2, 10 11, 2, 12
CHpS « *	(CEj)2N-C6H4- H	H	13, 14, 15 16, 2, 17
H		16, 2$ 18
-\CH3H	H	19, 20, 21
- CH3
*\ ΛΤΤ TI Il - N		16, 2, 22
	23, 24, 25
23, 2, 26

1. Die Reaktion vmrde durchgeführt in TFA/Anisol*

2. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer CH₂Cl₂/Me0H-Lösung mit Äther gereinigt,

3. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 137 - 145 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum.in dgDMSO:

2,02 (s, 3H); 3,2 - 4,5 (m, 9H); 5,1 (2d, 1H)₅ 4,45 (m, 1H)₁ 6,8 - 7,5 (m, 5H)*

4. Die Reaktion -wurde lediglich in TFA durchgeführt und unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien wie für die erste Verbindung in der Tabelle. Unter diesen Bedingungen wanderte das Diphenylmethylradikal zum Benzolring,

22 6 5 84 -95- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

5· Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -40 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 78 : 20 i 2 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

6. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 172 - 180 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,95 (s, 3H); 2,7 - 4,5 (m, 7 H); 5,0 (m, 1H); 5,5 (m, 1H); 7,1 (m, 14H).

7· Die Reaktion wurde in Toluol/SFA mit 20 : 3 (Volumenanteil für die Dauer von 30 Minuten bei Umgebungstemperatur durchgeführt. .. .

8« Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 160 - 164 ⁰C und folgendes'MKR-Spektrum in CDoCOOD: 1,35 (d, 3H); 2,15 (s, 3H); 3,28 (d, 1H); 3,59 (d, 1H); 4,2 (br, 3H); 5,12 (d, 2H); 5,3 (d, 1H).

9. Die Reaktion wurde in TFA/Anisol mit 10 : 1 (Volumenanteil) für die Dauer von 30 Minuten bei Umgebungstemperatur durchgeführt. .

10. Das Produkt hatte folgendes MKR-Spektrum in dgCMSO: 2,0 (s, 3H); 2,9 (s, 6H); 3,0 - 3,8 (br, austauschbar); 4,6 - 5,1 (br, 3H); 5,2 (s, 1H); 5,4 - 5,6 (q, 1H); 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H).

11. Die Reaktion -wurde ausgeführt in TFA/Anisol mit 3 : 1 (Volumenanteile) bei Umgebungstemperatur, und für die Dauer von 30 Minuten.

12. Das Produkt, das TFA-SaIz, hatte das folgende MKR-Spektrum in d₆DMS0/TFA: 2,05 (s, 3H); 3,45 (q, 2H); 3,6 - 4,0 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,4 (dd, 1H); 9,55 (d, 1H).

13. Die Reaktion vmrde in TFA/Anisol mit 20 : 3 (Volumenanteii bei Umgebungstemperatur und für die Dauer von 30 Minuten durchgeführt.

S5-

2.2 6 5 8 4 -9*- 6.7,1981

AP C 07 D/226 /584 58 530/12/37

14« Das Produkt wurde durch Eindampfen der Reaktionsmischung und Ausfällen aus MeOH-Lösung mit Äther isoliert,

15· Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von oberhalb 180 ⁰C und das folgende MKEtSpektrum in dgDMSO: 2,05 (s, 3H) ; 2,85 (s, 6H); 3,25 - 3,6 (m, 3H); 4,05 (t, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,4 - 5,55 (q, 1H); 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 8,4 - 8,8 (m, '1H); 9,2 (m_f 1H); 9,75 (d, 1H),

16, Die Reaktion wurde duxchgeführt in TFA/Anisol mit 20 ; 7 (Volumenanteil) bei Umgebungstemperatur und für die Dauer von 30 Minuten,

17, Das Produkt hatte folgendes MKR-Spektrum in dgDMSO:

2.0 (s, 3H); 3,5 (dd, 2H); 3,6 (s, 4H); 4,85 (dd, 2H);

5.1 (d, 1H); 5_t55> (d, 1H); 9,9 Oa, 1H).

18, Das Produkt hatte folgendes MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,07 (s, 3H); 3,5 (dd, 2H); 3,65 (s, 4H); 5,1 (d, 1H); 5,45 (d, 1H); .9,7 On, 1H),

19, Die Reaktion wurde durchgeführt- in TFA/Anisol mit 6 : 1,2 (Volumenanteil) bei Umgebungstemperatur und für die Dauer von 30 Minuten,

20, Das Produkt wurde durch Ausfällen aus CH₂Cl₂/MeOH-Lösung mit BtOAc/Äther isoliert,

21, Das Produkt hat das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,35 (s, 6H); 3,65 On, 6H); 4,3 (dd, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,45 (d, 1H)";.6,95 (s, 1H).

22, Das Produkt hat das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,65 (s, 3H); 3,65 (s, 4H); 3,75 (dd, 2H); 4,4 (dd, 2H); 5,1 (d, 1H); 3j5 (dd, 1H); 9,5 (d, 1H).

23, Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Toluol mit

3,6 : 2,2 (Volumenanteil) bei Umgebungstemperatur und für die Dauer von 40 Minuten,

24, Das Produkt wurde durch Eindampfen der Reaktionsmisohung und Ausfällen aus CH₂CLp-LOsung mit Äther isoliert.

-95-

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

25β Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 120 - 15Ο ⁰C (Zersetzung) und folgendes MKR-Spektrum in CDoDOOD: 0,3 Cm, 1H); 0,9 Cm, 1H); 2,08 (s, 3H); 3,1 - 3,9 Cm, 4H); 5,34 Cd, 1H)..

26, Das Infrarotspektrum des Produkts (KBr-Plättchen) hatte die folgenden Absorptionslinien: 1775 cm*"'¹ (OO-NH); 1730 cm""¹ (COOH); I650 cm""¹ (Guanidin).

Die Ausgangsmaterialien für die "Verwendung in den oben genannten Verfahren können durch Wiederholung des letzten Teils von Beispiel ·1 oder des letzten Teils von Beispiel 3 unter Vervsendung des entsprechenden Diamins dargestellt werden»

Is wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Tabelle II

R2 H3

C00E4

	R1	6 5 8 A	S?-	R3	R4	6.7*1981
22	CH3		-96-	H	CHPh2	AP C' 07 D/226 584
	CH3			H	CHPh2	58 530/12/37
	CH2CCOCH3	R2		6H4~ H	CHPh2	Fußnoten
CH3	PhOCH2	H	CHPh2	1
CH3	CHo	6H4~ H	CHPh2	2
CH3		CiS-CH2	t-04R9	3
CH2OCOCH3	(Ph2CHOOC	cis-(CH2)4	CHPh2	4
Fußnoten	(CH3)2H-C			5
				3, 6
		7

1« Das Produkt wurde durch Chromatographie an ^silicagel bei -16 ⁰C unter Vervjendung von CH₂Cl₂ZMeOH mit 95 i 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Der Schmelzpunkt lag bei 111 - 120 ⁰C (Zersetzung).

2. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -30 ⁰C unter Verwendung von·CH₂Cl₂/Me0H mit 90 : 8 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde sodann aus CH₂Cl₂-LOsung mit Äther ausgefällt bei einem Schmelzpunkt von 138 - 140 ⁰C₀

3. Das Produkt wurde -durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂^MeOH mit 9 : 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt₀

4· Das Produkt wurde durch doppelte Chromatographie an Silicagel bei -40 ^PC unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H mit 92 j 8 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

5_# Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -45 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂AIeOH mit 9 : 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt«

22 65 8 A -98t- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

6. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 120 - 155 ⁰G (Zersetzung),

7. Die Reaktionsmischung wurde mit TFA neutralisiert. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CHpClp/MeOH mit 95 : 5 (Volumenanteil) als lluierungsmittel gereinigt und hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCloi 1,7 (br, 8H); 2,0 (s, 3H); 3,45 (s, 2H); 3,8 (br, 2H); 4,9 (m, 3H); 5,3 (d, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,2 (s, 10H).

Andererseits können die -Ausgangsstoffe für die Anwendung im oben genannten Verfahren folgendermaßen dargestellt werden: .

Zu einer Lösung von t-Butyl-3-aceto:xymethyl-7~aminoceph«> 3-en~4-carboxylat (9,84 g) in Acetonitril (350 ml) wurde 2-Chlorimidazolinhydrochlorid (4,23 g) hinzugegeben und die Mischung unter Stickstoff für eine Dauer von 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, der ausgefallene Feststoff mit Acetonitril gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Der Blickstand wurde durch Chromatographie an Siiicagel (600 g) bei -40 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂ZMeOH mit 9:1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und lieferte t-Butyl-3-acetoxymethyl-7-(2-imidazolin)-2-yl)aminoceph-3-em-4-carboxylathydrochlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

In ähnlicher ^eise wurde unter Verwendung des t-Butyl-3~ substituierten -7-aminoceph~3-6m-4-carboxylat die folgenden Verbindungen dargestellt:

Tabelle III

22 6 5 8

6.7.1981

AP G 07 D/226 584

58 530/12/37

E1

COOC^Hq¹

• HCl

Fußnoten

Ho

,H-^ CH₃

—/ CH.

2, 3

Fußnoten

1. Die Reaktion wurde während einer Dauer von 8 Stunden durchgeführt.

2. Die Eeaktion wurde bei 40 ⁰C durchgeführt.

3. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -40 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂ZMeOH mit 96 : 4 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von einem Ausfällen aus CH₂CIp-LOsung mit Äther/EtOAc mit

2 : 1 (Vol.umenanteil)o

Das Diphenylmethyl-2.3-diäminopropionat, das als Ausgangs-

22 6 5 8 A -S#- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

material verwendet wurde, kann folgendermaßen erhalten werden? -

Eine Suspension von 2.3-Diaminopropionsäurehydrobromid (3»7 g) iⁿ destilliertem Wasser (20 ml) wurde mit Toluolp-sulphonsäuremonohydrat (3,8 g) gerührt* Nach 30 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten. Das Wasser wurde durch Eindampfen entfernt und der Hackstand nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid in· DMF bei 50 ⁰C suspendiert. Es wird eine Lösung von Mphenyldiazomethan in DMF solange schrittweise zugesetzt, bis eine violette Färbung erhalten bleibt. Das .DMF wird bei 60 ⁰C abgedampft und der Rückstand aus einer CHgCl₂-LOsung mit. Äther ausgefällte Der Niederschlag wurde in Methanol mit 2 Äquivalenten von KOH verrührt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung durch Diatomänerde filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in CHpCl₂ aufgelöst, die Lösung durch einen Glasfilter Nr. 4 filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand des Diphenylmethylesters wurde mit Petroläther zur Entfernung der übrigen DMF angerieben« Das 1-(i.2-Diaminoäthyl)-4— dimethylamine benzol, das.als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann folgendermaßen erhalten werden:

Zu einer Lösung von Natriumhydroxid' (1,12 g) in Methanol (20 ml) wird bei 0 ⁰C Hydroxylaminhydrochlorid (2,09 g) aufgelöst in einer minimalen Menge Wasser zugegeben. Nach wenigen Minuten Rühren wird das NaCl abfiltriert und das Filtrat zu einer Lösung von 1-Nitro-2-(4—dime thylaminophenyl)-Äthylen (5»0 g) in Methanol gegeben. Nach dem die Reaktionsmischung für eine Dauer von 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wird ein Überschuß an Hydroxylaminlösung zugegeben und mit dem Rühren für eine Dauer von weiteren zwei

2265-84 -^" 6.7.1981

AP C Ο? D/226 584 " 58 530/12/37

Tagen fortgefahren. Die Suspension wurde filtiert und ergab ein Produkt, das als Suspension in Methanol unter einem Druck von 4 bar in Gegenwart von Raneynickel für 18 Stunden hydriert wurde und 1-(1*2-Diaminoäthyl)-4-dimethylaminobenzol als braunes öl ergab.

Das 2-Chlorimidazolinhydrochlorid kann folgendermaßen erhalten werden:

Es wird eine Lösung von Bariurnehloriddihydrat (33»8 g) in Wasser (120 ml) zu einer Lösung von 2-Chloroimidazolinsulphat (28,0 g) in Wasser (85 ml) gegeben. Die Suspension wird durch einen Glasfilter Nr* 4 filtriert und das Filtrat bei 55 ⁰C zu einer flüssigen Paste eingedampft, die mehrere Male mit Aceton angerieben wurde, um einen granulierten Stoff zu erben. Dieser Stoff wurde über Phosphorpentoxid getrocknet und lieferte ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 170 - 180 ⁰C,

Das t-Butyl-7-amino-3-(4,6-dimethylpyrimid-2-yl)-thiomethyl-.ceph-^-em-^-carboxylat, das als Zwischenstufe verwendet wurde, kann folgendermaßen dargestellt werden:

Eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (9»45 g) in Wasser (100 ml) wird in Teilen zu einer gerührten Suspension von 3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4—carbonsäure (13»5 g) in Wasser (100 ml) und Aceton (50 ml) gegeben. Der Feststoff wurde mit unter Aufschäumen aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Stickstoff bei 55 ⁰C rasch tropfenweise eine Lösung von 4.6-Dimethyl-2-mercaptopyrimidin (10,5 g) in Wasser (100 ml) und Aceton (100 ml) gegeben, wobei der pH-Wert zwischen 7,4 und 7,8 durch Zusatz von 6 NHCl oder

40t

22658^ -^ 6.7.1981

AP C 07 D/226 584· 58 530/12/37

oder 5%igQQ· wäßrigen Natriumhydrogencarbonat gehalten wurde.

Nach 23 Stunden bei 55 ⁰C wurde die Reaktionsmischung auf O ⁰C gekühlt und auf einen pH von 4-,O angesäuert» Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser und Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet und lieferte 7vAmino-3-(4_e6-dimethylpyrimid-2--yl)thio-methylceph-3-eifl-4--carbonsäur8_e Eine Mischung dieser Säure (3,52 g) und t-Butyl-1.3-diisopropylisoharnstoff (6,0 g) VJiX¹O in wasserfreiem CHpCIg (60 ml) unter Stickstofr für eine Dauer von 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie' an Silicagel (200 g) bei -40 ⁰C unter Verwendung von C^pClp/lther mit 6 : 4· (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und lieferte den t-Butyl~ ester«,

Durch Wiederholung der voranstehend beschriebenen Reaktionen, jedoch unter Verwendung von 2-Methyl-5-mercapto-1.3.4-thiadiazol anstelle von 4-.6-Dimethyl-2-mercaptopyrimidin wurde 7-Amino~3-(2-methyl-1.3«4-thiadiazol-5-yl)-thiomethylceph-5-.eni-4—carbonsäure und der entsprechende t-Butylester erhalten«

Beispiel 12

Das in Beispiel 1 oder 7 verwendete Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden Diphenylmethyls oder t-Butylesters als Ausgangsmaterial' wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

2 2 6 5 6.7.1981

AP C 07 D/226 584-

58 530/12/37

Tabelle I

H H

Rl

COOH

Fußnoten

, 2, 3,

5, 6, 7, 8

CH₂-S

9, 10, 11, 12,

CH₂-S-

CH₂-S-: ν

14,.6, 15 , 17, 15, 18,

CH₂-S

COOH 20, 21, 7,

404

2 2 6 5 8 A -W- 6,7,1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Fußnoten . .

1, Die Reaktion -wurde in TFA/Anisol mit 2 : 1 (Volumenanteil)

durchgeführt, 2_# Die Reaktion wurde für eine Dauer von 90 Minuten bei

Umgebungstemperatur durchgeführt. 3» Das Produkt vmrde durch Eindampfen der Eeaktionsmisohung, gefolgt von einem Zusatz von Äther und anschließendem Filtrieren isoliert.

4. Das MKR-Spektrum in CDCl₃-^-CH₃OD: 5,10 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 3,0 - 4,6 (m, 12H).

5. Die Reaktion wurde in TFA/Anisol mit 5:1 (Volumenanteil) durchgeführt.

6. Die Reaktion wurde für eine Dauer von 2 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt,

7· Das Produkt wurde durch Eindampfen, gefolgt von einem Auflösen des Rückstands in einer minimalen Menge von MeOH/CH₂Cl₂ und A_uafallen mit Äther isoliert,

8. Das MKR-Spektrum in dgDMSO + CD₃COOD: 3,7 Cs, 4H);

3,85 Cad, 2H); 4,55 Cad, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 7,2 -7,7 Cm, 4H).

9, Die Reaktion wurde in TFA/Anisol mit 1 : 2 (Volumenanteil) durchgeführt.

10. Die Reaktion vmrde für 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

11«, Das Produkt wurde durch Eindampfen, gefolgt durch Auflösen des Rückstands in CH₂Cl₂ und Ausfällen des Rückstands aus der Lösung durch Äther isoliert. Das ausgefallene Produkt wurde in einer minimalen Menge von CH₂Cl₂ und Methanol aufgelöst«, Es kristallisierte eine Zwitterionverbindung aus.

12. Das Zwitterionprodukt hatte einen Schmelzpunkt von 200 ⁰C und das folgende MKR-^Spektrum in CDCl₃ZCD₃OD +TFA:

AOS"

22 6-5 8 4 -w- .6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

3,75 (s, 2H); 3,8 (s, 4H); 4,0 (a, 3H); 4,36 (s, 2H); 5,06 (d, 1H); 5,^6 (d, 1H).

13. Das Hydrochlorid wurde durch Zusatz einer trockenen HCl-Lösung in Äthanol zur Buspension des Zwitterions bis zur Auflösung erhalten. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aufgelöst in CH₂Cl₂-MeOH, wonach diese Lösung in Äther gegossen wurde und der sich ergebende Niederschlag filtriert -worden ist. Die Verbindung hatte das folgende MKR-Spektrum in CD₃ODi 3,8 (s, 6H); 4,0 (s, 3H); 4,36 (s, 2H); 5,15 Cd, 1H)5 5,4 (d, 1H)·

14. Die Reaktion wurde in TFA/Anisol mit 5 : 1 (Volunienanteil) durchgeführt.

15. Das Produkt wurde durch Eindampfen und Auflösen in MeOH und Ausfällen mit Äther isolierte

16. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in d^DMSOi 3,65 (s, 4H); .3,6 - 4,0 (m, 2H); 4,55 Cdd, 2H); 5,1 Cd, 1H); 5,5 Cd, 1H); 7,3 - 8,0 Cm,· 4H).

17. Die Reaktion wurde für eine Dauer von 30 Minuten bei Umgebungstemperatur durchgeführte

18. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO + CD₃COOD: 3,6 - 3,8 Cm, 2H); 3,7 Cs, 4H); 4,5 Cdd, 2H); 5,15 Cs, 1H); 3_t55 Cs, 1H); 7,7 Cs, 5H).

19. Das Produkt war mit einem Produkt der folgenden Formel verunreinigt

R1 a

Das MKR-Spektrum in dgDMSO + CD₃COOD: Zusätzliche Signale bei 1,75 Cs); 7,5 -7,8 Cm).

22 6 5 8 A ~^1Q5~ §.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

20· Die Reaktion wurde in TFA/Anisol mit 1 : 2 (Volumenanteil) durchgeführt,

21. Die Reaktion ^urde für 14 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt,

22, Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 169 - 172 ⁰C . und das folgende MKR~Spektrum in CDo0D/D₂0/d₆DMS0i

'3,5 (dd, 2H); 3,75 (s, 4H); 3,95 (d, 1H); 4,4 (1H); 5,05 (d, 1H); 5,30 (d, 1H); 7,35 - 8,0 (m, 4H).

Dia Ausgangsmaterialien für die Verwendung im oben genannten Verfahren können durch Wiederholung eines ähnlichen Verfahrens dargestellt werden, wie es für die Synthese

4-carboxylathydrochlorid im letzten ^eil von Beispiel 11 (z, B₀ Reaktion von 2-Chloroimidazolinhydrochlorid mit t-Butyl^-acetoxymethyl^-aminoceph^-em-^-carboxylat) beschrieben wurde, Is werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle II

NH ·""

22

84

6.7.1981 AP C 07 D/226 530/12/37

R1

R2

Fußnoten

CH₂ -S-

CHPh,

1, 2

«—C/, Η,-

3,

CH₂ - S

•IT CH.

CHPh,

1, 5

- S

.N,

6, 7

CHp - S -? N

8, 9

CH₂-S -

COOC.H

Fußnoten

1. Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur für eine Dauer von 18 Stunden in Acetonitril durchgeführt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ mit einem Gehalt von zunehmenden Mengen an

MeOH als Eluierungsmittel gereinigt.

2 2 6 5 8 4 -ίο*- 6.7

AP C Ό? D/226 58 530/12/37

2. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in DMSO + CH₃COOHi 3,55 - 4,1 Cm, 2H);-3,7 Cs, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,0 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 5,35 Cd, 1H); 5,75 (d, 1H);

7.0 (s, 1H); 7,2 ~ 7,6 Cm,.10H).

3« Die Reaktion vüurde bei 50 ⁰C innerhalb von 6 Stunden in Acetonitril durchgeführt, das Produkt durch Chromato- · graph ie an Siücagel bei -45 ⁰C gereinigt und mit MeOH/ CH₂Cl₂ mit 3 :. 97 (Volumenanteil) eluiert.

4. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDoOD: 1,5 (s, 9H); 3,75 (s, 4H); 3,8 Cdd,' 2H); 4,4 (dd, 2H);

5.1 (d, 1H); 5,4 (d, 1H)i 7,2 - 7,6 (m, 4H).

5. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 135 - 137 ⁰C und das folgende MKR-Spektrum in CDCl₃ZCD₃OD*. 3,75 (s, 2H); 3,8 (s, 4H); 3,9 Cs, 3H) i 4,3 Cm, 2H); 5,25 (d, 1H)5 5,65 (d, 1H); 6,9 Cs, 1H); 7,2 - 7,5 Cm, 1OH)₆

6» Die Reaktion iraurde bei 40 ⁰C während einer Dauer von 6 Stunden in Acetonitril durchgeführt, das Produkt durch Chromatographie an Siiicagel mit CH₂Cl₂AIeOH mit 95 s (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt«

7_# Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CD₃OD: 1,55 Ce, 9H); 3,75 Cad, 2H); 3,8 Cs, 4H); 4,55 Cdd, 2H); 5,15 Cd, 1H); 5,45 Cd, 1H); 7,3. - 7,9 Cm, 4H).

8«, Die Reaktion vmrde bei 40 ⁰C für die ^auer von 5 Stunden durchgeführt, das Produkt vmrde durch Chromatographie an Siiicagel mit MeOH/CH₂Cl₂ mit $ : 92 CVolumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt,

9. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CD₃OD: 1,5 Cs, 9H); 3,75 Cdd, 2H); 3,8 (s, 4H); 4,45 Cdd, 2H); 5,1 Cd, 1H); 5,45 Cd, 1H); 7,6 Cs, 5H), 10» Das Produkt, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO:

1,5 Cs, 9H); 1,6 (s, 9H); 3,7 Cs, 4H); 3,5 - 4,0 Cdd, 2H);

22 6 5

-tos-

6.7.1981

AP C 07 D/226

58 530/12/37

4,0 (d, 1H); 4,2 (d, 1H); 5,35 (d_t 1H)₀

Einige der t-Butyl oder Diphenylmethyl-3-substituierten-7-aminoceph-3~ein-4-carboxylate, die zur Synthese der in Tabelle II beschriebenen Verbindungen verwendet werden, sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

R1

H H

C00K2

E2

Fußnoten

CH₂ -S-.

- · -CO

CHPh₂ 1

CH₂

-S-

COOC₄H₉ ¹

440

22 6 5 84 -3S9- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Faßnoten

1. Das Produkt wurde durch Einwirken von Diphenyldiazomethan auf 7-^Amino-3-(2-thiazolin-2-yl)thiomethylceph-3-em-4-carbonsäure in A-cetonitrillösung erhalten. Die Verbindung hatte das folgende MKK-^Spektrum in CDCl₃: 3,35 - 4,1 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 3,95 Cd, 1H); 4,4 (d, 1H)5 4,81 (d, 1H); 4,95 Cd, 1H); 7,05 Cs, 1H); 7,2 - 7,7 Clarge s, 1OH) ♦ ·.'.

2. Zu einer gerührten Suspension von 3-Acetoxymethyl~7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure (19 g) in einer Mischung von Wasser (120 ml) und Aceton (120 ml) wurde allmählich eine Aufschlämmung von 14 g Natriumhydrogencarbonat in 80 ml Wasser zugegeben. Die resultierende Lösung vmrde unter Stickstoff auf 50 ⁰C erhitzt«, Sodann wurde langsam Benzoxazol-2-thiol Ci5,9 g) zugesetzt und der pH-Wert auf 7,5 eingestellt und mit dem Erhitzen auf 55 °C während einer Dauer von 15 Stunden bei diesem pH-Wert fortgefahren» Nach dem Abkühlen vmrde die Mischung filtriert. Das FiI-trat wurde mit Eis gekühlt und der pH-Wert auf 4,4 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde mit Wasser und Aceton gewaschen, über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 12,6 g 7~Amino~3-Cbenzoxazol-2-yl)-thiomethylceph-3-em-4-carbonsäure. Zu einer Suspension von 5,45 g dieser Verbindung in 90 ml THF wurden 9 g frischdestillierte O-t-Butyl-N.N'-bisisopropylisoharnstoff zugesetzt, Nach 24 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung filtriert und das FiItrat konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt. IE (KBr) 3340 (w)1 2980 (vO, 1775 Cs), 1710 Cs), 1620,

3. Das Produkt wurde durch Einwirkung von 0-t-Butyl-N.N-

AAA

2 2 6 5 8 A -«β- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

diisopropylisoharnstoff auf 7~^A-mino-3-(benzthiazol-2~yl)-thiomethylceph~3-em-4-carbonsäure in THF erhalten (siehe letzten Teil der Fußnote 2 für einen ähnlichen Prozeß). Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCL,: 1,55 Cs₁ 9H); 1,8 (s, 2H); 3,65 (s, 2H); 4,45 (dd, 2H) 4,7 (d, 1H); 7,25 - 7,95 (m, 4H).

4, Zu einer Suspension von 13,6 g 3-^Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure in Wasser (100 ml) und Aceton (50 ml) wurde ei-ne Aufschlämmung von 10 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf 55 ⁰C erhitzt, und protionsweise 13,35 g 1~Phenyl-1H-tetrazol-5-thio zugesetzt« Der pH-Wert wurde für die Dauer von 15 Stunden auf 7,5 gehalten. Nach dem Abkühlen wurde ein pH-^wert von 2 eingestellt und der Niederschlag filtriert, unter Wasser und Aceton gewaschen und unter Vakuum mit Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 9,36 g Aminoacid« Zu 4,22 g dieses Azids wurden 6,48 g O-t-Butyl-Ν,Ν'-bisisopropylisoharnstoff gegeben. Nach 15 Minuten wurden 65 ml CHpCIp zugesetzt und die Mischung für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischling wurde filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand in EtOAc aufgelöst und sodann mit _>5%igQr wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (Gewicht/Volumen) mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCl₃: 1,5 (s, 9H); 3,65 (s, 2H); 4,4 (dd, 2H); 4,7 (d, 1H); 4,9 (d, 1H)'; 7,5 (a, 5H) ·

5· Die Verbindung wurde in einem Verfahren ähnlich dem in der Fußnote 2 beschriebenen erhalten. Das Rohprodukt wurde mit

ΑΛΙ

2 2 6 5 8 A -«α- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

einer Lösung von wasserfreier HCl in MeOH behandelt und das kristalline Produkt mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 144 ⁰C als das Hydrochloric ohne Chromatographie erhalten» Es hatte das folgende MKR-Spektrum in

Do

1,5 (s, 9H); 1,6 (s, 9H); .3.7 (m, 2H); 3,95 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 7,3 - 7,9 Ga, 4H).

Beispiel 14

Das im Beispiel 7 beschriebene Verfahren vmrde unter Verwendung des entsprechenden Diphenylesters als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgende Verbindung erhalten:

'- CH₂OCOCH₃

Fußnoten .

1. Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Anisol mit 40 : 60 (Volumenanteil) für die Dauer von 5 Minuten bei Umgebungstemperatur.

2. Das Produkt wurde durch Eindampfen der Reaktionsmischung isoliert, gefolgt durch Auflösen in CH₂Cl₂/Me0H und Ausfällen mit Hexan«.

3. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 230 ⁰C und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO/CFoCOOD: 2,0 (s, 3H); 3,6 (m, 6H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,1 (<3, 1H); 5$ (d, 1H).

2 2 6 5 8 4 -«2- 6.7.1981

AP C 07' D/226 584 58 530/12/37

Das Ausgangsmaterial, das im voranstehend beschriebenen Verfahren verwendet wurde, kann folgendermaßen dargestellt werden:

Zu einer gerührten Suspension von'2,06 g N-Hydroxy-1.2~ diaminoäthandihydrobromid (2,06 g) in Methanol (5 ml) wurden 2-Äquivalente KOH in Methanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren in eine Lösung von 1,76 g Diphenylmethyl-3-acetoxymethyl-7-dibrommethylaminoceph~3-eni-4-carbo3{ylat (1,76 g) in wasserfreiem THF ( 80 ml) gekühlt auf -30 ⁰C gegeben. Nach 2 Stunden wurde TFA (0,7 ml) zugesetzt« Die Mischung wurde bis zur Trockene konzentriert und CHoCl₂ zugegeben* Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat konzentriert und getrocknet und der Rückstand durch Chromatographie an Siiicagel mit CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel mit einem Gehalt von O, 1 oder 2 Volumenprozent MeOH gereinigt, Das Produkt hatte das folgende MiOR-Spektrum in dgDMSO + CD₃CO₂D: 2,0 (s, 3H) ί 3,6 (m, -6H)₅ 4,7 (d, 1H) \ 4,9 (d, 1H)₅ 5,2 (d, 1H)₅ 5,6 (d, 1H)₅ 6,9 (s, 1H)₅ 7,2 - 7,5 (m, 1OH).

Beispiel 14

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Ver-* wendung der entsprechenden Ausgangsstoffe wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle I

2 2 6 5 8

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

? S

NH

-Έ

^' ^CH3

COOH

Fußnoten

, 2, 3,

, 5, 6

7, 8,

HO

Cl

10,. 11, 1, 11, 7, 14, 7, 14,

2 2 6 5 8 4 -W- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

Fußnoten

1. Die Reaktion vmrde durchgeführt in TFA/Toluol.

2. Das Produkt wurde durch Ausfällen einer CH₂Cl₂-LOsung mit Äther gereinigt. Das. ausgefällte Salz wurde in MeOH aufgelöst und mit Epoxypropan behandelt und ergab die auskristallisierte Zwitterion-Form. Diese Zwitter ion-Form wurde in das Hydrochlorid-Salz durch Behandlung mit einer Lösung HCl in MeOH und Ausfällen mit Äther umgewandelt.

3. Das Produkt, das Hydrochlorid-Salz, hatte einen Schmelzpunkt von 171 °C (Zersetzung) und üas folgende MKE-Spektrum in dgDMSO/CDoCO^: 2,1 (s, 3H); 3,54 (q, 2E); 3,2 - 3,8 (m, 3H); 4,1 (t, 1H); 5,15 (<3, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,4 (s, 5H).

4. Diese Verbindung hatte die Konfiguration (6R, 7S, 11E).

5. Das Produkt wurde durch Augfällen aus CHpClp-Lösung mit Äther gereinigt. Dieser Vorgang wurde noch einmal wiederholt.

6. Das Produkt, das Hydrobromid/Trifluoracetat-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 172 - 175 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKE-Spektrum in dgDMS0/CD₃CO₂D: 2,05 (s, 3H); 3,55 (q, 2H); 3,1 - 3,8 (m, 1H); 7,38 - 7,8 Cm, 9H).

7. Die Reaktion wurde in TFA/Anisol durchgeführt.

8. Das TFA/Anisol wurde eingedampft und die Verbindung durcheingießen einer Lösung der Verbindung in CHpCl₂AIeOH mit

1 : 1 (Volumenanteil) in Äther und durch Filtrieren des ausgefällten Pulvers isoliert.

9» Das Produkt, im wesentlichen das Trifluoracetat-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 178 - 185 ⁰C und das folgende MKE-Spektrum in d₆DMS0/CD₃OD: 2,15 (s, 3H); 3,3 - 3,8 (m, 3H); 4,0 - 4,4 Cm, 1H); 5,0 - 5,7 Cm, 3H); 7,8 - 8,0 (m, 4H).

22 6 5 84 -«*- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

10« Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Anisol bei Zimmertemperatur und über eine Dauer, von 2 Stunden.

11. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer MeOH-Lösung mit Äther isoliert.

12» Das Produkt, das Hydrobromid/Trifluoracetat-Salz, hatte einen Schmelzpunkt von 172 - 176 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in dgDMS0/CD₃CO₂D: 2,05 (s, 3H); 3,4 (m, 3H); 3,5 (q, 2H); 4,12 (m, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,15 (m, 1H)i 5$ (d, 1H); 7,45 (m, 4H)₀

13. Das Produkt, das Hydrobromid/Trifluoracetat-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 178 - I85 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in dgDMS0/CD₃CO₂D: 2,05 (s, 3H); 3,47 (q, 2H); 3,2 - 3,7 Cm, 1H); 4,2 (t, 1H); 5,08 und 5,1 (2d, 1H); 5,25-5,6 (m, 2H).; 5,4 (m, 4H)_e

14. Das Produkt wurde durch Eindampfen der TFA/Anisol-Lösung im Vakuum isoliert. Der Rückstand wurde durch Ausfällen aus einer CH₂Cl₂/Me0H-Lösung mit Äther gereinigt,

15. Das Produkt, das Trifluoracetat-Salz hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,9 (s) und 2,05 (s) (total s 3H); 3,2 - 3,6 (m, 3H); 4,1 (t, 1H); 5,0 (m, 1H)5 5,1 (d, 1H); 5,45 (d, 1H); 6,7 -.7,4 (m, 4H) _β

16« Das Produkt, das· Trifluoracetat-Salz hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMS0/CD₃COOD: 2,3 (s, 3H); 3,4 - 3,85 (m, 3H); 4,2 (t, 1H); 5,05 - 5,20 (m, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,7 - 7,1 (m, 3H).

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung im voranstehenden Verfahren können durch Wiederholung des letzten Teil von Beispiel 1 oder des letzten Teil von Beispiel 3 unter Anwendung des entsprechenden Ajyiäthylendiamins dargestellt werden, Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

22 6

RL. H

E1

6.7.1981

AP C 07 D/226

58 530/12/37

H H

NH-

C00E2

E2

Fußnoten

CHPh,

, 2, 3, 4, 5,

2, 3, 6, 7, 18

8, 9, 10

11, 3, 6, 12,

2, 3, 6, 13,

11, 14, 15, 18

11, 16, 17, 18

2 2 6 5 8 4 --PP?- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Fußnotent .

1. Das Produkt wurde unter Vervjendung von (R)-Phenyläthylendiamin aus dem Dihydrochlrod-Salz ((a)p° + 28 ⁰C, H₂O, c a 4,1) durch Behandlung mit Natriummethoxid in Methanol . erbalten.

2e Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur in THF durchgeführt.

3* Die Ee akt ions mis c hung wurde mit HBrAIeOH neutralisiert.

4. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer MeOH-Lösung mit Äther gereinigt,

5* Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 145 - 150 ⁰C (a)^°° =: 102° (Äthanol) und das folgende JJKR-Spektrum in O₆DlISOt 1,5 (s, 9H); 2_t0.(s, 3H); 3,5 (q, 2H); 3,2 - 3,8 (m, 3H); 4,1 (t, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,15 (t, 1H); 5,45 (d, 1H); 7,3 (a, 5H).

6. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus CHpC^-Lösung mit Äther gereinigt. . .

7. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 165.- 170 ⁰C und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO/CD-COgD: 1,5 Cs, 9H); 2,02 (s, 3H); 3,55 (q, 2H)_} 3,1 - 3,7 (m, 1H); 4,2 (t, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,1 - 5,4 (m, 1H); 5,65 Cd, 1H); 7,2 - 7,9 Cm, 9H). .

8. Die Reaktion wurde durchgeführt in THF bei -78 ⁰C.

9. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -40 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H mit 9 : 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

10, Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 123 - 132 ⁰C und das folgende MKR-Spektrum in CD₃ODi 2,19 (s, 3H); 3,3 bis 3,6 Cm, 3H); 4,1 - 4,6 Cm; 1H); 5,1 - 5,6 (m, 3H); 6,9 (s, 1H); 7,2 - 8,0 Cm, 14H).

22 6 5 84 -rre- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

11. Die Reaktion wurde durchgeführt in THF bei O ^C,

12, Daß Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 14-0 - 155 ⁰C und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,5 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 3,55 (q, 2H); 3,2 - 3,6 (m, 1H); 4,15 (t, 1H); 5,15 Cd, 1H); 5,2 (m, 1H); 5,6 Cd, 1H); 7,2 - 7,6 (m, 4H),

13© Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 152 .- 157 ⁰G und das folgende MKR-Spektrum in a-gDMS0/0D₃CO₂D: 1,5 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 3,52 (q, 2H); 3,2.- 3,7 (m, 1H); 4,05 (t, 1H); 5,2 (d·, 1H); 5Λ5 (m, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,5 (m, 4H) i

14. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von MeOH/CHgClg mit 2 : 98 Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt,

15o Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CD₃OD: 1,55 (s, 9H); 2,05 (s) und 2,15 (s) (3H); 3,0 - 3,9 (m, 3H); 4,15 (t, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 6,7 bis 7,4 (m, 4H).

16. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CHgClg/MeOH mit 95 : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

17. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO/ CD₃COOD: 1,55 (s, 9H); 2,1 (s,. 3H); .3,6 (m, 1H); 3,7 (q, 2 H); 4,2 (t, 1H); 5,05 - 5,25 (m, 1H); 5,34- (d, 1H); 5,73 (d, 1H); 6,8 - 7,05 (m, 3H)₀

18. Das als Ausgangsmaterial benötigte Dibromisonitril und kann folgendermaßen dargestellt werden:

Eine Lösung von t-Butyl^-amino^-methylceph^-em-^-carboxylat (47,7 g) in CH₂C1₂-Lösung (500 ml) wurde unter Rühren tropfenweise unter Stickstoff mit einem Anhydrid der Essigsäure und Ameisensäure (13 ml) behandelt. Die

22 6 5 84 -¹^- 6.7.1981

AP C Ο? D/226 58 530/12/37

Lösung wurde sodann unter Vakuum konzentriert und ergab einen festen Schaum, Die Reinigung wurde·-durch Filtration einer CHpClp~Lösung des Produkts durch das 20fache seines eigenen Gewichts von Magnesiumsilicat erreicht. Das Eindampfen des Filtrats lieferte 44· g von t-Butyl-7~formamidceph-3-em-4-carboxylat als einen weißen festen Schaum mit? einem MKR-Spektrum in CDCl₃: 1,52 (β, 8H); 2,10 (s, 3H); 3,15 - 3,56 (q, 2H); 4,94 (d, 1H); 5,80 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H austauschbar); 8,25 (s, 1H).

Zu einer Lösung von t-Butyl-7~formamidoceph-3-em-4-carboxylat (5g) in einer Mischung von Toluol '(1OO ml) und CH₂Cl₂ (10 ml) gekühlt auf -78 ⁰C, wurde Pyridin (2,72 ml) zugesetzt, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe einer 1,9m Lösung von Phosgen in Toluol (8,84 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde für eine Dauer von 30 Minuten bei -78 ⁰C, und sodann Pyridin (2,72 ml) und 1,9, Phosgen-Lösung in Toluol (8,84 ml) nochmals zugesetzt« 30 Minuten später wurde wiederum Pyridin (1,35 ml) und Phosgen '1,9m Lösung in Toluol (4,4 ml) zugegeben» Der Niederschlag wurde durch Filtration und waschen in Toluol entfernt. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde durch das 20fache seines eigenen ^Gewichts an Magnesiumsilicat unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Lösungsmittel filtriert* Das Eindampfen des Filtrats lieferte einen kristallinen Feststoff. Das Umkristallisieren aus Äther/Leichtpetroleum ergab 3,1 g (66 %) von t-Butyl-3-methyl~7-isocyanoceph-3-eni~4-carbo:xylat mit einem Schmelzpunkt von 144 - 151 ⁰C. Das MKR-Spektrum in CDCIo wies die folgenden Resonanzen auf: 1,50 (s, 9H); 2,15 (s, 3H); 3,20 - 3,55 (q, 2H); 7,88 (d, 1H); 5,15 (d, 1H).

22 6 5 8

AZA

6.7,1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

Zu einer Lösung von t-Butyl^-methyl-^-isocyanoceph^-em--4—carboxylat (1,4 g) in einer Mischung von wasserfreiem Toluol (30 ml) und wasserfreiem CH₂Cl₂ (3 ml), gekühlt auf «78 ⁰C und unter Stickstoffatmosphäre, wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von Brom (0,256 ml) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (3 ml) zugesetzt. Die Zugabe dauerte 10 Minuten, wonach die Lösung bei -78 ⁰C für weitere 10 Minuten gerührt wurde und sodann auf einem ölbad im Vakuum konzentriert wurde. Das öl wurde mit Leichtpetroleum verrieben und ergab eine kristalline Masse, die sodann filtriert wurde und t-Butyl^-methyl^-dibrommethylenaminoceph^-em-^-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 101 - 103 ⁰C (77 %) ergab. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCIn: 1,54 (s, 9H); 2,1 (s, 3H); 3,26 (q, 2H); 4,92 (d, 1H); 5,15 (d, 1H).

Beispiel 15

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe wiederholt und die •folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle I

COOH

226584 - tsi- 6.7.1981

AP C Ο? D/226 584 58 530/12/37

E Fußnoten \ __

CH₃(CH₂)₅ 1, 2, 3

HOCH₂ 4, 5, 6

it 1

Fußnoten

1_e Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur in TIA/Anisol

durchgeführt» 2_# Das Produkt vmrde durch Ausfällen aus einer CH₂Cl₂-LOsung mit Äther gereinigt,

3, Das Produkt, das hydradisierte Hydrobromid/Trifluoracetat-SaIz hatte einen Schmelzpunkt von 110 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKE-Spektrum in CD₃CO₂D: 0,88 (m, 3H)? 1,34 Cm, 10H)₅ 2,12 (s, 3H); 3,2 - 3,8 (q, 2H); 5,22 (d. 1H); 5,55 (d, 1H) «

4, Die Eeaktion vmrde bei 0 ⁰C für eine Dauer von 5 Minuten und danach bei Zimmertemperatur für eine Dauer von 6 Stunden in TPA/Anisol durchgeführt.

.5. Das Produkt vjurde'durch Verreiben mit Äther gereinigt.

6. Das Produkt, das Trifluo.racetatsalz hatte einen SchmelzpunKt von 14-5 - 147 ⁰C und das folgende LiIiR-Spektrum in CDC1₃/CD₃OD: 2,25 (s, 3H); 3,4 - 3,55 (m, 2H); 3,55 - 4,0 (m, 5H); 5,15 (d,.1H); 5,4 (d, 1H)₀

7. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer MeOH-Lösung mit Äther gereinigt.

8. Das Produkt, das Hydrobromid/Trifluoracetat-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 180 ⁰C (Zersetzung) und das folgende IvIKR-Spektrum in D₃O: 2,0 (s, 3H); 3,15-3,65 (q, 2H)₅ 3,75 (dd, 1H); 4,05 (dd, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,35 Cd, 1H)„

22 65 8

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

Die Ausgangsstoffe für. die Vervjendung in den oben genannten Verfahren können durch Wiederholung des letzten Teils von Beispiel 1 oder des letzten Teils von Beispiel 3 unter Verwendung der entsprechenden Diamine als Ausgangsstoffe dargestellt warden. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten;

Tabelle II

CH.

COOC₄H₉-'

Fußnoten

CH₃(CH₂) HOCH₂ E₀NC 0

1 2

Fußnoten

Die Reaktion wurde unter Stickstoff bei 0 ⁰C für eine Dauer von einer Stunde in THF durchgeführt. Das Produkt wurde durch Chromatographie bei mittlerem Druck an Silicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂A'IeOH/HOAc mit 97 J 3 ί 1 (Voluraenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde als ein gelber Schaum nach' Eindampfen der Lösungsmittel erhalten und hatte das folgende MKR-Spe.ktrum in CD^OD: 0,9 (m, 3H); 1,1 -1,8 (m, 19H); 2,12 (m, 3H); 3>2 - 4,2 (m, 5H); 5,12 (d, 1H)5 5,36 (d, 1H).

226584 -^- 6.7.1981

AP C O? D/226 584 ,58 530/12/37

2» Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur für die Dauer von 6 Stunden durchgeführt. Das Produkt wurde durch Niedertemperaturchromatographie an Silicagel unter Verwendung von CHpClp/MeOH/HOAc mit 94 : 6 : 6 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt, und danach durch Ausfällen aus einer CHpCl₂-LOsung in Leichtpetroleum (Leichtöl) gereinigt« Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 121-124 ⁰C und das folgende M£R-Spektrum in dgDMSO: 1,5 (s, 9H); 2,05 (s, 3H)i 3,0 - 4,2 (m, 7H); 5,15 (d, 1H); 5,45 (d, 1H).

3, Die Reaktion wurde unter Stickstoff atmosphäre bei Zimmertemperatur in THF durchgeführt. Das Produkt wurde durch Niedertemperaturchromatographi.e bei mäßigem ^Druck an Silicagel und unter Verwendung von CH₂CIpAteÖH/HOAc mit 45 j 3 : 2 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und sodann durch Aasfällen aus einer HeOH-Lösung mit Äther gereinigt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 190 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Sρektrum in CDC1₃/CD₃CO₂D: 1,52 (s, 9H); 2,08 (s, 3H); 3,3 - 3,8 (q, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,45 (d, 1H)_β

Beispiel 16

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden t-Buty!esters als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle I .

226584 -¹^- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

H H

COOH

CH₃

Rl R2 Fußnoten

eis (CH₂)₂ 1, 2, 3

eis CH₂CH = CH 1, 2, 4

eis CO₀CH-, eis CO₅CHo 1, 2, 5

eis C₆H₅ eis C₆H₅ 1, 6

Faßnoten:

1. Die Reaktion wurde in TFA/Anisol durchgeführt.

2. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer MeOH-Lösung mit Äther gereinigt.

3. Das Produkt, ein gemischtes Hydrobromid/Trifluoracetat-SaIz hatte einen Schmelzpunkt von 160 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in d₆DMS0: 2,1 (s, 3H); 2,0 2,4 (m, 4H); 3,25 - 3,72 (q, 2H); 4,2 - 4,6 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,3 (d, 1H).

4. Das Produkt, das gemischte Hydrobromid/Trifluoracetat^salz hatte einen Schmelzpunkt von 170 ⁰C (Zersetzung) und das folgende IvIKR-Spektrum in d₆DMS0/D₂0: 2,1 (s, 3H); 2,6 (m, 2H); 3,15 - 3,85 (q, 2H); 4,5 - 5,1 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,35 (<2, 1H); 5,8 (brd, 1H); 6,05 (brd, 1H).

2 6 5 8

-120-

6,7.1981

AP C Ο? D/226 584

58 530/12/37

5. Das Produkt, das gemischte Hydrobrdmid/Trifluoracetat-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 155 ⁰G (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in CDoCO₂D: 2,27 (s, 3H);

. 3,5 (br, 2H); 3,8 (s, 6H); 5,15 (s, 2H); 5,27 (d, 1H); 5,62 (d, 1H).

6» Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer CH₂Cl₂-Lösung mit Äther gereinigt. Das Produkt, das Hemihydrat des gemischten Hydrobromid/Trifluoracetat-Salzes, hatte einen Schmelzpunkt von 196 - 199 ⁰C und das folgende ME-Spektrum in CD₃CO₂D: 2,11 (s, 3H); 3,42 - 3,7 (q, 2H); 5,19 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 7,05 (m, 1OH).

Die Ausgangsstoffe für das oben genannte Verfahren können durch Wiederholung des letzten Teils von Beispiel 1 oder des letzten Teils von Beispiel 3 unter Verwendung der entsprechenden Diamine dargestellt werden«, Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten: ·

Tabelle II

H1 JJ	R1	eis (CH2)2	\ WH	/ 0	CH3	H	1	^J-CH3 COOC4H9*
R2^1	eis CH2CH		E	5	f	1	Fußnoten
	c is COpCH-3	R2			1	, 2, 3 .
eis C^Hc				1	, *
s CH				,5
eis CO2
eis C^H

2 2 6 5 8 A -126-.. 6,7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Fußnoten

1, Die Reaktion wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 3 Stunden in THF durchgeführt,

2. Das Produkt wurde durch Chromatographie bei mäßigem Druck an Si^icagel und unter Verwendung von CH_oCl_o/Me0H/ HOAc mit 92 : 4 : 4 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt,

Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 145 ⁰C und das folgende MKR-Spels:trum in CDoOD; 1,52 (s, 9H); 2,1 (s, 3H); 2,15 -2,8 (m, 4H); 3,12 - 3,8 (q, 2H); 4,5 (m, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,35 (d, 1H),

4_e Das Produkt wurde durch Chromatographie bei mittlerem Druck an Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H mit 95 ! 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und eine weitere Reinigung durch Ausfällen aus einer CH₂Cl₂-Lösung mit Äther ange schritten«, Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 136 ⁰C und das folgende ICKR-Spektrum in Q₆DMS0/D₂0: 1,55 (s, yH); 2,1 (s, 3H); 2,6 (m, 2H); 3,25 - 3,85 (q, 2H); 4,5 - 5,1 (m, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,4 (d, 1H>; 5,8 (br, 1H); 6,1 (br, 1H).

5. Das Produkt wurde durch Niederteraperaturchromatographie bei mäßigem Druck an Siücagel und unter Verwendung von CH₂Cl₂ZMeOH mit 96 : 4 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Öl wurde nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhalten duzen Ausfällen aus .CH₂Cl₂ mit Äther gereinigt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 125 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,5 (s, 9H); 2,02 (s, 3H); 3,2 - 3,8 (q, 2H); 3,7 (s, 6H); 4,9 (s, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,^ (d, 1H).

226584

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

6. Das Produkt wurde durch Niedertemperaturchromatographie bei mäßigem Druck an Silicagel unter Verwendung von EtOAc/MeOH mit 95 : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und danach durch Ausfällen aus einer CH₂Cl₂-LOsung mit Ither* Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 190 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in CDCIo/CD^ 1,56 (s, 9H); 2,07 (s, 3H); 3,2 - 3,35 (q, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,45 (d, 1H); 5,55 (s, 2H); 7,06 (m, 1OH).

Beispiel 17

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren -wurde unter Verwendung des entsprechenden Diphenylmethylesters als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle I

COOH

R2

Fußnoten

eis CH,

,N - N.

CH₂-S-

CH₀ - S- N

N -"

ch₂cooh

1, 2

1, 3

22 6 5 8 A -iae- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

JRI R2 Hj* Fußnoten ·

eis CH₀ OH/

CH₃

N.

CH₃ 1,

Fußnoten

1« Die Reaktion wurde in TFA/Anisol durchgeführt» 2, Das Produkt -wurde durch Augfällen aus einer MeOH/CHpClp-Lösung mit Äther gereinigt. Das so erhaltene Produkt war eine Mischung aus dem Trif luorace tat-Salz- und der Zvjitterion-Form. Es hatte das folgende MKR-Spektrum in CDoOD/ D₂OZDCl: 3,80 (m, 6H); 4,3'Cd₁ 1H); 4,5 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,3 (s, 2H); 5,5 (d, 1H),

3» Das Produkt v/urde durch Ausfällen aus einer MeOH-Lösung mit Äther gereinigt und hatte einen Schmelzpunkt von 150 ⁰C (Zersetzung). Das Produkt, das gemischte Hydrobromid/Trifluoracetat-Salz hatte das folgende MKR-Spektrum in d₆DiklSO/CD₃CO₂D/TFA: 0,25 U, 1H); 0,80 (in, 1H); 2,65 (s, 3H); 3,2 - 3,8 (m, 4H); 4,25 und 4,5 (q, 2H); 5,1 (d, 1H);

5.4 (d, 1H).

4. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer MeOH-Lösung, die eine geringe Menge TFA enthielt, mit Äther gereinigt. Das Produkt, das gemischte Hydrobromid/Trifluoracetat-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 165 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKE-Spektrum in dgDMSO/CDoCOpJD: 0,25 (m, 1H); 0,8 (m, 1H); 3,6 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (br, 2H);

5.05 (d, 1H); 5,4 (d, 1H).

430

22 65 8 A -¹^ 6.7.1981

AP C 07 D/226 584-58 530/12/37

Die Ausgangsstoffe für das oben genannte Verfahren sind in der folgenden Tabelle II beschrieben: .

	R2	Ί R2^	H N ^H	ί	O	R3	H	H	Λ COOCHPh2	CH2COOCHPh2	3 2
	H		*				Fußnoten	a // - H- 2--\s/
				/				3
	CH2		CH		.H -'H^
Rl
H	CH2			N
				'•*CH
Cis			CH
	-		N
ois
Fußnoten

1» Diese Verbindung wird dargestellt durch Reaktion von S-Chloroimidazolinhydrochlorid und Diphenylmethyl-7-Amino-B-Ci-^iphenylmethoxycarbonylniethyl-IH-tetrazol-

22 6 5 84

AP C 07 D/226 58 530/12/37

5-yl)thiomethylceph-3-em-4-Carboxylat in einem Verfahren ähnlich dem, wie es im zweiten Teil von Beispiel 12 beschrieben wurde. Die Reaktion wird durchgeführt in Acetonitril bei 40 ⁰C für eine Dauer von 4,6 Stunden, Die Reinigung wird durch Chromatographie an Snicagel erreicht, indem erst mit CH₂C1₂/A'ther 1 : 1 (Volumenanteile) zur Entfernung des größeren Teils des nicht zur Reaktion gelangten Ausgangsmaterials eluiert wird, CB^C^/Aceton/Isopropanol mit 6:2:2 (Volumenanteil) wurde sodann zur Eluierung einer ersten kleinen Menge des Ausgangsmaterials in Salzform verwendet und sodann für das gewünschte Produkt, Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 130 - 132 °c und das folgende MEßr-Spektrum in CDCl₃: 4,2 (br, .6H);

5.2 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,9 (s, 1H)₅

7.3 (m, 10H), Der Bisdiphenylmethylester, der als Ausgangssubstanz verwendet wurde, wird folgendermaßen dargestellt: Zu einer Suspension von 7-Amino-3-(1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)ceph-3-em-4-Carbonsäure (7 g) in Acetonitril/MeOH mit 1 : 1 (Volumenanteil); (200 ml) bei 80 ⁰C wurde langsam eine Lösung von Diphenyldiazomethan in Hexan solange hinzugefügt, bis eine dauerhaft violette Färbung erreicht war· Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert. Der Rückstand wurde mit heißem Acetonitril gewaschen und die vereinigten Filtrate in Vakuum konzentriert. Das so erhaltene kristalline Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 162 - 164 ⁰C und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 3,55 (s, 2H); 4,05 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 5,5 (s, 2H); 6,85 (a, 2H); 7,3 (s, 10H).

Diese Verbindung wurde durch Wiederholung des im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens dargestellt, in dem die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet wurden.

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

57 530/12/37

Die Reaktion wurde durchgeführt in THF bei Zimmertemperatur, Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel bei niedriger Temperatur unter Verwendung einer Mischung von CH₂Cl₂ und MeOH als Eluierungsmittel gereinigt_ö Das erhaltene Produkt wurde aufgelöst in CHpCl₂ und ausgefällt mit Äther. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 125 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 0,25 Cm, 1H); 0,85 (m, 1H); 2,62 (s, 3H); 3,4 3,9 (m, 2H); 4,35 (q, 2H); 5,19 (d, IH); 5,5 Cm, 1H); 6,85 Cs, 1H); 7,3 Cm, 10H); 9,4 Cm, 3H). Diese Verbindung wurde durch Wiederholung der im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren dargestellt, in dem die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet wurden. Die Reaktion wurde durchgeführt in THF, Das Produkt wurde wie in Fußnote 2 gereinigt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 132 ⁰C (Zersetzung) und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO/CDoCOgD: 0,3 Cm, 1H); 0,9 (m, 1H); 3,4 - 4,0 (m, 8H); 4,2 und 4,4 (q, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,38 (m, 10H).

Beispiel 18

•H

CH-

COOCH₂OCOC₄Hq

2 2 6 5 8 4 -^- 6.7.1981

AP'C 07 D/226 58 530/12/37

Bine Lösung von Pivaloyloxymethyl-3-Methyl-7-Aminoceph-3~ em-4-Carboxylat-toluol-p-sulphonat. (3 g) in Wasser (100 ml) wurde mit einem Überschuß von Natriumhydrogencarbonat behandelt. Die Mischung wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand (2 g) wurde aufgelöst in Acetonitril (75 ml) und 2-Chloro-2-imidazolinhydrochlorid (0,86 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 40 ⁰C für eine Dauer von 5 ³tunden gerührt, filtriert und das Filtrat konzentriert. Bqx Rückstand wurde umkristallisiert aus Isopropanol/Äther, um Pivalyloxymethyl 3-Methyl-7-(2-Imidazolin-2-yl)Aminoceph-3-em-4-Carboxylathydrochlorid (0,99 g) zu ergeben, das das folgende IiZR-Sρektrum in CD^OD hatte? 1,2 (s, 9H); 2,15 (s, 3H); 3,55 (dd, 2H); 3,8 (s, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 5,85 (dd, 2H).

Beispiel 19

Das im Beispiel 1 oder 7 verwendete Verfahren wurde unter Anwendung des entsprechenden Diphenylmethyl- oder t-Butylester als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindüngen erhalten:

Tabelle I

22 65

-133-

R1

6,7.1981

AP C 07 D/226

58 530/12/37

Fußnoten

CH₀-S 2

CH₂OCOCH₃

N -

v/Xlp— ö—

COOH

,N - I 1, 2, 3, 4-,

1, 6, 3, 7

8, 9, 3,

8, 9, 3,

1, 9, 3,

1, 13, 3,

1, 13, 3,

22 6 5 8 A -134- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Fußnoten

1. ^Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Anisol mit 1 ί 1 (Volumenanteil).

2_e Die Reaktion wurde durchgeführt bei Umgebungstemperatur während zwei Stunden.

3. Das Produkt wurde durch Eindampfen in Vakuum und Anreihen des Rückstands mit Äther isoliert.

4. Das Produkt wurde durch präparative Hochdruck-Flussigchormatographie gereinigt.

5. ^Das PiOdukt hatte das folgende MKR-Spektrum in DpO:

3,10 Cs₁- 6H); 3,6 - 4,0 (m, 4H); 4,2 U, 2H); 4,9 (m, 2H); 5₅3 - 5,5 (2d, 2H); 6,9 (s, 2H).

6. Die Reaktion wurde durchgeführt bei Umgebungstemperatur für die Dauer von 5 Minuten«,

7. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 120 - 125 °C und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 3,7 Cm, 2H); 3,9

(s, 3H); 4,3 Ga, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,5 Cdd, 1H); 7,0 _. (s, 2H); 9,4 (d, 1H).

8. Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA.

9. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für die Dauer von 30 Minuten durchgeführte

10. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 150 - 160 ⁰C und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,1 (s, 3H); 3,3 - 3,9 Ga, 2H); 4,8 (d, 1H); 5,15 Cd, 1H); 5,3 Cd, 1H)₁ 5,7 (d, 1H); 7,1 (s, 2H); 9,4 (d, 1H).

11.. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 140 - 145 ⁰C und das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO : 2,6 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,8 Cd, 1H); 4,2 (d, 1H); 4,5 (d,. 1H); 5,1 (d, 1H); 5,5 Cdd, 1H); 6,9 (s, 2H); 9,2 (s, 1H).

2 6 5 8 4 -136- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

12. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 146 - 150 °C und das folgende BiIKR-Spektrum in dgDMSO: 3,5 Cd, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,0 (m, 2H); 5,1 Cd-, 1H); 5,5 (dd, 1H); 7,05 Cb, 2H); 7,2 Cm, 1H); 7,9 (s, 1H); 9,3 (d, 1H).

13» Die Reaktion wurde durchgeführt bei Umgebungstemperatur . für die Dauer von 15 Minuten.

14. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 175 - 180 ⁰C und das folgende MKE-Spektrum; in <§gDMSO + CD^COOD: . 3,5 Cd, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,0 Cd, 1H); 4,3 Cd, 1H); 5',2 Cd, 1H); 5,6 Cd, 1H); 7,0 Cs, 2H); 7,2 - 8,0 Cm, 3H).

15. Das Produkt hatte das folgende MKB-Spektrum in CDpOD + D₂Oj 3,65 Cd, 1H) i 3,9 Cd, 1H); 4,3 Cd, 1H).; 4,5 Cd, 1H); 5,25 Cd, 1H); 5,25 Cs, 2H); 5,5 C<3d, 1H) i 7,0 Cs, 2H).

Die Äusgangsmaterialien für die Verwendung in den oben genannten Verfahren können folgendermaßen dargestellt werden: Zu einer Suspension von 16 g 7-Amino-3-Ci-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethylceph-3~em-4-0arbonsäure Csiehe Beispiel 5) C16,O g) in THF C250 ml) wurde tropfenweise eine 70%ige Perchlorsäurelösung C3,77 ml) hinzugefügt, Nach 45 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde langsam eine Lösung von Diphenyldiazomethan (11,2 g) in THF (50 ml) _t zu der oben genannten Lösung zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Mischung in Ether Cl 1) gegossen und die Mischung filtriert. Der beste Anteil wurde mit einem Überschuß einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroge'ncarbonat behandelt und dreimal mit CHoCl₂ extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und eingedampft, um 19 g festes Material zu ergeben, das durch Chromatographie über Silicagel C800 g) unter Verwendung von CH₂Cl₂/Ather mit 5 : 5 CVolumenanteil)

22 6 5"6 4 -^⁰- 6.7.1981

AP C 07 D/ 226 584

38 530/12/37

als Eluierungsmittel gereinigt wurde« Somit wurde das Diphenylmethyl-3-(1-Methyl-1H-tetrazol-3-yl)-thiomethylceph-3-em-4-Carboxylat als ein weißer, kristalliner fester Stoff (5,4 g) erhalten» Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-3-

^carboxylat (2,74 g) in Acetonitril (30 ml) wurde 2-FluoroimidazolHCl (0,6; 5 g) gegeben. Die Mischung wurde am Rückfluß unter Stickstoff für eine Dauer von 1,5 Stunden gerührt» Das Lösungsmittel wurde sodann abgedampft und der Rückstand auf Silicagel (150 g) unter Verwendung von CHpClp/lthanol/HOAc mit 90 : 1ß : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel chromatographiert. . · .

Die so erhaltene gereinigte Verbindung wurde aufgelöst in einer minimalen Menge von CH₂Cl₂ und ausgefällt mit Ether, um Diphenylmethyl-7-(Imidazol-2-yl)-3-(i-Methyl-1H-tetrazol~5-yl)~ thiomethylceph~3-3m-4-Carboxylat als eine beige farbene Substanz (1 g) zu ergeben, die einen Schmelzpunkt 125 - 130 ⁰C hat und das folgende MiCR-Spektrum in CD^-OD aufweist: 3_t75 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,25 (m, 2H); 5,1 - 5,7 (m, 2H); 6,8 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,3 (m, 10H).

Die folgenden Ausgangsmaterialien werden in ähnlicher Weise erhalten:

Tabelle II

2 2 6 5 8 6.7.1981

AP C 07 D/226

58 530/12/37

H H

C00E2

R2 Fußnoten

N-Nx

CH₂CH₂NC CH₃) CHPh 1, 2, 3

CH₂OCOCH₃ -, 5, 6

-, 7, 8, 9

CH₂-*

Ph₂CHOOo CHPh ' 10, 11, 12,

CHPh₉ 14, 4, 15,

C.

CH₀-

^N CHPh

17, 18, 19

CH₂COOCHPh₂

226584, -t^e- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Fußnoten:

1. Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen erhalten werden:

Eine Suspension von 7-Amino-3-(1-2-Dimethylaminoäthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioäthylceph-3--em-4—Carbonsäure (5,0 g) in einer Mischung von Methanol (170 ml) und CHCl^ (80 ml) '. werden unter dem Rückfluß erhitzt. %*xne CHCl--Lösung von Diphenyldiazomethan wird sodann langsam hinzugefügt, bis eine dauerhaft rote Färbung beobachtet wurde, wonach In HCl (50 ml) zugegeben wurden. Die Mischung wurde eingedampft und zur verbleibenden wäßrigen Phase 50 ml fasser gegeben, die sodann mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, auf O ⁰C ge_T kühlt und auf einen pH-Wert von 7 mit einer 20%igen wäßrigen Ammoniaklösung neutralisiert. Der Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser und MeOH gewaschen und lieferte Diphenylmethyl 7-Amino-3~(1- 2-Dimethylaminoäthyl·- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethylceph-3-em-4-Carboxylat (2,9 g) , das das folgende MKR-Spektrum in ÖDCl-, aufweist: 2,3 (s, 6H); 2,7 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,2-(m, 4H); 4,7 (q, 2H).

2, Die Reaktion von Ί Äquivalent Äminoester mit 2,2 Äquivalenten von 2-Fluoroimidazolhydrochlorid.

3« Die Reaktion wurde in einem MeOH/CHCl^ mit 1:1 (Yolumenanteil) am Rückfluß von 15 Stunden durehgeführt_o Das Produkt wurde ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.

4, Die Reaktion wurde in CH^ CN am Rückfluß für die Dauer von 2 Stunden durchgeführt.

5. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CHgClg/Äthanol/HOAc mit

-no

22 65 8 A -*39- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

95 : 5 J 2 (Volumenanteile) als Eluierungsmittel isoliert.

6. Das Produkt hatte das folgende MKK-Spektrum in CDGl^ + CD3OD: -1,6 (s, 9H); 2,15 Cs, 3HH 3,3 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,8 und 5,15 (2d, 2H)5 5,25 (d, 1H); 5,7 (d, 1H)5 6,8 (s, 2H).

7. Das Produkt wurde mit Hilfe der Chromatographie an Siücagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ZIthanol/HOAc mit 85 j 15 : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und mit Pentan als eine Mischung von Salzen ausgefällt.

8. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCl₅: 1,5 (s, 9H); 2,95 (s, 3H); 3,9 Cm, 2H); 4,45 Cm₁ 2H); 5,4 Cd, 1H); 6,0 (dd, IH); 6,9 (s, 2H); 8,6 (d, 1H)₄,

9. Die Kondensation konnte ebenfalls in einer Mischung von CHoCN/DMF mifc 3 : 1 (Volumenanteil) durchgeführt werden.

10, Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen erhalten werden: 7-Amino~3-(i ,2,3-triazol-4-yl) thiomethylceph^-em-^-Carbonsäure (13,7 g) wurde in einer Mischung von CH-,CN (150 ml) und Methanol (150 ml) suspensiert_c Ein Überschuß von Diphenyldiazomethan (18 g) in CH^CN (100 ml) wurde zu einer Mischung hinzugefügt> die sodann auf 40 ⁰C für eine ^Dauer von 8 Stunden erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Die Eeaktionsmischung wurde filtriert, eingedampft und der Rückstand über SiIicagel (400 g) unter Verwendung von CH₂Cl₂/ÄtherAfe0H mit 20 : 79 : 1 (Volumenanteil als Eluierungsmittel chromatographiert, um Diphenylmethyl-7-Amino-3-(1,2,3-triazol-4-yl)thiomethyl-ceph-3-4~Carboxylat (8,3 g) zu ergeben,

11. Die Reaktion wurde in einer Mischung von CH^CN (30 ml) und THF (5 ml) am Rückfluß für eine Dauer von 2 Stunden durchgeführt.

6 5 8-4 -«©- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

12, Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CHgClg/Äther/Äthanol/HOAc mit 40 : 40 : 15 : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde ausgefällt aus einer Lösung mit einer minimalen Menge von CH^Cl^/Methanol _mit Äther.

13. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCIo/ CD₃OD: 3,5 (m, 2H); 3,9 Cm, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,8 (s, 1H); 7,4 (m, 1OH); 7,6 (s, 1H)„

.14. Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen erhalten werden: Bs wird eine Mischung von 7-Amino-3-(2-Carboxy)phenylthiomethylceph-3-3ni-4-C_arbonsäure (11g) und Diphenyldiazomethan (15 g) in CHoCN (3OO ml) bei Umgebungstemperatur für die Dauer von 60 Stunden unter Stickstoff gerührt, ^as verbleibende, unlösliche Alis gangs ma te rial wurde durch Filtration entfernt und die Lösung eingedampft, der Rückstand durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei CHpClp/Äther im Verhältnis 8 : 2 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel verwendet wurde, um Diphenylmethyl-7~^Aiaino-3-(2-Diphenylmethoxycarbonylphenyl)thiomethylceph-3-em-4-Carboxylat (8,8 g) zu erhalten.

15. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von CHpCl₂/A'thanol/H0Ac mit 95 * 5 ί 5 als Eluierungsmittel gereinigt,, Das Produkt wurde ausgefällt aus einer Lösung mit einer minimalen Menge von CHpCL/^ethanol mit Pentan.

16. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCl₃:

3.5 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 5,1 Cd, 1H); 5,6 (d, 1H);

6.6 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,2 - 7,4 (m, 24H)„

2 2 6 5 8 A

6.7.1981

Ap¹C 07 D/226

58 530/12/37.

17» Die Kondensation wurde durchgeführt in CEU CN/DME¹ mit; 8 : 1 (Volumenanteil) unter Argon am Bückfluß für die

Dauer von 6 Stunden

18. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/Äther/lVIe0H mit 50 : 50 :2

(Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. 1.9. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCIo + CD₃OD: 3,5 Cd, 1H); 3,85 Cd, 1H); 4,1 (d, 1H); 4,3 Cd,

8,15'Cd, 1H); 5,2 (s, 2H); 5,4 (dd, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,9 (s, 2H); 7,1 - 7,5 Cm, 20H).

Beispiel 20

Das in Beispiel 1 oder 7 verwendete Verfahren wurde unter Anwendung des geeigneten Diphenylmethyl oder t-Butylesters als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle I

COOH

2 2 6 5 8 4 -^⁸- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Rl Faßnoten

1, .2, 3, 4

' /^V—CH 1, 5, 3, 6

H ' - · ..

7, 5, 3, 8

Fußnoten

1, Die Reaktion wurde in TFA durchgeführt.

2, Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über 2 Stunden duichgeführt. . '

3, Das Produkt vaurde durch Anreiben mit Ither isoliert.

4, Das Produkt hatte das folgende. MKR-Spektrum in D₆DLiSO:

2.1 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 3,3 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 3,5 (m, 1H); 6,7 (s, 1H); 9,1 (m, 1H)*

5, Die Reaktion wurde durchgeführt bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 30 Minuten.

6.' Das Produkt hat das folgende MKR-Spektrum in dgDMS: 2,1 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,6 Cd, IH); 3,8 (d, 1H); 4,2 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,5 (dd, IH); 6,7 (s, 1H);

9.2 (d, 1H).

7. Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Anisol mit 1 : 1 (Volumenanteil). ..

22 65 8

6,7.1981

AP C 07 D/226

58 530/12/37

8. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dg CDoCO₂D: 2,0 (s, 3H); 3,4 - 3,7 (m, 2H); 3,7 - 4,1 (m, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,6 (d, 1H);.6,7.(s, 1H); 7,9 Cs, 1H).

Das im oben genannten Prozeß verwendete ^usgangsmaterial kann durch den im zweiten Teil von Beispiel 19 beschriebenen Prozeß erhalten werden, wobei 2~Fluoro-4-m8thyliinidazolhydrochlorid und der entsprechende 7-Aminocephalosporinester verwendet werden.

Die folgenden Verbindungen wurden erhalten:

Tabelle II

	R2 ^	. CH	H H	COOCHPh2.
	R1		Fußnoten
Rl		R2	1, 2, 3
CH3			4, 5, 6
CH2-S		W4H9	7, 8, 9
CH2-S		CHPh2
Fußnoten

1, Die Reaktion wurde am Rückfluß für eine Dauer von 2,5 ^stunden in CH-,CN durchgeführt«

2 2 6 5 8 4 -**- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

2· Die Verbindung wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von CHpClp/Äthanol/EOAc mit 90 : 5 : 5 (Volumenanteil), gefolgt von 85 : 10 : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

Das Produkt wurde mit Äther aus einer CHpCL^-Lösung . ausgefüllt« 3» Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCIoί

1.4 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 3,0 - 3,6 Cm, 2H); 5,0 (d, 1H); 3,5 Cd, 1H); 6,25 Cd, 1H).

4, Die Reaktion wurde durchgeführt in einer Mischung von CHoCN/DMF mit 2 : 1 (Volumenanteil) bei 80 - 90 ⁰C und für eine Dauer von 1,5 Stunden«,

3» Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silicag6l unter Verwendung von CH₂Cl₂/Äthanol/H0Ac mit 85 : 10 : 5 (Volumenanteil) als Bluierungsmittel gereinigt, gefolgt von einer Lösung in einer minimalen Menge von GH₂Cl₂ und einer Ausfällung mit Pentan, Die freie Ba3e wurde durch die Behandlung mit Hydrogencarbonat, Extraktion mit EtOAc und Konzentration der organischen Extrake erhalten,

6, Die freie Basis hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO:

1.5 Cs, 9H); 2,0'Cs, 3H); 2,7 (s, 2H)·; 3,2 - 3,8 Cm, 2H); 4,0-4,6 Cm, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,2 (m, 1H).

7_# Die Reaktion wurde in CH-CN/DMP mit. 4 : 1 CVolumenanteil) bei 80 - 90 ⁰C durchgeführt,

8, Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von CI-LjClg/Äthanol/HOAc mit 85 : 10 : 5 CVolumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde in CH₂Cl/Me0H mit 97 : 3 (Volumenanteil) aufgelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hydrogencarbonat behandelt, mit EtOAc:Äthanol mit 97 : 3 (Volumenanteil) extrahiert in das Trockene eingedampft, um die freie Basis mit dem fol-

2 2 6 5 8 A

6.7.1981

AP C O? D/226 584

58 530/12/37

genden MKR-Spektrum in d^DMSO + CD^COgD zu ergeben:

2,0 (s, 3 H); 3,4 -4,0 (m ; 4H); 5,2 (d, 1H)₅ 5,4 (d, 1H); 6,4 (a, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,3 (m, 1OH); 7,8 (s, 1H).

Beispiel 21

Das im Beispiel 1 oder 7 verwendete Verfahren wurde unter Verwendung geeigneter Diphenylmethylester als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle I

R1 H2.

\ J"

H H

COOH

Fußnoten

CH. Ph" CH-

CH₃

1, 2, 3, 4 5, 6, 7 1, 8, 3, 9

Fußnoten

1. Die Reaktion wurde in Anisol/TFA mit 5 * 2 (Volumenanteil) durchgeführt.

2, Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 30 Minuten durchgeführt.

22 6 5 84 -ι«- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

3· Das Produkt wurde durch Auslösung einer minimalen Menge von CH₂Cl₂ZMeOH und Ausfällen mit Äther-Hexan gereinigt.

4. Das Erzeugnis, nämlich das Tr.ifluorcacetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,05 und 2,1 (2s, 9H)\ 3,40 - 3,60 (2d, 2H); 6,1.(d, 1H); 5,4 (d, 1H)₀

5» Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für die Dauer von 1 Stunde in Anisol/TFA mit 5 : 1 (Volumenanteil) durchgeführt.

6, Das Produkt wurde durch Auflösen in CH₂CIp und Ausfällen mit Diisopropyläther gereinigt.

7· Das Produkt, nämlich das Trifluoroacetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,06 (s, 3H); 2,28 .(β," 3H); 3,35 - 3,60 &, 2H); 5,18. (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,2 - 7,6 (m, 5H); 8,2 (m, 1H).

8. Die Reaktion wurde zwischen 0 ⁰C und Umgebungstemperatur für eine Dauer von 30 Minuten durchgeführt.

9· Das Produkt, nämlich eine Mischung und der Trifluoro-Essigsäure, hatte das folgende MKR-Spektrum in d₆DMS0: 2,08 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,30 bis 3,80 (2d; 2H); 5,10 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,55 (s, 1H).

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung von dem oben genannten Verfahren können folgendermaßen erhalten werden:

Es würde der zweite Teil des Beispiels 9 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle II

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

COOGHPh,

Paßnoten

CH, Ph" CH.

₃ CH₃ H

1, 2, 3, 4, 5, 6 7, 8

Fußnoten

1,Zu einer Lösung von anti-2-Amino-3-oximinobutän (3,1 g) in THP (60 ml) _/werden Trimethylchlorosilan (7,75 ml) und Triäthylamin (8,5 ml) dazugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührte Der Niederschlag von Trimethylaminhydrochlorid wird durch Filtration unter Stickstoff entfernt und die resultierende Lösung zu einer gekühlten Lösung (-40 ⁰C) von 7-Dibromomethylen-aminocephalosporinderivat (5,6 g) in THF (20 ml) gegeben. Nach einer Stunde bei -4-0 ⁰C Zusatz von THF (7 ml) zur kalten Lösung, die sodann unter Vakuum konzentriert wurde,

2. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silicagel bei niedriger Temperatur und unter Verwendung von C^C^/ MeOH mit 99 : 2 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

3. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in ODCl₃; 2,0 und 2,1 (2s, 9H); 3,1 (s, 2H); 5,0 (d, 1H); 5,7 (d, 1H);.6,9 (s, 1H); 7,1 - 7,5 (m, 10H).

7 6 5 8 4 "^²*⁸"" 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

4. ^Drei Äquivalente von anti 1-Phenyl-1-oximino~2-aminopropan wurden zu einer kalten Lösung (O ⁰C) von 7-Dibrommethylenaminocephalosporinderivat in THP gegeben. Nach einigen Minuten bei O ⁰C wurden drei Äquivalente TFA zur Reaktionsmischung zugesetzt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft»

5. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silicagel bei -10 ⁰C und unter "Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 98,5 ί 1 i 0,5 (Volumenanteil) als Bluierungsmittel gereinigt.

6. Das Produkt hat das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,12 (s, 2H); CH₂S-Signale wurden durch Lösungsmittel-Peak versetzt, 5,22 und 5,7 (2d; 2H); 6,85 (s, 1H); 7,2 7,7 (m, 15H).

7« Die Synthese wie unter Beispiel 9 beschrieben«

8. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSOi 2,04 (s, 6H); 3,5 (s, 2H); 5,14— 5,58 (2d, 2H); 6,26 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,32 (m, 1OH).

Der zweite letzte Teil von Beispiel 9 (Reduktion durch 1-Hydroxy-imidazolderivat mit Titan-trichlorid) wurde sodann unter Verwendung der in Tabelle II als Ausgangsmaterialien zusammengestellten Verbindungen wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten;

Tabelle III

-SK ^

X)OCHPh

22 6 5 84 -1*9*. 6.7.1981

AP C O? D/226 58 530/12/37

R1 · R2! Faßnoten

CH₃ * CH₃ 1, 2, 3

Ph CH₃ · 4, 5, 6

CH₃ H 7, 8, 9

Fußnoten '

1, Die Reaktion wurde in Methanol mit 2.,5 äquivalenten Titantrichlorid bei 40 - 50 ⁰C für eine Dauer von 30 Minuten durchgeführt,

Das Produkt wurde bei niedriger Temperatur durch Chromatographie über Silieagel unter Verwendung von CHoCl₂/ MeOH/HOAo mit 90 : 5 ί 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

3. Das Produkt, nämlich das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in clgDMSO: 1,8 und 2,0 (2s, 9H); 3,55 (s, 2H); 5,25 (d, 1H); 5,60 (d, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,30 (s, 1OH).

4. ^Die Reaktion wurde durchgeführt in MeOH/THF mit 1 : 1 (Volumejianteil) mit zwei Äquivalenten Titantrichlorid bei 50 ⁰C und für eine Dauer von wanigen Minuten»

5. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silieagel bei niedriger Temperatur unter Verwendung von CH₂Cl₂/ MeOH/HOAc mit 98,5 J .1 : 0,5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von einer Ausfällung des Produkts aus CH₂Cl₂-LOsung mit Hexan*

6. Das Produkt, nämlich das Trifluoroacetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,05 (s, 3H); 2,30 (s, 3,55 (s, 2H); 5,3 (d, 1H); 5,9 (dj 1H); 6,85 (s, 1H); 7,2 - 7,7 (m, 15H).

4$Λ

2 26584 -150- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

7· Die Reaktion wurde in MeOH mit zwei Äquivalenten Titantrichlorid bei 40 - 45 ⁰C für e.ine Dauer von 30"Minuten ausgeführt,

8, Das Produkt wurde bei niedriger Temperatur chromatographisch über Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/ HOAc mit 90 : 5 s 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt« .

Das Produkt, ein gemischtes Salz der Bromwasserstoffsäure und Trifluoressigsäure, hatte das folgende MKR-Spektrum in d₆DMS0:

2,08 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 3,35 - 3,65 (2d, 2H); 5,15 Cd, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,15 - 7_S6 (m, 10H).

Beispiel 22

Bs wurde das unter Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet wurden und die folgenden Verbindungen erhalten worden sind:

(Tabelle I

R2' .

¹ HHo

J Nv/ E1

⁰ . COOH

2 6 5 8

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

E1

R2	R3	R4	Fußnoten	2, 3 5, 2, 6
H H	CH2OH Me	H H	ϊ,	' 7, 8, 9
H	C CH2) 4			10, 11, 12
H	H	Ph	It	. 2, 14
H.	CH^	CIL·	13,

CH₂OCOCH₃ CH₂OCOCH₃ CH₂OCOCH₃ CH₂OCOCH₃

-CH

CH₂OCOCH₃

, 5, 2, 15

Fußnoten

1. Die Reaktion wurde bei O ⁰C in Anisol/TFA mit 1 : 1 (Volumenanteil) durchgeführt»

2. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer minimalen Lösung von CH₂Cl₂A-IeOH mit Äther isoliert«

3. Das Produkt, Hemitrifluoracetat, hatte aas folgende MKE-Spektrum in d₆DMS0: 2,0 Cs, 3H); 3,4 und 3,65 (2d, 2H); 4,3 (s, 2H); 4,75 und 5,05 (2d, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,7 (m, 1H); 6,8 (s, 1H).

4. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur in Anisol/ TFA mit 1 : 1 (Yolumenanteil) durchgeführt.

5. Die Reaktion wurde über eine Dauer von 15 bis 30 Minuten durchgeführt.

6. Das Produkt, das Trifluorace.tatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: "2·,1 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,9 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,7 U, 1H) 5 6,8 (s, 1H).

7. Dj,_e Reaktion wurde für eine. Dauer von 15 Minuten durchgeführt.

8. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer minimalen

2 2 6 5 8 A -15a-' 6.7.1901

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Lösung von CHpCIp AteOH mit Hexan gereinigt, 9. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,7 (m, 4H); 2,0 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 3,4 - 3,5 Cm, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,5 (d, 1H).

10. Die Reaktion wurde für die Dauer von 30 Minuten bei O ⁰C und sodann für die Dauer einer Stunde bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

11« Das Produkt wurde durch Ausfällen aus einer minimalen Lösung von CH₂CIpZMeOH mit Äther/Hexan gereinigt»

12. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO + CB₃COOD: 2,0 (s, 3H); 3,5 -

3.6 (m, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H);

5.7 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1-7,7 (m,-5H).

13. Die Reaktion wurde für die Dauer von 2 Minuten bei Umgebungstemperatur in TFA/Anisol mit 2 : 1 (Volumenanteil) durchgeführt.

14. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,04 (s, 6H); 2,67 (s, 3H); 3,68 (2d, 2H); 4,26 - 4,56 (2d, 2H); 5,16 -5,48 (2d, 2H),

15. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,0 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 4,6 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1 - 7,7 (m,

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung im o. g. Verfahren könnte folgendermaßen erhalten werden:

Es wurde der 2. Teil von Beispiel 9 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

2 2 6 5 8

6,7,1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

H H

COOCHPh,

E2

H3

Fußnoten

CH₂OCPCH₃ CH₂OCOCH₃

It

CHo-S-?

-K -

>S

CH₂OH CHo

CH

H H

CH

1, 2, 3, 4, 5 6, 3, 7, 8

9, 3, 10, 11 12, 10, 13

CH₂OCOCH₃

Ph

14, 3, 10, 16, 15

Fußnoten

Das i-Amino^-hydroxy^-oximinopropan, das als A us gangs material verwendet wurde, wurde aus Br-CH₂ -CO - CH₂OH durch Verdrängung der Br-Atome mit 1,1 Äquivalenten Kaliumphthalimid in DMF bei Umgebungstemperatur erhalten. Das Pthalimidoderivat wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und dann mit NH₂OH und HCl in einer Pyridin-Ithano!mischung bei 50 C behandelt und schließlich nach der Reinigung des Oxims durch Kristallisation, einer Hydrazinolspaltung mit einem Äquivalent Hydrazin bei 50 ⁰C in Äthanol über nach unterworfen, Zusatz von 1 Äquivalent

•-_fli -15*- 6.7.1981

2'2 Ό Ό Ό AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

einer 1η HCl und Kristallisation des Hydrochloride aus Äthanol. Die freie Base -wurde durch Behandlung einer Lösung des Hydrochlorids mit 1 Äquivalent KOH bei 0 ⁰C erhalten, vionach die Lösung für die Kondensation verwendet wurd6 (siehe Fußnote 2) )·

2» Die Kondensation wurde zwischen -35 ·«· -5 ⁰C für eine Dauer von zwei Stunden in THF/MeOH mit 10 : 1 (Volumenanteil) durchgeführt,

3. Die Beaktionsmischung wurde durch Zusatz von 2 Äquivalenten TFA und Eindampfen der Mischung aufbereitet,

4, Das Produkt wurde durch Chromatographie über Siiicagel bei «15 ⁰C unter Verwendung von C^Cl^/MeOH/HOAc mit 92 : 4 : (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt,

5* Das Produkt hatte das folgende MKE-Spektrum in d^DMSO: 1,8 (s, 3H); 3,2 (m, 2H); 4,25 (a, 2H); 4,56 (s, 2H); ß-Laetamprotonen wurden durch das Lösungsmittel verdeckt: 6,23 Cb₁ 1H); 6,85 (s, 1H); 7,3 (m, 10H),

6. Die Kondensation wurde in THFAfeOH mit 10 : 1 (Volumenanteil) bei -40 ⁰C durchgeführte

7. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CHgClg/MeOH/HOAc mit 98,5 : 1 : 0,5 (Vomenanteil) als Eluierungsmittel gereinigte

8. Das Produkt hatte ein IR-Spektrum (KBr): 1785, 1740 - 1730, 1665 nü/cm.

9« Die Kondensation wurde mit i-Trimethylsilyl-amino-^-e-trimethyl-siloxyiminocyclohexan (dargestellt aus 1-Amino-2-oximinocyclohexan) in trockenem THF bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 2,5 Stunden durchgeführt. 10. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei niedriger Temperatur unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H mit 98 : 2 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

2 2 6 5 8 A -156- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

11. Das Produkt hatte das folgende MKE-Spektrum in CDCIo: 1,6 ... 2,6 (m, 8H); 2,0 (s, 3H); 3,3 ... 3,4 (m, 2H);

4.8 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,2 (d,. 1H); 5,6 (d, 1H);

6.9 (s, 1H); 7,3 (a, 1OH).

12· Die Kondensation wurde durchgeführt unter Verwendung von 2-TrimethyIs ilylamino-3-trime thyIs ilyloximinob utan in THF bei -70 ⁰C, gefolgt von einem Zusatz von 1,5 Äquivalenten TFA.

13. Das Produkt hatte das folgende IR-Spektrum: 1780, 1720 1670 nü/cm.

14_# Die Kondensation wurde durchgeführt in THF bei -40 ⁰C und für eine Dauer von 30 Minuten.

15. Das Produkt hatte das folgende MKE-Spektrum in d^DMSO + CD3COOD: 2,0 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 4,6 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1 ... 7,7'Ga, 15H).

16. Eine zweite Reinigung durch Chromatographie an Silicagel wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 70 : 30 Volumenanteil ^a^-^a Eluierungsmittel durchgeführt.

Der zweite, letzte Teil von Beispiel 9 wurde unter Verwendung der in Tabelle II aufgeführten Verbindungen als Ausgangsstoffe wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle III .

22 e	Rl	ί 5 8 4	E3	6.7.1981 AP C 07 D/226 584 58 530/12/37
CH2OCOCH3 Il Il	E2	H H	Fußnoten
/N - 2 \- s	CH2OH CH3	CH3	1, 2, 3, 4 1, 5, 6, 7 1, 8, 9, 10
CH2OCOCH3	CH3	H	11, 12, 13
Fußnoten	Ph		1, 8, 12, 14

1. Die Reaktion wurde durchgeführt in MeOH unter Verwendung von 2 ».„ 2,5 Äquivalenten Titantrichlorid.

2. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

3. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -20 ⁰C unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 98 : 1 : (Volumenanteil) und sodann mit CH₂Cl₂AleOH/HOAc mit 92 : 2 : 4 (Volumenanteil) als Bluierungsmittel gereinigt,

4. Das Produkt hatte· das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,95 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 4,65 und 4,86 (2d, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,3 (m, 10H).

5. Die Reaktion wurde durchgeführt bei 40 «,., 45 ⁰C für eine Dauer von 30 Minuten. .

6. Das Produkt wurde durch Chromatographie bei niedriger . Temperatur und unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 96,55 : 1,15 : 2,3 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

2 2 6 5 8 4 .-15fr- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

· Das Produkt hatte das folgende MKE-Spektrum in dgDMSO: 2,1 (b, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H) j 4,75 ♦.. 5,0 (2d, 2H); 5,3 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,4 (m, 10H).

8. ^Die Reaktion wurde durchgeführt bei 40 ._e. 45 ⁰C für eine Dauer von 10 Minuten.

Eine 10%ige wäßrige Natrxumhydrogencarbonatlösung wurde sodann zu einer Mischung mit einem pH-Wert von 7 zugesetzt und der gelbe Niederschlag aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet,

9· Das Produkt wurde durch Chromatographie an ^iücagel bei niedriger Temperatur und unter Verwendung von CH₂CIp/ · MeOH/HOAc mit 98 : 1 : 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

10. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in d^DMSO + CDoCOOD: 1,7 (m, 4H); 1,9 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 3,5 (m, 2H); 4,6 (s, 2H); 5₅2 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 6,9 (s, 1H);

. 7,3 (s, 1OH).

11. Die Reaktion wurde durchgeführt in MeOH/THF mit 1 ·. 1 (Volumenanteil) für eine Dauer von 6 Stunden und bei einer Temperatur von 40 °C_e

12.' Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei -20 ⁰C und unter Verwendung von CH₂Cl₂AIeOHZHOAc mit 96 j 2 : 2 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt,

13. Das Produkt hatte das folgende IR-Spektrum:(EBr) 1780, 1725 und 1660 nü/cm.

14, Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,9 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 4,6 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,9 (a, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1 bis 7,6 (m, 15H).

22 6 5 8

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

Beispiel 23

Das in Beispiel 1 oder 7 verwendete Verfahren wurde unter Anwendung des entsprechenden Diphenylmethyl- oder t-Butylesters als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle I

E2

E1

	JSI - N.^ N	E2	COOH
E1	CH3	OH	Fußnoten -
-CH2- S J			1, 2, 3, 4
		COOH ' F CF3 CH2OH
CH2OCOCH3 Il It Il		. ' .·	5* 6, 7, 8 9, 7, 2, 10 11, 2, 12, 13 11, 2, 7, 14
Fußnoten

1. Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Anisol mit 3 J 2 (Volumenanteil),

2. Die Eeaktion wurde durchgeführt bei Umgebungstemperatur und

22 6 5 8 A -*»- 6.7.1981

AP C ο? D/226 58 530/12/37

: für eine Dauer von 10 ₀·. 35 Minuten,,

3. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in einer minimalen Menge MeOH/CHpCl^ aufgelöst und mit Petroläther ausgefällt,

4. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende .MKR-Spektrum in dgDMSQ: 3,7 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,75 Cd, 1H); 6,5 ...7,3 (m, 3H); 7,85 (d, 1H).

5. Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Toluol mit 4· : 3 (Volumenanteil).

6_# Die Reaktion wurde durchgeführt bei Umgebungstemperatur und für die Dauer von einer Stunde.

7. Wie in Fußnote 3, jedoch unter Verwendung ^von Äther anstatt von Petroläther·

8. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte aas folgende MKR-Spektrum in d₆DMS0 + CD₃COOD: 2,05 (s, 3H); 3,3 . ._e 3,8 (q, 2H); 4,6 _e._# 5,5 Cq, 2H); 5,24 (d, 1H); 5,84 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,8 (m, 2H)_o . ,

9. Die Reaktion wurde durchgeführt in TPA/Anisol mit 2 : 1 (Volumenanteil)β"

10. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz,- hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,04 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 4,72 bis 5,1 (q, 2H); 5,28 ... 5,82 (q, 2H); 6,7 ... 7,5 Cm₁ 3H); 9,05 Cm, 1H).

11. Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Anisol mit 5 : 1 (Volumenanteil).

12. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus CH₂Cl₂ mit Hexan gereingt.

13. Das Produkt, das ^Trifluoracetatsalz, hatte das folgende . MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,1 (s, 3H); 3,7 (q, 2H); 4,80 bis 5,12 (q, 2H); 5,34 .., 5,90 (q, 2H); 7,4 .*. 7,8 (m, 3H).

226584

6.7.1981

AP C 07 D/226 584-

58 530/12/37

14-, Das Produkt, das Salz der Bromwasserstoffsäure, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,04- (s, 3H); 3,38 (q, 2H); 4,52 (s, 2H); 4-,71 ... 5,03 (q, 2H); 5,25 ... 5,80 (q, 2H); 6,9 ·... 7,25 (m, 3H),

Das im o. g. Verfahren verwendete. Ausgangsmaterial kann 3arch.Wiederholung des letzten Teils der Beispiele 1, 5 oder 10 Q&x-gestellt werden (Reaktion des entsprechend substituierten Oruhophenylendiamins mit dem entsprechenden diphenylmethyl- oder t~butyl-7-dibromomethylenamino-3-sub~ stituierten Ceph-3-em~4—carboxylat). Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle II

H H

R2

RI

C00R3

R2

R3

Fußnoten

CH₂ - S -'

- N

OH

CHPhp 1, 2, 3, 4-, 5

CH₂OCOCIU

It Il • I

CH₂OH

CHPh

Il

It

1, 6, 3, 7, 8

1, 6, 3, 7, 9

1, 6, 3, 10, 11

1, 2, 3, 12, 13

22658^ -**- 6.7.1981

AP C 07.D/226 584 58 530/12/37

Fußnoten

1» Die Reaktion wurde in trockenem THF durchgeführt.

2. Die Reaktion wurde für die Dauer einer ^stunde bei Zimmertemperatur durchgeführt.

3. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel bei niedriger Temperatur gereinigt„

4. Das Eluierungsmittel ist CH₂Cl₂/Me0H mit 98 : 2 (Volumenanteil). · .

5. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum (dgDMSO): 3,7 Cq, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,22 (m, 2H); 5,24 (d, 1H); 5,9 Cd, 1H); 6,4 ... 6,7 Cm₁ 3H); 6,95 (s, 1H); 7,2 ... 7,6 (m, 10H); 8,7 Cm, 1H).

6. Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur für eine Dauer von 20 Stunden durchgeführt.

7. Eluierungsmittel für die Chromatographie ist CH₂Cl₂AIeOH/ . HOAc mit 98 : 1 : 1 (Volumenanteil).

8. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum (CD^OD): 1,5 2s, 18H); 2,1 (s, 3H); 3,35 ... 3,84 (q, 2H); 4,65 ..· 5,15 Cq, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,70 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,85 Cm₁ 2H).

9. Das Produkt hatte- das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,95 (a, 3H); 3,58 ... 3,78 (q,' 2H); 4,68 ... 4,86 (q, 2H); 5,34 ... 5,92 ( , 2H); 6,96 (s, 1H); 7,0 ... 7,6 (m, 13H); 8,48 (m, 1H).

10, Eluierungsmittel für die Chromatographie ist CH₂Cl₂ZEtOAc mit 8 : 2 ... 7 i 3 (Volumenanteil).

11. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,95 Cs, 3H); 3,48 ... 3,73 Cq, 2H); 4,66 ... 4,92 (q, 2H); 5,3 ... 6,0 (q, 2H); 6,9 Cs, 1H); 7,3 Cm, 13H).

2 2 6 5 8 A -to- 6.7

AP C 07 D/226 58 530/12/37

12. Eluierungsmittel für die Chromatographie: ₂₂ HOAc mit 96 : 1 : 2 (Volumenanteil) ..· 91 : 6 : 3 (Volumenanteil.

14. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,97 (s, 3H); 3,50 ... 3,74 (q, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,65 bis 4,9 )q, 2H); 5,1 ..· 5,93 (q, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,38 (m, 14H).

Das voranstehend verwendete t-Butyl-3,4-diaminobenzci3-1-carboxylat wurde folgendermaßen dargestellt: Zu einer Suspension von 3»4~^iaiainobenzoesäure (3,4 g) in Dioxan (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) bei 0 ⁰C wurden 50 ml Isobutylen hinzugefügt« Die Mischung wurde für eine Dauer von 20 Stunden in einer ^Druckflasehe bei Zimmertemperatur geschüttelt und sodann in 200 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert der resultierenden Mischung wurde auf 10 eingestellt und 3MaI mit CHCIo extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und konzentriert und ergaben 2,5 g t-Butyl~3.4-diaminobenzcit-1-carboxylat, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde«,

Beispiel 24 ' .

Zu einer gerührten Suspension von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat und Toluol-p-sulfonat in Äthylacetat wurden 0,336 g Natriumhydrogencarbonat in fasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und 1 Äquivalent HCl in Äther zugesetzt. Die Mischung wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit trockenem DMF (3 ml) und 2-Chlorobenzimidazol (i,218 g) versetzt. Die Mischung wurde bei 70 ⁰C für eine Dauer von 24 Stunden gerührt und

/ffef

226 5 84 -«3-" 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aufgelöst in CHpCIp, mit Wasser gewaschen, die organische Schicht getrocknet und konzentriert und das Produkt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CHpCl₂AIeOHZHOAc mit 98»5 : 1 : 0,5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das resultierende öl wurde nochmals durch Ausfällen aus CHpCl₂-LOsung mit Düsopropyläther gereinigt und ergab Pivaloyloxymethyl-7-(benzimidazol-2-yl)-amino-»3-methyl~ceph-3-em--4-carboxylathydrochlorid (14- %) mit dem folgenden MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,1 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 3,65 (q, 2H); 4,25 ♦·♦ 4,8 (q, 2H)? 4,75 (q, 2H); 6,9 ..♦ 7,4 (m, 2H) *

Das 0. g. Verfahren wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 2-Chlor-5-nitro-benzimidazol anstelle des 2-Chlorobenzimidazols und einer Reaktionstemperatur von 50 ⁰C wiederholt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ZEtOAc mit 70 : 30 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt, in CH₂Cl₂ aufgelöst und filtriert und schließlich nochmals bei niedriger Temperatur unter Verwendung von CH₂Cl₂/ÄtherZM60H mit 69 : 30 : (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und ergab Pivaloyloxymethyl-7-(5~nitrobenzimidazol-2-y1)-3-methy1-ceph-3-em-4-carboxylat (25 %) mit dem folgenden MKR-Spektrums (d₆DMS0): 1,15 (s, 9Hl; 2,05 (s, 3H)5 3,5 (q, 2H); 5,25 bis 5,8 (q, 2H); 5,8 (m, 2H); 7,35 .0. 8,0 (m, 3H); 8,5 (m, 1H).

Beispiel 25

Das in Beispiel 1 oder 7 verwendete Verfahren wurde unter Anwendung des entsprechenden t-Butylesters als Ausgangs-

22 65 84

AkS

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

material wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten;

Tabelle I

R2

H H-

E1

COQH Fußnoten

NH₂ NHCOCH.

CH₃ CH₂OCOCH₃

Il

1, 2, 3, 4 1t 2, 3, 5 1, 2, 6, 7

Fußnoten

1. Die Reaktion wurde in TFA/Anisol durchgeführt.

2. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 1,15 ... 2,5 Stunden durchgeführt.

3. Die Reäktionsmischung wurde bis zur Trockene eingedampft, in einer minimalen Menge von MeOHZCH₂Cl₂ aufgelöst und mit Äther ausgefällt. ·

4. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,06 (s, 3H); 5,15 ... 5,60 (q, 2H); 6,6 ... 7,2 (m, 2H); 2 Protonenresonanzen verdeckt durch Lösungsmittel).

5. Das Produkt, das Ditrifluoracetat, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,02 (s, 3H); 3,6 (q, 2H); 4,75 ... 5,05 (q, 2H); 5,25 ... 5,78 (q, 2H); 6,5 ..'. 7,3 (m,

22 65 84

Abb

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

Es wurden zwei Produkte gebildet, von denen lediglich eins nach Einhaltung des Reinigungsverfahrens abgetrennt wurde, wie es in der Fußnote 3 beschrieben wird, Bas Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-^Spektrum in dgDMSO: 2,1 (s, 6H); 3,4 (m, 2H); 4,76 bis 5,08-(q, 2H).; 5,27 ·.. 5,90 (q, 2H); 7,16 (s, 2H); 7,74 (s, 1H); 9,84 (s,

Die i-usgangsstoffe, die im voranstehend genannten Verfahren eingesetzt wurden, können folgendermaßen dargestellt werden: Durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 24 beschrieben -wurde und unter Verwendung des entsprechenden t-Butyl-3-substituierten 7-Amino-ceph-3-em-4-carboxylat und Toluol-p-sulfonat und 2-^Ghloro~5-nitrobenzimidazol werden die folgenden, in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt: . .

Tabelle II

RI

H H

R1

COOC₄H₉

Fußnoten

CH₃ CH₂OCOCH₃

1 2

22 65 84 -**" 6.7.19.81

AP C 07 D/226 584-58 530/12/37

Fußnoten

1, Das Produkt wurde durch Chromatographie bei niedriger Temperatur mit CH^lg/EtOAc/MeOH mit 30 : 70 : 0,2 (Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt und das Verbleibende 2-Chloro-5-nitrobenzimidazol durch Zusatz von CH₂CIp und filtration eliminiert. Die Verbindung hatte das folgende MKR-Spektrum in CDCIo + CDo 1,55 (s, 9H); 2,12 (s, 3H); 3,4 (q, 2H); 5,22 (d, 1H); 5,83 (d, 1H); 7,2 ... 8,5 U, 3H).

2« Das Produkt wurde durch Chromatographie bei niedriger Temperatur und mit CH₂Cl₂ZBtOAc mit 70 : 30 (Volumenanteil) gereinigt, gefolgt von einer Abtrennung des Überschusses an 2-Chloro-5-o.it robenzimidazol durch Zusatz von CH₂CIp und Filtration und Konzentration der organischen Phase. Die Verbindung hatte das folgende IB-Spektrum (KEr): 1770, 1720 und 1585 nü/cm. Das Nitroradikal wurde sodann in ein -Amino- oder Acetylaminoradikal umgewandelt und ergab die in der folgenden Tabelle aufgestellten ^erbindungen:

Tabelle III " \ E2 El Fußnoten

NH₂ CHo

NH₂ · CH₂OCOCH₃ 2

NHCOCH₃ " .3

Fußnoten

1. Das Produkt wurde folgendermaßen erhalten: Zu einer

2 2-65 84 -1*7- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

Lösung von 6-Butyl~3~methyl~7-(5-nitrobenzimidazol--2-yl)-amino-ceph-3-£na-4-carboxylat (0,21 g) in THF (3 ml) und MeOH (3 ml) wurden bei O ⁰C 6 Äquivalente einer 15%igen wäßrigen Lösung Titantrichlorid zugesetzt. Zur Mischung wurden sodann Natriumhydrogencarbonat (6g) und der pH-Wert auf 7 mit Hilfe einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat lösung eingestellt. Der Niederschlag wurde aufgenommen und bei niedriger temperatur durch Chromatographie an Siiicagel unter Verwendung von CHpCl₂/ MeOH/AcOH mit 97 ·. 1,5 : 1,5 (Volumenanteil) als EIuierungsmittel gereinigt. Die Verbindung hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,5 (s, 9H) i 2,0 (s, 3H); 5,15 ·.♦ 5,75 (q, 2H); 6,2 ... 6,9 (m, 3H); (2H-Besonanzen durch Lösungsmittel verdeckt,)

Das Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es in der Fußnote 1 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 6-Butyl-3-acetoxymethyl-7-(5-nitrobenzimidazol-2-yl)aminoceph-3~em-4— carboxylat. Das Produkt wurde bei niedriger Temperatur durch Chromatographie an Siücagel unter.Ve rwendung von CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 97 : 2 : 1 bis 78 : 14 : 8 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in .d^DMSO: 1,5 (s, 9Hl; 2,05 (s, 3H); 3,55 (q, 2H); 4,6 (q, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 6,1.... 6,9 (m, 3H). Das Produkt wurde folgendermaßen erhalten: Zu einer Lösung von t-3utyl-3-acetoxymethyl-7-(5-aminobenzimidazol-2-yl)-aminoceph-3~em-4-carbonsäure (0,251 g) in CH₂Cl₂ (100 ml) und CH-COOH (2ml) wurde 1 Äquivalent Issigsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde bei 0 ⁰C kurz aufgerührt und sodann konzentriert und der Rückstand chromatographisch an Siiicagel bei -20 ⁰C und unter Verwendung von CH₂ Cl₂/ MeOH/HOAc mit 96 ι 2 : 2 (Volumenanteil) als Eluierungs-

22 6 5 8 4 --tee»- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

mittel gereinigt, Das Produkt hatte das folgende MKB-Spektrum in dgDMSO: 1,55 (s, 9H); 2,05' (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 4,9 (m, 2H); 5,2.··. 5,6 (q, 2H); 7,0 (s, 2H); 7,65 (m, 1H); 9,6 (m, 1H).

Beispiel 26

Das in Beispiel 1 oder 7 verwendete Verfahren wurde unter Anwendung der entsprechenden Diphenylmethyl- oder t-Butylester als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

CH₂OCOCH₃

COOH

Fußnoten

NH2	1,	2,	3, 4
N3	5,	6,	7
NHCOCH3	5,	6,	8
NHCO - CH - Ph I	1,	2,	3, 9
NH2
NH - COCH2NH2	10,	2	, 6, 11

2 2 6 5 8 4 -<*9- 6.7.1981

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Faßnoten'

1, Die Reaktion wurde durchgeführt in TFA/Anisol. 2« Die Reaktion wurde durchgeführt bei Zimmertemperatur und für eine Dauer von 20 . ._e 40 Minuten,

3, Das Produkt vmrde öurch Eindampfen der Reaktionsmischung und Ausfällen aus einer Lösung in einer minimalen Menge

- MeOH. mit Äther gereinigt.

4, Das Produkt, das hydratisierte Ditrifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrura in dgDMSO: 2,01 (s, 3H); 3,55 (m, 3H); 4,04 (m, 2H) » 4,68 und 5,01 (q, 2H); 5,22 und 5,85 Cq, 2H); 7,4 ...'7,7 U, 3H).

5, Die Lösung des Diphenylmethylesters in Anisol wurde auf 0 ⁰C gekühlt und TFA zugesetzt, wonach man die Mischung die Umgebungstemperatur annehmen ließ und sie bei dieser Temperatur für die Dauer von 0,5 Standen hJeLt-.

6, Das Produkt wurde durch -Eindampfen der Re akt ions mischung und Ausfällen des Rückstands aus einer Lösung mit einer

. minimalen Menge von CHoCl₂/Me0H mit Äther gereinigt. 7* Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,1 (s, 3H); 3,66 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,8 und 5,11 (q, 2H); 5,33 und 5,77 Cq, 2H); 7,0 .;.. 7,5 (m, 3H).

8. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSQ + CD₃COOD: 1,88 (s, 3H); 2,6

(s, 3H); 3,48 und 3,6 Cq₁ 2H); 4,3 Cs, 2H); 4,7 und 5,05 C1, 2H); 5,23 Cd, 1H)i 5,76 Cd, 1H); 6,90..·. 7,4 Cm, 3H).

9. Die Verbindung hatte die folgenden Spektren: IR-Spektrum: 1775, 1760 nü/cm und MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,02 Cs, 3H); 3,54 Cm, 2H);.4,17 ... 4,4 Cm, 2H); 4,7 una 5,05 Cq, 2H); 4,90 Cs, 1H); 5,18 Cd, 1H); 5,82 Cd, 1H); 6,7 ... 7,6 Cm, 8H); 8,65 Cm, 1H).

2.2 6 5 8 4 -<*?©- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

10· Die Keaktion wurde in TFA durchgeführt» .

11. Das Produkt, das Ditrifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO + CD₃COOD: 2,05 (s, 3H); 3,0 ...

4,0 (m, 4H); 3,6 Cm, 4H); 4,37 (m," 2H); 4,7 und 5,0 (q, 2H)} 5,2 (d, 1H); 5,78 (d, 1H); 6,8 .,, 7,3 Cm,

Die im voranstehenden Verfahren verwendeten Ausgangsmateriali-) en können folgendermaßen erhalten werden: Zunächst werden die substituierten Orthophenylendiamine dargestellt, die in der folgenden Tabelle II wiedergegeben sind.

Tabelle II

RCH₂

Fußnoten

NH-C- OC.H* -1

ti *r y .

N₃ 2, 3

NH - C - CH - C₆H

0 NH O=C -0-

₆H₅ 2, 4, 5, 6

- NH - C - CH₀N - C - OC₂₁H*

^ά 4-9 2, 4, 7, 8

0 0

2265 84

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Fußnoten " .

Zu einer gerührten Lösung von 1-Amino-2-nitro-4-cyanobenzol (0,5 g) in THF (20 ml), gekühlt auf 10 ⁰C, werden 6 Äquivalente einer Lösung von B₂Hg in THF zugesetzt. Die Mischung läßt man Umgebungstemperatur annehmen udd setzt das Eühren für dieöauer von 2 Stunden fort, wonach die Mischung mit MeOH und einer Lösung von HCl und MeOH behandelt wird, ^ie Mischung wird konzentriert, mit wäßriger 10%iger NaOH behandelt und 3 mal mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und der Konzentration werden 0,35 g 1-A-mino-2-nitro-4-aminomethylbenzol erhalten. Zu einer gerührten Lösung dieser Verbindung in trockenem Dioxan (10 ml) wurden 0,257 g 2-(t-butoxycarbonyl-oxyamino)-2-phenyl~acetonitril gegeben. Nach 20 Stunden bei-Umgebungstemperatur wurde die Mischung konzentriert und der Bückstand durch Chromatographie an ^silicagel und mit CH₂Cl₂/lther mit 90 s 10 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 1-Amino-2--nitro-4-t-butoxy·- carbonylaminomethylbenzol,

O.,i2 g dieser Verbindung wurden hydriert in THF/Äthanol bei Atmosphärendruck über einen 10 Gew_e-% Pd/C und lieferte 0,18 g 1,2-^Diamino-4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzol. Zu einer Lösung von 3^4—Dinitrobenzylalkohol (20 g) und Triäthylamin (15,4- ml) in CH₂Cl₂ bei 0 ⁰C wurden 8,5 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Nach einer Stunde bei 0 ⁰C wurde die Eeaktionsmischung mit kaltem Wasser und sodann mit kalter, wäßriger 2n HCl gewaschen und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 %) neutralisiert. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab, 25,5 g eines öligen Produkts mit einem ΙΕ-Spektrum (Schicht) von 1550, 1370, 1360, 1180 nü/cm.

226584 -iss- 6o7.i98i

AP C O? D/226 584 58 530/12/37

3. Die in Fußnote 2 erhaltene Verbindung (3g) wurde mit Dioxan (15 ml), Wasser (5ml) und Natriumazid (0,85 g) gemischt und die Mischung auf 35 ··· 40 ⁰C für eine ^Dauer von 1,5 Stunden erhitzt. Die auf O ⁰C gekühlte Mischung wurde mit 12 Äquivalenten einer Titantrichloridlösung in Wasser versetzt. Man ließ die Mischung Umgebungstemperatur annehmen und neutralisiert bei O ⁰C mit konzentriertem Ammoniak. Das Titandioxid wurde abfiltriert, das Filtrat mit BtOAc extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um eine erste Probe von 1,2~Diamino-4-azidomethylbenzol zu ergeben, IR-Spektroskopie (Schicht): 3300 .*· 3450, 2100 nü/cm.

4, In-einer Druckfläsche wurde die in Fußnote 2 erhaltene Verbindung (10 g) in 400 ml MeOH gesättigt, mit 400 ml gesättigt und die Mischung für eine Dauer von 20 Stunden bei 0 ⁰C geschüttelt» Nach der Filtration und der teilvieisen Konzentration wurde das-Filtrat bei 0 ⁰C mit einer Lösung von HCl in Äther (12 %) (Gew./Vol.) behandelt. Nach der Filtration und dem Waschen mit Äther wurden 5,2 g 1.2-Dinitro-4-aminomethyl-benzohydrochlorid erhalten«, Die freie Base wurde durch Alkalisierung einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorid auf einen pH-Wert von 10 und Extraktion mit BtOAc, Trocknen der organischen Phase über 'Kaliumcarbonat und Konzentration erhalten. 5. Die freie, nach Fußnote 4 erhaltene Base (1,2 g) wurde unter Rühren zu einer Mischung von 1,5 g N'(t-Butyloxycarbonyl)-DL-pheny!glycin (1,5 g)» 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂, 15 ml wasserfreies THF und 1,5 g i-Ä'thoxycarbonyl-2-äthoxy-1.2-dihydrochinolin gegeben. Nach.1,5 Stunden wurde die Mischung konzentriert, der Buckstand in CH₂Cl₂ aufgelöst und die Lösung mit wäßriger 2n HCl gewascnen, 5%igQ wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zubegeben, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.

22 65 8 A -¹^- 6.7.1981

AP C 07.D/226 584 58 530/12/37

Der Rückstand wurde, durch Chromatographie an Siiicagel unter Verwendung von EtOAc/Cyclohexan mit 1 : 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und lieferte 2,1'g des Produkts,

6, Eine Lösung der Verbindung in 30 ml Äthanol, wie sie in Fußnote 5 erhalten wurde (1,8 g), wurde für die Dauer von 1",5 Stunden bei Atmosphärendruck mit 0,1 g PtO₂-Katalysator hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das ^iltrat eingedampft und lieferte das Orthophenylendiaminderivat (1,4 g), das ohne weitere Eeinigung verwendet wurde,

7» Das in Fußnote 5 beschriebene Verfahren wurde mit N-(t-Butyloxycarbony!glycin anstelle von N-(t-Butyloxycarbonyl)-DL-phenylglycin verwendet.

8. Das in Fußnote 7 erhaltene Produkt (2g) in THF (15 ml) und Äthanol (30 ml) wurde einer katalytischen Hydrierung (10 % Pd/C) bei Atmosphärendruck für die Dauer von 3 Stunden unterzogen_e Nach der Filtration und der Konzentration wurden 1,5 g eines viskosen Öls erhalten. Diese Verbindung wurde ohne weitere Eeinigung verwendet. Der letzte Teil von Beispiel 1, 5 oder 10 wurde sodann unter Verwendung der entsprechend substituierten Orthophenylendiamine und des entsprechenden Diphenylmethyl- oder t-Butyl-7-dibromomethylen-amino-3~acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylat angewendet. Eines der bei dieser Eeaktion erhaltenen Produkte wurde ebenfalls einer weiteren chemischen Umwandlung unterzogen. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle III

22 65

6.7.1981

AP G 07 D/226 584

58 530/12/37

RICH,

CH₂OCOCH₃

C00R2

Faßnoten

-NH-C-OC ti *

NHCOCH,

II I

⁰NH O = C-OC₁H

-NH-C-CH₂NHC-OC₄Hc

Il

CHPh,

It

Il

1, 2, 3, 4

5, 2, 6, 7

8, 9

It 2, 3, 10

1, 11, 12, 13,

Fußnoten

1i Die Reaktion wurde durchgeführt in THF· 2. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatür für die Dauer von 20 Stunden durchgeführt.

2 2 6 5 8 A -1?5- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

3. Das Produkt wurde bei niedriger Temperatur durch Niederdruck-Chromatographie mit CH₂GI₂AIeOHZHOAc mit

98 ι 1,3* 1,7 (Volumenanteil) als .Eluierungsmittel . gereinigt. -..-...

4. Das Produkt hatte das folgende MiCR-Spektrum in dgDMSO: 1,4 (s, 9H); 1,98 (s, 3H); 3,64.(m, 2H); 4,13.(m, 2H); 4,66 und 4,98 (q* 2H); 5,3 (d, in); 5,95 (d, 1H); 6,93

. (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,2 ·.· 7,6 (m, 13H).

5. Die Reaktion wurde durchgeführt in MeOH/DHF mit 1 : 10 . (Volumenanteil).

6. Wie unter Fußnote 3 mit den Lösungsmitteln im Verhältnis . von 995 : 4 : 1 (Volumenanteil),

7. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO:. 2,0 (s, 3H);.3,7 (ra, 2h); 4,51 (s, 2H); 4,71 ... 4,97 Cq, 2H);.5,37 ... 6,0 (q, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,1 ... 7,6 (m,

8. Zu einer Lösung der Verbindung von Fußnote 7 (0,47 g) in Äthanol (20 ml) und Dioxan (10 ml) werden 0,2 g PtO₂ zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck für 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird entfernt und die Mischung konzentriert, um 0,42 g einer.Zwischenverbindung mit RI = NH₂, E2 = GHPh₂ zu ergeben. ·

Diese Zwischenverbindung wurde in wasserfreiem CH₂Cl₂ aufgelöst und 1 Äquivalent Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wurde wie in Fußnote 6 behandelt. Das Endprodukt . wurde durch Ausfällen aus CH_oCl_o/Me0H mit Äther gereinigt.

9. Das Produkt war eine Mischung von A-³- und Δ -Isomeren mit einem MKR-Spektrum des-A -Isomers in dg

6 5 8* -W- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

1.87 Cs, 3H); 2,0 (s, 3H); 3,67 Cm, 2H); 4,3 Cq,-2H); 4,7 und 4,93 (q, 2H); 5,35 und.5,90 Cq, 2H); 6,95 Cs, 1H);

. 7,4 Ca, 13H); 8,35 Cm, 1H). . ·

10.Das Produkt hatte das.folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,36 Cs, 9H); 1,90 ... 1,9ß C2s, 3H); 3,62 Cm, 2H); • 4,3 Cd, 2H) Γ 4,68 und 4,93 Cq, 2H); 5,15 Cd, 1H); 5,30 und

5.88 Cq, 2H); 6,91 Gn, IH); 7,1 ...7,5 Cm, 18H); 8,45 Cm, ... 1H). .... ·

11. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 7 Stunden durchgeführt.

12. Wie in Fußnote 3 mit einem Lösungsmittel von 990 ι 5 ι 5 . CVolumenanteil). .

13. Die Verbindung wurde weiter gereinigt durch Ausfällen aus .einer minimalen Lösung von CHpCl₉ZMeOH mit Äther.

14. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,35 Cb, 3H); 1,5 Cs, 3H);. 2,0 Cs, 3H); 3,6 Cm, 4H); 4,3 (dd,.2H);.4,63 und 4,94 Cq, 2H); 5,2 und 5,85 Cq, 2H); 6,7 ... 7,1 Cm, 4H); 8,05 Cm, 1H).

Beispiel 27

. Das in Beispiel 1 oder 7 angewendete Verfahren wurde unter Anwendung der entsprechenden t-Butylester als Ausgangsmaterial wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

Tabelle I

2 2 6 5 8 4

6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

H H

RCH₂

CH₂OCOCH₃

COOH

R	CN	Fußnoten	3
CONH2	1, 2,	5
h O *+, ώ,

Fußnoten

1/ Die Eeaktion wurde durchgeführt in einer Mischung von

TFA/Anisol mit 1 : 1 (Volumenanteil) bei Zimmertemperatur . und für eine Dauer von 2,25 Stunden.

2. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und.der Rückstand . aus CH₂Cl₂AIeOH-LOsung mit Äther ausgefällt.

3. Das Produkt, das ^Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKK-Spektrum in dgDMSO: 2,03 (s, 3H); 4,42 und 3,67 (q, 2H); 4,01 (s, 2H);,4,71 und 5,01 (q, 2H); 5,22 (d, 1H); 5,80

, - (d, 1H); 6,9 ·..' 7,45 (m, 3H).

4. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur in TFA für eine . Dauer von 1,5 Stunden durchgeführt,.

5. Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 2,0? (s, 3H); 3,39 (s, 2H); 3,0 bis 4,0 (m, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,15-Cd, 1H); 5,24 (d, 1H); 5,86 (m, 1H); 6,85 ... 7,45 (m, 7H),

Die Ausgangsmaterialien' für die Verwendung im voranstehend genannten Verfahren können folgendermaßen dargestellt werden?

2 2 6 5 8 4 -iss- 6.?.1981

AP C O? D/226 584 58 530/12/37

Eine Lösung von 1~Amino-2-nitro-4-cyanomethylbenzol (6g) in Äthanol (100 ml) wurde für die Dauer von.1,5 Stunden bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 3»6 g 10 Gew,-% Pt/C hydriert. Der Katalysator wurde entfernt und das Lösungsmittel eingedampft und lieferte 1.2-Diamino-4^cyanomethylbenzol, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Zu 1,03 g von 1.2-Diamino-4-cyanomethylbenzol (1,03 g) wurde langsam konj/zntriert.e Schwefelsäure (J? ml) zugesetzte Die Mischung wurde sodann für die Dauer von 90 Minuten auf 90 ⁰C erhitzt und sodann in 50 ml Wasser und Bis gegossen und der pH-Wert mit Hilfe von NaOH auf 8 eingestellt. Der Niederschlag, der sich beim Kühlen bildete, wurde verworfen und die wäßrige Phase bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton extrahiert und die Extrakte konzentriert und durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von C^H ₂Cl₂/Me0H mit 9:1 bis 8 : 2 (Volumenanteil) gereinigt und lieferten 0,65 g 1^-Diamino-^-carbamoylmethylbensol, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde»

Der letzte Teil von Beispiel 1 wurde unter Verwendung der entsprechenden Orthophenylendiamine und des t-Butyl-7-dibromomethylenamino^-acetoxymethylceph^-em-^carboxylat als Ausgangsmaterialien wiederholt.' Die folgenden Verbindungen wurden erhalten:

Tabelle II .

22 6 5 8 A -199- 6.7.1981

AP C Ο? D/226 584 58 530/12/37

R Fußnoten __

CN 1, 2, 3, 4

CONH₂ 1, 5, 6, 7, 8

Fußnoten

1, Die Reaktion wurde durchgeführt in wasserfreiem THF,

2. Die Reaktion wurde durchgeführt bei Umgebungstemperatur und . für eine Dauer von 5 ^stunden.

2. Das Produkt wurde bei niedriger Temperatur durch Chromatographie aus Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ZMeOH/ HOAc mit 95 : 4 ι 1 und sodann mit 97 J 2.,5 : 0,5 (Volumen-. anteil) als Eluierungsmittel gereinigt.

4. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 116 ⁰C (Zers.) und das folgenderMKR-Spektrum in CDoOD: 1,53 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 3,38 und 3,67 (q, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,72 und 5,06 (q, 2H); 5,16 (d, 1H); 5,71 (d, 1H); 6,8 ... 7,4 (m,

3H).

5. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 20 Stunden durchgeführt.

6. Wie in Fußnote 3 mit einem Lösungsmittelverhältnis von .· 93 : 7 (Volumenanteil).

7. Die Verbindung wurde weiterhin durch Ausfällen aus einer . MeOH-Lösung mit Äther gereinigt.

8. Das Produkt hatte das folgende IR-Spektrum (KBr): 1780, 1720, 1660 und 1575 nü/cm..

2 6 5 8η _$£Θ- 6.7.1.981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Beispiel 28

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Diphenylmethyl-7-(imidazo1-2-yl)amino-3-acetoxymethylceph-3-eni-4-carboxylat als ^usgangsmaterial wiederholt und die folgende Verbindung erhalten:

CH₂OCOCH₃

COOH

Fußnoten

1. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur in Anisol/IFA mit 3 :1 (Volumenanteil) .für die Dauer einer Stunde durchgeführt. Das Produkt wurde in einer minimalen Menge CHpClp/MeOH aufgelöst und der Niederschlag mit einer Mischung von Äther und Hexan ausgefällt» Das Produkt hatte das folgende IvIKR-Spektrum in dgDMSO + CP₃COOD: 2,0 (s, 3H); 3,7 (m,.2H); 4,8 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,2 (s, 2H).

Das im voranstehenden Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen erhalten werden:

Unter Rühren wird eine Lösung von Diphenylmethyl-7-(1-hydroxy-2-imidazol-2-yl).amino~amino-3-acetoxymethylceph-3-em-^— car-

_ c _c Q i AZZ.

2 2 o b b ^ _-^.. 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

boxylat (dargestellt nach einem Verfahren ähnlich dem, wie es in Beispiel 13 beschrieben wurde) (0, 174 g) in CH₂Cl₂ (1,5 ml) bei -40 ⁰C 98 mg 2-Fluoro-i-methylpyridinium-toluol-psulfonat zugegeben, gefolgt von frisch destilliertem Triäthylamin (147/iil) in trockenem CH₂Cl₂ (1 ml). Nach einer Stunde bei -40 ⁰C wird TFA (9'0/Ul) zugesetzt, die Mischung mit CHpCIp verdünnt, 2mal mit Wasser gewaschen und dia organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, Die Lösung wurde konzentriert und der Bückstand bei niedriger Temperatur durch Chromatographie an Snicagel und CH₂Cl₂/Me0H/H0Ac mit 100 : 0 ϊ 0 bis 92 : 4 : 4 (Volumenanteil) als Eluierungslaittel gereinigt. Damit wurde das Diphenylmethyl-7-(2-imidazolyl)amino-3-^acetoxymethylceph-3~em-4-carboxylat (0,105 g) erhalten, das das folgende FiKR-Spektrum in dgDMSO hatte: 2,0 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,7 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,0 (s, 2H); 7,3 Cs, 10H).

Beispiel 29

HH'

\__ra

N. /A-C^LjS— ^ y - ViXo

⁰ T ^NS' .HCl

COOCh₂OCOCH₃

Eine Lösung von Acetoxymethyl—7-amino-3-(2-methy1-1.3«4-thiadiazol-5-yl)thiomethylceph-3-em-4-carboxylat (0,28 g) und 2~Eluoroimidazolhydrochlorid Co,1 g) in trockenem DMP (1 ml)

2 2-6584 -"*$&- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

wurde auf 60 ⁰C für die ^Dauer von 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie an Siücagel mit CH₂Cl₂ mit 95 : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Die gereinigte Verbindung wurde sodann mit einem Äquivalent HCl in MeOH behandelt und das Hydrochlorid durch Zusatz der resultierenden Lösung zu wasserfreiem Äther ausgefällt. Das Produkt, Acetoxymethyl-7-(imidazol-2-yl)amino-3-(2-methy1-1.3.4-thiadiazol-5-y·)thiomethylceph-3-3m-4-carboxylathydrochlorid, hatte das folgende IR-Spektrum (KBr)ί 1780 (breit), 1740 (Schulter), 1655 (scharf) nü/cm und das folgende MKR-^Spektrum in dgDMSO + CF₃OCOD: 2,15 (s, 3H)5 2,7 (s, 3H); 3,8 (brs, 2H); 5,2 und 5,8 (qm 2H); 7,1 (s, 2H). Weitere Resonanzen wurden durch das Lösungsmittel oder durch schlechte Auflösung verdeckt.

Die im voranstehenden Verfahren verwendeten Ausgangsester können folgendermaßen dargestellt werden:

Zu einer Lösung von Natriumiodid (3 g) in Aceton (6 ml) werden 2,17 g) Chloromethylacetat gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt und sodann zu einer Lösung von Natrium-3-(2-methyl-1.3.4--thiadiazol-5-yl)thiomethyl-7-(iH-tetrazol-1-yl)acetylaminoceph-3-em-4-carboxylat (4-,7 g) ift DMSO (6 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 5 Stunden auf 50 ⁰C erhitzt, das Aceton durch Eindampfen entfernt und der Rückstand in 200 ml Wasser gegossen. Nach dem Anreiben wurde ein Pulver erhalten, das filtriert und mit Wasser gewaschen wurde. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel mit CH₂Cl₂AIeOH mit 95 : 5 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Der resultierende Acetoxymethylester hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO +

22 6 5 84 -lös- 6.7.1981

AP C 07.D/226 584 58 530/12/37

CD₃OD: 2,1 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,8 (m, 2H);.4,2 und 4,7 (q, 2H); 5,2 (d, IH); 5,45 (s, 2H); 5,80 (d, 1H); 5,9 (m, 2H); 9,3 (s, 1H). . .

Zu einer Lösung von PGl₅ (2,08 g) in trockenem CH₂Cl₂ (12 ml) wurde Chinolin (1,93 g) gegeben. ^ie resultierende Lösung wurde auf -15 ⁰C abgekühlt und der erwähnte Acetoxymethylester (2,63 g) portionsweise zugesetzt. Die schwarze Mischung ließ man auf Umgebungstemperatur steigen und setzte nach Istündigem Kühren zu der resultierenden Lösung unter Stickstoff atmosphäre eine Lösung von 1.3-Bu.tandiol (3 g) in CH₂Cl₂ (5 ml), die auf -15 ⁰C gekühlt war. Die Mischung wurde für die Dauer von 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und CHpCl₂ (100 ml) zugesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und lieferte Acetoxymethyl-7~araino-3-(2-me thy1-1.3»4-thiadiazol-5-yl)thiomethylceph-3-em-4-carboxylathydrochlorid (1,8 g) und hatte das folgende MKR-S_pektrum (partielles) in dgDMSO + CD₃COOD: 2,1 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 5,2 (brs, 1H); 5,7 (brs, 1H;_e Die,freie Base wurde durch Zusatz von ^riäthylamin zu einer Suspension des Hydrochlorid in Wasser/CH₂C1₂ erhalten, bis der pH-^wert 8 betrug,,Die organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft.

Beispiel 30

Zu einer Lösung von Toluol-p-sulfonsäurehydrat (54 mg) in trockenem DMF (1 ml) wurden 110 mg 2-Pluoro-i-triphenylmethylimidazol gegeben und die Lösung in einem vorerhitzten Bad auf 80 ⁰C erwärmt. Nach 5 Stunden zur vollständigen Bildung in situ von 2-Fiuoroimidazol wurde 7-Amino-3-(1.3.4-thiadiazol-2-yl)thiomethylceph-3-em-4-carbonsäure (HO mg) zugesetzt und

2 2 6 5 8 4 -«fr- 6.7.1981

AP C O? D/226 58 530/12/37

mit dem Erhitzen 2,5 Stunden fortgefahren. Bin weiterer ^e il des Fluoroimidazols (50 mg) wurde sodann zugegeben und mit dem Erhitzen für die ^auer von 30 Minuten fortgefahren, wonach die Mischung auf Zimmertemperatur gekühlt und eingedampft wurde. Zum Rückstand wurden 10 ml Wasser und 25 ml. Äthylacetat. gegeben und die Mischung filtriert und die Phasen getrennt. Die wäßrige Schicht wurde bis auf 4 ml konzentriert, filtriert und einer präparativen Hochdruck-Flüssigchomatographie nach Whatman "Partisil"unter Verwendung von WasserAfeOH/HOAc mit 80 : 20 j 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel unterworfen und hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO + CDoCOOD : . . . .

3,52 (d, 1H); 3,79 (d, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,6 (d,.1H); 5,12 (d, 1H); 5,58 (d, IH); 6,83 (d, 2H); 9,4-9 (s, 1H).

Das voranstehend genannte Verfahren wurde unter Verwendung von 4-Carbo:x7-2-fiuoro-1-triphenylmethylimidazol, 4-Ä'thoxycarbonyl-2-fluoro-1-triphenylmethylimidazol und 3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure als Ausgangsmaterialien wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

-CH₂OCOCH₃

R Fußnoten

COOC₂H₅ 1, 2

COOH . 3, 4

/Jgfe

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

Fußnoten

1. Das Produkt wurde mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von Wasser/ß/teOH/HOAc als Eluierungsmittel

. mit 74· ί 25 : 1 (Volumenanteil) gereinigt.

2. Das Produkt hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,22 (t, 3H); 2,03 (s, 3H); 3,32 ... 3,61 (q, 2H);.4,17 (q, 2H); 4,56 ... 4,93 Cq,-2H); 5,14 (d, 1H); (q, 1H);

. 7,01 (d, IH); 7,28 (s, 1H).

3» Das Produkt wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von ^asser/MeOH/HOAc mit 76,5 ϊ . 12,5 : 1 (Volumenanteil) gereinigt.

4. Das Produkt hatte das folgende MKR-^Spektrum in dgDMSO + CD₃COOD: 2,03 (s, 3H); 3,43 ·.· 3,6 (q, 2H); 4,72.... 5,0 (q, 2H)i 5,16 (d, 1H); 5,71 (d, 1H); 7,24 (s, 1H).

^Die Imidazol-Ausgangsstoffe können folgendermaßen dargestellt Werdens

Zu einer Lösung von 2-Fluoroimidazol (4,45 g) in ₂₂ (100 ml) und Trimethylamin (7,93 ml) wurden 14,4 g ^Triphenylmethylchlorid zugesetzt und die Mischung für die ^auer von 2,5 ^tunden gerührt, ^ie Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit entfärbender Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der feste Hickstand wurde mit Äther angerieben, gefolgt von Methanol, um 2-Fluoro-2-triphenylmethylimidazol (13,6 g) mit einem Schmelzpunkt von 182 ♦;. 18p ⁰C zu ergeben.

Eine Lösung von 2-Fluoro-1-phenylmethylimidazol (3,28 g) in wasserfreiem THF (33 ml) wurde unter Argon bei -75 ⁰C mit 2 Äquivalenten t-Butyl-Lithium behandelt (1O ml einer 1,93 m-

2 2 6 5 8 4 -«s- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

Lösung in Pentan) nach 3^s*ündigem Rühren bei -75 ⁰C -wurden 1,5 ml DMP zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei -73 ⁰C gehalten und konnte dann langsam Zimmertemperatur annehmen. Die Reaktion wurde durch Verdünnung mit Äther fortgesetzt, mit 2n HCl, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die Ätherschicht wurde unter einem Argonstrom konzentriert und lieferte 4~Formyl-2-fluoro-1-triphenylmethylimidazol (2,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 177 ... 179 °<V

Eine Lösung von 4-Formyl-2-fluoro-1-triphenylmethylimidazol (356 mg) in Äthanol (5 ml) und CH₂Cl₂ (3 ml) wurde mit Silbernitrat Co,37 g) in Wasser (0,5 ml) behandelt, gefolgt von tropfenweisen Zusatz von 5 ml Kaliumhydroxidlösung (5 ml einer Lösung von 2,1 g KOH in 35 ml Wasser).

Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt und das ^ütpat mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und rait CHCl-, extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lös.ungsmittel eingedampft und lieferte ^-Carboxy^-fluoro-i-triphenylmethylimidazol (261 mg) als einen weißen festen Stoff mit dem folgenden MKR-S_pektrum in dgDMSO: 7,0 ... 7,68 (m, 16H); 11,5 ... 12,5 (br, 1H).

Eine Lösung von 4-Carboxy-2~fluoro-1-triphenylmethylimidazol (280 mg) in THF (0,75 ml) wurde unter Argon mit 1.5-Diazabiocyclo~5.4-.0-undec-5-en (0,112 ml), gefolgt von Äthyljodid (0,069 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei'Zimmertemperatur für 2 ^stunden gerührt, Wasser zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Oqt Ätherextrakt wurde über

226584 -iss- 6.7.1981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 4-Äthoxycarbonyl-2-fluoro-1-triphenylmethylimidazol (185 mg) als einen gelben Schaum mit dem folgenden.MKR-Spektrum in CDCl₃: 1,38 (t, 3H); 4,36 (q, 2H); 7,0 ... 7,5 U, 16H).

Beispiel 31

Eine Suspension von wasserfreier Toluol-p~sulfonsäure (0,74 g) und 3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4~carbonsäure (1,17 g) in trockenem DMF (17,5 nil) wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt, um eine teilweise Lösung zu erreichen. Ein Teil des 2-Fluoroimidazols (0,74 g) wurde sodann zugesetzt und die Mischung bei 90 ⁰C zwei Stunden gerührte Das Lösungsmittel wurde bei Umgebungstemperatur eingedampft, 2 Vol.-% wäßrige HOAc (20 ml) zum Mickstand zugesetzt und die Mischung mit EtOAc extrahiert (20 ml). Die wäßrige Schicht- wurde auf 15 nil konzentriert, filtriert und das Filtrat durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie an Whatman "Partisil 10" unter Verwendung von Wasser/MeOH/HOAc mit 80 : 20 : 1 (Volumenanteil) als Lösungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde durch Anreiben mit Aceton und Äther nochmals gereinigt und lieferte 3-Acetoxymethyl-7-(imidazol~2-yl)aminoceph-3-em-4-carbonsäure (0,42 g) als ein hydratisiertes, gemischtes Acetat/Toluol-p-sulfonatsalz mit einem Schmelzpunkt von über 160 ⁰C (Zers.) und dem folgenden MKR-Spektrum in D₂O: 2,28 (s, 3H); 3,58 (d, 1H); 3,89 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,13 (<3, 1H); 5,42 (d, 1H); 5,70 (d, 1H); 7,08 (s, 2H).

Das voranstehend genannte Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden 7-^A-minocephalosporinderivats wiederholt und die folgenden ^erbindungen erhalten:

22 65

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

. COOH

R1

Fußnoten

CH₂ -S-'

CH

1, 2, 3

- S

,N-N

, 5

CH₂ - S -ί

, 7

CH₂SO₃H

Fußnoten

1. Die Reaktion.wurde bei 85 ⁰C für eine Dauer von 3 Stunden durchgeführt.

226584 -ta§- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

2. Das Produkt durch Aufnahme des Rückstands aus der Keaktionsmischung in destilliertem.Wasser gereinigt, filtriert und mit !thylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde über Aktivkohle geklärt, der pH-Wert mit wäßriger NaOH-LÖsung eingestellt und das Volumen auf 2 ml redu-

.. ziert. Das Produkt wurde sodann kristallisiert..

3. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 203 ... 220 ⁰C (Zers.)

4. Das Produkt wurde durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie an Whatman "Partisil" unter Verwendung von Wasser/MeOH/HOAc mit 70 : 30 : 1 (Volumenanteil) als

. Bliiierungsmittel gereinigt» :

5. Das Produkt, das Dihydrat, hatte das folgende MKR-Spektrum in D₂O + TFA: 3,3 (d, 1H)J 3,64 (d, 1H)5 3,92 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,59 Cs, 2H); 4,93 (d, 1H); 5,20

. (d, 1H); 6,56 (s, 1 H); 6,75 Cd, 1H); 7,25 Cd,. 1H).

6. Das Produkt wurde durch präparative Hochdruck-Flussigkeitschromatographie an Whatman "Partisil 10" unter

• Verwendung von Wasser AleOH/HOAc mit 90.: 10 : 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt ' . wurde bei der Behandlung mit Aceton auskristallisiert.

7. Das Produkt, das Toluol-p-sulfonatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO + CD₃COOD: 2,32 (s, 3H); 3,64

(d, 1H); 3,9 Cd,-1H); 4,19 (d, 1H); 4,46 (d, 1H); 5,05 (s, 2H); 5,17 Cd, 1H); 5,57 Cd, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,14 (d, 2H); 7,54 Cd, 2H).

Beispiel 32

Zu einer Suspension von 3-A_Cetoxymethyl-7-(imidazol-2-yl)-aminoceph-3-em-4-carbonsäure (39,8 mg) in trockenem Acetonitril (200/Ul) werden 1-Methyl-1H)-tetrazol-5-thiol (12 mg),

22 65 84

6.7.1981

AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

unmittelbar gefolgt von einem Zusatz von Bortrifluoridätherat in Äther (48 Gew.-%, 31/Ul) gegeben. Die klare gelbe Lösung, die sich gebildet hat, wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 0,5 Stunden gerührt und sodann auf 50 ⁰C für 2,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringerten ©ruck entfernt, der Rückstand in einer Mischung von Wasser (900,ul) und Eluierungsmittel (400 /Ul) aufgelöst, und die Mischung filtriert und durch präparative Hochdruck-FlüssigkeitschromatOgraphie nach 7/hatman "Partisil 10" unter Verwendung von Was se r/Die OH/HOAc mit 80 : 20 ; 10 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt. Damit wurde 7-(imi-

ceph-3-'öiu---4~carbonsäüre als ein kristalliner Feststoff (55 %) erhalten, der identisch mit dem im Beispiel 31 erhaltenen Produkt ist.

Der voranstehende Prozeß wurde unter Verwendung der entsprechenden Thiole als Ausgangsstoffe wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

E1

H \	H	NH	// O	•	H	COOH
			I	Fußnoten

2 - S -_N

,N - N

H ³

1, 2, 3

22 6 5 8 A -191- 6_#7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

R1 . Fußnoten

CH₂ - S -' ^.N 4, 5, 6

' p(CHo)p . ' 5

7, 8, 9, 10

CH₂ -S-/ N 11, 12, 13

^XN^

CH₂CH₂SCH₃

Fußnoten

1, Die Reaktion vmrde durchgeführt bei 50 ⁰C für die Dauer . von 5 Stunden»

2, Das Produkt ^iurde durch präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an Whatman "Partisil 10" unter Verwendung von "Wasser/MeOH/HOAc mit 60 : 40 : 1 (Volumenan-

; teil) als Eluierungsmittel gereinigte

3, Das Produkt wurde teilweise hydratisiert (37 mg), hatte einen Schmelzpunkt von 244 ⁰C und das folgende MKR-Spektrum in D₂O + TFA: 3',03 (d, 1H); 3,32 (d, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,95 Cd, 1H); 6,32 (s, 2H); (ein ß-Lactamproton wurde durch H₂0-Resonanz bei 4,6 bis 4,8 verdeckt.

AV>

22 65 8 A -*$t- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

4. Die Eeaktion.wurde bei 50 ⁰C für eine. Dauer von 3 Stunden . durchgeführt. '

5. Das Produkt wurde durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie an Whatman "Partisil 10" unter Verwendung von WasserAfeOH/HOAc mit 75 : 25 : 1 CVolumenanteil) und dann mit 60 : 40 : 1 CVolumenanteil) als Eluierungsmittel ge-

. reinigt. · .....

6. Das Produkt, das Hydrat C5"3 mg), hatte einen Schmelzpunkt von 219 bis 220. ⁰C CZers.) und das folgende MKR-Spektrum ir. D₂Ot TMS 1,50 Cd, 6H);.3,6 Cd, 1H); 3,83 Cd, 1H); 4,2 Cs, 2H); 4,6 - 5,1 Cm, 1H); 5,48 Cd, 1H); 6,82 Cs,

. 1H); (1ß-Lactamproton wurde durch HoO-Resonanz abgedeckt),

7. Das 1-C2.2.2-Trifluoroäthyl)-1H)-tetrazol-5-thiol wurde als ^-usgangsmaterial verwendet und folgendermaßen dargestellt:

Es wird eine Mischung von 2.2.2-^Trifluoräthylisothiocyanat C1,8 g) und Natriumazid Ci,25 g) in Wasser C9 ml) auf dem Dampfbad für eine Dauer von 18 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen der Mischung wurde mit A'ther C20 ml) extrahiert und der pH-Wert· auf 2 mit Hilfe konzentrierter HCl in Segenwart von EtOAc C20 ml) eingestellt. Der EtOAc-Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein kristallines festes Produkt zu ergeben, daß mit Petroläther angerieben wurde CKp. 60 bis 80 ⁰C) und die Verbindung 1-C2.2.2-Trifluoroäthyl)-1H-tetrazol-5r-thiol Ci,7 g) mit einem Schmelzpunkt von 115 . bis 118 ⁰C.

8. Die Reaktion.wurde bei 50 ⁰C für die Dauer von 1 Stunde . durchgeführt.

9. Das Produkt wurde durch Hochdruck-Flussigkeits-Chromatographie an Whatman "Partisil 10" unter Verwendung von Wasser MeOH/HOAc mit 60 s 40 : 1 CVolumenanteil) als

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AP C 07 i)/226 584 58 530/12/37

. Eluierungsmittel gereinigt.

10. Das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 68 % teilweise mit Aceton solvatisiert erhalten und hatte das folgende MKR-Spektrum in.D₂O +TFA: . . .

3,3.5 Ui 1H); 3,60 Cd₁ 1H); 4,14 Cs, 2H); 4,98 Cd, 1H); .... 5,0 Cq, 2H); 5,26 Cd, 1H); 6,64 Cs, 2H).

11. Die Reaktion wurde für die Dauer von 2 Stunden bei 40 ⁰C und sodann für die Dauer von 2 Stunden bei 60 ⁰C durch-

. geführt. .

12« Das Produkt wurde durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie an Whatman "Partisil 10" unter Verwendung von MeOH/Wasser/KOAc mit 40 : 60 : 1 CVolumenanteil) als

. . Eluierungsmittel gereinigt.

13. Das Produkt C 40 %) wurde zur Entfernung des Lösungsmittels kristallisiert» Es hatte das folgende MKR-Spektrum in. d₆DMS0.+ CD₃CO₂D: 2,05 Cs, 3H); 2,97 Ct, 2H);. 3,52 Cd, 1H);.3,78 Cd, 1H);.4,36 (bs, 2H)5 4,51 Ct, 2H); 5_sO9 Cd, 1H); 5,52 Cd, 1H); 6,82 Cs, 2H).

Beispiel 33

Eine Lösung von 0,18-g von Pivaloyloxymethyl-3--methyl--7·- aminoceph~3-em-4-carboxylat C0,18 g) und 2-Fluoroimidazolhyarochlorid Co,14 g) in DMF Cl ml)· und Acetonitril.Cl ml) wurde für die Dauer von 7 Stunden auf 50 ⁰C erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H mit 95-: 5 CVolumenanteil) als Eluierungsraittel chromatographisch gereinigt. Das ölige Produkt . wurde behandelt mit einem Äquivalent Salzsäure in MeOH. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit Äther angerieben und filtriert und lieferte Pivaloyloxymethyl-7-(imidazol-2-yl)-amino-3-methylceph-3-3ni-4-carboxy lat hydro-

2 6 5 8 4

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Chlorid und hatte das folgende MKR-Spektruia in dgDMSO + CDoCOOD:.1,2 (s, 9H); 2,1 (s, 3H)i 3,6 (m, 2H); 5,25 (d, 1H); 3,1 (d, 1H); 5,85 U, 2H); 7,05 Cs, 2H).

Beispiel 34 .

Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der entspreohenden t-Butylester als Ausgangsmaterial viiedrholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

H S

HH

/r

El

COOH

Fußnoten

CHo

CH₂OCOCH₃

HO

N - CH s N - CH.

1, 2, 3

t 2, 5

Fußnoten

1. Die Reaktion v!urde für die Dauer von 45 Min, in TFA/Anisol . mit 3 ' 1 (Volumenanteil) durchgeführt.

2. Das Produkt wurde mit Äther aus einer CHoCl₂AIeOH-Lösung ausgefällt«

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AP C 07'. D/226 584 58 530/12/37

3, Das Produkt, das Trifluoracetatsalz, hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSQ + CD₃COOD: 2,05 (s, 3H)\ 3,2 bis 3,8 (m, 3H); 4,0 (t, 1H); 4,9-bis 5,1 (m, 3H); 5,45 (br,

. 1H)i 6,8 (d, 2H); 7,2 (d, 2H).

4, Die Reaktion vaurde für eine Dauer von 30 Min*.in TEA/ - ioluol mit 2 : 1 (Volumenanteil) durchgeführt,

5· Das Produkt, das Trifluoracetathydrobromid, hatte das . folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,72.Cs₁ 8H); 2,09 (s_s 3H); 3,8 bis 4,0-(br, 6H); 4,7 bis 5,1 (br, 4H); 5,2.(d, 1H); 5,9 (<3, 1H); 6,9 bis 7,5 (br, 3H); 8,5 (br, 1H).

Das erste Ausgangsmaterial für die Verwendung im oben genannten Verfahren kann folgendermaßen erhalten werden:

Zu einer gerührten Suspension von p-Benzyloxybenzaldehyd (21,2 g) in Methanol (400 ml).bei 5 ⁰C vaurde tropfenweise Nitromethan (6,1.g) zugegeben. Nach dem Kühren für eine Dauer von 45 Min. bei 5 bis 10 ⁰C wurde die-Eeaktionsmisohung zu 5 NHCl (25 ml) unter Rühren hinzugesetzt. Der resultierende Niederschlag vjurde mit Wasser gewaschen und. aus Äthanol (400 ml) umkristallisiert, um 1-Nitro-2-(p-benzyloxy)phenyläthylen (18,7 g) zu ergeben, daß das folgende MKR-Spektrum in a₆DMS0 hat: 5,2 (s, 2H); 7,15 (<3, 2H); 7,45 (s, 5H); 7,85 (d, 2H); 8,15 (s, 2H)₀

Eine Suspension des oben genannten Nitroäthylens (1,275 g) in Methanol (30 ml) wurde zu drei Äquivalenten Hydroxylamin (dargestellt aus dem Hydrochlorid) in Methanol (10 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt, bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in CHCIo/Äthanol mit

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9 : 1 (Volumenanteil) aufgenommen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1-Hydroxyamino-1-(p-benzyloxy)phenyl-2-nitroäthan mit dem folgenden MKR-Spektrum in dgDMSO: 4,8 (m, 3H)i 5,15 Cs, 2H)j 7,05 Cd, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,5 Cs, 5H).

Eine Suspension des oben genannten Nitroäthanderivats (0,56 g) in Äthanol (30 ml) wurde über Raney-Nickel und 10 Gew»-% Pd/C für eine Dauer von 18 Stunden bei Umgebungstemperatur .hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, der Eückstand aufgelöst in CHpCl₂/Äther mit einem Gehalt von minimal MeOH, um die Lösung zu erleichtern· Zu dieser Lösung wurde trockene HCl in Methanol zugesetzt und das 1.2~i>iamino-1-(4-hydroxy)phenyläthanhydrochlorid ausgefällt. Es hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO + CD₃COODi 2,9 Cm, 2H); 4,1 (m, 1H); 6,55 Cd, 2H)» 7,0 (d, 2H)i

Das oben genannte Diamin, in Form der freien Base, wurde mit t-Butyl^-methyl^xdibromäthylenaminoceph^-em-^- carboxylat unter "Verwendung des allgemeinen, im 2 ^e il von Beispiel 14 beschrieoenen Verfahrens zur Reaktion gebracht. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siücagel unter verwendung von CH₂Cl₂ZEyTeOH mit 3 : 97,5 : 95 und dann mit

10 : 90 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und lieferte t-Butyl-3-methyl-7-/4-(4-hydroxy)phenyl-2-imidazolin-2-yl7aminoceph-3-em-4-carboxylat mit dem folgenden MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,45 Cs, 3H); 2,0 (s, 3H); 3,2 bis 3,75 (m, 3H); 4,0 (t, 1H); 4,9"bis 5,15 Cm, 3H)₅ 5,55 Cd, 1H)_? 6,75 Cd, 2H); 7,2 Cd, 2H).

Das zweite Ausgangsmaterial für die Verwendung im oben genannten "Verfahren kann folgendermaßen erhalten werdens

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Zu einer Lösung von t-Butyl-3-acetoxymethyl-7-(5-aminomethyl«- benzimidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carboxylat (93 mg) in Dioxan (2 ml) und Methanol C 3 ml) wurde bei 20 ⁰C ^Dimethoxyhexahydro-1H-azepin-1-yl-methan (30 mg) und danach ^riäthylamin zugesetzt. Die Mischung wurde auf O ⁰C gekühlt und für eine Dauer von 30 Min. gerührt. Es wurden zwei Äquivalente HBr in Methanol zugegeben und das Lösungsmittel abgedampft. Der !Rückstand wurde in einer minimalen Lösung von CH₂Cl₂ aufgelöst und Triäthylaminhydrobromid durch Zusatz von Äther ausgefällt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Magnesiumsilikat unter Verwendung von CH₂Cl₂ZMeOH mit 98 : 2 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und lieferte t-Butyl^-acetoxymethyl^-iS-hexahydro-IH-asepin-i-ylmathylenaminomethylbenzimidazol-2-yl)aminoceph-3-em-4-carboxylat_? daß das folgende MKR-Spektrum in dgDMSQ aufweist: 1,63 (s, 9H); 1,7 (s, 8Ξ); 2,17 (s, 3H); 3,3 - 4,-0 (br, 6H); 4,67 (s, 2H); 4,75 (d, 1H); 5,1 Cd, 1H); 5,38 (d, 1H); 6,0 (d, 1H); 6,8 bis 7,5 (m, 3H)5 8,43 (s, 1H)*

Beispiel 35

Der im Beispiel 30 beschriebene Prozeß wurde unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wiederholt und die folgenden Verbindungen erhalten:

-TCH-

COOH

"^DOÖH AP C 07 D/226 584

58 530/12/37

R1 ' Fußnoten

CH₂OCOCH₃

^CH2 - ^s -\ y 2, 3

IT

<r-^Hs

2, 4

Fußnoten

1» Das Produkt, eine ^öalzmischung von Toluol-p-sulphonat/ acetat, hatte das folgende MKK-Spektrum in dgDMSO: 1,6 bis 1,9 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 2,5 ( 2H); 3,3 bis 3,7.Gn, 4H); 4,9 (q, 2H); 5,17 (d, 1H); 5,63 Cq, 1H); 6,61 Cs, IH); 7,28 Cl, 2H)Ϊ 8,8 Cs, 1H).

2. ^as Lösungsmittel für die Hochdruck-ilüssigkeits-Chromatographie viar Wasser/lSileOH/HOAc mit 70 : 30 : 1 CVolumenanteil)

3· Das Produkt, ein gemischtes Salz aus Toluol-p-sulphonat/ acetat, hatte das folgende MKE-Spektrum in dcDMSO: 1,6 bis 1,9 Cm, 2H); 2,5 Ct, 2H); 3,3 bis 3,7 Cm, 4H); 3,95 Cs, 3H)i 4,34 Cs, 2H); 5,08 Cd, 1H); 5,70 Cq, 1H); 6,58 Cs, 1H)*; 8,65 Cs, 1H).

2 2 6 5 8 A -499- 6,7.1981

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4, Das Produkt, ein gemischtes Salz aus Toluol-p-sulphonat/ acetat hatte das folgende MKR-Spektrum in dgDMSO: 1,6 bis 1,9 Cm, 2H) j 2,44 (t, 2H) ; 3,42 (t_r 2H) j 3,59 Cd, 2H); 4,04 Ce₁ 2H); 5,08 (d, 1H); 5,5 Cd, 1H)₅ 6,57 Cs, 1H;j 7,84 Cs, 1H).

Das Fluoro-1-triphenylmethyl-4-C3-hy<3roxy)-propylimidazo], das als Ausgangsinaterial verwendet wurde, kann folgendermaßen dargestellt werden:·

Zu einer Lösung von 2-E*luoro-1-triphenylmethyl-imidazol C1,31 g) in THP C22 ml) wird bei -70 ⁰C unter Argon t-mityllithium C4 ml) einer 2m-Lösung in Pentan zugesetzt« Die rote Lösung wurde bei -70 ⁰C rür eine Dauer von 2 Stunden gerührt und sodann Kupfer-CH)-Jodid C0,78 g) zugegeben. Die resul·» tierende, dunkelrote Lösung wurde bei -70 ⁰G für .die Dauer 1 Stunde gerührt und sodann Allylbromid C1»8 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur über eine Dauer von 18 Stunden angewärmt und dann in Äther gegossen C15O ml). Die Mischung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gewaschen.Cö χ 50 ml), sodann mit Salzlösung C50 ml) und mit Aktivkohle behandelt und über,Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und lieferte 4-Allyl-2-fluoro-1-triphenylmethylimidazol als eine blaß-gelbe feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 136 - 138 ⁰C.

Zu einer gerührten Lösung dieses Allylderivats C3»68 g) in THF unter Argon bei 5 ⁰C wurde Diboran C40 ml) einer 1m-Lösung in THF zugesetzt. Die Mischung wurde bei 5 °C für eine Dauer von 15 Min. gerührt und sodann bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 16 Stunden, Zu der Lösung wurde Wasser C20 ml) 15 Min. später eine 2n NaOH C20 ml) einer wäßrigen

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AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Lösung und H₂O₂ (6 ml einer 30 Gew.-%igen wäßrigen Lösung) gegeben. Die Mischung wurde unter heftigem Kühren für die Dauer von 2 Stunden auf 50 ⁰C erhitzt j gekühlt, mit NaCl gesättigt und die Schichten getrennt· Die wäßrige Phase wurde mit Äther (3 x 75 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Siücagel unter Verwendung von CH₂Cl₂/Me0H mit 40 : 1 (Volumenanteil) als EIuierungsmittel gereinigt und lieferte 2-Fluoro-1-triphenylmethyl-4-(3-hydroxy)propylimidazol als ein kristalliner Fest stoff mit dem folgenden MKR-Spektrum in CBUOD: 1,5 bis 1,9 (m, 2H); 3,47 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 6,37 (s, 1H); 7,0 bis 7,5 Cm,

Beispiel 36

Das im Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von t-Butyl-7-(4-aminomethyl-2-imidazolin-2-yl)~ amino-3-methylceph-3-eni-4-carboxylat als Ausgangsmaterial wiederholt. Das Produkt wurde durch Ausfällen mit Äther aus CH₂Cl₂ gereinigt und 7-(4-Aminomethyl-2-imidazolin-2-yl)-amino-^-methylceph^-em-^-carbonsäureditrifluoroacetat (50 %) mit dem folgenden MKR-Spektrum in D₂O: 2,0 (s, 3H) j 3,2 bis 4,4 (m, 6H); 4,4 bis 4,7 Cm, 1H); 5,15 Ca, 1H); 5,4 (d, 1H) ·

Das t-^Butyl-7-(4-aminomethyl^-2-imidazolin-2-yl)amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, kann folgendermaßen erhalten werden:

Zu einer Lösung von 1.2-Di(t-butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-

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propan (3 g) und Triäthylamin (2 ml) in CH₂Cl₂ (30 ml) bei O ⁰C -wurde 1,0 ml Methansulphonylchlorid unter Bahren zugesetzt,, Das Rühren bei dieser temperatur wurde für die Dauer 1 Stunde fortgesetzt und die Mischung sodann mit Wasser gewaschen· Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, um 1.2-Di-(tbutoxycarbonylamino)-3-niethansulphonyloxypropan (2,9 g) mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96 ⁰C zu ergeben.

•Zu einer Lösung von Natriumazid (0,825 g) in Wasser (2,5 ml) wird eine Lösung des oben genannten Methansulphonats £2,34- g) in Dimethy!acetamid (60 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Argon bei 60 ⁰C für eine Dauer von 7,5 Stunden gerührt und das Lösungsmittel sodann eingedampft« Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel eingedampfte Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂ZIther mit 50 : 50 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und liererte 1.2-Di(t-butoxycarbonylamino)-3-azidopropan mit dem folgenden MKR-Spektrum in CDCl^: 1,45 (s, 18H) i 3,25 (m, 2H); 3,4-5 (d, 2H)-, 3,65 bis 4,1 (m, 1H); 4,75 bis 5,3 (br, 2H).

Zu einer Lösung des oben genannten Ä_zids Ci,15 g) in Anisol (10 ml) werden bei O ⁰C tropfenweise 5 ml TFA zugegeben» Die Mischung wurde für eine Dauer von 15 Min. bei O ⁰C gerührt und dann für eine D_{auer von} ι S-^₁₁₁₁(J₈ ^₆J Umgebungstemperatur. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Äther/ Peuroläther verrieben und ergab sodann das Ditrifluoracetat des freien Diamins (1,1 g).

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Zu einer Lösung des oben genannten Diaminsalzes (i,O29 g) in Methanol (3 ml) wurde Natriummethoxid CO,324 g) zugesetzt. Nach Rühren wurden 37 ml THF zugegeben und sodann 1,32 g t-Butyl-7-dibromethylenamino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat. Die Mischung wurde für eine Dauer von 2 Stunden gerührt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in einer minimalen Menge CH₂Cl₂ aufgelöst und das Produkt mit Ather/Petrolather ausgefällte Das Produkt wurde durch Chromatographie an SiHcagel unter Verwendung von CH₂Ci₂/ Äther mit 1 : 1 (Volumenanteil) und danach unter Verwendung dieses Lösungsmittels mit einem Gehalt von 1 % zunehmend bis su. 5 % (Volumonanteil) Methanol gereinigt. Auf diese Weise wurde t-Butyl»7-(4~azidomethyl-2-imidazolin-2-yl)amino~3-methylceph-3-Qm-4-carboxyiat als das hydratisierte Hydro-Dromid mit dem folgenden MER-Spektrum in CDCIo + CHoOD erhalten: 1,45 (s, 9H); 2,15 (s, 3H)ϊ 3,4 bis 4,1 (m, 7H); 5,1 (d, 1H); 5,35 (d, 1H).

Sine Lösung des oben genannten A_Z£c|_omothylderivats (42 mg) In Äthanol (2 ml) und Chloroform (i ml) wurde bei einem ^Druck von 3 Atmosphären für eine Dauer von 20 Stunden bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von PtO₂ hydriert. Der Katalysator wurde durch dekantieren, zentrifugieren und Filtration durch.ein feinporiges Filter abgetrennt und das Lösungsmittel abgedampft. Sodann wurde t-Butyl-7-(4-aminomethyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-methylceph-3-em-4-carboxylat als das Hydrochlorid-Hydrobromid (70 %) mit dem folgenden MKR-Spektrum in CDCIo + CD3OD erhalten* 1,45 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 3,0 bis 3,8 (m, 7H); 5,1 (d, 1H); 5,35 (d, 1H).

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Beispiel 37

Das im Beispiel 30 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 7-^A-mino-3-'(i·2.3-thiadiazol-5-yl)thiomethylceph-3-em-4-carbonsäure als Aasgangsmaterial wiederholte Das Pro~ dukt wurde durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von Wasser/MeOH/HOAc mit 70 : 30 : 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmittel gereinigt und lieferte 7-(Imidazol· 2-yl->mino-3-(1.2.3-thiadiazol-5-yl)thiomethylceph-3-em-4-carbonsäure mit dem folgenden MKR-^pektrum in dgDMSO + CDuCO₂O:._3,4? (d, 1H); 3,71 (d, 1H); 4,36 (s, 2H); 5,13 Cd, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,81 (s, 2H); 8,88 (s, 1H).

Beispiel 38

Das im Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde, jedoch unter ausschließlicher Verwendung von TFA bei 0 ⁰C, unter Verwendung von t-Butyl^-ii-methoxybenzimidazol^-y^amino^-methylceph-3-em-4-carboxylat als Ausgangsmaterial wiederholt und lieferte 7-(i-Methoxybenzimidazol-2-yl)amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure als das hydrierte ^rifluoracetatsalz (69 %) mit dem folgenden MKE-Spektrum in dgDMSO: 2,10 (s, 3H); 3,40 (d, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 5,23 (d, 1H); 5,67 (d, 1H); 7,18 bis 7,58 (m, 4H).

Das t-Butyl-7-(i-methoxybenzimidazol-2-yl)-amino-3-methylceph-3-6ni-4-carboxylat, das .als itusgangsmaterial verwendet wurde, läßt sich folgendermaßen darstellen:

Es wird eine Mischung von 1-Methoxybenzimidazol (1,48 g) und oc -Bromoisobutyrophenon (2,27 g) in Toluol (6 ml) unter

2 2 6 5 8 4 -sos- 6.7.1981

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dem Rückfluß über Nacht erhitzte Die Mischung wurde gekühlt und der Niederschlag (T₁O g) aufgenommen. Eine Mischung dieses Niederschlags (0,75 g) und t-Butyl-?-amino-3-methy1-ceph-3-em-4~carDOxylat Co,54 g) in Methanol (4 ml) wurde bei Umgebungstemperatur fürdie Dauer von 6 Tagen gerührt.

Sodann wurde CH₂Cl₂ (25 ml) zugesetzt und die Lösung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an ^silicagel unter Verwendung von lther/CH₂Cl₂mit 1 : 1 (Volumenanteil) als Eluierungsmitte1 gereinigt und lieferte t-Butyl-7~(1-methoxybenzimidazol-2-yl)amino-3-methylcepl^-em-^-carboxylat, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Claims (7)

Erfindungsanspruch

1 angegeben und worin η O oder 1 ist;

B6, E7, E8 oder B9 sind ein Wasserstoffatom oder ein Cyano-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Acetyl-, Propionyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, n-Hexyl-, Phenpxymethyl-, 1—Phenoxyäthyl--, 2-Phenoxyäthyl-, (Diphenylmetnyl)phenoxymethyl-, Phenyl-, 2-, 3- oder 4—Fluorophenyl-, 2-, 3- oder 4_TChlorophenyl-, 2-, 3- oder 4—Bromophenyl-, 2-, 3- oder 4—Cyanophenyl-, 2-, 3- oder 4-Aminophenyi-, 2-, 3- oder 4—Carboxyphenyl-, 2-, 3- oder 4— Carbamoylphenyl-, 2-, 3- oder 4—Hydroxyphenyl-, 3.4—Dihydroxyphenyl-, 2-, 3- oder 4—Phenylphenyl-, 2-, 3- oder 4-Phenoxyphenyi-, 2-, 3- oder 4—Diphenylmethylphenyl-, 2-, 3- oder 4-Methylaminophenyl-, 2-, 3- oder 4—Acetylaminophenyl-, 2-, 3- oder 4-Methansulphonylaininophenyl-, 2-, 3- oder ^.Aminomethylphenyl-, 2—, 3- od6r 4— C2-Aminoäthyl)— phenyl-, 2-, 3- oder 4—Hydroxymethylphenyl-, 2-, 3- oder 4—Dimethyiaminophenyl-, 2-, 3- oder 4-Diätnylaminophenyl-, 2-, 3- oder 4—Methoxycarbonylpbenyl-, 2-, 3~ oder 4—Sthoxycarbonylphenyi-, 2-, 3- oder 4—Methylcarbamoylphenyl-, 2-, 3- oder 4—Athylcarbamoylphenyl-, 2-, 3- oder 4—Dimethyl— carbamoylphenyl-, oder 2-, 3~ oder 4—Diäthylcarbamoylphenylradikaie, oder E7 und E8, sofern sie sich in cis-Ste llung befinden, vereinigt werden, um gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie sich befinden, ein Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclobuten, Cyclopentan, Cyclopenten, ^yclohexan, Cyclohex-3-βη, Cyclohex-4-en, 3-Phenylcyclopropan, 3·3-Diphenylcyclopropan, 3-^Trifluoromethylcyclopropan, 3·3-Di4trifluoromethyl)-cyclopropan, 3-Pbenyl-3-trifluoromethyl-

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylsulphamolradikalen mit

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel I

H H

worin RI jeder der C-3-Substituenten der in der Technik bekannten, antibakteriell-aktiven Cephalosporine ist, E2 ist eines der C-4—Substituenten der in der Technik bekannten antibakteriell-aktiven Cephalosporine, E3 ist ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy- oder -^minoradikal, ein Alkyl-, Alkanoyl-, Alkoxy-, Alkanoylamino- oder Alkylaminoradikal mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylradikal, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein Phenylradikal ist, wobei in den letzten 2 Fällen der Phenylring wahlweise durch ein Methoxyradikal substituiert sein kann,

ist ein Radikal der Formel

E8

oder

II

H9 III,

ZÖ?-

2 6 5 8 4 -sas- 6.7.1981

AP G 07 D/226 58 530/12/37

7~(2-Imidazolin-2-yl)amino~3~niethylceph-3-eni-~^/^carbon™ säure;

7~(4-Phenyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3~methyicepb-3~em·- ^-carbonsäure;

7-^-(^-Cyano)pbenyl-2-imidazolin-2-yl7amino-3-methylceph-3-em-4~carbonsäur3;'

2 2 6 5 8 4 -228- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

R5 zur Bildung eines nichtaromatischen Eingsystems vereinigt werden.

7* Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß ACein Radikal der Formel II ist, in der R4 und R5 Wasserstoff- oder Halogenatome sind oder Cyano-, Hydroxy-,· Carboxy-, Pyridyl-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminoalkyl-, ^ialkylaminoalkyl-, oder wahlweise substituierte Phenylradikale sind oder R4 und E5 zur Bildung eines nicbtaromatischen Ringsystem unter der Voraussetzung vereinigt werden, daß mindestens eines von E4 oder E5 kein Wasserstoff ist,

8. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß A^ ein Eadikal der Formel III ist_o

9. Verfahren nach Punkt 5 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß E1 ein Eadikal der Formel CHp-Y ist und worin Y von einem Sauerstoff- oder Schwefelnucleophil abgeleitet wird.

10, Verfahren nach Punkt. 9, gekennzeichnet dadurch, daß A C. ein Eadikal der formel II ist und worin E4 und R5 zur Bildung eines Benzolrings vereinigt werden, der wahlweise substituiert ist in 5-Stellung (Benzimidazol-Nummerierung), und zwar durch ein Hydroxyradikal oder ein Aminoalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch ein Eadikal der Formel V, VI, VII, VIII oder IX.

11. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß A^ ein Radikal der Formel II ist und R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalky!radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

22 6 5 84 .gg^. 6.7,1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

ein Aminoalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R5 ein ^wasserstoffatom ist, oder R4 und R5 beides Antiradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

12. Verfahren nach Punkt 9» gekennzeichnet dadurch, daß aC ein Radikal der Formel II ist und worin.E* ein Alkylradikal mit 1 ois 6 Kohlenstoffatomen ist, ein Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aminoalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom ist oder R4 und R5 beides Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind·

13* Verfahren nach Punkt 9» gekennzeichnet dadurch, daß - ACein Radikal der Formel III ist, und R6 und R9 Wasser« stoffatome sind, R? und R8 zur bildung eines Syclopropanringes vereinigt werden oder R6, R8 und R9 Wa.sserstoffatome sind und R7 ein Phenylradikal ist, das wahlweise durch ein Amino- oder Cyanoradikal substituiert ist, ein Alkylaminoaikylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Dialkylaminoradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen.

14, Verfahren nach Punkt 1 bis 8^und 10 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß RI ein Wasserstoff- oder Chloratom ist oder ein Methoxy-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, Pyridiniummethyl-, (4-Carbamoyl)pyridiniummethyl-, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-, 1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl-, 1-(2-Dimethylamino)äthyl-1H-tetrazol-_!- 5-ylthiomethyl-, 1-Sulp"tt©methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-, i-Isopropyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyi-, 1-(2.2.2-trifluoro)äthyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-, 1-Phenyl-

2M

22 65 8 4 -ajo- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

IH-tetrazoi-5-ylthiomethyi-, 1-(2-Methylthio)-äthyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-, 1.3.4-Thiadiazoi-2-ylthiomethyi_T, 5-Methyl-1^^-thiadiazol-^-ylthiomethyl-, 4-Methyl-5-oarboxymethylthiazol^-ylthiomethyi-, 1H-1.2_e3-Triazol~ 4-ylthiomethyl-, 5-Q?rifluoromethyl-2H-1.2,4-triazol~3-ylthiomethyl—, 4,6—Dimethyipyrimid—2—ylthiomethyl—, 2- hiazolin-2-ylthiomethyi-, Benzoxazol-2-ylthiomethyl-, BenzthiazoI-2-ylthiomethyl-, 2-Carboxyphenylthiomethyl-, (6-Hydroxy-2-methyl-5-oxo-2H-1.2.4-triazin-3-yl)thiomethyl~(6-hydroxy-4-methyi-5-oxo-2H-1»2.4-triazin~3-yl)thiomethyl, (6-Carboxymethyi-7-hydroxypyrrolo/i.2.b_7pyridazin-2-yl)thiomethyl oder 1«2,3-Thiadiazol-5-ylthiomethyl-radikal.

15· Verfahren nach Punkt 1 bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-^Acetoxymethyl-7-(5-hydroxybenzimidazolyl-2-yl)-aminoceph-3-em-4-carbonsäure und 7-(5~Hydroxybenzimidazol-2-yl)amino-3-(1-möiihyl-1H-tetrazo-5-yl)thiomethylceph-3-em-4--carbonsäure und die pharmazeutisch zulässigen sauren und basischen ^salze davon tierstellt.

16. Verfahren nach Punkt 1 bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß man ^5-1-(Dimethylamino)äthyl-1H-tetrazol-5-yl7-thiomethyl^-imidazol^-ylaminoceph^-öm-^—carbonsäure; 3-(i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-imidazol-2-yl~aminoceph-3-Qni-4-carbonsäure;
3-(5-Methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(imidazol-

^-yl) thiomethyl-7-(imidazol~2-yl)-

,2JbI
6 5 8** -253*. 6.7.1981

AP C 07 D/226 584-58 530/12/37

2 2 6 5 8 4 -Jsa?-. 6.7.1981

AP C Ο? D/226 584 58 530/12/37

cyclopropan, 3-Pheaylcyclobutan, 3^--Diphenylcyclobutan, 3.4-Diphenylcyclobutan, 3-Trifluoroinefcbylcyclobutan, 3.3-Di(trifluoromethyl)cyclobutan, .3.4-Di(trifluoroniethyl)-cyclobutan, 3-Phenylcyclobut-3-en, 3-^Trifluorocyclobut-3-en, 3.4-Di(trifluoro)cyclobut-3-en, 3-Ph⁽3nylcyclohexan, 3.3«Diphenylcyclohexan, 3.4—Diphenylcyclohexan, 3-^Trifluorocyclohexan oder 3*4—Di-trifluorocyclohexanring, oder R6 ist ein Carboxyradikal und B7, R8 und R9 Wasserstoffatome, und wo die Verbindung der Formel I eine freie basische oder saure Gruppe enthält, die pharmazeutisch zur lässigen sauren oder basischen Salze davon.

2 2 6 5 8 A -jfig- 6.7· 1-981

AP C 07 D/226 58 530/12/37

0 oder 1 ist und das Eadikal der Formel IX, wie unter Punkt

2 2 6 5 8 4 -2»- 6,7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

phenyl-, Tolyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Methoxyphenyl-, Methylphenyl-, Thionyl-, pyridyl-, Cyclohexyl-, Cy₀Iopentyl-, Sydnonyl-, Naphtyl oder Äthoxynaphtylradikal, oder

(iv) E37-(CH_O) , worin E37 die Bedeutung von E36 gemäß (i) c. q

hat und q eine Zahl zwischen 1 und 4 ist.

K2 ist ein Carboxyradikal, ein Radikal der Formel:

COOCHB38OCOK39

COOCHE38SCOE39 '

COOCHE38COE39 XXVII,

COOCHE38OR39 XXVIII,

COOCOOE39 XXIX,

COOCHE38OCOOE39 XXX,

E39

E39

C00CHE380CH₂CH₂0CH₃ XXXII,

COOCH₂OCO(CH₂) _t-CHR40-NH₂ "'*· XXXIII,

8**

2Xb

2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamoylradikale mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Sulphoamino-, Ureido-, Alkoxyradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyithioradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulphony!radikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoy!radikaleη mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxyradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Radikalen der Formel -S-E32, worin R32 ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel B-E31 ist, worin B und R31 die oben genannten Bedeutungen haben, und Radikale der Formel NR33R34, worin R33 und R34- gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Gruppen der Formel B-E31, worin B und R31 die oben genannten Definitionen haben, Alkoxycarbonylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Caroamoyl-, Alkyicarbamoylradikalen mit

2.10
2 2 6 5 8 4 -3*9-- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

worin B eine gerade oder verzweigte Kette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, die durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder durch ein KH- oder N-Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unterbrochen sein kann und E31 QiQ Radikal ist, das ausgewählt wird aus Hydroxy-, Mercapto-, Cyano-, Alkylaminoradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy-, Sulpho-, Carbamoyl-, Sulphamoyl-, Amidino-, Guanidino-, Alkoxycarboynlradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoy!radikalen mit bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamolradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulphamoylradikalen mit

2 2 6 5 8 ^ :-&&- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Verbindungen der Formel R30 ..S(O)_mH, worin m 0, 1 oder 2 ist und E30 ein AlKylradikai mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein alicyclisches Radikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituiert durch ein Carboxyradikai, ein Arylalkylradikal mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder ein 5~ oder 6-glfedriger heterocyclischer Eing (teilweise oder vollständig ungesättigt), der 1 bis 4- Stickstoffatome enthält, wobei der ^ing weiterhin (wo es möglich ist) Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthält, wobei das Stickstoffatom oder die Stickstoffatome in Oxidform vorliegen können, wobei der heterocyclische Ring mit einem anderen heterocyclischen Eing innerhalb der gleichen Definition kondensiert sein kann oder mit einem Benzolring kondensiert wird, und wobei der oben genannten Aryl, Aralkyl, heterocyclische oder, kondensierte Benzolring wahlweise durch 1 oder 2 Substituenten (wo es möglich ist) substituiert ist, die ausgewählt werden aus Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenoalkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylradikalen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Carboxy-, ^Vano-, Isothiocyanate-, Carbamoyl-, Sulphamoyl-, Alkoxycarbony!radikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxycarbonylradikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkylcarbonylradikalen mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonylradikalen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dihydfoxyalkylradikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Sulphoaminoradikalen und Alkaneulphonylaminoradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Radikalen der Formel B-R31_/

2 2 6 5 8 A -21S- 6.7.1981

AP C Ο? D/226 58 530/12/37

wahlweise substituiert sind durch 1 oder 2 Radikale, die ausgewählt werden aus Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy- und Alkylaminoradikalen mit 1 bis .6 Kohlenstoffatomen; H, Thioharnstoff, wahlweise substituiert durch ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit? 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein alicyclisch.es Radikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein heterocyclisches Radikal, Dithiocaroamate, Thioamide, substituiert durch ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch thiosemicarbazide, thiosulfate, Arylthiosäuren oder heterocyclische Säuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und Dithiosäuren der Formel;

HS-C-NR28 R29 XXIV,.

worin R28 und R29 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylaminoslkylradikale mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylradikalen mit 4- bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pheny!radikale sind, oder R28 und R29 vereinigt werden und ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring oder ein Piperazinring bilden, der am Stickstoffatom durch 1 oder 2 Radikale (in quaternärer Form) wahlweise substituiert sind, die ausgewählt werden aus Alkylradikalen mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkenylradikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

2 2 6 5 8 4 .43S- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584· 58 530/12/37

radikalen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cyano-, Hydroxy-, Alkylcarbamoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamoylradikalen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (Hydroxyalkyl)carbamoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Carbamoylalkylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

D* Azidradikalen;

E. Amino-, Alkanoylaminoradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aroylaminoradikalen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen;

P. Cyanide, Pyrrole und substituierte Pyrrole; G* Necleophile mit E1 der Formel:

K25

CH₂-C-C0R27 XXIII-,

R26

worin E25 und R26 verschieden oder gleich sein können und ausgewählt werden aus Wasserstoffatomen und Cyano-, Alkyl-, radikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Diarylalkoxycarbonylradikalen mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkanoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkylradikalen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl- und Öyclohexylradikalen und Phenylradikalen, die wahlweise durch 1 oder 2 Radikale substituiert sind, die ausgewählt werden aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy- und Alkylaminoradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro- und Aminoradikalen, wobei R27 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkylradikalen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cyclo«. pentyl- und Cy_Ci_onexyiradikalen und Phenylradikalen, die

2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Sulpho, Alkansulphiny!radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulphony!radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Sarbamoyi-, Hitro-, Hydroxyalkylradikale mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen, Methylcarbamoyioxymethyi-, Benzylcarbamoyloxymeuhyl-, Aikoxymethylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomethylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-üaiogenoäthoxymathyl-, Öyclopentyloxy— methyl-, ©enzyloxymethyl-, Alkanoyloxymethylradikale mit

2 2 6 5 8 4 "³^ 6.7.1981

AP C¹ 07 D/226 584-58 530/12/37

CH — C

B21

worin R20 und R21 verschieden oder gleich sein können und Wasserstoffatome, Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Radikale mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Arylradikale mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalky!radikale mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen (z« B. Benzyl,- 2-Phen;äthyl), Formyl, ^yano, ^carboxy, Alkoxy carbonyl mit

2 2 6 5 8 A -833- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584-58 530/12/37

stoffatomen, Cyano-.,. Alkoxyoarbonylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylra||ikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Alkoxyqarbonylradikalen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aikylthiocarbonylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Aikanoylaminoradikaleη mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ureido-, Alkylureidoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,. Dialkylureidoradikalen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkansulphinylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkensulphonylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Heterocyclyl- oder Heterocyclyithioradikalen, in denen der Heteroring ein 1.2,4-ihiadiazol-2-yl oder 1.3.4-Oxaidazol-2-yl ist, jeweils wahlweise substituiert in 5-^s*ellung, ein IH-Tetrazo-5-yl, wahlweise substituiert in der 1-Sitellung, oder ein 1H-1,2.3-Triazol-4—ylradikal, das wahlweise in der 1- oder 5-^stellung substituiert ist, wobei die wahlweise Substituenten in jeden dieser Heterocyclen ein Aikylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Sulphoalkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Carboxyalky!radikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenoalkylradikal mit 1 bis.6 Kohlenstoffatomen, oder ein Alkylthioalkylradikai mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Pyridazin-3-yl-, Oxazol-3-yl- oder ^hiazol-3-yl-Radikai sind, jeweils wahlweise substituiert mit 1 oder 2 Radikalen, die ausgewählt werden aus Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenoaikyiradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
(b) Radikalen der Formel:

ZtS

2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß RI ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, ein Hydroxy- oder Aminoradikal oder ein Radikal ist, das ausgewählt wird aus:

(a) Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, das wahlweise durch Fluor oder Methoxy-, Halogenoaljsylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome, Formyl-, Carboxy-, Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Me thy1-thioradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylaminoradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylamino-, Benzyiamino-, Cycloalkylaminoradikale mit 3 ^bi^s 6 Kohlen-

21H

2 2 6 5 8 A -S32-

2.AA

2 2 6 5 8 4 -²⁰⁸- 6.7·1981

AP C 07 D/226 584 58 530/12/37

Alkylradikale mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenoxyalkylradikale sind, in denen der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Phenylring wahlweise substituiert ist durch ein Diphenylmethylradikal, oder Phenylradikale, die wahlweise substituiert sind durch 1, 2 oder 3 Radikale, die ausgewählt werden aus Halogenatomen und Cyano-, Amino-, Carboxy-, ^carbamoyl-, Hydroxy-, Phenyl-, Phenoxy- und ßi«· phenylmethylradikalen, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Alkansulphonylamino-, Aminoalkyl und Hydroxyalkylradikalen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoradikalen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl und Alkylcarbamoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Dialkylcarbamoylradikalen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder R7 und RS, sofern sie sich in cis-Stellung befinden, vereinigt werden, um gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie sich befinden, ein 3 bis 6gliedriges, carbocyclisches Ringsystem zu bilden, wobei der Ring wahlweise substituiert wird durch 1 oder 2 Radikale, die ausgewählt werden aus Phenylradikalen und Halogenoalkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und die 4 bis 6gliedrigen Ringe wahlweise eine Doppelbindung in einer, anderen Position enthalten als am Ringschluß, vorausgesetzt daß, wenn eines der R6, R7, R8 und R9 ein Carboxyradikal ist, die übrigen ^Teile von R6, R7, R8 und R9 Wasserstoffatome sind, und wo die Verbindung der Formel I eine freie basische oder saure ^ruppe enthält, bzw. das pharmazeutisch zulässige saure oder basische Salz davon, gekennzeichnet durch:

(a) bei solchen Verbindungen, in denen R2 ein CarDoxyradikal oder ein heterocyclisches Radikal ist, das ein Säureproton aufweist, und wahlweise ein Carboxyradikal in einem anderen

226584 -se^- 6.7.1981

AP G 07 D/226 584 58 530/12/37

Teil des Moleküls vorhanden ist, Entfernung der Schutzgruppe in der entsprechenden Verbindung, die an Stelle des Säurewasserstoff atoms oder Säurewasserstoffatome eine oder mehrere Schutzgruppe (n) trägt;
(b) Reaktion einer Verbindung der Formel

XI, .

worin R14· ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einer Verbindung der Formel

NHR3
^A XII

oder, wenn A die Formel II aufweist, ein formales Tautomeres davon;

(c) Reaktion einer Verbindung der FormeIi

2 2 6 5 8 A -²⁰*- 6.7.1981

AP C 07 D/226 584-58 530/12/37

OCONH₂ IV,

(⁰Vm ^V»

RIO N-R11

I -ν

-N-C VI,

NR12R13

VII,

(CH₂) _n-NHC0CH(Ph) NH₂ VIII,

und

(CH₂)_n-NHCN XI,

worin η einen $ert zvaiechen O und 6, m einen Wert zwischen 4 und 8 haben und RIO, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Aikyi_radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, und E6, R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, ^Carboxy-, Cyano- oder Pyridylradikale, Alkanoyl- oder Hydroxyalkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

3Sfi,

3-mei?hylc6pii-3-em-4-carbonsäure;

7^(2.^-.Diazab icyc loZ3.1. Q/hex-.2~en-3-yl) amino-3-me thy 1-ceph-3~eni-4~.carbonsäure I

3-(1-Carboxyme t hyl-1H-t e t razol-5-yl) * hiome t hyl-7-( imidazol-2-yl) amino ce ph-3-em-4--carbonsäure; 7-(Imidazol-2-yl)amino-3-(1.3.4-thiadiazol-2-yl)thio-

7-(Imidazol-2-yl)amiiio-3-r(1.metbyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioraethylceph-3-em-4—carbonsäure ϊ 7-(Imidazol-2-yl)amino-3~(i-sulphomethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethylceph-3-em-4-carbonsäurej 7-(Imiclazol-2-yl)amino-3-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethylceph^-em-^-carbonsäure?

7~(Iraidazol-2-yl)amino--3-Z^:i-C2.2.2-trifluoro)äthyl-1H-

7-( Imidazol-2~yl) amino-3-_l(n-(2-me thylthio) äthyl-1H-tetrazol-5--yl7thiOmethylceph-3-öDi-4—carbonsäure und die pharmazeutisch zulässigen sauren und basischen Salze davon herstellt«.

17· Verfahren nach Punkt 1 bis 14·, gekennzeichnet dadurch, daß man 7-(4-Methylimidazol-2-yl)amino-3-(5-methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl) thiomethylceph«-3~em-4-carbonsäure; 7-(4-Methylimidazol-2-yl)amino-3-(iH-1.2.3-triazol-4-yl)-thiomethylceph-3-em-4—carbonsäure; 7-.(4.5-Dimethylimidazol-2-yl)amino-3-(5-methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)thiomethylceph-3-em-4— carbonsäure; 3-Ace t oxyme thyl-7-(4~ hydroxyme t hyιimidazo1-2-yl)aminoceph-3-em-4—carbonsäure und die pharmazeutisch zulässigen sauren und basischen ^alze davon herstellt.

18. Verfahren nach Punkt 1 bis 14·, gekennzeichnet dadurch, daß man

£33

3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß R2 ein ^carboxyradikal oderder Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester davon ist.

3 bis 10 Kohlenstoffatomen;

7ΧΛ

22 6 5 84 -22®- 6.7.1981

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J, Radikale der Formel R35-OH, worin R35 ein Wasserstoffatom ist, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkinylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein ^cycloalkylradikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyiradikai mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralky!radikal mit bis 31 Kohlenstoffatomen oder ein Furruryiradikal ist, von denen alle substituiert sein können durch 1 oder 2 Radikale, die ausgewählt werden aus Halogenatomen, Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Hydroxy-Sarboxy-, Alkanoyloxyradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbony!radikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulphony!radikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxysulphunylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino-, Alkylaminoradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, JClkanoylaminoradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder E35 ein Carbamoylradikal ist;

K. Radikale der Formel R36-Q-C00H, worin Q eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein NH-Radikal ist und R36i

(i) ein Wasserstoffatom ist, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine NH-^Gruppe unterbrochen sein kann oder substituiert ist durch ein Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Hydroxy-, ^carboxycarbonyl-, Aminoradikal oder Halogen;

(ii) ein Alkenylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe unterbrochen sein kann;

(iii) eine Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Chlorophenyl-, Fluoro-

Ill

3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Kadikaie der Formel CH₂SHet(1) sind, in denen Het(i) ein 1.3.4-0?hiadiazol-2-yl- oder 1.3e^z*—0xadiazol-2-yl, beide wahlweise substituiert in 5-^tellung durch ein Methylradikal, ein 1H-Triazol-5-yl-Radikal sind, das wahlweise durch ein Methylradikal oder ein 1H^1.2.3-^riazol-4-yl-Hadikal in 1-Stellung substituiert ist;
(c) Radikale der Formel:

T²

R22 XXI,

4» Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R3 ein Wasserstoffatom ist»

5· Verfahren nach Punkt 1 bis 4, worin A^ ein Radikal der Formel II ist, gekennzeichnet dadurch, daß R4 und R5 zur Bildung eines wahlweise substituierten aromatischen Ringsystems vereinigt werden.

6. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß A^ ein Radikal der Formel II ist, in der R4 und R5 Wasserstoff- oder Halogenatome sind oder Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Pyridyl-, Alkyl·-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialky!aminoalkyl- oder wahlweise substituierte Pheny!radikale sind oder R4 und

6 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkoxycarbonyl-, Alkoxythiocarbonylund Acylaminoradikale mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Arylsulphinyl-.und AryIsulpheny!radikale mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind und Aryloxycarbonyl-, Arylthiocarbonyl- und Aryloxythiocarbonylradikale mit jeweils 7 bis 11 Kohlenstoffatomen sind, R43 ⁶^¹¹ Wasserstoffatom ist oder die Bedeutung von E41 und R44 ein Wasserstoffatom ist oder 1, 2 oder 3 Radikale, die ausgewählt werden aus Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R2 ein 1etrazol~5~yl-Hadikal ist; E3 ist ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino-, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Acetyl-, Methoxy-, Äthozy-, Acetylamino-, Methylamino-, Äthylamino-, Isopropylamino-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, Phenyl- oder 4-Methoxyphenylradikal; R4 oder E5 ist Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder ein Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4—Pyridyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, Aminomethyl-, 1-Aminoäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 1-Aminopropyl-, 2-AminopropyI-, 3-Aminopropyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Methylaminomethyl-, 1-Metihylaminoäthyl-, 2-Methylaminoäthyl-, Äthylaminomethyl-, 1-Äthylaminoäthyl-, 2-Äthylaminoäthyl-, Dirnethylaminomethy1-, 1-Dimethylaminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, Diäthylaminomethyl-, 1-Diäthylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, 3-Diäthylaminopropyl-, Phenyl-, 2-, 3-, oder 4-Chlorophenyl-, 2~, 3- oder 4-Bromophenyl-, 2-, 3-* oder 4-Nitröphenyl-, 2-, 3- oder 4-Aminophenyl-, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxy«- phenyl-,,2-, 3- oder 4-Cyanophenyl-, 2-, 3- oder 4-Methyl*. phenyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxycarbonylphenyl-, 2,4-Difluorophenyl-, 3.4«Difiuorophenyl-, 2.4-Dichiorophenyl-, 3·4-

_o US

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Dichlorophenyl, 2.4-Dibromophenyl-, 3»4—Dibromophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 3.4-Dinitrophenyi-, 2,4-Diaminophenyi-, 3.4-Diaminophenyl-, 2,4-Dihydroxyphenyl-, 3»4-Dihydroxyphenyl-, 2,4-Dicarboxyphenyl-, 3.4-Dicarboxyphenyl-, 2.4-Dicyanophenyi-j 3,4-DicyanophenyI-, 2.4-Dimethyiphenyl-, 3«4~Dimethylphenyl-, 2.4-DimethoxycarDony!phenyl-, 3«4-Diniet;hoxycai>bonylphenyI-, 2-Chioro-4—nitrophenyl-, 2-Nitro-4-chlorophenyl-, 2-Chloro-4-aminopbenyl-, 2~Amino-4-chIorophenyl~, 2-Chlo3?o-^—hydroxyphenyl-j 2-Hydroxy-^-chlorophenyl-, 2-uhIoΓ0-4-CaΓboxyphenyl-, 2-^arDoxy-4-chlO2?ophenyl-, 2-Chloro-4~cyanophenyl-, 2-Cyano-4-chlorophenyl-, 2-Chloro-4-Methylphenyl-, 2-MethyI~^tf-chlorophenyl -, 2-^hloro-4-Methoxycarbonylphenyl-_t 2-Methoxycar-. bonyl-4-chlorophenyl-, 2-Kitro-4-aminophenyl~, 2-Amino-4~ nitrophenyl-, 2-Ni tΓO-4-hydΓOxyphenyl-, 2-Hydroxy-4-nitrophenyl-, 2-Nitro-4-carboxyphenyl-, 2-Carboxy-4-nitrophenyl-, 2-Nitro-4-cyanophenyl-, 2-Cyano-4-nitrophenyl-, 2-Nita?o-4-raethylphenyl-, 2-Methyl-4-nitiOphenyl-, 2-Nitro-4-methoxycar^tabonylphenyl-, 2-Methoxycarbonyl-4-nitrophenyl-, 2-Amino-4-hydroxyphenyl-, 2-Hydroxy-4-aminophenyl-, 2-Amino-4-ca3>boxyphenyl-, 2-Carboxy-4-aminophenyl-, 2-Amino-4-cyanophenyl-, ^-Cyano-^—arninophenyl-, 2-Amino-4-methy!phenyl-, 2-Methyl-4-aminophenyl-, 2-Amino-4-methoxycarbonylphenyl-, 2-Methoxycarbonyl-4-aminophenyl-, 2-Hydroxy-4-carboxyphenyl-, 2- ^arboxy-4-hydroxyphenyl-, 2-Hydroxy-4-cyanophenyl-, 2-Cyano-4-hydroxyphenyl-, 2-Hydroxy-4-methylphenyl-, 2-Methyl-4-hydroxyphenyl-, 2-Hydroxy-4-methoxycarbony!phenyl-, 2-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl-, 2-Carboxy-4-cyanophenyl-, 2-Cyano-4-carboxyphenyl-, 2-Carboxy-4-Methoxycarbonylphenyl-, 2-Methoxycarbonyl-4-carboxyphenyl-, 2-Cyano-4-methylphenyl-, 2-Methyl-4-cyanophenyl-, 2-Methyl-4-methoxycarbonylphenyl oder 2.Methoxycarbonyl-4-methylphenylradikal oder R4 und R5 werden vereinigt, um gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an

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denen sie sich befinden, ein Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexan, Cyclohexa-1.3-dien, Cyclohexyl .4—dien oder einen Benzolring oder ein Naphtalin- oder Dihydroacenaphtalinringsystem zu bilden, dessen aromatischer Teil wahlweise substituiert sein kann durch 1,2 oder 3 Radikale^, die ausgewählt werden aus Fluor, Chlor oder Brom und Hydroxy-, Amino-, Cyano·^ Carboxy-, ^carbamoyl-, Nitro-, Ureido-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Fluoromethyl-, Chloromethyl-, Trifluoromethyl-, Trichloromethyl-, Methylamine-, Äthylamino-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Aminomethyl-, 1-Aminoäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 3-Aminopropyl-, -^cetylamino-, Propionylamino-, AaIa₀methyl-, 2-Azidoäthyl-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Methylaminemethyl-, Äthylaminomethyl-, 1-Methylaminoäthyl-, 2-Methylaminoäthyl-, 1-Athylaminoäthyl-, 2-Äthylaminoäthyl-, Dimethylaminomethyl-, Diäthylaminomethyl-, 1-Dimethylaminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 1-Diäthylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, Cyanomethyl-, 1-Cyanoäthyl-> 2-Cyanoäthyl-, ^üarboxymethyl-, 1-Carboxyäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Carbamoylmethyl-, 1-Carbamoyläthyl-, 2-Carbamoyläthyi-, Ureidomethyl-, 1-Ureidoäthyl-, 2-Ureidoäthylradikal, ein Radikal der Formel IV, die in Punkt 1 angegeben ist, ein Eadikal der Formel V, die in Punkt 1 angegeben ist und worin η O oder 1 ist und m die Werte 5, 6 oder 7 annimmt, ein Eadikal der Formel VI, wie in Punkt 1 angegeben und worin η 0 oder 1 ist und R10, R11, R12 und R13 alle Wasserstoffatome oder eines oder mehrere von R1O, R11, R12 und R13 Methylradikale sind, ein Radikal der Formel VII, wie in Punkt 1 angegeben und worin η 0 oder 1 ist, ein Radikal der Formel VIII, wie unter Anspruch 1 angegeben und worin η

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COOCH₂ -

- 0C0E41

XXXIV,

COOCH₂-CH s

XXXV,

oder

COO

E44

XXXVI,

worin E38 ein Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und E39 ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, E40 ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Apyialkylradikal mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, t 0 oder 1 ist, E41 ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder 6in A_ralkylradikal mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, E4-2 ein Was se rs toff a torn oder 1, 2 oder 3 Eadikale ist, die ausgewählt werden aus Halogenatomen und Nitro-, Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulphinylund Aikansulphonylradikalen, die jeweils 1 bis

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worin R22 ein Cyano-, Carboxy-, oder Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
(d) Radikale der Formel:

0
Il

(CH₂) _Θ-Ρ-ΟΕ23 XXII,

0R24

worin E23 und R24 gleich oder verschieden sein können und fasserstoffatome oder Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und θ eine Zahl zwischen 1 und 4 ist; (e) Radikale der Formel CH₂T, worin Y ein Atom oder eine Gruppe ist, die der Rückstand eines Nucleophils oder eines Derivats eines Nucleophilrückstands ist, wie beispielsweise ein Nucleophil oder Derivat von:

A. Trialkylamine mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen;

B. Heterocyclische Amine mit mehr als 1 Heteroatom, mindestens 1 Heteroatom als Stickstoff;

C. Pyridine, die wahlweise substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt werden aus Halogenatomen, Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylradikalen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkylradikalen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylradikalen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethylradikalen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Formylradikalen, Carbamoy.lradikalen, Alkanoyl'oxyradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxyradikalen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkoxyradikalen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylthioradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylthioradikalen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylthio-

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XVIII

sin iautomeres davon, worin R15 ein austauschbares Radikal ist; wonach, wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel I in Form der freien Säure oder der freien Base oder des Zwitterions ergibt und ein Salz benötigt wird, die Verbindung der Formel I in Form der freien Säure oder des Zwitterions mit einer Base zur Reaktion gebracht wird, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation aufweist, oder die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder des Zwitterions mit einer Säure zur Reaktion gebracht wird, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion aufweist.

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-KT •>- τνΐ

mit einer Verbindung der Formel:

R3

Λ?"

worin R15 ein austauschbares Radikal ist; (d) solche Verbindungen, in denen R3 kein Wasserstoffatom ist, die Reaktion einer "Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel:

R16

N
i
R17

XV,

worin R16 die oben genannte Bedeutung für R3 außer ein Wasserstofratom hat, R17 ein austauschbares Radikal und Z® ein Anion ist;
(e) solche ^verbindungen, bei denen R1 ein Radikal der

£.12

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Formel UHpY ist, Reaktion einer Verbindung der !formel I, in der El ein Radikal der Formel CH₂-RI5 ist und worin R15 ein austauschbares Radikal ist, mit einer Verbindung ^er Formel T-H;

(£) solche Verbindungen, bei denen R3 ein Wasserstoffatom ist, Austausch des Radikals R16 durch Wasserstoff in einer Verbindung der FameI:

R16 I

worin R16 ein Hydroxy-, Methoxy- oder Methylthioradikal ist; (g) solche Verbindungen, in denen R3 ein Alkyl-, Alkanoyl- oder wahlweise substituiertes Phenylalkylradikai ist, die Alkylierung oder Acylierung der entsprechenden Verbindung, worin R3 ein Wasserstoffatom ist;
(h) Cyclisierung einer Verbindung der Formel:

(i) Vyclisierung einer Verbindung der formel:

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worin R4 und R5» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy- oder Pyridylradikale, Alkyl-, Aminoalkyl- oder Hydroxyalkylradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylaminoalkylradikale mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylradikale mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder Pheny!radikale sein können, die wahlweise substituiert sind durch 1 oder 2 Radikale, die ausgewahxt werden aus Halogenatomen, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Carooxy- und Cyanoradikalen, Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alköxycarbonylradikalen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder R4 und R5 sind vereinigt, um gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie sich befinden, ein mono-, bi- oder tricyclisches carbocyclisches Ringsystem zu bilden, das nicht aromatisch, teilweise aromatisch oder vollständig aromatisch sein kann, wobei der aromatische Teil eines solchen Ringsystems wahlweise substituiert wird durch 1, oder 3 Radikale, die ausgewählt werden aus Halogenatomen, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, Alkylamino-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkanoylamino- und -^zidoalkylradikalen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoradikalen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkylamino-. alkylradikalen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylradikalen mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl- und Ureidoalkylradikalen mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Radikalen der Formel:

7-(2 ,^-Diazabicyc lo^5.1. ^iex-2-en-3«-yl) amino-3-(5-me thy 1-1,3*^- thiadiazol-2~yl)thi.ome1;hyIceph~3-6m-4-carbonsäure und

möthyi-1H-tetrazol-5--yl)thiomethylceph-3-3m-4-carbonsäure und die pharmazeutisch zulässigen sauren und basischen Salze davon herstellt.