SU1031408A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей с основани ми или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  производных цефалоспоршга общей формулы 1,2,З-тиадиазол-5-илтисметил, 1Н-1,2, З-триаэоп-4-илтиометйл, 5-трифтормаТИЛ-1Н-1 ,2,4-триазой-З-илтиометип, 4,6-диметиппиримид-2-иптиометип, 2-тиазолин-2-илтиометил , бензоксазол-2иптиометил , бензтиазол -2-илтиометил4 2-карбоксифенилтйометил,

Description

гексил, феноксимётил, которые могут быть замещены дифенидметилом или фенилом , который может быть замещен одним или двум  заместител ми, выбранными из группы, включаквдей хлор или циано-, ОКСИ-, фенил или димет л аминогруппу, или R и R , если они наход тс  в цис-положении, вместе с атомз ми углерода, с которьоми они св заны, образуют циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое или циклогексановоё кольцо,или R -карбоксигруппа и , R. и R - водород, .или их солей с основани ми, или, если соединение общей формулы I содержит дополнительно свободную карбоксигруппу , их солей с основани ми и по этой группе, или, если соединение общей формулы I содержит свободную основную группу, их кислотно-аддитивных солей, отличающийс   тем, 4TQ от сложного дифенилметиловогоп-метоксибенэиловогоИЛи трет-бутилового эфира кисло№1 общей формулы 1 отщепл ют сложноэфирнуто за щитную группу путем обработки сильной кислотой, такой как трифторуксус

на  кислота, или в случае tpijT-бутилового эфира, такой как муравьина  кислота , в присутствии избытка кислоты в качестве разбавител  или растворител , или в присутствии анизола или толуола в качестве дополнительного разбавител  или растворител , и .вы .дел ют целевой продукт в виде свобрдг ной кислоты, свободного основани  или амфотерного иона,или соединение общей формулы Г в виде свободной кис лоты KSIK амфотерного иона ввод т во взаимодействие с основанием, или соединение общей 1 в виде свободного основани  или с1мфотерного иона ввод т во взаимодействие с кислотой и выдел ют целевой продукт в виде соли с основанием или кислотноаддитивной сопи.

2. Способ по п. 1, отл ичаю щ и и с   тем, что в качестве исходного соединени  используют сложный эфир кислоты общей формулы I, где 1Н-1,2,3-триазол-4-илтиометил; R - водород и А - остаток общей формулы } , где ft и R - водо род.

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных цеФалосп рина или их солей с основани ми или их кислотно-аддитивных селей, обладакадих антибактериальными свойства5ии , которые могут быть использованы в медицине. Известен способ псшучени  обладв ющих антибактериальными свойствами производных 7-ацетиламидо-З-гетероциклический тиометил-З-цефем-4-карбо новой кислоты ацилированием 7-амино3-гетероциклический тиометил-3-цефем 4-карбоновой кислоты реакционноспособным производным соответствующей карбоновой кислоты 1 . Цель изобретени  - получение новы антибиотиков цефалоспоринового р да, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой с ганизм. Цель достигаетс  тем, что на осно вании известной реакции кислотной дб этерификации кислот цефалоспоринового р да f2 согласно способу получе ни  цроизводных цефалоспорина общей формулы где R - метил,ацетоксиметил,1-метил-1Н-тетразап-5-илтиометил , 1-карт боксиметил-1Н-тетразол-1Н-тетразал-5илтиометил , 1-(2-диметиламино)этил1Н-тетразол-5-ш1тиометил , 1-сульфо1Н-тетразол-э-илтиометил , ±-сульфо1-1Н-тетразол-5-илтиометил , 1-изометИЛметил-хн-тетразсш-э-илтиометил , J.TJI-1 Н-т а тйчптт MnTMrtiutoTMnпрсм1Ил-1И-тетразал-5- илтиометил, 1(2,2,2-трифтор)этил-1Н-т&тразол5-илтиометш1 , 1-фенил-1Н-тетраэол-5илтиометил , 1-{2-метилтио)этил-1Н-тетразал-5-илтиометил , 1,3,4-тиадиазал-2-илтиометил , 5-метиаг1-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил , 1,2,3-тиадиазал 5-илтиси 1етил, 1н-1,2,3-триазол-4-илтиометил , 5-трифторметил-1Н-1,2,4триазол-3-илтиометил , 4,6-диметилпиримид-2-илтиометил , 2--тиазолин-2-Ю1тиометвл , бензоксазол-2-илтиометил, бензтиазол-2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиометил , {б-карбосшу1етил-7-окс пирроло l, 2-,1ij-пиридазин-2-ил) метил 14t TtJrTt R - водород, метил, окси-г, метОКСИ- , ацетиламино- или 4-метоксибен зильна  группа) А - остаток формулы

Производные цефалоспорина представл ют собой антибактериальные агенты, многие из которых имеют широкий спектр активности 1 п v i t го против стандартных лабораторных микро- организмов, как грам-отрицательных так и грам-положительных, которые примен ютс  дл  проверки активности по сравнению с патогенными бактери ми .

Характеристика спектров ЯМР даетс в величинах сГ относительно тетраметилсилана ( как внутренний стандарт , (s-синглет, d - дуплет, t -. триплет, m - мульТиплет, Ьг - уширенна  полоса). Температуры даны в градусах Цельси , а точка кипени  петролейного эфира, если не будет указана другим образом, 47-61°С.

При этом используют трифторуксусную кислоту (ТФА), тетрагидрофуран (ТГФ), уксусную кислоту (ОАЦ), этилацетат (EtOAc), метанол (МеОН), диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), диэтиловый эфир (si-Ъег жидкостную хроматографию высокого

давлени  {НР1С), ..

Согласно предлагаемому способу производное цефалоспорина вьодел ют в форме соли, амфиона, амфотерного соединени  или соли с кислотой, как Н.В г или СРзСООН. Наиболее важна 

соль, которую выдел ют, зависит от оснойности продукта, условий реакции обработки и очистки и природы исходного материала (соль или свободное основание). Таким образом, например, в примерах 1-5 из-за рК бензимидазо,лоэого кольца выделенна  кисла  соль обычно представл ет собой трифторацетат , но может быть и смесью амфиона и трифторацетата. В примере 6 из-за рК имидазолинового кольца продукт может быть выделен в форме амфиона, трифторацетата той же соли, что и исходное вещество (гидробромид) или . смеси двух или трёх компонентов, при веденных выше.

Пример 1. Раствор дйфенил-З-ацетоксимётил-7- (бензимидазол-2-ил аминоцёф-З-ем-4-карбоксилата (0,28 г О,5 ммоль) в ТФА (0,8 мл) перемешива ют в те1чение 20 мин при комнатной тем пературе . ТФА вьтаривают под вакуумо создаваемым масл ным насосом, осадок раствор ют в СН2СЕ2 раствор промывают водой. Органическую фазу высуши вают (((9504) и концентрируют, а затем к ней добавл ют смесь равных частей толуола и эфира. Полученный в результате осадок собирают и высушивают до получени  0,05 т 3-ацетоксиметил-7- (бензимидазол-2-ил) аминоцеф-З-ем-4-карбоксикислоты трифторацетата , т. пл. 210-230°С (разл.), имеющего следующий с пектр ЯМР в dbOMSO: 2,04(s,3H); 3,82 (m,.2)i 4.76 ( d, 1Н) i 5,07 (d, ПО , 5,28

(d, IH); 5,84 (d, IH); 6,8-7,7 (m, ЦН) .

Дифенклметил- З-ацетоксиметил- 7- (бензимидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат , используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

К перемешиваемой суспензии 7-амигно-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбокс кислоты толуол-р-сульфонат дигидрата (19,2 г, 40 ммоль) в безводном ТГФ (500мл) под азотом в литровую колбу добавл ют триэтиламин, высушенный над калием (27,76 мл, 200 ммоль), затем триметилхлорсилан (20,18 мл, 17,36 г, 160 ммоль), поддержива  при этом температуру около с помощь охлаждающей бани. Через 30 мин добавл ют дополнительно 10% триэтиламина и 10% триметилхлорсилана и полученную в результате смесь переманивают в течение 2,5 ч. К смеси добавл ют Уксусно-муравьиный смешанный ангидри ( 7,04 г, 80 ммоль), охлажденный в лед ной бане. Дополнительные количесва 10% триметиламина, 10% триметилхлорсилана и 20% уксусно-муравьиного смаианного ангидр ща, а затем еще по 10% каждого из трех реагентов добавл ют до полного растворени  исходного материала ТСХ. Затем добавл ют воду, фильтруют суспензию на стекл нном диске и твердый остаток высушивают до получени  3-ацетоксиметил-7-формиламиноцеф-З-ем-карб .оксикислоты

Привейенное соединение обрабатывают раствором дифенилдиазометана в петролейном эфире. Продукт рекристаллизуют из метанол/эфира (3:7%) до получени  дифенипметил-3-ацетоксиметил-7-формиламиноцеф-3-ем-4-кар .боксилата, т. пл. 157-158°.

В 250 мл двугорлую колбу, снабженную магнитной моиалкой и капельницей ,высушенную в печи, добавл ют дифенилметан-З-ацетоксиметил-7-формилс1Миноцеф-3-ем-4-карбоксилат (9,22 г, 20 ммоль), а затем хлорметилен (120 мл) , высушенный над п тиокисью фосфора. Смесь помещают в атмосферу азота и охлаждают до -78с смесью СО / цетон. Затем-добавл ют ангидрид пиридина (3,2 мл, 3,12 г, 40 ммоль), а затем 20%-ного в/о раствора фосгена в толуоле (10,32 мл 20 ммоль). После взаимодействи  добавл ют воду (100 мл) и отдел ют, высушивают над сульфатом магни  и упаривают-до посто нного веса органическую фазу. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле (100 г), использу  в качестве элюента эфир /СН 2,С 2(7 3%) , до получени  6,0 г дифенилметип-З-ацетоксиметип7-изоциано-цеф-3-ем-4-карбоксш1ата , который имеет следующий спектр ЯМР В COCBj: 1,97 (s, ЗН) 3,45 (m, 2Н); 4,75 (d, 1Н) ; 5,07 (d, IH) , 4,72 (d, IH); 5,05 (d, IH); 6,88 (s, H), 7,28 (m, 10H). К раствору ди({)енилметил-3-ацетоксиметил-7-йзоцианоцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,080 г, 0,178 ммоль) в хлор иметилене, охлажденном до -78°С смесью СО /ацетон, добавл ют раствор брома (0,1)285 г, 0,178 ммоль) в CDCE Таким образом, получают раствор дифенилметил-З-ацетоксиметил-7-дибромметиленаминоцеф-3-ем-4-карбоксилата , который 1спользуют без последующей очистки.. Продукт имеет следующий спектр ЯМР в CDCE,: 2,02 (s, 3 И); 3,45 (го, 2Н); 4,73 (d, 1Н); 4,97 (d, IHj; 5,07 (d, IH); 5,25 (d, IH); 6,94 (s, IH); 7,32 (m, lOH). Продукт при необходимости очицают путем хроматографии на силикагеле при использоваНИИ в качестве элюента СН.2СЕ. Бромирование осуществл ют также в толуоле при -78с, при этом получа ют целевой продукт в меньшем количестве .. Соответствующее дихлорсоединение получают путем хлорировани  раствора иэоцианида раствором хлора в четырех хлористом углероде при -78°С. Продук очидают путем хроматографии на сипик геле, жпользу  в качестве элюента при -20 С. Продукт имеет следующий спектр ЯМР в COCta: 1,98 (s, ЗН)} 3,45 (т, 2Н); 4,70 (d, 1Н); 4,9 ( d, 1H)i 5,02 (d, IH); 5.37 (d, 1H)j 6,92 (s, IH), 7,3 (m, 10H). К раствору д ифенилметйл-3-aцетоке имет ип-7 -д иброммет ипенс1минрцеф -3 ем-4-карбоксилата (0,608 г, 1 ммоль) в ТГФ, перемешиваемому под азотом при комнатной температуре, добавл ют О -фенилендиамин (0,216 г, 2 ммоль) в ТГФ и реакцио затем продолжают в течение 4 ч. Раствор аьпаривают до посто нного веса, а остаток раствор ют в СН2СЕ2 содержащем небольшое количество метанола. Этот раствор подвергают хроматографии на силикатгеле (50 г) при -40°С, использу  CH-CJEj (МеОН(85:15%) в качестве элюента до получени  дифенилметил-3-ацетоксиметил-7- (бенз1 1Кцазол-2-ил) ам иоцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,39 г Продукт имеет следующий спектр ЯМР в СОСЕз (s, ЗН); 3,25 (т, 2Н); 4,57 (d, 1H)i 4,97 (d, 1Н) 5,15 (d, IH), 5,90 (d, IH), 6,87 (s, 1H)i 3,2 ( m, 10H). Пример 2. Способ, описанный в примере 1,- повтор ют , использу  соответствующий исходиый получают соединени  материал, (см. табл. 1). CHgQCOCH. оJSC-.. ° t а б л и ц а 1 ( нумераци  кольца Примечание бензимидазола) 5-Метил 1г2,3,4 4-Метил 5,3,6,7 5,6-Диметил 5,8,3,9 4-Амино 1,3,10 4-Ацетиламино 1,3,11 5-Нитро 5,12,3,13 4-КарбЬкси5,3,14 Примечание. 1.Реакшво осуществл ют в ТФА/анизол в течение 30 мин. 2.Продукт очицают путем хроматографии на силикагеле, использу  в . качеству эгаоента СНлСЕ,/МеОН/НОАс (96:2:2, о/о/о). 3.Продукт отдел ют путем растворени  в минимальном количестве и осаждени  эфирс «. 4. Спектр 5ШР в dcOMSO/CD30D:2,02 ( s, ЗН), 2,43 (5,ЗНГ{ 3,40-4,0 {т, 2Н) 4,0-6,0 (Вг, )6,70-7,70 (т, И). 5. Реакцио осуществл ют в ТФА/то6 .Т. пл. 240(разл.) после рекристалл гаации из CH2Ct2 /МеОН/ эфир, 7.Спектр ЯМР в d OMSO: 2,05 (s, Н), 2,47 (s,3H); 3,48, 3,72 (2d, 2Н), 4,75, 5,05 (2d, 2Н)/ 5;32, 5,96 ( 2d, 2); 7,05 (m, ЗН). 8. Продукт очищают путем хроматог; графии на сипикагеле (промывают 2н. НС 1 и реактивируют при 120 С inv««coo, использу  в качестве злюента /НеОН/Ц)Лс (94:3:3 о/о/о). при . Фракции окисл ютс  CFjCOOH., 9.Спектр ЯМР -в diDMSO/CD300:2,04 (s, ЗН)- 2,35 (s, 6Н), 3,43, 3,73 (2d, 2Н); 4,85, 5,15 (2d, 2H)i 5,30 (d, 1H)i 5,72 (d, 1H) 7,23 (s,2H). 10.Спектр ЯМР в. dt,OMSO:2,12 (s, ЗН); 3,7 (br, 2H); 4,77, 5,13 ( 2d. 2H)f 5,37 (d, IH), 5,9 (br, IH), 6,60 ( d, TH); 6,73 ( d., IN), 7,05 (t, IH), 6,90-7,80 (m, 3H). 8,35-8,80 (m, IH), 9,97 (br, H). 7,05 (t, IH), 6,90-7,80 (b r, IH 06менный ), 10,15 (br, IH, обменный).

5-Метил

2,3 4-Метил

Примечание.

1. Продукт очищают путем хромато графии на силикагеле, использу  в качестве элюента ,/МеОН/НОАс (98:1:1, о/о/о).

2.Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, использу  при низкой температуре в качестве элюен-. та CHjCEj/MeOH (99:1, о/о/о).

3.Продукт отдел ют путем растворени  в минимальном количестве CHjCt /MeOH .(8:2, о/о).и осаждени  избытком эфира.

4.Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, использу  в качестве элюенЧа СНгС Е2/МеОН/НО Ас (94: : 3:3 о/о/о).

(нумераци  кольца

Примечание бензимидазола)

Водород

1 5,6-Диметил

2,3 5-Метокси

4,2,5 5,6-Дихлоро

6,7,8 5.4-Амино

4,9,10

4-Аце тиламино

4,9,11

Примечание. 60 1. т. пл. 185-187 с (разл.).

Спектр ЯМР в О О/СОаОО/ТФА : 2,3 (s. ЗН); 3,24, 3,60 (2d, 2Н) 7,4 (т, 4Н). Другие протоны замаскированы резонансами растворител . Соответствующую натриевую соль получают

путем обработки суспензии трифторацетатной соли в воде стехиометрическим количеством NaHCOj . Если реакционна  смесь гомогенна, ее экстрагируют дважды СНдС , а водную фазу высушивают вымораживанием до получени  гигроскопической натриевой соли. Спектр ЯМР в D О : 2,10 (s, ЗН), 3,35, 3,77 (2d, 2Н), 5,35 (d, 1Н), 16,80 (d, 1Н), 7,20-7,65 (т, kH) .

2.Продукт вьщел ют путем раство1 ени  в минимальном количестве CHgCgj и осаждени  избытком эфира.

3.Спектр ЯМР в djjDMSO : 2,04 {s, ЗН); 3,9 (m, 2Н, обменный HjO), 5,75, 5,16 (2d, 2Н); 7,03 (s, 2Н) . Т. пл. 198-208°С.

4.Реакцию осуществл ют в ТФА/аннзол .

5.Т. пл. 180-185с. ЯМР в COCEj/ : 2,04 (s, ЗН) 3,40, 3,04 {2d, 2Н); 3,80 (s, 3 Н) ; 3,14 (d, 1Н) 5,44 (d, 1Н); 6,6-7,0 (m, 2Н); 7,27 (d, 1Н).

6.Смесь, подвергаемую реакции, обрабатывают, использу  EtOAc,

7.Продукт выдел ют путем растворени  в минимальном количестве

CHgC и осаждени  избытком .,

8.Спектр ЯМР в CDaOO : 2,18

(s. 3H)i 3,43, 3,56 (2d, 2Н); 5,20, 5,65 (2d, 2Н); 7,42 (s, 2Н).

9.Продукт выдел ют путем растворени  в минимальном количестве СИ2СЕ2/МеОН и осаждени  избытком эфира.

10.Спектр ЯМР в d/DMSO : 2,08 (s, ЗН),- 3,42-3,66 (23, 2Н); 5,27 (d, 1Н),-.5,74 (d, 1H)i 6,52 (d, 1Н), 6,65 (d, 1Н); 6,97 (t, 1Н).

11.Т. пл. 200 С (разл.). Спектр ЯМР в dfeDMSO : 2,10 (s, ЗН) , 2,18 (s, ЗН); 3,38, 3,67 {2d, 2Н); 5,23 (d, 1Н), 5,80 (d, 1Н); 7,13 (го, ЗН); 9,15 (Ьг, 1Н, обменный), 10,2 (s, 1Н, обменный).

Исходные вещества дл  использовани  в описанном способе получают следующим образом.

К суспензии 7-амино-З-метилцефЗ-ем-4-карбоксикислоты (7,76 г, 0,036 моль) в безводном ТГФ при температуре , охлажденной в лед ной бане, добавл ют триметилхлорсилан (7,8 г, 9,07 МП, 2-х эквивалентный) и триэтиламин (7,3 г, 10 мл, 2-х эквивалентный ) ..Через 10 мин удал ют лед ную баию и оставшуюс  смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2ч. К,смеси добавл ют 2 эквивалента ангидрида уксусномуравьиной смеси и смесь оставл ют на 1,5 ч при комнатной температуре. Добавл ют воду (5 мл), фильтруют осажденный триэтиламинхлоргидрат и фильтрат выпаривают на роторном испарителе.

ТГФ (50 мл) добавл ют к оставшемус  маслу и раствор этерифицируют дифенилдиазометаном. Продукт очищают путем хроматографии .на силикагеле , использу  в качестве элюента

5 СН2С 2/эФир (1;1, о/о), до получе .ни  дифенилмётил-7-формиламино-Зметил-цеф-З-ем-4-карбоксилата .

Указанный формамид (1,02 г) раствор ют в безводном CH CEjdO мл)

0 и пиридине (0,42 г, 2-х эквивалентном ) под азотом при . К этому раствору по капл м добавл ют фосген (0,272 г в виде раствора 20%-ного (в/о) в толуоле - 1 эквивалент).

5 Через 20 мин реакционную смесь обрабатывают водой и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле , использу  в качестве элюента. Таким образом получают

0 дифенилметил-7-изоциано-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат .

К раствору изоцианида (0,10 г, 0,256 ммоль) в CHjCEjdO мл) под

с азотом при по капл м добавл ют бром (0,041 г, 13 /сЕ) в (2 мл). Окончание реакции определ ют по устойчивой окраске брома. Раствор выпаривают до посто нного веса и остаток очищают путем хроматог)а

0 фии на силикагеле, использу  в качестве элюента ,, Таким образом получают 0,1 г дифенилметил-7-дибромметилен-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилата , устойчивого при температуре .

5 Он имеет следующий спектр ЯМР в CDCBj: 2,1 {s, ЗН), 3,07, 3,4 (2d, 2Н); 5,14, 4;92 (2d. 2Н) 6,9 (s, )Н) , 7,3 (т, ЮН).

0 Соответствук дий дихлоризоцианид получают идентичным способом, использу  раствор хлора в СС1. Он имеет следующий спектр ЯМР в 2,1 (г, ЗН), 3,1, 3,35 (2d, 2Н); 4,92,

5 5,32 (2d, 2Н),- 6,9 (s, 1Н); 7,28 (т, 10Н).

Указанный дибромизоцианид получают из изоцианида, использу  толуол

л вместо CHjCfj в качестве растворител . К смеси, подвергаемой реакции, затем добавл ют соответствующий ортодиамин в СН2СЕ2 Ри . Затем скюсь, подвергаемую реакции, нагревают до комнатной температуры и перемешивают от 4 до 24 ч. Продукт выдел ют путем промывани  органического сло  водой и хроматографии остатка , полученного при выпаривании сухого органического сло  (если ТГФ

0 используют вместо CHjCEj в качестве растворител , получают продукт, не содержащий и реакци  завершает с  в более короткий срок). Таким образом получают следующие соединени  (см. табл. 4). J NyСНз COOHPh.2 Та. блица 4 Примечание ( нумераци  кольца бензимидазола) 5 ,6-Dimethyl 5-Methoxy 5 ,6-Dichloro 4-Amino Примечание, 1,Используют два эквивалента о -фенилендиамина. 2,Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, использу  в качестве элюента CH CBj/MeOH (95;5, о/о) . 3,Используют 1,5 эквивалента диамина , а через 5 ч - 0,5 эквивалента диамина. 4,Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, использу  в качестве элюента CHgCFj/EtOAc/MeOH (58:40s2, о/о/о). 5,Смесь, подвергаемую реакции, нагревают при. 50°С в течение 18 ч. 6,Продукт очищают путем хромато графии на силикагеле, использу  сле дующие элюентн; СНтСЕЗ, затем смесь СЙаСгз/МеОН (95;5, о/о); СНгСЕз/НОА ( 96-85 : 10-15. о/о), 7,Смесь, подвергаемую реакции, нагревают при в течение 4 ч. 8,Продукт очищают путем хромато графии на силикагеле, использу  в качестве элюента G НgC Ej/МеОН/НОАс КИСЛОТУ (94:3:3, о/о/о) при темпера туре ОС. Продукт кристаллизуют из толуола, содержащего небольшое коли чество и метанола. Дифенилме- (4-ацетиламинобензимидазол-2ил )-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат, иепользуемый в качестве исходного материала, получают путем взаимодей соответствующего производного i-аминобенэиМидазола с одним эквива лентом хлорацетила в безводном СН„С 2 в токе азота и вьщелени  про дукта осаждением его из раствора в смеси минимального количества CHgCE и метанола избытком эфира. Пример 4. Способ, описанны в пркмере 1, повтор ют, использу  соответствующие исходные материал;ы. еакцию осуществл ют в растворе рифторуксусна  кислота/анизол и родукт выдел ют путем добавлени  фира к концентрированному раствору етанола. Получают следующие соединени  (см. табл. 5). Н Н ., RNM «.. Г I Cf,COOH , о соон Таблица 5 RТ. пл.,с Примечание 220-225 Примечание. 1,СпектрЯМР в d OMSO:2,08 (s, ЗН); 3,35(d, 1Н);3,68 (d, 1H);5,25(d, 1Н); 5,85{d, 1Н);7,20-8,15 (т.бН), 2. Спектр ЯМР в dfcDMSO : 2,03 (s, ЗН) , 3,32 (s, fH),- 3,30 (d, VH); 3,60 (d, 1H); 5,22 {d, 1H-. 5,80 (d, i 1H); 4,30-6,70 (m, обменный); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 77,44 (t, 1H) 7,87 (d, 1H); 8,57 (br, обменный). Исходные вещества дл  использовани  в описанном способе получают путем повторени  последних двух частей примера 3, осуществл   бромирование в хлорметилене, использу  соответствун ций диамин, использу  последнюю часть в тетрагидрофуране, Смесь нагревают при 50°С в течение 2-4 ч. Таким образом получают следукадие соединени  (см, табл. 6). Н HS , COOCHPhg , Таблиц а IТ. пл,,°С Тпримечание 141-143 . 150-154 Примечание. 1. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, использу  в

качестве элюента СН,СЕ«/НОАс/НеОН (97:1,5:1,5, о/о/о)Т

Продукт вццел ют путем добавлени  петролейного эфира к раствору в ТГФ.

2. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, использу  в качестве элюента CHgCEj/HOAc/HeOH (94:3:3, о/о/о). Продукт вьщел ют путем добавлени  петролейного эфира к раствору CHjCtj/MeOH.

Пример 5. Способ, описанный в примере 4, повтор ют, использу  соответствующие исходные материалы, и таким образом получают следующие соединени  (см. табл. 7).

Н

Н Не

Г кн -4-И

3

И I

174-176 «-Н

Примечание.

1.Спектр ЯМР в d-BHSO J 3,6 (d, IH); 3,9 (d, 1Н); 3,95 (s, ЗН)/ 4,34 (m, 2Н) 5,25 (d, 1Н); 5,81 (d, 1Н), 6,90-7,50 (m, JtH).

2.Спектр 5ШР в : 2,69

(б, ЗН) 3,59 (d, tH)j 3,84 (d, 1Н); 4,23 (d, 1Н); 4,59 (d. 1Н); 5,25 d, 1Н); 5,82 (d,1H); 7,1-7,5 (br, .H).

исходные материалы дл  использовани  в описываемом способе получают следующим образом.

К перемешиваемой суспензии в воде (100 мл) и ацетоне (50 мл) 7-аминоЗ-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карвоксикислоты (13,5 г, 0,05 моль) добавл ют бикарбоната натри  (9,45 г, 0,113 моль) в воде (50 мл). Если получают гомогенный раствор, то добавл ют 2-метил-1,2,4-тиадиаэол-5тиол (10 г, 0,075 моль) и смесь нагревают при 40-50 с под азотом, тогда как рН довод т до 7,6 путем добавлени  раствора Зн. НСЕ. рН поддерживают 7,6, а реакцию завершают удалением 0,3 мл аликвоты с последующим установлением значени  рН до

3 с помощью 1н. НСЕ, фильтрацией осадка , промывкой его ацетоном, а затем/ эфиром, снимают ИК-спектр с целью установлени  отсутстви  абсорбции карбонила. Реакцию згивершают через 10,5 ч i Всю реакцию провод т так же, как описано вьиие до удалени  аликвот. Так.им образом получают 7-аминр-З5 Г(2-метил- 1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил цеф-3-ем-4-карбоксикислоту . Таким же образом, но использу  эквивалентное количество 1-метил1Н-тетразол-5-тиол вместо З-метил 1,2,4-тиадиазол-5-тиол, первоначально устанавлива  рН на уровне 7,6 бикарбонатом натри , ос ааествл   реакцию в течение 5 ч,, получают 7-амино-3- С(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио5 метилДцеф-3-ем-4-карбоксикислоту.

Способы, описанные в 2-5,7 примечани х примера 1, последовательно повтор ют, использу  соответствующие исходные вещества, и, таким

0 образом,, получают следующие соединени  (см. табл. 8) .

И Н S

о соон

Таблица 8 {Примечание

, NК

Примечание, 1. Продукт выдел ют путем добав-, лени  небольшого количества воды 55 к смеси, подвергаемой реакции, фильтровани  и выпаривани  фильтрата. Получают следующие соединени  ,:(см. табл. 9) .

OHO-NH«4--4

Сиз

CH,S-|fV

IS:-H

CH S-|fV 3

N-N

Примечание.

1. Этерификацию осуществл ют в пентане. Эфир кристаллизуют в процессе реакции.

2.Этерификацию осуществл ют в ТГФ/рентан.

Эфир очищают путем хрсматографии на силикагеле, использу  в качестве элюента СН2СЕ2/эфир (90; 10, а затем 70:30, о/о).

Получают следующие соединени  (см. табл. 10).

Н HS С S К шН-1

-Nx...

COOCHPIig Таблица 10

1

Примечание

,s.

CH2S-| Y-СИЗ

1,3

N-ISLПримечание . 1.Реакцию осуществл ют в безводном пиридине. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, исполь зу  в качестве элюента циклогексан/ /этилацетат (1:1 о/о), с помощью которого легко отдел ют нежелательный л изомер от необходимого 4 изомера, т. пл. 138°С. 2.Исходное вещество в форме дигидрата сначала высушивают путем растворени в сухом дихлорзтане и вы паривани  раствора до посто нного

Ь

COOCHPhg

Таблица 9

Примечание

веса. Этот способ повтор ют несколько раз и остаток окончательно высушивают в вакууме в течение 24 ч. ПРОДУКТ, подвергаеАФлй реакции очишают путем хроматографии на силика5 геле, использу  в качестве элюента СН5СВ2/ЭФИР (9:1 о/о). Очищенный твердаай продукт промывают смесью EtOAc/эФир. Получают следующие соединени  (см. табл. 1J.) .

Вг.

9 S

-:

C--N Вг

COOCHP l т а б л а (примечание

СН,

f

c%s-y

. . - N-и

irV

СНгЗ

CHj

N-N Примечание. 1.Бромирование осуществл ют в толуоле. 2.Спектр ЯМР в d/DMSO : 3,85 (m, 2Н); 4,35 (га, 2НЬ 5,3 (d, 1Н); 5,65 (d, 1Н); 6,95 (s, 1Н); 7,4 (s, 20Н). 3..Продукт очищают путем хроматографии при на силикагеле, использу  в качестве злюента CHgCg /эфир (95:5, о/о). Продукт имеет т. пл. 125-127 с и следующий спектр

ЯМР в d/OMSO : 2,65 (s, ЗН); 3,55 (Ьг. 2НЬ 4,15 (d, 1Н); 4,65 (d, IH) 4,95 (d, 1Н); 5,25 (d, }Н)i 7,95 (s, IH); 7,2-7,5 (ffl, lOH).

Получают следующие соединени  (см. табл. 12).

Л

Vv s CH28r-|Y-C 3 13 N--N- ; П р и м е ч а и и fe. 1.Реакцию осуществл ю при 5 . 2.Продукт очищают путем хром графии на силикагёле при , пользу  CHjCtj/MeOH/HOAe (94:3: О/о/о) в качестве элюента. После осаждени  т. пл. 130-132 С. 2. Через 2 ч. ие наблюдаетс  дальнейшей реакции. Продукт оч путем хроматографии на силикагёл использу  в качестве элюента CHg /НОА с/М е О Н (92:5:5, о/о/о). Прод оса сдают из раствора ТГФ с,, петро ным эфиром, т. пл. 118-120 С. Пример 6. Способ, описа м в щ)имере 1, повтор ют, испо зу  соответствуюрше исходные мат алы, и таким образом получают сл ющие соединени  (см. табл. 13). ин уз;нН / R COOCHPhz Таблица ИНН CHj Н Н

Продолжение табл. 13 Примечание. 1.Остаток, полученный от реакциомной смеси, раствор ют в ,/ /МеОН (90:10, о/о). Осужденный твердый продукт удал ют и фильтрат выпаривают ло посто нного веса и раствор ют в метаноле. Продукт кристаллизуетс  в виде амфотерного соединени . Он имеет следукпий спектр ЯМР в DaO : 2,38 (s, ЗН),- 3,70 (d, 1«)} 4, 11 (d, VH)j 4,22 (s. JjH); 5,60 (d, IH), 5,80 (d, IH), 2.Путем удалений защитной группы с помощью ТФА в то|1уоле и перекристаллизации ИЗ изопропанола получают гидробромид, т. пл. 200-202°С (разл.). Спектр ЯМР в d/DMSO: 2,08 (s. ЗН), 3,38 (d. 1H)j 3,65 (d, IH); 3,65 (s, IH); 5,12 (d, 1H)J 5,52 ( m, TH); 8,35 (m, IH), 9,35 (m, IH). 3.Реакцию осуществл ют в ТФА/толуол . 4.Продукт выдел ют путем добавлени  эфира к раствору в СН2С до образовани  НВг, т. пл. 160-164°С Спектр ЯМР в СОзОО : 1,35 (d, ЗН), 2,13 (s, ЗН); 3,28 (s, 1Н)} 3,59 {d, 1Н), 4,2 (Ьг. ЗН),- 5,12 (d, 1Н); 5,3 (d, 1Н). 5.Продукт подвергают xpwaTorpa фии на силикагёле при использу  в качестве элюента СН2СЕ2/НОАс/ /МеОН (70:15:15, о/о/о). Продукт, в рсновном трифторацетат, содержащий. 1 моль HjO, выдел ют путем добавлени  эфира к раствору ИеОН. Спектр ЯМР в dt,DMSO; 1,35 (s, бН) 2,02 (s, ЗН); 3,35 (s, 2Н), 3,7 (br, 2Н); 5,05 (d, 1Н), 5,38 (d, IH); 8,50-9,40 (га, 2Н). 6.Исходное вещество не выдел ют . Среду ТГФ реакции дл  исходного материала замен ют толуолом. Продукт очищают путем быстрой хроматографии на силикагёле при -20°С. использу  в качестве элюе та CHjC Ej/HOAc/HeOH 75:15:15 . Продукт вьщел ют в виде соли трифторацетата. содержащей 2 моль Н,О, путем добавлени  эфира к раствору МеОН/ТГФ, т. пл. 175-177 С (разл.). Спектр ЯМР в d(,DMSO: 2,07 (s, З 3,30 (m, 2Н),- 3,50 (m, ГН) ; 4,15 ( 1Н) 5,15 (d, 1Н), 5,21 (t, IH); 5,51 (d, IH); 7,40 (s, 5H), 9,0 (b 1H обменный). 7.Продукт выдел ют путем добав лени  эфира к раствору в, ТГФ, в ос новном трифторацетат, т. пл, 110-115С . Спектр ЯМР в d/OMSO : 2,03 (s, ЗН), 2,26 (s, ЗН), 3,30 (d, IH); 3,62 (s, IH); 3,73 (m, 2H); 4,13 (m, 2H), 5,16 (d, IH), 5,51 (d, IH 7,22 (m, IH). 8.Продукт выдел ют путем добавлени  эфира к раствору СН2СЕ,/НеОН в основном НВг соли. Т. пл, 153-15ь ЯМР в : 2,06 (s, ЗН); 2,97 Cs, ЗН); 3,49 (s, 2Н); 3,64 (s, 5,1 (d, 1Н), 5,44 (d, IH). 9.Продукт, соль трифторацетата выдел ют путем добавлени  эфира к раствору CHjClj/MeOH. ЯМР в еОз007СРзСООО : 2,10 (s, ЗН) 3,44 (d, IH); 3,81 (d, 1H)v 3,81 (s, ); 4,86 (d, 1H)) 5,19 (d, IH); 5,20 (d, 1H) 5,51 (d, IH 10.Продукт выдел ют путем  обав лени  по капл м эфира к раствору CH CPj/MeOH, в основном в виде НВг соли, т. пл. 167-170 С. Спектр ЯМР в dfeOMSO : 1,52 (br, 8Н), 2,08 (s, ЗН) . 3,8 (d. 1Н); 3.65 (d. IH); 3.92 (s. 2Н), 5,12 (d. IH) ; 5.45 (d, IH). 11; Остаток, полученный в резуль тате реакции, распредел ют между и водой, а водный слой выпаривают до получени  такого продукта как соль трифторацетата. Спектр ЯМР в dgOMSO 2,0 (s, ЗН 4,75-,(d,. 1Н); 5,0 (d, IH), 5,1 (d, IH); 5,55 (m, IH) , 5,2 (m. 1H). Некоторые резонансы замаскировавы широким обменным резонансом. Исходные материалы дл  использовани  в указанном способе получают путем повторени  последней части примера 1, использу  соответствующи исходные материалы. Реакционную смесь первоначально обрабатывают путем добавлений небол шого избытка НВг, или предпочтитель но ТФА дл  полного завершени  нейтрализации избытка диамина. Таким образом получают следующие соединени  (см. табл. 14). R il Н Н -tS , 1-ж COOCHTll2i Таблица 14 CHjCHj н Phн н COCHj н нн . н СН, CHjOCOCH н нн и нCi5(CH2)4 1.8 CHjOCOCHj н Phн н 9 Примечание. 1.Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле при -20с, использу  ;В качестве элюента /МеОН (95:5, о/о), 2.Фочка плавлени  156-158 С. 3.Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле при -30°С, использу  в качестве элюента /МеОН (92:8, о/о), 4.Продукт выдел ют путем добавлени  эфира к раствору CHgCE,,, т, пл. 138-140С. 5.Исходный материал, полученный путем бромировани  изоцианида, не вьщел ют, СН2СЕ„ растворитель, исполь зуемый дл  бромировани , замен ют ТГФ. 6.Исходный материал в форме свободного основани  получают путем ацйлировани  соответствующего NH-coединени  уксусный ангидрид/триэтиламин в ТГФ, 7.Т, пл. при рекристаллизации из СН2Се2 143-145С. 8.Т. пл, при рекристаллизации из CHjCgg 142-145С. 9.4 моль ТФА, а не НВг, добавл ют к смеси, подвергаемой реакции, р,о обработки. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле при -45®С, использу  CHjCE /MeOH 97:3 о/о в качестве элюента. Продукт, т, пл. 107-112с, вьщел ют путем осаждени  эфиром. П р и м е.р 7. Раствор t-бутил3-метил-7- (1-метилбензимидазол-2-илУ аминоцеф-З-ем-4-карбоксилата в двух объемах ТФА и одном объеме анизола оставл ют на 1,5 ч при комнатной температуре, Растворитель удал ют выпариванием и продукт, З-метил-7 . (1-метилбензимидазол-2-ил)аминоцеф-З-ем-4-карбоксикислоту , очищают путем рекристаллизации из изопропанола , т. пл. 181-182 С (разл.). Спектр ЯМР в : 2,05 (s, ЗН), 3,5 (m, 2Н); 3,7 (s, ЗН); 5,2 (d, 1Н); 5,7 (d, IH); 7,2-7,7 (m, 48).

Трет -Бутил-3-метил-7-(1-метилбензимидаэол-2-ил )-аминоцеф-З-ем-4карбоксилат , используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Раствор трет -бутил-7-амино-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат 0,5 .4мoль в метаноле (0,5 мп) обрабатывают 1-метил-З-метоксибензимидазол-иодом (О,5 ммоль) и смесь, подвергаемую реакции, сбивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле , использу  в качестве элюёнта СН.,се,/МеОН (97:3, о/о) с пocJrJeдyющей рекристаллизацией из изопропанол до получени  З-меткл-7-(Х-метилбеизг имидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата ,т.пл. ИЗ-Иб С, имеющего следункций спектр ЯМР в CDCBi: 1г (s. 9Н, 2,1 (s, ЗН); 3,17 td, 1Н); 3,5 (d, 1Н); 3,55 (s, ЗН); 5,1 (d, 1Н); 6,05 (d, 1Н); 6,9-7,6 (т, Н).

З-Метил-7-(1-метил 5ензимидазол2-ил )а миноцеф-3-ем-4-карбоксикислоту можно получить также путем пр мой реакции при комнатной температуре между 7-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксикислотой и 1-метил-З-метоксибензимидазолиодом в водном буфере или в воде, содержащей 1 эквивалент NaHCOg,

П р и м е р 9. Способ, описан ный в примере 7, повтор ют, использу  соответствующее 3-ацетоксимети производное , и таким образом получают З-ацетоксиметил-7-(1-метилбензимидазол -2-ил )аминоцеф-3-ем-4-карб;рксикислоту , т.пл. (разл) , после осаждени  из раствора /ИеОН эфирс л.

Продукт имеет следующий спектр ЯМР в : 2,0 (s, ЗН)j 3,58 (s, +m, 3H+2H)J 4,67 (d, tH) 4,95 (d, ГН) 5,2 (d, IH); 5,76 (d, IH), 6,95-7,42 (m, 4H).

Исходный материал получают путем повторени  второй части примера 7, но использу  при этом трет -бутил3-ацеток симетил-7-(1-метилбензимидазол-2-ил )аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат вместо соответствующего производного 3-метила, 1-метил-З-метоксибенз:имидазол - метансульфонат вместо соответствующего иода, осуществл   реакцию в течение 3 дней. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле , использу  в качестве элюёнта CHaCBg/MeOH/HOAc (98:1;1, о/о/о), до получени  трет -бутил-3-ацетоксиметил-7- (1-метилбензимидаз6л-2-ил) .аминоцеф-З-ем-4-карбоксилата , т. пл, 98-103®С, И1«2ющего следукмаий спектр

ЯМР в d.DMSO : 1,5 (s, 9Н); 2,0 (s, ЗН); 3,38 (d, IH),- (d, IN); 3,53 (s, 3H); 4,56 (d, IH); 4,8 (d, IH), 5,17 (d, IH); 5,8 (m, IH); 6,75

7,26 (m, ).

Пример 9. Способ, описанный в примере 1, повтор ют, использу  соответствующие исходные материалы , и таким образом получают следукндие соединени  (см. табл. 15) .

i

-R

U Н

Y

соон

т аб .л и ц а 15

R j R3 Примечание

СН. Н ОН Н1,2,3,4

Н СМ CN1,5,6,7

5

CHi

ОН CHj Н1,8,9,10

СМзОСОСНз Н ОН Н11,12,13

Примечание.

1.Реакцию осуществл ют в ТФА/ани,- зол (50:50, о/о).

2.Реакцию провод т при комнатной температуре в течение 1,5ч.

3. Продукт выдел ют выпариванием смеси, подвергаемой реакции, и рекристаллизацией остатка из НеОН.

4.Т. пл. 217-218 С. Спектр ЯМР в d OMSO; 2,00 (s, ЗН); 3,30 (d,

Н); 3,60 (d,1H), 3,60 (d, 2Н)} 4,95 (d, IH), 5,55 (d-d, IH), 6,40 (t, IH), 6,95-7,30 (m. 2H) .

5.Реакцию провод т при О С в течение 15 мин.

. 6. Продукт выдел ют выпариванием реакционной смеси и рекристаллизацией остатка из эфира.

7. Продукт имеет следукмций спектр ЯМР в СОзОО : 2,15 (&, ЗН), 3,253 ,55 (п), 2Н); 5,10 (d, 1Н), 5,55 (d,

1 Н) .

8.Реакцию провод т при -25 С в течение 15 мин.

9.Продукт вьадел ют выпариванием реакционной .смеси и подвергают оствток хроматографии на силикагеле при

теютературе ниже -20(1, использу  в качестве элюёнта CH2Ct2/MeOH/HOAc 88:8:4, о/о/о), .а затем осаждают из раствора СН2Сб2/МеОН с диизопропил эфиром. 10.Продукт имеет т. пл. (разл.) и следующий спектр ЯМР в d,DMSO.: 2,04 (s, 6Н) ; 3,44 (s, 2Н 5.04(d, 1Н); 5,48 (d, 1Н); 6,42 (s, 1Н). 11.Реакцию осуществл ют в ТФА/ /толуол при комнатной температуре в течение 20 мин. 12.Продукт выдел ют выпаривани ем реакционной смеси и рекристалли зацией осадка из изопропанола. 13.Продукт имеет т. пл. 220 С (разл.) и следующий спектр ЯМР в d DMSO: 2,0 (s, ЗН) , 4,65 (d, H) 5,0 (d, IH); 5,05 (d, 1Н), 5,65 (d JH); 6,35 (t, IH); 7,05 (d, IH); 6,95 (br, s, IH). 14.Реакцию осуществл ют в ТФА при 0°С в течение 2ч. 15.Продукт, такой как соль ТФА выдел ют тритурированием остатка из реакции с эфиром. 16.Продукт имеет следующий спе ЯМР в dbDMSO; 2,075 (s, ЗН) 3,48 (q, 2Н) ; 5,13 ( d, IH),- 5,5 (q. IH) 7.05(s, 2H); 9,45 (d, 1H). 17.Реакцию провод т в ТФА/анизол (0,85:2,8 о/о) сначала при температуре Ос, затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. 18.Продукт выдел ют выпариванием реакционной смеси при и оса дением из раствора СН2СЕ92/МеОН с эфир/гексан (50:50, о/о). 19.Продукт имеет следующий спек ЯМР в dgDMSO : 2,08 (s, ЗН){ 2,10 ( s, ЗН) ; 3,44 (d-d, 2Н); 6,10 (d, 6,48 (d, IH), 6,55 (br, s, IH) . Исходные материалы и промежуточные дл  использовани  в указанном способе получают путем повторени  последней части примера 1 или после ней части примера 3, использу  соот ветсхвуюЕчий исходный материал вместо ортодиамина. Таким образом получают следующие соединени  (см. табл. 16). Т Н S « /-«txi. I ИJ-rl s;:; -R СГТ COOCHFtig Таблица 16 И ОН Н Н CN CN Продолжение табл. 16 Примечание. 1. Способ осуществл ют путем добавлени  раствора 1 эквивалента 7-дибромметиленамино производного в ТГФ к раствору 2-х эквивалентов глицинамидо в ТФА, содержащему минимальное количество МеОН, до получени  раствора при -78°С. Температуру повышают до комнатной и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле , использу  в качестве элюента EtOAc/eH,CE2 (20:80, о/о). Продукт рекристаллизуют из изопропанрл/СН2СЕ т. пл. 192-194с. 2. Реакцию осуществл ют по примечанию 1, использу  2 эквивалента 1,2-диамино-1,2-дицианэтилена. Продукт рекристаллизуют из безводного , т. пл. 180-185°С. 3. Реакцию осуществл ют путем добавлени  раствора 1-амино-2-оксиминопропана (528 мг) в ТГФ, содержащего минимальное количество МеОН, к раствору производного 7-дибромметиленамино (1,1 г) в безводном ТГФ (30 мл) при . Температуру реакции повышают до в течение 2 ч, затем добавл ют ТФА (500 л), а растворитель удал ют выпариванием. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле при , использу  в качестве элюента ./ (96:4, о/о), и окончательно продукт осаждают из раствора СН2СЕ путем добавлени  диизопропил эфира, т.пл. 140-145 С (разл.). 4.Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, использу  в качестве элюента EtOAc/CH CEj(20:80, о/о) при температуре ниже -20°С. Продукт рекристаллизуют из изопропанола , т. пл. 176-179 С. Исходный материал формулы, првдеденной в табл. 16, где К - .Н R - СН, а Н, получают из соответствующего соединени , где ОН, путем реакции в метаноле с 1,7 эквивалента трихлортитана при 40-45°С в течение 30 мин с последующим добавлением дифенилдиазометана к переэтерифицированной любой свободной кислоте . Исходное вещество, соответствующее формуле, поиведенной в табл.16., где R-Cf а R, R, , получают взаимодействием 2-фторимидазола с трет -бутил-7-амино-З-метилцеф-Зем-4-карбоксилат толуол-р-сульфонатом в ацетонитриле при 70°С в течение 4 ч. Продукт очищают препаратив ной тех, использу  систему раствори телей еН-еВ-ХМеОН (9:1, о/о). П р и ме р 10. Повтор ют способ , описанный в примере 1 или в примере 7, использу  соответствующий дифенилметиловый или грет -бу тиловый эфир в качестве исходного вещества, и таким образом получают следующие соединений (см. табл.17) ш Н-f N -HxjfJ CHzOCOC ® соон 8.Продукт имеет т. пл. (раз .) и следующий ЯМР-спектр : 2,05 (s, ЗН); 3,52 (d, 1И); 3,80 (d, 1Н),- 4,87 (d, 1И) ) 5,16 (d, 1Н)} 5,28 (d, 1Н), 5,74 (d, IH); 6,6-7,3 (m, ЗН). 9.Реакцию провод т в ТФА/анизол (5il,6 о/о) при обычной температуре в течение 20 мин в атмосфере азота. 10.Продукт выдел ют выпариванием реакционной смеси до сухости с последующим осаждением из раствора НеОН эфиром. 11.Щюдукт имеет следующий i спектр ЯМР в d6DMSO:2,01 (s, ЗН)/ 3,55 ( , ЗН) ; 4,04 (« , 2Н) ,- 4,68 ( s, К) 5,01 (s, 1Н); 5,22 (8, 1Н) 5,95 (s ТН); 7-7,4 {т, ЗН). исходные вещества, используемою в опкса1| ом способе, получают повторением дослед не и части примера 1 с применением соответствующего диамина вместо 6-фенилен диамина. Таким образом получают следующие соединёнхш (см. табл. 18).

9,10., 11

S-CHjNHj

Н HS

«H-f-rV

CHjOOOCKj иIIt

COOR

т a б л и ц a 18 Примечание. . 1. Реакцию провод т в ТФА/анизо  (1,5:1, о/о) при обычной температуре в течение 3,5 ч. 2. Продукт выдел51ют выпариванием реакционной смеси до сухости с последующим осаждением из раствора CHgGB2 эфире. 3.Продукт имеет т. пл. (разл..) и следующий ЯМР-спектр в dtDMSO:. 2,05 (s, ЭН) 3,42 (, 1 3,68 (d, 1Н)- 4,70 (d, tH),- 5,05 (d, ТН)Г5,18 (d, IH); 5,78 (d, IH) 6,4-7,1 (m, ItH). 4.Реакцию провод т в ТФА/анизол (1:1, о/о) при обычной температуре в течение 30 мин. 5.Продукт имеет т. пл. 160°С и следующий ЯЕМР-Спектр в CD.jOp, содержащем две капли d iONSO; 2,00 (s, ЗН) 3,70 (s, 387; 3,5 (d, IN); 3,75 (d, IH); 4,8 (m, 2H); 5,15 (d, IH),- 5,67 (d, IH), 5,31 (d, 2H) 6,66-7,66 (m, BH). 6.Реакцию провод т в ТФА/анизол (1:2, о/о) при обыпной тецтературе в течение 35 мин. 7.Продукт выдел ют выпариванием реакционной смеси до сухости и до- бавлением к остатку ., содержащего небольшое количество МеОН, с кристаллизацией продукта. Примечание П р и м е ч а н- и е. 1.Прощгкт очищают хроматографией на си нкагеле с использованием €Н2СЕ2/МеОН/НвАс (96:2:2, о/о/о) в качестве элюента. Продукт гюрекристаллизовывают из СНчСЕ т. пл. 160°С (разруш.). 2.Реакци ) провод т в атосфере ооргона 1ФИ 45- С. 3.Нро укт очищают хроматографией на сйликагеле при с ис ользование СН СЕ2/зФир/НеОН (6-5: :35:2, о/о/о)в качестве элюеита с последующей хроматографией на силвкагеле при -40с с использованием etOAc/CHjCEj/MeOH (25:70:5, о/о/о) в качестве элюента. Этот продукт используют без дальнейшей .очистки. 4.Врем  реакции 18 ч. 5.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -40°под давлением 0,3 бар с использованием CHjCf / eOH/HOAc (98:1,3:0,67, о/о/о в качестве элюента. Исходное вещество, соответствующее формуле в начале табл. 18, где R - водород, R - 4-метоксибензил ий- трет -бутил, получают взаимодействием эквимол рных количеств трет -бутил-7-амино-З-ацетоксиметил цеф-3-ем-4-карбоксилата и l-MeTojfCH -(4-метоксибензил)имидаэолий иодида в безводном метаноле при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь выпаривают до сухости и продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием СН2СЕ2/эфир/НеОН (49,5:49,5:1, о/о/б в качестве элюента. грет -Бутил З-ацетоксиметил-7-дибромметиленаминоцеф-3-ем-4-карбрк си лат j используемый в качестве промежуточного продукта, получают следующим образом. К раствору трет -бутИл-7-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилата {3,26 г) в еН;,СЕ, (50 мл) при добавл ют смесь уксусного и муравьиного ангидрида (0,88 г).Реакционную смесь перемешивают в теченИе 10 мин .и затем выпаривают до сухости. Остаток раствор ют в эфир/ /С},(2Л, о/о) и объем уменьшают без нагревани , при охлаждении раствора кристаллизуетс  7-формиламиносоединение ,т. пл. 110-115 С. К раствору .этого продукта (3,65 мг) в СНдСВ (10 мл) добавл ют пиридин (790 мг), а затем после охлаждени  до -78С под азотом 20%-ный (вес./об раствор фосгена в толуоле (555мкл) Добавл ют лед (5 г) и органическую фазу промывают 4 раза водой, сушат и выпаривают до сухости. Продукт, 7-йзоцианид, очищают хроматографией на силикагеле, использу  /эфир в качестве элюента К раствору этого изоцианида (169 мг) в толуоле при -78С по капл м добавл ют брс н (26 мкл) в СН2СЕ2. После исчезновени  исходного BSaiecTBa (ТСХ) реак-цнонную смесь выпаривают до сухости без нагревани  с получением трбт-бути л-З-ацетоксиметил-7-дибромметилен-аминоцеф-З-ем-4-карбоксилата , который используют без дальнейшей очистки ., . , - - , 1,2-Диамино-4-( трет -бутоксикарбонйла шнс летил ) -бензол, используелвдвй в качестве промежуточного продукта , получают следующим образом. Один эквивалент диборана в ТГФ добапл ют к раствору 1-амино-2-нитро-4-циаН9бензола (500 мг) в безводйом ТГФ (20 мл) в атмосфере азота при . Через 2 избыток диборана разрушают, добавлением-Vie ОН и реакционную смесь выпаривает до сухости . Остаток раствор ютЧ метаноле и добавл ют не 2 в мэтанрле. Раств ритель выпаривают, остаток подШелачиваюТ| после чего продукт экстрагируют эфиром -(3 раза) . Объединенные экстракты cvmaT и выпаривают с получением чистого 1-амино-2-нитоо-4 -аминометилбензола . К оаствооу этого хдаамина (350 мг) в сухом диоксане (10 мл) добавл ют (258 мг) Вос-0«( PMHch Cliem cae СО ) . Реакционную смесь перемешивают при кокшатной температуре в течение 18 ч концентрируют и dciaToK очищают хроматографией на силикагеле, исполь-зу  СН СБд/эфир в качестве элюента. Таким образом получают 1-амино-2-нитро-4- ( -бутоксикарбониламинометид ) бензол. Этот продукт гидрируют при атмосферном давлении в ТГФ/ /этанол-растворе, использу  (10% вес./вес.) палладированный уголь,с получением 1,2-диа1 шно-4-(трвт бyтoкcикapбoнилa Q нoмeти )бензола, который используют без дальнейшей очистки. П.р и м е р 11. Аналогично способу , описанному в примере 1 или прим е 7, с испоЯ1ьзованием соответстBywta/SFo дшфеиилметилового или трет бутилового эфира в качестве исхопно,; го вещества, получают следук цие соединени  (см. табл. 19). Н - н KV--H 0т Таблица 19 PhOCHgН 1,2,3 , И 4,5,6 Н 7,2,8 {СНз)2Н-/ Н 9,2,10 СНоОСОСН Н 11,2,12 Н 16,2,17 Н 16-, 2,18 19,20,21 Продолжение табл. 1 Примечание: 1.Реакцию провод т в ТФА/анизол . 2.Продукт очищают осаждением из CH2Ct2/MeOH-paeTBOpa эфиром. 3.Продукт имеет т. пл. 137-14 С (оазл.) и следующий ЯМР-спектр в dfeDMSO S 2,02 (s, ЗН); 3,2-4,5 (m, ЗН); 5,1 (2d, 1Н,- 4,45 (m, 1Н); 6,8-7,5 (m, 5Н). 4.Реакцию провод т в ТФА, использу  то же исходное В аество, кЬторое.примен етс  JVIH получени  первого соединени  в таблице. При этих услови х .дифенилилетильвый ради кал мигрирует, присоедин  сь к бензольному кольцу. 5.Продукт очищают хроматографией на силивагеле при , использу  CHjCei/MeOH/HOAc , о/о/ в качестве элюента. 6.Продукт имеет т. пл. 172-18в ( разл.) и следующий ЯМР-спектр в dgOHSO,:- -1,95 (s, 3H)j 2,7-4,5 (т, 7H)i 5,0 (m, IH); 5,5 (m, 1H); 7,1 (m/lliH). 7.Реакцию провод т в толуол/ТФА (20:3, о/о) в течение 30 мин при комнатной температуре,. 8.Продукт имеет т. пл. 1бО-1б4 и следующий ЯМР-спектр в .1 ,35 (d, ЗН); 2,14 (s, ЗН); 3,28 ( d, IH); 3,59 (d, 1Н),- 4,2 (Br, ЭК) 5,12 (d, 2Н); 5,3 (d, 1HJ. 9.Реакцию провод т в ТФА/аниэо  (10:1, о/о) в течение 30 мин при комнатной температуре. 10.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в t 2,0 (s., ЗН) 2,9 (s, 6Н) 3,0-3,8 (b г, ек.с.КаП«5а Ь6 ) 4,6-5,1 (br, ЗН)} 5,2 (s, IH); 5,45 ,6 (q, IH), 6,7 (d, 2H) : 7,2 (d, 2H). 11.Реакцию провод т в ТФА/анизо ( 3:1, о/о) при кo в{aтнoй температуре в течение 30 мин. 12.Продукт, соль ТФА, имеет сле дующий ЯМР-спектр в dtDMSO/ТФА : 2, (s, ЗН),- 3,45 (q, 2Н), 3,6-4,0 (т, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 5,05 (d 1H)f 5,4 (dd, IH); 9,55 (d, IH). 13.Реакцию провод т в ТФА/анизол (20:3, о/о) при комнатной температуре в течение 30 мин. 14.Продукт выдел ют выпариванием реакционной смеси и оса кдением из раствора МеОН эфиром. 15.Продукт имеет т. пл. и следук аий ЯМР-спектр в d OMSOi : 2,05 (s, ЗН); 2,85 (s, 6Н), 3,253 .6(m, ЗН); 4,05 (t, IH); 4,95 (s, IH); 5,12 (d, IH); 5,14-5,55 (q, IH) 6.7(d, 2H); 7,2 (d, 2H),8,4-8,8 ,(m, IH); 9,2 (m, IH); 9,75 (d, IH). 16.Реакцию провод т в ТФА/анизол (20:7 о/о) при комнатной температуре в течение 30 мин. 17.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в d DMSO: 2,0 (s, 3,5 (dd, 2Н); 3,6 (s, k)) 4,85 (dd, 2Н),- 5,1 (d, IH); 5,55 (d, IH), 9,9 (ra, IH). 18.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в d(,DMSb;: 2,07 (s, ЗН) ; 3,55 (dd, 2Н); 3,65 (s. ); 5,1 (d, tH); 5,45 (d, IH); 9,7 (m, IH). 19.Реакцию провод т в ТФА/анизол 6:1 о/о лри комнатной температуре в течение 30 мин. 20.Продукт выдел ют нз /МеОН раствора EtOAc эфиром. 21.Продукт имеет следук ций ЯМРспектр в d OMSOi 2,35 (s, 6Н); 3,65 (m, бЯ)) 4,3 (dd, 2Н); 5,1 (d, 1Н), 5,45 (d, 1H)J 6,95 (s, IH). 22.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в dbOHSOi 2,65 (s, 3H)i 3,65 (s, 4,75 (dd, 2H)J 4,4 (dd, 2H); 5,1 (d, IH), 5,5 (dd, IH),9 ,5 (d, tH). 23.Реакцию провод т в ТФА/толуол (3,6-2,3, о/о) при комнатной температуре в течение 40 мин. 24.Продукт выдел ют ш:тариванием реакционной смеси и осаждением из раствора.эфиром. 25.Продукт имеет т. пл. 120-150 с (раэл.) и следующий ЯМР-спектр в СОзСО,0: 0,3 ,(т, 1Н); 0,9 (т, 1Н) 2.08Is, ЗН); 3,1-3,9 (т, 4Н) 5,1 d, 1Н); 5,34 (d. 1Н). 26.ИК-спектр. Продукт (KBг диск) имеет оюдующие полосы поглощени , , 1775 (СО-НН); 1730 (СООН), 1650 (гуанидиний). Исходные вещества, используемые в описание способе, получают повторением последней части примера 1 или примера 3 с применением соответствующего диамина. Таким образом получают следующие соединени  (ем. табл. 20). соон

Т. а б л и ц а 20

(СН.)

СН,

3/2

Н CHPhj 5

CHjOCOCHj cis-(CHj) Примечание. 1.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -1б°С, использу  CHj,CB2/MeOH 95:5, о/о) в качестве элюента. Продукт имеет т. пл. 111120°С (разлож.). 2.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -Э0 использу  CHijiC Ej/MeOH (90;8, о/о) в качестве элюента. Продукт затем осаждают из раствора С Нп С ,, эфир ом, т. пл. 138-140®С. 3.Продукт очищают хроматографией на силикагеле, использу  СН2СР,/ /МеОН (9:1, о/о) в качестве элюента. 4.Продукт очищают двойной хроматографией на силийагеле при -40°С, использу  СН СЕ2/МеОН (92:8 о/о) в качестве элюента. 5.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при , исполь -эу  CHjCtj/MeOH (9:1, о/о) в качестве элюента. 6.Продукт имеет т. пл. 120155 с (разл.). 7.Реакционную смесь нейтрализуют ТФА. Продукт очищают хроматографией на силикагеле при , использу  в качестве элюента CHnCU/ /МеОН (95:5, о/о). ЯМР-спектр в COCCj: 1,1 (Ьг, 8Н); 2,0 (s, ЗН) ) 3,4.5 (s, 2Н); 3,8 (Ьг, 2Н),- 4,9 (т, 3H)j 5,3 (d, IH); 6,85 (s, tH)) 7,2 (s, lOH). Альтернативно (no Выбору) исходные вещества, используегше в описанг ном способе, получают следующим спбсобом , К раствору трет -бутил-3-ацетокси метил-7-аминоцеф-3-ен-4-карбоксилата (9,84 г) в ацетонитриле (350 мл) добавл ют 2-хлоримидазолин гидрохлорид . (4,23 г) и CM€fCb перемешивают в атмосфере азота в течение б ч при температуре окружак цей среды. Смесь

CHPh, фильтруют, осажденное твердое вещество промывают ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (600 г) при -40, использу  CHjCEg/ /МеОН (9:1, о/о) в качестве элюента, с получением трет -бутил-3-ацетоксиметил-7- (2-й««мдазолин-2-ил) аминоцеф-3-ем 4-карбоксилат гидрохлорида, который примен ют без дальнейшей очистки. Аналогичным способом, использу  соответствуюпщй трет -бутил З-згииещенный 7-аминоцефг-3-ем-4-карбоксилат , получают следующие соединени  (см. табл. 21): СН.- , Примечание. 1.Реакцию провод т в течение 4 ч 2.Реакцию провод т при . 3. Продукт очищают, хроматографией на силикагеле при , использу  СН2СВ /МеОН(9б;4, о/о) в качестве элюента, с последующим осаждением из раствора СН5С 5Эфир/Е10Ас (2il, о/о). Дифенилметил 2,3-диаминопропиона используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образо Суспензию бромгидрата 2,3-диаминопропионовой кислоты (3,7 г) в дис тиллированной воде (20 мл) перемеши вают с моногидратом толуол-р-сульф кислоты (3,8 г). Через 30 мин получаю прозрачный раствор. Воду удал  выпариванием и остаток после сушки над PjO5 суспендируют в DMf при 50 Постепенно добавл ют раствор дифени диазометана в ДМФ до устойчивой фи Олетовой окраски. ОИР выпаривают при и остаток осаждают из СН2С12 раствора эфиром. перемешивают в метаноле с двум  эквивалентами КОН. Через 15 мин суспензию фильтруют через диатомовую землю и фильтрат выпаривают . Остаток раствор ют в раствор фильтруют через стекл нный пористый фильтр № 4, фильтрат выпаривают до сухости. Остаток дифенилметилового эфира гфевращают в порошок с петролейным эфиром дл  удалени  остаточного DMF. 1-(1,2-Диамииоэтил)-4-дщметилЗминобензол , нспольэуекФ в качестве исходного ве|цества, получают сле дующим образом. К раствору едкого натра (1,12 г) в метаноле (20 м ) при О добавл ют тдроксиламин гндрохлорид (2,09 г), растворенный в минимальном количест ве водаа. После нескольких минут перемв1 Ш1вани  NaCB отфильтровывают и фильтрат добавл ют к раствору 1-нит рЬ-2-(4-дйметиламинофенил)-этилена (5,0 г) в метаноле. После перемешивани  смеси в течение 2 ч при комнатной температуре добавл ют 20%-ны избыток раствора гидроксиламина и . перемешивание продолжают еще в тече ние двух дней. Суспензию фильтруют с получением продукта, кото1зый гидрируют в вЁЗде суспензии в метаноле под давлением 4 бар в присутствии никелй Рене  в течение 18 ч с получением 1-(1,2-диа шноэтил)-4-диметиламинобензола в виде коричневого масла. 2-Хлоримидазолин гидрохлорид получают следующим образом. Райтвор дигидрата хлористого бари  (33,8 г) в воде (120 мл) добавл ют к раствору 2-хлоримидазолин сульфата (28,0 г) в воде (85 мл). Суспензию фильтруют через стекл нный пористый фильтр /W 4 и фильтрат выпаривсшт при  мдкой пасти которую несколько раз растирают в порошок с ацетоном с получением твердых гранул. Это твердое вещест:во сушат- над . с получением продукта, т. Ш1. которого 17g. - 180 «С. трет -Бутил-7-амино-З-(4,6-диметилпиримид-2-ил )тиометил-цеф-3-ем .-4-карбоксилат, используе1ъ«йв качестве промежуточного продукта, поглучают следующим образом. Раствор бикарбоната натри  (9, 45 г) в воде (100 мл) добавл ют порци ми к перемешиваемой суспензии 3-ацетоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (13,5 г) в воде (100 мл) и ацетоне (50 мл). Твердое вещество раствор емс  с бурным вьщелением газа. К этому раствору в атмосфере аз.ота при 55 быстро добавл ют по капл м раствор 4,6-диметил-2-меркаптопиримидина (10,5 г) в воде (100 мл)и ацетоне (100 мл), рН поддер вают 7,4-7,8 с добавлением 6н. НСЁ или 5%-ного (об.) водного МаНСОз . После нагревани  при в течение 23ч реакционную смесь OJuieasдают до 0 и подкисл ют до рН 4,0. Полученный осадок фильтруют, промывают водой и ацетоном и сушат над Pg О с получением 7-амиио-З-(4,6-диметилпиримид- 2-ил)тиометилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Смесь этой кислоты (3,52 г) и 0-трет-бyтил-l,3-диизoпpoпилизсмочевины (6,0 г), в сухом (60 мп) перемешивают под азотом в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают и остаток очидают хроматографией на силикагеле (200 г) при -40°С, использу  еИгС з/эФиР (бг4, о/о) в качестве элюента, с получением трет бутилового . Аналогичным способом , но использу  2-метил-5-мер .капто-1,3,4-тиадиазол вместо 4,6;-диметш1-2-меркаптопиримидина , по- 7-анино-З- (2-метил-1 ,;3 4-тиа№ азол-5-ил)хиометилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту и соответствующий fper -бутиловый эфир. Пример 12. Повтор ют способ, используемый в примере 1 или 7, приА н   соответствующий дифенилметиловый или трет -бутиловый эфир в качестве исходного вещества, в результате получают следук цие соединени  (см. табл. 22).

Таким образом получают следующие соединени  (см. табл. 23).

н н

V ч

,

COOR2

Т а б л и ц .а

Jilp-,

Пргаючание

. .

;CH2-S- JCHPhj1,2

2НИ 4,0 (d, IH) 4,2 (d, IH)- 5,35 (d. IHb

Некоторые из соответствукщих трет -бутил или дифенилметил З-замещённых -аминоцеф-3-ем-4-карбокси5 лдтов, используемых при синтезе соединений , представленных в табл. 23, даны в табл, 24.

И 5 10Я2Н«4г- N

О-N R

COOR

Т а б л и ц а 24

IZI

41| имечание

CffPh,

1,5

CHz-S

6,7

8,9

N-

Нг-$-О

-Ч«д

и

Примечание.

€. Реакцию провод т в течение 6ч при ,в а1цетонитриле ; продо кт очищают хрснлатографией на сйликах«- ле, элюент CKjCti/MeOH (95:5, о/о).

7.Продукт имеет следуииий ЯМРспектр в : 1,55 (s, 9Н), 3,75 (dd, 2Н)# 3,8 (s, Н)/ 4,55 (dd, iHJ 5,15 (d. 1Н)  5,45 (d, iH); 7,3-7,9, (га, ).

8.Реакцию провод т в течение

ч при , продукт очищают хрсжа ографией при -40 G на силикагеле, элюент ИеОН/CH CEj, (8:92, о/о).

9.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в COgOD s 1,5 (s,9H)i 3,75 (dd, 2Н), 3,8 (s, liH) 4,45 (dd, 2H); 5,1 (d, IH) 5,45 (d, IH); 7,6 (s, 5H).

10.Продукт имеет следующий ЯИР спектр в d DMSOi 1,5 (s. 9Н)у 1,6 (s, 9Н); 3,7 (s, Н),3,5-4,0 (dd.

Примечание. 1. { ixinyKT получают взаимодействием дифеннлдиазометан а с 7-амино - 3- ( 2-тйазС лив-2-и ) тнометилцеф-3-ем-4-к«й бонов6Й киспр«Л в растворе ацетонитрила,соеданеиие имеет

следугадай ЯМР-спектр в С ОС 13 s 3,35

4,1 (w, W)i 3,6 ( , 2Н); 3,95 (d, IH); 4,4 (d. 1И), 4,81 (d, IH); 4,95 d, IH), 7,05 s. tH),V 7,2-7,7 (широк, s, lOH). 2. К перемешиваемой суспензи 

3-ацетоксиметил-7-аминоцеф-3-гем-4-карбоновбй кислота (19 г) в смгси ёоды (120 мл) и ацетона (120 мл) постепенно добавл ют шлам 14 г НаНСО) в-80 мл воды. Полученный

вор нагревают в атмосфере азота 1фй 50 С. Медленно добавл ют бенэоксаЗОЛ-2-ТИОЛ (15,9 г), затем рН довод т до 7,5 и продолжают нагревание в течение 15 ч при при этом рН,

После охлаждени  смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают на льду и довод т до РН 4,4. Полученный осадок про мывают водой и ацетоном и сушат над Pi-Oj с получением 12,6 г 7-амино-З-Гбенэоксазол-2-ил ) тиометилцеф-3-ем--4-карбоновой кислоты. К суспен эии 5,45 г этого соединени  в 90 мл ТГФ добавл ют 9 г свежеперегнанной о-трег -бутил-М,М -бис-изопропилизомочевины . Через 24 ч при обычной темперетуре смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией. ИК-спектр (KBг); 3340 (w), 2980 (w),1775 (s), 1710 {s),1620. 3.Продукт получают ззаимодействием D-тp.eт-бyтил-N,N -диизопропилизомочейивы и 7-амино-3-(бензтиазол-2-ил )тиометилцеф-3-ем-4-карбановой кислотой в ТГФ (см. последнкио часть примечани  2 дл  аналогичного способа). Продукт имеет следующий ЯМР-спектр в COCFj 1,55 {s, 9Н)Г 1,8 (s, 2Н); 3,65 (s,.2H)i 4,45 {dd 2И), 4,7 {d. 1Н); 4,9 (d, 1Н); 7,25 7,95 (ffl, ). 4.К 13,6 г йуспензии 3-ацетокси метил-7-а ||иноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в воде (100 мл) и ацетоне (50чмл) добавл ют шлам 10 г МаНСО в 100 мл воды. Раствор нагревают до 55°С к порци ми, добавл ют 13,35 1-фенил-1й-тетразол-5-тиола. рН под держивают на уровне 7,5 в течение 15 ч. После охлаждени  рН довод т до 2 и осадок отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и сушат под вакуумом над с получением 9,36 г аминокислоты. К 4,22 г этой кислоты добавл ют б,48 г О- третбутил-NiN -5мс-изопропилизомочеаи-г вы. Через 15 мин добавл ют 65 мл СНрСЕз и смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют , фильтрат концентрируют и остаток раствор ют в EtOAc, затем промывают 5%-ным (вес./об.) водным RaHCej, а потом водой. После сушки над . раствор концентрируют и oceuttOK очищают хроматографией. Продукт имеет слеДУквдий ЯМР-спектр в C&Cta: 1,5 (s, 9Н); 3,65 (s, 2Н),4 ,4 tdd, 2Н)} 4,7 (d, 1Н)/ 4,9 (d-, 1Й)| 7,5 (s, 5Н). 5.боединение получают согласно оиособу, описанному в примечании 2. Сырой продукт обрабатывают растворс 4 езгасой НЕЕ в Me ОН и кристалличес к йродукт (т. пл. ) полу чз1вт в виде гидрохло1жда без хромат . Оа имеет следующий ЯМР-сцек В CBsOD : 1,5 (8, 9Н 1,6 (s, И) 3,7 liis, 2Н); 3,95 (d, 1Н); 4,4 (d, 1Н), 5,0 (d, 1«); 5,2 (d, IH); 7,37 ,9 (т, М). Пример 13.«Аналогично способу , описанному в примере 7, испол зу  соответствующий дифенилметиловый эфир в качестве исходного вещества , получают следующее соединение: ОН И Н 5 ш Н-f S С.1 ii- ч CHgOCOCH j, COOH примечание: 1.Реакцию провод т в течение 5 мин при ксмнатной температуре в ТФА/анизол (40:60, о/о). 2.Продукт вьцделйют вьтариванием реакционной смеси с последующим растворением в CtigC / eOH и осаждением , гек саном.., 3.Продукт имеет т. пл. 230 С (разл.) и следующий ЯМР-спектр в dfcOHSO/CFiCOOO : 2,0 (s, ЗН); 3,6 (го, бН), 4,7 (d, 1Н), 5,0 (d, 1Н) ; 5,1 (d, 1Н); 5,5 (d, 1Н) Исходное вещество, используемое в описанном способе, получают следуиацим образом. К перемешиваемой суспензии 2,06 г М-гидоокси-1,2-диаминоэтан дигидообоомида (2,.Об) в метаноле (5 мл) добавл ют два эквивалента КОН в метаноле . Реакционную смесь добавл ют к перемеишваемому раствору 1,76 г дифенилметил З-ацетоксиметил-7-дибромметиленаминоцеф-З-ем-4-карбоксилата (1,76 г) в сухом ТГФ (80 мл) , охлажденному до . Через 2 ч добавл ют ТФА (0,7 мл) . Смесь концентрируют до сухости и затем добавл ют СН2С Ij. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и сушат, после чего остаток очищают .хроматографией на силикагеле . элюиру  содержащим 0,1 и 2% (о/о) ИеОН. Продукт имеет следующий Я1-1Р-спектр в dgOMSO + : 2,0 (s, ЗН)/ 3,6 (m, 6Н); 4,7 (d, IH)4 ,9 (d, IH); 5,2 (d, IH)) 5,6 (d, tH)) 6,9 (s, IH, 7,2-7,5 (m, 1 OH). П p И M e p 14. Повтор ют способ , описанный в примере 1, использу  соответствующие исходные вещест за, в рез57льтате получают следующие соединещ5  (см. табл. 25). Н 5 - V -1 JN-jA&Hs ° fcooH

Продолжение табл. 25

Примечание.

1.Реакцию провод т в ТФА/толуол

2.Продукт получают осаждением из раствора эфиром.

Выпавшую соль раствор ют в МеОИ и обрабатывают эпоксипропаном с получением амфотерной формы в В1зде кристаллов. Лмфотериую форму превращают в гидрохлорид путем обработки раствором НС t в МеОН и осаждени  эфирсж.

3.Продукт, хлористоводородна  соль, имеет т. пл. (разл.) и след)ощий ЯМР-спектр в diOMSO/ /СЦСС В: 2,1 (s, ЗН)- 3,54 (q, 2Н) 3,2-3,8 (п),ЗН); 4,1 (t, 1Н); 5,15 (d, 1Н); 5,2 (t, tH)j 5,6 (d, 1Н); 7,4 (s, 5Н).

4.Соединение имеет 6R, 7S, lift конфигурацию.

5.Продукт очшдают осаждением из раствора эфирс н. Эту операцию , повтор ют дважюл.

6.Продукт, бромгидрат/трифторацетат (соль), имеет т. пл. 172175с (разл.) и следующий ЯМР-спект в dgOMSO/CDgCO D : 2,05 (s, ЗН); 3,55 (cf, 2НГ; 3,1-3,8 (m. 1Н),- 4,2 m, 1Н), 5,1 (d, IH); 5,2 (m, 1Н),5 ,9 (d, IH); 7,38-7,8 (m, 9H).

7.Реакцию провод т в ТФЛ/анизол

8.ТФЛ/анизол выпаривают и соединени  вьщел ют вливанием раствора соединени  в CHjCt-/MeOH (1:1, о/о в эфир и фильтрацией выпавьчего порошка .

9.Продукт, представл ющий собой трифторацетат, с т. пл. 178-185 G (разл.), имеет след;укнций ЯМР-спектр в d DM S О/С 04,00 : 2,15 (s, 3H|j 3,33 ,8 (m, ЗН); 4,Q-4,4 (m, TH); 5,05 ,7 (m, 3H)j 7,8-3,0 (m, rH) .

10.Реакцию провод т в ТФА/толуол при комнатной температуре в течение 2ч.

11. Продукт выдел ют осаждением .из НеОН раствора эфиром.

12.Продукт, бромпщрат/трифторацетат имеет т. пл. 172-176 С (разл.) I следующий ЯМР-спектр в

dgOMSO/COjjCOjD : 2,05 (s,3H),

3,4 (m, 3H)i 3,5 (о, 2Н); 4,12 (m, IN); 5,1 (d, 1H) 5,15 (m, lH)i 5,5 (d, IH); 7,45 (m. iH) .

13.Продукт, бромгидрат/трифторацетат , т. пл. 178-185 с (разл.).

0 ЯМР-спектр в diDMSO/COgCOoD : 2,05 (s, ЗН); 3,47 Та. 2Н); 3,5-3,7 (т, 1Н); 4,2 (t, tH); 5,08 и 5,1 {2d, IH); 5,25-5,6 (ш. 2Н); 5,4 (m, Н).

14.Продукт выдел ют выпарива5 нием раствора ТФА/ан зол в вакууме. Остаток очищают осаждением из раствора CH-jCPjj/MeOH эфиром.

15.Продукт, трифторацетат, имеет следующий ЯМР-спектр в dgOMSO : 1,9

0 ( s) и 2,05 (s) (totat ЗН) 3,23 ,6 (m, ЗН); 4,1 (t, IH)S 5,0 (m, IH); 5,1 (d, IH); 5,45 (d, IH), 6,77 ,4 (m, 4H).

16.Продукт, трифторацетат, име5

ет следующий ЯМР-спектр в d.DHSO/ ; 2,3 (s. ЗН), 3.4-3,85 (m, ЗН)} 4,2 (t, IH),- 5,05-5,2(

,20

(m. iH)j 5,30 (d. 1H)J 5,7 (d. IN); 6,7-7,1 .(m, ЗИ).

0 Исходные setnecTBa, используеквле в описанt oM способе, получают повторением последней части приме а 1 или 3 с применением соответствующего арилэтилендиамина. Таким образом

5 получают следующие соединени  (см. табл. 26).

, . Н s

-l sH-CHj

м К 600R2

Таблица 26

,

1,2,3,4,5,18 2,3,6,7,18

л /Г 8,9,10

CHPh11 ,3,6,12,18

2,3,6,13,18

(1,4 г) в смеси сухого толуола (30 мл) и сухого СН-СВп (3 мл), охлажденному до -78°е, в атмосфере азота добавл ют по капл м при перемешивании раствор брсма (0,256 мл) в сухом мл) Добавление продолжаетс  10 мин и раствор затем перемешивают в течение еще 20 мни при и затем концентрируют до масла в вакууме. Масло растирают в порошок с петролёйным эфиром с получением кристаллической массы, которую затем фильтруют с получением Tfе.т -бутил-3-метил-7-да бр01 Л(етилвнги«иноцеф-3-ем-4-карбоксилата , т. пл. 101-103 С (77%). Продукт имеет слеПУКЯЦИЛ ЯМР-спектр в COCF : 1,54 (s, ЭН); 2,1 (s, ЗН), (q. 2Н); 4,92 (d, 1Н); 5,15 (d, 1Н).

П р и м р 15. Аналогично способу , описаинсту в примере 1, использу  соответствукхкие исходные вей|естг ва, получают следующие соединени  (см. табл, 27).

Н V Н Н S

/ ,

соон

Т а б л и.ц а 27

Примечание

Примечание.

1.Реакцию провод т в ТФА/толуол при комнатной температуре.

2.Продукт очищшот осаждением из раствора .

3.Продукт, гидратированный брсмлгидрат/трифторацетат -(соль) , имеет т. пл. llOfC (разл.) и сле1:у5С1.,а ЯМР-спектр в СОоСО О ; 0,88 (т, ЗИ) j 1,34 (m, 10H) 2,12 (s, SHif; 3,2-3,8 (a. 2H), 5,22 (d, tH)} 5,55 (d, TH).

4.Реакцию провод т в ТФА/анизол при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 6ч.

5.Продукт очисаают порошкованием с эфирс 4.

6.Продукт, трйфторацетат, имеет т. пл. 145-147 С и следующий ЯМРспектр в СОСЕз/СОаОО I 2,25 Из, ЗН) ; 3,4-3,55 (т, 2Н)г 3,55-4,0 (т, 5Н); 5,15 (d, IH); 5,4 (d, IH).

7.Продукт очищают осаждением из раствора НеОН эфиром.

8. Продукт, бромгидрат/трифторацетат , имеет т. пл. (разруш.)

и следующий ЯМР-спектр в OjO

2,0

(s, ЗН); 3,15-3,65 (q. 2Н) 3,75 (dd, 1H)j 4,05 (dd. tH)- 5,15 (d, IH)- 5,35 (d, 1H).

Исходные вещества, используемые в описанном способе, получают аналогично последней части примера 1 или примера 3 с применением соответству-к вйх диаминов в качестве исходных веществ.

Таким образом получают следующие соединен и  (см. табл. 28).

Н Я

Н Н а

«н4-г

Л

Л-Кх/-СНз

k

N СОО(Н|

Таблица 28

I Примечание

СНзССН2)5 1

НОСНо

H,NC

30 2 ц

Примечание.

1 Реакцию провод т в ТГФ в атмосфере азота при 0°С в течение 1 ч.

Продукт очищают хроматографией под среднем давлением на силикагеле при с использованием Ij/

/«ерН/НОАс (97:3:1, о/о/о) в качестве SJBoeHTa. Получают продукт в анде желтой пены после выпаривани  раст в ори те лей, он имеет следук ций ЯМРспектр в СОдОО : 0,9 (га, ЗН); 1,11 ,8 (т, 19Н), 2,12 (s, ЗН); 3,2-4,2 (т, 5Н); 5,12 (d, 1Н); 5,36 .(d, 1Н)..

2. Реакцию провод т в ТГФ при комшатной температуре в течение 6 ч. Продукт очищают низкотемпературной

хроматографией на силикагеле с нспользованием СНзСf /MeOH/HOAc (94: :6:6, о/о/о) в качестве элюента и затем осаждением из раствора петролейным эфиром. Продукт имеет

т. пл. 121-124°С и следующий ЯМР1 ,5 (s, 9Н); 2,05

спектр в dgOHSO

(s, ЗН); 3,0-4,2 (m. 7Н), 5,15 (d, IH), 5,45 d, IH).

3. Реакцию провод т в.ТГФ в атмосфере азота при комнатной температуре . Продукт очищают низкотемпературной хроматографией под средним давлением на ёйликагеле с использованием CHjCK /MeOH/HOAc (45:3:2, о/о/о) в качестве элюента и затем

осаждением из раствора МеОН эфиром.

Продукт имеет т. пл. 190°С (разруш.) и следующий ЯМР-спектр в /CDaCOnD S 1,52 (s, 9Н); 2,08 (s, ЗН); 3,3-3,8 {q,2H}{ 5,15 (d, IH); 5,45 (d, IH).

Пример 16. Аналогично способу , описанному в примере 1, с использованием соответствующего грет бутилового эфира в качестве исходного вещества получают следующие соединени  (см. табл. 29).

1 х.Н Н s

,н..т-

R .CH

э

ооои

Таблица 29

R IR|Пвимеч§ние

CiS-(GH2)21,2,3

1,2,4

CiS-CH2CH CH

CiS-COjCHjС З-СОзСН 1,2,5

CiS -С, Н..

CiS-C Hj 1,6

о э

Примечание,

1.Реакцию провод т в ТФА/толуол

2.Продукт очищают осаждением из раствора МеОН эфиром.

3.Продукт, смешанна  соль бромгидрат/трифторацетат , имеет т. пл. (разл.) и следующий ЯМР-спект в df,OMSO : 2,1 (s, ЗН); 2,0-2,4 (m, k) i 3,25-3,72 (q, 2Н); 4,2-4,6 (m, 2H)) 5,15 (d, IH); 5,3 (d, IH).

4.Продукт, Смешанна  соль бромгилрат/трифторацетат имеет т. пл. (разл.) и следующий ЯМР-спект в dbOMSO/D. : 2,l.(s, ЗН),- 2,6 (m, 2Н), 3,15-3,85 (q. 2Н); 4,5-5,1 (m, 2Н), 5,15 (d, IH); 5.35 (d. IH),

5,8 .(brd, IH) , 6,05 .(brdjJH)) .

5.Продукт, смешанна  соль бромгидрат/трифторацетат , имеет т.пл. 155°С (разруш.) и.следующий ЯМР ,спектр в CDgCOjO : 2,27 (s, ЗН); 3,5 (br, 2Н),- 3,8 (s, 6Н) 5,15 (s, 2Н),- 5,27 (d, IH), 5,62 (d, IH).

6.Продукт очищают осаждением из раствора СН2СЕ2 эфиром. Продукт, полугидрат смешанного бромгидрат/ /трифторацетата, имеет т. пл. 196199 С и следующий ЯМР-спектр в COjGOjD ; 2,11 (s, ЗН),- 3,42-3,7

(q, 2Н); 5,19 (d, IH); 5,56 (d, IH) 7,05 (m, lOH).

Исходные вещества, используемые в описанном способе, получают аналогично последней части примера 1 или 3 с грименением соответствующих диаминов . Подобным путем получают следующие соединени  (см. табл. 30).

н

-R /Н Н И

Х -«й-М,

R .

Т а б л и ц а 30

Примечание.

1.Реакцию провод т в ТГФ в атмосфере азота в течение 3 ч при температуре окружающей среды.

2.Продукт очищают хроматографией под средним давлением на силикагеле с использованием /МеОН/НОАс (92:4;4, о/о/о) в качестве элюента.

3.Продукт имеет т. пл. 145 С (разруш,) и следующий ЯМР-спектр

s : 1,52 (s,9H)i 2,1 (s, ЗН); 2,15-2,8 (m, Н); 3,12-3,8 (a, 2Н) ,4 ,5 (m, 2Н); 5,12 (d, 1Н); 5,35 (d, IH).

4.Продукт очищают хроматографией под средним давлением на силикагеле с использованием CH CEj/MeOH (95:5, о/о) в качестве элюента и дальнейшей очисткой осаждением из раствора С эфиром. Продукт имеет . т, пл. и следующий ЯМР-спектр

в d4,OMSO/D2.0 : 1,55 (s. 9Н) 2.1 (s, ЗН),- 2.6 (m, 2Н); 3.25-3.85 (а, 2НЬ 4.5-5.1 (т. 2Н) 5.18 (d, 1H)i 5.4 (d. IH) j 5,8 (b r, IH), 6,1 (br. f H) .

5.Продукт очищают низкотемпературной хроматографией под средним давлением на силикагеле, элюент СН2СЕ2/МёОН (96:4, о/о). Масло, полученное после выпаривани  растворителей , очищают осаждением из раствора CHjCEj эфиром. Продукт имеет

т. пл. (разруш.) и следующий 5 ЯМР-спектр в d,DMSO : 1.5 (s, 9Н) / 2.02 (s, ЗН) .- 3.2-3,8 (а, 2Н) , 3.7 (s. 6Н) , 4,9 (s, 2Н) ; 5,12 (d. 1Н),5 ,54 (d, IN).

6.Продукт очищают низкотемпературной хроматографией под средним

давлением, элюиру  .EtOAc/MeOH (95:5, о/о) с последующим осаждениемиз раствора tHgC to эфиром. Продукт имеет т. пл. . (разруш.) и сле5 дун ций ЯМР-спектр в CDCfj/CD OD :

j 1,56 (s, 9H); 2,07 (s, 3H) 3,23 ,35.(q. 2H); 5,09 id, IH), 5,45 (d,

1H)) 5,55 (s, 2H) 7,06 (m, ЮН).

Пример 17. Аналогично способу , описанному в примере 1, с  сi ПОЛЬ зеванием . соответствукадего дифенилметилового эфира в качестве ис1ходногр вещества, получают следуихцие соединени  (см. табл. 31).

R

1

И

Таблица 32

Н

|н и«

.

И С00Н

Таблица 31

I

ilH--t

Примечание

Н В

1,2

igCOOH

- . . -CH-i iCH2-S - 1-СЙЗ

К-ЗГ

;CH2-S- N

Ci€ -С «2

1,4

Примечание.

1.Реакцию провод т в ТФА/анизол.

2.Продукт очищают осаждением из MeOH/CHgC fcg раствора эфирс и.

Полученный таким образом РОДУкт. представл ет собой смесь трифторацетата и амфотёрной форил. Он имеет следук дий ЯМР-спектр в COjOD/OjO/ /CDCtj: 3,80 (m, 6Н); 4,3 (d, 1Н);

4.5(d, 1H)i 5,2 (d, 1H); 5,3 (s, 2H); 5,5 (d, IH).

3.Продукт очищают осаждением из раствора НеОН эфирс   и имеет

т. пл. {разл.). Этот продукт, смешанна  соль бромгидрат/трифторацетат , имеет следующий ЯМР-спектр в сОМ&0/СО,С020/ТФА : 0,25 (т, 1И); 0,80 (т, 1Н), 2,65 (s, ЗН); 3,2-3,8 (т, itH); 4,25 и 4,5 (q, 2Н); 5,1 (d, fH); 5,4 (d, IH).

4.Продукт очищауу осаждением из раствора МеОН, содержайдаго небольшое количество ТФА, эфирен. Продукт , смешанный бромгидрат/трйфторацетат , имеет т. пл. (разруш.) и следующий ЯМР-спектр в d(,DMSO/ /CO,C02D : 0,25 (m, IH)) 0,8 (m, IH)

3.6(m, kH)) 3,9 (s, 3H); 4,25 (br, 2H); 5,05 (d, IH); 5,4 (d/ IH).

Исходные вещества дл  описанного спосрба представлены в табл. 32.

,3,

Примечание

Г8Ч

|С%

К

CHgCOOCHPh

N-ir

CHz-S Ч -СНз

Си:

«г

;3

N CHj

Примечание. 1. Соединение получают путем взаимодействи  2-хлор-имидазолин гидрохлорида и дифенилметил-7-амино-3- (1-дифеиилметоксикарбонилметил-1Н-тетразол-5-ил )тиометилцеф-3-ем-4-карбо1ссилата аналогично второй части примера 12. Реакцию провод т

в ацетонитриле при 40°С в течение 4,5 ч. Очистку ссучествл ют хроматографиеЯ на снликагеле, злюиру  сначала СНз СЕ /эфир (lil, о/о) дл 

удалени  массьэ иепрореагировавшего исходного вей|ества. Затем используют СН С 2/эЦетои/изопропанол (6t2t ;2, о/о/о) дл  элюировани  сначала неболы ого количества исходного веBtecTBa в виде соли и затем целевого продукта. Продукт имеет т. пл. 130132С и следующий ЯМР-спектр в eOCEai 4,2 (br, 6Н),- 5,2 (d, IN),5 ,7 td, fH),- 6,88 (s, IH),- 6,9 (s, IH); 7,3 m, 10H).

Swt -ДифенилметиловЕлй эфир, используешой в качестве исходного вещества , получаютJследующим образом. К суспензии 7-амино-3-(1-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-ил )цеф-З-ем 4-карбоновой кислоты (7 г) в ацетонитрил/МеОН (1:1, о/о), 200 мл при медленно добавл ют раствор дифенилдиазометана в гексане до устойчивой фиолетовой окраски. Гор ч о

реакционную сьюсь фильтруют. Остаток промывают гор чим ацетонитрилом и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Кристаллический продукт , полученный таким образом,

,имеет т. пл. 162-164°С и следукадий ЯМР-спектр в dfcDMSO : 3,55 (s, 2Н) 4,05 (d, IH) ; 4,35 (d, 1Н); 4,8 (d, IH); 4,9 (d, IH); 5,5 (s, 2H.) , 6,85 (s, 2H}; 7,3 (s, 10H). 2. Соединение получают повторе-, нием способа, описанного в последней части примера 1, использу  соответствующие .исходные вещества. Реакцию провод т в ТГФ при комнатной температуре. Продукт очищают низкотемпературной хроматографией на силикагеле , использу  смесь качестве элюента. Полученный продукт раствор ют в СНоСЕ, и осаждают эфиром. Продукт имеет т. пл.- 125°С (разл.) и следующий ЯМР-спектр в : 0,25 (m, 1Н); 0,85 (ffl, IH); 2,62 (s, ЗН); 3,4-3,9 (m, 2Н); 4,35 (q, 2Н) ; 5,19 (d, 1Н) 5,5 (m, IH 6,85 (s, IH); 7,3 (m, 10H); 9,4 (m, 3H) . 3. Соединение получают повторе-. нием способов, описанных в последней части примера 1, использу  соответствукдцие исходные вещества. Реакцию провод т в ТГФ. Продукт очищают аналогично описанному способу в примечании 2. Он имеет т. пл. (разл.) и следующий ЯМР-спектр в dv DMSO/CDjCOjD : 0,3 (m, IH); 0,9 ( m, IH); 3,4-4,0 (m, 8Н); 4,2 И 4,4 ад ( q. 2Н); 5,2 (d, IH); 5,5 (d. IH); 6,9 (s, IH); 7,38 (m, 10H). Пример 18. щё ( с г 15 CH CH 25 CH получают следующие соединени  бл. 33). . «.S п П g « J RТаблица 33 Примечание И-N 1,2,3,4,5 гаг()г, 3N 1,6,3,7 СНз 8,9,3,10 Hj - VcHv8,9,3,11 «

Раствор пивалоилоксиметил-3-метил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбсксилат тоЛуол-сульфоната (3 г) з воде (ЮО гт) обрабатывают избытком NaHCОд. Смесь экстрагируют три раза этилацетатом и объединенные экстракта промывают рассолом и концентрируют. Остаток (2 г) раствор ют в. ацетонитриле {75 мл) и добавл ют 2-хлор-2-имида- золин гидрохлорид (0,86 г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 5ч. фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол/эфир с получением пивалоилоксиметил-3-метил-7- (2-имидазолин-2- ил ) аминоцеф-З-ем-4-карбо- ксилат гидрохлорида (0,99 г), име- j надего следующий ЯМР-спектр в CD,OD : : 1,2 (s, 9Н); 2,15 (s, ЗН) 3,55 (dd, 2Н) 3,8 (s, ); 5,15 (d, IH); 5,4 (d, 1H)i 5,85 (dd, 2H).

np и M e p 19. Аналогично спо- : собу, используемому в примере 1 или 7, с применением соответствующего дифенилметилового или трет -бутилового эфира в качестве исходного веN-JT 35 CHg-S1 ,9,3,12

CHg-S

1,13,3,14

еоон

: ; -кCHjrS-4 ,

1,13,3,15 N

СНгСООН

Примечание. , 1. Реакцию провоп т в ТФА/аНизол (1:1, о/о).

2.Реакцию провод т при комнатной температуре в течение 2 ч.

3.Продукт выдел ют выпариванием в вакууме и порошкованием остатка

с эфиром.

4.Продукт очищают препаративной высокоэффективной.жидкостной хроматографией (HPLC).

5. Продукт имеет следукаций ЯМРспектр в DgO : 3, 10 (s, 6Н)V 3,64 ,0 (га, |Н) 4,2 (т, 2Н) ; 4,9 (т, 2Н)) 5,3-5,5 (2d, 2Н) ,- 6,9 (s, 2Н) . 6. Реакцию провод т при комнатной температуре в течение 5 мин. 7.Продукт имеет т. пл. 120-125 и следующий ЯМР-спектр в З; (т, 2Н) 3,9 {s/ЗН); 4,3 (т, 2Н); 5,Д5 (а, 1Н),- 5,5 (dd, IH); 7,0 (s, 2Н) 9,4 (d 1Н). 8.Реакцию провод т в ТФА. 9.Реакцию провод т при комнатной температуре в течение 10 мин. 10.Продукт имеет т. пл,. 150leo G и следувздйй ЯМР-епектр в : 2,1 Ь, З.НЯ 3,3-3,9 (т, 2Н) 4,8 (d, IH); 5.15 (d, tH) 5,3 (d, H)f 5,7 (d, VH), 7,1 (s, 2И), 9.4(d, 1H). 11.Продукт илюёт т. пл. 140-145 и следующий ЯМР-спектр. в г 2 {s, ЗН); 3,4 (d tH)i 3,8ld, }Н); 4,2 (d, 1Н); 4,5 (d, 1Н): 5,1 (d, I 5.5(dd, ГН)- 6,9 (s, 2H); 9,2 s. IH). , 1-2. Продукт имее т. пл. 145150 С и следуниций ЯМР-спектр в diDMSO : 3,05 (d, 1Й); 3,8 (d, IH)/ 4,0 {га, 2Н); 5,1 (d, IH); 5,5 (dd, Ш) 7,05 (s, 2Н), 7,2 (m, H)i 7,9 s, .IH); id, IH). 13. Реакцию провод т при кемиатной температуре в течение 15 мин, , 14. продукт имеет т. пл. 175180 G и следуюший ЯМР-с ектр в dj,DMSn + : 3,5 (d, IH), 3,8 (d, IH)/ 4,0 (d, 1H);4,3 (d, 1H)J 5,2 (d, IH); 5,6 (d, IH),- 7,0 (s 2 7,2-8.0 (m,3H) . 15. Продукт имеет следунмций ЯМРспектр в CDj 00 + OgO : 3,65 (d, t Н) 3,9 (d. IH); 4,3 (d, tH) 4,5 (d, 1H) 5,25 (d, IH); 5,25 {s, 2H); 5,5 dd, 1H|J 7,0 (s, 2Н). исходные вещества, используемые в ойнса ноМ способэ, получают следующим способом,. К сусиекзйи 16 г 7гамино-3-(l-мeтил-18 teтpaэoл-5-ил )тиoмeтил}цe - 3-€М-4-кар6оновой кислоты С см,пример 5) в ТГФ (250 мл) по капл м добавл ют 70%-ный (вес,/об,) раствор хлорной кислоты (3,77 мл), Через 45 шн к этому раствору при комнатной теишературе медленно добавл ют растйрр дифет1илдиаэометана (11,2. г

U-H

СНГ 5 К

е11гС1%11(енэ)г

CHj,OCOCHj

1,2,3

CHPh,

4,5,6 в ТГФ (50 мл). После перемешивани  в течение ночи смесь вливают в эфир (2 л) и образовавшуюс  смесь-фильтруют . Твердое вещество- обрабатывают избытком водного раствора NaHCO и тризвды экстрагируют . Объеди ненные экстракты сушат над MqSO, фильтруют и выпаривают с получением 19 г твердого вещества., которое очищают хрс {атрграфией на силикагеле (800 г), нетольэу  CH.jC В /эфир (5:5, о/о) в качестве элюента. Таким образом, получают дифенилметил-3- С(1 « Тил-1Н-тетраэол-5-ил)тиометил}цеф-3-ем-4-карбоксилат в виде белого кристаллического твердого вещества ( г). К раствору дифенилметил-3- (1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил )тиомеИ1л цеф-3-ем-4-карбоксилата (2,47 р| в ацетонитриле (30 мл) добавл ют 2 -|| оримидаэол НС t 0,615 г). Сйесь перемешивают при нагревании с о Е раткым холоднльником в атмосфере аэоТа в течение 1,5 ч. Растворитель вьтаривают и остаток хроматографщ удат На силикагеле (150 г), использу  СНаСг2/эт,анол/ /НОАс (90:10:5, о/о/о) в качестве элюента. Полученное таким очищенное соединение раствор ют в минимальном количестве и осаждают эфиром с получением дифени.л-7- (имидазол-2-ил)-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил )тиометнл цеф-З-ем-4-карбоксилата в виде бежевого твердого вещества (1 г) ,. которое имеет т. ал. 125-130 С и следующий ЯМР-спектр в CDjOD : 3,75 (га, 2Н); 3,85 (s, ЗН); 4,25 (т, 2Н); 5,1-5,7 (т, 2Н); 6,8 (s, 2Н); 6,85 (s, 1Н), (т, 10Н). Следующие исходные вещества получают аналогичным путем (см. табл.34) аблица

ООНРЬг, Примечание. 1.Исходиое соединение получают следующим образом. Суспензию 7-амино-3-(1-С2-диметил аминоэтил3-1Н-тетраз9л-5-ил)тиометилцеФ 3-ем-4-карбоновой кислоты . (5,0 г) в смесь метанола {170 мл) и fHCEj (80 мл) нагревают с обратным холодильником. Затем кюдленно добавл ют СНСЕ, ,- раствор дифенилдиазометана до устойчивой красиой окраски, после чего добавл ют 1н. неЕ {50 мл). Смесь выпаривают, к оставшейс  водной фазе добавл Еют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом {50 мл).Водную фазу отдел ют, охлаждают до О С -ц нейтрализуют до рН 20%-мь м вес./об.) вод ным раствором аммиака. Осадок собир ют, промывают водой и МеОН с получе нием дифенилметил-:7-амино-3-{1-С2-Яиметиламиноэтил )-1.Н-тетразол-5-ил тиометилцеф-З-ём-4-карбоксилата {2,9 г), имеющего следунвдий ЯМРСПвктр в eOCfaf 2,3 (s, бН); 2,7 {m, 2И); 3,7 |т, 2Н),- 4,2 {т, ), 4,7 {q, 2Н). 2.Взаимодействие одного эквивалента с 2,2 эквивалентам 2гфторимидазол гидрохлорида. 3.Реакцию провод т в MeOH/CHCiy tl:l, о/о) при нагревании с обратны . холодильником в течение 15 ч. Проду; используют без очистки на следующей стадии. 4i Реакцию провод т в при нагревании с обратным холодильником в течение 2ч. 5. Продукт выдел}пот хрс атографией на силикагеле при -20°С, испо ьэу  {95t5 2, о/о/о) в качестве элюента.

Продолжение табл. 34

4,7,8,9

10,11,12,13

14,4,15,16

CHP.h

17,18,19

CHPhq 6.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в еоеЕэ + СОзОО 4 1,6 {s, ЗН) 2,15 {s, ЗН); 3,3 {d, tH); 3,7 {d, 1Н); 4,8 И 5,15 {2d, 2Н) , 5,25 {d, 1Н); 5,7 Id, 1Н)) 6,8 {s, 2Н). 7.Продукт очищают хроматографией на силикагеле, использу  /этанол/НбАс {85:15:5, о/о/о) в качестве элюента, и осаждают пентаном в виде смеси оолей. 8.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в СОСе s 1,5 (s, 9Н); 2,95, (s, ЗН); 3,9 (m, 2Н); 4,45 {m, 2Н); 5,4 {d, 1H)V 6,0 (dd, IH); 6.9 {s, 2H); 8,6 {d, IH). 9.Кон енсацию выполн ют в смеси GHjCR/DHF {3:1, о/о). 10.Исходное вещество получают следуге1 шм образом. 7-Аминр-З-{1,2,З-триазол-4-ил)тиометилцеф-З-ем-4-карбоновую кислоту {13,7 г) суспендируют в смеси {150 мл) и метанола {150 мл). Добавл ют избыток дифенилдиазометана {18 г) в {100 мп) к смеси, которую затем нагревают до 40°С в течение 8 ч и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, выпаривают и остаток хроматографируют на сипикагеле {400 г), использу  еН2 СЕ2/эфир/ИеОН {20:79:1, о/о/о) в качестве элюента, с получением дифен ил14е тил- 7- азмино- 3-{1,2,3- т и азол-4-ил )тиом тилцеф-3-ем-4-карб оксилата 8,3 г):11 .Реакцию провод т в смеси СНзСН {30 мл) и ТГФ {50 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 2ч. 12.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -20С, использу  Е2/эфир/этанол/НОАс (40;40 l5t5, о/о/о/о) в качестве элюента. Продукт осаждают из раствора в минимальном количестве смеси СHjС {л/метанол эфиром.

13,Продукт имеет следукидий ЯМРспектр в СОСВз/СРзОд : 3,5 (т, 2Н) ; 3,9 (т, 2И); 5,1 (d, 1Н); 5,5 (d. 1Н); 6,6 (s, 2Н),- 6,8 (s, 1Н); 7,4 (т, ЮН),- 7,6 U. 1Н).

14.Исходное BeutectBo получают следующим образом.

Смесь 7 амиио-3-(2-карбокси)фенилтйометилцеф-3-ем-4каре4оновой кислоты (11 г) и дифеиилдиазометана (15 г) CHjCN(300-мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч в атмосфере азота. Оставвюес  нераетворенным исходное вещество удал ют фальтра ией, раствор выпаривают и остаток счищают хроматографией:на , силикагеле, использу  СН СЕ /эфир (.812 о/о) в качестве элюента, е получеиием дифенилметил-7-амино-3-(2: ;оифенилметоксикарбонилфенил )тиомеiгилцеф-З-ем-4-карбрксилата (8, . К 15. предукт очищают хроматогра - фией на силикагеле, испол ь з у   С Н .С /мета«ол/НОАе (95t5:5) в качестве элюента. Продукт очища ют осаждением из раствора в минимальном количест вe СHjjCB /метанол с пентаном.

СН

(vi-N CHj-S- CHj

N-N

П p и M e ч a H и e. 1. Реакцию.провод т в ТФА. 2. Реакцию провод т при комнатной температуре в э«чение 2ч.

3.Продукт выдел ют порошкованиём с 9фирС 1.

4.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в : 2,1 (s, ЗН) , 2,15 (s, ЗН); 3,3 (d, 1H)J 3,6 (d, lH)i 5,1 (d, TH), 5,5 (m, lH)j 6,7 (s, 1H) 9,1 (m, IH).

. 5. Реакцию провод т при обычиой температуре в течение 3D мин.

6. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в : 2,1 (s, 3Н) 2,7 (s, ЗН) 3,6 (d, 1Н)} 3,8 (d, IH); (d, IH); 4,5 (d, 1H)-.5,2 (d, iH).i5,5(dd, m)7,.7.(s. IH) ;9.,2(d, 1H).

f. Реакцию провод т, в ТФА/анизол (1:1, о/о).

16. Продукт имеет следующий ЯМРспектр в CDCJjJ (т, 2Н); 4,0 (ш, 2Н); 5,1 (d. 1Н),- 5,6 (d, 1Н) 6,6 (s, 2) f 6,9 (s. 1Н)- 7,2-7,4 (m, 2iH).

17. Конденсацию выполн ют,в CH CN/OMF 8:1 (о/о) в атмосфере .аргона при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч.

18.Продукт очищают хроматографией на силикагеле, использу 

СН СЕ /эфир/ИеОН (50t50:2 о/о/о) в качестве элюента.

19.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в COCI, + COjOO : 3,5 (d, tH)

5.-3,85 (d. 1H)i 4,1 (d, 1H);- 4,3 (d, 1H); 5,15 (d, 1H), 5,2 (s, 2М); 5.4 (ddj 1H)i 6.6 (s, 2H); 6.9 (s, iH)i . 7,1-7,5 (m, 20H).

П :p и M e p 20. Аналогично

0 способу примера 1 или 7 с примеиением соответствующего дифенил ютйл или трет -бутилового эф1фа в качестве исходного вещества получают следующие соединени  (см. табл. 35).

Н N.

« Н

t

NH

J-M

R СООН

Таблица .35

-Примечание

1,2,3,4

1,5,3,6

7,5,3,8

: 8. Продукт имеет следующий 5ШРспектр в -f COjCOjO : 2,0 (s, ЗН), 3,4-3,7 (ffl. 2Н), 3,7-4,1 (m, 2Н); 5,2 (d, IH); 5,6 (d, .JH); 6,7 (s, IH)j 7,9 (s, IH).

Hcxonftoe вещество, используемое в опксгшном способе, получают повторени 4 второй части примера 19 с-применением 2-фтор-4-метилимидазол гидрохлорида и соответствующего 7-аминодефалоспориновогоэфира . i Таким образе получают следующие соединени  (см. табл. 36).

Н

CHs.П

61

СН

5- Примечание. 1.Реакцию провод т в при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. 2.Соединение очищают хроматографией на силикагеле, использу  СН СЕ /этанол/НОйс (90:5:5, о/о/о,, а затем 85510:5, о/о/о) в качестве элюентов. Продукт осаждают из раствора СН2СЕ2 эфиром. .3. Продукт имеет еледун ций ЯМРспектр в CDCEa: 1,4 (s, 9Н); 2,05 (з, ЗН); 2,1 (S, ЗН);- 3,0-3,6 (т, 2Н); 5,0 (d, 1Н) 5,5 (d, 1Н}; 6,25 (d, 1Н) . 4.Реакцию провод т в смеси СИзСМ/ОМР (2:1 о/о) при 80-9О С в течение 1,5 ч. 5.Продукт очищают хроматогра- , . фией на силикагеле, исполь зу  С Н С EJ /этанол/НОАс (85:15s5, о/о/о) в качестве элюента, с последуюц им растворением в минимальном количестве и осаждением пентаном. Свободное основание получают обработкой водным бикарбонатом экстракцией EtOAc и концентриробанием органи ческих экстрактов. 6.Свободное основание имеет следующий ЯМР-спектр в : 1,5 (s. 9Н) ; 2,0 (s, ЗН) 2,7 (s, ЗН)г 3.2-3,8 (m. 2Н) ; 4,0-4,6 (m, 2Н) ; 5,15 (d, IH) 5,6 .(d, 1Н),- 6,2 (s, 1Н) . 7.Реакцию провод т в CHjCN/DMF (4:1, о/о) при ВО-90 С. 8.Продукт очищают хрс латографией на силикагеле, использу  /этанол/НОАс (85:10:5, о/о/о) в качестве элюента. Продукт раствор ют в СНгСВз/МеОН (97:3, о/о), раствор фильтруют и фильтрат выпаривают. Ос таток обрабатывают водным бикарбона том, экстрагируют EtOAc/этанол (97: о/о) к экстракт выпаривают до сухос ти с получением свободного основани имеющего следующий ЯМР-спектр в dfcDMSO + CDaCOgO : 2,0 (s, ЗН) ,3 ,4-4,0 (m.JfH); 5,2 (d, 1Н) ; 5,4 (d IH); 6,4 (s. 1H) ,- 6,8 (s. IH),- 7,3 (m, 10H) , 7,8 (s, IH) . П p и мер 21. Аналогично способу , описанному в примере 1 или 7,

103140862

Т а б л иц а 36

I R примечание

1,2,3

t-C.H

4,5,6

7,8,9

CHPh использованием соответствующего ифенилметилового эфира в качестве сходного вещества получают следущее соединение Н Т KH-4-f4 СООН . Примеча;ние. 1.Реакцию провод т в анизол/ТФА (5:2, о/о). 2.Реакцию провод т при комнатной температуре в течение 30 мин. 3.Продукт очищают растворением в минимальном количестве СНлС /MeОН и осаждением смесью эфир/гексан; 4 .Продукт, трифторацетат (соль), имеет следующий ЯМР-спектр в dtDMSOt 2.05и 2,1 (2s, Н),- 3,40-3,60 ( 2d, 2Н) ; 5,1 (di IH); 5,4 (d, IH). 5.Реакцию провод т при комнат-, ной температуре в течение 1 ч в анизол/ТФА (5:1, о/о). 6.Продукт очищают растворением в СН2СЕ2 и осаждением диизопропиловым эфиром.: 7.Продукт, трифторацетат, имеет следующий ЯМР-спектр в dtPJM SOV. 2.06(s, ЗН); 2,28 (s, ЗН); 3,35-.3 ,60 (2d, 2Н)- 5,18 (d,;1H)- 5,65 ( d, IH); 7,2-7,6 (m, 5H), 8,2 (m, IH). 8.Peакцию провод т при температуре и тё$шературе окружающей среды в течение 30 мин. 9.Продукт, смешанна  соль бромгидрат/трифторацетат , имеет следующий ЯМР-спектр в dgDMSOi 2,08 (s, ЗН); 2,10 (s, ЗН),« 3,30-3,60 (2d, 2Н); 5,10 (d, IH); 5,48 (d, IN)/ 6,55 (s, IH). Исходные вещества, используемые в описанном способе, получают следующим образом. Повтор ют вторую часть примера 9 с применением соответствующих исходных веществ и таким образом получают следующие соединени  (см. табл. 37).

НИ-I-

СООСЯК

Таблица 37

I R I Примечание 1г2,3

СН,

СН,

Примечание.

1,К раствору «нти -2-амино-З-оксимииобутана (3.1 г) в ТГФ (60 мл)

Добавл ют триметилхлорсилан (7.75 мл) и триэтиламин (8.5 мл) и смесь перемешивают при обачно1Л твАшературе в течение ночи. Выпавший триметиламин НС Е удал ют фильтрацией в атмосфере азота и полученный pacTBop добавл ют к охлажденному ) раствору 7-дибро «||етиленаминоцефалоспорин производного (5,6 г), в ТГФ (20 мл). После 1ч . ПРИ добавл ют ТФА (7 мл) к холодне раствору, который затем концентрируют под вакуумом.

2.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при низкой температуре . использу  CHgCI /MeOH (99:2, о/о) вкачестве элюента.

3. Продукт имеет следукщий ЯМРспектр в сое В,: 2,0 и 2,1 (2«. 9Н); ЗД (s 2Н)) 5,0 (d, 1Н)- 5,7 (d, tH) 6,9 (s, 1Н),- 7,1-7,5 (m, ЮН). 4. 3 эквивалента «нти -1-фснил ,-1-оксимино-2-в данопропана добав-АШэт к холодному () раствору 7-ди6ромметиленаминоцефалоспорин производного в ТГФ, После нескольких мину при к реакционной смеси добгюл ют 3 эквивалента ТФА и растворители выпаривают под вакуумом

5.ПРОДУКТ очищают хрсшатографи- . ей на силикагеле при . использу  CH2€J2/HeOH/HOAc (98|,5:ltO,5. о/о/о) в качестве эгиоента.

6.Продукт имеет следук аий ЯМРспектр в dfcOMSO; 2.12 (s, 2Н) ; 2.2 (s, ЗН); CH2S сигналы не видны из-за наложени  на них пика растворител  5,22 и 5,7 (2d. 2Н) 6,85 (s. 1H).i 7,2-7,7 (тп, Т5Н).

7.Синтез описан в примере 9,

8.Продукт имеет следующий ЯМРспекто в d,DMSO; 2.04 (s, 6Н) | (з, 2НП 5Л4-5.58 (2d, 2Н) j 6,26 (s. 1Н); 6.86 (s, 1Н); 7.32 (m, ЮН).

Повтор ют последнкио часть примера 9 (восстановление 1-гидроксиимиазол производного треххлористым титаном),, использу  соединени , пред ставленные в табл. 37, в качестве исходных веществ, и таким образом получают следующие соединени  (см. табл. 38). ОН

. . I NHi-f

R LJs

CHj

r т

COOCHPtij Таблица 38

20

Примечание.

1.Реакцию провод т в метаноле с 2,5 эквивалентами треххлористого

титана при 40-50 С в течение 30 мин,

2.Продукт очищают низкотемпературной хроматографией на силикагее , использу  СН2С,/МеОН/МОАс (90J 5:5, о/о/о) в качестве элюента,

3.Продукт, трифторацетат, имеет следук ций ЯМР-спектр в d OMSOi 1,8 и 2,0.(2s, 9Н)/ 3,55 (s, 2И),), 5,22 (d, 1Н); 5,60 {d, ГН) 6,90 (s, 1Н)).7,30 (s, ЮН).

4.Реакцию провод т в НеОН/ТГФ (Ijl, о/о) с 2 эквивалентами треххлористого титана при 50°С в течение нескольких минут.

5.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при низкой температуре , использу  CHoCEj/MeOH/

/НОАс (98,5:1:0,5, о/о/о) в качесте элюента, с последующим осажденим продукта из раствора , геканом .

6.Продукт, трифторацетат (соль), имеет следующий ЯМР-спектр в d DMSO:

2,05 (s, ЗН),- 2,30 (s, ЗН), 3,55 (s. 2Н) 5,3 d, 1Н) 5,9 (d, 1Н), 6,8 (s, IH), 7,2-7,7 (tn, 15H).

55 7. Реакцию провод т в МеОН с 2 эквиваленташ треххлористого титана при 40-45°С в течение 30 мин. : 8. Продукт очищают низкотемпературной хроматографией на силикагеле,

@:использу  CHgCEj/MeOH/HOAc (90s5i5, о/о/о) в качестве элюента. Продукт, смешанна  соль бромгидрат/трифторацетат , имеет следующий ЯМР-спектр р dfcDMSOj 2,08 (s, ЗН); 2.1 (s, ЗН)

65 3,35-3,65 (2d, 2Н); 5,15 (d, 1Н)-;

5,65 (d, 1Н); 6,45 (s, 1Н); 6,88 (s, 1Н),- 7,15-7,6 (m, ЮН).

Пример 22. Аналогично СПО собу, описанному в примере 1, с использованием соответствующих исход-; ных веществ получают следующие соединени  (см. табл. 39):

I R I RППpимeчaниc

t«

H CHjOH H 1,2,3

N-Л

CHr$- X 3 ,2,14

S . , .

CHjjOCOCHj

Примечание.

1.Реакцию ПРОВОДЯТ в анизол/ТФА (1:1 -о/о) при .

2.Продукт выдел ют осаждением из минимального количества CHxCpj/ /НёОН эфиром.

3.Продукт, полутрифторацетат, следующий ЯМР-спектр в d-DMSO 2,05 fs-.ЗН); , (m , ЗН) , ); 4,3 (s, 2Н) ; 4,75 и 5,05 (2d/2H); 5,15 (d, 1Н)} 5,7 (m, 1Н); 6.8 (s, tH).

4.Реакцию провод т в анизол/ТФА (1:1, о/о). ; .

5.Реакцию провод т в течение 15-30 мин.

6.Продукт, трифторацетат, имеет следующий ЯМР-спектр в d DMSOS 2,1 (s, ЗН),- 2,2 (s, ЗН); 3,7 (s, 2Н) ; 4,9 (d, IK); 5,2 (d, 1Н); 5,3 (d, 1Н); 5,7 .(m, 1Н) ) 6,8 (s, 1Н). .

7.Реакцию провод т в течение .15 мин.

8.Продукт очищают осаждением

из раствора в минимальнс и количестве СН2СЕ2/МеОИ гексаном.

9.Продукт трифторацетат имеет следующий ЯМР-спектр в d DMSO;. 1,7 (га, l4H) 2,0 (s, ЗН); 2,4 (m, Н) J 3,4-3,5 (m, 2Н); 4,7 (d, IN); 5,05 (d, IN); 5,1 (d, 1H), 5,5 id, IN).

10.Реакцию провод т в течение 30 мин при 0®С и затем 1 ч при комнатной температуре.

11.Продукт очищают осаждением из раствора в минимальном количестве СН,С1 /НеОН смесью эфир-гексан .

Y -ш-f-f

..

Т а б л и ц а 39

H 4,5,2,6

H Me H (CH.2)4 4,7,8,9 Ph 1,10,11,12

H

H 4,,15

H Ph

12. Продукт, трифторацетат, имеет следующийЛМР-спектр в +

+ CDjCOOD; 2,0 (s, ЗН) j 3,5-3,6

(го, 2Н), 4,.7 (d, IN); 5,0 (d 1Н);

5,2 (d, 1Н); 5,7 (d, 1Н); 7,0 (s,

IH), 7,1-7,7 (m, 5H|. 35 13. Реакцию провод т в ТФА/анизол (2:1, о/о) в течение 2 мин при

комнатной температуре.

14.Продукт, трифторацетат, имеет: следующий ЯМР-спектр в d DHSO;

40 2.,Qf (s, 6И),- 2,67 (s, ЗН); 3,68

(2d,2H), 4,26-4,56 (2d, 2Н); 5,16 5,48 (2d, 2Н).

15.Продукт, трифторацетат, имеет , следующий ЯМР-спектр в df,pMSOi

45 (s, ЗН); 3,5-3,6 .(q, 2Н) ; 4,7 7 (d, IH); 5,0 (d, IH), 5,2 (d, 1H)J 5,8 (d, IH)/ 7,3 (s, 1H)i 7,2-7,8 (m, 5H),. 8,4-8,7 (m, IH).

Исходные вещества, используемые -л в описанном способе, получают следуWHM образом.

Повтор ют вторую часть примера 9, использу  соответствующие исходные вещества, и таким образом по (см.

лучают следук гше соединени  табл. 40). S

ш-нН-Ч

COOCHPh

67

CHgOCOCHjСН ОМ W 1,2,3,4,5

CHgOCCCHjCHj

СНзОСОСНз(CH2 )

N-Jf

Hz-S- J CHj cHg

CH OCOCHgPh

Примечание.

1. 1-Амино-3-окси-2-оксииминопропан , используемый в качестве исходного вещества, получают из Br-CHg-CO-CH OH замещением 1 атома брома, 1 эквивалентом фталимида кали  в DHF при обычной температуре. Фта 1имидпроиэ водное очищают хроматографией на силикагеле, датем обрабатывают NHjOH-HCE в пиридин-этанольной смеси при 50°С и, наконец, после очистки оксима кристаллизацией с последующим гидразинолизом {обработкой гидразином) одним эквивалентом гщфазина при в этаноле в течение ночи добавл ют 1 эквивалент 1н НС t и кристаллизуют гидрохлоридиз этанола. Свободное основание полу чают обработкой раствора гидрохлррида одним эквивалентом КОН при 0°С, раствор затем используют дл  конденсации (см. примечание 2).

2.Конденсацию осуществл ют

в ТГФ/НеОН (10:1, о/о) при температуре между -35 С и в течение -2ч..: .

3.К реакционной смеси добавл ют 2 эквивалента ТФА и выпаривают ее.

4.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -15°С, использу  СН СЕг/МеОН/НОАс (92л4:4, о/о/о) в качестве элюента.

5.Продукт имеет следук ций ЯМРспектр в dgDMSO ; 1,8 (s, ЗН); 3,2 (m, 2Н)- 4,25 (s, 2Н) / 4,56 (s, 2Я); ji -лактам протоны, скрытые растворителем: 6,23 (s, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 7,3 (т, ЮН).

6.Конденсацию осуществл ют в ТГф/МеОН (10:1, о/о) при -40®С.

7.Продукт очищают хроматографией на силикагеле, использу  ,/ /МеОН/НОАс (98,5:1:0,5) в качестве элюента.

8.Продукт имеет ИК-спектр (KBг) , 1785, 1740-1730, 1665.

1031408€8

Таблица 40

y rjrjj {Примечание

H б ,.3,7 ,8 9,3,10,11

CHj 12,10,13

H 14,3,10,16,15

0 9. Конденсацию выполн ют 1-триметилсилиламино-2-триметилсилилоксииминоциклогексаном (полученным из 1-амино-2-окси диноциклогексана) в безводном ТГФ Ъри комнатной температуре в течение 2,5ч.

10.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при низкой температуре , использу  CHjCEj/MeOH (98:2, о/о) в качестве элюента.

11.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в соеKj: 1,6-2,6 (m, 8Н); 2,0 (s, ЗН); 3,3-3,4 (m, 2Н)г 4,8

(d, 1Н); 5,1 (d, 1Н) 5,2 (d, 1Н

5.6(d. 1Н) ; 6,9 (s. 1Н), 7,3 (, ЮН).

12.Конденсацию выполн ют, использу  2-триме тилсилиламино-3-триметилсилилоксииминобутан , в ТГФ при с последующим добавлением 1,5 эквивалента ТФА.

13.Продукт имеет ИК-спектр V , см- (пленка): 1780, 1720, 1670.

14.Конденсацию выполн ют в ТГФ при -40 в течение. 30 мин.

15.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в di,DMSO + СОзСООО; 2,0

(s, ЗН); 3,6 (s, 2rf); 4,6 (d,. 1Н), 4,9 (d, 1Н); 5,3 (d, 1 H) ; 5,7 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,0 (s, 1H); 7,17 .7(m, 15H).

16.Вторую очистку хроматографией на силикагеле выполн ют, использу  CHjCSj/HeOH/HOAc (70t30:l о/о/о) в качестве элюента.

Затем повтор ют вторую последнюю часть примера 9, использу  соединени , представленные в таблице 40, в качестве исходных веществ, и таким образом получают следующие соединени  (см. табл. 41).

(Ж

JT И li b-NH

-H сооснркг

69 R I Примечание

Примечание.

1.Реакцию провод т в МеОН, ис. пользу  2-2,5 эквивалента треххлорйтого титана.

2.Реакцию провод т при обычной температуре.

3.Продукт очищают хроматографией на силикагеле при -20°С, использу  СН -С Е /МеОН/НОАс (98:1:1, о/о/о и затем СН СЕ /МеОН/НОАс (94:4:4, о/о/о) в качестве элюента.

4.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в dcDMSO : 1,95 (s, ЗН), 3,6 (m, 2Л); 4,65 и 4,86 (2d, 2Н); 5,2 (d, 1Н); 5,75 (т, 1Н) 6,5 (s, 1Н) ; 6,9 (т, 1Н}, 7,3 (п, 10Н).

5.Реакцию провод т при 40-45 С в течение 30 мин.

6.Продукт очищают хройатографией на силикагеле при низкой температуре , использу  CHgCЕл/МеОН/НрАс (96,55:1,15; 2,3, о/о/о) в качестве элюента.

7.Продукт имеет следующий ЯМРспектр в d/OMSO : 2,1 (s, ЗН) , 2,2 (s, ЗН); 3,7 (s, 2Н); 4,75-5,0 (2d, 2Н); 5,3 (d, 1Н); 5,7. (d, 1Н); 7,0 (s, 1Н) ; 7,4 (m, ЮН) . .

8.Реакцию провод т при 40-45 0

в течение 10 мин. 10%-ный (вёс./об. водный раствор добавл ют затем к смеси при рН 7, желтый осадок собирют , промывают водой и сушат,

9.Продукт очищают хроматографие на силикагеле при низкой температуре , использу  СН2еР,/МеОН/НОАс (9.8: 1, о/о/о) в качестве элюента.,

10.Продукт имеет следующий ЯМР+ СОзСООО : 1,7 (т,

спектр в

Н) 1,9 (s, ЗН) ; 2,4 (т, 4Н) ,- 3,5 (т, 2Н); 4,6 (s, 2Н); 5,2 (d, ) , 5,4 (d, IN); 6, (s, IN); 7,з(з, 1 q H) .

11.Реакцию пррвод т в МеОН/ТГФ 11:1, о/о) в течение 6 ч при 45°С.

12.Продукт очищают хромагографйей на силикагеле при , использу  СН, /МеОН/НОАс (96:2:2, о/о/о) в качестве элюента.

13.Продукт кмеет ИК-спектр(KBг V.,cM-: 1780, 1725, 1660.

1031408О

Таблица 41

14. Продукт имеет следук ций ЯМРспектр в cJeDMSO: 1,9 (s, ЗН) ; 3,6 (s, 2Н) ; 4,6 (d, 1Н),- 4,9 (d, 1Н) ; 5,3 (d, 1Н)} 5,7 (d, 1Н); 6,9 (s. 1Н), 7,0 (s, 1Н); 7,1-7,6 (m, 15Н).

Пример 23. Аналогично способу примера 1 или 7 с использованием соответствующего дифенилметилового или трет-бутилового эфира в качестве исходного вещества получают следующие соединени  (см. . 42).

Н

Яз

COjH5,6,7,8

9,2,7,10

CF,11,2,12,13

CHjOH11,2,7,14

Примечание.

1.Реакцию провод т в ТФА/анизол (3:2, о/о).

2.Реакцию провод т при комнатно .й температуре в течение 10-35 мин.

3. Реакционную смесь выпаривают, остаток раствор ют в минимальном количестве HeOH-eHi C j И осаждают петролейным эфиром.

4.Продукт, трифторацетат, имеет следующий ЯМР-спектр в dfiOHSO: 3,7

(га, 2Н)/ 3,9 (s, ЗН) 4,3 (s, 2Н); 5,2 (d, 1Н); 5,75 (d, 1Н); 6,5-7,3 (т, ЗН); 7,85 (d, 1Н).

5.Реакцию провод т в ТФА/толуол (4:3, о/о).

6.Реакцию провод т при комнатной температуре в течение 1ч.

7.Аналогично примечанию 3, но с использованием диэтилового эфира вместо пётролейного эфира.

8.Продукт, соль трифторацетата, характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в + v 2,05 {s.SH); 3,3-3,8 (q, 2Н) , ; . 4,6-5,05 (q, 2Н); 5,24 (d, 1 Н.П 5,84 (d, 1H)J 7:3 (d, 1H); 7(8 (m, 2H).

9.Реакцию провод т в смеси ТФА/ /анизол (2:1) .

10.Продукт, соль трифторацетата, характеризуетс  следуюй1ими лини ми

в спектре ЯМР в смеси d.OMCOJ . 2,04 (s, ЗН), 3,6 (m, 2Н) 4,72-5,1 (о, 2Н); 5,28-5,82 {q, 2Н) 6,7-7,5 (т, ЗН); 9,05 (пг, 1Н).

11.Реакцию провод т в смеси ТФА/ /анизол (5:1, о/о).

12.Продукт очищают высаживанием из СН,2СВ гексаном.

13.Пр10дукт, соль трифторацетата, характеризуетс  следующими лини ми

в спектре ЯМР;.- в ; 2,1 (s, ЗИ)) 3,7 (о, 2Н); 4,80-5,12 (q, 2Н); 5,34-5,90 (q, 2Н); 7,4-7,8 (т, ЗН).

14.Продукт, соль гидробромида, имеет следук ние линии в спектре ЯМР в : 2,04 (s, ЗН) 3,38 (q, 2Н)7 4,52 (s, 2Н) ; 4,1-5,03 (q. 2Н) , ,,80 (q, 2Н) I 6,9-7,25 (т, ЗН).

Исходные вещества, используемые в указанном процессе, получают аналогично описанному в конце примеров 1,5 и 10 (реакци  соответствующего замещенного о -фениле.ндиамина с соотввтствунвдим дифенилметилом или fper -бутил-7-дибромметиленамин З замещен ный-гце ф- 3- ем- 4 - к арбок си л ). Таким образом получают следувхцие соединени  (см. табл. 43);

Таблица 43

СН,ОСОСН CO,CvHq-TpeT трйт С Нэ 1,6,3,7,8

CH OCOCH FCHPh2l,6,3,7,9

Прод олжение тaбЛ..

CHjOCOCHj CFjCHPh2l,6,3,10,ll

CHjOCOCHj CH,OH CHPh,l,2,3,12,13

Примечание. Д. Реакцию провод т в безводном ТГФ.

.2. Реакцию провод т в течение 1 ч при комнатной температуре.

3.Продукт очищают при пониженной температуре хроматографически на силикагеле.

4.Хроматографический элюент CHi cfej/MeOH (98:2, О/о).

5.Продукт имеет спектр ЯМР

в dgOMSO J 3,7 (q, 2Н) ,- 3,96 (s, ЗН); 4,22 (m, 2Н)- 5,24 (d, 1Н) 5,9 (d, 1Н); 6,4-6,7 (т, ЗИ); 6,95 (s, l)f 7,2--,6 (m,OH); 8,7 (т. 1Н). .

6.Реакцию провод т в течение 20 ч при комнатной температуре.

7.Хрсматографический элюент CHjCE /M«80H/HOAc (98:1:1, o/q/to).

8.Продукт имеет спектр ЯМР в СОзбЪ 1,5 (25, 1 8Н),- 2,1 (s, ЗН),,35- 3 ,84 (q, 2Н); 4,65-5,15 (q, 2И); 5,12 (q, IN); 5,70 (d, 1Н); 7,35

(d, 1Н); 7,85 (m, 2Н).

9.Продукт имеет следующие линии в спектре ЯМР Bd,OHSOo: 1,95 (s, ЗН); 3,58-3,78 (q, 2Н); 4,68-4,86 (q,2H); 5,34-5,92 (2, 2Н); 6,96 (s,, 1Н); 7,0-7,6 (m, 13 Н) 8,48 (m, 1Н).

10.Хроматог рафическое элюирование смесью СНоСЕ /зтилацетат от

до 7:3.

11.Продукт имеет спектр  МР IP в d,DMSOi 1,95 (s, ЗН); 3,48-3,73 (q. 2Н),- 4,66-4,92 (q, 2Н),- 5,36 ,0 (q, 2Н),- 6,9 (s, 1Н) I 7,3 (m,

13Н)..

12.Хроматографический злюент CHnCej/MeOH/HOAc от 96:2:2 до

91:6:3.

13.Продукт имеет спектр ЯМР в d.DMSO: 1,97 (s, ЗН) ,- 3,50-3,74 (q, 2Н); 4,5 (s. 2Н),- .,65-t,9

(q, 2Н),- 5,1-5,93 (q, 2Н),- 6,92 (s, 1Н) 7,38 (m, ИН).

Используелйлй, как указано выше, 3,4-диаминобензол-1-карбоксилат получают следующим образом.

К суспензии 3,4-диаминобензойной кислоты (3,4 г) в диоксане (100 мл) и концентрированной (10 мл) при О С добавл ют изобутилен (50 мл) Смесь вст6  хивают в течение 20 ч в автоклаве при комнатной температуре, затем вливают в 200 мл воды. В полученной смеси устанавливают рН 10 и зкстрагируют три раза СИСЕ,. Объединенные экстракты сушат и концентрируют с получением 2,5 г тре-с -бутил-2 ,4-диаминобензол-1-карбоксилата, который используют без дальнейшей очистки.,

Пример 24. К перемешиваемой суспензии пивалоилоксиметил 7-амино-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат толуол- ndpct -сульфоната в этилацетате до бавл ют бикарбонат натри  (0,336 г) в воде. Отдел ют органический слой, высушивают над MgS04 и добавл ют 1 эквивалент НС С в диэтиловом эфире. Смесь выпаривают до сухого остатка, в который затем добавл ют сухой ДМФ (3 мл) и 2-хлоробензимидазола (1,218 Смесь перемешивают при в течение 24 ч и затем выпаривают до сухого остатка. Остаток раствор ют в . СН2СEj промывают водой, органический слой высушивают и концентрируют, продукт очищают хроматографически на силикагеле с использованием ,/ /МеОН/НОАс (98,5:1:0,5) в качестве элюента. Полученное масло затем очищают высаживанием из раствора диизопропиловым эфиром с получением пивалоилоксиметил-7-.(бензимилазол-2-ил )-амино-3-метилцеф-3-ем-4-кар оксилат гидрохлорида (14%), имеющего следующие линии в спектре ЯМР в d DMSOi 1,1 (s, 9Н),- 2,05 (s, ЗН); 3,65 (q, 2Н); 4,25-4,8 (q, 2Н); 4,75 Cq, 2Н); 6,9-7,4 (m, 2Н).

Описанный процесс повтор ют с использованием эквивалентного количества 2-хлор-5-нитробензимидаэола вместо 2-хлорбензимидазола и при температуре реакции 50. Продукт очищают хроматографически при пониженной температуре на силикагеле с использованием CH2CZ,/EtOAc (70:30 о/о в качестве элюента, раствор ют в СН2СВ2 и отфильтровывают, затем подвергают хроматографии при пониженной температуре с использованием в качестве элюента CHjCtj (диэтиловый : эфир) МеОН (69:30:1, о/о/о) с получением пивалоилоксиметил-7-(5-нитробензимидазол-2-ил )-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата (25%), имеющегЬ следющие линии спектра ЯМР в d DMSO: J 1,15 (s. 9Н)- 2,05 (s, ЗН),- 3,5 (q, 2Н); 5,25-5,8 (q, 2Н),- 5,8 (m, 2H)j 7,35-8,0 (m. ЗН), 8,5 (m, 1Н).

Пример 25. Аналогично примерам 1-7 с использованием соответствующего сложного эфира трет -бутила в качестве исходного вещества получают следующие соединени  (см. табл. 44).

Таблица 44

Примечание.

1.Реакцию провод т в ТФА/анйзол.

2.Реакцию провод т при комнатной температуре в течение 1,15-2,5 ч

3.Реакционную смесь выпаривают до сухого остатка, раствор ют в минимальном количестве МеОН/СН СЕ2 и высаживают диэтиловым эфиром.

4.Продукт, соль дитрифторацетата , имеет сЛедуклцие линии в спектре ЯМР в dgOMSO: 2,06 (s, ЗН); 5,155 ,60 (q, 2Н) 6,6-7,2 (m, 2Н) (2 пртонных резонанса замаскированы растворителем ) .

5.Продукт, соль дитрифторацета та, имеет следующие линии в спектре d.OMSO:2,02 (s, ЗН) ; 3,6 (q, 2Н)} 4,75-5,05 (q, 2Н); 5,25-5,78 (q, 2Н); 6,5-7,3 (m. ЗН).

6.Получают два продукта, причем только один выдел ют после операции очистки, описанной в примечании 3.

7.Продукт, соль трифторацетата, имеет следующие линии в спектре ЯМР в d OMSOi 2,1 (s, 6Н)) 3,4 (m, 2Н); 4,76-5,08 (q, 2Н); 5,27-5,90 (s, 2Н) 7,16 (s, 2Н); 7,74 (б, 1Н); 9,84 (s, 1Н).,

Исходные вещества, используемые в описанном процессе, получают следующим образом.

Аналогично описанному в примере 24, но с использованием соответствующих трёт -бутил-3-замещенный 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол- пари-сульфоната и 2-хлор-5-нитробеизимидазола получают следующие хзоединени  (см. табл. 45) .

ft

Примечание. 1. Продукт очищают при понижен ,ных температурах хроматографически с элюированием смесью CH;2CE2/EtOAc/ 65 /НеОН 30:70:0,2 (о/о/о), остающийс  2-хлор-5-нитробензимидаэол элими- нируют с добавлением и фильтруют .

Соединение имеет сшедуюсцие линий в спектре ЯМР в CDCpj + 1,55 (s. 9Н); 2,12 (s, ЗН)) 3,4 (q, 2НЬ 5,22 ( d, 1Н)- 5,83 (d; 1Н); 7,2-8,5 (m, ЗН).

2. Продукт очищшот при пониженной температуре хроматографически, элюент 70J.30, о/о), затем элиминируют избытком 2 -хлор-5-нитробенэимидазола с добавлением фильтруют, затем органическую фазу концентрируют. Соединение имеет cnej дукицие пики в ИК-спектре (KB г ) 1770, 1720, 1585.

Затем нитрогруппу перевод т в амино- или ацетиламиногруппу с получением соединений, указанных в табл. 46.Та б л и ц а 46

Примечание

хроматографнчески на силикагеле с использованием tj,/МеОН/НОАс (97:2:1 до 78:14:8, о/о/о) в качестве элюента. Продукт имеет следующие линии в спектре ЯМР в «kDHSO: 1,5 (s, 9Н);- 2,05 (3H)f 3,55 (s, 2И) 4,6 (q, 2Н)) 5,2 (q, 1Н),- 5,8 (IH)/ 6,1-6,9 (m, ЗН).

3. Продукт получают следующим образом.

К раствору трвт-бутил-3-ацет- оксиметил-7- (5- аминобензимидазол-2-ил )аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кисло ты. (0,521 г) B CHjeEj, (100 мл) и CHjCOOH (2 мл)добавл ют 1 эквивалент уксусного ангидрида. Смесь тщательно перемешивают при 0°С, затем концентрируют и остаток хроматографически обрабатывают на силикагеле при -20 С с использованиш4 CH2CE2/MeOH/flOAc (96:2:2, о/о/о) в качестве элюента. Продукт имеет следуюгдае линии в спектре ЯМР d,DMSO-. 1,55 (s, 9Н), 2,05 (s, ЗН) ; 2,1 (s. ЗН); 3,5 (m, 2Н); 4,9 (m, 2Н); 5,2-5,6 (q, 2Н); 7,0 (s, 2Н) 7,65 (т, 1Н); 9,6 (т, 1Н).

Пример 26. Аналогично описанному в примерах 1-7 способу с использованием соответствующего дифенилметил- или трет -бутилового сложного эфира в качестве исходного вещества, получают следующие соединени  (см. табл. 47). Примечание. 1.Продукт получают ешедующим рбраз.ом.. К раствору TfJer -бутил-3-метил-7- (5-нитробензимидазол-2-гил) аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата (0,21 г) в ТГФ (3 мл) и НеОН (3 мл) при О добавл ют б эквивалентов 15%-ного (вес.обЛ водного раствсфа Т i С Е, К смеси добавл5ШТ НаЙСО (0,756 г) и устанавливают рн 7 с использованием (вес./об.) водного раствора бикарбоната натри . Осадок собирают и очищают при пониженной температуре хроматографически на силикагеле с использованием в качестве «люента СНгСЕг/ еОН/НОАс (97:1,5: : , о/о/о). Соединение имеет сшёдукщие линии в спектре ЯМР в d BHSOi 1,5 (s, ЭН); 2,0 (s, 3H)i 5,15-5,75 (q,2H)j 6,2-6,9 (m, ЗН); (2Н резонанс замаскирован растворителем). 2.Продукт получают аналогично, описанному в примечании 1, но с использованием трет -бутил-3-ацетоксиметил-7- 1(5-нитробензимидазол-2-ил) аминоцеф-З-ем-4-карбокснлата . Продукт очищают при пониженной температуре 65 ТФА ной реа про -кол дит примечание. 1.Реакцию провод т в смеси /анизол. 2.Реакцию провод т при комнаттемпературе в течение 20-40 мин. 3.Продукт очищают выпариванием кционной смеси и высаживанием дукта из раствора в минимальном ичестве ИеОН диэтиловым эфиром. 4.Продукт, гидратированна  соль рифтсфацетата, имеет следующие

лики; э спектре ЯМР в drDMSO: 2,01 (s, ЗН); 3,55 (m, ЗН); 4,04 (m, 2Н)/ 4,68 и 5,01 q, 2Н),- 5,22 и 5,85 (q, 2Н); 7,4-7,7 т, ЗН).

5.Раствор дифенилметилового эфцра в анизоле охлаждают до Ос и добавл ют ТФА, смесь снова нагревают до комнатной температуры и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч.

6.Продукт очнщают выпариванием реакционной смеси и осадок высаживают из раствора в минимальном количестве смеси CHjCtj/MeOH эфиром.

7.Продукт, соль трифторацетата, имеет следующие линии в спектре ЯМР в d/OMSO . 2,1 (s, ЗН); 3,66 (m, 2Н) 4,55 (s, 2Н); 4,8 и 5,11 (q, 2Н)/ 5,33 и 5,87 (q, 2Н) ; 7,0-7,5 (т,. ЗН)

8.Продукт, соль трифторацетата, имеет следующие линии в спектре ЯМР в diDMSO + CDjCOaDJ 1,88 (s, ЗН), 2,0 (s, ЗН),- 3,48 и 3,6 (q, 2Н) /

4.3(s, 2Н), 4,7 и 5,05 (q, 2), 5,23 (d, IN); 5,76 (d, 1Н)) 6,907 .4(m, ЗН).

9.Соединение характеризуетс  следующими спектральными данными ИКС (KB г) V, см: 1775, 1670, и ЯМР в dfcDMSOJ 2,02 (s, ЗН); 3,54 (m, 2Н); 4,17-4,4 (m. 2Н); 4,7 и 5,05 {q, 2H)i 4,90 (s, 1Н); 5,18 (d, 1Н), 5,82 (d, 1Н) 6,7-7,6 (га, 8Н); 8,65 (т, 1Н).

10.Реакцию провод т в ТФА.

11.Продукт, соль дитрифторацетата , имеет с едуюйие линии в спектре ЯМР в + CDvjCOjD.; 2,05 (s, ЗН), 3,0-4,0, (m, НГ; 3,6 (m, ); 4,37 (m, 2Н); 4,7 и 5,0 (q. 2Н); 5,2 (d, IH); 5,78 ( d, 1Н); 6,8-7,3 (т., ЗН).

Использованные в описанном выше процессе вещества получают следующим образом.

Вначале получают замещенные о -фенилендиамнны, указанные в табл. 48 (t - трет ).

КСНг

Таблица 48

2,3

Продолжение табл. 48

2,4,5,6

Н

0 -rNH-C-CHj Н-С-ОСдН 2,4,7,8

Прим е ч а н и е.

1.К перемешиваемому раствору 1-амино-2-нитро-4-цианобензола (0,5 г) в ТГФ (20 мл), охлажденному до , добавл ют 6 эквивалентов раствора В2Н в ТГФ. Смесь нагревают снова до комнатной температуры, перемешивание продолжают 2 ч и затем обрабатывают смесь МеОН и раствором НС Ев МеОН. Смесь концентрируют , обрабатывают водным 10%-ным

5 (вес./об.) NaOH и экстрагируют . (трижды) диэтиловым эфиром. После вырушивани  и концентрировани  получают 0,35 г 1-амиио-2-нитро-4-аминометил-бензола .

К переманиваемому раствору этого соединени  в сухом диоксане (10 мл) добавл ют 0,258 г 2-( -бутокси-карбонилоксиамино )-2-фенилацетонит-, рила. После выдержки в течение 20 ч при комнатной температуре смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюент C. (диэтиловый эфир (90:10, о/о), с получением 1-амино-2-нитро-4-трет -бутоксикарбониламинометилбензола .

0,2 г этого соединени  восстанавливают водородом в ТГФ/диэтиловом эфире при атмосферном давлении на 10% (вес./вес.) Pd/C с получением 0,18 г 1,2-диамино-4-т;реГ -бутокси5 карбониламинометилбензола.

2.К раствору 3,4-динитробензилового спирта (20 г) и триэтиламина (15,4 мл) в при добавл ют метансульфонил-хлорид (8,5 мл). ЧеQ рез 1 ч при реакционную смесь промывают холодной водой, затем холодным водным раствором 2н. НСЕ и нейтрализуют водным 5%-ным раствором (вес./об.) МаНСОз- Раствор сушат над MgS04 и концентрируют с получением 2 5,5 г масл нистого продукта, характиризующегос  пиками в спектре ИК V, см-: 1550, 1370, 1360, 1180.

3.Соединение/ полученное по примечанию 2 (3 г), смешивают с диоксаиом (15 мл), водой (5 мл) и азидом натри  (0,85 г); смесь нагревают до 35-40 С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси, охлажденной до 0°С, добавл ют 12 эквивалентов в виде

5 водного раствора. Смесь нагревают до комнатной температуры, концентрируют , в вaкyy fe, затем нейтрализуют при 0°С коицёнтрированным . TiO отфильтровывают, |1ильтрат экстрагируют EtOAc, сушат MgSO и концентрируют с .получением сирого образца 1,2-д амино-4-азидометилбензола . ИКС (пленка) i), 3300-3450, 2100. 4.В реакторе, работающем под давлением/ суспендируют соединение, полученное по примечанию 2 (1о г), в 400 мл НеОНг насг ценного NH (400 мл); смесь встр хивают при О в течение 20. ч. После фильтрации и частичного концентрировани  « шьтрат обрабатывают при 0°С раствором НС ЕВ диэтиловом эфире 12% (вес./од После фильтрации и прокшвки эфиром получают 5,2 г l,2-дHнитpo-4-aминoмeтилбeнзoл гидрохдорида (5,2 г). При обработке водного раствора гидрохлорида основанием до установлени  рН 10 получают свободное основание , экстракци  этилацетатом, осушка органической фазы над К2СОз и концентрирование. 5.Свободное основание, полученное по примечанию 4 (1,2 г ), добавл ют к перемешиваемой смеси 1,5 г N- (трдт -бутил- оксйкарбонил) -Д1-фенилглицина , сухого (Ю мл), сухого ТГФ (15 мл) и 1-ЭТ-ОКСМ-1,2-дйгидрохинолина .(1,5 г). Через 1,5 ч смесь концентрируют, остаток раствор ют в CHjCEi и раствор промы вают водной 2н. НСЕ, водным 5%-ным (вес./об.) NaHCOj, С5 иат над и концентрируют. Остаток очищают хро матографически на силикагеле с исггрл зованием tOAc/циклогексан (1:1/ о/о в качестве элюента с получением продукта (2,1 г). 6.Раствор соединени , полученног по примечанию 5, (1,8 г) в этаноле (30 мл) восстанавливают водородом в течение 1 ч при атмосферном давлеНИИ на 0,1 г каташизатора Pt02. Смес фильтруют и фильтрат выпаривают с получением производного о-фениленди амина (1,4 г), который используют бе дальнейшей очистки. 7.Процесс, описанный в примечаНИИ 5, провод т с использованием Н-(трет -бутилрксикарбонил)-глицина вместо Н-(трет -бутилоксикарбонил)Д1-фенилглицина . 8.Продукт, полученный по примечанию 7 (2 г), в ТГФ и этаноле (15 м и 30 мл соответствеино), подвергают каталитическому, восстановлению водородом (10% Pd/C) при атмосферном давлении в течение 3ч. После фильтр ции и концентрировани  получают 1,5 в зкого масла. Это соединение исполь зуют без дальнейшей очистки. Затем провод т процесс аналогично описанно му в конце примеров 1,5 или 10 с исользованием соответствующих замещен ных о-фенилендиаминов и соответственно дифёнилметил или грет-бутил-7-дибромметиленамино- 3-аце.токсиметилеф-З-ем-4-карбоксилат . Один из проуктов этой реакции подвергают дальнейшим хикшческим превращени м. По-, учают следук цие соединени  (см. табл. 48). н нШ-t-fV у - С1%ОООСИз feoOR а б л и ц а 48 ю Примечание «-С-ОС Н|СНРЬз 1,2,3,4 5,2,6,7 NHCOCH, CHPhj 8,9 NH-C-|H-CgH5CHPhj 1,2,3,10 О « -tfH-C-CHjNHC-OC Hlt-C H 1,11,12,13-,14 ОО. Примечание. 1.Реакцию провод т в сухом ТГФ. 2.Реакцию провод т 20 ч при комнатной температуре. 3.Продукт очищают при пониженных температурах хроматографически элюирование СН,С -/МеОН/НОА ; (98: А .1,3: 0,7, о/о/о) . 4.Продукт имеет следующие линии в спектре ЯМР в dxDMSO: 1,4 (s, 9) 1,98 (s, ЗН)} 3,64 (m, 2Н); 4,13 ( m, 2Н); 4,66 и 4/92 (q, 2Н) 5,3 (d. 1Н); 6,93 (s, 1Н) 7,12 (s. 1НЬ 7,2-7,6 (т, 13 Н). 5.Реакцию провод т в смеси МеОН/ТГФ (1:10, о/о). 6.Аналогично примечанию 3 при соотношении растворителей 995:5:1, о/о/о). 7.Продукт имеет следупцие линни в спектре ЯМР в diOMSO; 2,0 (s, ЗН) 3,7 (m, 2H)i 4,51 (s, 2Н); 4,,97 (q, 2Н); 5,37-6,0 (q, 2Н); 6,98 (s, 1Н); 7,1-7,6 (го, 13Н). 8.К раствору соединени  по примечанию 7 (0,47 г)в этаноле (20 мл) и диоксане (10 мл) добавл ют окись платины (0,2 г) и с месь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Катализатор удал ют и смесь концентрируют с получением 0,42 г промежуточного продукта , имеющего R NH R CHPh. Этот промежуточный продукт раств р ют в сухом и добавл ют 1 э вивалент уксусного ангидрида. Реакци  протекает при комнатной темпера туре под атмосферой азота. Затем ре акционную смесь обрабатывают аналогично описанному в примечании 6. Ко нечный продукт дальше очищаетс  высаживанием из CH2CP2/MeOH с эфиром. 9.Продукт - смесь изомеров д . ЯМР-спектр дл  изомера л з dftOMSO-. 1,87 (s, ЗН); 2,0 (s, ЗН) j 3;67 (m, 2Н); 4,3 (q. 2Н); 4,7 И 4 ,93 (q. 2Н); 5,35 и 5,90 (q, 2Н) ; 6,95 (s, 1Н); 7,4 (s, 13Н); 8,35 (т, 1Н). 10.Продукт имеет следующие лини в ЯМР-спектре в .; 1,36 Cs, 9Н)/ 1,90-1,98 (2s, ЗН)) 3,62 (m, 2Н), 4,3 (d, 2Н), 4,68 и 4,93 (q, 2Н); 5,15 (d, 1Н); 5,30 и 5,88 (q, 2Н); 6,91 (т, 1Н); 7,1-7,5 (т, 18Н) 8,45 (т, 1Н), 11.Реакцию провод т 7 ч при ком натной температуре. 12.Аналогично примечанию 3 при соотношении растворителей 990:5;5 (о/о/о). 13.Соединение затем очищают высаживанием из раствора в минима ь .ном количестве СН СЕг/МеОН эфиром. 14.Продукт характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в d.DMSpi 1,35 (s, ЗН),- 1,5 (s, ЗН) (s, ЗН); 3,6 (т, 4,3 (dd 2Н),- 4,63 и 4,94 (q, 2Н) ; 5,2 и 5,8 {q, 2Н), 6,7-7,1 (т, Н); 8,05 (т, 1Н). Пример 27. Процесс провод т аналогично примерам 1 или 7с использованием соответствуквдего трет -бутилового сложного эфира в качестве исходного вещества ,при эт получают следующие соединени  (см. табл. 49) . Н -NV S j,H,ix% снгосос RCHj N Таблиц примечание. 1 Реакцию провод т 2,25 си ТГФ/анизол (1:1 о/о) при ной температуре. 4

{Примечание

R

1,2,3,4

CN СОМЩ 1,5,6,7,8 ч в сме-1. Реакцию провод т в сухом ТГФ. комнат-2. Реакцию провод т 5 ч при ком2 .Реакционную смесь выпаривают, статок высаживают из раствора в СНАСЕ,,/МеОН эфиром. 3.Продукт, соль трифторацетата, характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в d OMSOi 2,03 (s, ЗН); 3,42 и 3,67 (q, 2Н); 4,01 Й-к 2Н)г 4,71 и 5,01 (q, 2Н); 5,22jd, . 1Н); 5,80 (d, 1Н); 6,90-7,45 (трЗН) 4.Реакцию провод т 1,5 ч при комнатной температуре в ТФА. 5.Продукт, соль трифторацетата, характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в d,.DMSO : 2,07 (s, , ЗН),- 3,39 (s, 2И)/ 3,0-4,0 (m, 2Н) ; 4,7 (d, 1Н); 5,15 (d, 1Н),- 5,24 (d. 1Н); 5,86 (т, 1Н); 6,65-7,45 (т, 7Н) Исходные вещества, использованные в указанном выше процессе, получают следующим образом. Раствор 1-амино-2-нитро-4-цианометилбензола (6 г) в этаноле (100 мл) гидрируют Ij5 ч при атмосферном давлении в присутствии 3,6 г 10% (вес./ вес.) Pd/C. Катализатор удал ют и растворитель выпаривают с получением 1,2-диамино-4-цианометилбензола, который используют без дальнейшей очистки. К 1,03 г 1,2-диамино-4-1дианометилбензола (1,03 г) медленно добавл ют концентрированную серную.кислоту ( 7 мл). Смесь нагревают до 90°С и вБщерживают при этой температуре 90 мин, затем вливают в 50 мл со льдом и устанавливают рН 8 с помощью NaOH. Осадок, который образовывалс  при охлаждении, удал ют и водную фазу концентрируют до сухого остатка Остаток экстрагируют ацетоном, экстракты концентрируют путем последующей хроматографии на силикагеле с использованием СН СЕг/НеОН (9:1 до 8:2 о/о). Получают 1,2-диамино-4-карбамоилметилбензол (0,65 г), который используют без дальнейшей очистки. Аналогично описанному в конце примера 1 с использованием соответствующих о-фенилендиаминов и трет-бутил-7-дибромометиленамино-3-ацет ,оксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилата в качестве исходных продуктов получают следующие соединени  (см, табл.50). Н Н, -1Цг -сн20С оссн т а б л и Примечание. 65 натной температуре.

3.Продукт очищают при пониженной температуре хроматографически

на силикагеле с использованием ё качестве элюента смеси CHjCEo/MeOH/ /НОАс (95:4:1, затем 97:2,5:0,5, о/о/о). .

4.Продукт имеет точку плавлени  (разл.) и характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в CDjOD : 1,53 (s. 9Н),- 2,05 (s, ЗН)) 3,38 и (q, 2Н},- 3,88 (s, 2Н); 4,72 и 5,06 (q, 2Н); 5,16 (d, 1Н); 5,71 (d, 1Н); 6,8-7,4 (т, ЗН).

5.Реакцию провод т в течение 20 ч при комнатной температуре.

6.Поступают аналогично описанному в примечании 3 при соотношении растворителей 93:5:7 (о/о/о).

7.Соединение очищают последующим высаживанием из раствора ИеОН эфиром

8.Продукт характеризуетс  следующими пиками в спектре ИК (КВг)v 1780, 1720, 1660 и 1575.

П р и м е р 28. Процесс провод т аналогично описанному- в примере 1 с использованием в качестве исходного вещества дифенйлметил-7-(имидазол-2-ил )амино-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоксилата . Получают следующее соединение:

/NHИ Н:|Г - н-4-ГЧ чo - VСНгОСОСНз

СООН

Примечани е.

1. Реакцию провод т 1 ч при комнатной температуре в смеси анизол/ /ТФА (3:1, о/о). Продукт раствор ют в минимальном количестве смеси СН2СЕ /МеОН и высаживают смехгью эфира и гексана. Продукты характеризуютс  следующими лини ми в спектре ЯМР в dgDMSO + CFgCOOD; 2,0 (s, ЗН) 3,7 (m, 2Н); 4,8 (d, 1Н)у 5,2 (d, 1Н)) 5,3 (d, 1Н); 5,7 (d. 1Н); 7.,2 (s, 2И).

В описанном выше процессе в качестве исходного используют вещество полученное следующим образом.

К перемешиваемому раствору дифенилметил-7- (1-окси-2-имидазол-2-ил)-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилата , полученного аналогично описанному в примере 13, (0,174 г в СН2СЕ2 ( мл) при -40°С добавл ют 2-фтор- 1-метилпиридинийтолуол-пвра-сульфонат (98 мг) , затем свежего , отдистиллированного триэтиламина (147 мкл) в сухом 6,(1 мл) Через 1 ч при добавл ют ТФА (90 мкл)о смесь разбавл ют дважды промывают водой и органическую фазу сушат над MgS04. Раствор концентрируют и остаток хроматографируют при низкой температуре над силикагелем, элюирование с использованием CHgCl,/MeOH/HOAc (lOOiOiO до 92:4:4, о/о/о). Получают дифенилметил-7- ( 2-имидазолил)-амино-3-ацетоксиметнл-цеф-3-ем-4-кар6оксилат (О,105 г), характеризуквдийс  спедующими ЛИНИЯМИ в спектре ЯМР в

dfeDHSO 4 CD.COOD: 2,0 (s, зн); з,7

(s, 2И) 4,7 (d, 1Н), 4,9 (d, 1Н) k 5,4 (d, Н); 5,7 (d, 1Н); 6,9 (s, 1Н); 7.0 {s. 2Н); 7,3 {s, ЮН). Пример 29.л

н н s

П 3

NH-J--HN ,, N-Jt CH2S- - ОНз

Vт«

ш

COOCHjOCOCHj

Раствор ацетоксиметил-7-амино-З- (2-метил-1,3,4-тиадазол-5-нл)тиометилцеф-З-ем-4-карбоксилата (0,28 г) .и гидрохлорида 2гфторимидазола (0,1 г) в сухом ДМФ (1 мл) нагревают при 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в BaKyj e и остаток

подвергают хроматографии на силикагеле , элюирование CH CEj/HeOH (95j 5, о/о). Очищенное соединение затем обрабатывают одним эквивалент(М«1 HCt в ИеОН,- добавлением полученного

раствора в сухой эфир получают высаживанием гидрохлорид. Продукт, ГИД

рохлорид ацетоксиметил-7-(имидaзpл-2-ил ) -aминo-3-(2-мeтил-l,3,4-тиaдиaзoл-5-ил )тиoмeтилцeф-3-eм-4-кapбоксилата , характеризуетс  следующими

пиками в спектре ИК (KBr)v, 1780 (широкий), 1740 (расщеплен), 1655 (узкий) и следующими лини ми в спектре ЯМР в dgpHSO + CF COOD: 2,15 (s, ЗН); 2,7 (s, ЗН); 3,8 (brs,

2Н); 5,3 и 5,8-(q, 2Н),- 7,1 (s, 2Н), другие резонансы маскируютс  растворителем или плохо разрешимы.

Исходный сложный эфир, используемый в описанном процессе, получают

следующим образом.

К раствору NaCE (3 г) в ацетоне (6 мл) добавл ют хлорметилацетат (2,17 г). Смесь переманивают 1 ч при

комнатной температуре и затем добав л ют раствор 3-(2-метил-1,3,4-тиaдиa 3 ол- 5 - ил ) ацет и л ами ноцеф- 3- ем- 4 - карбоксилата натри  (4,7 г),в DMSO (6 мл). Смесь нагревают при в течение 5 ч, ацетон выпаривают и

остаток добавл ют в 200 мл воды. После растирани  получают порошок, который отфильтровывают и промывают эфиром , i Влажный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с эЛ)оиро.

ванием CHjCEj/HeOH (95:5, о/о) . Полученный ацето.ксиметиловый сложный эфир характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в d(,DMSO CD,00 2,1 (s, ЗН); 2,7 (s, ЗН) 3,8 (т,

2Н); 4,2 и 4,7 (q, 2Н),- 5,2 (d, 1Н).,

5,45 ($, 2Н); 5,80 (d, 1Н), 5,9 (m, IH); 9,3 (s, 1H).

К раствору РСЕу (2,08 г) в сухом СН2СЕ2 {12 мл) добавл ют хинолин (1,93 г). Образующуюс  суспензию охлаждают до и порци ми добавл ют указанный ацетоксиметиловый сложный эфир (2,63 г). Черную смесь нагревают до комнатной температуры и после одного часа перемешивани  образующегос  раствора его добавл ют под азотом в раствор 1,3-бутандиола (3 г) в CHXEj (5 мл), охлажденного до -il5°C. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и снова добавл ют CH CEjdOOмл). Полученный осадок отфильтровывают с получением гидв охлорида ацетоксиметил-7амино-3- (2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил )тиометилцеф-3-ем-4-карбоксилата (1,8 г), характеризующегос  следующими частичными лини ми в ЯМРспектре в + СОзСООО; 2,1 (s, ЗН); 2,7 (s. ЗН); 5,2 (brs, IH); 5,7 (brs, IH).

При добавлении триэтиламина к суспензии гидрохлорида в смеси води/ /СН2СЕ2 до установлени  рН 8 получают свободное основание. Органическую фазу затем отдел ют и выпаривают

Пример 30. К раствору гидрата толуол-порч-сульфоновой кисло- ты (54 мг) в сухом даф (1 мл) добавл ют 2-фтор-1-трифенилметилимидазол (110 мг) и раствор нагревают в бане предварительного нагревани  до вО®С. Через 5 мин дл  завершени  образовани  добавл ют 2-фторимидазол-7-амино -3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометилцеф-З-ем-4-карбоновую кислоту. Нагревание продолжают 2,5 ч. Затем добавл ют следующую порцию фторимидазола (50 мг) , нагревание гтррдолжают следующие 30 мин, смесь охлаждают и выпаривают при комнатной температуре. К остатку добавл ют воду (10 мл) и этилацетат (25 мл), смесь фильтруют и раздел ют фазы. Водный слой конценрируют до 4 мл, фильтруют и подвергают препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на Ватмане Партисил 10 с использрванием в качестве элюента смеси вода/ /МеОН/НОАс (80:20:1, о/о/о). Продукт кристаллизуют с добавлением ацетона. Затем его промывают ацетоном и эфиром и получают 7-(имидазол-2-ил)-aiuMHO-3- (l, 3,4-тиадиазол-2-ил)тиомётилцеф-З-ем-4-карбоновую кислоту (15 мг), характеризующуюс  след у1ощи-. ми лини ми в спектре ЯМР в + + еОзСООО; 3,52 (d, 1Н) 3,79 (d, 1Н),- 4,33 (d, 1Н); 4,6 (d, 1Н) 5,12 (d, 1Н) ; 5,58 (d, 1Н)/ 6,83 (s, 2Н)/ 9,49 (s, 1Н).

Аналогично описанному процессу с использованием 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметилимидазола , 4-этоксикарб6нил-2-фтор-1-трифенилметилимидазола и З-ацетоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ получают следующие соединени  .(см. табл. 51).

Н Н

t

нн4-Г

-Мх СНгОСОСНз

соон

Таблица 51

Примечание.

1. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением с использованием в качестве элюента смеси вода/МеОН/НОАс (74:25:1, о/о/о).

Продукт характеризуетс  следующими лини ми в ЯМР-спектре в d(,DMSO; 1,22 (t, ЗН); 2,03 (s, ЗН) 3,323 ,61 (q, 2Н),- 4,17 (q, 2Н) ; 4,564 ,93 (q, 2Н); 5,14 (d, 1Н); 5,67 (q. IH); 7,01 (d. IH); 7,28 (s, IH).

3.Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением , использу  смесь вода/МеОН/НОАс (76,5:12,5:1, о/о/о).

4.Продукт характеризуетс  следующими лини ми в ЯМР-спектре в

dfcOMSO + СОзСО О; 2,03 (s, ЗН); 3,43-3,6 (q, 2Н); 4,72-5,0 (q, 2Н); 5,16 (d, 1Н) ; 5,71 (d, 1Н); 7,24 (s, 1Н).

Исходный имидазол получают следующим образом.

К раствору 2-фторимидазола (4,45 г) в (100 мл) и триметиламине (7,93 мл) добавл ют трифенилметилхлорид (14,4 г), смесь перемешивают 2,5 ч. Раствор промывают водой и рассолом,сушат (MgSO), обрабатывают обесцвечивающим активированным углем, фильтруют и выпаривают Сухой остаток растирают с эфиром и затем метанолс 1 с получением 2-фтор-1-трифенилметилимидазола (13,6 г), т. пл. 182-185°С.

Раствор 2-фтор-1-трифенилметилимидазола (3,28 г) в сухом ТГФ (33 мл) обрабатывают под аргоном при -75с двум  эквивалентами трет -бутилатом лити  (10 мл, 1,93 М раствора в пентане). После перемешивани  в течение 3 ч при -75°С добавл ют даф (1,5 мл). Реакционную смесь выдерживают еще 1 ч при -15°С, затем медленно нагревают до комнатной температуры . Реакцию завершают разбавлением эфиром, промывкой 2н. НСЕ и затем рассолом. Эфирный слой концент рируют под потоком аргчэна с получением 4-формил-2-фтор-1-трифенилметил имидазола (2,2 г), т, пл. 177-179 с. Раствор 4-формил-2-фтор-1-трифенилметилимидазола (356 мг) в этаноле (5 мл) и , (3 мл), обра атывают нитратом . серебра {0,37 г) в воде (0,5 мл), затем по капл м добавл ют 5 мл раствора гиадюокиси кали  (5 МП раствора 2,1 КОН в 35 мл воды). Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, фильтруют и экстрагируют фильтрат эфиром. Водный слой обрабатывают концентрирован ной НС1 с образованием кислой среды и экстрагируют CHCI. Органический слой сушат над , фильтруют и растворитель выпаривают с получением 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметилимидазола (261 мг) в виде белого сухого вещества, характеризующегос  следукидими лини ми ЯМР-спектра в dfeDMSO:. 7,0-7,68 (m, 16Н); 11,5-12, (Ьг , ГН). Раствор 4-карбокси-2-фтор-1-трифеиилметилимидазола (280 г) в ТГФ (0,75 мл) . обрабатывают под аргоном 1,5-диаза-бицикло-5,4,О-ундец-5-еном ( 0,112 мл), затем йодистым этилом (0,069 мл). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавл ют воду и jCMecb экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат (MgSO) и выпаривают с получением 4-этоксикарбонил-2-фтор-1-трифенилметилимидазола (185.мг) в виде желтой пены, характеризующейсй следующими лини ми в ЯМР-спектре в CDCEa 1,38 (t. ЗН); 4,36 (q, 2Н) ; 7.,0-t7 ,5 (m, 1бН). П р И м е р 31. Суспензию безвод ной толуол-паре -сульфоновой кислоты (0,74 г) и З-ацетометил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (1,17 г) в сухом ДМФ (175 мл) перемешивают 15 мин при комнатной температуре.с образованием частичного раствора. Затем добавл ют еще порцию 2-фтор|имидазола (0,74 г) и смесь перемешивают при 90°С 2 ч. Растворитель выпаривают При комнатной температуре, добавл ют 2%-ного (об./об.) водного НОАс (20 мл) к осадку и смесь экстра гируют этилацетатом (20 мл). Водный слой концентрируют до 15 мл, фильтруют и фильтрат очищают препаративной жидкостной, хроматографией высокого давлени  на Ватмане Партисил 10 с использованием в качестве элюата смеси вода/МеОН/НОАс (о/о/о). Затем продукт очищают растиранием с ацетоном и промывкой ацетоном и эфиром с получением 3-ацетоксиметил-7- (имидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (0,42 г) в виде гидратированной смешанной соли ацетат/толуол-пора -сульфоиата, имещей т. пл. 160°С (разл.) и хаактеризующейс  следующими лини ми в ЯМР-спектре в 2,28 (s, ЗН); 3,58 (d, 1«); 3,89 ( d, 1Н); 4,92 (d, 1Н); 5,13 (d, 1Н); 5,42 (d, 1Н) 5,70 ( d, 1Н),- 7,08 (s, 2Н). Аналогично описанному процессу с использованием соответствухдаих 7-аминоцефалоспориновых производных получают следующие соединени  см. табл . 52), н н н г f -ш Таблица 52 I Примечание снг-з - N М-и- К-СНгСООН H-N CH2-S У . Примечание. 1., Реакцию провод т при 85°С в течение 3ч. 2.Продукт очищают выделением остатка из реакционной смеси в дистиллированной воде, фильтрованием и экстрагированием этилацетатом. Водный слой осветл ют активированным углем, устанавливают рН 6 водным раствором NaOH и снижают объем до 2 мл. Затем продукт кристаллизуют . 3.Продукт имеет т. пл. 203220°С (разл.).. 4.Продукт очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давлени  на Ватмане Партиснл 10 с использованием в качестве элюента вода/МеОН/НОАс (70:30:1, о/о/о). 5.Продукт, дигидрат, характеризуетс  следующими лини ми в ЯМРспектре в 020 + ТФА: 3,3 (d, 1Н);. 3,64 (d, 1Н); 3,92 (d, 1Н), 4,26 ( d 1Н); 4,59 (s. 1Н); 4,93 -(d. 1Н), 5,20 (d, 1Н); 6,56 (s, 2Н); 6,75 ( d, 1Н), 7,25 (d, 1Н). 6.Продукт очищают препаративной ЖХ ВД на Ватмане Партисил с использованием смеси вода/МеОН/НОАс . Продукт кристаллизуют при обработке ацетоном. 7.Продукт, соль толуол-noipaсульфоната , характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в dfiDMSO + CDjCOzDj 2,32 (s, ЗН)j ,3,64 (d, 1Н); 3,9 (d, 1Н); 4,19 4d, 1Н); 4,46 (d, 1Н); 5,05 (s, 2Н) 5,17 (d. 1Н); 5,57 (d,, 1Н); 7,06 (s, 2Н),- 7,14 (d, 2Н); 7,54 (d, 2Н) Пример 32. К суспензии 3-ацетоксиметил-7-(имидазол-2-ил)аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (39,8 мг) в сухом ацетонитриле (200 мкл) добавл ют 1-метил-1Н-тетразол-5-тиол (12 мг) и непосредст, венно далее трифторид-эфират бора в эфире 48% (вес./вес, 31 мкл). Образуетс  чистый желтый -раствор, кот рый пере; 1ешивают при комнатной температуре 0,5 ч и затем при 2,5 ч. Растворитель удал ют под по ниженным давлением, остаток раствор ют в смеси воды (900 мкл) и элюен та (400 мкл), смесь фильтруют и очи щают препаративной ЖХВД на Ватмане Партисил 10 с использованием вода /МеОН/НОАс (80:20:1, о/о/о). Таким образом, получают 7-(имидазол-2-ил) -амино-3- (1-метил-1Н-тетразол-5 ил) тиометилцеф-3-ем-4-карбоновую киело ту в виде кристаллического твердого вещества, идентичного продукту, пол ченному по примеру 31. Аналогично описанному процессу с использованием соответствующих тиолов в качестве исходных веществ, получают следующие соединени  ;(см. табл. 53) . Н Ч1Г Л Таблица 53

К-N

1,2,3

N

N-N CHz-S- 3

4,5,6

сн(сн,)г

507. в качестве исходного материала

используют 1-(2,2,2-тpифтopзтиJr)-lH-тeтpaзoл-5-тиoл , который получ«ют следующим образом.

ct Смесь 2,2,2-трифторэтилизотитцианата (1,8 г) и азида натри  (1,25г) в воде (9 мл) нагревают на паровой бане в течение 18 ч, после охлаждени  смесь экстрагируют эфиром (20 мл) и устанавливают рН 2 конценУ

60 рированной HCt в присутствии EtOAc (20 мл). Экстракт EtOAc сушат (МдЗОц) и выпаривают с получением кристаллического сухого остатка, который растирают с петролейным эфиром (т. ккп. 60-80 0) с получением Продолжение табл. 53 CHg-S -. N CHjCFj 7,8,9,10 N-N CH2-S-, Jhr 11,12,13 CHgCHgSCHj Примечание. 1.Реакцию провод т при в течение 5ч. 2.Продукт очищают препаративной ЖХВД на Ватмане Партисил 10 с использованием вода/МеОН/НОАс (60:40:1, о/о/о). 3.Продукт, частично гидратированный , (37 мг) имеет т. пл. 244с и характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в ОьО + ТФА$ 3,03 (d, 1Н), 3,32 (d, 1Н)7 3,58 (d, 1Н) 3,78 (d, 1H)j 4,95 (d, 1Н) ; 6,32 (s, 2Н). (один -лактамный протон затемнен резонансом при 4,6-4,8) 4.Реакцию провод  при 50 С в течение 3 ч. 5.Продукт очищают ЖХВД на Ватмане Партисил 10 с использованием смеси вода/МеОН/НОАс (75:25:1, о/о/о затем 60:40:1 о/о/о). 6.Продукт, гидрат (51 мг), имеет т. пл. 219-220®С (разл.) и характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯЙР в ОтО + TФAi 1,50 (d, 6Н); 3,6 (d, 1Н); 3,83 (d, lH)i 4,2 (s, 2Н), 4,6-5,1 (m, 1Н); 5,48 (d, 1Н)/ 6,82 (s, 2Н). (один р.лактамный протон затемнен резонансом HgO). 1- (2,2,2-трифторэти } -IH-Teipaaofl-5-тиола ( г), т. пл. IIS-IIS C. 8.Реакцию провод т в течение 1 ч при . 9.Продукт очивоают ЖХВД на Ватма не Партисил 10, использу  смесь вода/МеОН/НОАс (60:40:1, о/о/о). 10.Продукт (выход 68%) получают частично сольватированным в ацетоне он характеризуетс  следунщими лини м  в спектре ЯМР в О «О + ТФА, 3,3 ( d, 1Н); 3,60 (d, 1НЬ 4,14 (s, 2Н) 4,98 (d, 1Н), 5,0 (q. 2Н); 5,26 (d, 1Н); 6,64 (s, 2Н). 11.Реакцию провод т 2 ч при 40 С, затем 2 ч при 60°С. 12.Продукт очищают ЖХВД на Ватмане Партисил 10 с использованием смеси вода/МеОИ/НОАс (60:40:1, о/о/о 13.Продукт (40%) кристаллизуют путем удалени  растворител . Он характеризуетс  сле кщими лини ми в спектре ЯМР в dgOMSO + CD COgD: 2,05 (s, ЗН)) 2,97 (t. 2Н),- 3,52 (d, 1Н)/ 3,78 ( d, 1Н 4,36 (bs, 2Н); 4,51 (t, 2Н); 5,09 (d, 1Н); 5,52 (di, 1Н); 6,82 (s, 2Н). Пример 33. Раствор 0,18 г пивалоил-оксиметил-3-метил-7-аминоцеф-3-ем-4-кар6оксилата .(0,18 г) и гидрохлорида 2-фторимидазола

Таблица 54 ( 0,14 г)-В ДМФ (1 мл), и ацетонитри ле (1 мп) нахревают при 7 ч. После выпаривани  остаток обрабатывают хроматографическина силикагеле с использованием в качестве элюента CHgCej/MeOH (95:5, о/о). Масл нистый продукт «обрабатывают одним эквивалентом ЙСЁ в НеОН. Раствор выпаривают и остаток растирают с эфиром и фильтруют с получением 1Ч5дрохлорида пивалоил-оксиметил-7- -(имидазол-2-ил)aминo-3-мeтилцeф-3-eм-4-кapбoкcилaтa , характеризующегос  следующими лини ми в спектре ЯМР в + COjCOOO: 1,2 (s, 9Н); 2,1 (s, ЗН); 3,6 (m, 2Н); 5,25 (d, IH); 5,7 (d, 1H) 5,85 (m, 2H), 7,05 (s, 2H). Пример 34. Аналогично процессу , описаннс 1у в примере 7, с использованием соответствук цих трет-бутиловьос сложных эфиров в качестве исходных веществ получают следующие соединени  (см. табл. 54) N S / -1ш4-4 Т5

СН,

CHjOCOCH-

. JN-CH U-CH;

4,2,5

Примечание. 1. Реакцию провод т в смеск ТФА/ /анизол (3:1 о/о) в течение 45 мин.

2. Продукт осаждают из раствора в СН2СЕ2/МеОН эфиром.

3.Щ50ДУКТ, соль трифт ацетата, хфактеризуетс  следуюс ими лини ми в спектре ЯМР в -4€DjCOOO; ,

2,05 (s, ЗН); 3,2-3,8 (m, ЗН) ; . 4,0 (t, IH),- 4,9-5,1 (m, ЗН) , 5,45 (br, 1H) 6,8 (d, 2H); 7,2 (d, 2H).

4.Реакцию провод т в ТФА/толуол (2:1, о/о) в течение 30 мин.

5.Продукт, соль гидфобромид трифтсрацетата , характеризуетс  следуКЯ11ИМИ лини ми в спектре ЯМР в dgOHSOt 1,72 (s, 8Н); 2,09 (s, ЗН); 3,8-4,0 (br, 6Н); 4,7-5,1 (br, kH); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH)) 6,9-7,5 (br, 3H), 8,5 (br, IH).

Первое исходное вещество, используемое в указанном пр.оцессе, получают следующим ,

К пед)емешиваемой суспензии п-бен3ил-оксибензальдегида (21,2 г) в метаноле (400 мл) при 5с по капл м добавл ют нитрометан(6,1 г). После перемешивани  45 мин при в реакционную смесь добавл ют при перемешивании 5н. НСЕ (25 мл). Полученный осадок прерывают водой и перекристаллизоЕывают из этанола (400 мл) с получением 1-нитро-2-(п -бензилокси )-фенилэтилена (-18,7 г), характеризующегос  следующими лини ми в спектре ЯМР в dgDMSOt 5,2 (s, 2Н) , 7,15 (d, 2Н); 7,45 (s, 5Н);7,85 (d, 2Н); 8,15 (s, 2Н).

Суспензию указанного ничроэтилена (1,275 г) в метаноле (30 мл) добавл ют к трем эквивалентам гидроксиламина (в виде гидрохлорида) в метаноле (10 мл). Смесь перемешивают 2ч, выпаривают до сухого остатка, котсрый затем внос т в 5 смесь СНСЕз/этанол (9:1 о/о). Раствор сушат (MgS04) выпаривают с получением 1-оксиамино-1-(п -бензилокси )-фенил-2-нитроэтана, имек дего в спектре ЯМР следук цие линии в dfeOMSOi 4,8 (ffl, ЗН); 5,15 (s, 2Н) , 7,05 (d, 2Н),- 7,4 (d, 2Н); 7,5 (s, 5Н).

Суспензию указанного производного нитроэтана (0,56 г) в этаноле (30 мл гидрируют при давлении 3 атм на никеле Рэне  и 10% (вес/вес) Pd/C в течение 18 ч при комнатной темпег ратуре. -Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают и остаток раствор ют в смеси СН.СЕ2/ЭФИР, содержащей минимальное количество МеОН с образованием раствс а. К этому раствору добавл ют сухую метанольную ИСК и получают гидрохлс ид 1,2-диамино-1- (4-окси)-фенилэтана. Он характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в d,DMSO + СОзСООО; 2,9 (т, 2Н) 4,1 (т, 1Н),- 6,55 (d, 2Н) 7,0 (d, 2Н). .

Указанный диамин, в виде свобод (Ного основани  ввод т в реакцию с трет -бутил-З-метил-7-дибромметилен-аминоцеф-З-ем-4-карбоксилатом аналогично процессу, описанному в щ имере 14 (втека  часть). Продукт очищают хроматографией на силийагеле с использованием смеси СН СЕо/МеОН . (3;97, 5:95 и затем. 10:90, о/о) в качестве элюента с получением трет -бутил-З-метил-7- -4- (4-окси)тфенил-2-имидазапин-2-ил аминоцеф-3-ем-4-карбоксилата , имеющего следующие линии в спектре ЯМР в dj DMSOJ . 1,45 (s, ЗН),- 2,0 (s, ЗН); 3,2-3,75 (m, ЗНЬ 4,0 {t, 1Н); 4,9-5,15 (m, ЗН) 5,55 (d, 1Н); 6,75 ( d, 2Н); 7,2 (d, 2Н).

Второй исходный реагент дл  указанного процесса получают следующим образом.

К раствору трет-бутил-3-ацетоксиметил-7- (5-аминометилбензимидазол-2-ил )аминоцеф-З-ем-4-карбоксилата (93 мг) в диоксане (2 мл) и метаноле (3 мл) при добавл ют диметокси-гексагидро-1Н-азепин-1-ил-метан {30 мг) и затем триэтиламин. Смесь охлаждают до 0°С к перемешивают 30 мин. Добавл ют два эквивалента НВг в метаноле и раствс итель выпаривают . Остаток раствор ют в минимальном количестве СНлСЕ и гидробро лдад триэтиламина осаждают путем добавлени  эфира. Продукт очищают гфоматографией на силикагеле магни  с использованием а качестве элюента смеси СН2СЕ2/НеОН (98:2, о/о) с получением трет-бутил-3-ацетоксиметил-7- (5-гексагидро-1Н-азепин-1-ил-метилен-аминометил-бен зимидазол-2-ил)аминоцеф-З-ем-4-карбоксилата , имеющего cлeдykll иe линии в спектре ЯМр в dfeOMSO. 1,63 (s, 9Н); 1,7 (s, 8Н

2,17(s, ЗН); 3,3-4,0 (br, 6Н) ; 4,67 (s, 2Н), 4,75 (d, IH); 5,1 (d, IH), 5,38 (d, IH); 6,0 (d, IN); 6,8-7,5 (m, 3H) 8,43 (s, IH).

Пример .35. Аналогично процессу , описанному в примере 30, с использованием Соответствующих исходных веществ получают следующие соединени  (см. табл. 55).

s s

(CHa)- Vlw4iri

соон

Таблица 55

Примечание

1

.2,3

CH2

2,4

Ы

Примечание.

1. Продукт, смешанна  соль толуол- па р« -сульфонат /ацетат, имеет следующие характеристики в спектре ЯМР в dfeOMSO: 1,6-1,9 (m, 2Н); 2,05 (s, ЗН); 2,5 (t, 2Н)/ 3,3-3,7

(m, ); 4,9 (q, 2Н) ; 5,17 (d, IH),5 ,63 (q, IH); 6,61 (s, IH); 7,28 (q, 2H), 8,8 (s, tH).

2.Жидкостна  хроматографи  высокого давлени , растворитель - смесь

воду/МеОН/НОАс (70:30:1, о/о/о).

3.Продукт, смешанна  соль толуол- napd -сульфонат/ацетат, имеет

в спектре ЯМР следующие характерные линии в dfcDMSO; 1,6г-1,9 (т, 2Н) , 12,5 (t, 2Н); 3,3-3,7 (т, ) ; 3,95

(s, ЗН); 4,34 (s, 2Н) ,- 5,08 (d, IH); 5,70 (q, IH);. 6,58 (s, IH); 8,65 (s, IH).

4.Продукт, смешанна  соль толуал-napct -сульфонат/ацетат, имеет

следукадие характерные линии в спектре ЯМР в d4,DMSOf, 1,6-1,9 (m, 2Н); 2, 44 (t, 2Н),- 3,42 (t, 2Н) j 3,59 (d, 2Н); 4,04 (s, 2Н); 5,08 (d, IH); 5,50 (d, IH); 6,57 (s, IH); 7,84 s, IH).

Используемый в качестве исходного вещества 2-фтор-1-трифенилметил-4- (З-окси)-пропилимидазол, получают с едук дим . К раствору 2-фтор-1-трифенилмети -имидаэола (1,31 г) в ТГФ (22 мл) при -70°С под аргоном добавл ют трет -бутилат лити  (4 мл 2М раство ра в пентане). Красный раствор пере мешивают при в течение 2ч и затем добавл ют йодид меди (0,78 г).Образовавшийс  раствор темно-красного цвета перемешивают при в течение 1 ч и затем добавл ют аллил-бромид (1,8 мл). Смес нагревают до комнатной температуры в течение 18 ч и затем внос т в эфир (150 мл). Смесь прогнивают насы щенным водным раствс ом аммони  (б раз по 50 мл), затем рассолом (50 мл) обра батывают активированным углем и сушат (MgSOi). Рас вор выпфивают с получением 4-аллил -2-фтор-1-трифенилметил-имидазола в виде слабо-желтого твердого вещес ва с т. пл. 136-138°С. К перемешиваемому раствс у этого производного алпила (3,68 г) в ТГФ под аргоном при 5с добавл ют диборан ,(40 мл 1М раствора ). Смесь перемешивгиот при 5 С в течение 15 мин, затем npit комнатной температуре 16 ч. К раствсч У добавл ют воду (20 мп, затем через 15 . мин 2н. NaOH (20 мл водного раствора ) и HjOj (6 МП 30 вёс.% водный раствор). Смесь олдерживают 2 ч при 50°С при энергичном перемешивании, затем охлаждают, насьоцают NaCt и слои раздел ют. Водный слой экстрагируют эфиром (триждл по 75 мл) и объе;о1ненные экстракты промывают рассолом и высушивают (MgSO). Раст воритель выпаривают и остаток очищают хрс 4атографически на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН2СЕ2/МеОН (40:1 о/о) с получением 2-фТ9Р-1-1рифенилметил-4- (3-окси)-п-пропилимидазола в виде кристаллического твердого вещества , имеющего в спектре ЯМР в следующие характерные линии; 1,5-1,9 (т, 2Н),- 2,47 (t, 2Н),- 3,54 (t, 2Н); 6,37 (s, 1Н),- 7,0-7,5 (т, 15Н). Пример 36. Процесс гфовод т аналогично описанному в примере 7 с использованием в качестве -исходного вещества трет -бутил-7- (4-аминометил-2-у мидазолин-2-ил)-амино-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилата . Щ одукт очищают высаживанием из CHg С Eg эфиром и таким образом получают дитрифторацетат 7-(4-г№Шнометил-2-имидазолин-2-ил )-амино-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты . Продукт характеризуетс  следующими лини ми в спектре ЯМР в 020: 2,0 (s, ЗН); 3,2-4,4 (т, 6Н) 4,4-4,7 (т, 1Н); 5,15 (d, 1Н); 5,4 (d, 1Н). Используемый в качестве исходного вещества трег -бyтил-7-(4-aминoмeтил-2-имидaзoлин-2-ил )-aминo-3-мeтилцeф-3-eм-4-кapбoкcилaт получают след}ующим образом. К раствору 1,2-ди(трет -бутоксикарбонил-амино )-3-оксипропана (3 г) и триэтиламина (2 мл) в CHjCtj (30 мл) при добавл ют метаносульфонил-хлорид (1,0 мл) при перемешивании . Перемешивание при этой температуре продолжают в течение 1 ч и затем смесь промывают водой. Органический слой отдел ют, высушивают и растворитель выпаривают с получением 1,2-ди-(трет -бутокси-карбониламино )-3-метансульфонилокси-пропана (2,9 г), т. лл. 94-96. К раствору азида натри  (О,825 г) в воде (2,5 мл), добавл ют раствор указанного метан-сульфоната (2,34 г) в диметилацетамиде (60 мл). Смесь перемешивают под аргоном при 60°С в течение 7,5 ч и затем растворитель выпаривают. Остаток раствор ют в этилацетате, промывают водой и высушивают, затем растворитель выпаривают . Остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюёнта смеси СН СЕ2/эфир (50:50, о/о) с получением 1, -ди- (-грет -бутоксикарбонил-амино- )-3-азид-пропана, характеризук цегос  следующими лини ми в спектре ЯМР в CDCS : 1,45 (s, 1вИ) 3,25 (m, 2Н); 3,45 (d, 2Н); 3,65-4, (m, 1Н); 4,75-5,3 (br, 2Н). К раствору указанного азида (1,15 г) в анизоле (10 мл) при по капл м добавл ют ТФА (5 мп). Смесь перемешивают 15 мин при , затем при комнатной температуре 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток растирают со смесью диэтиловый эфир/петролейный эфир и затем с петролейным эфиром с получением дитрифторацетата свободного диамина (1% г). К раствору указанной соли диамина (1,029 г) в метаноле (3 мл) добавл ют метоксид натри  (0,324 г). После перемешивани  добавл ют ТГФ (37 мл), а затем трет -бутил-7-дибромометиленамино-3-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат (1,32 г) . Смесь перемешивают 2 ч, растворитель вываривают , остаток раствор ют в минимальном количестве С N2 С Ej. Продукт высаживают смесью диэтилового и петролейного эфиров. Затем продукт очищают хрюматографически на силикагеле с использованием сначала смеси СН-,СЕ /эфир (1:1 о/о) и затем этого растворител , содержащего 1% с повышением до 6% метанола. Таким образом получают трет-бyтил-7-(4-aзидoмeтил-2-имидaзoлин-2-ил )-aминo-3-мeтилцeф-3-eм-4-карбоксилат в виде

гидратированного гидробромида, характеризующегос  следующими лиии ми в ЯМР-спектре в COCEj-f CD,00; 1,4 ( s, 9Н); 2,15 (s, ЗН); ,4-4,1 (m, 7Н)-, 5,1 (d, IH); 5,35 (d, 1H).

Раствор описаиного производного азидометила (42 мг) в этаноле (2 мл и хлороформе (1 мл) гидрируют под давлением 3 атм в течение 20 ч при комнатной температуре в присутствии POj. Затем катализатор удал5пот декантацией , центрифугированием и фил трацией через тонкопористый фильтр, а затем растворитель выпаривают. Таким образом получают грег -бутил-7- (4-аминометил-2-имидазолин-2-ил)-амино-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат в виде гидрохлорида-гидробромида (70%), имеющего в спектре ЯМР . в CDCEj + СОзОО следующие линии: 1,45 (s, 9Н); 2,05 (s,3H); 3,0-3,8 (m, 7Н) 5,1 (d, IH), 5,35 (d, IH).

Пример 37. Провод т процесс аналогично описанному в примере 30 с использованием в качестве исходного вещества 7-амино-З-(1,2,3-тиадиазол-5-ил )тиометилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением с использованием в качестве элюента смеси вода/ /МеОН/НОАс (70:30:1, о/о/о). Получают 7-(имидазол-2-ил)-aминo-3- ( 1 / 2 , З-тиадиазол-5-ил)тиометилцеф-З-ем-4-карбоновую кислоту, имеющую в спектре ЯМР в + СОзС020 линии: 3,47 (d, 1Н); 3,71 (d, 1Н); 4,36 (s, 2Н); 5,13 (d, 1Н);.5,58 (d, 1Н) 6,81 (s, 2Н),- 8,88 (s, 1Н)

il р и м е р 38. Провод т процесс аналогично описанному в примере 7 с использованием только ТФА при и в качестве исходного соединени , трет -бутил-7-(l-мeтoкcибeнзимидaзoл-2-ил )-aминo-3-мeтилцeф-3-eм-4-кapбoкcилaтa . Получают 7-(15 -метоксибензимидазол-2-ил)-амино-3-метилцеф-З-ем-4-карбоновую кислоту в виде гидратированной трифторацетатной соли (69%). Он характеризуетс  следующими лини ми в спектре

0 ЯМР в d,DMSO:. 2,10 (s, ЗН); 3,40 (d, IH), 3,60 (d, IH); 3,72 (s, 3H); 5,23 (d, IH); 5,67 (d, IH); 7,187 ,58 (m, IjH).

Используемый в качестве исходного

5 материала трет -бутил-7-(1-метокси6ензимидазол-2-ил )-амино-3-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат получают следующим образом.

Смесь 1-метоксибензимидазола (1,48 г) и оС-бромизобутирофейона (2,27 г) в толуоле (6 мл) нагревают в течение ночи с обратным холодильником . Затем смесь охлаждают и собирают осадок (1,0 г). Смесь этого осадка и трет-бутил-7-амино-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилата (0,54 г) в метаноле (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней. Затем добавл ют (25 мл) раствор промывают водным раствором NaHCO -J , водой и рассолом, затем сушат (HgS04). Растворитель выпаривают и остаток чист т хроматографически йа силикагеле с использованием в качестве элюента смеси

5 эфира/СНтС з (1:1 о/о). Получают трет -бутил-7-(1-метоксибензимидазол-2-ил )-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилат , кото1Я:1й затем исполь|3уют без дальнейшей очистки.

Claims (2)

1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы где R* - метил, ацетоксиметил, 1-ме-_х тйл-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-карбрксиметил-1Н-тетразол-5-илтиометил, Ϊ- (2-диметиламино)этил-1Н-тетразол5-иптиометил, 1-сульфометил-1Н~тетразол-5-илтиометил, 1-изопропил-1Н-тетразол-5-илтиомётил, 1-(2,2,2-трифтор)этил-1Н-тетраэол-5-йлтиометил, 1-фенип-1Н-тетразал-5-илтиометил, 1-(2метилтио)этил-1Н-тетразол-5илтиометил , 1/3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил, 1Н-1,2,

З-триазол-4-илтиометйл, 5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазол-3-илтиометил,

4,6-диметилпиримид-2-илтиометил, 2-тиазол ин-2-илтиомефил, бензоксазол-2илтиометил, бензтиазол '-2-илтиометил,

2-карбоксифенилтйометил, (6-карбоксйметил-7-оксипирроло ζΐ,2-Ь]пиридазин^и2-ил) тиометил;

R² - водород, метил, окси-, метокси-, ацетиламино- или 4-метоксибен.зильная группа;

А - остаток формулы или где Я³ и Я⁴- одинаковые или различные водород, циано-, окси-, карбокси-, метил, оксиметил, 3-оксипропил, этоксикарбонильная группа или фенил или R₃ и Яц. вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклогексановое, бензольное, нафталиновое или дигидроаценафталиновое кольцо, ароматическая часть которого может быть замещена одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, окси-+, амино-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил, аминометил, ацетиламиногруппу, азидометил, ацетиламинометил, цианометил, карбамоил мет ил или радикал формулы !-ch₂-it-ch-n^jc^)₆ ; (Ύ) нжу-ннсоснгкнг; (И) гСИ_г-Ы1Я0СН(РК)НН_{2 f} (ИУ) где R^S-R^a - одинаковые или различные, водород, оксиметил, аминометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н1031408 гексил, феноксимётил, которые могут быть замещены дифенилметилом или фенилом, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей хлор или циано-, окси-, фенил или ди метил ·аминогруппу, или R^fc и r\ если они находятся в цис-положении, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое или циклогексановое кольцо.или R -карбоксигруппа и R⁶, V й R⁶ - водород, .или их солей с основаниями, или, если соединение общей формулы I содержит дополнительно свободную карбоксигруппу, их солей с основаниями и по этой группе, или, если соединение общей формулы I содержит свободную основную группу, их кислотно-аддитивных солей, отличающийс я тем, что от сложного дифенилметилового п-метоксибензилового ИПи трет-бутилового эфира кислоты общей формулы I отщепляют сложноэфирную за щитную группу путем обработки сильной кислотой, такой как трифторуксус^ ная кислота, или в случае трёт-бутилового эфира, такой как муравьиная кислота, в присутствии избытка кислоты в качестве разбавителя или растворителя, или в присутствии анизола или толуола в качестве дополнительного разбавителя или растворителя, и .вы.деляют целевой продукт в виде свобод?

ной кислоты, свободного основания или амфотерного иона,или соединение общей формулы Т в виде свободной кис^ лоты или амфотерного иона вводят во взаимодействие с основанием, или соединение общей формулы 1 в виде свободного основания или амфотерного иона вводят во взаимодействие с кислотой и выделяют целевой продукт в виде соли с основанием или кислотноаддитивной соли.

2. Способ по π. 1, отличающий с я тем, что в качестве исходного соединения используют сложный эфир кислоты общей формулы 1, где R 1Н-1,2,3-триазол-4-илтиометил/ R² - водород и А - остаток общей формулы J], где R^э и R⁴ - водород .