DE2755902A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cephalosporinenInfo
- Publication number
- DE2755902A1 DE2755902A1 DE19772755902 DE2755902A DE2755902A1 DE 2755902 A1 DE2755902 A1 DE 2755902A1 DE 19772755902 DE19772755902 DE 19772755902 DE 2755902 A DE2755902 A DE 2755902A DE 2755902 A1 DE2755902 A1 DE 2755902A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- amino
- chloride
- hydrochloride
- acylating agent
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 cyclic boron compound Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- HVNYTMRNKOKJDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound ClB1OCCO1 HVNYTMRNKOKJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 5
- GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC#N GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZYGEWXDKHFOKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-benzodioxaborole Chemical compound C1=CC=C2OB(Cl)OC2=C1 AZYGEWXDKHFOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFLIVXXAFBURIJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1COB(Cl)O1 FFLIVXXAFBURIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=NC=C1 PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- FJIUVLHTIYMPRC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound ClB1OCCCO1 FJIUVLHTIYMPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MLOZJRLUNNFSGD-IOJJLOCKSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC=1C=NNN=1 MLOZJRLUNNFSGD-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- VHNPSPMQGXQSET-CYJZLJNKSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-cyclohexa-1,4-dien-1-ylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 VHNPSPMQGXQSET-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- WUYQAYADHXKJTF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborinane Chemical compound B1OCCCO1 WUYQAYADHXKJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=N1 GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN1C=NN=N1 NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC(=O)C([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC1=CN=N[N]1 ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- PWRLWCQANJNXOR-UHFFFAOYSA-N dilithium chloro(dioxido)borane Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]B([O-])Cl PWRLWCQANJNXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Cephalosporinen.
Bekanntlich kann zur Herstellung von Cephalosporinen nach verschiedenen Verfahren gearbeitet werden, ausgehend von
7-ADCA, 7-ACA und Derivaten des 7-ACA, insbesondere von Verbindungen der Formel
N N
worin R = -H, -OCOCH,, -S-M^ J>~ CH^, -S-^ ^N ist.
-^ S
Diese Verfahren schützen während der Synthese mit Acylie-XO
rungsmitteln die Carboxylgruppe mittels Schutzgruppe^beispielsweise
mit Resten wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl
oder Trlchloräthyl. Diese Schutzgruppen werden anschließend durch chemische Hydrierung oder mittels Zink und Säuren
wieder abgespalten. Derartige Verfahren sind beispielsweise in den BE-PSen 7^5 845 und 777 7Ö9 beschrieben.
Gemäß weiteren bekannten Verfahren, welche den vorgenannten ähnlich sind, wird die Carboxylgruppe des Cephalosporans
während der Synthese mit acylierenden Stoffen auf labile Art mittels des Trimethylsilyl-Restes geschützt, der nachher
mittels einfacher wäßriger Hydrolyse entfernt wird. In diesem Falle ist es zum Abfangen der vom Acylierungsmittel
entwickelten Mineralsäure erforderlich, organische Basen als Zusatz zu benutzen, die - weil schwierig abzutrennen
- die Qualität des Endprodukts vermindern. Ein
8 0 9 8 2 5/0882
derartiges Verfahren ist in der US-PS 3 694 437 und in
der NL-PS 7 304 227 sowie in der DT-PS 2 364 192 beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Cephalosporinen, welches
leicht und einfach durchzuführen ist und weder die Anwendung organischer Basen noch die Durchführung chemischer Reaktionen
zur Entfernung der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe des Cephalosporanderivates erfordert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren, in welchem ein Cephalosporanderivat
der Formel
(D
COOH
N N
:v -S-Kx JL CH, oder -S * S^ 3
worin R = -H, -OCOCH
bedeutet, bei Raumtemperatur mit einem wasserfreien, polaren organischen Lösungsmittel versetzt wird, welches aus der
Gruppe Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und/oder Chloroform gewählt ist, worauf eine tertiäre oder sekundäre
organische Base aus der Gruppe Dialkylamin und/oder Trialkylamin zugesetzt wird, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet
ist, daß die so erhaltene Mischung auf eine Temperatur zwischen -45°C und -25°C gekühlt wird, dann ein
cyclisches Derivat des Bors aus der Gruppe Äthylenchlorboronat, Propylenchlorboronat und Phenylenchlorboronat in
Mengen von mindestens 2 Mol pro Mol des Ausgangs-Cephalosporanderivats zugesetzt wird und die Temperatur auf etwa
OC gesteigert wird, wodurch die Bildung einer neuen Zwischenverbindung
der Formel
80982 5/088 2
B-NH
-N-O I
COOB"^~
ausgelöst wird, worin R die zuvor angegebene Bedeutung hat, woraufhin bei Temperaturen zwischen -100C und 00C ein Acylierungsmittel
aus der Gruppe Hydrochlorid des D(-)-oc-Amino-a-phenylessigsäurechlorids,
Hydrochlorid des D(-)-a-Amino-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäurechiorids,
Hydrochlorid des D(-)-a-Amino-p-hydroxy-a-phenylessigsäurechlorids,
Cyanessigsäurechlorid, lH-Tetraazolylessigsäurechlorid,
Hydrochlorid des 4-(Pyridylthio)-essigsäurechlorids und 2-Thienyl-essigsäurechlorid zugesetzt wird und schließlich
nach der Acylierung eine Mischung aus Wasser und wasserlöslichem Alkohol unter Bildung einer wäßrigen Lösung
zugesetzt wird, aus welcher die Cephalosporinverbindung nach bekannten Verfahren isoliert wird.
Die oben erwähnte Zwischenverbindung kann aus dem Reaktionsmedium,
in welchem sie entstanden ist, isoliert werden, um zur Weiterführung der Reaktion benutzt zu werden,
sie kann aber auch im Reaktionsmittel belassen werden, insbesondere um ein kontinuierliches Verfahren durch- j
zuführen. Die Bildung des Zwischenproduktes aus der Formel I und der cyclischen Borhalogenverbindung erfolgt zweckmäßig in
Gegenwart wenigstens äquimolarer Mengen der basischen Substanz, vorzugsweise der organischen Basen.
Die cyclischen zuvor erwähnten Borderivate sind an sich bekannt und können beispielsweise gemäß dem von J.A. Blau in J. Chem.
Soc. 4116 (1957) beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
wo im einzelnen die Herstellung des Äthylenchlorboronats, d.h.
des 2-Chloro-1,3,2-Dioxaborinans, beschrieben ist.
8 0982 57(TB8 Z
;
voNKREiSLER schonwalu meyef eishoi2>755902
Dr.-Ing. von Kreisler "f" 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln
Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden
Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
5 Köln ι 12. Dezember 1977
DEICHMANNHAUS AM HAUPTIiAHNHOF
DOBFAR S.p.A., Via Cesare Battisti 21, Milan, Italien.
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen
809825/0882
Telefon : 1022t) 73 45 41 - 4 Tole» : 8882307 dopa d · Telegramm: Dompotent Köln
Im Folgenden werden Ausführungsbeispiele in nicht einschränkender Weise beschrieben.
Zweistufige Herstellung des Monohydrats der J-/_~O(-)-a-Amino-a-phenylacetamidp_7-desacetoxy-Cephalosporansäure
(Cephalexin-Monohydrat).
6 g 7-Amino-desacetoxy-Cephalosporansaure (7-ADCA) werden
in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Bei
Raumtemperatur werden J,8 ml Triäthylamin zugetropft, wobei
eine nahezu völlige Auflösung der 7-ADCA eintritt.
Man kühlt auf -35°C. Während des Zeitraums von 50 Minuten
werden 48,9 ml einer 1,2-molaren Lösung von Ä'thylenchlorboronat
in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionswärme der exothermen Reaktion wird abgeführt, dann erwärmt
man allmählich auf 0 C während 2 Stunden und anschließend bis auf +150C.
Die Triäthylamin-hydrochlorid in Suspension enthaltende
Mischung wird unter Vakuum bei 20°C bis auf 50 ml eingeengt. Der Niederschlag wird filtriert und mit wenig
Tetrahydrofuran gewaschen. Es wird erneut zum sirupartigen
Zustand verdampft. Dann wird mit Hexan aufgenommen, die gebildeten Feststoffe gesammelt und filtriert, wobei 10,4 g
eines hellen amorphen Pulvers erhalten werden. Hierbei handelt es sich um ein neues Zwischenprodukt für die Herstellung
von Cephalosporinverbindungen, welches als 1,3,2-Dioxaboranyl-7-(1,3,2-dioxaboran-2-yl-amino)-desacetoxy-
cephalosporanat identifiziert wird.
10,2 g dieser in Form eines amorphen Pulvers vorliegenden neuen Zwischenverbindungen werden in 100 ml wasserfreiem
Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -50C gekühlt,
dann werden 5,7 g D-(-)-a-Amino-a-phenylessigsäurechlorid-
809825/0882
hydrochlorid zugesetzt. Die exotherme Reaktion wird kontrolliert,
dann wird langsam bis auf +250C während eines Zeitraums von 2 Stunden erwärmt. Man kühlt auf O°C ab und
gießt 90 ml einer wäßrigen 50$igen Methanollösung zu. Man läßt stehen und trennt die gebildeten Phasen. Die organische
Phase wird mit 30 ml Wasser gewaschen.
Die vereinigten wäßrigen Extrakte sind stark sauer und enthalten das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid. Man
behandelt die Lösung mit Entfärbungskohle und Kieselgur aus Diatomeenerde. Man filtriert und gibt 15 ml Aceton zu.
Anschließend wird mit Ammoniumhydroxydlösung auf pH 4,2
eingestellt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag.
Man filtriert und wäscht mit Wasser und Aceton. Anschließend wird das Produkt bei 400C im Vakuum getrocknet. Es
fallen 6,9 g des Monohydrats der 7-/.~D-(-)-a-Amino-aphenylacetamid£7-desacetoxy-Cephalosporansäure
zu 97*5 % an, Schmelzpunkt l82°C (unter Zersetzung), spezifische
Drehung CaJO = +1510C auf Trockne, H2O (K.F.) = 7,1 %.
Herstellung des Monohydrats der 7-^~D-(-)-a-Amino-aphenylacetamid£7-desacetoxy-Cephalosporansäure
(Cephalexin-Monohydrat).
10,7 g 7-ADCA werden in 120 ml Methylenchlorid suspendiert. Der Suspension werden 13»9 ml Triäthylamin zugegeben.
Man rührt bei Raumtemperatur. Die Lösung wird dann auf -30°C gekühlt. Tropfenweise werden 92,5 ml einer 1,1-molaren
Lösung von 2-Chlor-l,3,2-dioxaborinan in Methylenchlorid zugesetzt. Man überwacht die exotherme Reaktion
und erwärmt dann bis auf -100C. Der Reaktionsmischung werden in kleinen Mengen 12,5 g D-(-)-a-Amino-oc-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid
zugegeben. Das Reaktions-
809825/0882
gemisch wird 30 Minuten bei -10°C gehalten, darauf wird
die Temperatur allmählich im Zeltraum von 1,5 Stunden auf +150C gebracht. Man kühlt auf 00C, dann werden der
Mischung 80 ml einer 50%igen wäßrigen Methanollösung zugegeben. Nach Ausbildung des Niederschlages werden die
Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit 30 ml Wasser
gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Entfärbungskohle behandelt. Man filtriert und setzt dem
Piltrat 4o ml Aceton zu. Mit einer Ammoniumhydroxydlösung
wird der pH 4,2 eingestellt. Dann läßt man während 2 Stunden bei 00C kristallisieren. Anschließend wird filtriert
und mit Wasser und Aceton gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 4o°C getrocknet. Man erhält 12,9 g der
7-z/~(D)-a-Amino-a-phenylacetamido7-desacetoxy-Cephalosporansäure,
Schmelzpunkt l82°C, Reinheitsgrad 97,9 %, spezifische Drehung Z~a_7D +151,5° auf Trockene, H3O (K.F.) =
6,9 %.
Herstellung des Monohydrats der 7-(/~D-(-)-a-Amino-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamid£7-desacetoxy-Cephalosporansäure
(Cephradin-Monohydrat).
Gemäß dem in Beispiel 2 geschilderten Verfahren und unter Benutzung der darin angegebenen Mengen - ausgehend von
10,7 S der 7-ADCA und Äthylenchlorboronat - wird eine Lösung von l,3,2-Dioxaboranll-7-(l,3»2-dioxaboran-2-ylamino)-desacetoxy-cephalosporanat
in Methylenchlorid hergestellt.
Die Mischung wird von -35°C auf -5°C erwärmt und portionsweise
mit 12,7 g D(-)-a-Amino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäurechlorid-hydrochlorid
versetzt. Die Reaktions- ^0 mischung wird eine Stunde lang bei -5°C gehalten, dann
wir d allmählich während eines Zeitraums von 2 Stunden
809825/0882
auf 15°C erwärmt. Man kühlt auf O0C ab und gießt 90 ml
einer 50#igen wäßrigen Methanollösung zu. Nach Ausbildung des Niederschlages trennt man die Phasen. Man wäscht die
organische Phase mit 30 ml Wasser.
Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Entfärbungskohle behandelt. Man filtriert und setzt dem Filtrat 40 ml
Aceton zu. Mit wäßrigem Triäthylamin wird ein pH von 4,8 eingestellt. Man läßt 2 Stunden bei O0C kristallisieren
und filtriert unter Waschen mit Wasser und Isopropanol. Anschließend wird das Produkt bei 4o°C getrocknet. Es
werden 12,1 g des Monohydrats der 7-/~D(-)-a-Amino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamid£7-desace
toxy-Cephalosporansäire erhalten, Schmelzpunkt l84°C, Reinheitsgrad 97,8 %,
</~ci_7D = +87,2° auf Trockene, H2O (K.F.) = 7,1 %.
Herstellung der 7-Z~D(~)~a~Amino~P~hydroxy~a~Phenylacetamido7-3-/~
(1,2,3- tr iazol-5-yl)- thiome thyl/-3-cephem-4-carbonsäure
(Cephatrizin).
3,l6 g 7-Amino-3-(l,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert.
In die Suspension werden 2,1 g Triäthylamin gegeben.
Man rührt bei Raumtemperatur 30 Minuten lang und kühlt
bis -300C. In die Mischung werden 21 ml einer 1,1-molaren
Lösung von 2-Chlor-l,3*2-dioxaborinan in Methylenchlorid gegeben. Man kontrolliert die exotherme Reaktion bei -30°C
und erwärmt auf -5°C. In der Lösung befindet sich 7(1,3,2-Dioxaboranyl-amino)-3-(1,2,3-triazol-5-y1-thiomethyI)-3-cephem-4-(l,3,2-dioxaboranil)-carboxylat.
Der Mischung werden 2,2 g D(-)-a-Amino-p-hydroxy-phenylessigsäurechloridhydrochlorid
zugesetzt. Man hält, eine Stunde lang bei 0°C und erwärmt allmählich bis auf +15°C während eines Zeitraums
von zwei Stunden. Man kühlt auf 0°C ab und setzt
80 982 5/0 88 2 ~
30 ml einer 5O$igen wäßrigen Methanollösung zu. Nach Ausbildung
des Niederschlags werden die Phasen getrennt. Man wäscht die organische Phase mit 30 ml Wasser. Die vereinigten
wäßrigen Extrakte werden mit Entfärbungskohle gereinigt. Man filtriert und setzt dem Filtrat 30 ml Isopropanol
zu.
Mittels Triäthylamin wird der pH auf 4,3 gestellt. Man läßt eine Stunde bei O0C kristallisieren und filtriert.
Dann wird mit wenig Wasser und anschließend mit Methylisobutylketon und Aceton gewaschen. Das Produkt wird bei
4o°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,9 g eines Produkts, das identisch ist mit einem Standardmuster von 7£~Ό(-)-α-Amino-p-hydroxy-a-phenylacetamidoj7-3-^~(l»2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
Herstellung der 7-(2-cyanacetamido)-Cephalosporansaure
(Cephacetril).
2j72 g 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACA) werden in 50 ml
Methylenchlorid suspendiert. In die Suspension werden 2,2 g Triäthylamin gegeben. Man hält 30 Minuten lang bei Raumtemperatur
und kühlt dann auf -35°C. Anschliepend gießt man in die Mischung 21 ml einer 1,1-molaren Lösung von
2-Chlor-l,3,2-dioxaborinan in Methylenchlorid. Man überwacht die exotherme Reaktion und erwärmt dann während 2
Stunden bis auf 0°C. In der Lösung befindet sich 1,3,2-dioxaboranil-7-(1,3,2-dioxaboranil-amino)-cephalosporanat.
Man hält eine Stunde lang bei 00C und setzt 1,68 g Chlorid
der Cyanessigsäure, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, zu. Man hält die Mischung 2 Stunden bei 00C. Dann wird während
30 Minuten auf 200C erwärmt. Anschließend wird auf 00C
gekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Nach Ausbildung des Niederschlages werden die Phasen getrennt. Die orga-
809 825/0882
nische Phase wird mit 35 ml einer mit Natriumbicarbonat
gesättigten wäßrigen Lösung behandelt.
gesättigten wäßrigen Lösung behandelt.
Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2
angesäuert. Man engt im Vakuum auf ein kleines Restvolumen
ein und läßt bei 1O0C für 30 Minuten kristallisieren.
angesäuert. Man engt im Vakuum auf ein kleines Restvolumen
ein und läßt bei 1O0C für 30 Minuten kristallisieren.
Dann wird unter Waschen mit Wasser und wenig Isopropanol
filtriert. Man trocknet das Produkt im Vakuum bei 4o°C
und erhält 2,5 g der 7-(2-cyanacetamido)-Cephalosporansäure,
Schmelzpunkt 170°C.
filtriert. Man trocknet das Produkt im Vakuum bei 4o°C
und erhält 2,5 g der 7-(2-cyanacetamido)-Cephalosporansäure,
Schmelzpunkt 170°C.
Herstellung der 7-(l-Tetrazolylacetamido)-3-^~2-(5-methyl-
1,3,4-thiadiazoly1)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure ;
(Cephazolin).
3,4 g der 7-Amino-3-</~2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)- ■
thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure werden in 70 ml \
Chloroform suspendiert. Man gießt bei Raumtemperatur 1,6 g ;
Diäthylarain zu. Dann kühlt man auf -4o°C ab und setzt ■
tropfenweise 20 ml -'einer 1,2-molaren Lösung von 2-Chlor-
1,3,2-dioxaborinan in Chloroform zu. Man kontrolliert die j
exotherme Reaktion und erwärmt dann bis auf -100C. In \
der Lösung befindet sich 7-(l,3,2-dioxoboranyl-amino)- ι
3-</~2- (5-me thyl-1,3,4-thiadlazolyl) - thiome thyl/-3-cephem-
4-(l,3,2-dioxaboranyl)-carboxylat. Der Mischung werden i
2,1 g 1-Tetrazolylessigsäurechlorid zugesetzt. Man hält i
2 Stunden lang bei 0°C. In die Mischung werden dann 30 ml j
Wasser gegossen. Man läßt die Phasen entmJs chen. Die organische
Phase wird mit 40 ml einer verdünnten Natriumdicarbonatlösung behandelt. Man trennt die Phasen, die
wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 i
eingestellt. Die wäßrige Phase wird eingedampft, bei 5°C |
läßt man kristallisieren. Man filtriert unter Waschen mit j
einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung und |
809825/0882
wenig Wasser. Man trocknet im Vakuum bei 4o°C und erhält 2,4 g der 7-(l-Tetrazolylacetamido)-3-</"2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure,
Schmelzpunkt 1980C.
Herstellung der 7-</~oc-(4-Pyridyl-thio)-acetamido7-Cephalosporansäure
(Cephapyrin).
5,4 g der 7-ACA werden in 100 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Man gibt der Mischung bei Raumtemperatur 4,5
Triäthylamin zu. Dann wird auf -250C gekühlt. Es werden
42 ml einer molaren Lösung von Äthylenchlorboronat in Tetrahydrofuran zugegeben. Man hält 45 Minuten lang bei
-25°C und erwärmt dann auf -5°C. Bei dieser Temperatur werden 4,9 g 4(Pyridylthio)-essigsäurechlorid-hydrochlorid
zugegeben, dann wird 2 Stunden lang gerührt. Man erwärmt auf +50C und gießt 30 ml Wasser zu. Man rührt 30 Minuten
lang und konzentriert im Vakuum bis auf sirupartige Konsistenz. Anschließend wird mit 65 ml einer Natronlösung
aufgenommen. Man verdünnt mit 100 ml Wasser. Schließlich wird mit Salzsäure auf pH 1,8 eingestellt. Die wäßrige
Lösung wird mit zwei Portionen von 135 ml Methylenchlorid
gewaschen. Der wäßrige Extrakt mit mit Triäthylamin auf pH 3 eingestellt. Man behandelt mit Entfärbungskohle und
Kieselgur. Man filtriert und setzt der Lösung langsam 400 ml Aceton zu . Das Produkt kristallisiert, es wird
filtriert und mit Aceton gewaschen. Man trocknet im Vakuum bei 40°C und erhält 4,9 g der 7-/~ot-(4-Pyridyl-thio-acetamido7-Cephalosporansäure.
80982 5/0882
Herstellung der 7-(2-Thienylacetamido)-Cephalosporansaure
(Cephalotin).
2,72 g der 7-ACA werden in 6o ml Methylenchlorid suspen- , diert. Man setzt 2,2 g Triäthylatnin zu. Dann wird auf
-4o°C gekühlt. In die Mischung werden 21 ml einer 1,1-molaren
fithylenchlorboronatlösung in Methylenchlorid gegeben. Man
erwärmt bis auf -1O°C und gibt 1,9 g Thienylessigsäurechlorid zu. Man hält zwei Stunden lang bei O0C unter Umrühren.
Dann werden 40 ml Wasser zugegeben. Man läßt entmischen und gibt dann der organischen Phase Natriumbicarbonatlösung
bis zu einem konstanten pH von 7*5 zu. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit
50 ml Methylenchlorid gewaschen. Diese Phase wird mit Entfärbungskohle und mit Kieselgur behandelt. Es wird filtriert,
das Piltrat wird auf pH 2 angesäuert, nachdem zuvor ,
65 ml Aceton zugesetzt worden waren. Man läßt bei +50C
2 Stunden lang kristallisieren und filtriert dann erneut. Der Niederschlag wird mit Wasser und Aceton gewaschen.
Man trocknet im Vakuum bei 4o°C. Es entstehen 2,8 g der 7-(2-Thienylacetamido)-Cephalosporansaure.
Herstellung der 7-/~D(-)-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido7-desacetoxy-Cephalosporansäure.
2,14 g der 7-ADCA werden in 40 ml Methylenchlorid suspendiert. Bei Raumtemperatur und unter Umrühren werden der
Suspension 2,8 ml Triäthylamin zugegeben. Dann wird die Mischung auf -JO0C gekühlt. Anschließend werden tropfenweise
18,2 ml einer 1,1-molaren Lösung von 2-Chlor-l,;5,2-dioxaborinan
in Methylenchlorid zugegeben. Die exotherme Reaktion wird überwacht, dann wird die Temperatur auf -12 C erhöht.
80^82 5/0882"
-yS-
Dann werden 2,4 g D(-)-a-Amino-4-hydroxy-a-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid
zugesetzt. Dann wird 30 Minuten lang bei -100C gehalten. Anschließend wird die Temperatur langsam
während eines Zeitraums von 1,5 Stunden auf +l8°C gebracht. Die Mischung wird auf O0C gekühlt und mit 30 ml
einer 30$igen wäßrigen Methanollösung versetzt. Anschließend
läßt man stehen. Es tritt Trennung in zwei Phasen auf. Die wäßr9ge Schicht wird mittels Holzkohle und durch Filtrieren
gereinigt. Die Lösung wird filtriert, durch Zusatz verdünnter Natriumhydroxydlösung wird pH 5 eingestellt.
Die gebildete kristalline Masse wird eine Stunde lang bei O0C gerührt, dann wird filtriert und mit Wasser und Aceton
gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 35 C getrocknet.
Erhalten werden 2,4 g der 7-/_~D(-)-ot-Amino-4-hydroxyphenylacetamidoZ-desacetoxy-Cephalosporansäure,
Schmelzpunkt +1500C, spezifische Drehung CaJ^ = 1^ (c = °>°9»
Wasser).
809825/0882
Claims (9)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Cephalosporinen, bei dem ein Cephalosporan-Derivat der Formel(DCOOHworin R =-H, -OCOCH,, -S-Ij^ JL CH, oder -Sbedeutet, bei Raumtemperatur mit einem polaren, wasserfreien organischen Lösungsmittel aus der Gruppe Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und/oder Chloroforom versetzt und eine tertiäre oder sekundäre organische Base aus der Gruppe Dialkylamin und/oder Trialkylamin zugesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die so erhaltene Mischung auf eine Temperatur zwischen -45°C und -25°C gekühlt wird, dann eine cyclische Borverbindung aus der Gruppe Äthylenchlorboronat, Propylenchlorboronat und Phenylenchlorboronat in einer Menge von mindestens 2 Mol pro Mol des Ausgangscephalosporanderivates zugesetzt wird, worauf die Temperatur bis O0C gebracht wird, hierbei eine neue Zwischenverbindung der FormelB — NH(II)CH2RJOOB809825/0882ORIGINAL INSPECTEDgebildet wird, worin R die vorstehende Bedeutung hat, daß dann bei Temperaturen zwischen -10 C und O C ein Acylierungsmittel aus der folgenden Gruppe zugegeben wird: Hydrochlorid des Chlorids der D(-)-a-Amino-aphenylessigsäure, Hydrochlorid des Chlorids der D(-)-α-Amino-(1,h-cyclohexadienyl)-essigsaure, Hydrochlorid des Chlorids der D(- )-a-Amino-p-hydroxy-oc-phenylessigsäure, Cyanessigsäurechlorid, 1-H-Tetrazolylessigsäurechlorid, Hydrochlorid des Chlorids der 4-Pyridylthioessigsäure und 2-Thienylessigsäureohlorid, daß man nach der Acylierung eine Mischung aus Wasser und wasserlöslichem Alkohol unter Bildung einer wäßrigen Lösung zusetzt und aus dieser die Cephalosporinverbindung in bekannter Weise isoliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) gearbeitet wird, in denen der Rest R = -H ist und daß als Acylierungsmittel D(-)-a-Amino-a-phenylessigsäurechlorid-hydrochlorid eingesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) arbeitet, in denen der Rest R = -H ist und als Acylierungsmittel D(-)-a-Amino-(l,4-Cyclohexadienyl)-essigsäurechlorid-hydrochlorid Verwendung findet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II)gearbeitet wird, in denen R = -S-L JJ bedeutet unddaß als Acylierungsmittel D(-)-a-Amino-p-hydroxy-aphenylessigsäurechlorid-hydrochlorid Verwendung findet.809825/088 2
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gearbeitet wird, in denen der Rest R = -OCOCH-, bedeutet und daß als Acylierungsmittel Cyanessigsäurechlorid Verwendung findet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gearbeitet wird, in denen der Rest R =N NCH, bedeutet und daß als Acylierungsmittel 1-H-Tetrazolylessigsäurechlorid eingesetzt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gearbeitet wird, in denen der Rest R = -OCOCH, bedeutet und daß als Acylierungsmittel 4-(Pyridylthio)-essigsäurechlor id eingesetzt wird. 1
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ' mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) \ gearbeitet wird, in denen der Rest R = -OCOCH, bedeutet und als Acylierungsmittel 2-Thienyl-essigsäurechlorid ieingesetzt wird. j
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß | zur Herstellung von 7-^~D(-)-oc-Amino-4-hydroxyphenyl- ; acetamidoZ-desacetoxy-Cephalosporansäure mit Verbindungen j der allgemeinen Formeln (I) und (II) gearbeitet wird, j in denen der Rest R = -CH-, ist und als Acylierungsmittel j das Hydrochlorid des D(-)-a-Amino-a-phenylessigsäurechlorids verwendet wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT30482A/76A IT1065387B (it) | 1976-12-16 | 1976-12-16 | Proccedimento per la preparazione di cefalosporine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2755902A1 true DE2755902A1 (de) | 1978-06-22 |
Family
ID=11229809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772755902 Withdrawn DE2755902A1 (de) | 1976-12-16 | 1977-12-15 | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4139702A (de) |
| JP (1) | JPS5398990A (de) |
| CA (1) | CA1077029A (de) |
| DE (1) | DE2755902A1 (de) |
| FR (1) | FR2374326A1 (de) |
| IL (1) | IL53624A (de) |
| IT (1) | IT1065387B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101230014B (zh) * | 2008-02-01 | 2010-11-03 | 张超 | 一种d-二氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产中蒸氨冷量利用的方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2519853A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Neera Tewari | Process for the preparation of 7-amino (p-hydroxyphenylglycylamido) cephem compounds |
| EP1641933B1 (de) * | 2003-07-03 | 2017-12-20 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Verfahren zur herstellung von cephradin |
| US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
| DE602004025631D1 (de) * | 2004-11-01 | 2010-04-01 | Hetero Drugs Ltd | Ischenprodukts |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051131A (en) * | 1972-11-29 | 1977-09-27 | American Home Products Corporation (Del.) | Intermediates for preparing cephalosporins |
| US3988326A (en) * | 1974-02-22 | 1976-10-26 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for N-acylation of 7 amino cephem compounds |
| DE2440268A1 (de) * | 1974-08-22 | 1976-03-04 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1976
- 1976-12-16 IT IT30482A/76A patent/IT1065387B/it active
-
1977
- 1977-03-29 JP JP3514677A patent/JPS5398990A/ja active Pending
- 1977-12-12 US US05/859,526 patent/US4139702A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-15 IL IL53624A patent/IL53624A/xx unknown
- 1977-12-15 DE DE19772755902 patent/DE2755902A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-15 CA CA293,174A patent/CA1077029A/en not_active Expired
- 1977-12-16 FR FR7737985A patent/FR2374326A1/fr active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101230014B (zh) * | 2008-02-01 | 2010-11-03 | 张超 | 一种d-二氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产中蒸氨冷量利用的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL53624A (en) | 1980-11-30 |
| JPS5398990A (en) | 1978-08-29 |
| FR2374326A1 (fr) | 1978-07-13 |
| FR2374326B1 (de) | 1983-01-14 |
| IT1065387B (it) | 1985-02-25 |
| US4139702A (en) | 1979-02-13 |
| IL53624A0 (en) | 1978-03-10 |
| CA1077029A (en) | 1980-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2812625C2 (de) | ||
| DE2727753C2 (de) | ||
| DE3249832C2 (de) | ||
| DE2258278A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter cephalosporine | |
| DE2258221C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung | |
| DD209633A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-thienopyridinium- und 3-furopyridiniumcephalosporinen | |
| DE2512670A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7betaacylamino-7alpha-alkoxy-cephalosporinen oder 6beta-acylamino-6alpha-alkoxypenicillinen | |
| EP0386628B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolcarbonsäurederivaten | |
| DE2312997A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-(alphahydroxy-alpha-phenyl)-acetamido-3-(1-methyl1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4carbonsaeure und derivaten davon | |
| DE2824575A1 (de) | 1,3-dithietan-2-carbonsaeuren sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2462383A1 (de) | Verfahren zur herstellung von antibiotischen mitteln | |
| DE2755902A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen | |
| DE2431484C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern | |
| DE2758000A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen | |
| DE2225149C2 (de) | Oxofurylesterderivate der 6-(&aogon;-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0185221B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolessigsäurederivaten | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| DE2451931A1 (de) | 7beta-acylamido-7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2345236A1 (de) | Quaternaere ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2445670A1 (de) | 7-(cyanomethylaryl)-acetamidocephalosporin-derivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3433147A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika | |
| DE2252884A1 (de) | Verfahren zum herstellen neuartiger antibiotika-zwischenprodukte | |
| DE2731261A1 (de) | 3-(alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| CH625805A5 (de) | ||
| DE2818025A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |