SU1077573A3

SU1077573A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основани ми или кислотами

Info

Publication number: SU1077573A3
Application number: SU813274748A
Authority: SU
Inventors: Анри Жюнг Фредерик
Original assignee: Иси Фарма (Фирма)
Priority date: 1979-12-24
Filing date: 1981-04-24
Publication date: 1984-02-29
Also published as: PL228757A1; GR71920B; PT72265A; EP0031708B1; US4463173A; ZA807710B; ES498157A0; IL61775A0; JPH0320398B2; YU292682A; YU324680A; PT72265B; PL132587B1; PL133508B1; ES8204438A1; DE3068273D1; ES502352A0; ES8201167A1; NO803903L; CA1175805A

Abstract

способ получени производных цефалоспорина общей формулы I / / УЖ - N-f Rl , , О . ог где R - водород или хлор, метил, ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил , 1-карбоксиметил-1Нтетрдэол-5-илтиометил , 1-

Description

А - радикал формулы

I

или

R- К JJ9

где R и R одинаковые или различные - водород или циано-,. окси, карбокси- метил, оксиметил,. 3-оксипропил , этоксикарбонил, фенил, аминометил , 2-оксипропил, пропил, бутил или 3-аминопропилрадикал, или В и R вместе с углеродом, с которым они св заны, образуют циклогексеновую , бензольную, нафталиновую или дигидроаденафталиновую циклическую систему, причем бензольное кольцо вл етс произвольно зaмeщeнны I одни или двум радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, ОКСИ-, амино-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил ,. аминометил, ацетиламино-, азидометил, ацетиламинометил, цианометил , карбамоилметилрадикал и радикал формул

-OCONH,

(сн,)

-СП NHCOCIl NH, -CH NHCOCH(

NH.

R R одинаковые или различные водород , оксиметил, аМинометил, карбамоил , метоксикарбонил, метил, н-гексил , феноксиметил, который NromeT быть замещен дифенилметилом или фенилом , который может быть замещен одним или двум радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, циано-, ОКСИ-, фенил и диметилс1ми .норадикал f

или R и R, если они наход тс в цис-положении, вг1есте с углеродом/

с которым они св заны, образуют кольцо циклопропана, циклобутана, циклопентена или циклогексана; или R - карбоксирадикал; R,R MR- водород,

или если соединение формулы 1 содержит свободную кислотную или основную группу

их фармацевтически приемлеглых солей с основани ми или кислотами, отличающийс тем, что соединение формулы

Н

Н,1

R и

имеют указанные значергают взаимодействию с соединеформулы

R3

N

./

,11

//

И

где R и А имеют указанные значени ,

- фтор или хлор,

в присутствии по меньшей-мере одного эквивалента кислоты, и выдел ют целевой продукт, или соединение формулы 1 в виде свободной кислоты,или свободного основани , или в амфотерной форме, в случае необходимости перевод т в его фармацевтически прие , лемую соль с основанием или кислотой взаимодействием соединени формулы 1 в виде свободной кислоты, или в амфотерной форме с основанием, содержащим фармацевтически приемлег ий катион, или взаимодействием соединени формулы 1.в виде свободного основани , или в амфотерной форме с кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион.

1

Изобре ение относитс к способу получени новых производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основани ми или кислотами , которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получени цефалоспоринов , не содержащих к-ацильного заместител по 7-аминогруппе, в частности , производных 7 бензилиденаминоцефалоспоринов взаимодействием сооттветствующего 7-аминоцефалоспЬрина с бензальдегидом или его замещенным произврдннм.

7-бензилиденаминоцефалоспорины использук)т как прлупродукты к синтезе 7-бензилиденамино-7-метоксидефалоспоринов , обладающих биологически активньо-ш свойствами ij .

Известен также способ получени (Производных 7р-амидиноцефалоспоринов взаимодействием 7-аминоцефалоспоринов с соответственно замещенны тиоамидом 2 . Однако указанные соединени обладают невысокой антибактериальной активностью. Цель изобретени - получение новых антибиотиков цефалоспоринового Р5ша, не содержащих -ацильного заместител по 7-аминогруппе, расшир ющих арсенал средств взада одействи на живой организм. Поставленна цель достигаетс способом получени производных цефалоспорина общей формулы - Rj A{Vi«44,, -NV-Rl О R2 . где R - водород или хлор, метилацетоксиметил , 1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил , 1-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-илтиометил , 1-(2-диметиламино ) этил-1Н-тетразол-5-илтиометил , 1-сульфометил-1Н-тетразол-5-илтиометил , 1-изопропил-1Н-тетраЗОЛ-5-илтиометйл , 1-(2,2,2-трифтор) этил-Ш-тетразол-Згилтиометил, .1-фенил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-(2-метилтио)-этил-1Н-тетразол-5-илтиометил , 1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил , 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2 -илтиометил, 1,2,3- тиадиаз6л-5-илти метил, 1Н-1,2,3-триазол-4-илтиомети 5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазол-З-илтиометил , 4,б-диметилпиримид-2-илтиометил , 2-тиазолин-2-илтиомети бенэоксазол-2-илтиометил, бензтиазо -2-илтйометил, 2-карбоксифенилтиоме тил, (6-карбоксиметил-7-оксипирроло jji 2-ъ пиридазин-2-Ш1 )тиометил, ;метоксиметил, оксиметил, азидометил аминсл етйл, бензоилоксиметил, ацетиламинометил , карбамоилоксиметил, 2-метилтио-1,3,4-тиалиазол-5-йлтиометил , 2-меркапто-1,3 ,,4-тиадиазол-5-илтиометил , 2-ацетиламино-1,Зу 4-тиадиазол-5-илтиометил , 5-метил-1 ,2,4-тиёЩиазол-2-илтиометйл, 2-сульфометил-1 ,2,4-оксадиаэол-5-илтиометил , 4-метил-5-(3-карбоксипропил )-тиазол-2-илтиометил, 2Н-2-метил-1 , 2,3-триазол-4-илтиометил, 1Н-1 ,2,4-тиазол-2-илтиометил, 4,5-ди|ГИДро-б-окси-4-метш1-5-оксо-1 ,2,4-триазин-3-илтиометил , 2,5-дигидро-6-окси-2-метил- ,5-оксо-1,2,4-тpиaзи -3-илтиoмeтшI, 1-ОКСИГИДРОПИРИД-2-илтиометил , имидазо 4,5-ъ7 -пирид-2-илтиометил или имидазо 4,5-d| пиримидин - 2-ил тиоме тил; R - карбоксирадикап или радикал формулы -COOCH OCOR где - метил, этил или трет-бутил или R - радик Ш формулы -COOCHjCOCHj 1V R - водород или ОКСИ-, метил метОКСИ- , ацетил или 4-метоксибензилрадикгш; где Н и R одинаковые или различные - водород или циано-, окси-, карбокси-, метил, оксиметил, 3-оксипропил , этоксикарбонил, фенил, аминометил , 2-оксипропил, пропил, бутил или 3-аминопропилрадикал, или R и R5 вместе с углеродом, с которьв они св заны, образуют циклогексеновую, бензольную, нафталиновую или дигидроацёнафталиновую циклическую систе-1 му, причем бензольное кольцо вл етс произвольно замещенным одним или двум ради| сал ми, выбранными из группы , включающей фтор, хлор, окси-, амино-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифиорглетил, оксиметил, аминометил, ацетиламиио-, азидометил , ацетилсминометил, циаиометил, кар6а(4оилметилрадикап и радикал формул -ОСОНП2 : -CH2N CH-N TcH)j -CHjNHCOCHjNH, -CH2NHCOCH()HH2 R -н одинаковые или различные водород , оксиметил, гшинометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н-гексил, феноксиметил, который oжeт быть згимещен дифеиилметилом фенилом, который может быть заМещен одним или двум радикалами, выбранньош из группы включающей фтор, хлор, циано-, окси-, фенил и диметилги инорадикал; или 6в, если они наход тс в цис-положении, вместе с углеродом, с которым они св заны, образуют кольцо циклопропана, циклобутана, циклопеитена или циклогексана; или К г t - карбоксиргшикал, , R- - водород. или если соединение формулы 1 содержит свободную кислотную или основную группу их фармацевтически приемлемых солей с основани ми или кислотами, который заключаетс в том, что соединение формулы 1 , ; где Rи R имеют указанные значени подвергают взаимодействию с соединением формулы . где R и А имеют указанные значени н - фтор или хлор, в присутствии по меньшей мере одного эквивалента кислоты, и выдел ют целевой продукт, или соединени формулы 1 в виде свободной кислоты, или свободного основани , или в амфотерной форме, в случае необходимости перевод т в его фармацевтичес ки приемлемую соль с основанием или кислотой взаимодействием соединени формулы 1 в виде свободной кислоты, или в амфотерной форме с основанием , содержащим фармацевтически пр емлемый катион, или взаимодействием соединени формулы 1 в виде свободного основани , или в амфотерной фо ме с кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион. Если предлагаемым способом получают соединение общей формулы 1 в форме соли присоединени кислоты, а при этом необходимо амфотерное соединение , то соединение общей формул 1 в форме соли присоединени кислоты подвергают взаимодействию с эпоксидом низкого молекул рного веса , таким как эпоксипс)опан. Предпочтительно в качестве соли присоединени кислоты производного цефалоспорина получают соль с сой ной , бромистоводородной, фосфорной серной, лимонной или малеиновой кис лотами, Предпочтительно в качестве соли присоединени основани производного цефалоспорина получают соль щелочного металла, например натриевую или калиевую соль щелочноземельноГо металла, т.е. соль кальци или магни , или соль с первичным, вторичным или третичным органически амином, как триэтиламин, прокаин, дибензиламин или к,к-дибензилэтилендиамин . Производные цефалоспорина представл ют собой антибактериальные агенты, многие из которых имеют широкий спектр активности in vitro как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенных бактерий. Антибактериальный спектр и конкретные соединени можно определить по обычной контрольной системе. В табл. 1 приведены результаты биологической активности трех химических подтипов (имидазолов, бензимидазолов и 2-имидазолов), проверенных по in vitro контрольной системе, по сравнению с препаратом цефуроксимом. Антибактериальна активность дана в виде минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определенной по способу разбавлени агаром. Антибактериальные свойства предлагаемых соединений также подтверждаютс в экспериментах на глышах. Указанные ниже соединени вводились под кожу мышам двум одинаковыми дозами в течение одного дн , при этом кажда доза по крайней мере в дев ть раз превышала минимально эффективную дозу, котора защищает . 50% мы1ией от бактериальной инфекции (): 7-(имидазол-2-ил)амино-3- (1Н-1-метилтетразол-5-ил)-тиометилцеф-З-ем-4-карбонова кислота (100 мг/кг); 3-ацетоксиметил-7- (имидазол-2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбонова кислота (100 мг/кг); 3-ацетоксиметил-7-(4-оксибензилимидазол-2-ил )аминоцеф-3-ем-4-карбонова кислота (200 мг/кг); 3-ацетоксиметил-7- 4-4-|д1::метиламино)фенилимидазол-2-ил аминоцеф-3-ем-4-карбонова кислота (100 мг/кг). При этом не было обнаружено никаких вных признаков отравлени или побочных эффектов. Таким же образом соединение 7- имидазол-2-ил(амино-3- )2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил} тиометилцеф-3-ем-4 карбонова кислота ввод71Лось орально и под кожу мышам вколичестве 2 г/кг. И вновь не было обнаружено никаких признаков отравлени или побочных эффектов. Производные цефалоспорина, получаемые предлагаемым способом могут быть использованы в виде фармацевтических композиций, в которых производные цефалоспорина наход тс в сочетании с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнител ми или носител ми. Фармацевтическа композици может быть введена орально , ректальио или парентерально, дл чего она должна быть получена в виде таблеток, капсул, водных или

масл ных растворов, или суспензий, эмульсий, дисперсных порошков, суппозиториев , или стерильных водных или масл ных растворов, или суспензий , примен емых дл инфекций.

В дополнение к производным цефалоспорина общей формулы 1 фармацевтическа композици может содержать также одно или более известных лекарств , выбранных из группы других клинически приемлемых антибактериальных агентов, например, других р-лактамов или аминогликозидов, ингибиторов лактамаз, например клавулановой кислоты, почечных тубул рных блок-агентов, таких как пробеницид , и ингибиторов метаболизирующих энзимов, например ингибито:ров пептидаз, таких как Z-2-ациламино-3-замещенных пропеноатов.

Предпочтительной фармацевтической композицией вл етс така ,котора удобна дл внутривенной, подкожной и внутримышечной инъекции, например, содержаща 1-10 вес,% производного цефалоспорина, или дл орального введени в дозированной форме, например в форме таблеток или капсул, содержащих от 100 мг до 1 г производного цефалоспорина.

Фармацевтическую композицию производного цефалоспорина ввод т человеку дл сопротивлени инфекций, вызываемой бактери ми,.внутривенно, подкожно или внутримышечно в количестве 0,5-50 г (лучше 0,5-10 г), 1-4 раза в день.

В нижеследующих примерах характ.еристика спектров ЯМР даетс в величинах относительно тетраметилсилана () как внутренний стандарт, (s синглет, (1 дуплет, t тpиплeт, т муль типлет, Ьг ::плечо). Температуры даны в градусах Цельси , а точка кипени петролейного эфира, если не указана другим образом, 47-61 0. Использованы следующие сокращени :

TFA - трифторуксусна киблота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

НОЛЦ - уксусна кислота; .

EtOAU - этилацетат;

МеОН - метанол; DMF - диметилформамид;

DMCO - диметилсульфоксид; . ether - диэтиловый эфир;

HPLC - жидкостна хроматографи высокого давлени .

В примерах производное цефалоспорина выдел ют в форме соли, г1мфиона, амфотерного соединени или соли с кислотой, например НВг или . Наиболее важна соль, которую вьщел ют , зависит от нескольких факторов , таких как основность продукта, услови .реакции, обработки и очистки и природа исходного материала (соль или свободное основание). Например , в примерах 1-5 из-за рК бензимидазольного кольца ввделанна кисла .соль обычно представл ет собой трифторацетат, но может быть и смесью амфиона и трифторацетата. В

примере б из-за рК имидазолинового кольца продукт может быть выделен в форме амфиона трифторацетата той же соли, что и исходное вещество (гидробромид), или смеси двух или

трех компонентов, приведенных вьше. Пример.

Н И

Ь

с.

ц

НС1

HN

СЕз

сооснаосос э

Раствор пивалоилоксиметил 3-метил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат толуол-р-сульфоната (3 г) в воде (100 мл) обрабатывают избытком КаНСО . Смесь экстрагируют три раза

5 этилацетатом и объединенные экстракты промывают рассолом и концентрируют . Остаток (2 г) раствор ют в ацетонитриле (75 мл) и добавл ют 2-хлор-2-имидазолин гидрохлорид

п ) Смесь перемешивают при

0 в течение 5 ч, фильтруют и фильтрат концентрирук1Т. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопррпанол/эфир с получением пивалоилоксиметил 3-метил-7-(2-имидазолин -2-ил)аминоцеф-3-ем-4-карбоксилат гидрохлорида (0,99 г), имеющего ЯМР-спектр в - 1,2 (s, 9Н); 2,15 (s, ЗН); 3,55 (dd, 2Н); 3,8 (s, ); 5,15 (d, IH); 5,4 (d, 1Н);

0 5,25 (dd, 2Н).

Пример 2.К перемешиваемой .суспензии пйвалоилоксиметил-7-амино-З-метилцеф-З-ем-4-карбоксилат .то5 луол-пара-сульфоната в этилацетате добавл ют бикарбонат натри (0,336 г) в воде. Отдел ют органический cлcfй, высушивают над MgSO и добавл ют один эквивалент НС1 в диэтиловом эфире. Смесь выпаривают до сухого остатка, в который затем добавл ют сухой ДМФ (3 мл)и 2-хлоробензинзимидизол (1,218 г). Смесь перемешивают при в течение 24 ч и затем выпаривают до сухого остатка.

5 Остаток раствор ют в CH2Cl2f промывают водой, органический сЛой высушивают и концентрируют, продукт очищают хроматографически на силикагеле с использованием СН7С12(МеОН)

0 НОАЦ 98,5:1:0,5 (по объему) в качестве элюента. Полученное масло затем очищают высаживанием из раствора диизопропиловым эфиром с получением пивалоилоксиметил-75 -(бензимидазол«г2-ил)-амино-3-метилцеф-З-ем-4-карбоксилатгидрохлорида (14%), имеющего линии в ЯМР-спектр в dfcDMCO:-, (s, 9Н); 2,05 (з.ЗН) 3,65 (q, 2Н); 4,25-4,8 {q, 2Н); 4,75 (q, 2Н); 6,9-7,4 (м, 2Н). Описанный процесс повтор ют с использованием эквивалентного коли чества 2-хлор-5-нитробензимидазола вместо 2-хлоробензимидазола при 50с, Продукт очищают хроматографа чески при пониженной температуре на силикагеле с использованием (ЭтОАц) 70:30 (по объему) в качест ве элюента, раствор ют в CHjClg и отфильтровывают, затем подвергают хроматографии при пониженной темпе ратуре с использованием в качестве элюента CEqCl-i (диэтиловый эфир) МеОН 69:30:1 (по объему) с получением пивалоилоксиметил-7-(5-нитробензимидазол-2-йл )-3-метилцеф-3 ем -4-карбоксилата (25%), имеющего линии ЯМР-спектра в dgDMCO:-l,15 (s, 9Н); 2,05 (s, ЗН); 3,5 (q, 2Н) 5,25-5,8 (q, 2Н); 5,8 (м, 2Н); 7,3 8,0 (м, ЗН); 8,5 (м, 1Н). Пример 3. - --S г )-СНз. I s сооснгОСосНз Раствор ацетоксиме.тил-7-амино-З (2-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-5-ил)-тиoмeтил-цeф-3-eм 4-кapбoкcилaтn (0,28 г) и гидрохлорида 2-фторимида зола (0,1 г) в сухом ДМФ (1 мл) нагревают при 60°С 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и ост ток подвергают хроматографии на силикагеле , элюирование СН2С12(МеОН) 95:5 (по объему). Очищенное соединение затем обрабатывают одним экви валентом НС1 в МеОН. Добавлением полученного раствора в.сухой эфир получают гидрохлорид. Гидрохлорид ацетоксиметил-7-( имидазол-2-Ил)-ами но-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил -тиометилцеф-З-ем-4-карбоксилата характеризуетс следующими пиками в 1Ж-спектре (КВг): 1780 (широкий ), 1740 (расщеплен), 1655 (узкий) и лини ми в ЯМР-спектре в d DMCp+CF OOOD:- 2,15 (s, ЗН); 2,7 (s, ЗН); 3,8 (brs, 2Н); 5,3 И 5,8 (q, 2Н); другие резонансы маскируют с растворителем или плохо разрешими , . Исходный сложный эфир, используе мый в указанном процессе получают следующим образом. К раствору NaCl (3 г) в ацетоне (б мл) добавл ют хлорметилацетат (2,17 г). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем добавл ют раствор 3-(2-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-5-ил )aцeтил-aминo-цeф-3-eм-4-кapбoкcилaтa натри (4,7 г) в ДМСО (6 мл).Смесь нагревают при в течение 5 ч, ацетон выпаривают и остаток добавл ют в 200 мл воды. После растирани получают порошок, который отфильтровывают и промывают эфиром. Влажный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с элюированием СН2С12(МеОН) 95:5.(по объему). Полученный ацетоксиметиловый сложный эфир характеризуетс следующими лини ми в ЯМР-спектре в d DMCO+CD OD: - 2,1 (s, ЗН); 2,7 (s, ЗН); 3,8 (м, 2Н); 4,2 и 4.7 (q, 2Н); 5,2 (d, 1Н); 5,45 (з,2Н); 5,80 (d, IH): 5,9 (м, 2Н); 9,3 (s, IH). К раствору PCIf (2,08 г) в сухом СН7С1.2 (12 мл) добавл ют хинолин (1,93 г).Образующуюс суспензию охлаждают до -15 С и порци ми добавл ют указанный выше ацетоксиметиловый сложный эфир (2,63 г). Первую смесь нагревают до комнатной температуры и после одного часа перемешивани образующегос раствора его добавл ют под азотом в раствор 1,3-бутандйола (3 г) в cr. мл), охлажденного до . Смесь перемешивают 2 ч при комнатной теМпературе и снова добавл ют СН2С12 (100 мл). Выпавший.осадок отфильтровывают с получением гидрохлорида ацетокс11метил-7-амино-3-( 2-метил-1 ,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-З-ем-4-карбоксилата (1,8 г), характеризующе ос следующими частичными лини ми в ЯМР-спектре в d DMCO-f tCD COOD: - 2,1 (s,. ЗН); 2,7 (s, ЗН); 5,2 (brs, IH); 5,7 (brs, IH). При добавлении триэтиламина к суч-пензии гидрохлорида в смеси вода/ /CHgCl до установлени рН 8 получают свободное основание. Органическую фазу затем отдел ют и выпаривают . Пример 4.К раствору гидрата толуол-пара сульфоновой кислоты (54 мг) в сухом ДМФ (1 мл) добавл ют 2-фтор-1-трифенилметил-имидазол (110 мг) и раствор нагревают в бане предварительного нагрева до . через 5 мин дл завершени образовани добавл ют 2-фторимидазол-7-амино-3- ( 1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-цей-3-ем-4-карбЬновую кислоту.. Нагревание продолжают 2,5 ч, затем добавл ют следующую порцию фторимидазола (50 мг), нагревание продолжают 30 wн, смесь охлаждают и выпаривают при комнатной температуре. К остатку добавл ют воду (1C мл) и этилацетат (25 мл), смесь фильтруют и раздел ют фазы. Водный слой конце трируют до 4 мл, фильтруют и подвер препаративной жидкостной хрома тографии под высоким давлением на Ватмане с использованием в качестве элю1ента смеси воды/ацетона. Затем его промывают ацетоном и эфиром и п лучают 7-(имидазол-2-ил-)-амино-3- (2,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-цеф-3-ем-4ткарбоновую кислоту (15 мг) характеризующуюс следующи ми лини ми в ЯМР-спектре в dg DMCO+ +00 0000: - 3,52 (d, 1Н); 3,79 (d, IH); 4,33 (d, IH); 4,6 (d, IH); 5,12 (d, IH); 5,58 (d, IH); 6,83 (s, 2H); 9,49 (s, IH). Аналогично описанному процессу с использованием 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола , 4-этокс карбонил-2-фтор-1-трифенилметил-ими дазола и З-ацетоксиметил-7-аминоцеф -З-ем-4-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ получают следующие соединени : S Н Н tv-ii i V .Л СНзОСОСНз о т где R - СООСгН или 1 .Продукт очищамт жидкостной хрома тографией под высоким давлением с ис пользованием в качестве элюента сМё си воды/МеОН/НОЛц 74:25:1 (по объем 2.Продукт характеризуетс следующ ми лини ми в ЯМР-спектре в d DMCO: 1 ,22 (t, ЗН); 2,03 (з.зн); 3,32-3, (q, 2Н); 4,17 (q, 2Н); 4,56-4,93 (q, 2Н); 5,14 (d, 1Н); 5,67 (q, 1Н) 7,01 (d, IH); 7,28 (s, IH). 3. Продукт очищают жидкостной хрома тографией под высоким давлением, использу смесь воды/МеОН/НОАц 76,5: :12,5:1 (по объему).. 4 . Продукт характеризуетс следующ :ми лини ми в ЯМР-спектре в d DMCO: -CDaCOgD: - 2,03 (&, ЗНУ; 3751-3,6 (q/2H); 4,72-5,0 (q, 2Н); 5,16 (d, IH); 5,71 (d, IH); -7,24 (s,, IH) Исходный имидазол получают еледующим образом. К раствору 2-фторимидазола (4,45 г) в СН2С12 (100 мл) и триметиламине (7,93 мл) добавл ют трифенил-метил-хлорид (14,4 г 5 и перемешивают 2,5 ч. Раствор промывают водой и рассолом сушат (MgSO)/ а затем обрабатывают обесцвечивающим активированным углем, фильтруют и выпаривают. Сухой остаток растирают с эфиром и затем метанолом с получе . нием 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола fl3,6 г). Т.пл. 182-185 с. Раствор 2-фтор-1-трифенилг4етил-имидазола (3,28 г) в сухом ТГФ (33 мл) обрабатывают под аргоном при -75°С двум эквивалентами трет.-бутилатом лити (10 мл 1,93 М раствоt a в пентанё) . После перемешивани в течение 3 ч при добавл ют ДМФ (1,5 мл). Реакционную смесь выдерживают еще 1 ч при -75С, затем медленно нагревают до комнаткой температуры. Реакцию завершают разбавлением эфиром, промывкой 2NHC1 и затем рассолом. Эфирный слой концентрируют под потоком аргона с получением 4-формил-2-фтор-1-трифенилметилимидазола (2,2 г), Т.пл. 177179°С . Раствор 4-формил-2-фтор-1-трифенил-метил-имидазола (356 мг) в этаноле (5 мл) и (3 мл) обрабатывают нитратом серебра (0,37 г) в врде (0,5 мл), затем по капл м добавл ют 5 мл раствора гидроокиси кали (5 мл раствора 2,1 г КОН в 35 мл воды). Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, фильтруют и экстрагируют фильтрат эфиром. Водный слой обрабатывают концентрированной НС1 с образованием кислой среды и экстрагируют CHCl-j . Органический слой осушают над MgSO,фильтруют и растворитель выпаривают с получением 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (261 мг) в виде белого сухого вещества, характеризующегос следующими лини ми ЯМР-спектра в d DMCO:- 7,0-7,68 (m, 1бН); 11,5-12,5 (Ъг, 1Н). Раствор 4-карбокси-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (280 г) в ТГФ (0,75 мл) обрабатывают под аргоном 1,5-диазобицикло-5,4,0- ундец-5-еном (0,112 мл), затем йодистым этилом (0,069 мл). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавл ют воду и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт осушают MgSO и выпаривают с получением .4-этокси-карбонил-2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (185 мг) в виде желтой пены, характеризующейс следующими лини ми в ЯМР-спектре в CDClj: - 1,38 (t, ЗН); 4,36 (q, 2Н); 7,0-7,5 (m, 1бН). I Пример 5. Суспензию безводной толуол-пара-сульфоновой кислоты (0,74 г) и З-ацетометил-7-аминоцей-З-ем-4-карбоновой кислоты (1,17 г) в сухом ДМФ (175 мл) перемешивают 15 мин при комнатной температуре с образованием частичного раствора. Затем добавл ют еще порцию 2-фтор-имидазола (0,74 г) и смесь перемешивают при 2 ч. Растворитель выпаривают при комнатной температуре , добавл ют 2% (по объему) водного НОАц (20 мл) к осадку и смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Водный слой концентрируют до 15 мл.

фильтруют и фильтрат очищают препа- ративной жидкостной хроматографией высокого давлени на Ватмане Партисил 10 с использованием в качестве элюента смеси воды /МеОН/НОАц (по объему). Затем продукт очищают растирание; с ацетоном и. промывкой ацетоном и эфиром с получением 3-ацетокси-метил-7- (имидаэол-2-ил)-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (0,42 г), в виде гидратированной смешанной соли ацетат/толуол-пара-сульфоната , имеющей Т.пл. 160 (разложение) и характеризующейс следующими лини ми в ЯМР-спектре в DzO: - 2,28 (s, ЗН); 3,58 (d, 1Н); 3,89 (d, IH)i 4,92 (d, 1Н); 5,13 (d, IH);5,42 (d, 1Н); 5,70 (d, 1Н); 7,08 (s, 2H).

Аналогично описанному процессу с использованием соответствующих 7-аминоцефалоспориновых производных получают следующие соотношени (см, табл. 2):

1.Реакцию провод т при в течение 3ч,.

2.Продукт очищают выделением остатка из реакционной смеси в дистиллированной воды, фильтрованием и экстрагированием этилацетатом. Водный слой осветл ют активированным углем, устанавливают рН б водным раствором КаОН и снижают объем до

2 мл. Затем продукт кристаллизуют.

3.Продукт имеет Т.пл. 203-220° (разложение).

4.Продукт очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давлени на Ватмане Партисил 10 с использованием в качестве элюата

воды /МеОН/НОЛц 70:30:1 (по объему).

5.Продукт (дигидрат) характеризуетс следующими лини ми в ЯМР-спектре в В О+ТФА: - 3,3 (d, 1Н); 3,64 (d, IH); 3,92 (d, 1Н); 4,26 (d, 1Н); 4,93 (s, IH); 5,20 (d, 1Н); 6,56

.(s, 2Н); 6,75 (d. IH); 7,25 (d, IH).

6.Продукт очищают препаративной ЖХВД на Ватмане Партисил с использованием смеси воды/МеОН/НОАц 90: :10:1 и кристаллизуют при обработке ацетоном.

7.Соль толуол-пара-сульфоната характеризуетс следующими лини ми в ЯМР-спектре в d DMCO-fCD-iCO D: 2 ,32 (s, ЗН); 3,64 (d, IH) ; 3,9

(d, IH); 4,19 (d, IH); 4,46 (d, IH); 5,05 (s, 2H); 5,17 (d, IH); 5,57 (d., IH)-; 7,06 (s, 2H); 7,14 (d, 2Н); 7,54 (d, 2H).

Пример 6. Раствор 0,18 г пивалоил-оксиметил-гЗ-метил-7-амино-цеф-3-ем-4-карбоксилата (0,18 г) и гидрохлорида 2-фтор-имидазола (0,24 г) в ДМФ (1 мл) и ацетонитриле (1 мл) нагревают при 7 ч. После вьтаривани остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента CHjCi /МеОН 95:5 (по объему). Масл нисть1Й продукт -обрабатьгоают одним эквивалентом НС1 в МеОН. Раствор выпаривают , остаток растирают с эфиром и фильтруют с получением гидрохлорида пивалоил-окси-метил-7-(имидазол-2-ил )-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата , характеризующегос следунмцими лини ми в ЯМР-спектре в d DMCO+Cb COOD: - 1,2 (s, 9Н); 2,1 (s, ЗН); 3,6 (m, 2Н); 5,25 (d, IH); 5,7 (d, IH): 5,85 (m, 2H); 7,05 (s, 2H).

Пример 7. Аналогично .примеру 4 с использованием соответствующих исходных веществ получают следующие соединени (см. табл. 3):

1.Смешанна соль толуол-пара-сульфонат/ацетата имеет следующие

характеристики в ЯМР-спектре в dgDMCO:- 1,6-1,9 (m, 2Н); 2,05 (s, ЗН); 2,5 (t, 2Н); 3,3-3,7 (т,Н) 4,9 (q, 2Н); 5,17 (d, 1Н); 5,63 (q, IH); 6,61 (s, IH); 7,28 (q, 2Н); 8,,8 (s, IH).

2.Жидкостна хроматографи высокого давлени , растворитель - смесь воды/М Н/НОАц 70:30:1 (по объему).

3.Смешанна соль толуол-пара-сульфпнат/ацетата имеет в ЯМР-спектре следующие характерные линии в d DMCO: - 1,6-1,9 (ii, 2Н); 2,5

(t, 2Н); 3,3-3,7 (га, UH); 3,95 (s, ЗН); 4,34 (s, 2Н); 5,08 (d,IH); 5,70 (q, IH); 6,58 (s, IH); 8,65 (s, IH).

4.Смешанна соль толуол-пара-сульфонат/ацетата имеет следующие характерные линии в ЯМР-спектре в d DMCO:- 1,6-1,9 (m, 2Н); 2,44

(t, 2Н); 3,42 (t, 2Н); 3,59 (d, 4,04(s, 2Н); 5,08 (d, IH); 5,50 (а, IH); 6,57 (s, IH); 7,84 (s, IH).

Используемый в качестве исходного вещества 2-фтор-1-трифенилметил-4- (З-окси)-пропилимидазол получают следующим образом.

К раствору 2-фтор-1-трифенилметил-имидазола (1,31 г) в ТГФ (22 мл) при под аргоном добавл ют трёт-бутилат лити (4 мл 2М раствора в пентане). Красный раствор перемешивают при -70°С в течение 2 ч после чего добавл ют йодид меди-fO,78 г), Образовавшийс раствор темно-красного цвета перемешивают при в течение.1 ч и добавл ют аллил-бромид (1,8. мл). Смесь нагревают до комнат ,ной температуры в течение 18 ч и за;тем внос т в эфир (150 мл). После этого смесь промывают насыщенным вод ным раствором хлорида аммони (6 раз по 50 мл), затем рассолом 150 мл), обрабатывают активированным углем и высушивают MgSOj,. Раст вор вьтаривают с получением 4-аллй -2-С тор-1-трифенил-метил-имидазола в виде слабо-желтого твердого веще ства с Т,пл, 136-138°. К перемешиваемому раствору этог производного аллила (3,68 г) в ТГФ под аргоном при 5°С добавл ют дибо ран (40 мл 1м раствора в ТГФ). Смесь перемешивают при в течение 15 мин, затем при комнатной те пературе еще 16 ч. К раствору добавл ют воду (20 мл), затем через 15 мин 2н.НаОН (20 мл водного раст вора) и 11202(6 мл 30 вес,% водный раствор). Смесь выдерживают 2 ч при 50°С при энергичном перемешива нии, затем охлаждают, насыщают NaCl и слой раздел ют. Водный слой экстрагир,уют эфиром (трижды по 75 мл) и объединенные экстракты . промывают рассолом и высушивают MgS04. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси CH2Cl2/MeOH 40:1 об с получением 2-фтор-1-трифенилметил-4- (3-окси)-пропилимидазола в виде кристаллического твердого вепества, имеющего в ЯМР-спек ре в CDiOD следующие характерные линии: - 1,5-1,9 (м, 2н); 2,47 (t, 2Н); 3,54 (t, 2Н); 6,37 (s.IH) 7,0-7,5 (м, I5H). Пример 8. Процесс провод аналогично примеру 3 с использованием в качестве исходного вещества 7-амино-З-(1,2,З-тиадиазол-5-ил)-тиометил-цеф-З-ем-5-карбоновой ки лоты. Продукт очищают жидкостной хроматографией под высоким давлением с использованием в качестве элюента смеси воды /МеОН/НОАц 70:30:1 (по объему). Получают 7-(имидазол-2-ил)-амино-3-(1,2,3-тиадиазол-5 .-ил)-тиометил-цей-3-ем -4-карбоновую кислоту, имеклдую в ЯМР-спектре в d DMCO+CD CO D линии 3,47 (d, IH); 3,71 (d,- 1Н) f 4,36 (s, 2H); 5,13 (d, IH); 5,58 (d.IH) 6,81 (s, 2H): 8,88 (s, IH). Пример 9. Аналогично прим ру 1 с использованием соответствую щих исходных веществ получают следующие соединени (см. табл. 4): B; 7 Вб н. R n I СООН 1, дар-спектр амфиона в Ь,0: 2 ,38 (s, ЗН); 3,70 (d, IH); 4,11 (d, IH); 4,22 (s, l4H); 5,60 (d, IH 5,80 (d, IH). 2.HBr соль, Т.ПЛ. 160-164 c, МР-спектр в CD-jOD:- 1,35 (a, ЗН); ,13 (s, 3H); 3,28 (d, IH); 3,59 ( d, IH); 4,2 (br, 3H).; 5,12 (d, IH) ; 5,3 (d, IH). 3.ЯМР-спектр гидратированной оли TFA в dgDMCO:- 1,35 (s, 6н); 2,02 (s, ЗН); 3,35 (s, 2Н); 3,7 ( br, 2H); 5,05 (d, IH); 5,38 (d, IH); 8,50-9,40 (m., 2Н). 4.Дигидрат соли TFA имеет Т.пл. 175-177°с(разложение),. ЯМР-спектр в dj DMCO:- 2,07 (s, ЗН); 3,30 ( m, 2Н); 3,50 (m, IH); 4,15 (m, IH); 5.15(d, IH); 5,21 (t, IH); 5,51 Cd, IH); 7,40 (s, 5H); 9,0 (br, IH обратимо). 5.TFA соль, Т.пл. 110-115 c, ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,03 (s, 3H); 2,26 (s; 3H); 3,30 (d, IH); 3,62. (d, IH); 3,73 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 5.16(d, IH); 5,51 (d, IH); 7,22 (m, IH). 6.HBr соль, Т.пл. 153-156С ЯМР-спектр в d рМСО:):- 2,06 (s, ЗН): 2,97 (s, ЗН); 3,49 (s, 2Н); 3,64 (s, ); 5,1 (d, IH); 5,44 (d, IH). 7.ЯМР-спектр соли TFA в CD,jOD/CFUcOOD:- 2,10 (s, ЗН) ; 3,44 (d, IH); 3,81 (d, IH); 3,81 (s, H) ; 4,86 (d, IH); 5,19 (d, IH); 5,20 ( d, IH); 5,51 (d, IH). .8. HBr соль. Т.пл. 167-170 С, ЯMP-cпeктp8dtDMCO:- 1,52 (br, 8Н); 2,08 (s, ЗК); 3,38 (d, IH); 3,65 (d, IH); 3,92 (s, 2Н); 5,12 (d, ТН); 5,45 (d, IH). 9.TFA-соль, ЯМР-спектр в d DMCO:2 ,0 (s, ЗН); 4,75 (d, IH); 5,0 fd, IH); 5,55 (m, IH); 5,2 (м, IH). Некоторые резонансы замаскированы обратимыг 1и плато, 10.Т.пл. 137-145 С (разложение), ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,02 (s, ЗН); 3,2-4,5 (м, 9Н); 5,1 (2d, 1Н); 4,45 (м, IH); 6,8-7,5 (м, 5Н). 11.Т.пл. 172-180 С (разложение), ЯМР-спектр в djDMCO:- 1,95 (s, ЗНТ; 2,7-4,5 (м, 7Н): 5,0 (м, 1Н); 5,5 (м, IH); 7,1 (м, lUH). 12.ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,0 (s, ЗН); 2,9 (s, 6Н); 3,0-3,8 (br, Обратимо); 4,6-5,1 (br, ЗН); 5,2 (s, IH); 5,4-5,6 (g, IH); 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H). 13.TFA СОЛЬ, ЯРМ-спектр в dxDMCO/TFA:- 2,05 (s, ЗН); 3,45 (g, 2H); 3,6-4,0 (M, 2H); 4,55 ( M, IH); 5,05 (d, IH); 5,4 (dd, IH); 9,55 (d, IH). 14.Т,пл. IBO°C, 51МР-спектр в dfiDMCO:- 2,05 Ь.ЗН); 2,85 (s, 6Н); 3,25-3,6 (м, ЗН); 4,05 (t, IH); 4,95 (s, IH); 5,12 (d, IH); 5.4-5,55 (g, IH); - 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 8,4-8.8 (M, IH); 9,2 (м, IH); .9,75 (d, IH).

15.ЯМР-спектр в diDMCO;- 2,35 (s, 6Н); 3,65 (м, 6Н); 4,3 (dd, 2Н); 5,1 (а, IH); 5,45 (d, 1Н); 6,95

(s, та),

16.ЯМР-спектр в DeDMCO:- 2,65 (s, ЗН); 3,65 (s, ItH); 3,75 (dd, 2Н)

4.4(dd, 2Н); 5,1 (d, IH); 5,5 (dd, IH); 9,5 (d, IH).

17.Т.ПЛ. 120-1500c (разложение), ЯМР-спектр fi CD COjD:- 0,3 (м, IH) 0,9 (M, IH); 2,08 (s, ЗН); 3,1-3,9 (м, UH); 5,10 (d, IH); 5,34 (d, IH).,

18.ИК-спектр продукта (КВг) имеет следующие пики поглощени 1775 СМ- (CO-NH); 1730 см(СООН); 1650 см(гуанидин).

19.ЯМР-спектр в CdCl +CD-jOD:5 ,10 (d, IH); 5,55 (d, IH); 3,0-4,6

i(M, I.E).

20.ЯМР-спектр в d DMCO+CD COOD:3 ,7 (s, UH); 3,85 (dd, 2Н); 4,55 (dd, 2H); 5,2 (d, IH); 5,55 (d, IH); 7/2-7,7 (M,tH).

21.ЯМР-спектр в CD-jOD:- 3,8

(s, бН); 4,0 (s, 3H); 4,36 (s, 2H); 5,15 U, in); 5,4 (d, IH).

22.ЯМР-спектр в dgDMCO:- 3,65 (s, UH); 3,6-4,0 (M, 2H); 4,55 (dd, 2H); 5,1 (d, IH).; 5,5 (d, IH); 7,3-8,0 (M, l4H).

23.ЯМР-спектр в d,DMCO+CD COOp:3 ,6-3,8 (M, 2H); 3,7 (s. ItH); 4,5 (dd, 2H); 5,15 (s, IH); 5,55 (s, IH) 7,7 (s, 5H).

24.Т.ПЛ. 169-172 C, ЯМР-спектр в CDaOD(D20)d6DMCO:- 3,5 (d4, 2Н)} 3,75(s, +H); 3,95 (d-, IH); 4,4 (IH)

5.05(d, IH); 5,30 (d, IH); 7,358 ,0 (M, kE).

25.Т.ПЛ. 230 С (разложение), ЯМР-спектр в d DMCO/CFjCOOD:- 2,0 (s, ЗН); .3,6 (м, бН); 4,7 (d, 1Н); 5,0 (d, IH); 5,1 (d, ГН); 5,5 (:d,IH)

26.Гидрохлорид имеет Т.пл. lli С (разложение), ЯМР-спектр в d DMCO/ /CD COjD:- 2,1 (s, ЗН): 3,54 (g, 2Н) 3,2-3,8 (м, ЗН); 4,1 (t, 1Н); 5.15 (d, IH); 5,2 (t, IH); 5,6 (d, IH); 7,4 (s, 5H).

27.Гидробромид (трифторацетат) имеет Т.ПЛ. 172-175°С (разложение), ЯМР-спектр в dgDMCO/CDjCOgD;- 2,05 (s, ЗН); 3,55 Tg, 2Н); 3,1-3,8 (м, IH); 4,2 (м, IH); 5,1 (d, 1Н); 5,2 (м, IH); 5,9 (d, IH); 7,38-7,8 (м, 9Н).

28.Трифторацетат имеет Т.пл. 178-185с (разложение), ЯМР-спектр в dgDMCO/CD-iOD:- 2,15 (s, ЗН) : 3,3-3,8. (м, ЗН): 4,0-4,4 (м, 1Н); 5,0-5,-7 (м, ЗН); 7,8-8,0 (м, UH).

29..HBr/TFA соль имеет Т.пл. 172-176°С (разложение), 51МР-спектр в d/DMCO/CDiCOjD:- 2,05 (s, ЗН); 3,4 (м,ЗН); 3,5 (g, 2Н); 4,12 (м, IH); 5,1 (d, 1Н); 5,15 (м, 1Н); 5,5 (d, IH);. 7,45 (м, UH).

30. HBr/TFA соль имеет Т.пл. 178185°С (разложение), ЯГ4Р-спектр в d DMCO/CD, 2,05 (s, ЗН); 3,47 (g, 2Н); 3,2-3,7 (м, IH); 4,2 (t, ГН); 5,08 и 5,1 (2d, IH); 5,25-5,6 5 (м, 2H)i.5.,,4..(M UH). .

31.СЯМР-спектр TFA соли в d DMCO:1 ,9 (s);a 2,05 (s) (total ЗН); 3,2-3,6 (м,ЗН); 4,1 (t, IH); 5,0 (M,IH); 5,1 (d, IH); 5,45 (d, IH); 0 6,7-7,4 (M, UH).

32. ЯМР-спектр TFA соли в d DMCO/ /CD COOD:- 2,3 (s, 3H); 3,4-3,85 (M, 3H); 4,2 (t, IH): 5,05-5,20 (M, IH); 5.30 (d, IH); 5,07 (d, IH); 15 6,7-7,1 (M, 3H).

33. Гидратированна HBr/TFA соль имеет Т.пл. (разложение), ЯМР-спектр в СОзС02С:- 0,88 (м, ЗН); - 1,34 (м, ЮН); 2,12 (s, ЗН); 3,22 3,8 (g, 2Н); 5,22 (d,. 1Н); 5,55 (d, IH).

34.TFA соль имеет Т.пл. 145147°G , ЯМР-спектр в CDCl-j/СВзОВ :l2 ,25(s, ЗН); 3,4-3,55 (м, 2Н); 3,55-4,0 (м, 5Н); 5,15 (d, 1Н); 5,4 (d, IH).

I ..-..

35.HBr/TFA .соль имеет Т. пл.

(разложение), ЯМР-спектр в 30 2,0 (s, ЗН); 3,15-3,65 (g,2H);

3,75 (dd, IH); 4,05 (dd, IH); 5,15 {d, IH); 5,35 (d, IH).

36.Смешанна HBr/TFA соль имеет Т.пл. (разложение), ЯМР-спектр

35 в dfrDMCO:- 2,1 (s, ЗН); 2,0-2,4 (M,UH); 3,25-3,72 (g, 2Н); 4,2-4,6 (м, 2Н); 5,15 (d, IH); 5,3 (d, IH);

37.HBr/TFA соль имеет Т.пл. 170°C (разложение), ЯМР-спектр в

0 d6DMCO/D20:- 2,1 (s, ЗН): 2,6 (м,2Н); 3,15-3,85 (g, 2Н); 4,5-5,1 (м, 2Н); 5,15 (d, IH); 5,35 (d, 1Н); 5,8 (brd, IH); 6,05 (brd, IH) .

38. HBr/TFA соль имеет Т.пл.155с лс: (разложение), ЯМР-спектр в CDoCO D: 2,27 (s, ЗН); 3,5 (Ъг, 2Н) 3,8

(s, бН);. 5,15 (s, 2Н); 5,27 (d, 1Н); 5,62 (d, IH).

39.Полугидрат HBr/TFA соль имеет Т.пл. 196-199с, ЯМР-спектр в

CD COsD:- 2,11 (s, ЗН); 3,42-3,7

(g, 2Н); 5,19 (d-, IH); 5,56 (d, 1Н); 7,05 (м, юн).

40.ЯМР-спектр TFA амфиона в CDaOD()DCl:- 3,80 (м, бН); 4,3

5 (d, IH); 4,5 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,3 (s, 2H); 5,5 (d, IH).

41. ЯМР-спектр HBr/TFA соли в (i,DMCO( 0.0,) TFA:- 0,25 (м, IH); 0,80.(м, IH); 2,65 (s, 3H); 3,2-3,8 0 (M, UH); 4,25 и 4,5 (g, 2Н); 5,1 (d, IH); 5,4 (d, IH),42 . HBr/TFA соль имеет Т.пл. (разложение), ЯМР-спектр в d, DMCO/CD-jC0.2D:- 0,25 (м, IH); 0,8 (м, IH); 3,6 (м, UH); 3,9 (s, ЗН); 4,25 (Ъг, 2Н); 5,05 (d, IH); 5,4 (а, IH), 43.ЯМР- Спектр TFA соли в d.DMCO+CD COOD:- 2,05 ( s , 3,Н ) ; 3,2 -3,8 (м, ЗН); 4,0 (t, IH); 4,9-5,1 (м, ЗН); 5,45 (Ьг, 1Н); 6,8 (d, 2Н 7,2 (d, 2Н). 44.ЯМР-спектр 2.TFA соли в 2,0 (s, ЗН); 3,2-4,4 (м,бн); 4,44 ,7 (м, IH); 5,15 (d, IH); 5,4 ( d, IH). Пример 10. Аналогично при меру 2 получают следующие соединен ( см. табл. 5): i 1.TFA соль имеет Т.пл. 210-230 ( разложение), ЯМР-спектр в d/DMCO: 2,04 (s, ЗН); 3,82 (м, HjO); 4,76 (d, IH); 5,07 (d, IH); 5,28 (d, IH 5,84 (d, IH); 6,8-7,7 (M, UH). 2.n.m.r. 6d DMCO/CP,OD:- 2,02 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,40-4,0 (м,2Н); 4,0-6,0 (Ъг, l+H); 6,70-7,7 ( м, ЗН). 3.ЯМР-спектр в d,DMCO:- 2,05 (s, ЗН); 2,47 (s, ЗН); 3,48, 3,72 (2d, 2Н); 4,75, 5,05 (2d, 2Н); 5,3 5,96 (2d, 2Н); 7,05 (м, ЗН). 4.ЯМР-спектр в d DMCO/CD OD:2 ,04 (s, ЗН); 2,35 (а, бн); 3,43, 3,73 (2d, 2Н); 4,85, 5,15 (d, 2Н); 5,30 (d, IH); (d, IH); 5,72 (d, IH 7,23 (s,2H). 5.ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,12 .( s, 3H); 3,7 (br, 2H); 4,77, 5,13 ( 2d, 2H); 5,37 (d, IH); 5,9 (br, I 6,60 (d, IH); 6,73 (d, IH);.7,05 (t, IH); 6,90-7,80 (br, обратим); 10,15 (br, IH, обратим). 6.ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,02 ( s, ЗН); 2,10 (s, ЗН); 3,7 (br, 2Н 4,7 5,05 (2d,.2H); 5,25 (d, IK/); 5,90 (br, IH); 6,90-7,35 (м, ЗН)j 8,35-8,80 (м, IH);9,97 (br, IH). 7.ЯМР-спектр в drDMCO:- 2,Ob (s, 3H); 3,57 (d, 2Hl; 4,73, 5,05 (2d, 2H); 5,27 (d, IH); 5,9 (м, IH 7.6(M, 3H). 8.ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,05 (s, 3H); 3,39, 3,74 (2d, 2H);4,72; 5.07(2d, 2H); 5,29 (d, IH); 5,95 (M, IH); 7,36 (M, 3H). 9.Т.пл. TFA СОЛИ 185-187 C (ра ложение), ЯМР-спектр в D70./CD.,OD/T 2.3(s, ЗН); 3,24, 3,60 (2d, 2H); 7.4(M, UH). Другие протоны замаск рованы реэонансами растворител . 10.ЯМР-спектр TFA соли в 2,04 (s, ЗН); 3,9 (м, 2Н, Обменный HjO); 5,75, 5,16 (2d, 2II); 7,03 (.-, Н), m.p. 198-208 С. 11.Т.пл. TFA соли 180-185°с: МР-спектр в CDCl /CDeOD:- 2,04 ( , ЗН); 3,40, 3,04 (2d, 2Н); 3,80 (s, ЗН) ; 3.14 (d, IH) ; 5,44 (d, IH) ; 6,6-7,6 (м, 2Н); 7,27 (d, IH). 12.ЯМР-спектр TFA соли в CD OB:2 ,18 (s, ЗН); 3,43, 3,56 (2d, 2П); 5,20, 5,65 (2d, 2Н); 7,42 (s, 2Н). 13.ЯМР-спектр TFA соли в d DMCO:2 ,08 (s, ЗН); 3,42-3,66 (2d, 2Н); 5,27 (d, IH); 5,74 (d, IH); 6,52 ( d, IH); 6,65 (d, IH); 6,97 (t, IH). 14.Т.пл. TFA соли , (разложение ). The n.m.r.b d DMCOf 2.10 (s, 3H); 2,18 (s, Зн1; 3,38, 3,67 (2d, 2H); 5,23 (d, IH); 5,80 (d, IH); 7,13 (M, 3H); 9,15 (br, IH, обратим); 10,2 (s, IH, обратим). 15.Замещенный бензимидазол имеет формулу 11 J -Ш 16.ЯМР-спектр-TFA соли в d DMCO:2 ,08 (s, ЗН); 3,35 (d, IH); 3,68 ( d, IH); 5,25 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7,20-8,15 (M, бН). 17.Замещенный бензимидазол имеет формулу 18.ЯМР-спектр TFA соли в d, DMCO;2 ,03 (s, ЗН); 3,32 (s, Н); 3,30 ( d, IH); 3,60 (d, IH); ( d, IH); ; 5,22 5.80(d, IH); 4,30-6, 70 (м, обратим) 7,15 (d, IH); 7,30 (s , IH); (t, IH); 7,87 (d, IH) ; 3,57 обратим). 19.ЯМР-спектр TFA . соли в d DMCO:IH ); 3,95 (s, . 3,6 (d, IH); 3,9 (d, ,-- (s, 3H); 4,34 (M, 2H); 5, 25 (d, IH); IH); 5.81(d, IH); 6,90-7, 50 (м, Н). t П, ч n J о 20.ЯМР-.спектр TFA V соли в d dMCO: соли 2,69 (s, 3H); 3,59 (d l, IH); 3,84 (d, TH); 4,23 (d, TH) I; 4,59 (d, IH); ,5,25 (d, IH); 5,82 (d ,.TH); 7,1-7,5 |(br, UH). 21.Т.пл. 181-182°C (разложение ); ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,05 (s, ЗН); 3,5 (м, 2Н); 3,7 (s, ЗН); 5,2 (d, IH); 5,7 (d, IH); 7,2-7,7 (M, ItH). 22.ЯМР-спектр в d DMCO:-. 2,0 (s, 3H); 3,58 (s, +M, 3H « 2Н); 4,67 (d, IH).; 4,95 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,76 (d, IH); 6,95-7,42 (M, ). Д 23.Т.пл. 180 С (разложение)} ЯМР-спектр в djDMCO:- 2,05 (s, ЗН); 3,42 (d, IH); ,68 (d, IH); 4.70 (d, IH); 5,05 (d, IH); 5,18 (d, IH) 5,78 (d, IH); 6,4-7,1 (м, UH). 24.Т.пл. 1бО°С/(разложение); ЯМР-спектр в CDiOD, содержащем 2 капли d.DMCO:- 2,00 (s, ЗН); 3,70 (s, ЗН); 3,5 (d, IH); 3,75 (d, 1Н); 4,8 (м, 2Н); 5,15 (d, IH); 5,67 ( d, IH); 5,31 (s, 2H); 6,66-7,66 ( M, 8H). 25.Т.ПЛ.. 190 С (разложение) ЯМР-спектр в CD OD/dfiDMCO:- 2,05 {s,.3H); 3,52 (d, IH); 3,80 (d,IH) 4, 87 (d.. IB):. 5,16 (d, IH);.5,28 (d, IH); 5,74 (d, IH); 6,6-7,3 (м, ЗН), 26.ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,01 (s, ЗН); 3,55 (м, ЗН); 4,04 (м, 2Н) 4,68 (s, IH); 5,01 (s, IH); 5,22 ( s, IH); 5,85- (s,. IH); 7-7,4 (м, ЗН 27.ЯМР-спектр TFA соли в 3.7(м, 2Н); 3,9 (s, ЗН); 4,3 (s, 2Н); 5,2 (d, IH); 5,75 (d, IH); 6,5-7,3 (м, ЗН); 7,85 (d, IH). 28.ЯМР-спектр TFA соли в d DMCO+ -ЮВ СРгО:- 2,05 (s, ЗН); 3,3-3,8 (g, 2Н); 4,6-5,05 (g, 2Н); 5,24 (d, IH); 5,84 (d, IH); 7,3 (d, IH); 7.8(M, 2H). 29.ЯМР-спектр TFA соли в 2,04 (s, 3H); 3,6 (м, 2Н); 4,72-5,1 (g, 2H); 5,28-5,82 (g, 2Н); 6,7-7,5 ( M, 3H); 9,05 (M, IH). 30.ЯМР-спектр TFA соли в 2,1 (s, 3H); 3,7 (g, 2H); 4,,12 ( g, 2H); 5,34-5,90 (g, 2Н); 7. ( M, 3H). .-: ,- . . 31.ЯМР-спектр HB соли в dлDMCO:2 ,04 (s, ЗН); 3,38 (g, 2H); 4,52 ( s, 2H); 4,71-5,03 (g, 2Н); 5,25-5,8 ( g, 2H); 6,9-7,25 (м, ЗЦ). -f 32. ЯМР-спектр, 2.TFA соли в dgDMCO:- 2,06 (-ё, ЗН);. 5,15-5,60 (g. 2Н); 6,6-7,2 (м, 2Н); два прртоновых резонанса замаскированы растворителем . 33.ЯМР-спектр 2.TFA соли в dgDMCO:- 2,02 (s, 2Н); 3,6 (g, 2Н); 4,75-5,05 (g. 2Н); 5,25-5,78 (g. 2Н) 6,5-7,3 (м, ЗН). 34.ЯМР-спектр 2.TFA соли в d,DMCO:- 2,1 (s, бн); 3,4 (м, 2Н); 4,76-5,08 (g, 2Н); 5,27-5,90 (g. 2Н) 7,16 (s, 2Н); 7,74 (s, 1Н); 9,84 ( s, IH). 35.ЯИР-спектр TFA соли в dxDMCO: 2,01 (s. ЗН); 3,55 (м, ЗН); 4,64 (м, 21); 4,68 и 5,01 (g, 2Н); 5,22, 5,85 (g, 2Н); 7,4-7., (м, ЗН). 36.ЯМР-спектр TFA соли в d DMCO: , 1 (s, ЗН); 3,66 (м, 2Н); 4,55 ( в, 2Н); 4,8-5,11 (g, 2Н); 5,33-5,87 ( g, 2Н); 7,0-7,5 (м, ЗН). 37.ЯМР-спектр .TFA соли в d DMCO-ь ч/ f .AJt 1 J.-I Л. . Л. Л. f tri. Ai 4. J4XI-I 1,88 (s, 34); 2,0 s, 3H); 3,48-3,6 (g, 2H); 4,3 (a, 2H); 4,7-5,05 (g, 2Н); 5,23 (d, IH); 5,76 .(d, IH); 6,90-7,4 (м, ЗН) . 38.ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,02 (s, ЗН); 3,54 (м, 2Н); 4,17-4,4 ( м, 2Н); 4,7-5,05 ,(g, 2Н); 4,90 (s, IH); 5,18 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,7-7,6 (M, 8Н); 8,65 (м, IH). 39.ЯМР-спектр TFA соли в d DMCO-iьСПаСО Г ):- 2,05 (з, ЗН); 3,0-4,0 (м, ItH); 3,бХм, ); 4,37 (м, 2Н); 4,75 ,0 (g, Н); 5,2 (d, IH); 5,78 (d, IH); 6,8-7,3.(м, ЗН). 40.ЯМР-спектр TFA Соли в d DMCO:2 ,03 (s, ЗН); 3,42-3,67 (g, 2Н); 4,01 (s, 2Н); 4,71-5,01 (g, 2Н); 5,22 ( d, IH); 5,80 (d, 1Н); 6,90-7,45 (м, ЗН). 41.ЯМР-спектр TFA соли в dgDMCO:2 ,07 (s, ЗН); 3,39 (s, 2Н); 3,0-4,0 (м, 2Н); 4,7 (d, IH); 5,15 (d, IH); 5,24 (d. IH); 5,&6 (м, IH); 6,657 ,45 (M, TH). 42.ЯМР-спектр HB TFA соли в dgDMCO:- 1,72 (s, 8н); 2,09 (s, ЗН); 3,18-4,0 (br, бн); 4,7-5,1 (br, UH); 5,2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 6,9-7,5 (br, 3H);. 8,5 (br, IH). 43.ЯМр-спектр TFA соли в dr DMCO:2 ,10 (s, 3H); (d, IH); 3,%0 ( d, IH); 3,72 (-s, 3H); 5,23 (d, IH); 5,67 (d IH); 7,18-7,58 (м, UH). Пример 11. Поступают аналогично примеру 3 и получают следующие соединени (см. табл. 6): 1 V /li. 1.Т.ПЛ. 217-218°C; ЯМР-спектр .в drDMCO:- 2,00 (s, ЗН); 3,30 (d, IH); ЗЛО (d, IH); 3,60 (d, 2H); 4,95 ,( d, IH); 5,55 (d-d, IH); 6,40 (t, IH) 6,95-7,30 (M, 2H). , 2 .ЯМР-спектр в (s, 3H); 3,25-3,55 (м, 2Н); 5,10 (d, IH); 5,55 (d, IH). 3.Т.ПЛ. 220 С (разложение); ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,04 (s, бН); 3.44(s, 2Н); 5,04 (d, IB); 5,48 (d, IH) ; 6,42 (s, IH). 4.Т.ПЛ. 220°C (разложение); ЯМР-спектр в d DMCO:- 2,0 (s, ЗН); 4,65 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,05 (d, IH); 5,65 (d-d, IH); 6,36 (t, IH); 7,05(d, IH); 6,95 (br.s, IH). 5.ЯМР-спектр TFA соли в d DMCO:2 ,075 (s, 3H); 3,48 (q, 2Н) :s, 2H); ( d, IH); 5,5 (q, IH); 7,05 9.45(d, IH). 6.ЯМР-спектр в dcDMCO:- 2,08 ( s, 3H); 2.10. (s, 3H); 3,44 (d-d,2H); 6,10 (d, IH); 6,48 (d, TH); 6,55 D,J.U a, j.n; .( br s, IH). . 7, ЯМР-спектр в 3,10 (з.бН 3,6-4,0 (м, IjH); 4,2 (м, 2Н); 4,9 (м, 2Н); 5,3-5,5 (2d, 2H); 6,9 (s. 2Н). 8.Т.пл. 140-145°С; ЯМР-спектр в dx-DMCO:- 2,6 (s, ЗН); 3,4 (d, 1Н) ; 3.8(d, IH); 4,2 (d, IH); 4,5 (d.IH 5,1 (d, IH); 5,5 (dd, IH); 6,9 (s, 2H); 9,2 (s, IH); 9.T. ПЛ. 145-150 Cf ЯМР-спектр d,DMCO:- 3,5 (d, IH); 3,8 (d, IH); 4,0 (M, 2H); 5,1 (d, IH); 5,5 (dd, IH); 7,05 (s, 2H); 7,2 (м, IH); 7.9(s, IH); 9,3 {d, IH). 10.T. ПЛ. 175-180Cj ЯМР-спектр в dgDMCO+CDaCOOD:- 3,5 (d, IH); 3,8 (d, IH); 4,0 (d, IH); 4,3 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,6 (d, IH); 7,0 (s, 2H); 7,2-8,0 (м, ЗН). 11.ЯМР-спектр в CDjOD+DgO;- 3,6 ( d, IH); 3,9 {d,.IH); 4,3 (d, IH); 4.5(d, IH); 5,25 (d, IH); 5,25 ( s, 2H); 5,5 (dd, ТН); 7,0 (s, 2Н) 12.ЯГ4Р-спектр в d DHCO:- 2,1 (s, ЗН); 2,15 (s, ЗН);, 3,3 (d, ЗН) 3.6(d, IH); 5,1 (d, IH); 5,5 (м, IH); 6,7 (s, IH); 9,1 (м, IH). 13.ЯМР-спектр в dgDMCO:- 2,1 (s, 3H);. 2,7 (s, 3H); 3,6 (d, IH) ; 3,8 (d, IH); 4,2 (d, IH); 4,5 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,5 (dd, IH); 6.7(s, IH); 9,2 (d, IH), 14.ЯНР-спектр в dgDMCO+CDaCO D 2.0(s, 3H); 3,4-3,7 (м, 2Н); 3,74 .1(м, 2Н); 5,2 (d, IH); 5,6 (d, IH); 6,7 (s, IH); 7,9 (s, IH), 15.ЯМР-спектр TFA соли в 2,05-2,1-(2s, 9H); 3,40-3,60 (2d, 2H); 5,1 .(d, IH); 5,,4 (d, IH). 16.ЯМР-спектр TFA соли в 2,06 (s, 3H); 2,28 (s, ЗН); 3,353 ,60 (2d, 2H); 5,18 (d, IH); 5,65 ( d, IH); 7,2-7,6 (M, 5H); 8,2 (м,1Н 17.5дар-спектр TFA/HB соли В d,DMCO:- 2,08 (s, ЗН); 2,10 (s, ЗН 3,30-3,60 (2d, 2H); 5,10 (d, IH); 5,48 (d, IH); 6,55 (s, IH). 18.ЯМР-спектр 0,5 TFA соли в d DMCO:- 2,0 (s, 3H);3,4-3,65 (2d 2H); 4,3 (s, 2H); 4,75-5,05 (2d,2H 5,15 (d,-IH)-; 5,7 (м, IH); 6,8 ( s, IH). 19.ЯМР-спектр TFA соли в dgDMC 2,1 (s, 3H);2,2 (s, 3H); 3,7 (s,2H 4;9 (d, IH-); 5,2 (s, IH); 5,3 (d.IH 5,7 (M, IH); 6,8 (s, IH). 20.ЯМР-спектр TFA соли в 1,7 (м, UH); 2,0 (s, ЗН); 2,4 ItH); 3,4-3,5 (M, 2H); 4,7 (d, 5,05 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5, (d, IH). 21.ЯМР-спектр TFA соли в d6DMCO +CD,COOD:- 2,0 (s, 3H); 3,5-3 ,6 (M 2H); 4,7 (d, IH); 5,0 (d, 1Й) ; 5,2 ( d, IH)I 5,7 (d, IH); 7-,0 (s, 7,l-7;7 (M, 5H). 22.ЯМР-спектр TFA соли в d-DMCO:2 .04(s, 6H); 2,67 (s, ЗН); 3,68 (2d, 2H); 4,26-4,56 (2d, 2Н); 5,165 ,48 (2d, 2H). 23.ЯМР-спектр TFA соли в d DMCO:2 ,0 (sj 3H); 3,5-3,6 (q. 2H); 4,7 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,2 (dj IH); 5,8 (d, IH); 7,3 (s, IB); 7,2-7,8 (M, 5H); 8,4-8,7 (M, IH). 24.Т.ПЛ. 244Cj ЯМР-спектр в D O+TFAj - 3,03 (d, IH); 3,32 (d, IH); 3,58 (d. IH); 3,78 (d, IH); 4,95 (dj IH); 6,32 (s. 2H), один -лактамиый протон замаскирован резонансом Н20 при 4,6-4,8. 25.Т. ПЛ. гидрата (разложение); п.т.г.Ъ D4. .50(d, 6Н); 3,6 (d, IH); 3,83 (d, IH); 4,2 (s, 2H); 4,6-5,1 (м, IH); 5,48 (d, IH); 6,82 (s, 2H); один p -лактамный протон замаскирован HjO резонансом. 26.ЯМР-спектр в D O+TFAs- 3,35 (d, IH); 3,60 (d, IH); 4,14 (8,2H); 4,98 (d, IH); 5,0 (q.. 2Н); 5,26 ( d, IH); 6,64 (s, 2H). 27.ЯМР-спектр в d DMCO+CDgCOaD:2 .05(s, 3H); 2,97 (t, 2Н); 3,52 (d, IH); 3,78 (d, IH); 4,36 (bs,2H); 4.51(t, 2H); 5,09 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,82 (s, 2H. Пример 12. Аналогично примеру 1 получа1рт следующие соединени (см. табл. 7): R vUll t ) СНэ COOK 1.ЯМР-спектр трифторацетатной соли в d HO+CD COOD; 2,1 (s, ЗН.); 3,25-3,7 (m, ЗН); 4,1 (t, IH); 5,05 ,3 (m, IH); 5,1 (d, IH); 5,45 (d, IH); 7,1-7,5 (m, UH). 2.ЯМР-спектр трифторацетатной соли в d/yDMSO+CD-jCOOD; 2,1 (s, ЗН); 3,3-3,75 (m,-3H); 4,1 (t, IH); 5,15 ,5 (m, 3H); 6,9-7,3 (m, UH). 3.Бромистоводородна кислота ( трнфторацетатна соль) имеет Т.пл. 190с (с разложением) и следующие показатели ЯМР-спектра в d DMSO- «CD GOOD: 1,1 (d, бн); 2,08 (s,3H); 3,32 (d, IH); 3,58 (d, IH); 4,1 (m, 2H); 5,08 (d, IH);5,4 (d, IH). 4.Бромист водоргадна кислота ( трифторацетатна соль), содержаща 20% цис-изомера, имеет стереохимию, соответствующую 1-трео-2,3-диаминобутану , Т.пл. (разложение), ЯМР-спектр в d6DMSO+CD3.COOD: 1,2 (d, бн); 2,02 (s, ЗН); 3,2-3,8 (m, Н); 5,05 (d, IH); 5,36 (d, IH. 5.Бромистоводородна кислота ( трифторацетатна соль) имеет стереохимию , соответствующую d-Tpeo-2,3-диаминобутану , Т.пл, (разло жение), ЯМР-спектр в d DMSO+CDgCOO 1,2 (d, бн); 2,02 (s, ЗН); 3,2-3,8 (m, UH); 5,05 (d, 1Н); 5,35 (d, 1Н 6. Бромистоводородна кислота (трифторацетатна соль) имеет след ющие показатели ЯМР-спектра в d DMSO+CDjCOOD: 1,22 (s, 12Н);2,1 (s, ЗН); 3,35 (d, 1Н); 3,63 (d, 1Н 5,1 (d, .IH); 5,35 (d, IH). Пример 13. Аналогично при меру 3, с применением соответствую щего исходного материала, получают следующие соединени (см. табл. 8) н н н R 1. Ит -н 1. ЯМР-спектр в dftDMSOi ЗЛ); 3,5 (d, IH); 3,8 (d, (d, IH); 4,3 (d, IH); 5,2 5,7 (m, IH); 6,9 (s, 2Н). 2.Я 1Р-спектр трифторацетатной соли в dgDMSO: 3,2 (s, ЗН); 3,5 Jm, ,;. 4,2 (s. 2Н); 5,2 (d, IH); 5,5 (d,IH); 6,9 (d, 2H). 3.ЯМР-спектр трифторацетатной соли в dgDMSO+CD3C02D: 3,6 (m, ГН) 3,9 (m, IH); 5,0 (d, IH); 5,3 (d,IH 5.4(d, IH); 5,7 (d, IH); 7,0 (d, 2H); 7,4-8,1 (m, 5Н). 4.ЯМР-спектр трифторацетатной соли в d/DMSO + CDoCOjD 3,65 (s, 2Н 5,1 (d, IH); 5,7 (d,.:IH); ,55 (t, .И); 7,0 (s, 2H). 5.ЯМР-спектр трифторацетатной соли в d(,DMSO+CD.C02;D: 2,8 (s, ЗН) 3.7(d, IH); 3,8 (d, IH); 4,3 (d.lH 4.5(d, IH); 5,2 (d, IH); 5,6 (d, IH); 7,0 (s, 2H). 6.ЯМР-спектр трифторацетатной соли в d DMSO+CDoCOOD: 3,5 (d, IH) 3.6(d, IH); 4,1 (d, IH); 4,2 (d, IH); 5,05 (d, IH); 5,6 (d, IH); 6.8(s, 2H). 7.ЯМР-спектр трифторацетатной соли, содержащей 20% 8 изомера в 3,55 (d, IH); 3,75 d DMSO+CDjCOOD: (d, IH); 4,0 (d, IH); 4,5 (d, 1Н) 5,25 (d, IH); 5,75 (d, IH); 7,0 is, 2H). 8. ЯМР -спектр толуол-п-сульфонат ной соли в d DMSO; 2,22 (s, Зн); 3,4-4,2 (га, 6Н); 5,ОЯ (d, 1Н); 5,52 (d, IH); 6,83 (s, IH); 7,0 (d, 2Н) 7,5 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,83 (и IH); 7,0 (d, 2H); 7,5 (d, 2H); 7,85 (s, IH). 9.ЯМР-спектр в dgDMSO- -CD|C02D: 3,.2-3,8 (m, l4H); 5,05 (d, IH) ; 5,55 (d, IH); 6,9 (s, 2H). 10.ЯМР-спектр в d DMSO+CD COOD 1,9 (g, 3H); 3,3 (d, IH); 3,55 (d, IH); 3,9 (d, IH); 4,2 (d, IH); 5,0 d, IH); 6,8 ( d, IH); 5,5 8,2 (s, 3H). 11.ЯМР-спектр в dgTjMSO: 2.05(s,, 3H); 3,58 (g, 2H); 3,85 (s, 2H); 4,7 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,17 d, IH); 5,68 (d, IH); 6,76 ( s ,. IH) . 12.ЯМР-спектр в dgDMSO+TFA: 3,2 (d, IH); 3,5 (d, IH); 3,7 (s, 3H); 3,7 (d, IH); 4,1 (d, IH); 5,25 (d, IH); 5,51 (d, IH); 7,05 (s. 2H). 13.ЯМР-спектр в d DMSO-t-TFA: ( s, ЗН); 3,45-4,0 (m,2Н 2Н); 5,25 (d, IH); 5,6 (d, 3,6 (s, 14.ЯМР-спектр в (d, IH); 2H); 3,8-4,1 (m, 2H); 5,05 5,45 (d, IH); 6,8 (s, 6,8-8,1 ( m, 3H). 15.ЯМР-спектр в D O+TFA: 3,95 (d, IH); 4,22 (d, IH) ji 5,0 (br, 2Н) 5,52 (d, IH); 5,80 (d, IH); 7,2 (s, 2H) ; 9,0-9,3 (m, 2Н). 16.ЯМР-спектр Б d DMSO/HOAc: 3,35-3,85 (m, 2Н); 3,65-4,15 (m.2H) 4,0 (s, 2H); 5,2 (s, IH); 5,35 (br, IH); 7,0 (s, 2H) . 17.ЯМР-спектр в D O-нпиридин: ,.: 3,34 (d, IH); 3,6 (d, IH); 4,25 (d, IH); 4,5 (d, IH); 5,26 (d, IH); 5,55 (d, IH); 6,65 (d, 2H). 18.ЯМР-спектр В d DMSO+CD- COOD: 2.05(m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,55 (t, 2H); 3,58 (g, 2H); 2H); 2,82 (t, 5,28 (d, IH); 5,9 (d. 4,89 (g, 2H); IH); 6,78 (s, При этом: 1).Реакцию провод т в смеси метанола с хлороформом. 2), ЯМР-спектр хлористоводородной соли в dtDMSO+CD COOD: 2,65 (s, ЗН); 3,75 (d, 2Н); 4,4 (g, 2Н); 5,25 (d, IH); 5,7 (d, IH); 7,0 (s, 2Н); 7.6(s, IH); 7,75 (s, ); 3). Реакцию провод т в присутствии карбоната кали . 4). ЯМР-спектр толуол-п-сульфонат ной соли, содержащей 30%Л -изомера 3H); 2,3 B d, DMSO+CDaCOOD: 1,25 (t , (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 3,75 (m, 2H); 4,25 (s, IH); 4,55 ( m, 2H); IH); 5,3 IH); 5,55 (m, IH) (s, 2H); 7,1 (s, 2H); IH). IH); 7,5 5). Продукт очищен по способу -HPLC. 6). ЯМР-спектр хлористоводородной соли в TFA; 3,6 (d, IH); 3,9 (d, IH); 5,4 (s, IH); 5,6 (s, IH); 6,85 (s, 2H). 7). Реакцию провод т в смеси диметилформамида с ацетонитрилом. 8.). ЯМР-спектр хлористоводородной соли в diDMSO: 3,8 (s, 2Н); 4,35 (g, 2Н); 5,15 fg, 2Н); 7,08 (s, 2Н); 9,11 (s, ТН). 9). ЯНР-спектр толуол-п-сульфоd nf .iGC-i натной соли в .(s, ЗН); 2,3 (s 34);. 2,75 -метил-1,3,4-тнадиаэол-5-ил)тиоме тилцеф-З-ем-4-карбоксилат, имеи ций следующие показатели ЯМР-спектра в dj,DMSO-vGD COOD: 1,2 (t, 3H)j 2,1 „ (s, ЗН); 2,25 (s, ЗН); 2.75 (s, ЗН) 4,2 (m, ); 5,3 (m, 1Н); S,4.(m IH); 5,8 (s, 2H); 6,7 (d. 1Н); 7Д (d, IH); 7,5 (d, IH). Пример 16. Аналогично при меру 4 с применением соответствующего 2-фтор-г1-трифенил-метилимидаз ла и производного 7-аминоцефалоспо рина в качестве исходного материал получают следующие соединени (см. табл. 10). R н Н ft . 1.Средство дл извлечени из адсорбента при HPLC: вода --метанол уксусна кислота 90:10:1 (по объему ), 2.ЯМР-спектр в agDMSO+CDaCODD: 3,56 (q, ЗН); 4,8 (q, ЗН) . 5,18 ( d, IH); 5,58 (d, IH); 6,96 (s, IH 3.Средство дл извлечени из адсорбента при HPLC: вода - метанол уксусна кислота 70t30:1 (по весу на объем и на объем). 4.ЯМР-спектр в dgDMSO+CD3COOD: 3,46 (d,IH}; 3,74 (d, IH); 3,86 (d IH); 4,09 (s, 3H); 4,17 U, IH); 5,08 (d, IH); 5,5 (d, IH); 6,84 (« 2H) ; 8,69 (s, IH), 5.Средство дл извлечени из адсорбента при HPLC: вода - метанол - уксусна кислота 75:25:1 (по объему). 6.ЯМР-спектр в dDMSO+CDaCOjD: 1,07 (d, ЗН); 2.46 (m, 2Н); 3,66 ( q, гн);: 3,63 (s, ЗН); 4,32 (Ъгз,2Н 5,1 (d,-IH); 5,54 (d, IH); 6,64 (s, IH). 7.Исходный фторимидаЭол приготавливают следующим образом. При крупномасштабном производстве 2-ФТОР-4-(З-окснпиранил)-1-трифенилметилимидазола отдел ют изомер изомерного 2-оксипропила в качестве меньшего по количеству продукта посредством хроматографии на силикагеле . Извлекают из адсорбента петролейным эфиром при т,кип, 60-80 0 в смеси с эфиром: 50:50-0:100(по объему). ЯМР-спектр в CDC1«: 1,18 (d, ЗН); 2,47 (m, 2Н); 3,3 fbts.IH 4,0 {ffli IH); 6,27 (s, IH); 7,0-7,5 (m, I5H). 8.Средство дл извлечени из адсорбента при HPLC: вода - металл уксусна кислота в объемном соотношении 60:40:1. 9.ЯМР-спектр в dgDMSO+CDjCOOD: 1,71 (m 2Н); 2,18 (t, 2Н); 2,24 ( s, ЗН); 2,7 (t, ЗН); 3,44 (d, 1Н); 3,73 (d, IH); 4,07 (d, IH); 4,47 (d, IH); 5,06 (d, IH); 5,54 (d, IH); 6,8 (s, 2H). 10,Исходный материал приготавливают следующим образом. Реакци 3-алетоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 5- (3-карбоксипропил)-4-метил-тиазол-2-тиола в буфере рН 6,4 в присутствии бикарбоната натри дает7-амино-3- 5- (З-карбоксипропил) 4-метил-тиазол-2-илЗ тиометиЛцеф-З-ем-4-карбоновую кислоту, имеющую следующие показатели ЯМР-спектра в d DMSO+ fCDjCOOD: 1,71 (m, 2Н); 2,17 (t,2H); ,23 (s, ЗН); 2,68 (t, 2Н); 3,43 (d, IH); 3,74 (d, IH); 3,98 (d, IH); 4,44 (d, IH); 4,73 (d, IH); 4,93 (d, IH). 11.Растворитель дл HPLC: вода метанол - уксусна кислота 55:45:1 ( по объему). 12.ЯИР-СПектр в d DMSO + CD-,COOD: 0,9 (d, ЗН); 1,1-1,8%, ЦН); 2,32 .5(ниже НлО, 2Н); 3,52 (d, 1Н); 3,78 (d, IH); 4,34 (Ъгз 2Н); 5,08 (d, IH); 5,56 (d, 1Н); 6,58 (s, 1Н). 13.Исходный материал получают следующим образом. Реакци 4-формил-2-фтор-1-трифенил-метил-имидазола и аллилтрифенил фосфоний бромида в метилен-хлориде в присутствии водного раствора гидрата окиси натри дает 4- (бута-1,4-диенил )-2-фтор-1-трифенилметилимидазол . Полученный диен гидрируют над палладием на угле в этилацетате при атмосферном давлении, что дает 4-бутил-2-фтор-1-трифенилметилимидазол , имеющий следующие показатели ЯМР-спектра в 0,9 (t, ЗН); 1,1-1,8 (m, ); 2,42 (t, 2Н); 6,2 (s, IH); 7,0-7,4 (m, 15Н). 14,ЯМР-спектр в d DMSO+CDaCOOD: 3,46 (d, IH); 3773 (d. IH); 4,17 ( s, 2H); 5,16 (d, IH); 5,55 (d, IH); 6,8 (m, 2H); 8,28 (dd, IH); 7,057 ,69 (3H), 15,ЯМР-спектр в dgDMSO-fCD COOD: 2,13 (s, 3H); 3;41 (d, IH); 3,73 ( d, IH); 4,19 (d, IH); 4,44 (d, IH); 5.06(d, IH); 5,54 (d, IH); 6,71 (s, 2H). Исходный материал приготавливают след5П(ицим образом. Реакци З-ацетоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-7-карбоновой кислоты с 2-ацетиЛс1Мино-1,3,4-тиадиазол-5-тиолом в смеси ацетона с буфером рН 6,4 в присутствии бикарбоната натри дает 7-амино-З- 2-ацетиламино-1,3,4-тиaдиaзoл-5-ил ) тиометилцеф-З-ем-4-карбоновую кислоту, имеющую следующие показатели ЯМР-спектра в d DMSO-i-CD .HCOOD: 2,14 (s, ЗН); 3/43 (d, IH) ; 3,73 (d, IH) 4,06 (d, IH); 4,4 ( d, IH); 4,7 (d, IH); 4,91 {d,.IH).

H V

/ Vra-T-f 1 J-l-f

Таблица 1

cooM 16. ЯМР-спектр в d DMSO+CDjCOOD: 2,13 (s, 3H); 2,41 (d, IH); 3,73 ( d, IH); 4,19 (d, IH); 4,45 (d, IH)

СН

y-v

If-N

iftjCooH

Продолжение табл. 4

27

40

Продолжение табл.14

Продолжение табл. 5

ItТаблицаб

н н

ОН

2

: :iEii

H

H H CH-i

-

t-r 1

N-N CHjS-f VOH

СНз

iCHiOCO /

CH25|I 1

S $СНз

К-К

Д

«-H

«M

CHxjNHCOCn j

CH-OCOCH2

Продолжение табл. 7

Примечание

H

4 5 6

H H CH,

Таблица 8

H H

;

COOH

3 4

H H

9

10 11

СНз

Y-V

сНгЗЧ VoH Чо

а

CHjS

СНз

c«..

W

СН

u-if

CH,$-U ll

0 CHiSOsR

CHjjOH CHjOCOCHg

Л Lts

CHtS-i-Лснз

ct

Продолжение табл. 8

I

Примечание

12

..13

14

15

H

16

17 18

CH CH CHjyNHg

Таблица 9

0R

СООСН ОСОСЧЗ Ну

1,3,4

5,6

coon

Claims

"Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

где в* - водород или хлор, метил, ацетоксиметил, 1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-карбоксиметил-1Нтетрдэол-5-илтиометил, 1-(2-диметиламино )этил-1Н-тетразол-5-илтиометил,

1-сульфометил-1Н-тетраэол-5-илтйо- метил, 1-изопропил-1Н-тетразол-5гилтиометил, 1-(2,2,2-трифтор)этил-1Н-тетразол-5-илтиометил, 1-фенил.-1Н-тетраэол-5-илтиометил, 1-(2-метил тио ) - э тил-1Н-тетра зол-5-илтиометил, 1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил, 5-метил-1,3,5-тиадиаэОл-2-илтиометил, 1,2,З-тиадиазол-5-илтиометил, 1Н-1,2,З-триазол-4-илтиометил, 5-трифторметил-1Н-1, 2,4-триазол-З-илтиометил, 4, б-диметилпиримид-2-^ил'тиометил, 2-тиазолин-2-илтиометил, бенэоксаэол-2-илтиометил, бензтиазол-2-илтиометил, 2-карбоксифенилтиометил, (6-карбоксиметил-7-оксипирроло [1,2-ъ] пиридаэин-2-ил )тиометил, метоксиметил, оксиметил, азидометил, аминометил, бензоилоксиметил, ацетиламинометил, карбамоилоксиметил, 2-метилтио-1,3,4-тиадиаэол-5-илтиометил, 2-меркапто-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол- 5 -илтиометил , 5-метил-1,2,4-тиадиазол- 2 -ил тиометил, 2-сульфометил-1,2,4-оксадиаэол-5-илтиометил, 4-метил-5-(3-карбоксипропил)-тиазол-2-илтиометил, 2Н-2-метил-1,2,3-триазол-4-илтиометил, 1Н-1,2,3-триазол-2-ил- © тиометил, 4,5-дигидро-6-окси-4-метил- 5-оксо-1,2,4 -триаэи н-3 -илтиометил, 2, дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триаэин-3-илтиометил, 1-оксигидро- ^;пирид-2-илтиометил, ‘ имидаэо [4,5-ъ] -пирид-2-илтиометил или имидаэо [4,5-а] пирими дин - 2-ил тиометил ;

в² - карбоксирадикал или радикал Формулы

-соосн_г осон¹⁰, .

;где В*° - метил, этил или трет-бутил; В²- радикал формулы -СООСН^СОСНз

или

I^е

м

ч

Сп

м

СаЗ

-С00

.0

В³ -водород или окси-, метил, метокси-, ацетил или 4-метоксибенэилрадикал;

1077573

А - радикал формулы

где К⁴ и К одинаковые или различные - водород или циано-,. окси-, карбокси-> метил, оксиметил,. 3-оксипропил, этоксикарбонил, фенил, аминометил, 2-оксипропил, пропил, бутил или 3-аминопропилрадикал, или К⁴и К⁵ вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклогексеновую, бензольную, нафталиновую или дигидроаценафталиновую циклическую систему, причем бензольное кольцо является произвольно замещенным одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, окси-, амино-, карбокси-, нитро-, метил, метокси-, трифторметил, оксиметил,. аминометил, ацетиламино-, азидометил, ацетиламинометил, цианометил, карбамоилметилрадикал и радикал формул

-осоин₂,

-СН,Н = СН-м2~ Гсн_? )₆

-СИ инсосн_?кн_?,

-СН_?ИНСОСН(С₆Н₅)МН₂

й <)

В -К одинаковые или различные водород, оксиметил, аминометил, карбамоил, метоксикарбонил, метил, н-гексил, феноксиметил, который может быть замещен дифенилметилом или фенилом, который может быть замещен одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, циано-, окси-, фенил и диметиламинорадикал;

или В⁷ и В⁸, если они находятся в цис-положении, вместе с углеродом,

с которым они связаны, образуют кольцо циклопропана, циклобутана, циклопентена или циклогексана;

или В⁶ - карбоксирадикал;

В⁷,В⁸ и К⁴ - водород,

или если соединение формулы 1 содержит свободную кислотную или основную группу

их фармацевтически приемлемых солей с основаниями или кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы

где В¹ и В²· имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

Я³

где к’и А имеют указанные значения,

В¹¹ - фтор или хлор,

в присутствии по меньшей мере одного эквивалента кислоты, и выделяют целевой продукт, или соединение формулы 1 в виде свободной кислоты,или свободного основания, или в амфотерной форме, в случае необходимости переводят в его фармацевтически прием_ι лемую соль с основанием или кислотой взаимодействием соединения формулы 1 в виде свободной кислоты, или в амфотерной форме с основанием, содержащим фармацевтически приемлемый катион, или взаимодействием соединения формулы 1.в виде свободного основания, или в амфотерной форме с кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион.

1