JPH03135972A - チアゾリル酢酸類 - Google Patents

チアゾリル酢酸類

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JPH03135972A
JPH03135972A JP2193986A JP19398690A JPH03135972A JP H03135972 A JPH03135972 A JP H03135972A JP 2193986 A JP2193986 A JP 2193986A JP 19398690 A JP19398690 A JP 19398690A JP H03135972 A JPH03135972 A JP H03135972A
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JP
Japan
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acid
syn isomer
solution
ester
ethyl acetate
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JP2193986A
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English (en)
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Takao Takatani
高谷　隆男
Hisashi Takasugi
高杉　寿
Kiryo Tsuji
辻　喜良
Toshiyuki Chiba
敏行 千葉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なデアゾリル酢酸類に関するものであり
、さらに詳細には抗菌活性を有する７−置換−３−セフ
ェム−４−カルボン酸およびその塩を製造するための中
間体であるチアゾリル酢酸類に関するものである。
この発明の目的は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフェム−４〜カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体であるチアゾリル酢酸類を
提供することにある。
この発明により提供される化合物は次の一般式（Ｉ）で
示されるチアゾリル酢酸類 ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノｉ、Ｒ
２は低級アルキニル基またはハロ（低級）アルキル基を
意味する］もしくはβ−ラクタム化合物のアミノ基のア
シル化反応に使用しうる、そのカルボキシ基における反
応性誘導体またはそれらの塩、あるいは該チアゾリル酢
酸類の低級アルキルエステル。
この発明のＭ粒化合物および目的化合物を表わ上記と同
じ）で示きれるチアゾリル基は式保護されたイミノ基を
意味する）で示されるチアゾリニル基と次の平衡式で表
わされるように互変異性の関係にあることが知られてい
る。
（式中、ＲおよびＲ１′は上記と同じ）これらの互変異
性をとり得る両異性体は一般には、実質的に同一の物質
として取り扱われている。それ故、この明細書では便宜
上、両異性体を（ここで、Ｒ１は上記と同じ）で表わす
が、上記の互変異性に基つく両異性体ともこの発明の範
囲に含まれる。
次に、この発明の原料化合物および目的化合物を表わす
一般式中における穐々の定義について、より詳細に説明
する。
１低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１ないし６
の基を意味する。
Ｒ１の「保護されたアミン基、における保護基としては
、通常のＮ−保護基、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル、４−メトキシベンジル、３．４−ジメトキ
シベンジル等の置換もしくは非置換アル（低級）アルキ
ル基、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフル
オロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラヒドロ
ピラニル基、置換フェニルチオ基、置換アルキリデン基
、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン基、
アシル基などが例示される。
Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等の置換もしくは非置換低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル ボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
、ヘンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリクロロエトキ
シカルボニル、２−ピリジルメトキンカルボニル等の置
換もしくは非置換低級アルフキジカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル
、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換もしく
は非置換アル（低級）アルコキシカルボニル基、ンクロ
ベンチルオキシ力ルボニル、シクロへキシルオキシカル
ボニル等のイ氏級シクロアルコキシカルボニル基、８−
キノリルオキシカルボニル基、サクシニル基、フタロイ
ル基などが例示される。
さらに、硅素、硼素、アルミニウムまたは燐化合物とア
ミン基との反応生成物もＮ−保護基に含まれる。そのよ
うな化合物としては、トリメチルシリルクロライド、ト
リメトキシシリルクロライド、３塩化硼素、ブトキノ２
塩化硼素、３塩化アルミニウム、ジェトキシ塩化アルミ
ニウム、２臭化燐、フェニル２臭化燐などが例示される
。
Ｒ２における１低級アルキニル基，とは直鎖状もしくは
分枝鎖状の低級アルキンの残基を意味し、その好ましい
例としてはエチニル、プロパルギル、１−プロピニル、
３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、２−ベンゾニル、１−ペンチニル、Ｓ−へキ
シニルのような基が、さらに好ましい例としては炭素数
４以下のアルキニル基が挙げられる。
Ｒ２における１ハロ（低級）アルキル基」の好ましい例
としては、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル
、フルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメ
チル、２−クロロエチル、１．２−ジクロロエチル、２
．２．２−トリフルオロエチル、３−クロロプロピル、
４−ヨードブチル、５−フルオロペンチル、６−プロモ
ヘキンル等が挙げられる。
デアゾリル酢酸類（夏）のカルボキシ基における反応性
誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細には酸クロラ
イド、酸ブロマイド等の酸ハライド、ジアルキルりん酸
混合酸無水物、フェニルりん酸混合酸無水物、ジフェニ
ルりん酸混合酸無水物、ジベンジルりん酸混合酸無水物
、ハロゲン化りん酸混合酸無水鉤部の置換りん酸混合酸
無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合
Ｍ無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物、
アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえ
ばピバリン酸、ペンタン酸、インペンタン酸、２−エチ
ルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、芳香族カ
ルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸無水物、対称形酸
無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ルなどとの酸アミド、シアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）２
Ｎ”＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエス
テル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエ
ステル、ｐニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレジル
チオエステル、カルボキシメチルデオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステル、またはＮ、Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（Ｉ　Ｈ）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、１−１ニトロキシベンゾトリアゾール
、１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾ
ール等とのエステル等のエステル頚部が挙げられる。
化合物（１）のカルボキシ基における１低級アルキルエ
ステル、の１低級アルキル」部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。
化合物（Ｉ）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン塩、ピリジン塩等の３級アミン塩の如き有機塩基
との塩、塩酸塩、臭化水素酸環部の無機酸との塩などが
例示される。
この発明の目的化合物（Ｉ）は次に示す方法によって製
造することができ、その詳細は実施例により説明される
。
（以下余白） （式中、Ｒ２は上記と同じ意味であり、Ｒ１は保ａ 護されたアミノ基、Ｘはハロゲン、Ｚは低級アルキル基
をそれぞれ意味する） この発明の目的化合物ＣＩ）は、抗菌剤としてすぐれた
７−１！換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその
塩を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目
的化合物（１）を原料化合物として、以下に示す方法お
よび参考例に示す方法によすｉＪ［７−ＩＩ換−３−セ
フェム−４−カルボン酸を製造することができる。
［式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ航と同じ意味、Ｒ３は
水素原子または低級アルキル基、Ｒは水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基または式ニー０−Ｒ７（ここで
Ｒ７は水素原子、低級アルキル基もしくはアシル基を意
味する）で示される基、Ｒ５はカルボキシ基またはその
ニスデルをそれぞれ意味し、ただし１）Ｒ３が水素原子
のときには、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子または式ニ
ー０−Ｒ７（ここでＲ７は上記と同じ）で示きれる基で
あり、２）Ｒ３が低級アルキル基のときには、Ｒ４は低
級アルキル基であるコ 本発明の目的化合物（１）を原料として製造される７−
置換−３−セフェム−４−カルボン酸の代表的なものに
ついての抗菌活性試験結果を以下に示す。
１試　　内抗菌活　試 （１）試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定した。
各被検菌株をトリブティケースーソイ・ブロス中で一夜
培養した培養液の１００倍希釈液の１白金耳を、試験化
合物を段階毎の濃度で含むハート・インフュージョン・
アガー（）ＩＩ　−ａｇａｒ　）に接種し、３７℃で２
０時間培養した。最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し
、Ｐ＠／ｒｎＱで表示する。
（２）試験化合物： ？−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プロ
パルギルオキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン＃（シン異性体）（以下、化合物１と称す
） ７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）＝２−（２
−クロロエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下、化合物２と
称す） ？−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミト
コ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（以
下、化合物３と称す）（以下余白） （３）試験結果： ＭＩＣ（Ｎｇ／戚） この発明の目的化合物（１）から得られる抗菌剤は、通
常の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤
、層剤等の固形製剤、軟こう剤あるいは液剤、懸濁液剤
、乳剤等の液状製剤として、経口投与または直腸投与も
しくは注射等の非経口投与などにより患者に投与される
。上記で例示したような各種製剤には、必要に応じて賦
形剤、結合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助
剤、矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加してもよい
。
投与量は、患者の年齢、体重等、疾患の種類、程度等あ
るいは薬剤の種類等に応じて適宜定められるが、通常１
０ｍｇ、　５０ｍｇ％ｌｏＯｍｇ、　２５０ｍｇ、　５
００ｍｇ等を含有する製剤として投与される。そして、
般的には１回１　ｍｇ／　ｋｇ　〜１００ｎ＋ｇ／　ｋ
ｇ　ｃ７）範囲で、好ましくは５　ｍｇ／　ｋｇ　〜５
０ｍｇ／　）ｔｇ　Ｏ）範囲で投与きれる。
次に、この発明を実施例により説明する。
目　ヒ合　（１）の　造 （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、５６．７ｇ　）　、　！酸カリ
ウム（７２，３ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２８０！１１１１　）の混液に、臭化プロパルギル
（４３ｇ）を３〜４分を要して滴下し、室温で３時間反
応させる０反応液を水に注入し、塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥す
る。溶媒を留去すると、油状の２−プロパルギルオキシ
イミノ−３−オキソ＃１１酸のエチルエステル（シン異
性体、７１．２ｇ　）　ヲ得ル。
フィルム　。
１、Ｒ，ν　　　　　　、　　３２８０．　３２２０．
　２１２０．　１７３５゜ａｘ １６７０　ａｍ−１ 〈２）２−プロパルギルオキシイミノ−３−オキソ酪酸
のエチルエステル（シン異性体、７１．２ｇ　）の酢ａ
（８１ａｌｌ）ｍ液に塩化ス／Ｌ、７リル（５０，２ｇ
　）を滴下し、３５−４０℃で１０分間、室温で６．５
時間、次いで３０°Ｃで２．５時間攪拌させる６反応液
を水に沈船し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去すると油状の４−クロロ−３−才キソー２−
プロパルギルオキシイミノ酪酸のエチルエステル（シン
異性体、ｓｔ、ａｇ）を得る。
フィルム　。
■、Ｒ１し　　　・３３００．２１３０．１７４５．１
７２０゜＠ａｘ １６７５０ｍ−１ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δ（ＣＣＩ、、ｐｐａ＋＞　：　１．
３９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
２．５７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２）１ｚ）、　　４．３６
　（２）１．ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
４．５６　（２Ｈ，ｓ）、　　４．８６　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ：２Ｈｚ）（３）４−クロロ−３−オキソ−２−プロ
パルギルオキシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、６１ｇ）、チオ尿素（２０ｇ）、酢酸ナトリウムの
３水和物（３５，８ｇ）、水（１５０１１１）およびエ
タノール（１ｇｏｍｕ　）の混液を４０″Ｃで１時間攪
拌する０反応液を濃縮し、水を加えた後酢酸エチルで抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後乾
燥する。溶媒を留去し、得られる油状物をジイソプロピ
ルエーテルで結晶化させると、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ブロパルギルオキシイミノ酢酸
のエチルエステル（シン異性体、３５．６ｇ）を得る。
１、Ｒ，νＸ″′″’　；　３２９０．２２２０．１７
２９　ｃｒｎ−’ａＸ Ｎ、Ｍ、Ｒ，８（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　：　１．
２８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．４９　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　４．３１　
（２Ｈ，ｑ、、Ｃ７）１ｚ）。
４．７６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　６．９５　
（ＩＨ，ｓ）、　　７．２９（２Ｈ，５） （４）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
プロパルギルオキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン
異性体、２．８ｇ）、ｔＮ水酸化ナトリウム水溶液（２
２，１７緘）、メタノール（２３ｍ立）およびテトラヒ
ドロフラン（２０１１９）の混液を３５℃で６時間反応
させる０反応液をｐＨ７に１１１整した後濃縮し、残渣
を１０％塩酸でｐＨ７に調整する。炭末処理した後１０
％塩酸でｐ）１３．０に調整し、沈殿する固体を濾取す
ると、２−（２−アミノデアゾール−４−４ル）−２−
プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、１．９２
４ｇ）を得る。
１、Ｒ，νＸ″”　：　２１９０．１７４０　ｃｍ−’
ａａｘ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，ε（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　：　
３．４７　（ＬＨ，ｔ。
Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　　４．７４　　（２Ｂ、ｄ、Ｊ：
１．５Ｈｚ）、　　６．９０（ＬＨ，ｓ） Ｋ亙■ユ （１）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン
異性体、ＬＯｇ）、炭酸カリウム（４，８４ｇ）および
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド＜２２１ｄ　）からなる
懸濁液に臭化プロパルギル（４，１６ｇ）を窒素ガスを
吹き込みながら加え、次いで室温で１００分間攪拌する
。不溶物を濾取し、これを少量のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドで洗浄する。濾液および洗液を合し、水（４０
０ｍｍ　）を加えた後、酢酸エチル（４００１１１Ｑ　
）で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性炭処
理をして、減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテ
ルで粉末化し、濾取した後、ジイソプロピルエーテルで
洗浄すると、２−（２−）リチルアミノチアゾールー４
−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸のエチル
エステル（シン異性体、８．３４ｇ）を得る。
１、ＲシＸ６″″Ｌ二３２９０．２２２５．１７３５　
ｃｍ−’１ＩａＸ Ｎ、Ｍ、Ｒ，ｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ）　：　
１．１２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）ＩＺ）。
３．４７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　３．９７　
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
４．６７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　６．９５　
（ｌ）１．ｓ）、　　７．２６（１５Ｈ，ｓ）、　　８
．７７　（ＬＨ，５）（２）２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミ
ノ酢酸のエチルエステル（シン異性体、８．２ｇ）およ
びテトラヒドロフラン（４１ｍｕ）からなる溶液に５０
％蟻酸（４ｇｍｕ）を加え、６０°Ｃで１時間攪拌する
０反応液を１７′２量になるまで減圧濃縮した後、析出
物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。濾液
と洗液を合し、これを減圧濃縮する。残渣に、酢酸エチ
ル（ｚｏｏｍｕ　）を攪拌下に加え不溶物を濾取した後
、これをジエチルエーテルで洗浄すると、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）＝２−プロパルギルオキシ
イミノ酢酸のエチルエステル（シン異性体、０．３ｇ）
を得る。濾液およびジエチルエーテル洗液を合し、これ
を度酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で２度洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する１次いでこれを活性炭処理し、減圧濃縮する。
残渣にベンゼンを加え、減圧乾燥した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンおよび
酢酸エチルで順次溶出する。
溶出液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで
粉末化する。生じた析出物を濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄すると先に得られたものと同じ化合物（シ
ン異性体、２．６５８ｇ）を得る。　１．Ｒ，スペクト
ルおよびＮ、　Ｍ、　Ｒ，スペクトルのデーターは、こ
こで得られた化合物が、実施例１−（３ンで得られたも
のと同一化合物であることを示している。
夫轟週１ （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、６０ｇ）、炭酸カリウム（７８
ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（５４，１ｇ）お
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｇ）を実
施例１−（Ｌ）と同様に処理すると油状の２−（２−ク
ロロエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸のエチルエステ
ル（シン異性体、８３．６ｇ）を得る。
１、Ｒ１ν””　：　１７４０．１６８０．１４３０　
ａｍ″″１ｆｆｉａ！ Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　（ＣＣＩ４．ｐｐｍ）　：　Ｌ、３４
　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
２．３４　（３Ｈ，ｓ）、　３．７２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、　４．２８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
４．４６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞（２）２−（２−
クロロエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸のエチルエス
テル（シン異性体、８３．６ｇ）、塩化スルフリル（５
２，４ｇ）および酢酸（８３，６戒）を実施例１−（２
）と同様に処理すると、油状の４−クロロ−３−才キソ
ー２−（２−クロロエトキシイミノ）醋酸のエチルエス
テル（シン異性体、６８ｇ）を得る。
１、　Ｒ，ν””　：　１７４０．１７２０　ａｍ−１
ａｘ Ｎ、Ｍ、Ｒ，８（ＣＣＩ４．ｐｐｍ）　：　１．３２　
＜３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。
３．７０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　４．２９　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
ａ、４７　＜２Ｈ，ｓ）、　　４．４８　（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ）（３）４−クロロ−３−オキソ−２−（２
−クロロエトキシイミノ）酪酸のエチルエステル（シン
異性体、６８ｇ）、チオ尿素（２０，２ｇ）、酢酸ナト
リウムの３水和物（３６，２ｇ）、水（１７０１１Ｑ　
）およびエタノール（２７９ｍ１ｌ　）を実施例１−（
３）と同様に処理すると、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸
のエチルエステル（シン異性体、　３３．７ｇ　）を得
る。
ｍｐ　１２６〜１２８℃ １、Ｒ，νＸ″″″’　：　３４４０．３２６０．３１
４０．１７２５．１６２０゜１１ａＸ １５４０　ｃ＋＠−’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ＞　＋　
１．３０　（３１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．７８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ：６Ｈｚ）、　４．１−４．
６　（４Ｈ，ｍ）。
６．９６　（ＩＨ，ｓ）、　７．２７　（２Ｈ，５）（
４）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−１０ロエトキシイミノ）酢酸のエチルエステル（シ
ン異性体、３０．５ｇ　）、Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（２２０ＩＱ　’）、メタノール（１１０ＩＱ　）
およびテトラヒドロフラン（１４０ｍ　）を実施例１−
（４）と同様に処理すると、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）酢
酸（シン異性体、ｚｓ、４ｇ）を得る。
ｒｎｐ　２０１°Ｃ（分解） １、Ｒ，ν８″″”　：　３２１０．３１００．１６４
０．１６２０゜ａｘ １５８０　ｃｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６，２９ｍ）　　：
　　３．８３　　（２Ｈ１ｔ、Ｊ’６Ｈｚ＞。
４．３６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　６．９２　（
ＩＨ，ｓ）、　７．３０（２Ｈ，５） （５）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体、１５
ｇ）に、蟻酸（ＩＬ、Ｏｇ　）および無水酢酸（２４，
５ｇ　）を前もって５０℃で１時間攪拌した溶液を水冷
下加え、室温で３時間攪拌する０反応液から溶媒を留去
し、残渣にテトラヒドロフラン（５０ＩＩＩＩｌ）を加
えた後溶媒を留去する。得られる油状物を羨酸水素ナト
リウム水溶液に懸濁し、これを１０％塩酸でｐＨ３，５
に調整する。析出物を濾取し、水洗した後、乾燥すると
、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体、１
．Ｏｇ　）を得る。
ｍｐ　１５５℃（分解） １、Ｒ，シＩ１１．！、３１００．１７４０．１６９０
．１６６０ｃｍ−ＩＮ、Ｍ、Ｒ，８（ＤＭＳＯ−ｄ６．
ｐｐｍ）　：　３．８７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
４．４０　（２Ｈ，ｔ、に６Ｈｚ）、　７．６０　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　８．５６（ＩＨ，ｓ）、　　１２．６２　
（１）１．ｂｒｏａｄ　ｓ）火」１ｉＡ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）し争う
酸（３，０窓）、メタノール（，６０１１１Ｑ　’）お
よび水（６０ｍ１ｌ　）からなる懸濁液にＩＮＮ水酸化
ナトノウ氷水溶液攪拌下に加えて、ｐＨ８に調整する。
この溶液に２．２．２−トリフルオロエトキシアミンの
塩酸塩（２，２４ｇ）を加え、ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液でｐｌｉ２．５〜３にＡＩ！ｌた後、室温で１．５
時間攪拌する０反応液からメタノールを減圧留去し、残
渣をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で９８７に調整した後
、酢酸エチルで洗浄する。これに酢酸エチルを加え、１
０％塩酸でｐ）１１．５に調整した後、酢酸エチルで抽
出する。残留する水層を再び酢酸エチルで抽出し、両袖
出液を合し、塩化すトリウム飽和水溶液で洗浄する。こ
れを硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮すると
、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）酢＃（
シン異性体、２．４ｇ）を得る。
ｍｐ　１６２〜１６３℃（分解） １、Ｒ１し”’　：　３２００．１７００．１６００．
１５６０　ｃｍ−’ａ＋ａＸ Ｎ、Ｍ、Ｒ，ｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　’　
４．８３　（２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ＞、　　７．６５　（ＬＨ，ｓ）、　　
８．５８　（ＩＨ，ｓ）。
１２．６０　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５）２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイ
ミノ酢酸（シン異性体、１．７ｇ）およびテトラヒドロ
フランＣ１５ｍｍ　）の懸濁液に、オキシ塩化燐（１，
４ｇ）を７℃以下で滴下し、同温度で１０分間攪拌する
。この溶液にオキシ塩化燐（１，４ｇ）、トリメチルシ
リルアセトアミド（１，３ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０，７６ｇ）を加え、２０分間攪拌して
活性化きれた酸の溶液を得る。一方、７−アミノ−３−
セフェム−４−カルボン酸（１，５ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（２Ｑｍｌｉ　）の懸ン蜀液に、トリメチル
シリルアセトアミド（７，８ｇ）を加え、４０°Ｃで３
０分間攪拌する。この溶液に先に得られた活性化された
酸の溶液を一２０℃で一気に加え、０℃で３０分間攪拌
する０反応液に水（２０ｍｍ　）を−２０°Ｃで加え、
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。水
層を分取し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル
で順次、洗浄した後、ＰＨ５，５で活性炭で処理する。
これをｐＨ３，０に調整し、析出物を濾取した後、減圧
下に５酸化燐で乾燥すると７−［２−（２−アミノデア
ゾール−４−イル）−２−プロバルギルオキシイミノア
セトアミドコー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体、１．４７ｇ　）を得る。
１、　Ｒ，し”””　：　３５００．３３（）０．　１
７８０．１７２０．　１６６０゜ａｘ １６３０　ａｍ−１ Ｎ、ＭＲｏｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　’　３
．４８　（ＬＨｌｍ＞、３．６７（２Ｈ，ｍ）、　　４
．８０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞、　　５．１７　（
ＩＨ。
ｄ、に５Ｈｚ）、　　５．８８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞。
６．５５　（ＩＨ，ｍ）、　　６．１３５　（ＩＨ，ｓ
）、　　７．３３　＜２１゜ｍ）、　　９．７３　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞１土忽ユ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酸＃（シン異性体、０
．５０６ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１
６１ｇ）、オキシ塩化燐（０，３３７ｇ）および酢酸エ
チル（７，９ｍ１）、を常法により処理して活性化きれ
た酸の溶液を得る。一方、トリメチルジノルアセトアミ
ド（１，８５ｇ）およびビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（１，６０ｇ　）を、７−アミノ−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（０，７０３ｇ）および酢酸エチル（１ｏ
ｍｕ　）の懸濁液に加え、室温で１時間攪拌する。この
溶液に先に得られた活性化された酸の溶液を一１０℃で
一気に加え、同温度で１時間攪拌する０反応液に水（２
０ｍｍ　）および酢酸エチル（２０ｍｍ　）を加えた後
、有機層を分取する。これを炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液（８ｍＱ　）および塩化ナトリウム水溶液（１５戚
）で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。こ
れを減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化した
後、析出物を濾取すると、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキジイ
ミノアセトアミドコー３−ヒドロキシ−３−セフェム−
４−カルボン酸の４−二トロベンジルエステル（シン異
性体、　０．７１ｇ　）　ヲ得る。
１、Ｒ，νＸ９ｉ″”　：　３２７０．１７７０．１７
４０．１６７０　ａｍ−’ａｘ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　’
　３．３９　（ＬＨｌｍ）、３．６３（２Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ　ｓ）、　　４．９０　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）
。
５．２３−５．９０　（４Ｈ，ｍ）、　　７．５７　　
（ＩＨ，ｓ）、　　７．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）
、　　８．４０　＜２８．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．
６７（ＬＨ，ｓ）、　　９．８０　（ＬＨ，ｄ、に８Ｈ
ｚ＞、　　１２．８３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ） （以下余白） 遊」自ｉ主 （１）　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，３２ｇ）
およびオキシ塩化燐（０，６７ｇ）から常法に従いビル
スマイヤー試薬を調製し、酢酸エチル（１０１１１１１
）に懸濁する。この懸濁液に２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体、１．２ｇ　）を
水冷攪拌下に加え、３０分間同温度で攪拌スる。この溶
液を７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン＃（０，
８ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（４，２ｇ）お
よび酢酸エチル（ｚｏｍｕ　）の溶液に一２５℃で加え
、−２０〜−１０℃で１時間攪拌する０反応液に水およ
び酢酸エチルを加えた後、酢酸エチル層を分取する。水
層を酢酸エチルで抽出し、両酢酸エチル層を合し、水を
加えた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７，５
に調整する。水着を分取し、酢酸エチルを加え、塩酸で
声１．５にＩｔＬ、た後、酢酸エチル層を分取する。水
層を酢酸エチルで抽出し、両酢酸エチル層を合し塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。これを減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル
で結晶化した後、析出物を濾取し、乾燥すると７−［２
−（２−ホルムアミドデアゾール−４−イル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１
．５５ｇ）を得る。
１、　Ｒ，νＸ！；”−’　：　３２５０．１７９０．
１６９０．１６６０．１６３０゜１１ａＸ １６０５、１５８０．１５５０　ｃｍ’Ｎ、Ｍ、Ｒε（
ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ＞　＝　３．６７　（２Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ　ｓ）。
４．７８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　５．１７
　（ＬＨ，ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．９２　（ＬＨ，ｄｄ、に５Ｈｚ、
　８Ｈｚ）。
６．５３　（１）１．ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　７．５２　
（ＬＨ，ｓ）。
８．５７　（ＩＨ，ｓ）、　９．８３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。
１２．６７　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５）（２）？−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１
．５ｇ　）、濃塩酸（１，３１１１１）、テトラヒドロ
フラン（１０ｆｆｌρ）およびメタノール（３０ｍａ　
）の混液を室温で２時間攪拌する０反応液から溶媒を留
去木本（５０ｍＱ　）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ７，５〜８．０に！Ｉｌ！する。炭末処理後濾
液を氷冷下ｐＨ３，４にｍｔｉｉシ、析出する固体を濾
取すると、７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２，２，２１Ｊフルオロエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体、１．１ｇ）を得る。
Ｌ、Ｒ，ｌ／””−’　：　３４５０．３３００．１７
ｇ０．１６６０．１６２５゜ｆｆ１ａ！ １５９０、１５５０　ａｍ−１ Ｎ、　Ｍ、　Ｒδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、１）Ｐｎｌ）　：
　３．６０　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）。
４．７０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　５．１
３　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．８７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　　８Ｈｚ）。
６．５２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ：４Ｈｚ＞、　　６．８７　
（ＩＨ，ｓ）。
９．８０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 吏」目礼± ＜１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体
、３．ｔｙｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，
１ｇ）、オキシ塩化燐（２，３ｇ）および酢酸エチル（
３５ｍＱ　）からなる溶液と、７−アミノ−３−セフェ
ム−４−カルボン＃（２，５ｇ）およびビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（１２，７ｇ）の酢酸エチル（
２５Ｍ　）からなる溶液を参考例２−（１）と同様に処
理して７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１
．８５ｇ　）を得る。
１、Ｒ，シＸ１″−’　＋　３２５０．３０５０．１７
Ｂ０．１６９５．１６８５゜ａｘ １６５５、１６２５　ａｍ−’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　：　
３．６２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。
３．８６　（２Ｍ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　４．３７　
（２）１．ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ＞、　　５．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　　５．９０　（１８゜ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚ、　　９
Ｈｚ＞、　　６．５２　（ＩＨ，ｔＪ＝４Ｈｚ）。
７．５０　（ＩＨ，ｓ）、　　８．５３　（ＩＨ，ｓ）
、　　９．６８　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）、　　１２．７２　（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ　ｓ）＜２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）
アセトアミトコ−３−セフェム−４−カルボン酸くシン
異性体、１．８ｇ）、濃塩酸（１，６ｇ）、テトラヒド
ロフラン（４０１１１Ｑ　）およびメタノール（２７１
１１１１）を参考例３−（２）と同様に処理して、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イルコー２−（２
−クロロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−セノエ
ム−４−カルボン酸くシンＲ性体、１．４ｇ）を得る。
１、Ｒ，ν””　：　３４４０．３３００．３０７０．
１７８０．１６６０ａｘ １６２５、１５５５　ａｍ−１ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δ（ＤＭ５９−ｄａ、ｐｐｍ）　：　
３．６０　（２Ｈ，ｓ）、　３．ＢＯ（２８，ｔ、Ｊ＝
６Ｈｚ＞、　　４．３０　（２Ｈ，ｔ、、Ｃ６Ｈｚ）。
５．１０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８３　
（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　　９Ｈｚ）、　　６．４７　（ＩＨ，ｓ
）、　　６．７８　（ＩＨ。
ｓ）、　　７．２４　（２Ｈ，ｓ）、　　９．５８　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）参２０ｉ互 （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）酢
酸（シン異性体、０．９ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０，２４ｇ）、オキシ塩化燐（０，５ｇ）およ
び酢酸エチル（１０ｍｇ）からなる溶液と７−７ミ／−
３−１０ロー３−セフェム−４−カルボン酸の４−二ト
ロベンジルエステルの塩酸塩（１，２３１Ｈ）、トリメ
チルシリルアセトアミド（２゜８ｇ）および酢酸エチル
（２０ｍｍ　）からなる溶液を参考例２−（１）と同様
に処理して、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−’２−　（２，２，２−トリフルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロー３−セフ
ェム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（
シン異性体、１．９ｇ）を得る。
１、Ｒ，ｖｘ″−’　：　３２５０．１７９０．１７４
０．１７００．１６６０゜ａｘ １６１０、１５３０　ｃｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ）　：　３
．９２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ４７Ｈｚ＞。
４．７７　＜２Ｈ，ｑ、Ｊ：８．５Ｈｚ）、　５．３５
　（１８，ｄ。
に５Ｈｚ）、　５．４８　（２Ｈ，ｓ）、　５．９５　
（ＬＨ，ｄｄＪ＝５Ｈｚ、　８）１ｚ）、　７．５０　
（ＩＨ，ｓ）、　７．７０　（２８゜ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、　８．２７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．５３
（ＩＨ，ｓ）、　９．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　１２゜６７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５） （２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−クロロー３−セフェム−４−
カルボン酸の４−二トロベンジルエステル（シン異性体
、１．８ｇ　）　、１０％パラジウム次素（０，９ｇ）
、メタノール（２０ｍ１２　）、およびテトラヒドロフ
ラン（２０１Ｇ　）からなる懸濁液を常温常圧で接触還
元に付す０反応液を濾過し、濾取した不溶物をテトラヒ
ドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合し、減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液
の混液に溶解した後、不溶物を濾去する。酢酸エチル層
を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。水層
と抽出液を合し、これを酢酸エチルおよびジエチルエー
テルで順次洗浄した後、１０％塩酸でｐｕｚ、。
に調整し、次いで３０分間攪拌する。析出物を濾取し、
水洗した後、硫酪マグネシウムで乾燥するき、？−Ｃ２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−クロロー３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、１０ｇ　）を得る。
Ｉ　、　Ｒ、、Ｚ　Ｓ’　ｍ　′″Ａ：　３２５０．１
７８０．１６９０．１６５５゜ａｘ １５３０ｃＩＩＩ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄａ−ｐｐｍ）　：　３
．８６　（２Ｈ，ｑＪ＝１７Ｈｚ）。
４．８０　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　５．
３３　　（１Ｍ、ｄ。
Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．９２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、　　８Ｈｚ）。
７．５３　（１）１．ｓ）、　　８．５３　（ＩＨ，ｓ
）、　　９．９３　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、　　１２．７０　（ＩＨ，ｂｒｏａ
ｄ　５）（３）７−［２−（２−ホルムアミドデアゾー
ル−４−イル）−２−（２，２，２−）リフルオロエト
キシイミノ）アセトアミトコ−３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボンＭ（シン異性体、０．７ｇ）、濃塩酸
（０，４３ｍｍ　）およびメタノール（１６ｍｇ）を参
考例３−（２）と同様に処理して７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロー
３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性体、
０．６５ｇ）を得る。
１、　Ｒ，ν””　：　３３２０．３１５０．１７７５
．１７２０．１６６０゜ｍａｘ １６４５、１６００．１５４５　ａｍ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，
Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ＞　：　３．８７　（２
Ｈ，ｑ、Ｊ：１８Ｈｚ）。
４．８０　（２８，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　５．３
０　＜ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．８３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：５Ｈ
ｚ、　　８Ｈｚ＞。
７．０５　（ＬＨ，ｓ）、　　１０．００　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）１曳］１ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、１
．２７ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０２ｒ
ｎｇ）、オキシ塩化燐（８４３ｍｇ）および酢酸エチル
（１１，２１１１１１）を常法に従って処理して、活性
化された酸の溶液を得る。一方、７−アミノ−３−メト
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩（１，３
３ｇ）、　　）リメチルシリルアセトアミド（４ｇ）、
　　ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２鶴）お
よび酢酸エチル（２０１１＋　）からなる混液を４０〜
４５℃で１時間攪拌する。この溶液に、先に得られた活
性化された酸の溶液を一１５℃で一気に加え、−５〜−
１Ｈ℃で１．５時間攪拌する０反応液に水（３０ｍｍ　
）を加え、不溶物を濾取した後、濾液から有機層を分取
する。濾取した不溶物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
に溶解し、これを有機層に加える。この溶液をｐＨ７，
５にｉｔし、水層を分取し、ｐＨ２にｉｔした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮すると、黄
色粉末の７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド
］−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、１．Ｏｇ）を得る。
１、Ｒ，ｖ　””　：　３２００−３３００．２５００
−２６００．２１２０゜ＩＩａｘ １７７０、１７１０．１６９０．１６７０　ｃｍ−’Ｎ
、　Ｍ、　ＲｏＳ　（ＤＭＳＯ−ｄａ−ｐｐｍ）　’　
３−５０　＜　ＩＨｌｍ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、　
　３．８２　（３）１．ｓ）、　４．８０　（２Ｈ，ｄ
。
Ｊ＝２Ｈｚ）、　　５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
＞、　　５．６２＜ｌＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、　８Ｈ
ｚ）、　７．５２　（ＩＨ，ｓ）。
８．５５　（ＬＨ，ｓ）、　９．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ＞。
１２．６５　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５）（２）７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−プ
ロパルギルオキシイミノアセトアミド］−３−メトキシ
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、０．９
ｇ）、製塩＃　（０，９ｍＱ　）およびメタノール（１
３，５１１１Ｊｌ　）の混液を室温で４時間撹拌する０
反応液を３５℃で減圧濃縮し、残渣を水に溶解した後、
酢酸エチルで洗浄する。水層を炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈ７゜０に調整した後、酢酸エチルおよびジエチルエー
テルで順次洗浄する。窒素ガスを吹き込み、有機溶媒を
除去した後、溶液を１０％塩酸で９Ｈ３，０に調整し、
次いで水冷下に撹拌する。析出物を濾取し、水洗し、乾
燥すると、黄白色粉末の７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセ
トアミドコー３−メトキシ−３−セフェＡ−４−カルボ
ンｒＩＩ（シン異性体、０．２５ｇ：１得る。
■、Ｒ１ν”１′″’　：　３３００．２５００−２６
００．２１２０．１７７５゜ｆｉａＸ １７１０、１６７０．１６２０　ａｍ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，
ｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐＩＩｌ）　’　３．５２
　（ＩＨｌｍ）。
３．８２　（３）１．ｓ）、　４．７７　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、
　　５．５８　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ。
８Ｈｚ）、　　６．９３　（ｌＨ，ｓ）、　７．１−７
．３　（２Ｈ。
ｂｒｏａｄ　ｓ）、　９．６７　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｇ）
Ｉｚ）艶ま１１ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、１
．２７ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド（４００ｍ
ｇ）、オキシ塩化燐（８５０ｍｇ＞および酢酸エチル（
ｕ、ｚｍｕ　）を常法に従って処理して、活性化された
酸の溶液を得る。これを、７−アミノ−３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩（２１Ｃ）、トリ
メチルシリルアセトアミド（６ｇ）、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミＦ（３−）および酢酸エチル（４Ｏ
ｆｆｌＱ　）からなる溶液に一１５℃で一気に加え、次
いで−５〜−１０’Ｃで１．５時間攪拌する０反応液に
水（３ＨｍＱ　）を加え、酢酸エチル層を分取した後、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出する。抽出液に酢
酸エチルを加え、１０％塩酸でｐ）ｌｚ、　Ｏに調整し
た後、酢酸エチル層を分取し、水洗し、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濾過する。濾液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混液
中で結晶化する。析出物を濾取し、乾燥すると、黄色粉
末の７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体、１．５ｇ）を得る。
ＩＲ１ν””　：　３２５０−３３００゜２５００−２
６００．２１２０゜ａｘ １７８０、１７２５．１６９０．１６７０　ｃｍ’Ｎ、
Ｍ、Ｒ，ｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　’　３．
４５　（１Ｍ０ｍ＞　３．５７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ、Ｊ：
２０Ｈｚ＞、　４．７７　（２Ｈ，ｄｊ＝２Ｈｚ）。
５．２８　（１１，ｄ、Ｊ＝４）１ｚ）、　５．８０　
（ＬＨ，ｄ、ｄ。
Ｊ：４Ｈｚ、　　８Ｈｚ）、　　８．４２　　（ＩＨ，
ｓ）、　　８．５２　　（ＩＨ。
ｓ）、　９．７８　（１８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１２
．７２　（ＬＨ。
ｂｒｏａｄ　５） （２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミドコ
ー３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体、１．４ｇ）、濃塩酸（１．４１１１ｍ）およびメ
タノール（　２０ｆｆｌＱ　）を参考例３−（２）と同
様に処理して、黄白色粉末の７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ
アセトアミド］−３−クロロ−３−セフェム−４−カル
ボン酸くシン異性（Ｌｏ．７ｇ）を得る。
Ｌ．Ｒ．ｖ””−’　：　３３５０．　２５００−２６
００．　２１３０．　１７７５。
ａｘ １７１０、　１６７０．　１６３０　ｃｍ−１Ｎ．Ｍ、
Ｒ．　８　（ＤＭＳＯ−ｄ６−ｐｐｍ）　’　４．　３
８　（ＩＨ，ｍ）、４．　４８（２Ｈ．ＡＢ−ｑ．Ｊ＝
１９Ｈｚ）、　４．７２　（２Ｈ．ｄ．Ｊ：２Ｈｚ＞。
５、２８　（ＬＨ．ｄＪ＝４Ｈｚ＞、　　ｓ．ｓｏ　（
ＬＨ．ｄ，ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ，　　８Ｈｚ＞、　　６．７８　（１１，ｓ
）、　　９．７３　（１８。
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、
    Ｒ＾２は低級アルキニル基またはハロ（低級）アルキル
    基を意味する］ で示されるチアゾリル酢酸類もしくはβ−ラクタム化合
    物のアミノ基のアシル化反応に使用しうる、そのカルボ
    キシ基における反応性誘導体またはそれらの塩、あるい
    は該チアゾリル酢酸類の低級アルキルエステル。
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