FI65779C - Foerfarande foer framstaellning av en antimikrobisk cefemfoerening - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en antimikrobisk cefemfoerening Download PDF

Info

Publication number
FI65779C
FI65779C FI780801A FI780801A FI65779C FI 65779 C FI65779 C FI 65779C FI 780801 A FI780801 A FI 780801A FI 780801 A FI780801 A FI 780801A FI 65779 C FI65779 C FI 65779C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
compound
cephem
formula
amino
Prior art date
Application number
FI780801A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI65779B (fi
FI780801A (fi
Inventor
Takao Takaya
Hisashi Takasugi
Kiyoshi Tsuji
Toshiyuki Chiba
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB10699/77A external-priority patent/GB1600735A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority claimed from KR7802782A external-priority patent/KR820001285B1/ko
Publication of FI780801A publication Critical patent/FI780801A/fi
Priority claimed from KR1019820000231A external-priority patent/KR830000455B1/ko
Priority to FI823884A priority Critical patent/FI823884A0/fi
Publication of FI65779B publication Critical patent/FI65779B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65779C publication Critical patent/FI65779C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

Description

luSFH [·] (11)KUULUTUSJULKA»SU £5779 l J 11 UTL&GGNINGSSKRIPT oj ' ' 7 C (45) rater/,' i ny:'nr,.: tly l: C7 ivii ^ ^ (51) Kv.Ku/inc.a.3 C 07 D 501/20 SUOM I —FI N LAND (21) PiMnttIhakemu*—P«t*nttn*ekn(fn 780301 (22) HtktmltpUvt — AmOknlngidai 1^.03.78 (23) Alkupilvt—GHtl(h«t*dlf 1*4.03.78 (41) Tullut JulklMkil — MMt offuntHf 15.09.78
Patentti- ja reklrtarihallitut (44) Nihtiriksipanofl i· kuuLJulk»»*·* pvm. — -, 0 03 Sk
Patent- och reglsterstyrelten AiaSkan uthgd ock utUkriften pubNcurad j · J - (32)(33)(31) PnMattr ttuolkw BigW prlorkut 14.03.77 12.07.77, 11.10.77, 03.01.78 Englanti-England(GB) 10699/77, 29245/77, 42315/77, 75/78 (71) Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., No. 3, *4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Takao Takaya, Kawanishi, Hisashi Takasugi, Osaka,
Kiyoshi Tsuji, Osaka, Toshiyuki Chiba, Nara, Japani-Japan(JP) (71*) Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä antimikrobisen kefeemiyhdisteen valmistamiseksi - Förfarande för framstäi Ining av en antimikrobisk cefemförening Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antimikrobista kefeemiyhdisteen syn-isomeeria, jonka kaava I on R1 - C - CONH—-'>S— R3 "2 Π (I) N‘0R N J-r4
0 T
/ jossa r! on tiadiatsolyyli tai tiatsolyyli, jonka kaava on N—.
•‘-O' - jossa R6 on amino tai suojatta amino, •y R °n vety, C^-C^ alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, alempi sykloalkyyli, halogeeni(alempi)alkyyli, karboksi(alempi)- alkyyli tai esteröity karboksi(alempi)alkyyli, 65779 •j RJ on vety tai metyyli, R4 on vety, halogeeni, metyyli tai ryhmä, jonka kaava on -O-R , jossa R on vety, metyyli tai Cg-C^-areenisulfonyyli, ja R^ on karboksi tai esteröity karboksi, edellyttäen, että i) R4 on vety, halogeeni tai ryhmä, jonka kaava on O-R7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, kun R3 on vety, ii) R4 on metyyli, kun R3 on metyyli ja iii) R^ ei tarkoita vetyä eikä alempaa alkyyliä, kun R4 on halogeeni tai ryhmä, jonka kaava on -OR7, jossa R7 on metyyli, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Tämän keksinnön tavoitteena on siten tuoda esiin menetelmä valmistaa uusia 7-substituoitu-3-kefeemi-4-karboksyylihappoja, niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä bioprekursoreita, joilla on erinomainen antimikrobinen aktiivisuus monia erilaisia patogeenisiä mikro-organismeja, mukaanlukien gram-negatiiviset ja gram-positiiviset bakteerit, vastaan.
Brittiläisestä patenttijulkaisusta 1 399 086 tunnetaan kefa-losporiiniyhdisteitä, joilla on esim. seuraavat kaavat C- CONH -i— N i-N J-CH2OCOCH3
OCH3 COOH
CP'S-CONH -rfS1 N ]r N x?-CH2N3
0^3 0 COOH
Nyt on kuitenkin osoittautunut että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakkaampi antibakteerinen vaikutus kuin näillä tunnetuilla yhdisteillä.
3 65779
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä R-^rn tiatsolyyl iryhmä, lonka kaava on N-, *6 -C3~ 6 (jossa tarkoittaa samaa kuin edellä), esiintyy tunnetusti tautomeerisenä tiatsolinvylirvhmän kanssa, ionka kaava on HN--| ci (jossa Rn on imino tai suojattu imino).
Mainitun tiatsolyyli- ia tiatsolinyvliryhmän välinen tautomeria voidaan esittää seuraavalla tasapainolla.
N-Γ) HM-, (jossa R6 ja R6' tarkoittavat kukin samaa kuin edellä).
Siten on ymmärrettävä, että molemmat mainitut ryhmät ovat oleellisesti samoja, ja tällaisista ryhmistä muodostuvia tautomeereiä on pidettävä samoina yhdisteinä, erityisesti valmistuksen kemiassa. Siten yhdisteiden, joiden molekyylissä on tällaiset ryhmät, molemmat tautomeeriset muodot sisältyvät tämän keksinnön alueeseen, ja näistä muodoista käytetään yksinomaan ilmaisua "tiatsolyvli" ia ne esitetään kaavalla .•-Q- (jossa R® tarkoittaa samaa kuin edellä) yksinkertaisuuden vuoksi koko selityksessä ja vaatimuksissa.
4 65779
Seuraavassa on esitetty yksityiskohtaisesti esimerkein ja kuvauksin tässä selityksessä edellä käytetty ja myöhemmät määritelmät, jotka sisältyvät keksinnön alueeseen.
Nimitys "alempi" tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 - fi hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
Ryhmän R1 selityksessä "tiadiatsolyyli” voi olla 1,2,3-tiadiatsolyyli (esimerkiksi 1,2,3-tiadiatsol-4-vyli tai 1,2,3-tiadiatsol-5-yyli), 1,3,4-tiadiatsolvyli tai 1,2,4-tiadiatsolyyli, parhaiten 1,2,3-tia-diatsolyyli, ja kaikkein parhaiten 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli.
n
Ryhmän R^ selityksessä al’cVvli" voi olla suoraketiuinen tai haarautunut alkaanitähde, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyvli, isopropyyli, butvvli, isobutyvli, t-butyvli, pentyyli, neooentvvli, heksyvli, heptyyli, oktyyli, nonwli, dekvyli, undekyyli, dodekvvli ia vastaava, parhaiten alempi alkyvli ja kaikkein parhaiten alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiil latomia.
"Alempi alkenyyli" voi olla suoraketjuinen tai haarautunut alkeeni-tähde, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, parhaiten alempi alkenvylir kuten vinyyli, allyyli, 1-propenvvli, isopropenvyli, butenvvli, iso-butenvyli, pentenyvli, heksenyyli ja vastaava, ia kaikkein parhaiten alempi alkenvvli, iossa on korkeintaan 4 hiiliatomia.
"Alempi alkvnyvli" voi olla suoraketjuinen tai haarautunut alkyvni-tähde, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, parhaiten alempi alkynyyli, kuten etynvyli, oroparavvli, 1-propvnyvli, 3-butynvyli, 2-butynvvli, 4-pentynyvli, 3-pentvnvyli, 2-pentvnyyli, 1-pentynyyli, 5-heksynyvli ja vastaava, ja kaikkein parhaiten alempi alkynvvli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia.
"Alempi sykloalkvyli" voi olla sykloalkaanitähde, jossa on korkeintaan 8 hiiliatomia, parhaiten alempi sykloalkvvli, kuten svklopro-pyyli, svklobutyyli, svklopentvvli ja svkloheksvyli, ja kaikkein parhaiten sykioheksyyli· 5 65779
Edellä mainittu alempi alkyyliryhmä voi olla substituoitu halogee-niatomilla (-atomeilla), karboksi- tai esteröity karboksi-ryhmällä (-ryhmillä).
"Halogeenista" ovat sopivia esimerkkejä kloori, bromi, jodi ja fluori; "esteröidystä karboksista" sopivia esimerkkejä ovat alkoksikarbonyyli tai vastaavat.
Nimityksestä "halogeeni(alempi)alkyyli", ovat suositeltuja esimerkkejä kloorimetyyli, bromimetyyli, jodimetyyli, fluorimetyyli, trikloorimetyyli, tr ifluorimetyyli, 2-kloorietyvli, 1,2-dikloori-etyyli, 2,2,2,-trifluorietyyli, 3-klooripropyyli, 4-jodibutyyli, 5- fluoripentyyli, 6-bromiheksyvli, tai vastaavat.
Nimityksestä "karboksi(elempi)alkyyli", ovat suositeltuja esimerkkejä karboksimetyyli, 1-karboksietyyli, 2-karboksietyyli, 1-karboksi-propyyli, 3-karboksipropyyli, 4-karboksibutyyli, 5-karboksipentyyli, 6- karboksiheksyyli, 1-karboksi-isopropyyli, 1-etyyli-l-karboksi-etyyli, 2-metyyli-2-karboksipropyyli, tai vastaavat.
Nimityksiä "esteröity karboksi(alempi)alkyyli", ovat suositeltuja esimerkkejä metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyylimetyyli, proproksikarbonyylimetyyli, t-butoksikarbonyylimetyyi, 2-etoksi-karbonyylietyyli, 2-etoksikarbonyylipropyyli, 4-etoksikarbonyyli-butyyli, 1-t-butoksikarbonyyli-isopropyyli, 1-t-butoksikarbonyyli- 1-metyylipropyyli, 4-7-butoksikarbonyylibutyyli, 5-t-butoksikarbo-nyylipentyyli, 6-butoksikarbonyyliheksvyli, jne.
"Halogeeni" ryhmän R* selityksessä voi olla kloori, bromi, jodi tai fluori, ja parhaiten se on kloori tai bromi.
Ryhmän R^ selityksessä "Cg-C^-areenisulfonyyli" voi olla bentseenisulfonyyli, tosyyli, jne.
"Suojaryhmä" nimityksessä "suojattu amino" ryhmän selityksessä voi olla tavanomainen N-suojaryhmä, kuten substituoitu tai substituoimaton β 65779 ar(alempi)alkyyli (esimerkiksi bentsyyli, bentshydrvyli, trityylif 4-metoksibentsyyli, 3,4-dimetoksibentsyyli, jne.), haloqeeni(alempi)-alkyyli (esimerkiksi trikloorietyyli, trifluorimetyyli jne.), tetra-hydropyranyvli, substituoitu fenyvli-, substituoitu alkylideeni, substituoitu aralkylideeni, substituoitu sykloalkylideeni, asvvli tai vastaava.
Suojaryhmänä käytetty sopiva asyyli voi olla substituoitu tai substi-tuoimaton alempi alkanoyyli (esimerkiksi formvyli, asetyyli, kloori-asetyyli, trifluoriasetyyli jne.)» substituoitu tai substituoimaton alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, propoksikar-bonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonvyli, t-butoksikarbonyyli, oentyylioksikarbonvvli, t-pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyyli, trikloorietoksi-karbonyyli, 2-pyridyylimetoksikarbonyyli, jne.), substituoitu tai substituoimaton ar(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyyli-oksikarbonyyli, bentshvdrvvlioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksi-karbonyyli jne.), alempi sykloalkoksikarbonyyli (esimerkiksi syklopentyylioksikarbonyvli, sykloheksyylikarbonyyli, jne.), 8-kinolyylioksikarbonyyli, sukkinyyli, ftaloyyli tai vastaava.
Suojaryhmään voidaan lisäksi sisällyttää silaani-, boori-, alumiini-tai fosforiyhdisteen reaktiotuote aminoryhmän kanssa. Tällaisista yhdisteistä ovat sopivia esimerkkejä trimetyylisilvylikloridi, trimetoksisilvylikloridi, booritrikioridi, butoksibooridikloridi, alumiinitrikloridi, dietoksialumiinikloridi, fosforidibromidi, fenyylifosforidibromidi tai vastaava.
"Esteröity karboksi" ryhmän selityksessä voi olla esteri, amidi tai vastaava.
Esteristä ovat sopivia esimerkkejä alkyyliesteri (esimerkiksi metyyliesteri, etyyliesteri, propyylies-teri, isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, t-butyyli-esteri, pentyyliesteri, t-pentyyliesteri, heksyyliesteri, heptvyli-esteri, oktyyliesteri, 1-syklopropyylietyyliesteri, jne.); 7 65779 alkenyyliesteri (esimerkiksi vinyyliesteri, allyyliesteri, jne.); alkynyyliesteri (esimerkiksi etynyyliesteri, propynyyliesteri, ine.); alkoksialkyyliesteri (esimerkiksi metoksimetvyliesteri, etoksi-metyyliesteri, isopropoksimetyvliesteri, 1-metoksietyyliesteri, 1- etoksietyyliesteri, jne.); alkyylitioalkvyliesteri (esimerkiksi metyylitiometvyliesteri, etyyli-tiometyyliesteri, etyylitioetyyliesteri, isopropyylitiometvvliesteri, jne.) ; halogeenialkyyliesteri (esimerkiksi 2-jodietyyliesteri, 2,2,2-trikloorietvyliesteri, jne.); alkanoyylioksi ai kyyliesteri (esimerkiksi asetoksimetvvliesteri, propionyvlioksimetyviiesteri, butyryylinksimetvvliester i, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, heksa-noyylioksimetyyliesteri, 2-asetoksietyyliesteri, 2-propionyyli-oksietyyliesteri, palmitoyylioksimetyyliesteri, jne.); alkaanisulfonyvlialkyyliesteri (esimerkiksi mesyvlimetyyliesteri, 2- mesyylietyyliesteri, jne.); substituoitu tai substituoimaton aralkyyliesteri (esimerkiksi bentsyyliesteri, 4-metoksibentsyyliesteri, 4-nitrobentsyyli-esteri, fenetyyliesteri, trityyliesteri, bentshvdrvyliesteri, bis(metoksifenyvli)metyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyvliesteri, 4-hydroksi-3,5-di-t-butyylibentsyyliesteri, jne.); substituoitu tai substituoimaton aryyliesteri (esimerkiksi fenyyli-esteri, tolyyliesteri, t-butyylifenyyliesteri, ksylyyliesteri, mesityyliesteri, kumenyyliesteri, salisyyliesteri, jne.); esteri silyyliyhdisteen, kuten trialkyylisilyyliyhdisteen, dialkyyli-alkoksisilyyliyhdisteen kanssa, esimerkiksi trialkyylisilyyliesteri (esimerkiksi trimetyylisilyyliesteri, trietyylisilyyliesteri, jne.), 8 65779 dialkyylialkoksisilyyliesteri (esimerkiksi dimetyylimetoksisilyyli-esteri, dimetyylietoksisilyyliesteri, dietyylimetoksisilyyliesteri, jne.) tai trialkoksisilyyliesteri (esimerkiksi trimetoksisilyyli-esteri, trietoksisilyyliesteri, jne.) tai vastaava.
Nimityksistä "suojattu amino" ryhmän R6 selityksessä ja "esteröitv karboksi" ryhmän R^ selityksessä on huomattava, että näillä yhdisteillä ei ole merkitystä ainoastaan valmistettaessa kyseistä yhdistettä synteettisesti kemiallisen menetelmän (menetelmien) avulla vaan myös itse kyseisen yhdisteen fysioloqisten ia farmaseuttisten ominaisuuksien suhteen.
Tämä tarkoittaa, että synteettisessä valmistuksessa voidaan vapaa aminohappo ryhmän R6 selityksessä ja/tai vapaa karboksiryhmä ryhmän R^ selityksessä muuntaa edellä mainitunlaiseksi "suoiatuksi aminoksi" ja/tai "esteröidyksi karboksiksi" ennen menetelmän (menetelmien) suorittamista, jotta estettäisiin mahdollinen ei-toivottu sivureaktio (sivureaktiot). Saadun yhdisteen "suojattu amino" ja/tai "esteröity karboksi" ryhmä voidaan muuntaa vapaaksi amino- ja/tai karboksiryh-mäksi reaktion suorittamisen jälkeen. Tämä tulee käymään ilmi myöhemmästä menetelmien selityksestä.
Toisaalta, kun on kysymys kyseisen yhdisteen fysiologisista ja farmaseuttisista ominaisuuksista, yhdistettä, jossa on "suojattu amino" ja/tai "esteröity karboksi" ryhmä, käytetään valinnaisesti kyseisen aktiivisen yhdisteen, jossa on vapaa amino- ja/tai karboksiryhmä, sellaisten ominaisuuksien kuin liukoisuus, stabiilisuus, absor-boituvuus, toksisuus, parantamiseen.
Kohdeyhdisteen (I1) sopiva "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" voi olla tavanomainen toksiton suola ja se voi käsittää suolan epäorqaa-nisen emäksen tai hapon kanssa, esimerkiksi metallisuola, kuten alka-1imetallisuola (esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola, jne.) ia maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola, jne.), ammoniumsuola, epäorgaanisen hapon suola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, karbonaatti, bikarbonaatti jne.) 9 65779 suola orgaanisen emäksen tai hapon kanssa, esimerkiksi amiinisuola (esimerkiksi trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinsuola, pyridiini-suola, prokaiinisuola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, N,N'-dibentsyy1ietyleenidimai in isuola, N-metyyliglukamiinisuola, d ietanoiiami inisuola, tr ietanoliami inisuola, tr is-(hydroksimetyyli-amino)metaanisuola, fenyylietyylibentsvvliamiinisuola jne.), orgaaninen karboksyyli- tai sulfonihapposuola (esimerkiksi asetaatti, maleaatti, laktaatti, tartraatti, mesylaatti, bentseenisulfonaatti, tosylaatti jne.), emäksinen tai hapan aminohapposuola (esimerkiksi arginiinisuola, aspartiinisuola, qlutamiinihapposuola, Ivsiinisuola, seriinisuola jne.) ja vastaava.
Farmaseuttisella alalla on yleisesti tunnettua, että aktiivinen lääke, kun sillä on joitakin ei-toivottuja fysiologisia tai farmaseuttisia ominaisuuksia, kuten liukoisuus, stabiilisuus, absorboituvuus, jne., muunnetaan modifioiduksi johdoksekseen tällaisten ei-toivottujen ominaisuuksien parantamiseksi, jolloin mainittu johdos, kun se annetaan potilaalle, toimii aktiivisesti, kun se muuntuu kehossa emäslääkkeeksi.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voidaan valmistaa seuraavassa kaaviossa esitetyillä menetelmillä.
Menetelmä a; N-asylointi 10 65779 H,N—-r3 R-c-COOH (m) i ' »-°«2 , R,-rc°NHl-T y\ ^* n-or- ( 1ί) b5 t ^ R (I) R5
Menetelmä b: Eetteröinti
Eetteröinti- aine ^ N_ /Sv
n ~B2N-f ^~«“ε0ΝΗ“ΓΊ I
«2»-f ‘Vc-WNn-T-f Ί S N-OR2 0J-NT
\ / N-OH J—'R5 0 I (Ib) UV) R5
Menetelmä c: Tiatsolirenkaan muodostaminen
R^-C-CONH-,-f^S 'S tl_//“\*C-CONH-1-f' N
Ä-o*M I s 2 \s/n-or?I' I
N H2N-C-NH2 (VI) ^ <f 'Ύ' r5 R5 (V) (le) 65779
Menetelmä d: Aminoryhmän suojaryhmän poistaminen 11 6—11 i^"C07NH1 f V4 -I, 5-C-CONHt-/ V R3
Ra“"^S^N'°R cV^S^N-OR* JIr4 r5 ° 's
(VII) (Id) R
Menetelmä e: O-asylointi 7 ^ " s V0H R6j jj-c-ccmi-,-
N---- -+ emäi* α S N-OR| J—n J
R6f}f-®NH-rY Ί 0 T
R^S^N-0R2 R 10h
0 RS
Menetelmä f: Esteröinti h n_//^y-.r'c02H—| r"s h^-< Ί f
\ S / N'0Ra J-N J S a J- N
q ^ Esteröinti- O
I aine_. * 5 (X) C00H ? (If) Ra
Menetelmä g: Karboksiryhmän muodostaminen g R1-C-CONH—,-S S 'N R1-C-CONH —i-S ^ N-OR^ i „4 . N-OR? J n4 C J-N\^~Ra -> C ^-N\<^“Ra CT o
R5 COOH
(XI) 3 (ig)
Seuraavassa selitetään yksityiskohtaisesti edellä olevat menetelmät.
Menetelmä a; N-asylointi 12 65779
Yhdiste (I) ja sen suola voidaan valmistaa saattamalla 7-amino- 3-kefeemiyhdiste (II), sen aminoryhmän reaktiivinen johdos tai sen suola reagoimaan karboksyylihapon (III), sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa tavalliseen tapaan, joka /3~laktaamikemiassa tunnetaan hyvin nk. amidointireaktiona.
Lähtöyhdisteeseen (III) kuuluu sekä tunnettuja että uusia yhdisteitä. Uudet yhdisteet (III) voidaan valmistaa tässä selityksessä jäljempänä esitetyillä menetelmillä.
Yhdisteen (II) aminoryhmän sopiva reaktiivinen johdos voi olla tavanomainen reaktiivinen johdos, joita käytetään monissa erilaisissa amidointireaktioissa, esimerkiksi isosyanato, isotiosyanato, johdos, joka on muodostettu saattamalla reagoimaan keskenään yhdiste (II) ja silyyliyhdiste (esimerkiksi trimetyylisilyyliasetamidi, bis(trimetyy-lisilyyli)asetamidi jne.), aldehydiyhdiste (esimerkiksi asetaldehydi, isopentaldehydi, bents-aldehydi, saiisyylialdehydi, fenyyliasetaldehydi, p-nitro-bentsalde-hydi, m-klooribentsaldehydi, p-klooribentsaldehydi, hydroksinafto-aldehydi, furfuraali, tiofenkarboaldehydi jne., tai sen vastaava hydraatti, asetaali, hemiasetaali tai enolaatti), ketoniyhdiste (esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, asetyyliasetoni, etyyliasetoasetaatti jne. tai sen vastaava ketaali, hemiketaali tai enolaatti) , fosforiyhdiste (esimerkiksi fosforio"ksi-kloridi, fosforikloridi jne.) rikkiyhdiste (esimerkiksi tionyyliklo-ridi jne.) ja vastaava.
Yhdisteen (II) sopiva suola voi olla samanlainen kuin edellä on esitetty esimerkkimäisesti yhdisteen (I) yhteydessä.
Yhdisteen (III) karboksiryhmän sopiva reaktiivinen johdos voi olla esimerkiksi happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, akti- 13 65779 voitu esteri ja vastaava, ja parhaiten happohalogenidi, kuten happo-kloridi, happobromidi; seka-happoanhydridi esimerkiksi seuraavien happojen kanssa: substituoitu fosforihappo (esimerkiksi dialkyylifos-forihappo, fenyylifosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifos-forihappo, halogenoitu fosforihappo jne.), dialkyylifosforihapoke, rikkihapoke, tiorikkihappo, alkyylihiilihappo, alifaattinen karbok-syylihappo (esimerkiksi pivaliinihappo, pentaalihappo, isopentaani-happo, 2-etyylivoihappo, trikloorietikkahappo jne.), aromaattinen karboksyylihappo (esimerkiksi bentseenihappo jne); symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu happoamidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa; aktivoitu esteri (esimerkiksi syanometyyliesteri, metoksimetyyli-esteri, dimetyyliaminometyyliesteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyvliesteri, trikloorifenyyli-esteri, pentakloorifenyyliesteri, mesvylifenyyliesteri, fenyvliatso-fenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kresyyli-tioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyyliesteri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri, esteri N-hydroksiyhdisteen, kuten Ν,Ν-dimetyylihydroksyyliamiinin, l-hydroksi-2-(lH)pyridonin, N-hydroksisukkinimidin, N-hvdroksiftai imidin, 1-hvdroksibentsotriätsolin, l-hydroksi-6-klooribentsotriatsolin jne.) kanssa, ja vastaavat.
Yhdisteiden (II) ja (III) sopivat reaktiiviset johdokset voidaan haluttaessa valita edellä olevista riippuen käytännössä käytettyjen yhdisteiden (II) ja (III) laadusta ja reaktio-olosuhteista.
Yhdisteen (III) sopiva suola voi olla suola epäorgaanisen emäksen kanssa, kuten aikaiimetallisuola (esimerkiksi natriumsuola, kalium-suola jne.) ja maa-alkalimtallisuola (esimerkiksi kalsiumsuola, · magnesiumsuola jne.), suola epäorgaanisen emäksen, kuten tertiäärisen amiinin kanssa (esimerkiksi trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiini-suola, Ν,Ν-dimetyylianiliinisuola, pyridiinisuola ine.), suola epäorgaanisen hapon kanssa (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi jne.) ja vastaava.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, 1« 65779 bentseenissä, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydro-furaanissa, etyyliasetaatissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, pyridii-nissä tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, tai näiden valinnaisessa seoksessa.
Kun asylointiainetta (III) käytetään tässä reaktiossa vapaana happona tai suolana, reaktio suoritetaan parhaiten, kun mukana on kondensoin-tiainetta, joita ovat esimerkiksi karbodi-imidiyhdiste (esimerkiksi N,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-morfoiinoetyyli-karbod i-imid i, N-sykloheksyyli-N1-(4-dietyyliaminosykloheksyyli)-karbodi-imidi, N,N'-dietyylikarbodi-imidi, N,N'-di-isopropyylikarbod i-imidi, N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi jne.), bisimidatsolidiyhdiste (esimerkiksi N,N1-karbonyylibis(2-metyyli-imidatsoli jne.), imiiniyhdiste (esimerkiksi pentametyleeni-keteeni-N-sykloheksyyli-imiini, difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini jne.), olefiininen tai setyleeninen eetteriyhdiste (esimerkiksi etoksiase-tyleeni, (3-kloorivinyylietyylieetteri jne.), 1-(4-klooribentseeni-sulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli, N-etyylibentsisoksatsoii-umsuola, N-etyyli-5-f enyyli-isoksatsol ium-3' -sulfonaatti, f os f. or iyhdiste (esimerkiksi polyfosforihappo, trialkyylifosfiitti, etyylipolv-fosfaatti, isopropyylipolyfosfaatti, fosforioksikloridi, fosforitri-kloridi, dietyylikloorifosfiitti, ortofenyleenikloorifosfiitti jne.), tionyylikloridi, oksalyylikloridi, Vilsmeier'in reaqenssi, joka on valmistettu saattamalla dimetyyliformamidi reagoimaan tionyyliklo-ridin, fosforioksikloridin, fosgeenin tai vastaavan kanssa.
Oksiminoyhdisteen (I) syn-isomeeriä voidaan saada selektiivisesti ja korkealla saannolla suorittamalla yhdisteen (II) reaktio oksiminoasy-lointiaineen (III) syn-isomeerin kanssa, esimerkiksi edellä mainitunlaisen Vilsmeier’in reagenssin läsnäollessa ja suurin piirtein neutraaleissa olosuhteissa.
Kohdeyhdiste (I) ja sen suola ovat hyödyllisiä antimikrobisena aineena. Osa yhdisteistä voidaan käyttää myös lähtöaineena seuraavissa menetelmissä.
65779
Menetelmä b: Eetteröinti 15
Kohdeyhdiste (Ib) ja sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) tai sen suola reagoimaan eetteröintiaineen kanssa.
Lähtöyhdiste (IV) vastaa yhdistettä (I), jossa on vety, ia se voidaan valmistaa edellisellä menetelmällä a ia b ia myös seuraavalla menetelmällä c.
Eetteröintiaineista ovat sopivia esimerkkejä tavanomainen alkylointi-aine, kuten dialkyylisulfaatti (esimerkiksi dimetyylisulfaatti, dietyylisulfaatti jne.), diatsoalkaani (esimerkiksi diatsometaani, diatsoetaani jne.), alkyylihalogenidi (esimerkiksi metyylijodidi, etyylijodidi, etyylibromidi jne.) , alkyylisulfonaatti (esimerkiksi metyylitosylaatti jne.), vastaava alkenylointi-, alkynylointi- tai sykloalkylointiaine, jossa alifaattinen hiilivetyosa voi olla substi-tuoitu halogeenilla, karboksilla tai esteröidyllä karboksilla, esimerkiksi alkynyylihlaogenidi (esimerkiksi allyylijodidi jne.), alky-nyylihalogenidi (esimerkiksi propargyylibromidi), svkloalkyylihalo-genidi (esimerkiksi sykloheksyylibromidi jne.), alempi alkoksikarbo-nyylialkyylihalogenidi (esimerkiksi etoksikarbonyylimetyylijodidi jne.) ja vastaava.
Siinä tapauksessa, että eetteröintiaineena käytetään diatsoalkaania, reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten dietyylieet-terissä, dioksaanissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, lämpötilassa välillä iäähdytyslämpö-tila - ympäröivä lämpötila.
Siinä tapauksessa, että käytetään jotain muuta eetteröintiainetta, reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, asetonissa, etanolissa, dietyylieetterissä, dimetyyliformamidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, jäähdytyksen ja kuumentamisen välisellä lämpötila-alueella, parhaiten emäksen, kuten epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa. Näistä emäksistä on annettu sopivia esimerkkejä jäljempänä esitetyn menetelmän d emäksisen hydrolyysin yhteydessä.
16 65779
Eräät .kohdeyhdisteet (Ib) ja sen suolat ovat hyödyllisiä antimikro-bisina aineina.
Menetelmä c: Tiatsolirenkaan muodostaminen
Yhdiste (Ie) ja sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (V) tai sen suola reagoimaan tioureayhdisteen (VI) kanssa.
Lähtöyhdiste (V) voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä a ja/tai b.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), bentseenissä, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ympäröivän lämpötilan ja kuumentamisen välisellä lämpötila-alueella.
Mentelmä d: Aminoryhmää suojaavan ryhmän poistaminen
Yhdiste (Id) ja sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (VII) tai sen suolasta suojaryhmä ryhmän R® suojatusta aminosta.
Lähtöyhdiste (VII) vastaa yhdistettä (I), jossa R* on tiatsolyyli, jonka kaava on N- 6_[i i~ jossa R^ on suojattu amino jota yhdistettä VII voidaan valmistaa esimerkiksi edellä mainitulla menetelmällä a.
Eliminointireaktio voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti. Nämä menetelmät voidaan valita poistettavan suojaryhmän laadun perusteella.
17 65779
Hydrolyysi voi olla menetelmä, jossa käytetään happoa (happohydrolyy-si), emästä (emäshydrolyysi) tai hydratsiinia ja vastaavaa.
Näistä menetelmistä happoa käyttävä hydrolyysi on eräs yleisimmistä ja suositelluimmista menetelmistä, joilla poistetaan suojaryhmä, kuten asyyliryhmä, esimerkiksi substituoitu tai substituoimaton alempi alka- i.oyyli, substituoitu tai substituoimaton alempi alkoksikarbonyyli, substituoitu tai substituoimaton ar(alempi)alkoksikarbonyyli, alempi sykloalkoksikarbonyyli, substituoitu fenyylitio, substituoitu alkyli-deeni, substituoitu aralkvlideeni, substituoitu sykloalkylideeni tai vastaava. Yksittäisistä yhdisteistä mainittakoon yhdisteet, jotka on esitetty vastaavasti N-suojaryhmälle.
Sopiva happo, jota voidaan käyttää tässä happohydrolvysissä, voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen happo, kuten muurahaishappo, trifluori-etikkahappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, kationinvaihtohartsi ja vastaavat. Suositeltu happo on happo, joka voidaan helposti erottaa reaktiotuotteesta tavalliseen tapaan, kuten neutraloimalla tai tislaamalla alipaineessa, esimerkiksi muurahaishappo, trifluorietikkahappo, suolahappo tai vastaava. Reaktioon sopiva happo voidaan valita ottamalla huomioon lähtövhdisteen ja tuotteen kemiallinen laatu sekä poistettavan suojaryhmän laatu. Happo-hydrolyysi voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopiva liuotin voi olla tavanomainen orgaaninen liuotin, vesi tai sen seos, joka ei vaikuta haitallisesti tähän reaktioon. Erityisesti, kun hydrolyysi suoritetaan trifluorietikkahapolla, reaktiota voidaan jouduttaa lisäämällä anisolia.
Emästä käyttävää hydrolyysiä voidaan käyttää asyyliryhmän tapaisen suojaryhmän poistamiseen, parhaiten esimerkiksi haloqeenialkanoyylin (esimerkiksi trifluoriasetyyli jne.) ja vastaava. Sopiva emäs voi olla esimerkiksi epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetallihydroksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.), maa-alkalimetalli-hydroksidi (esimerkiksi magnesiumhydroksidi, kalsiumhvdroksidi jne.), alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), maa-alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi magnesium-karbonaatti, kalsiumkarbonaatti jne.), aikaiimetallibikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), maa-alkali- ie 65779 metallifosfaatti (esimerkiksi magnesiumfosfaatti, kalsiumfosfaatti jne.), alkalimetallivetyfosfaatti (esimerkiksi dinatriumvetyfosfaatti, dikaliumvetyfosfaatti jne.) tai vastaava, ja orgaaninen emäs, kuten alkalimetalliasetaatti (esimerkiksi natriumasetaatti, kaliumasetaatti jne.), trialkyyliamiini (esimerkiksi trimetvyliamiini, trietvyliamiini jne.), pikoliini, N-metyylipyrrolidiini, N-metyylimorfoliini, 1,5-d iätsobisyklo£4,3,0J-5-noneeni, 1,4-diatsabisyklo£2,2,2Joktaani, 1,5-diat-sobisyklo£5,4,0J-7-undekaani, anioninvaihtohartsi tai vastaava. Hydrolyysi, jossa käytetään emästä, suoritetaan usein vedessä tai tavanomaisessa orgaanisessa liuottimessa tai niiden seoksessa.
Hydrolyysiä, jossa käytetään hydratsiinia, voidaan soveltaa sellaisen suojaryhmän, kuten diemäksisen asyylin poistamiseen, esimerkiksi sukkinyyli, ftaloyyli tai vastaava.
Pelkistämistä voidaan soveltaa sellaisen suoiaryhmän poistamiseen, kuten asyyli, esimerkiksi halogeeni(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi trikloorietoksikarbonyyli jne.), substituoitu tai substituoi-maton ar(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyylioksikarbo-nyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli jne.), 2-pyridyylimetoksikarbo-nyyli jne., aralkyyli (esimerkiksi bentsyyli, bentshydryyli, trityyli jne.) ja vastaava. Sopiva pelkistäminen voi olla esimerkiksi pelkistäminen käyttämällä alkalimetalliboorihvdridiä (esimerkiksi natrium-boorihydridi jne.), tavanomainen katalyyttinen hydrogenolyysi ja vastaava.
Suojaryhmä, kuten halogeeni(alempi)alkoksikarbonyyli tai 8-kinolyyli-oksikarbonyyli voidaan lisäksi poistaa käsittelemällä raskaalla metallilla, kuten kuparilla, sinkillä tai vastaavalla.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja se voidaan valinnan mukaan valita ottaen huomioon lähtöyhdisteen ja reaktiotuotteen kemiallinen laatu sekä N-suojaryhmän laatu ja käytettävä menetelmä. Reaktio suoritetaan parhaiten lievissä olosuhteissa, kuten jäähdyttämällä, ympäröivässä lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa.
Menetelmä käsittää tapaukset, joissa ryhmää R5 tarkoittava esteröity 19 65779 karboksi muunnetaan samanaikaisesti vapaaksi karboksiryhmäksi edellä mainitun reaktion kuluessa tai jälkikäsittelyssä.
Tämän menetelmän yhteydessä on ymmärrettävää, että tämän menetelmän tarkoitus on saada yleisesti aktiivisempi yhdiste (I), jossa R* on aminotiatsolyyli, poistamalla yhdisteen (VII), joka on valmistettu aikaisemmin tai myöhemmin mainituilla muilla menetelmillä, suojatun aminoryhmän suojaryhmä.
Menetelmä e: O-asylointi
Yhdiste (Ie) ja sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VIII) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (IX), sen suolan tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa.
Yhdisteen (IX) reaktiivinen johdos voi olla alempi alkaanisulfo-nyylihalogenidi, anhydridi, atsidi, aktivoitu esteri, aktivoitu amidi ja vastaava. Nämä ovat samoja kuin joista edellä on annettu esimerkkejä yhdisteen (III) yhteydessä menetelmässä a, edullisesti alempi alkaanisulfonyylihalogenidi (esimerkiksi mesyylikloridi, mesyylibromidi, etaanisulfonyylikloridi jne.), alempi alkaanisul-fonyyliatsidi (esimerkiksi mesyyliatsidi jne.), tai vastaava.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, kloroformissa, metyleenikloridissä tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, jäähdyttäen tai ympäröivässä lämpötilassa tai jonkin verran korotetussa lämpötilassa.
Siinä tapauksessa, että asylointiaineena käytetään alempaa alkaanisulfonyylihalogenidia, reaktio suoritetaan emäksen, josta on annettu esimerkkejä edellä kuvatussa menetelmässä e, yhteydessä.
20 65779 Näin saatu yhdiste käsitellään edelleen emäksellä.
Suositeltu emäs voi olla epäorgaaninen emäs, kuten metallihydroksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi jne.), metallikarbo-naatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, magnesiumkarbonaatti jne.), metallibikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne.), orgaaninen emäs, kuten tertiäärinen amiini (esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini jne.), aikaiimetallialkoksidi (esimerkiksi natriummetoksidi, natriumetoksidi jne.) ja vastaava.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, dimetyyliformamidissa, kloroformissa, metyleenikloridissä tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, jäähdyttäen tai ympäröivässä lämpötilassa tai jonkin verran korotetussa lämpötilassa.
Menetelmä f: Esteröinti Tällä menetelmällä on tarkoitus saada esteriyhdiste (If) tai sen suola vastaavan vapaan karboksivhdisteen (X), joka vastaa 3-kefeemi-vhdistettä (I), jossa R5 on karboksi, tai sen suolan kemiallisten, fysiologisten ja/tai farmaseuttisten ominaisuuksien parantamiseksi.
Esteröinti suoritetaan saattamalla vapaa karboksiyhdiste (X), sen aktiivinen johdos karboksiryhmästä tai sen suola reagoimaan esteröintiaineen kanssa.
Yhdisteen (X) karboksiryhmän suositeltu reaktiivinen johdos on samanlainen kuin yhdisteen (III) vastaava johdos, josta esimerkkejä on esitetty menetelmässä a.
Esteröintiaine voi olla hydroksiyhdiste ja sen reaktioekvivalentti.
Sopivia esimerkkejä hydroksiyhdisteistä voivat olla substituoitu tai substituoimaton alkoholi, kuten alkanoli, aralkanoli, arenoli tai vastaava. Erityisesti tällaisia voivat olla substituoitu alkoholi, 21 65779 kuten alkanoyylioksi(alempi)alkanoli (esimerkiksi asetoksimetanoli, propionyylioksimetanoli, butyryylioksimetanoli, pentanoyylioksimeta-noli, heksanoyylioksimetanoli, asetoksietanoli, propionvylioksieta-noli, butyryylioksietanoli, pentanoyylioksietanoli, heksanoyylioksi-etanoli, asetoksipropanoli, propionyylioksipropanoli, heksanoyyli-oksipropanoli, heksanoyylioksiheksanoli, palmitoyylioksimetanoli jne.), halogeeni(alempi)-alkanoli (esimerkiksi mono-, di- tai tri-kloorietanoli jne.), alempi sykloalkyyli(alempi)alkanoli (esimerkiksi 1-syklopropyylietanoli jne.), substituoitu ar(alempi)alkanoli (esimerkiksi 4-nitrobentsyylialkoholi, 4-klooribentsyylialkoholi, 4-metok-sibentsyylialkoholi, 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsyvli-alkoholi, bis(metoksifenyyli)metanoli jne.), substituoitu arenoli (esimerkiksi 4-metoksifenoli jne.), vastaava substituoimaton alkoholi tai vastaava.
Hydroksiyhdisteen sopiva reaktiivinen ekvivalentti voi olla tavanomainen yhdiste, kuten halogenidi, alkaanisulfonaatti, areenisulfonaatti tai hydroksiyhdisteen suola, diatsoalkaani, diatsoaralkaani ia vastaava .
Hydroksiyhdisteen suositeltu halogenidi voi olla kloridi, bromidi tai jodidi.
Hydroksiyhdisteen suositeltu aikaani- tai areeni-sulfonaatti voi olla metaanisulfonaatti, etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tosylaatti tai vastaava.
Hydroksiyhdisteen suositeltu suola voi olla aikaiimetallisuola, kuten litiumsuola, natriumsuola, kaliumsuola tai vastaava.
Suositeltu diatsoalkaani tai diatsoaralkaani voi olla diatsometaani, diatsoetaani, diatsopropaani, difenyylidiatsometaani tai vastaava.
Reaktio voidaan suorittaa, kun mukana on tai ei ole liuotinta, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai mitä muuta tahansa liuotinta, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja jäähdytyksen ja kuumentamisen välisellä lämpötilaalueella. ^ässä reaktiossa voidaan käyttää liuottimena myös nestemäistä hydroksiyhdistettä.
22 65779 Tämä reaktio voidaan parhaiten suorittaa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, joista on esitetty esimerkkejä edellä olevassa menetelmässä e, läsnäollessa.
Siinä tapauksessa, että valmistetaan substituoitu- tai substituoima-ton-aryyliesteri (If), erityisesti substituoitu- tai substituoimaton-fenyyliesteri, tämä reaktio on suoritettava saattamalla reagoimaan a) yhdisteen (X) tai sen fenolia sisältävän suolan tai sen suolan kanssa edellä kuvatussa menetelmässä a esitetyn kondensointiaineen läsnäollessa, tai b) saattamalla yhdisteen (X) reaktiivinen johdos, parhaiten yhdisteen (X) seka-happoanhydridi, reagoimaan fenolin tai sen suolan kanssa emäksen läsnäollessa.
Menetelmä g: Karboksiryhmän muodostaminen Tämän menetelmän tarkoituksena on muodostaa vapaa karboksiyhdiste (Ig) tai sen suola, .· X3- iossa R^ tarkoittavaa samaa kuin edellä ja jolla yhdisteellä on yleensä suurempi antimikrobinen aktiivisuus kuin vastaavalla esteröidyllä karboksiyhdisteellä (XI).
Yhdisteen (XI) esteröidyn karboksin merkitys on siten pääasiassa edellä havainnollistetunlaisessa synteettisessä valmistuksessa kemiallisella menetelmällä (menetelmillä).
Tämä menetelmä suoritetaan muuntamalla lähtöyhdisteen (XI) esteröity karboksiryhmä vapaaksi karboksiryhmäksi. Ryhmää R^ tarkoittavat suositeltu funktionaalisesti modifioitu karboksi yhdisteessä (XI) /oi olla esteröity karboksiryhmä, joista esimerkkejä on annettu yhdisteen (I) ryhmän R5 yhteydessä.
Tässä menetelmässä sopiva menetelmä voi olla tavanomainen, esi- 23 65779 merkiksi hydrolyysi, pelkistäminen tai vastaava.
Hydrolyysimenetelmä voi olla tavanomainen menetelmä, jossa käytetään happoa, emästä tai vastavaa.
»
Sopivat esimerkit haposta ja emäksestä ovat samoja kuin edellä on annettu menetelmässä d. Happo- tai emäshydrolyvsi voidaan suorittaa samalla tavoin kuin menetelmässä d.
Tämän menetelmän piiriin kuuluu myös tapaukset, joissa suojatun aminoryhmän R®, joka on substituentti tiatsolyyliryhmässä R^, suoja-ryhmä poistetaan, ja/tai esteröity karboksirvhmä, joka on valinnainen substituentti aiifaattisesssa hiilivetytähteessä R^, muunnetaan vapaaksi ryhmäksi reaktion tai jälkikäsittelyn aikana.
Edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti saatu yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
Siinä tapauksessa, että kohdeyhdisteessä (I) on vapaa karboksirvhmä R^ ja/tai vapaa amino R®, se voidaan muuntaa farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen normaalilla menetelmällä.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on voimakas antimikrobinen aktiivisuus, joka ehkäisee monien erilaisten patogeenisten mikro-organismien, mukaanlukien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteereiden, kasvua, ja ne ovat hyödyllisiä antimikrobisina aineina.
Aktiivisen yhdisteen (I) käyttökelpoisuuden osoittamiseksi seuraa-vassa on esitetty eräiden edustavien yhdisteiden testitulokset.
1. In vitro antibakteerinen aktiivisuus; (1) Koemenetelmä, jossa verrataan kaavan I mukaisten yhdisteiden ja GB-patenttijulkaisusta tunnettujen yhdisteiden aktiivisuutta.
In vitro antibakteerinen aktiivisuus määritettiin seuraavassa kuvatulla kaksinkertaisella agar-malja-laimennusmenetelmällä.
24 65779
Kunkin testattavan lajin Trypticase-soijaliuoksessa yön yli kasvatetusta viljelmästä otettiin silmukallinen 100-kertaista laimennosta ja siirrettiin sydäninfuusio-agarille (HI-aqar), joka sisälsi testattavaa yhdistettä eri konsentraatiot ja inkuboitiin 20 tuntia 37°C:ssa. Pienin ehkäisykonsentraatio (MIC) ilmaistiin pm/ml:na.
(2) Testatut yhdisteet: N:o
Kaavan I mukaiset yhdisteet: 1 --- 7-I2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido|- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 2 --- 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoJ- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 3 --- 7-J2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamidoJ- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 4 --- 7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-n-propoksi-iminoasetamidoJ- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 5 --- 7-|2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-n-butoksi-iminoasetamidoJ- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 6 --- 7-l2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-allyylioksi-iminoaset- amidoj-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 7 --- 7-|2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-prppargyylioksi-imino- asetamido]-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 25 65779 8 --- 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-n-pentyylioksi-imino- asetamidoj-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 9 --- 7-|2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-n-heksyylioksi-imino- asetamidoj-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 10 --- 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-sykloheksyylioksi-imino- asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 11 --- 7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-kloorietoksi-imino)- asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 12 --- 7-|2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2,2,2-trifluorietoksi- imino) -asetamidoj-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) GB-patenttijulkaisun mukaiset yhdisteet: A --- 7-(2-metoksi-imino-2-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) B --- 7-(2-metoksi-imino-2-fenyyliasetamido)-3-atsidometyyli- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) C --- 7-£2-metoksi-imino-2-(2-tienyyli)asetamidoJ-3-atsido- metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 26 65779 tn m m VO (N «N (N to ro
m iH O O O tn rH
Γ' ' » » » » k k H O O O O rH ro
V II V II V II V II
m tn tn
VC (N N N VO VO
in (N o o o tn m VO * * * % * h ^
H O O o O I—I <H
V II V II V II V II
oo ov tn te tn r» ro o cm cm tn <n in * * * * *. kk o o o o o »h vo
v II
tn tn vo m rs vo ro tn rs o o »H in «h ^kkkkk k k Ή o o o o i—i ro
V II V II V II
tn tn tn ro tn rs rs es vo oo h o o o o tn r* r0 k k k k k k k ro o o o o iH o
V H V II V II V II
m tn σ« rs rs tn ro r-1 I—I o o rs rs k kk k kk in O CO O O VO k rs
V H V II rH
tn tn tn tn tn rs rs rs rs σ vo rs o o o o ro tn *—* rHkkkkkk k H VO O O O O O Γ-Η
E
\ V II V H V II
σ 3 U o m σ
S
O o
·· tn H
C H rs l
l rs o O
P Φ M u I rH E-i Φ p 3 ►O U I O CJ tn tn IQ U 13Σ1ΓΗΟΟ Z ro
* -h U Λ <0 < rH CO
O Ό Οσ-ηι-3 M (0 0) 3(0 tn h x: ro o o χ κ h <o tn cm e 3 in p o rs un tn rH-Η “H 00 roro p e rH -h 2 tn.H tue 10 H EC -n o qj ro >- tn ρ 3 ρ ·π o 3·η O -h Ptn o x 3 ro · roro tn ε φ χ ό en roro iC ή Pu Φ X -Π Ρ σ X 3 Ρ (0 33 Ρ Ο prop U rH Ο rH φφ ΟΡ φρ ΡΡ tn ρ 3 ιηο ρ 3 h e ρ ·η rnro roro ro o w ro ωο λ> «Λ λΕ ro tn Ε — E-· 27 6 5 7 7 9 in ro oo m H Γ" m ο ιο ro ο <ν ο ο η id ομ οο os in r- ro in
k k k k O
CQ CM O O OM O O
«-I «H in CM
II
ιο σ.
in in ro in m o k ^ ^ ^ ^ o
< CM .H O CM CM CM
i—I H ·—t
II
m io cm m ie m in cm o o cm m cm CMk»»»*k*
Hi-1 O O O OH VO
V V II
in
VO CM VO
in h o H cm m m f—| *k k ^ *
H H O O O O rH CM
H
V π V II
os ro οο es ιο io ro H n» co in m in o******
HO ro O O H H CM
H
V II
ie io in οο io in in cm o p~ in c»» k, * k *in h h o o o h ·.
CM
V H
CO OS CM 1C 00 ro
ro H ro o in H H
00*<k*<kfe** O ro o o H ro ro o
Os
o O
·· in h
C H CM I
I CM O O
ö> 01 U | H E-< -*-) 3 o o | o O m in O 1-3 X cm oo Z ro •H o Oi « H tn Ό Oos-HCj M ro <U 3(0 in x: m o o x: tn hio tncin c
jm 4-i O cm Oh 10 H -h -h OO UJO
ch -HZ tn -h a>c tnn e c ho «J CO M 314 HO 3 H OH 4JC0 JC .C 3 0) · 4> «0 tn e 0) Xl Ό us (00>
h p, D -CH 4->0s .0 3 4-* (0 33 14 O
•PAJU OH OH 0)0) 014 φ μ MM
I» 4J 3 tn O >43 HC MH V> φ Φ (0 ti ω « ω υ λ > u: a (¾ e (¾ <t m g E4 28 65779 2. Suojaava vaikutus kokeellisia infektioita vastaan hiirellä; (1) Koemenetelmä ICR-koirashiiriä, joiden ikä oli 4 viikkoa ia jotka jokainen painoi-vat 18,5 - 21,5 g, käytettiin 10 hiiren ryhmissä. Testibakteereita kasvatettiin yön yli 37°C:ssa Trypticase-soija-aqarilla ja sen jälkeen ne suspendoitiin 5 %:een musiiniin, jolloin saatiin haastesoluja vastaava suspensio. Hiiret siirrostettiin intraperitoneaalisesti 0,5 ml :11a suspensiota. Kutakin testattavaa yhdistettä sisältävä liuos annettiin ihonalaisesti hiirille eri annoksina yhden tunnin kuluttua haastesuspension antamisesta. EDgQ-arvot laskettiin kullakin annoksella eloonjääneiden hiirten lukumäärästä neljän havaintopäivän jälkeen.
(2) Testatut yhdisteet n: o 1 --- 7[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidol- 3-kefeemi-4-karboksvylihappo (syn-isomeeri) vertailu --- 7j2-(2-amino-4-tiatsolvyli)-2-metoksi-imino- asetamidoj-kefaiosporaanihappo (syn-isomeeri) 3 29 65779 Φ ι-l ro m in vo Ί-1 ··”* r—I rH I—I O ι—I in 10 Φ te te te te h ^ •H-tJfnomooooH OM in in jc Φ >* > 3 *-< -m in m
Ή 44 OC in O. CM VO (M ON
e «o r- o ro o m o ro \ 4-1 H te te te te te te te
O' 10 OOOOiHoino 3 Φ l|V liv 04 C
'-'E- Φ Φ
JC
r~\ C :ns Φ ·η Φ
44 H 04 C
to * * -H
o c
M 04 04 04 m C
U M O O | O I O I O | -H
H-rHVCOOOOOOO O
X*pIOpHpHpHpHpHpHpHpH 4-*
K Jt JC
Φ
«M
c ro ·η 4c J= σ Φ 3 m »-t o- ro
Hi 44 pH On O' 04 \ tO ·Η 00 ON pH (0 θ' Ή Id * te te te to -ro
E Ό 44 04 O r—I (H O
w x: M ro C 4=
>1 Φ C rH
> φ • ro E <0
0 3 4C -H rH
• 4-1 ns ι—ι to 4-1 04 ι-H φ — ns in oo on to to O 44 pH ON on ro in Cjo m, to te «. te te Φ0 Q Φ o o o ro cc (a E·: *H c v ns ns
-U
u ns
Φ rH Λί pH
ns D
•Γ-i o 4-> 3 ·Η o Φ 44 i-i r~ vo vo r- h ns 44 -h o o o o -ri
Φ -H <H ι—I ι—I (H C
44 jc :ns :ns ns
w\ X X X X g g pH
O nS rH rH rH
M TO H 00 ON 04 ΦΦΦ M3 te te te ·η τι Ό
•H pH pH ON i—I pHpHXS
•pi o *h -pi ns W to > > X.
44 Φ CO C C >1 to ON in Φ Φ 44
Hi ns ro C to pH
o -pi ns 04 to -h -h as pH X.' pH Φ C CO :0 44
3 ·Η o pH -H -rl ns Φ ·Η ·ρ| -pH
44 M -H ·<* Qs C 10 U -H O to to to Φ ΙΦ M in *H O 3 φ 44 tO jt :m O ·Ηφ φ 10 E Φ CJ> Φ Φ >1 >1 x; 44 44 *C *pI JQ 3 44 44 C·) tOHt: ϋρΗφφθ44^Μ ......
p- ΦΠ5 tOOpHCMOSOnS pH 04 Γ0
ro E-*.n KiutiCfiOiMtnS
* 4C He 30 65779 3. Akuutti toksisuus; (1) Koemenetelmä:
Ryhmää kohti käytettiin 10 koiras- ja 10 naarasrottaa, joiden ikä oli 6 viikkoa (JCL-SD-kanta). Testattava yhdiste liuotettuna tislattuun veteen annettiin substantiaalisesti ja intraveneaali-sesti eläimille. Näitä eläimiä tarkkailtiin 7 päivää annostuksen jälkeen. LD^g-arvot laskettiin Litchfield-Wilcoxon'in menetelmällä kuolleitten eläinten määrästä.
(2) Testattu yhdiste: 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi- 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (3) Koetulokset: LDcn (mq/kq)
Koe-eläin Sukupuoli 30 · __________s.c.____i. v,_
Koiras >8000 noin 8000
Rotta ______Naaras_>8000____8000__ 4. Absorboituvuus (1) Koemenetelmä:
Testattavaa yhdistettä annettiin suun kautta 5 rottaa (JCL-SD-kanta, 6 viikon ikäisiä koiraita), joita oli paastotettu, käsittävälle ryhmälle. Sappi- ja virtsanäytteet kerättiin väleillä 0 - 6 ja 6—24 tuntia. Testatun yhdisteen konsentraatiot näytteissä määritettiin biomäärityksen (levymenetelmä) avulla käyttämällä koeorganismina Bacillus subtil is ATCC-6633 bakteeria. Yhdisteen määrät sapessa ja virtsassa laskettiin.
65779 (2) Testattu yhdiste: 7-12-(2 -amino-4-tiatsolyyli)-2-n-oentvylioksi-iminoasetamidoJ- 3-kefeemi-4-karboksvvlihappo (svn-isomeeri).
(3) Kokeen tulokset:
Kokonaismäärä sapessa ia virtsassa 24 tunnin kuluessa oli 22,8 %.
Profylaktista ja/tai terapeuttista antamista varten oheisen keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä (I') käytetään tavanomaisena farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää aktiivisena ainesosana mainittua yhdistettä, seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa, joka sopii oraaliseen, oarenteraaliseen tai ulkoouoliseen antamistapaan. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten kapselina, tablettina, lääkerakeena, voiteena tai lääkepuikkona, tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksena, suspensiona tai emulsiona. Tarvittaessa edellä mainitut valmisteet voivat sisältää lisäaineita, stabilointiaineita, kostutus- tai emulqointi-aineita, puskureita ia muita yleisesti käytettviä lisäaineita.
Vaikkakin yhdisteiden annostelu voi vaihdella ja riippua mvös potilaan iästä ja tilasta, taudin laadusta ja infektion voimakkuudesta ja edelleen annettavan aktiivisen yhdisteen (Τ') laadusta jne., keskimääräinen yksittäisannos noin 50 mg, 100 mg, 250 mg ia 500 mq aktiivista yhdistettä (I1) riittää patogeenisten bakteereiden aiheuttamien infektiotautien hoitoon. Yleisesti sanoen aktiivista yhdistettä (Τ') voidaan antaa 1 mg/kg - 100 mq/kg, parhaiten 5 mg/kg - 50 mg/kg.
Lähtöyhdiste (III) voidaan valmistaa seuraavassa esitetyllä tavalla.
32 65779 X-CH2CO-OCOOZ (Ilia) / L xpp i,“·1 6fjii'cooz CIIIc) X-CH,CO-C-COOZ (IIIb) ?
2 I , , / OH
1 V Ra‘S'NH2 (VUa d °"Ra A S ^ ΛΤΓ ‘”\ ,f / “· \ ,, jr- C-C002 (HI ) H-TTS'™0" -AT; >sT« α"<’ ϊ 2 / O-R2 o-r: / a \ ' t
^ n— C-COOH (^ΙΙς) J
H-hJLsJ· M ' 1 Ra*0NHl C«v> \ O-R2 M-a-C-COOH (III.) AX s
NNH-Y
II
H3cco-c-cooz (XV) Y-NMNH2 (XVI) H3C-C-C-COOZ (XVII) ) ? 0— 0-R^ (XVIII) a
Kl-IT C-COOH (III.)
N" ΤΓ C-COOZ (II 1^) Η I] l| J
II IJ II ---^ N
N ) 2
? 2 O-R
O-R2 33 65779 jossa R^ on alifaattinen hiilivetytähde, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla, karboksilla tai esteröidyllä karboksilla, R® on suojattu amino, X on halogeeni, Y on alempi alkoksikarbonyyli, ja Z on alempi alkyyli.
Kunkin edellä olevan määritelmän yksityiskohdat ovat samat kuin, joista aikaisemmin on esitetty esimerkkejä.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selittää keksintöä yksityiskohtaisemmin.
Esimerkki 1 (1) 2- (2,2,2-tr if luor iasetamido)-^-tiatsolyyli-^-metoksi-iminoetikka-happoa (syn-isomeeri, 0,65 g) lisättiin 0°C:ssa Vilsmeier-reagenssiin, joka oli valmistettu dimetyyliformamidista ja fosforioksikloridistä etyyliasetaatissa (10 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 40 minuuttia aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi. Aktivoidun hapon liuos lisättiin tipottain 7-amino-2,3-dimetyyli-3-kefeemi-4-kar-boksyylihapon (0,5 g) ja trimetyylisilyyliasetamidin (1,73 g) liuokseen etyyliasetaatissa (30 ml) -20°C:ssa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 40 minuuttia. Saatuun seokseen lisättiin vettä (10 ml) ja etyyliasetaattikerros erotettiin seoksesta ja pestiin vedellä. Liuokseen lisättiin vettä (30 ml) ja seos säädettiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatilla samalla jäähdyttäen jäissä. Seosta ravisteltiin, minkä jälkeen vesikerros erotettiin. Vesiliuokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja seos säädettiin pH-arvoon 2 laimealla suolahapolla samalla sekoittaen, minkä jälkeen etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vuorotellen vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 7-12-^2-(2,2,2-trifluoriasetamido)-4-tiatsolyyliJ-2-raetoksi-iminoasetamidoJ- 2,3-dimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,9 g).
34 65779
Nu joi IR V : 3250, 1780, 1725, 1680, 1650 cnT1 max NMR 5ppm (DMSO-dg): 1,43 (3H, d, J=8Hz) , 1,92 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,98 (1H, q, J=8Hz), 5,18 (1H, d, J=6Hz), 5,73 (1H, AB-q, J=6Hz), 7,43 (1H, s) , 9,63 (1H, d, J=8Hz) (2) 7-|2-{2-(2,2,2-trifluoriasetamido)-4-tiatsololyyliJ-2-metoksi-iminoasetamidoJ-2,3-dimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,86 q) liuotettiin vesiliuokseen (9 ml), joka sisälsi natrium-asetaatti-trihydraattia (2,3 g) ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Liukenematon aines poistettiin saadusta seoksesta suodattamalla, minkä jälkeen suodos säädettiin noin pH-arvoon 2,5 10-S:lla suolahapolla samalla jäähdyttäen jäissä. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7- (2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido}-2,3-dimetyyli- 3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,16 q).
Nu joi IR V : 3320, 3200, 1770 (olka), max 1670, 1630 cm“l NMR l ppm (DMSO-dg) : 1,44 (3H, d, J=7Hz) , 1,98 (3R, s), 3,57 (1H, q, J=7Hz), 3,82 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6,76 (1H, s), 9,63 (1H, d, J»8Hz)
Esimerkki 2 (1) Kuivaa pyridiiniä (2,14) q) lisättiin p-nitrobentsyyli 7-fenyyli-asetamido-3-kefeemi-4-karboksylaatin (10,50 g) suspensioon kuivassa dikloorimetaanissa (100 ml). Liuokseen lisättiin -10°C:ssa fosfori-pentakloridia (5,50 q) ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia -5°C:ssa ja vielä 1 tunti 10°C:ssa. Saatuun seokseen lisättiin metanolia 35 65779 (520 g) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia -20°C:ssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vuorotellen dikloorimetaania (120 ml) ja dietyylieetterillä (130 ml) ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin p-nitrobentsyvli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaattia (7,90 g), sp. 182°C.
Nu joi IR V : 1790, 1730, 1638, 1600 cm-1 max NMR <ίρρπ, (DMSO-d) : 3,78 (2H, d, J=4Hz) , 5,27 (2H, dd, J=5Hz), 5,44 (2H, s), 6,78 (1H, t, J=4Hz), 7,72 (2H, d, J»9Hz), 9,26 (2H, d, J=9Hz) (2) Dimetyyliformamidista (0,43 g) ja fosforioksiklorista (0,92 g) valmistettu Vilsmeier-reagenssi suspendoitiin kuivaan etyyliasetaattiin (10 ml). Suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen 2-(2-formamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 1,15 g) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi. Erikseen liuotettiin etyyliasetaattiin (40 ml) p-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridia (1,79 g) ia trimetyylislilyyli-asetamidia (5,0 g). Liuokseen lisättiin sen jälkeen -20°C:ssa kerralla koko aktivoidun hapon liuos ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2,5 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (60 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml) ja etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vuorotellen 10 %:lla suolahapolla (60 ml), natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (60 ml) ja natriumkloridin bikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml). Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja sen jälkeen haihdutettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä ja sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin p-nitrobentsyyli 7-{2-(2-form-amido-4-tiatsolyyli)-2-metoksiimino-asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri, 130 g), sp. 210 - 212°C (hajoaa).
36 65779
Nu joi IR V : 3240, 1780, 1730, 1690, 1655 max 1605, 1550, 1520 cm”1 NMR «/ppm (DMCO-dg) : 3,65 (2H, leveä s) , 3,90 (3H,s ), 5,20 (1H, q, J=5Hz), 5,43 <3H, s), 5,92 (1H, σ, J=5,8Hz), 6,68 (1H, t, J=4Hz), 7,42 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9Hz), 8,28 (2H, d, J=9Hz), 8,46 (1H, s) , 9,72 (1H, d, J=8Hz) (3) p-nitrobentsyyli 7-{2-(2-formamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri, 1,25 q) liuokseen metanolissa (40 ml) ja tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin 10 %:sta palladiumia hiilellä (0,65 g) ja seos pelkistettiin katalvyttisesti huoneen lämpötilassa ilmakehän painessa 3,5 tunnin aikana. Katalyytti poistettiin reaktioseoksesta, minkä jälkeen suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä (80 ml) ja seos säädettiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sen jälkeen liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja liuokseen lisättiin sen jälkeen etvvliasetaattia (100 ml). pH säädettiin arvoon 1,5 10 %tlla suolahapolla, minkä jälkeen etyyliasetaattikerros erotettiin. Jäljelle jäänyt vesikerros uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla (80 ml) ja uutteet yhdistettiin edellä saadun etyyliasetaattikerroksen kanssa, pestiin natrium-kloridin vesiliuoksella, kuivattiin maqnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 7-{2-(2-formamido- 4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,60 g), sp. 176 - 183°C (hajoaa).
Nu joi IR V : 3250, 1780, 1690, 1660, 1550 cm"1 max NMR ippm (DMSO-dg): 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,93 (3H, s), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, q, J=5,8Hz), 6,53 (1H, t, J-4HZ), 7,47 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz), 12,63 (1H, s).
37 65779 (4) 7-{2-(2-formamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-3-kefeemi-4-karboksyylihkappoa (syn-isomeeri, 95 mg) suspendedtiin metanoliin (4 ml). Suspensioon lisättiin väkevää suolahappoa (110 mg) ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Metanoli tislattiin pois alipainessa, minkä jälkeen jäännös liuotettiin veteen (30 ml) ja vesiliuos pestiin vuorollen etyyliasetaatilla (10 ml) ja dikloorimetaanilla (15 ml). Vesiliuokseen johdettiin typpikaasua jäljelle jääneen orgaanisen liuottimen poistamiseksi ja vesiliuos lyofi-lisoitiin, jolloin saatiin 7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoj-3-kefeemi-4-karboksyylihappohydrokloridia (syn-isomeeri, 83 mg), sp. 180 - 190°C (hajoaa).
Nu joi IR V : 3300, 1770, 1710, 1660, 1630 cm”1 max NMR <fppm (DMSO-d6) : 3,64 (2H, leveä s), 3,95 (3H, s), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, t, J=4Hz), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz) (5) Liuosta, joka sisälsi 7- ^2-(2-formamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido}-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (svn-isomeeri, 10,8 g), väkevää suolahappoa (11 g) ja metanolia (350 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Saatu liuos väkevöitiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia. Liuos säädettiin pH-arvoon 8,0 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella kupli-tettiin typpikaasua, minkä jälkeen vesiliuos säädettiin 10 %:lla suolahapolla pH-arvoon 4,0. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 7- £?-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metok-siiminoasetamidoj-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (svn-isomeeri, 8,2 g), sp. > 290°C.
Nu joi IR V s 3470, 3280, 3200, 1780, 1695, 1655, max 1622 cm-1 38 6 5 7 7 9 NMR jppm (DMSO-dg): 3,60 (2H, leveä s), 3,84 (3H, s), 5,12 (1H, dd, J=5Hz), 5,84 (1H, dd, J=5,Bz), 6,52 (1H, leveä t), 6,76 (1H, s), 7,26 (2H, leveä s), 9,65 (1H, d, J=8Hz) (6) Natriumbikarbonaattia (1,04 g) lisättiin 7-£2-(2-amino-4-tiatsol-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-hydro-kloridin (syn-isomeeri, 2,6 g) liuokseen vedessä (100 ml) iäissä jäähdyttäen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Saatu liuos lyofili-soitiin natrium 7-12-(2-amino-4-tiatsolvyli)-2-metoksi-iminoaset-amidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaatiksi (syn-isomeeri).
Nu joi IR V : 3100, 1760, 1650, 1530 cm-1 max NMR £(D20, ppm) 3,60 (2H, leveä q), 4,00 (3H, s), 5,22 (1H, d), 5,88 (1H, d), 6,35 (1H, q), 7,03 (1H, s) (7) Edellä saatu tuote liuotettiin kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin (20 ml). Liuokseen lisättiin tipottain jodimetyyli n-heksanoaatin (1,33 g) liuos ja kuivaa N,N-dimetyyliformamidia (5 ml) 5 minuutin aikana -40°C:ssa ja sen jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 40 minuuttia ja tämän jälkeen iäissä jäähdyttäen 45 minuuttia. Saatu liuos lisätiin etyyliasetaatin (60 ml) ja veden (125 ml) liuokseen.
Etyyliasetaattikeeros erotettiin, pestiin vuorotellen natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen käsiteltiin aktiivihiilellä. Etyyliasetaatti poistettiin liuoksesta, minkä jälkeen jäännös jauhettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin n-heksanoyylioksimetyyli 7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamidoj-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 750 mg).
Nujol IR V : 3170, 1780, 17 50 (olka), 1670, 1630, 1530 cm"1 max 39 6 577 9 NMR S (CDCl3f ppm) 0,68-1,84 (9H, m), 2,20-2,48 (2H, t), 3,20-3,80 (2H, m), 4,02 (3H, s), 5,04 (1H, d), 5,60-6,20 (3H, m), 6,62 (1H, q) , 6,80 (1H, s), 7,72 (1H, d) (8) p-nitrobentsyyli 7-£2-(2-formamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino- asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 1,1 g) suspendoi-tiin etanolin (10 ml) ja veden (15 ml) seokseen. Suspensioon lisättiin tipottain 10 minuutin aikana 5 - 7°C:ssa kaliumhydroksidin IN vesiliuosta (6 ml) ja sekoitettiin 10 minuuttia. Saatu liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 10 %:lla suolahapolla, pestiin etyyliasetaatilla ja säädettiin pH-arvoon 2,5 10 %:lla suolahapolla. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7-J2-(2-formamido-4-tiatsolyy-li)2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (syn-iso-meeci: 0,32 g) ja 7- (l-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoaset- amido}-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri: 0,035 g) seos.
(9) 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri: 5 g) lisättiin vähitelleen vesiliuokseen (30 ml) 35-45°C:ssa ja sekoitettiin 30 minuuttia 50-53°C:ssa. Liukenemattoman aineksen poistamisen jälkeen saadusta liuoksesta suo-dos käsiteltiin aktiivihiilellä (0,3 g) ja suodatettiin. Suodos lyofi-lisoitiin, jolloin saatiin natrium 7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido|-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri: 4,2 g).
Nujol IR Y : 3300 - 3100, 1760, 1670, 1595, 1530 cm"1 max NMR Äppm (DMSO-dg): 3,50 (2H, leveä s), 3,83 (3H, s), 5,00 (1H, d, J»5Hz), 5,68 (lH,dd, J=5Hz, 8Hz), 6,13 (1H, leveä s). 6,73 (1H, s), 7,3 (2H, leveä s), 9,60 (1H, d, J=8Hz) (10) 7ζ2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,15 g) lisättiin kalsiumhydroksi-din (0,111 g) vesiliuokseen vedessä (100 ml) ja liuosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos suodatettiin, minkä jälkeen suodos lyofilisoitiin kalsium 7-J2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi- iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaatiksi (syn-isomeeri, 1,2 g).
40 65779
Nu joi IR V : 3350, 1760, 1670, 1590, 1535, 1465 cm-1 max NMR S(D20, ppm): 3,51 (1H, d, J=5Hz), 3,59 (1H, d, J=3Hz), 3,97 (3H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, H=5Hz), 6,33 (1H, dd, J=Hz, 3Hz), 6,95 (1H, s) (11) 7-12-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido-3-kefeemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,15 g) lisättiin magnesiumhydrok-sidin (0,088 g) suspensioon vedessä (100 ml) ja seosta sekoitettiin 70°C:ssa 30 minuuttia, jolloin saatiin liuos. Saatu liuos suodatettiin ja suodos lyofilisoitiin magnesium 7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-karboksyylaatiksi (syn-isomeeri, 1,1 g).
Nu joi IR y : 3350, 1760, 1660, 1610, 1530, 1460 cm"1 max NMR S(D20, ppm): 3,53 (1H, d, J=5Hz), 3,59 (1H, d, J=3Hz), 3,96 (3H, w), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 6,32 (1H, dd, J=5Hz, 3Rz), 7,98 (1H, s) (12) 7-J2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,15 g) lisättiin arginiinin (0,523 g) liuokseen vedessä (50 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Saatu seos suodatettiin, minkä jälkeen suodos lyofilisoitiin 7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)2-metoksi-imino-asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihapon arg iniinisuolaksi (syn-isomeeri, 1,35 g).
Nu joi IR V : 3350, 3150, 1770, 1650 (leveä), max 1580, 1530, 1460 cm-χ 4i 65779 NMR<£(D20, ppm): 1,4 - 2,1 (4H, m) , 3,22 (2H, t, J=6Hz), 3,55 (1H, d, J=5Hz), 3,65 (1H, d, J=3Hz), 3,82 (1H, d, J=6Hz), 3,97 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,33 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz), 7,00 (1H, s) (13) Natrium 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ- 3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 1,21 g) lisättiin lysiini-hydrokloridin (0,55 g) liuokseen vedessä (12 ml). Liuos lyofilisoi-tiin, jolloin saatiin 7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamidoj-3-kefeemi-4-karboksyylihapon lysiinisuola (syn-isomeeri, 1,6 g).
Nujol IR V : 3350, 3150, 1770, 1600 (leveä), max 1530, 1460 cm-^· NMR S (d20, ppm): 1,3 - 2,1 (6H, m), 3,03 (2H, t, J=Hz) 3,54 (1H, d, J*5Hz), 3,64 (1H, d, J=3Hz), 3,80 (1H, d, J=6Hz), 3,97 (3H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 6,32 (1H, dd, J=5Hz), 6,99 (1H, s) (14) Natriumhydroksidin 20 %:sta vesiliuosta lisättiin 7-£2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoj-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri, 15 g) suspensioon etanolin (8 ml) ja veden (8 ml) seoksessa huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin liuos, jonka pH oli 7,5. Suodattamisen ja pesun jälkeen suodos ja pesuliuokset yhdistettiin (tämä sisälsi vettä 18,3 ml) ja lisättiin tipottain etanoliin (46 ml) 20 - 25°C:ssa samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin tipottain 30 minuutin aikana etanolia (28 ml) ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla (20 ml) ja kuivattiin tyhjiössä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin levymäistä natrium 7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaatti-dihydraattia (syn-isomeeri, 13,5 g) sp. 260°C (hajoaa).
42 6 5 7 7 9
Nu joi IR V : 3420, 3250, 1760 (olka), 1745, 1650, 1630 (olka), max 1590, 1540 cm“^· (15) Natrium 7-£2-(2-aminotiatsol-4-vvli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ- 3- kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 15 q) liuotettiin veteen (13 ml) 35 - 45°C:ssa samalla sekoittaen. Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipottain lämmitettyä etanolia (52 ml, 30°C) ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 5 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin levymäistä natrium 7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-dihydraattia (syn-isomeeri, 13,45 g).
(16) 7-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido|-3-kefeemi- 4- karboksvylihapon (syn-isomeeri, 52 g) sekoitettuun suspensioon vedessä (100 ml) lisättiin 5°C:ssa varovasti tipottain natriumhydrok-sidia 4N vesiliuosta niin, että saatiin liuos, jonka pH oli 7,0 - 7,5. Suodattamisen ja pesun jälkeen suodos ja pesuliuokset yhdistettiin (200 ml) ja lisättiin tipottain 30 minuutin aikana etanoliin (2 1) samalla sekoittaen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja sen jälkeen 1 tunti 5 - 10°Csssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla (200 ml) ja kuivattiin tyhjiössä 30°C:ssa, jolloin saatiin amorfista natrium 7-t2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 46,3 g).
Nu joi IR V : 3400, 3300, 3170, 1750, 1650, 1580 cm-1 max (17) Natrium 7-t2-(2-aminotiatsol-4-yvli)-2-metoksi-iminoaset-amidoJ- 3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri, 10 g) suspensiota metanolis-sa (250 ml) käsiteltiin yliäänilaitteella kirkkaan liuoksen valmistamiseksi. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa ia sen jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin amorfista natrium 7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3- 43 6 5 7 7 9 kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri).
(18) Edellä olevassa esimerkissä 2-(14) saadut kiteet kuivattiin fos-foripentoksidilla tyhjiössä yhden päivän aikana huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin levymäistä natrium 7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri).
Esimerkki 3 (1) Kuivasta dimetyyliformamidista (0,39 g), kuivasta etyyliasetaatista (1,2 ml) ja fosforioksikloridistä (0,84 g) valmistettiin tavalliseen tapaan Vilsmeier-reagenssin liuos. Liuokseen lisättiin 2-(1,2,3-tiadiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahapon (synisomeeri, 0,93 g) liuos etyyliasetaatissa (10 ml) -15°C:ssa aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi. Erikseen sekoitettiin 5 tuntia 45°C:ssa p-nitrobent-syyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaattia (1,5 g) trimetyylisilyyli-asetamidissa (4,6 g) ja bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (1 ml) kuivassa etyyliasetaatissa (50 ml), jolloin saatiin liuos. Liuokseen lisättiin yhdellä kertaa koko edellä saatu aktivoidun hapon liuos -10°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja liukenematon tuote erotettiin suodattamalla, pestiin vuorotellen etyyliasetaatilla ja vedellä ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista jauhemaista p-nitrobentsyyli 7-{2-(1,2,3-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 1,9 g), sp. 243 - 245°C (hajoaa).
Nujol IR : 3250, 1785, 1725, 1655, 1630, max 1600, 1520, 1345 cnT^ NMR pprn (DMSO-dg): 3,69 (2H, AB-q, J=14Hz), 4,00 (3H, s), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,46 (2H, s), 6,00 (1H, dd, J=6,8Hz), 6,68 (1H, t, J=4Hz), 7,7 - 8,4 (4H, m), 9,44 (1H, s), 9,88 (1H, d, J=8Hz) (2) 10 %:sta palladiumia hiilellä (0,85 g) lisättiin p-nitrobentsyyli- 7-{2- (1,2,3-tiadiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido}-3-kefeemi-4- 44 6 5 779 karboksylaatin (syn-isomeeri, 1,65 g) liuokseen ^etanolissa (70 ml) ia tetrahydrofuraanissa (90 ml) ja seos pelkistettiin katalyyttisesti huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa 3,5 tunnin aikana. Katalyytti poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla, minkä jälkeen suodos väke-vöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos säädettiin pH-arvoon 7,8 natriumbikarbonaatilla, pestiin etyyliasetaatilla, säädettiin pH-arvoon 1,5 10 %:lla suolahapolla ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos väkevöitiin alipaineessa ia jäännös tehtiin jauhemaiseksi dietyylieetterillä. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin keltaista, jauhemaista 7-{2-(l,2,3- tiadiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,3 g), sp. 200 - 210°C (hajoaa).
Nu joi IR V : 3250, 2550 - 2600, 1785, 1715, max 1655, 1630, 1600 cm"1 NMR & ppm (DMSO-d6): 3,58 (2H, AB-q, J=14Hz), 4,00 (3H, d), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz), 6,52 (1H, t, J=5Hz), 9,38 (1H, s), 9,84 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 4 7-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (1,7 g) ja natriumbikrabonaattia (2,84 g) liuotettiin veden (35 ml) ja asetonin (35 ml) seokseen. Erikseen lisättiin 10 minuutin aikana 0 - 6°C:ssa tipottain fosforioksi-kloridia (1,95 ml) 2-(2-amino-4-tiatsolyvli)-2-metoksi-imino-etikka-hapon (syn-isomeeri: 3,42 g) suspensioon kuivassa etyyliasetaatissa (34 ml) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Liuokseen lisättiin tipottain 20 minuutin aikana 0 - 6°C:ssa trime-tyylisilyyliasetamidin (2,39 g) liuos etyylaisetaatissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Sen jälkeen, kun seokseen oli lisätty edellä olevassa lämpötilassa 10 minuutin aikana tipottain fos-forioksikloridia (1,95 ml), näin saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin 10 minuutin aikana samassa lämpötilassa vielä 45 65779 tipottain dimetyyliformamidia (1,29 ml) ja sekoitettiin 1 tunti, jolloin saatiin kirkas liuos. Liuos lisättiin tipottain 7-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihapon liuokseen -5 - +5°C:ssa 30 minuutin aikana pH-arvossa 6,5 - 7,5 ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Saatuun liuokseen lisättiin etyyliasetaattia (200 ml) ja vesikerros erotettiin, pestiin metyleenikloridilla ja liuoksen läpi kuplitettiin typpikaasua ja pH säädettiin arvoon 4 etikkahapolla.
Liuos pylväskromatografoitiin makrohuokoisella, ei-ionillisella adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" tavaramerkki: valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) ja eluoitiin isopropyylialkoholin 20 %:lla vesiliuoksella. Eluaatti väkevöitiin alipaineessa ja lvofilisoitiin, jolloin saatiin 7-£2-( 2-amino-4-tiatsolvyli)-2-metoksi-iminoasetami-doJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 2,0 q). Tuote indenti-fioitiin autenttisen näytteen kanssa IR- ja NMR-spektrien avulla.
Esimerkki 5 (1) Fosforioksikloridia (1,2 g) lisättiin yhtenä eränä (2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri: 1,23 g) suspensioon etyyliasetaatissa (12 ml) 5°C:ssa ja sekoitettiin 30 minuuttia 4 - 6°C:ssa. Liuokseen lisättiin trimetyylisilyyliasetamidia (1,0 g) ja sekoitettiin 30 minuuttia 4 - 6°C:ssa. Liuokseen lisättiin uudelleen fosforioksikloridin (1,2 g) ja sekoitettiin 15 minuuttia. Liuokseen lisättiin edelleen yhtenä eränä dimetyyliformamidia (0,5 g) 4 - 6°C:ssa ja sekoitettiin 40 minuuttia, jolloin saatiin kirkas liuos. Erikseen lisättiin p-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karbok-sylaattihydrokloridia (1,9 g) tetrahydrofuraanin (30 ml) ia asetonin (10 ml) seokseen ja tähän seokseen lisättiin natriumbikarbonaatin (0,6 g) vesiliuosta (20 ml). Tähän liuokseen lisättiin tipottain edellä saatu liuos 0 - 5°C:ssa, pH 8,0. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -2 - +2°C:ssa, pH 8,0, ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä, jolloin satiin p-nitrobentsyyli 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri: 1,6 g), 46 6 5 7 7 9
Nujol IR V : 330, 1780, 1730, 1670, 1520 cm"1 max NMR £ ppm (DMSO-dg) : 3,60 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 10Hz), 6.64 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7.65 (2H, d, J=10Hz), 8,19 (2H, d, J=10Hz), 9,60 (1H, d, J=10Hz) (2) Etanolin (60 ml) ja veden (60 ml) seokseen suspendoitiin p-nitro-bentsyyli 7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri: 7,8 q). Sekoitettuun suspensioon lisättiin 10 minuutin aikana ja jäissä jäähdyttäen kaliumhyd-roksidin IN vesiliuosta (45 ml) ja sekoitettiin 15 minuuttia 5°C:ssa. Saatu liuos säädettiin pH-arvoon 7,0 väkevällä suolahapolla, pestiin etyyliasetaatilla ja väkevöitiin alipaineessa puoleen alkutilavuudes-taan. Väkevöity liuos säädetiin pH-arvoon 5,0 ja pylväskromatografoi-tiin makrohuokoisella, ei-ionillisella adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" (tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd.; 80 ml) ja eluoitiin isopropyylialkoholin 5 %:lla vesiliuoksella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja säädettiin 10 %:lla suolahapolla pH-arvoon 3,2. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-|2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri: 2,3 q).
Esimerkki 6 p-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaattia (3,4 g) suspendoitiin tetrahydrofuraaniin (60 ml) ja suspensioon lisättiin natriumbikarbonaatin (1,2 g) vesiliuosta (20 ml). Liuokseen lisättiin tipottain 3 - 4°C:ssa IN vesipitoista natriumhydroksidia (30 ml) ja sekoitettiin 20 minuuttia. Saatu liuos säädettiin pH-arvoon 7,0 10 Silla suolahapolla ja väkevöitiin alipaineessa. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos pestiin etyyliasetaatilla. Suodokseen lisättiin asetonia (30 ml) ja jäähdytettiin -5°C:een. Edellä saatuun liuokseen lisättiin -5 - 0°C:ssa, pH 7,5 - 8,5, liuos, joka oli valmistettu esi- 47 65779 merkissä 7 kuvatulla tavalla fosforioksikloridista, dimetyyliform-amidista, trimetyylisilyyli-asetamidista ja 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoetikkahaposta (syn-isomeeri: 2,2 g). Seosta sekoitettiin 2 tuntia 3 - 7°C:ssa, pH-arvossa 7,5 - 8,5, ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Vesikerros erotettiin suodoksesta, pestiin etyyliasetaatilla ja säädettiin pH-arvoon 3,0, jolloin saatiin 7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri: 1,1 g).
Esimerkki 7 (1) Fosforyylikloridia (1,764 g) lisättin 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-etoksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri, 1,0 g) suspensioon tetrahyd-rofuraanissa (10 ml) alle 5°C:ssa ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 20 minuuttta. Liuokseen lisättiin trimetyylisilyyliasetamidia (0,4 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (0,4 g) ja liuosta sekoitettiin 40 minuuttia alle 5°C:ssa n iuos AJ. Erikseen lisättiin trimetyyli-silyyliaset-amidia (3,5 g) 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaatin (1,5 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (15 ml) ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin kerralla edellä mainittu liuos A -20°C:ssa ja liuosta sekoitettiin 1 tunti -5 - 0°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin -20°C:ssa vettä (20 ml) ja liuos säädettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella pH-arvoon 7,5.
Liuokseen lisättiin tetrahydrofuraania (70 ml) ja natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (50 ml) ja liuosta ravisteltiin riittävästi. Vesikerros erotettiin ja uutettiin tetrahydrofuraanilla. Tetrahydro-furaanikerros ja uute yhdistettiin ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin alipaineessa. Jäännös jauhettiin di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-|2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamido|-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 2,5 g).
Nu joi IR. V : 3330' 1780' 1730' 1680' 1640, max 1610 cm"^· 48 6 5 7 7 9 NMR Äppm (DMSO-dg) : 1,17 (3H, t, J=7Hz), 3,50 (2H, m), 4,05 (2H, q, J*7Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, s) , 7,17 (2H, m), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 8,18 (2H, d, J=8Hz), 10,13 (1H, d, J=8Hz).
(2) Vedellä (3 ml) kostutettua palladiumia hiilellä (1,0 q) lisättiin 4-nitrobentsyyli 7-J2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetami-doJ-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri, 2,3 q) liuokseen tetra-hydrofuraanin (30 ml), metanolin (15 ml) ia etikkahapon (0,3 ml) seoksessa ja suspensio pelkistettiin katalyyttisesti huoneen lämpötilassa 2 tunnin aikana normaalissa paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla saadusta seoksesta ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja liuos säädettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella pH-arvoon 7,5. Liukenemattomat ainekset poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen vesiliuos erotettiin, pestiin etyy- li-asetaatilla, säädettiin pH-arvoon 5,5 ja sen jälkeen käsiteltiin aktiivihiilellä. Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 3,2 ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,6 g).
Nu joi IR y : 3500, 3300, 3200, 1785, 1625, max 1600 cm”^- NMR 6ppm (DMSO-dg): 1,20 (3H, t, J*7Hz), 3,57 (2H, m), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, m), 6,73 (1H, s), 7,20 (2H, m), 9,58 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 8 (1) 4-nitrobentsyyli 7-(2-fenyyliasetamido)-3-hvdroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatin (10 q) sekoitettuun suspensioon metyleenikloridissa lisättiin vuorotellen trietyyliamiinia (2,37 q) , dimetyylianiliinia (7,12 g) ja trimetyylisilyylikloridia (3,93 g) ja liuosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin -30 - -25°C:ssa fos- 49 65779 foripentakloridia (4,88 g) ja sekoitettiin 3 tuntia -25 - -20°C:ssa. Liuokseen lisättiin -25 - -20°C:ssa metanolia (42 ml) ja sekoitettiin tunti. Liuokseen lisättiin vettä (35 ml) -25 - 20°C:ssa ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vuorotellen metyleenikloridilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-hydroksi- 3-kefeemi-4-karboksylaattia (5,2 g), sp. 148°C (hajoaa).
Nu joi IR V : 3440, 3300, 1760, 1740 cm"1 max NMR £ ppm (DMSO-d6) : 2,8 - 3,7 (2H, m), 4,90 (1H, t, J=4Hz), 5,29 (1H, d, J=4Hz), 5,38 (2H, s), 7,71 82H, d, J=8Hz), 8,26 (2H, d, J=8Hz).
(2) N,N-dimetyyliformamidin (1,37 g) liuokseen etyyliasetaatissa (10 ml) lisättiin 5 - 10°C:ssa tipottain fosforyylikloridia (2,87 g). Liuokseen lisättiin etyyliasetaattia (40 ml) ja sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 40 minuuttia. Liuokseen lisättiin 2-(2—formamido-4-tiat-solyyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (svn-isomeeri, 3,58 q) ja liuosta sekoitettiin 40 minuuttia 0 - 5°C:ssa. Saatu liuos lisättiin kerralla 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatin (5 g), etyyliasetaatin (50 ml), trimetyylisilyyliasetamidin (14,3 g) ja bis(trimetyylisilyyli)asetamidin (5,8 g) seokseen -15°C:ssa ja sekoitettiin 1,2 tuntia -20 - -15°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin -25 - -20°C:ssa vettä (50 ml) ja sekoitettiin, kunnes lämpötila nousi 5°C:tta. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerros ja uute yhdistettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesilioksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väke-vöitiin alipaineessa 50 mltksi, minkä jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 4-nitro-bentsyyli 7-|2-(2-formamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi irninoasetamidoJ-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 3,5 g) sp. 163°C (hajoaa).
50 65779
Nu joi IR V : 3210, 3160, 3050, 1780, 1665 cm-1 max NMR $ppm (DMSO-dg) : 3,0 - 4,2 (2H, m) , 3,95 (3H, s) , 5,28 (1H, d, J=4Hz), 5,41 (2H, s), 5,64 (1H, dd, J=4Hz, 9Hz), 7,49 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 8,21 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, t, J=9Hz) (3) Edellä saadun yhdisteen (1 g) liuosta metanolissa (15 ml), tetra-hydrofuraanissa (5 ml) ja väkevässä suolahapossa (0,72 g) sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saatuun liuokseen lisättiin dietyyli-eetteriä (100 ml) ja sen jälkeen jauhettiin. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4,-nitrobentsyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-hydrokloridia (syn-isomeeri, 0,65 g).
Nu joi IR V : 3180, 1780, 1680, 1670, 1640 cm"1 max NMR & ppm (DMSO-dg): 3,2 - 4,0 (2H, m), 3,97 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=4Hz), 5,41 (2H, s), 5,60 (1H, dd, J*4Hz, 8Hz), 7,10 (1H, s), 7,66 (2H, d, J*9Hz), 8,25 (2H, d, J=9Hz), 9,73 (1H, d, J=8Hz).
Esimerkki 9 (1) Fosforyylikloridia (4,6 g) , trimetyylisilyyliasetamidia (0,95 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (1,2 g) lisättiin 2-(2-amino-4-tiatsol-yyli)-2-isopropoksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri, 2,8 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (25 ml) alle 5°C:ssa 30 minuutin aikana.fliuos AJ. Erikseen lisättiin trimetyylisilyyliasetamidia (10,5 g) 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksvlaatin (3,9 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (50 ml) ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin yhdellä kertaa edellä saatu si 65779 liuos A -20°C:ssa ja liuosta sekoitettiin 40 minuuttia -5 - 0°C:ssa. Saatuun liuoksen lisättiin -20°C:ssa vettä (70 ml) ja tetrahvdrofuraania (100 ml). Liuos säädetiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja sekoitettiin 1 tunti. Liuokseen lisättiin natriumklori-din kyllästettyä vesiliuosta (200 ml), minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin. Jäljelle jäänyt vesikerros uutettiin tetrahydro-furaanilla ja uute sekä edellä saatu orgaaninen kerros yhdistettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Jäännös jauhettiin di-isopropyylieetterin kanssa ja sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4-nitrobentsvyli 7-f2-(2-amino-4-tiat-solyyli)-2-isopropoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 6,0 g).
Nu joi IR V : 3320, 3270, 1775, 1730, 1670, 1630 cm"1 max NMR £ ppm (DMSO-dg) : 1,17 (6H, d, J=6Hz) , 3,63 (2H, m), 4,33 (1H, q, J=6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz) , 5,42 (2H, s), 5,92 (2H, s), 5,92 (1H,. dd, J*5Hz, 8Hz) , 6,67 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (2H, d, J=8Hz), 10,13 (1H, d, J=8Hz) (2) Etikkahappoa (1 ml) ja 10 %:sen palladiumin hiilellä (2,0 g) suspensiota vedessä (8 ml) lisättiin 4-nitrobentsyyli 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido|-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri, 5,0 g) tetrahydrofuraanissa (150 ml) ja suspensio pelkistettiin katalyvttisesti huoneen lämpötilassa normaalissa paineessa. Katalyytti erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (80 ml) ja liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja uutettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Uute ja edellä saatu vesikerros yhdistettiin, säädettiin pH-arvoon 3,0 väkevällä suolahapolla ja uutettiin tetrahydrofuraanilla. Uute pestiin natriumklorid in kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin 52 6 5 7 7 9 magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa.
Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-isopropoksi-iminoaset-amidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,8 g).
Nu joi IR V : 3320, 1780, 1670, 1635 cm"1 max NMR &ppm (DMSO-dg) : 1,20 (6H, d, J=6Hz), 3,55 (2H, m), 4,30 (1H, q, J=6Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,45 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,10 (2H, m), 10,08 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 10 (1) Fosforyylikloridia (4,6 g), trimetyylisilyyliasetamidia (0,95 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (1,2 g) lisättiin 2-(2-amino-4-tiatso-lyyli)-2-propoksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri, 2,8 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (25 ml) alle 5°C:ssa ia sekoitettiin 20 minuuttia. Liuos lisättiin tipottain -5 - +5°C:ssa 4-nitrobentsyy-1i-7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaatin (3,9 g) suspensioon tetrahydro-furaanin (20 ml), veden (20 ml) ja asetonin (20 ml) seoksessa, jolloin lisäyksen aikana pH pidettiin välillä 6,9 - 7,1 natriumkarbonaatin 20 %:sen vesiliuoksen avulla. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia -5 -+5°C:ssa ja edelleen 1 tunti 10°C:ssa, minkä jälkeen se säädettiin pH-arvoon 7,5. Saatuun liuokseen lisättiin tetrahydrofuraania (100 ml) ja natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (200 ml), minkä jälkeen liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Orgaaninen kerros erotettiin suodoksesta, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Jäännös jauhettiin di-isopropyylieetterin kanssa ja sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4-nitrobentsvyli 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-propoksi-iminosetamidoj-3-kefeemi-4-karbok-sylaattia (syn-isomeeri, 5,8 g).
53 65779
Nu joi IR V : 3300, 1780, 1730, 1670, 1640 cm"1 max NMR 6 ppm (DMS0-dfi): 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,70 (2H, m) , 3.70 (2H, m), 4,08 (2H, t, J=6Hz), 4,5 (2H, m), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J=5Hz), 8Hz), 6,73 (1H, m), 6,80 (1H, s) , 7,75 (2H, d J=9Hz) , 8,30 (2H, d, J=9Hz), 9,65 (1H, d, J=8Hz).
(2) 4-nitrobentsyyli 7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-proooksi-imino-asetamido]-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeer i, 5,0 q) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 9-(2), jolloin saatiin 7-£2-(2-amino-4-ti atsolyyli)-2-propoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karbok-syylihappoa (syn-isomeeri, 0,9 g).
Nu joi IR V : 3250, 1770, 1650, 1660, 1620 cm"1 max NMR &ppm (DMSO-dfi) : 0,93 (3H, t, J=7Hz), 1,67 (2H, sekstetti, J*=7Hz) , 3,60 (2H, m), 4,03 (2H, t, J=7Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,48 (2H, t, J=4Hz), 6.70 (1H, s), 7,18 (2H, m), 9,53 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 11 (1) Fosforyyliklor id ia (13,2 g) lisättiin tipottain Ν,Ν-dimetyyli-formamidin (6,3 g) ja tetrahydrofuraanin (24,7 ml) sekoitettuun liuokseen -5°C:ssa ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Liuokseen lisättiin -5°C:ssa tetrahydrofuraania (120 ml) ja .2-(2-form-amidotiatsol-4-yyli)-2-n-butoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 19,5 g) ja sekoitettiin samssa lämpötilassa 30 minuuttia. Liuos lisättiin tipottain -5 - +5°C:ssa 15 minuutin aikana 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaatin (24,7 g), tetrahydrofuraanin (120 ml), asetonin (60 ml) ja veden (60 ml) sekoitettuun suspensioon, joloin lisäyksen aikana pH säädettiin välille 7 - 7,5 natriumkarbonaatin 20 %:sen vesiliuoksen avulla. Tämän jälkeen liuosta sekoitet- 54 6 5 7 7 9 tiin 30 minuuttia. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ia suodokseen lisättiin natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Liuos uutettiin kaksi kertaa tetrahydrofuraanilla. Uute pestiin natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös jauhettiin di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-|2-(2-formamidotiatsol-4-yyli-2-n-butoksi-iminoasetamidoJ-3-kef eemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 34,6 g).
Nu joi IR y s 3240r 3050, 1780, 1730, 1695, 1660 cm"1 max NMR (DMSO-dg, ppm): 0,92 (3H, t, J=7Hz), 0,8-2,2 (4H, m), 3,67 (2H, d, J=4Hz), 4,16 (2H, t, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,46 (2H, s), 5,99 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,71 (1H, t, J=5Hz), 7,43 (1H, s) 7,76 (2H, d, J=9Hz), 8,30 (2H, d, J=9Hz), 8,58 (1H, d,), 9,72 (1H, d, J=8Hz), 12,66 (1H, s) (2) Seos, joka sisälsi 4-nitrobentsyyli 7-£2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-n-butoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn isomeeri, 34,5 g), tetrahydrofuraania (345 ml), 10 %:sta palladiumia hiilellä (14 g), metanolia (140 ml), etikkahappoa (2,5 ml) ia vettä (50 ml), pelkistettiin katalyyttisesti 3 tunnin aikana normaalissa paineessa huoneen lämpötilassa. Saatu seos suodatettiin ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Suodos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen seokseen. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Etyyliasetaattikerros erotettiin, uutettin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sen jälkeen yhdistettiin vesikerros ja vesipitoinen uute. Vesiliuos pestiin vuorotellen etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä, minkä jälkeen liuos säädettiin pH-arvoon 2,0 10 %:lla suolahapolla ja sekoitettiin 30 minuuttia. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin 7-12-(2-formami-dotiatsol-4-yyli)-2-butoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyyli-happoa (syn-isomeeri, 18,3 g).
65779 55
Nu joi IR V ! 3330» 3040' 1780, 1725, 1695, 1655 cm"1 max NMR £(DMSO-dg, ppm): 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,1^1,9 (4H, m) , 3,58 (2H, d, J=5Hz) , 4,2 (2H, t, J=7Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,46 (1H, t, J=4Hz), 7,40 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz), 12,57 (1H, leveä s).
(3) keosta, joka sisälsi 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-n-butoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 12,7 g) , väkevää suolahappoa (8,6 ml), metanolia (9,5 ml) ja tetrahydrofuraania (9,5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Saatu liuos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös suspendoitiin veteen. Suspensio säädettiin pH-arvoon 3,5 natriumbikarbonaatin kanssa samalla jäähdyttäen jäissä, minkä jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin jauhetta (10 g). Jauhe suspendoitiin veteen (300 ml) ja suspensio säädettiin pH-arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla. Liuos säädettiin pH-arvoon 6,0 10 %:lla suolahapolla ja pylväskroma-tografoitiin ei-ionillisella adsorptiohartsilla (Diaion HP-20: tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ldt.) (300 ml) iso-propyylialkoholin 10 %:lla vesiliuoksella. Eluaatti säädettiin pH-arvoon 3,5 10 %:lla suolahapolla jäähdyttäen jäissä ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-ζ2-(2-aminotiatsol-4-yvli)-2-n-butoksi-iminoasetamido]-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 7,2 g).
Nu joi IR ^ : 3320, 1775, 1660 cm"1 max NMR S (DMSO-dg, ppm): 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,1 1,9 (4H, m), 3,58 (2H, leveä s), 4,05 (2H, t, J=7Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz), 8Hz), 6,44 (1H, leveä s), 7,18 (2H, s), 9,51 (1H, d, J=8Hz) 56
Esimerkki 12 6 5 7 7 9 (1) 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-iso-butoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 6,48 g), N,N-dimetyyliformamidia (2,10 g), fosforyyli-kloridia (4,40 q), tetrahydrofuraania (110 ml), 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaattia (8,23 g), asetonia (16 ml) ja vettä (16 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä ll-(l), jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-|2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-isobutok-si-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 12,8 g).
Nu joi IR V : 3240, 3050, 1780, 1720, 1700, 1655 cm'1 max NMR ^(DMSO-dg, ppm): 0,92 (6H, d, J»7Hz), 1,7 2,2 (1H, m), 3.67 (2H, leveä s), 3,91 (2H, d, J=7Hz), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.67 (1H, t, J=4Hz), 7,37 (1H, d), 7,72 (d, J=8Hz), 8,24 (2H, d, J=8Hz), 8,52 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=9Hz), 12,58 (1H, leveä s).
(2) 4-nitrobentsyyli 7-|2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-isobutoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 14,2 g), 10 %:sta palladiumia hiilellä (5,7 g), metanolia (57 ml), tetrahydro-furaania (142 ml) etikkahappoa (1 ml) ja vettä (10 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(2), jolloin saatiin 7-£2-(2-formamidot iätsoi-4-yyli)-2-isobutoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karbok-syylihappoa (syn-isomeeri, 4,25 g).
Nu joi IR V : 3260, 1790, 1725, 1670 cm'1 max NMR <f(DMSO-ä6/ ppm); 0,92 (6H, d, J=6Hz) , 1,6~2,3 (1H, m), 3,61 (2H, d, J«4Hz) , 3,91 (2H, d, J*6Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz) , 5,88 (1H, dd, J*5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, t, J=5Hz), 7,40 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,64 (1H, d, J=8Hz) 57 65779 (3) 7-£2-(2-foramidotiatsol-4-yyli)-2-iso-butoksi-imonoasetamido]-3-kefeemo-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri, 4,1 g) , väkevää suolahappoa (3,65 g) ja metanolia (61,5 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(3), jolloin saatiin 7-2-(2-aminotiatsol-4-yli)-2-isobu-toksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 2,4 g) .
NU joi IR V : 3330, 1780, 1665, 1630, 1545 cm-1 max NMR <S(DMSO-dfi, ppm) : 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,6~ 2,2 (1H, m), 3,58 (2H, leveä s), 3,84 (2H, d, J=7Hz) , 5,10 (1H, d, J=5Hz) , 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,46 (1H, leveä s), 6,68 (1H, s), 7,20 (2H, s), 9,53 (1H, d, 9Hz)
Esimerkki 13 (1) 2-(2-formamidotiatsol-4-yvli)-2-sykloheksyylioksi-iminoetikkahap-poa (syn-isomeeri, 0,9 g), N,N-dimetyyliformamidia (26.6 mq) , fosfo-ryylikloridia (557 mg), tetrahvdrofuraania (20 ml), 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaattia (1,05 g), asetonia (3 ml) ja vettä (3 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä ll-(l), jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-syklohek-syylioksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeer i, 1,69 g).
Nu joi IR V : 3260, 3170, 3070, 1785, 1725, 1700, max 1655 cm"^ NMR i(DMSO-d6, opm) : 0,8^2,2 (10H, m), 3,66 (2H, leveä s), 4,10 (1H, m), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,66 (1H, leveä s), 7,37 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=8Hz), 8,22 (2H, d, J=8Hz, 8,50 (1H, s), (9,63 (1H, d, J=9Hz), 12,60 (1H, leveä s) 58 65779 (2) 4-nitrobentsyyli 7-J2-2-(formamidotiätsol-4-yyli)-2-sykloheksyy-1ioksi-iminoasetamidoj-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 2,0 g) , 10 %:sta palladiumia hiilellä (0,8 g), metanolia (8 ml), tetrahydrofuraania (20 ml), etikkahappoa (0,14 ml) ja vettä (1,4 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(2), jolloin saatiin 7-[2-(2-f ormamidotiatsol-4-yyli)-2-sykloheksyylioksi-iminoasetamidoJ- 3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,77 q).
Nu joi IR V : 3275, 3070, 1780, 1675 cm"1 max NMR <f(DMSO-d6, ppm) : 0,8~2,2 (10H, m), 3,62 (2H, leveä s), 4,12 (1H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz) , 5,87 (1H, dd, J=Hz, 9Hz) , 6,47 (1H, leveä s), 7,37 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,58 (1H, d, J*9Hz), 12,61 (1H, leveä s).
(3) 7-12-(2-formamidotiätsoi-4-vyli)-2-sykloheksyylioksi-iminoaset-amido]-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri, 0,72 g), metanolia (10,8 ml) ja väkevää suolahappoa (0,61 q) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(3), jolloin saatiin 7-C2-(2aminot.iatsol-4-yvli)- 2-sykloheksyylioksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-i-someeri, 0,28 g).
Nuiol IR : 3350, 1775, 1665, 1620, 1540 cm"1 max NMR i(DMSO-dg, ppm): 0,8 ^ 2,2 (10H, m), 3,60 (2H, leveä s), 4,04 (1H, m), 5,09 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,45 (1H, t, J=4Hz), 6,67 (1H, s), 7,19 (2H, s), 9,48 (1H, d, J=9Hz)
Esimerkki 14
Fosforyylikloridia (0,84 g) lisättiin tipottain 5°C:ssa sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-allvvlioksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 1,0 g), tetrahydrofuraania (10 ml) ja 59 65779 vettä (0,05 ml), ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 70 minuuttia. Liuokseen lisättiin trimetyylisilyyliasetamidia (0,66 g), fosforyvli-kloridia (0,843 g) ja N,N-dimetyyformamidia (0,45 g) ja sekoitettiin 1 tunti 5°C:ssa aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi. Erikseen lisättiin trimetyylisilyyliasetamidia (4,0 g) 40°C:ssa 7-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (0,88 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja sekoitetiin 30 minuuttia. Liuokseen lisättiin kerralla edellä saatu aktivoidun hapon liuos -20°C:ssa ja sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin -20°C:ssa vettä (20 ml), minkä jälkeen liuos säädettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella pH-arvoon 7,5. Liuokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vesikerros erotettiin. Liuos pestiin vuorotellen etyyliasetaatilla ja di-isopropyylieette-rillä, säädetiin pH-arvoon 5,0 ja käsiteltiin aktiivihiilellä suodattamalla. Pestiin vedellä ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)2-allyylioksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,8 q).
Nu joi IR V : 3300, 1780, 1660, 1630 cm-1 max NMR £(DMSO-d6, ppm) : 3,67 (2H, d, J=4HJz) , 4,67 (2H, m), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,25 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,03 (1H, m), 6,55 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,50 (2H, m), 9,68 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 15
Fosforyylikloridia (1,4 g) lisättiin tipottain alle 7°C:ssa 2-(2-ami-notiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri, 1,7 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (15 ml) ia sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Liuokseen lisättiin fosforvylikloridia (1,4 g), trimetyylisilyyliasetamidia (1,3 g) ja N,N-dimetyyliformami-dia (0,76 g) ja sekoitettiin 20 minuuttia aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi. Erikseen lisättiin trimetyylisilyyliasetamidia (7,8 g) 7-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (1,5 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (20 ml) ja sekoitettiin 30 minuuttia 40°C:ssa. Liuokseen lisättiin kerralla edellä saatu aktivoidun hapon liuos -200^.ssa 60 6 5 7 7 9 ja sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Saatuun liuokseen lisättiin -20°C:ssa vettä (20 ml), minkä jälkeen liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vesikerros erotettiin, pestiin vuorotellen etyyliasetaatilla ja di-isopropyylieetterillä ja käsiteltiin aktiivihiilellä pH-arvossa 5,5. Liuos säädetiin pH-arvoon 3,0 ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin fosforipentoksi-dilla alipaineessa, jolloin saatiin 7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,47 g).
Nu joi IR V : 3500, 3300, 1780, 1720, 1660, 1630 cm"1 max NMR Ä(DMSO-d6, ppm): 3,48 (1H, M), 3,67 (2H, m), 4,80 (2H, d, J=2Hz) , 5,17 (1H, d, J«5Hz), 5,88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,55 (1H, m), 6,85 (1H, s), 7,33 (2H, m), 9,73 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 16 2-(2-aminotiatsol-4-vvli)-2-n-heksyylioksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 3 g), vettä (0,15 g), fosforyylikloridia (3,8 g), trimetyy-lisilyyliasetamidia (10,7 q), N,N-dimetyyliformamidia (1,0 g), tetra-hydrofuraania (50 ml) ja 7-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (2,0 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 14, jolloin saatiin 7-£2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-n-heksyylioksi-iminoasetammidoJ-3-kefeemi-4” karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,1 g).
Nu joi IR V s 3250, 1760, 1640, 1600 cm"1 max NMR Ä(DMSO-d6, ppm): 1,88 (3H, m), 1,1 1,0 (8H, m), 3,60 (2H, m), 4,06 (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, d, J=SHz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,46 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,26 (2H, m), 9,56 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 17 65779 61 2-{2—formamidotiatsol-4-yyli)-2-proparqyylioksi-iminoetikkahappoa {syn-isomeeri, 0,506 q), N,N-dimetyyliformamidia (0,161 q) , fosforyy-likloridia (0,337 q) ja etyyliasetaattia (7,9 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä ll-(l), jolloin saatiin aktivoidun hapon liuos. Erikseen lisättiin trimetvylisilyyliasetamidia (1,85 q) ja bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (1,60 g) 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatin (0,703 g) suspensioon etyyliasetaatissa (10 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuokseen lisättiin edellä saatu aktivoidun hapon liuos -10°C:ssa yhdellä kertaa ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Liuokseen lisättiin vettä (20 ml) ja etyyliasetaattia (20 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (8 ml) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (15 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöitiin tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös tehtiin jauhemaiseksi dietyylieetterillä ja sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-|2-(2-formamidotiat-sol-4-yyli)-2-propargvylioksi-iminoasetamido|-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 0,71 g).
Nu joi IR V : 3270, 1770, 1740, 1670 cm'1 max NMR £(DMSO-d6, ppm): 3,39 (1H, m), 3,63 (2H, leveä s), 4,90 (2H, leveä s), 5,23 - 5,90 (4H, m), 7,57 (1H, s), 7,83 (2H, d, J*9Hz), 8,40 (2H, d, J=9Hz), 8,67 (1H, s), 9,80 (1H, d, J*8Hz), 12,83 (1H, leveä s)
Esimerkki 18 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propoksi-iminoetikkahappoa (syn-iso-meeri, 0,515 g), N,N-dimetyyliformamidia (0,161 q), fosforyylikloridia (0,337 g) ja etyyliasetaattia (7,9 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä ll-(l), jolloin saatiin aktivoidun hapon liuos. Erikseen lisättiin trimetyylisilvyliasetamidia (1,85 q) ja bis(trimetyvlisilyy- «2 6577 9 li)asetamidia (1,60 g) 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-hydroksi-3-kefeemi- 4-karboksylaatin (0,703 g) suspensioon etyyliasetaatissa (10 ml), ja sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin yhdellä kertaa edellä saatu aktivoidun hapon liuos -10°C:ssa ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (20 ml) ja etyyliasetaattia (20 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (8 ml) ja vedellä (14 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöitiin tyhjiössä, jäännös tehtiin jauhemaiseksi dietyylieetterin kanssa ja sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-f2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propoksi-iminoasetami-doJ-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 0,75 g).
Nu joi IR V : 3250, 1765, 1740, 1670 cm"1 max NMR S(DMSO-dg, ppm): 0,90 (3H, t, J=8Hz), 1,67 (2H, m), 3,40 (2H, AB-q, J=20Hz), 4,08 (2H, q, J*8Hz) 5,03 - 5,83 (4H, m), 7,40 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 8,27 (2H, d, J=9Hz), 8,53 (1H, s), 9,50 (1H, d, J=8Hz), 12,60 (1H, leveä s)
Esimerkki 19 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-isobutoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 0,54 g), N,N-dimetyyliformamidia (0,16 g), fosforyyliklori-dia (0,34 g) ja etyyliasetaattia (10 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(1), jolloin saatiin aktivoidun hapon liuos. Erikseen lisättiin trimetyylislyyliasetamidia (1,85 g) ja bis(trimetyyli-silyyli)asetamidia (1,62 g) 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatin (0,7 g) suspensioon etyyliasetaatissa (10 ml) ja sekoitettiin 30 minuuttia 40°C:ssa. Edellä saatu aktivoidun hapon liuos lisättiin kerralla liuokseen -20°C:ssa ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (10 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ia sen jälkeen kuivattiin. Liuos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös tehtiin 63 6 5 7 7 9 jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-isobutoksi-iminoasetamidoj-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 1/09 g).
Nu joi IR v : 3250, 3050, 1750, 1650, max 1610 cm ^ NMR £(DMSO-d6, ppm): 0,97 (6H, d, J=6Hz), 2,0 (1H, m), 3,60 (2H, AB-q, J=18Hz), 3,95 (2H, d, J»6Hz), 5,1 - 5,8 (4H, m), 7,53 (1H, s), 7,63 (2H, d, J=8hz), 8,18 (2H, d, J=8Hz), 8,58 (1H, s), 9,47 (1H, d, J=9HZ), 12,77 (1H, leveä s).
Esimerkki 20 N,N-dimetyyliformamidi (0,114 g), fosforyylikloridi (0,240 g) ja etyyliasetaatti (0,5 ml) saatettiin reagoimaan tavalliseen tapaan Vilsmeier-reagenssiksi. Etyyliasetaattia (5 ml) ja 2-(2-formamidotiat-sol-4-yyli)-2-etoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 0,35 g) lisättiin samassa lämpötilassa 30 minuutin aikana, jolloin saatiin aktivoidun hapon liuos. Erikseen lisättiin trimetyylisilyvliasetamidia (1,31 g) ja bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (1,14 g) 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatin (0,50 g) suspensioon etyyliasetaatissa (7,5 ml) ja sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin yhdellä kertaa edellä saatu aktivoidun hapon liuos -10°C:ssa ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (15 ml) ja etyyliasetaattia (15 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (15 ml) ja vedellä (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi dietyylieette-rillä ja sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4-nit-robentsyyli 7-£2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamidoJ- 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 0,634 g).
65779 64
Nu joi IR V : 3220, 1760, 1740, 1670 cnT1 max N MR <£(DMS0-dg, ppm): 1,24 (3H, t, J=8Hz) , 3.36 (2H, AB-q, J=20Hz), 4.15 (2H, q, j = 8Hz) , 5,10 - 5,60 (4H, m), 7.37 (1H, s), 7,65 (2H, d, J=9Hz), 8,22 (2H, d, J=9Hz) , 8,48 (1H, s) ,
Esimerkki 21 (1) 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-pentyylioksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 4,14 g), 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksy-laattia (4,5 q), Ν,Ν-dimetyyliformamidia (1,41 g), fosforyylikloridia (2,96 g), tetrahydrofuraania (72 ml), asetonia (15 ml) ia vettä (15 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä ll-(l), jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-12-(2-formamidotiätsol-4-yyli)-2-pentyyli-oksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 8,1 g).
Nu joi TR V : 3240, 3050, 1780, 1730, max 1655 cm-1 N MR i(DMSO-d6, ppm) : 0,6 - 2,0 (9H, m), 3,66 (2H, s), 4,10 (2H, t, J*6Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,42 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.16 (1H, leveä s), 7,38 (1H, s), 7,72 (2H, d, J*9Hz), 8,26 (2H, d, J=9Hz), 8,54 (1H, s), 9,69 (1H, d, J=8Hz), 12,69 (1H, leveä s) (2) 4-nitrobentsyvli 7-12-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-pentyylioksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 8 g), 10-prosenttista palladiumia hiilellä (3,6 g), metanolia (36 ml), tetrahydrof uraania (90 ml), etikkahappoa (0,63 g) ja vettä (6,3 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(2), jolloin saatiin 7-£2-(2-formamidotiätsol-4-yyli)-2-pentyylioksi-iminoasetamidoj-3-kefeemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 3,4 g).
65 65779
Nu joi IR V : 3275, 3075, 1795, 1700, max 1660, 1630 cm”1 NMR £(DMS0-dfi, ppm): 0,6 - 2,0 (9H, m), 3,60 (2H, d, J=4Hz), 4,12 (2H, t, J=6Hz), 5,14 (1H, d, J*5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,49 (1H, t, J*3Hz), 7,40 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,64 (1H, d, J=9Hz), 12,68 (1H, s) (3) 7—£2—(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-pentyylioksi-iminoasetamidoJ- 3- kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 3,3 g), väkevää suolahappoa (2,80 g), tetrahydrofuraania (20 ml) ja metanolia (50 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(3), jolloin saatiin 7-f2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-pentyylioksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi- 4- karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 2,3 g).
Nu joi IR V : 3300, 1775, 1650, 1540 cm”1 max NMR £(DMSO-d6, ppm): 0,6 - 2,0 (9H, m), 3,56 (2H, d, J*2Hz), 4,03 (2H, t, J=6Hz), 5,08 (1H, d, J*5Hz) , 5,81 (1H, dd, J*=5Hz) , 6,46 (1H, t, J=4Hz), 6,69 (1H, s), 7,20 (2H, s), 9,15 (1H, d, J«8Hz)
Esimerkki 22 (1) Trietyyliamiinia (3,41 g), N,N-dimetyylifenyyliamiinia (10,3 g) ja trimetyylikloorisilaania (5,64 g) lisättiin vuorotellen huoneen lämpötilassa 7-fenyyliasetamido-3-tosyylioksi-3-kefeemi-4-karboksyyli-hapon (15 g) sekoitettuun liuokseen metyleenikloridissä (150 ml) ja liuosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin -35°C:ssa fosforipentaklorid ia (7,03 g) ja sekoitettiin 1,5 tuntia -25 - -20°C:ssa. Liuokseen lisättiin metanolia (61 ml) ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 40 minuuttia. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (560 ml) -20 - 10°C:ssa. Orgaaninen kerros erotettiin ja 66 6 5 7 7 9 pestiin kaksi kertaa vedellä. Vesikerros ja pesuliuokset yhdistettiin ja pestiin vuorotellen kaksi kertaa metyleenikloridillä ja dietyyli-eetterillä. Liuos säädettiin pH-arvoon 4,7 10 %:lla vesipitoisella natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen, minkä jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vuorotellen vedellä, asetonilla ja dietyylieetterillä ja sen jälkeen kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 7-amino-3-tosyylioksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (5,01 g), sp. 172°C (hajoaa).
Nu joi IR V : 3210, 1800, 1653, 1620 cm-1 max NMR Ä(D20+NaHC03, ppm): 2,45 (3H, s), 3,51 (2H, q, J=18Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,51 (1H, d, J=5Hz) , 7,48 (2H, d, J*9Hz), 7,84 (2H, d, J=9Hz), (2) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (syn-iso-meeri, 0,76 q), N,N-dimetyylif:ormamidia (0,33 q), fosforyylikloridia (1,46 g), trimetyylisilyyliasetamidia (0,5 g) ja etyyliasetaattia (10 ml) käsiteltiin tavalliseen tapaan niin, että saatiin aktivoidun hapon liuos. Erikseen lisättiin 7-amino-3-tosyylioksi-3-kefeemi-4-kar-hoksyylihapon (1,0 g) suspensioon etyyliasetaatissa (15 ml) trimetyy-1isilyyliasetamidia (2,7 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin yhdellä kertaa edellä saatu aktivoidun hapon liuos -15°Csssa ja sekoitettiin 1 tunti -5 - +5°Csssa. Saatu liuos jäähdytettiin -20°C:een, minkä jälkeen jäähdytettyyn liuokseen lisättiin vettä (30 ml) ja pH säädettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella arvoon 6,5. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Vesikerros erotettiin ja säädettiin suolahapolla pH-arvoon 3,0. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-tosyylioksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,0 g).
Nu joi IR V : 3350, 1780, 1670, 1630 cm"1 max 65779 NMR &(DMSO-dfi, ppm): 2,17 (3H, s), 3,71 (2H, m), 3,92 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J= 5Hz, 8Hz) , 6,82 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8Hz) 7,92 (2H, d, J=8Hz), 9,73 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 23 (1) 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksikarbonyylimetoksi-imino-etikkahappoa (syn-isomeeri, 1,35 g), 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaattia (1,54 g), N,N-dimetvyliformamidia (393 mg), fosforyylikloridia (825 mg), tetrahydrofuraania (21,2 ml), asetonia (3,9 ml) ja vettä (3,9 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä ll-(l), jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-f2-(2-formamidotiat-sol-4-yyli)-2-etoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-kar-boksylaattia (syn-isomeeri, 2,52 g).
Nujol IR V : 3250, 1790, 1730, 1690, max 1640 cm-^- NMR S(DMSO-dg, ppm): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,66 (2H, s), 4,13 (2h, q, J=7Hz), 4,74 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz) , 5,42 (2H, s), 5,98 (1H, dd, j=5Hz, 9Hz), 6,49 (1H, leveä s), 7,43 (1H, s), 7,71 (2H, d, J=9Hz), 8,23 (2H, d, J=9Hz), 8,52 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=9Hz), 12,66 (1H, s) (2) 4-nitrobentsyyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksikar-bonyylimetoksi-iminoasetamido]-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 2,52 g) 10 %:sta palladiumia hiilellä (1,3 g), etanolia (13 ml), tetrahydrofuraania (25 ml), etikkahappoa (0,22 ml) ja vettä (2,2 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(2), jolloin saatiin 7-|2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,4 q) 68 65779
Nu joi TR y : 3250, 3060, 1780, 1750, max 1690, 1660 cm"1 NMR £(DMS0-d6, ppm): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,61 (2H, leveä s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,73 (2H, s), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,48 (1H, leveä s), 7,43 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,62 (1H, d, J=9Hz), 12,58 (1H, s).
(3) Liuosta, joka sisälsi 7-|2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-karbonyylimetoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,35 g), väkevää suolahappoa (0,39 g), etanolia (5,3 ml) ja tetrahydrofuraania (8 ml), sekoitettiin 4,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu liuos väkevöitiin tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös liuotettiin natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, käsiteltiin aktiivi-hiilellä ja suodatettiin. Suodos säädettiin jäissä jäähdyttäen pH-arvoon 3,5 10 %:lla suolahapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-|2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-etoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,1 g).
Nu joi IR V : 3250, 2050, 1775, 1720, max 1660, 1630, 1550 cm"1 NMR 6(DMSO-d6, ppm): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, s), 4,14 (2H, q, J**7Hz) , 4,66 (2H, s), 5,10 (1H, d, J»5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, leveä s), 6,78 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,52 (lh, d, J=8Hz)
Esimerkki 24 (1) Vilsmeier-reagenssi valmistettiin N,N-dimetyyliformamidista (0,32 g) ja fosforyylikloridista (0,67 g) tavalliseen tapaan. Rea-genssi suspendoitiin etyyliasetaattiin (10 ml), minkä jälkeen sekoi- 69 6 5 7 7 9 tettuun suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 2-f2-formamidotiat-sol-4-yyli)-2-(2,2, 2-trifluorietoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 1,2 g) ja sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Liuos lisättiin -25°C:ssa 7-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (0,8 g) ja trimetyylisilyyliasetamidin (4,2 g) liuokseen etyyliasetaatissa (20 ml) ja sekoitettiin 1 tunti -20 - 10°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Yhdistettyyn uutteeseen lisättiin vettä ja säädettiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vesikerros erotettiin. Vesi-kerrokseen lisättiin etyyliasetaattia, säädettiin pH-arvoon 1,5 suolahapolla ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöitiin tyhjiössä, jäännös jauhettiin dietyylieet-terin kanssa ja sakka otettiin talteen suodattamalla ia kuivattiin, jolloin saatiin 7-12-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2,2,2-trifluori-etoksi-imino)asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1*55 g).
Nu joi IR V s 3250, 1790, 1690, 1660, max 1630, 1605, 1580, 1550 cm"1 NMR Ä(DMSO-dg, ppm)Ϊ 3,67 (2H, leveä s), 4,78 (2H, q, J-8,5Hz), 5,17 (1H, d, J*5Hz), 5,92 (1H, dd, J«5Hz), 8Hz), 6,53 (1H, t, J-4Hz), 7,52 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,83 (1H, d, J-8Hz), 12,67 (1H, leveä s).
(2) Suspensioon, joka sisälsi 7-£2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2,2,2-trifluorietoksi-imino)asetamido|-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,5 g), väkevää suolahappoa (1,3 ml), tetrahydrofu-raania (10 ml) ja metanolia (30 ml), käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(3), jolloin saatiin 7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,2,2-tri fluor ietoksi-imino)asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,1 g).
70 65779
Nu joi IR V : 3450, 3300, 1780, 1660, max 1625, 1590, 1550 cm"1 NMR &(DMS0-dg, ppm): 3,60 (2H, leveä S), 4,70 (2H, q, J*8,5Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz) , 5.87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,52 (1H, t, J=4Hz), 6.87 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 25 (1) Liuos, joka sisälsi 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2-kloori-etoksi-imino)etikkahappoa (syn-isomeeri, 3,47 g), N,N-dimetyyliform-amidia (1,1 g), ja fosforyylikloridia (2,3 g) etyyliasetaatissa (35 ml) ja liuosta, joka sisälsi 7-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (2,5 g) ja bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (12,7 g) etyyliasetaatissa (25 ml), käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä ll-(l), jolloin saatiin 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2-kloorietoksi-imino)asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,85 g).
Nu joi IR Ϋ : 3250, 3050, 1780, 1695, max 1685, 1655, 1625 cm"1 NMR £(DMSO-d6, ppm): 3,62 (2H, d, J=4Hz) , 3,86 (2H, t, J-6Hz), 4,37 (2H, t, J«6Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,52 (1H, t, J=4Hz), 7,50 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=9Hz), 12,72 (1H leveä s).
(2) 7-|2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2-kloorletoksi-imino)aset-amidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,8 g), väkevää suolahappoa (1,6 g) , metanolia (27 ml) ja tetrahydrofuraania (40 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(3), jolloin saatiin 7~t2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-kloorietoksi-imino)-asetamidoj- 3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,4 g).
71
Nu joi 6577 9 IR V : 3440, 3300, 3070, 1780, max 1660, 1625, 1555 cm"1 NMR i(DMSO-dg, ppm): 3,60 (2H, s), 3,80 (2H, t, J=6Hz), 4,30 (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, <3, J=5Hz) , 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,47 (1H, s), 7,24 (2h, s), 9,58 (lh, d, J=9Hz)
Esimerkki 26 (1) Liuos, joka sisälsi 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(tert-butoksi-karbonyylimetoksi-imino)etikkahappoa (syn-isomeeri, 3,2 q), N,N-dimetyyliformamidia (0,852 q) ja fosforyylikloridia (1,79 g) etyyliasetaatissa (34 ml), ja liuos, joka sisälsi 7-amino-3-kefeemi-4-karbok-syylihappoa (1,95 q) ja bis(trimetvylisilyyli)asetamdia (9,9 q) etyyliasetaatissa (19,5 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä (ll-(l), jolloin saatiin 7-f2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyyli-happoa (syn-isomeeri, 2,9 g).
Nu joi IR y : 3260, 3180, 3060, 1785, max 1730, 1690, 1640 cm"1 NMR S(DMSO—d6, ppm): 1,44 (9H, s), 3,63 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J*5Hz, 9Hz), 6,48 (1H, leveä s), 7,42 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,57 (1H, d, J=9Hz), 12.62 (1H, leveä s) (2) Seosta, joka sisälsi 7-12-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihap-poa (syn-isomeeri, 2,8 g), anisolia (2,8 ml) ja trifluorietikkahappoa (11,2 ml), sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saatuun liuokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja säädettiin pH-arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla. Vesikerros erotettiin ja etyyliasetaatti- 72 65 77 9 kerros uutettiin vedellä. Vesikerros yhdistettiin, pestiin vuorotellen etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja sen jälkeen säädettiin pH-arvoon 2,0 10 %:lla suolahapolla samalla jäähdyttäen jäissä. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-|2-(2-formamidotitasol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoaset-amidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,45 g).
Nu joi IR V : 3270, 3120, 3070, 1760, max 1720, 1690, 1660, 1620 cm-1 NMR &(DMSO-dg, ppm): 3,60 (2h, s), 4,63 (2H, s), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J*5Hz, 9Hz), 6,48 (1H, t, J=4Hz), 7,44 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=9Hz), 12,64 (1H, leveä s) (3) Seosta, joka sisälsi7-12-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-karboksi-metoksi-iminoasetamido]-3-kefeemi-4-karhoksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,35 g), väkevää suolahappoa (3,926 g), metanolia (20 ml), vettä (10 ml) ja tetrahydrofuraania (40 ml), sekoitettiin 6 tuntia 30°C:ssa. Saatu liuos väkevöitiin tyhjiössä metanolin haihduttamiseksi ja saatu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 4,2 natriumhydroksidin 10 %:lla vesi-liuoksella. Liuos säädettiin pH-arvoon 3,0 10 %:lla suolahapolla.
Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,8 g).
Nujol IR V : 3300 (leveä), 3200 (leveä), max 1770, 1670, 1635 cm-1 NMR ^(DMSO-dg, ppm): 3,64 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 7Hz), 6,49 (1H, t, J«4Hz), 6,82 (1H, s), 7,33 (2H, s), 9,57 (1H, d, J«9Hz)
Esimerkki 27 73 65779 (1) Liuos, joka sisälsi 2-(2-formamidotiatsol-4-YYli)-2-(2,2,2-tri- fluorietoksi-imino)etikkahappoa (syn-isomeeri, 0,9 g), N,N-dimetyvli-formamidia (0,24 g) ja fosforyylikloridia (0,5 g) etyyliasetaatissa (10 ml) ja liuos, joka sisälsi 4-nitrobentsyyli 7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridia (1,23 g) ja trimetyylisilyyli-asetamidia (2,8 g) etyyliasetaatissa (20 ml), käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(1), jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-12-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2,2,2-trifluorietoksi-imino)-asetamidoJ-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 1,9 g).
Nu joi IR V : 3250, 1790, 1740, 1700, max 1660, 1610, 1530 cm"1 NMR 6 (DMSO-dg, ppm): 3,92 (2H, q, J=17Hz), 4,77 (2H, q, J*8,5Hz), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,48 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,50 (1H, S), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 8,27 (2H, d, J=9Hz), 8,53 (1H, s), 9,92 (1H, d, J=8Hz), 12,67 (1H, leveä s).
(2) Suspensio, joka sisälsi 4-nitrobentsyyli 7-C2-(2-formamido-tiatsol-4-yyli)-2-(2,2,2-trifluorietoksi-imino)-asetamidoJ-3-kloori- 3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 1,8 g) ja 10 %:sta palladiumia hiilellä (0,9 g) metanolissa (20 ml) ja tetrahydro-furaanissa (20 ml), käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(2), jolloin saatiin 7-I2-(2-formaraidotiatsol-4-yyli)-2-(2,2,2-trifluorietoksi-imino)asetamidoj-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyyli-happoa (syn-isomeeri, 1,0 g).
Nu joi IR V : 3250, 1780, 1690, 1655, 1530 cm"1 max 74 65779 NMR i(DMSO-dg, ppm): 3,86 (2H, q, J=17Hz), 4.80 (2H, q, J=8,5Hz), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,53 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,93 (1H, d, J=8Hz), 12,70 (1H, leveä s) (3) 7-12-(2-formamidotiatsol-4-Yyli)-2-(2,2,2-trifluorietoksi-imino)-asetamidoJ-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,7 g), väkevää suolahappoa (0,43 ml) ja metanolia (16 ml), käsiteltiin samalla tavoin esimerkissä 11-(3), jolloin saatiin 7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,2,2-trifluorletoksi-imino)asetamidoJ-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,65 q).
Nu joi IR V : 3320, 3150, 1775, 1720, max 1660, 1645, 1600, 1545 cm~^ NMR 6(DMSO-d6, ppm): 3,87 (2H, q, J=18Hz), 4.80 (1H, q, J=8,5Hz), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,05 (1H, s), 10,00 (1H, d, J*8Hz)
Esimerkki 28
Tioureaa (0,14 g) lisättiin 4-nitrobentsyyli 7-£2-(2-bromiasetyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido|-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri, 0,8 g) liuokseen etanolissa (20 ml) ja vedessä (5 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Saatu liuos väkevöitiin alipaineessa ja jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa raakatuotteeksi (0,9 g). Tuote puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (eluentti i bentseeni ja etyyliasetaatti (8:2)), jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-£2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri: 0,21 g), sp. 165 - 170°C (hajoaa).
65779
Nu joi IR V : 3350-3200, 1770, 1720, 1665 max 1615, 1515 cm-1 NMR S(DMSO-dg): 3,60 (2H, leveä s), 3,81 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz) , 5,36 (2H, s), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,64 (1H, t, J=4Hz), 6,70 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,65 (2H, d, J=9Hz), 8,19 (2H, d, J=9Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 29 (1) Bromin (43,0 g) liuos metyleenikloridissa (30 ml) lisättiin tipottain 35 minuutin aikana -30°C:ssa diketeenin (22,6 g) liuokseen metyleenikloridissa (30 ml) ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Liuos lisättiin tipottain 10 minuutin aikana 4-nitro-bentsyyli 7-amino-3-kefeemi-4-karboksylaatin (75,1 g) ja bis(trimetyy-1isilyyli)asetamidin (68,4 g) sekoitettuun liuokseen tetrahydrofuraa-nissa (1,5 1), -15°C:ssa ja liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 50 minuuttia. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (35 ml) ja natirum-nitriitin (18,6 g) vesiliuosta (35 ml), jolloin pH pidettiin arvossa 2,0. Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia 10 - 15°C:ssa. Liuos säädettiin pH-arvoon 4,5 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen liuokseen lisättiin tiourean (17,1 g) vesiliuosta (150 ml), säädettiin pH-arvoon 6,0 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja sekoitettiin 20 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (1,5 1) ja pestiin kolme kertaa vedellä. Liuos kuivattiin magnesium-sulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös jauhettiin dietyylieetterin (200 ml) kanssa, minkä jälkeen sakka otettiin talteen dekantoimalla ja pestiin etyyliasetaatilla (300 ml), tetrahydrofuraanin (500 ml) ja etyyliasetaatin (1 litra) seoksella 60°C:ssa ja sen jälkeen kolme kertaa etyyliasetaatilla (100 ml), jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-J2-(2-amino-4-tiatsol-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoj-3_kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 55,5 g).
76 6 5 7 7 9
Nu joi IR V : 1760, 1710, 1660, 1630 cm-1 * max NMR S(DMSO-dg): 3,60 (2H, d, J=5Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,39 (2H, s), 5,88 (1H dd, J=8Hz, 5Hz) , 6,63 (1H, s), 6,53 - 6,77 (1H, m), 7,08 (2H, leveä s), 7,68 (2H, d, J=9Hz), 9.47 (1H, d, J=8Hz), 11,33 (1H, s) (2) 10 %:sta palladiumia hiilellä (0,35 g) lisättiin 4-nitrobentsyyli 7-12-( 2-amino-4-tiatsolyyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri, 0,7 g) liuokseen metanolissa (70 ml) ja seos pelkistettiin katalyyttisesti huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa 1,5 tunnin aikana. Saatu seos suodatettiin ja suodos väke-vöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin natriumbikarbonaatin vesi-liuosta ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin vuorotellen etyyliasetaatilla ja metyleenikloridillä, liuoksen läpi kuplitettiin typpikaasua ja sen jälkeen lyofilisoitiin. Jäännös liuotettiin veteen (30 ml) ja säädettiin 10 %:lla suolahapolla pH-arvoon 3,8. Liuos pylväskromatografoitiin makrohuokoisella ei-ionillisella adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" (tavaramerkki; valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd., 20 ml), pestiin vedellä ja sen jälkeen elu-oitiin 40 %:lla vesipitoisella asetonilla. Asetoni poistettiin eluaa-tista alipaineessa, minkä jälkeen jäännös lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7-|2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,25 g).
Nu joi IR V : 3350 - 3200, 1770, 1670, 1630 cm"1 max NMR &ppm (DMSO-dg); 3,60 (2H, leveä s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J*5Hz, 8Hz) , 6,47 (1H, t, J«4Hz) , 6,67 (1H, s), 9.47 (1H, d, J=*8Hz)
Esimerkki 30 77 65779 (1) Tioureaa (0,18 g) lisättiin suspensioon, joka sisälsi 4-nitro-bentsyyli 7-[2-(2-bromiasetyyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi- 4-karboksylaattia (syn-isomeeri: 1,05 g) etanolissa (25 ml), tetra-hydrofuraania (25 ml) ja vettä (5 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Saatu liuos väkevöitiin alipaineessa ja jäähdytettiin. Jäännös kiteytettiin käsittelemällä tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri: 0,95 g), värittömiä kiteitä, sp. 172 - 175°C (hajoaa).
Nu joi IR y : 3350 - 3200, 1770, 1725, 1670, max 1625, 1520 cnf* NMR ippm (DMSO-dg): 3,68 (2H, d, J»4Hz), 5,20 (1H, d, J«5Hz) , 5,43 (2H, s), 5,90 (1H, dd, J=8Hz), 6.70 (1H, t, J=4Hz), 6,88 (1H, s), 7.70 (2H, d, J»9Hz) , 8,23 (2H, d, J«9Hz), 9,68 (1H, d, J-8Hz) (2) Diatsometaanin liuos dietyylieetterissä lisättiin vähitellen 4-nitrobentsvyli 7-C2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-hydroksi-iminoasetami-do|-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri: 0,3 g) liuokseen meta-nolissa (30 ml), kunnes reaktio oli tapahtunut loppuun. Saatu liuos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös tehtiin jauhemaiseksi dietyyli-eetterin kanssa, otettiin talteen suodattamalla ja kuivatettiin, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 0,26 g). Tämä tuote tunnistettiin autenttisen näytteen avulla.
Esimerkki 31
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 28.
78 65779 (1) 4-nitrobentsyyli 7-f2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-imino-asetamidoj-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2) 4-nitrobentsyyli 7-|2-(2-aminotiatsol-4-vylij-2-propoksi-imino-asetamidoj-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (3) 4-nitrobentsyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-isopropoksi-imino-asetamidoJ-3-kefeemi-4-ka"rboksylaatti (syn-isomeeri) .
Esimerkki 32
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 30-(2) .
(1) 4-nitrobentsyyli 7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-imino-asetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2) 4-nitrobentsyyli 7-|2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propoksi-imino-asetamidoj-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (3) 4-nitrobentsyyli 7-J2-(2-aminotiatsol-4-yvli)-2-isopropoksi-imino-asetamidoj-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
Esimerkki 33
Mesyylikloridia (0,406 q) lisättiin kahden minuutin aikana 0 - 5°C:ssa sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 4-nitrobentsyyli 7-f2-(2-formamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-hydroksi-kefaami-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 1 g), Ν,Ν-dimetyyliformamidia (10 ml) ja kaliumkarbonaattia (0,732 g), ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja sen jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Jäljelle jäänyt vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteen liuos pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (30 g) ja eluoitiin kloroformin ja etyyliasetaatin seoksella. Eluaatti väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 4-nitrobentsyyli 7-t2-(2-formamido- 4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoj-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri, 0,12 g), sp. 224°C (hajoaa).
Esimerkki 34 79 65779 (1) 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 1,27 g), N,N-dimetyyliformamidia (402 mg), fosforyyli-kloridia (843 mg) ja etyyliasetaattia (11,2 ml), käsiteltiin tavalliseen tapaan aktivoidun happoliuoksen valmistamiseksi. Erikseen sekoitettiin 1 tunti 40 - 45°C:ssa seosta, joka sisälsi 7-amino-3-metoksi- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo-hydrokloridia (1,33 g), trimetyylisilyyli-asetamidia (4 g), bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (2 ml) ja etyyliasetaattia (20 ml). Liuokseen lisättiin yhdellä kertaa edellä saatu aktivoidun hapon liuos -15°C:ssa ja sen jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia -5 - -10°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (30 ml), suodatettiin ja orgaaninen kerros erotettiin. Liukenematon aines suodatettiin ja liuotettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen ja liuos lisättiin orgaaniseen kerrokseen. Liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 ja vesiliuos erotettiin ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla pH-arvossa 2,0. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjiössä, jolloin saatiin 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoaset-amidoJ-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,0 g) keltainen jauhe.
Nu joi
Rl V : 3200 3300, 2500 2600, 2120, max 1770, 1710, 1690, 1670 cm-1 NMR Ä(DMSO-d6, ppm) : 3,50 (1H, m), 3,65 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,80 (2H, d, J=2Hz) , 5,20 (1H, d, J=4Hz), 5,62 (1H, d,d, J«4Hz, 8Hz), 7,52 (1H, s), 8,55 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz), 12,65 (1H, leveä s) (2) Seosta, joka sisälsi 7-|2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propar-gyylioksi-iminoasetamidoJ-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,9 g), väkevää suolahappoa (0,9 ml) ja metanolia (13,5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Saatu liuos väkevöitiin tyhjiössä 35°C:ssa, minkä jälkeen jäännös liuotettiin 80 6 5 7 7 9 veteen ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 7,0 natriumbikarbonaatilla ja pestiin etyyliasetaatilla ja dietyyli-eetterillä. Orgaaninen liuos poistettiin kuplittamalla typpikaasua, minkä jälkeen liuos säädettiin pH-arvoon 3,0 10 %:lla suolahapolla ja sekoitettiin jäissä jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-f2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-proparqyvlioksi-iminoasetamidoJ-3-metoksi-3-kefeemi-4-kar-boksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,25 g), vaikeahko keltainen jauhe.
Nujol IR V : 3300, 2500 2600, 2120, 1775, max 1710, 1670, 1620 cm-1 NMR &(DMSO-dg, ppm): 3,52 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,77 (2H, d, J=2Hz), 5,17 (1H, d, J=4Hz), 5,58 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6,93 (1H, s), 7,1 7,3 (2H leveä s), 9,67 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 35 (1) 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoetikkahappoa (syn-i-someer i, 1,27 g), N,N-dimetyyliformamidia (400 mg), fosforyyli-kloridia (850 mg) ja etyyliasetaattia (11,2 ml) käsiteltiin tavalliseen tapaan, jolloin saatiin aktivoidun hapon liuos. Aktivoidun hapon liuos lisättiin yhdellä kertaa -15°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 7-amino-3-kloori-3-kefeemi-4-karbksyylihappo-hydrokloridia (2 g), trimetyylisilyyliasetamidia (6 g) ja bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia (3 ml) etyyliasetaatissa (40 ml) ja sekoitettiin 1,5 tuntia -5 - 10°C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin vettä (30 ml), minkä jälkeen etyyliasetaattikerros erotettiin ja uutettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Vesiuutteeseen lisättiin etyyliasetaattia ja säädettiin pH-arvoon 2,0 10 %:lla suolahapolla. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja di-isopropyylieetterin seoksella. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-[2-(2- 81 65779 formamidotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamidol-3-kloori- 3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,5 g), keltainen jauhe.
Nu joi IR V : 3250 ^ 3300, 2500 2600, 2120, max 1780, 1725, 1690, 1670 cm-1 NMR 6(DMSO-d6, ppm): 3,45 (1H, m), 3,57 (2H, AB-q, J=20Hz), 4,77 (2H, d, J=2Hz), 5,28 (1H, d, J=4Hz), 5.80 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 8,42 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,78 (1H, d, J=8Hz), 12.72 (1H, leveä s) (2) Seos, joka sisälsi 7-t2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propargyyli-oksi-iminoasetamidoJ-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 1,4 g), väkevää suolahappoa (1,4 ml) ja metanolia (20 ml), käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(2), jolloin saatiin 7-C2-( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamidoJ-2-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 0,7 g), kellertävän valkoinen jauhe.
Nu joi IR y : 3350, 2500 2600, 2130, 1775, max 1710, 1670, 1630 cm"1 NMR i(DMSO-dg, ppm): 4,38 (1H, m), 4,48 (2H, AB-q, J=19Hz) , 4.72 (2H, d, J«2Hz), 5,28 (1H, d, J*4Hz), 5.80 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6,78 (1H, s), 9.73 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 36
Tioureaa (11 mg) ja liuosta, joka sisälsi 7-C2-(2-bromiasetyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 30 mg), etanolissa (2 ml), käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 28, jolloin saatiin 7-|2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri). Tuote 82 65 779 tunnistettiin autenttisen näytteen kanssa ohutlevykromatografiän avulla.
Esimerkki 37 (1) Liuos, joka sisälsi 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-n-oktyylioksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri, 7,52 g), fosforyylikloridia (5,4 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (2,58 g) tetrahydrofuraanissa (16 ml), joka oli valmistettu samalla tavoin kuin esimerkissä 24-(1), ja liuos, joka sisälsi 7-amino-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (4 g) asetonin (20 ml), veden .(20 ml) ja tetrahydrof uraanin (20 ml) seoksessa, käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 24-(1) ja saatiin 7-£2-(2-formamido-tiatsol-4-yyli)-2-n-oktyylioksi-iminoaetamidoJ-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 8,1 g).
Nu joi IR V : 3280, 3200, 3060, 1795, 1705, max 1660, 1630 cm”^- NMR £(DMSO-d6, ppm): 0,6 2,1 (15H, m), 3,62 (2H, d, J=4Hz), 4,14 (2H, t, J=6Hz) , 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6,51 (1H, t, J=4Hz), 7,42 (1H, s), 8,54 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz), 12,66 (1H, s) (2) 7-£2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-4-n-oktyylioksi-iminoasetamidoJ- 3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 8,0 g), väkevää suolahappoa (6,23 g), tetrahydrofuraania (15 ml) ja metanolia (120 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11-(3) ja saatiin 7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-n-oktyylioksi-iminoasetamidoj-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri, 6,95 g).
Nu joi IR V : 3320 (olka), 1785, 1660, max 1630, 1535 83 6 5 7 7 9 NMR £(DMSO-d6, ppm): 0,6^2,0 (15H, m), 3,62 (2H, leveä s), 4,07 (2H, t, J06Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d,d, J=5Hz, 9Hz), 6,48 (1H, leveä s), 6,72 (1H, s), 7,22 (2H, s), 9,53 (1H, d, J=9Hz).

Claims (7)

  1. 84 Patenttivaatimus 65779 Menetelmä valmistaa antimikrobista kefeemiyhdisteen syn-isomeeria, jonka kaava I on R - C - CONH—-f —R N'0r2 ^_H ^J_R4 (I) R5 jossa R^· on tiadiatsolyyli tai tiatsolvvli, jonka kaava on N — r6 -i^y jossa R® on amino tai suojattu amino, R on vety, C^-C^ alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, alempi sykloalkyyli, halogeeni(alempi)alkyyli, karboksi(alempi)-alkyyli tai esteröity karboksi(alempi)alkyyli, 5 R on vety tai metyyli, R4 on vety, halogeeni, metyyli tai ryhmä, jonka kaava on -O-R]ossa R' on vety, metyyli tai Cg-C7-areenisulfonyyli, ja R^ on karboksi tai esteröity karboksi, edellyttäen, että i) R4 on vety, halogeeni tai ryhmä, jonka kaava on O-R7 , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kun RJ on vety, ii) R4 on metyyli, kun R3 on metyyli ja iii) R^ ei tarkoita vetyä eikä alempaa alkyyliä, kun R4 on halogeeni tai ryhmä, jonka kaava on -OR7, jossa R7 on metyyli, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että (a) 7-amino-3-kefeemiyhdiste, jonka kaava II on v -i—fs vr3 »S 3 4. 5 ajossa R , R ja R tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen aminoryhmän reaktiivinen johdos tai sen suola saatetaan 85 65779 reagoimaan karboksyylihapon, jonka kaava III on R1 - C - COOH (III) Il 9 N-OR^ 1.2 jossa R ja R tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, sen karboksi-ryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, (b) yhdiste, jonka kaava IV on: // c ' C0NH ~i—r^s "J H,N -(/ ') .. I (IV) \s/ N - 0H J
  2. 0 X R r lossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan eetteröIntiaineen kanssa yhdisteen, jonka kaava Ib on: // —c " C0NH —-X H?N V >" 2 I 2 \SX N - 0Ra J-N J 0 <Ib> R1 C , jossa RJ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Rf on alempi alkyyli ja sen suolan muodostamiseksi, (c) yhdiste, jonka kaava V on: R* - C - CONH —-X1 > b „ 2 I N - 0¾ - N .jJ (V)
  3. 0 T jossa R^ on halogeeniasetyyli, R^ on vety tai alempi alkyyli ja R·* tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan tiourea-yhdisteen kanssa, jonka kaava VI on: H H2N - C - NH2 (VI) 86 65779 yhdisteen, jonka kaava Ie on: . S n-r- c - CONH --S -<sJ s - 0Rjb 1U 'ic> ΐ p . c lossa R~ ia tarkoittavat kukin samaa kuin edellä tai sen b suolan muodostamiseksi, tai (d) yhdisteestä, jonka kaava VII on: cTn—rsYR43 N - OR J- n Λ— R (VII)
  4. 0 V jossa R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R^ on suojattu amino, tai sen suolasta poistetaan suojatun amino- ryhmän suojaryhmä yhdisteen, jonka kaava Id on: N \ s II .N (* -+|- C - CONH -S' N—R3 2 \ 1 ·· 2 (Id)
  5. 5 N - OR J- N 0_r4
  6. 0 J R5 jossa R2, R3, R4 ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä tai sen suolan muodostamiseksi, tai (e) yhdiste, jonka kaava VIII on: n6-^ 4)- C - CONH --^ SX) a \c J) - 2 I (VIII) S * - °\ J- "Λ0Η
  7. 0 I R5 87 6 5 7 7 9 jossa r|» r| 3a r5 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä» tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen» jonka kaava IX on: R7 - OH (IX) a jossa R7 on alempi alkaanisulfonyyli» tai sen suolan tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa ja käsitellään näin saatu yhdiste, emäksellä yhdisteen, jonka kaava Ie on: R5 jossa R®, r| ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä tai sen suolan muodostamiseksi, tai (f) vapaa karboksiyhdiste, jonka kaava X on: vJ~y-s - jonh—I—f (x) \ S / N-ORl - N COOH jossa R| tarkoittaa samaa kuin edellä, sen karboksiryhmän reaktiivinen johdos tai sen suola saatetaan reagoimaan este-röintiaineen kanssa yhdisteen, jonka kaava (If) on: ΐ Ra O 5 jossa R~ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on esteröity karboksi, ® a tai sen suolan muodostamiseksi tai 1 muunnetaan yhdiste, jonka kaava XI on: 88 65779 R1 - C -CONH-- N_0Rc -N (XI) R5 a jossa R^· ja r| tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R^ on vety, alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, halogeeni(alempi)alkyyli tai esteröity karboksi(alempi)alkyyli, ja Ra on vety tai halogeeni yhdisteeksi, jonka kaava Ig on
FI780801A 1977-03-14 1978-03-14 Foerfarande foer framstaellning av en antimikrobisk cefemfoerening FI65779C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI823884A FI823884A0 (fi) 1977-03-14 1982-11-12 Mellanprodukt vid framstaellning av antimikroba, kefem- och kefamfoereningar

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1069977 1977-03-14
GB10699/77A GB1600735A (en) 1977-03-14 1977-03-14 Cephem and cephem compounds and processes for preparation thereof
GB2924577 1977-07-12
GB2924577 1977-07-12
GB4231577 1977-10-11
GB4231577 1977-10-11
GB7578 1978-01-03
GB7578 1978-01-03
KR7802782A KR820001285B1 (ko) 1977-03-14 1978-09-13 세펨화합물의 제조방법
KR780002782 1978-09-13
KR1019820000231A KR830000455B1 (ko) 1977-03-14 1982-01-18 세펨화합물의 제조방법
KR820000231 1982-01-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI780801A FI780801A (fi) 1978-09-15
FI65779B FI65779B (fi) 1984-03-30
FI65779C true FI65779C (fi) 1984-07-10

Family

ID=27546433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI780801A FI65779C (fi) 1977-03-14 1978-03-14 Foerfarande foer framstaellning av en antimikrobisk cefemfoerening

Country Status (21)

Country Link
US (7) US4425341A (fi)
JP (7) JPS53137988A (fi)
AR (2) AR230452A1 (fi)
AT (1) AT364456B (fi)
BE (1) BE864810A (fi)
CA (1) CA1321580C (fi)
CH (1) CH637138A5 (fi)
CS (1) CS217961B2 (fi)
DD (2) DD144772A5 (fi)
DE (1) DE2810922C2 (fi)
DK (1) DK163832C (fi)
ES (8) ES467828A1 (fi)
FI (1) FI65779C (fi)
FR (1) FR2383951A1 (fi)
GR (1) GR63619B (fi)
NL (2) NL182401C (fi)
NZ (2) NZ199860A (fi)
PH (2) PH17188A (fi)
PT (1) PT67773A (fi)
SE (3) SE438677B (fi)
YU (3) YU41586B (fi)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE878433A (fr) * 1978-08-31 1980-02-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
US4409217A (en) 1977-03-14 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
FR2399418A1 (fr) * 1977-03-14 1979-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation d'acides iminoacetiques et nouveaux produits ainsi obtenus, utilises pour la synthese d'acides cepham- ou cephem-carboxyliques
US4464369A (en) * 1977-03-14 1984-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US4399133A (en) * 1977-03-14 1983-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Cephem compounds
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
FR2432521A1 (fr) * 1978-03-31 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4372952A (en) 1978-07-31 1983-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4305937A (en) * 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
FR2453161A1 (fr) * 1978-08-31 1980-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide thiazolylacetique et nouveaux produits ainsi obtenus
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE2967053D1 (en) 1978-09-12 1984-07-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
FR2444032A2 (fr) * 1978-12-13 1980-07-11 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) acetique et leur procede de preparation
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
FR2448543A1 (fr) * 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2461713A1 (fr) * 1979-07-19 1981-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0025017A1 (de) * 1979-08-28 1981-03-11 Ciba-Geigy Ag Polyazathiaverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren
EP0088454B1 (en) * 1979-09-03 1986-03-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
GB2062624B (en) * 1979-10-02 1983-09-07 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409214A (en) 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
GR78221B (fi) 1980-02-01 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS56131591A (en) * 1980-02-20 1981-10-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compound, its salt, preparation thereof and preventing agent and remedy for microbism containing the same as active consitutent
JPS5726692A (en) * 1980-07-22 1982-02-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of stable crystal of salt of ceftizoxime
DK416681A (da) * 1980-09-26 1982-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Femgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser
DE3177090D1 (en) * 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS58986A (ja) * 1981-05-07 1983-01-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd セフェム化合物
JPS57193489A (en) * 1981-05-21 1982-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation
FR2506307A1 (fr) * 1981-05-22 1982-11-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues de l'acide 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acetique et leur procede de preparation
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JPS5849382A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS5874680A (ja) * 1981-10-01 1983-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
ATE18219T1 (de) * 1981-11-13 1986-03-15 Glaxo Group Ltd Thiazol-derivate und ihre verwendung bei der herstellung von beta-lactam-antibiotika.
US4497956A (en) * 1981-11-13 1985-02-05 Glaxo Group Limited Manufacture of antibiotics
JPS58135894A (ja) * 1982-01-22 1983-08-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体
JPS58210074A (ja) * 1982-06-02 1983-12-07 Sankyo Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体およびその製造法
FR2532936A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 2-amino-thiazolyl-4-yl acetique comportant une fonction oxime substituee et leur procede de preparation
JPS59116291A (ja) * 1982-12-06 1984-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸エステルおよびその製法
EP0115770B2 (en) * 1983-01-07 1996-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazole Derivatives
US4480120A (en) * 1983-03-24 1984-10-30 Eastman Kodak Company Process for the preparation of alkyl-2-alkoxyimino-3-oxo-4-chlorobutyrates
GB8318846D0 (en) * 1983-07-12 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Prophylactic/therapeutic agent against fish diseases
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
GB8406231D0 (en) * 1984-03-09 1984-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
AT381496B (de) * 1984-04-10 1986-10-27 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika
GB8410992D0 (en) * 1984-04-30 1984-06-06 Glaxo Group Ltd Process
GB8410991D0 (en) * 1984-04-30 1984-06-06 Glaxo Group Ltd Process
JPH0645625B2 (ja) * 1984-12-28 1994-06-15 塩野義製薬株式会社 ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
GB8432295D0 (en) * 1984-12-20 1985-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
GB8519606D0 (en) * 1985-08-05 1985-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-d substituted-3-cephem compounds
CN86107947A (zh) * 1985-11-22 1987-05-27 藤沢药品工业株式会社 新的头孢烯化合物及其制备方法
JPH0631258B2 (ja) * 1985-11-29 1994-04-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体の製造法
US5373000A (en) * 1985-12-26 1994-12-13 Eisai Co., Ltd. 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds
EP0238060B1 (en) 1986-03-19 1992-01-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
US4777332A (en) * 1987-06-22 1988-10-11 Tandem Computers Incorporated Apparatus for controlling the connection of an electrical module to an electrical receptacle
JP2003001718A (ja) * 2001-06-20 2003-01-08 Aron Kasei Co Ltd ますの製造方法
WO2004083216A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd A process for the preparation of cephalosporins
EP3616695A1 (en) 2011-09-09 2020-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN102993117A (zh) * 2012-11-28 2013-03-27 张家港市大伟助剂有限公司 2-胺基-5-(4-胺基苯基)-噻唑的制备方法
CN102977121A (zh) * 2012-12-25 2013-03-20 菏泽睿智科技开发有限公司 一种头孢唑肟酸的合成方法
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274989A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing beta-lactam combination products
US20140274996A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions
ES2800603T3 (es) 2013-09-09 2021-01-04 Merck Sharp & Dohme Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
JP6377570B2 (ja) * 2014-04-28 2018-08-22 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物
CN105315299B (zh) * 2015-09-22 2017-06-27 盐城开元医药化工有限公司 一种头孢唑肟母核7‑anca的合成方法
CN114105903B (zh) * 2021-12-16 2023-06-27 河北合佳医药科技集团股份有限公司 一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660396A (en) * 1970-03-04 1972-05-02 Lilly Co Eli Cephalosporin intermediates and process therefor
GB1399086A (en) 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
SE428022B (sv) * 1972-06-29 1983-05-30 Ciba Geigy Ag 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat
AR206201A1 (es) * 1972-06-29 1976-07-07 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos
AR208068A1 (es) * 1973-02-23 1976-11-30 Lilly Co Eli Un procedimiento para preparar derivados de acidos 7-acilamido-3-halo-cefem-4-carboxilico los esteres y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos
DE2460537A1 (de) 1973-12-21 1975-07-03 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin-antibiotika
NZ176206A (en) 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DK154939C (da) 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
AT342197B (de) * 1975-02-20 1978-03-28 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen
JPS5919114B2 (ja) * 1975-08-25 1984-05-02 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリンの製造法
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
FR2408613A2 (fr) * 1977-07-19 1979-06-08 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2760123C2 (de) 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2340093A1 (fr) * 1976-02-05 1977-09-02 Roussel Uclaf Derives de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4299829A (en) * 1976-03-12 1981-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
US4304770A (en) * 1976-04-12 1981-12-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
DK162391C (da) 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
FR2361895A1 (fr) * 1976-08-20 1978-03-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
FR2384779A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-chloro ou 3-methoxy 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2714880A1 (de) 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2716677C2 (de) 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2410655A1 (fr) 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4284631A (en) 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4379922A (en) * 1978-09-12 1983-04-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cepham compounds
JPS5543011A (en) * 1978-09-20 1980-03-26 Shionogi & Co Ltd 7-halothiazolylalkoxyiminoacetamido-3-cephem compound
FR2448543A1 (fr) 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2461713A1 (fr) * 1979-07-19 1981-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS56125392A (en) * 1980-03-06 1981-10-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Cepham and cephem compound and preparation thereof
JPS6238569A (ja) * 1985-08-13 1987-02-19 Nec Corp 磁気デイスク制御装置
US5059611A (en) * 1988-11-18 1991-10-22 Allergan, Inc. Anti-inflammatory 5-hydroxy-2-furanones

Also Published As

Publication number Publication date
FR2383951B1 (fi) 1983-02-11
PH17064A (en) 1984-05-24
US4604456A (en) 1986-08-05
ES487737A0 (es) 1980-12-01
SE456909B (sv) 1988-11-14
SE8304670D0 (sv) 1983-08-29
DE2810922C2 (de) 1985-08-29
ES8100665A1 (es) 1980-11-01
FI65779B (fi) 1984-03-30
ES8101077A1 (es) 1980-12-01
ES467828A1 (es) 1979-09-01
DK163832B (da) 1992-04-06
ES8103752A1 (es) 1981-03-16
ES487736A0 (es) 1980-11-01
SE7802933L (sv) 1978-09-15
CH637138A5 (de) 1983-07-15
JPH03115288A (ja) 1991-05-16
PT67773A (en) 1978-04-01
JPH03135972A (ja) 1991-06-10
SE438677B (sv) 1985-04-29
ES491184A0 (es) 1981-03-16
DD144772A5 (de) 1980-11-05
DE2810922A1 (de) 1978-09-21
NL182401C (nl) 1988-03-01
AR230452A1 (es) 1984-04-30
JPH0639464B2 (ja) 1994-05-25
ES480598A1 (es) 1980-07-01
BE864810A (fr) 1978-09-13
SE8304670L (sv) 1983-08-29
AR226423A1 (es) 1982-07-15
JPH0720947B2 (ja) 1995-03-08
AT364456B (de) 1981-10-27
SE8304671D0 (sv) 1983-08-29
YU42061B (en) 1988-04-30
JPH03115256A (ja) 1991-05-16
JPS6434974A (en) 1989-02-06
NZ199860A (en) 1984-07-31
NL8501475A (nl) 1985-09-02
YU274682A (en) 1983-10-31
JPH052666B2 (fi) 1993-01-13
DK163832C (da) 1992-09-21
ES491183A0 (es) 1981-03-16
ES8103751A1 (es) 1981-03-16
NL182401B (nl) 1987-10-01
YU41586B (en) 1987-10-31
US4447430A (en) 1984-05-08
DK114878A (da) 1978-09-15
NZ186679A (en) 1982-12-21
DD136839A5 (de) 1979-08-01
US4294960A (en) 1981-10-13
US4460583A (en) 1984-07-17
JPH03135973A (ja) 1991-06-10
ES497084A0 (es) 1982-04-01
FR2383951A1 (fr) 1978-10-13
FI780801A (fi) 1978-09-15
ATA181378A (de) 1981-03-15
YU60878A (en) 1983-04-30
ES491182A0 (es) 1981-03-16
JPS53137988A (en) 1978-12-01
JPH03135971A (ja) 1991-06-10
ES8103753A1 (es) 1981-03-16
US4822888A (en) 1989-04-18
PH17188A (en) 1984-06-14
NL7802792A (nl) 1978-09-18
US4563522A (en) 1986-01-07
GR63619B (en) 1979-11-27
CS217961B2 (en) 1983-02-25
JPS6134435B2 (fi) 1986-08-07
ES8203865A1 (es) 1982-04-01
JPH0517230B2 (fi) 1993-03-08
CA1321580C (en) 1993-08-24
YU274582A (en) 1983-06-30
US4425341A (en) 1984-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65779C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en antimikrobisk cefemfoerening
EP0123024B1 (en) 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them; their starting compounds and their preparation
EP0001125B1 (en) Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4487767A (en) 7-[Amino or carboxy substituted oxyimino]-3-[amino or alkoxy substituted heterocyclic thiomethyl] cephalosporin derivatives
EP0099553B1 (en) Cephem compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4427677A (en) Cephem compounds
US4729991A (en) Cephem compounds
US4220761A (en) 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
US4698337A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
GB2025933A (en) &gt;Cephem and cepham compounds
US4427674A (en) Cephem compounds
US4923998A (en) Cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof
JPS6361954B2 (fi)
GB2033377A (en) New Cephem Compounds and Processes for Preparation Thereof
GB2103205A (en) New cephem compounds
US4399133A (en) Cephem compounds
US4393059A (en) Cephem compounds
EP0335390A2 (en) Novel cephalosporin compounds
US4400379A (en) Cephem compounds
GB2034692A (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
IE46674B1 (en) New cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof
US4841062A (en) New cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof
KR820000903B1 (ko) 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조 방법
KR820000905B1 (ko) 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법
HU182650B (en) Process for producing new cepheme- and cephame derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD.