KR820001285B1 - 세펨화합물의 제조방법 - Google Patents

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KR820001285B1
KR820001285B1 KR7802782A KR780002782A KR820001285B1 KR 820001285 B1 KR820001285 B1 KR 820001285B1 KR 7802782 A KR7802782 A KR 7802782A KR 780002782 A KR780002782 A KR 780002782A KR 820001285 B1 KR820001285 B1 KR 820001285B1
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젠사부로오 도스가
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후지사와 도모기찌로오
후지사 와야구힝 고오교오 가부시기 가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

세펨화합물의 제조방법
본 발명은 신규 세펨화합물에 관한 것이다.
특별히 , 본 발명은 항균활성을 갖는 신규의 7-치환된-3-세펨-4-카르복실산, 이것의 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 염의 제조방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 목적은 그람음성 및 그람양성균을 포함하는 여러종류의 병원성 미생물에 대해 우수한 항균작용을 나타내는 신규 7-치환된-3-세펨-4-카르복실산, 이것의 비독성 약학적으로 허용될 수 있은 염의 제조방법을 제공한다.
목적 화합물(Ⅳ)과 이것의 비독성 약학적으로 혀용될 수 있은 염은 다음 구조식(Ⅳ)에 의해 설명된다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R1은 아미노 또는 보호된 아미노,
R3는 카르복시 또는 관능적으로 개량된 카르복시이고
R4는 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일 또는 사이클로알킬이다.
본 명세서의 상기 및 하기 설명에서, 본 발명의 범위에 포함시키려는 여러 정의에 대한 적합한 실시예와 설명은 하기에 상세히 설명되어 있다.
R1을 위한 "보호된 아미노"에서 "보호그룹"은 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르(저급)알킬(즉, 벤질, 벤즈히드릴, 트리릴, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 등), 할로(저급)알킬(즉, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리플루오로메틸, 등), 테트라하이드로피란일, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 사이클로알킬리덴, 아실 등과 같은 종래 N-보호그룹일 수 있다.
보호그룹을 위해 적합한 아실을 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알카노일(즉, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 등), 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르(저급)알카노일(즉, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 등) 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급 알콕시 카르보닐(즉, 메톡시 카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-사이클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐,펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 트리클로로애톡시카르보닐, 2- 피리딜 메톡시카르보닐, 등), 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르(저급)알콕시카르보닐(즉 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 등) 저급 사이클로알콕시카르보닐(즉,사이클로펜틸옥시카르보닐, 사이클로헥실옥시카르보닐, 등), 8-퀴놀일 옥시카르보닐, 석신일, 프탈로일과 같은 것일수 있다.
또한, 아미노 그룹과 실란-, 보론-, 알루미늄- 또는 포스포러스-화합물의 반응생성물이 보호그룹에서 포함될 수 있다.
이러한 화합물의 적합한 예는 트리메틸실릴클로라이드, 트리메톡시실릴클로라이드, 보론트리클로라이드 부톡시보론 디클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 디에톡시 알루미늄 클로라이드, 포스포러스 디브로마이드, 페닐포스포러스 디브로마이드와같은 것일 수 있다.
R3를 의해 "관능적으로 개량된 카르복시"는 에스테르아마이드와 같은 것, 바람직하기로는 에스테르일 수 있다.
에스테르의 적합한 예는 알킬에스테르(즉, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, t-펜틸에스테르, 헥실에스테르, 헵틸에스테르, 옥틸에스테르, 1-사이클로프로필 에틸에스테르, 등); 알켄일 에스테르(즉, 비닐에스테르, 알릴에스테르, 등); 알킨일에스테르(즉, 에틴일에스테르, 프로핀일 에스테르, 등); 알콕시알킬에스테르(즉, 메톡시메틸에스테르, 에톡시메틸에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르, 1-에톡시에틸에스테르, 등); 알킬티오알킬에스테르(즉, 메틸티오메틸에스테르, 에틸티오메틸에스테르, 에틸티오에틸에스테르, 이소프로필티오메틸에스테르, 등); 할로알킬에스테르(즉, 2-요도에틸에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등); 알카노일옥시알킬에스테르(즉, 아세톡시메틸에스테르, 프로피온일옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발오일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸에스테르, 2-아세톡시에틸에스테르, 2-프로피온일옥시에틸에스테르, 팔미토일옥시메틸에스테르, 등); 알칸설포닐알킬에스테르(즉, 메질메틸에스테르, 2-메질에틸에스테르, 등); 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬 에스테르(즉, 벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 트리틸에스테르, 벤즈히드릴에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-t-부틸벤질에스테르, 등)
치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴에스테르(즉, 페닐에스테르, 톨일에스테르, t-부틸페닐에스테르, 크실릴에스테르, 메자틸에스테르, 쿠멘일에스테르, 실리실에스테르, 살리실에스테르, 등); 트리알킬실릴화합물, 디알칼알콕시실릴화합물 또는 트리알콕시실릴화합물 같은 실릴화합물과 에스테르, 예를 들면 트리알킬실릴에스테르(즉, 트리메틸실릴에스테르, 트리에틸실릴에스테르, 등) 디알킬알콕시실릴에스테르(즉, 디메틸메톡시실릴에스테르, 디메틸에톡시실릴에스테르, 디에틸메톡시실릴에스테르, 등) 또는 트리알콕시실릴에스테르(즉, 트리메톡시실릴에스테르, 트리에톡시실릴에스테르, 등)과 같은 것일 수 있다.
상기중 "보호아미노" 및 "관능적으로 개량된 카르복시"라는 용어에 있어서 이들 그룹은 화학적 방법에 의한 목적화합물의 합성적 제조에 있어서 뿐만 아니라 그 목적화합물의 생리적 및 약학적 성질에 있어서도 의미를 지니고 있다.즉, 합성적 제조에서의 의미에 있어서 유리아미노 그룹 및/ 또는 유리 카르복시그룹은 예상되는 부작용의 발생을 방지하기 위해서 제조공정에 들어가기 전에 상술한 바와 같이 "보호 아미노" 및/또는 "관능적으로 개량된 카르복시"로 전위될 수 있고 또한 보호 아미노" 및/또는 생성된 화합물에 있어서의 관능적으로 개량된 카르복시그룹은 반응이 시작된 후 아미노 및/또는 카르복시 그룹으로 전위될 수 있다는 것을 알아야 한다.
반면 목적화합물의 생리적 약학적 성질에 대한 의미에 있어서 "보호 하이드록시", "보호 아미노" 및/또는 "관능적으로 개량된 카르복시" 그룹은 용해도, 안정성, 흡수성 특히 유리하이드록시, 유리아미노 및/또는 카르복시 그룹을 지니고 있는 활성인 목적화합물의 성질을 개선하기 위해서 선택적으로 사용된다.
목적화합물(Ⅳ)의 적합한 "비독성 약학적으로 받아드릴 수 있는 염"은 통상적인 무독성 염이고 무기염기 또는 산과의 염을 포함한다, 예를들면 알칼리 금속염과 같은 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등)과 알칼리토류 금속염(예를 들면 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 무기산염(예를들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 카르보네이트, 비카르보네이트 등), 유기염기 또는 산과의 염 예를들면 아민염(예를들면 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노) 메탄염, 페네틸벤질아민염 등), 유기카르복실 또는 설폰산염(예를들면 아세테이트, 말레에이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 벤젠설포네이트, 토실레이트등), 염기성 또는 산성 아미노산염(예를 들면 아르기닌염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 리진염, 세린염 등)과 이와같은 것을 포함한다.
활성인 의약이 어떠한 원치 않는 생리적 또는 용해도, 안정성, 흡수성등과 같은 약학적 성질을 가질 때 그 활성성분은 그러한 원치 않는 성질을 개선하기 위해서 그 화합물의 조절된 유도체로 전위된다. 그후 본 유도체는 환자에게 부여되므로서 인체내에서 파렌트 드라그(parent drug)로 전위되므로서 활성인 효력을 발휘한다는 것은 약학분야에서 잘 알려져 있다.
화합물(Ⅳ)과 이것의 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 염은 다음 도표에 의해 설명된 바와같이 환합물(I d') 또는 이것의 염을 화합물(Ⅶ)과 반응시켜 제공할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서
R1,R3,R4는 각기 상기 정의한바와 같다.
본 발명의 출발화합물(I d')는 다음 도표에서 보여준 바와 같은공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R1과 R2는 각기 상기 정의한 것이다.
화합물(Ⅶ)의 적합한 예는 하이드록실아민, 저급알콕시아민(즉, 메톡시아민, 에톡시아민, 프로폭시아민, 부톡시아민, 등), 저급알켄일옥시아민(즉, 비닐옥시아민, 알릴옥시아민, 프로페닐옥시아민, 부텐일옥시아민 , 등), 저급알킨일옥시아민(즉, 에틴일옥시아민, 프로피닐옥시아민, 부틴일옥시아민, 등) 또는 사이클로알콕시아민,(즉, 사이클로부톡시아민, 사이클로펜틸옥시아민, 사이클로헥실옥시아민, 등) 일 수 있다.
화합물(Ⅶ)의 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트와 같은 산염일 수 있다.
본 반응은 냉각내지 가열의 온도범위내에서 물, 알콜 또는 반응에 역영향을 미치지 않는 다른 용매에서 통상적으로 수행된다. 화합물(Ⅶ)의 염이 사용될 때, 반응은 염기의 존재하에 바람직하게 수행된다.
적당한 염기로서는 예를들면 수산화알칼리 금속과 같은 무기염기(예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨등), 수산화알칼리토류금속(예로서, 수산화마그네슘, 수산화칼슘등), 탄산알칼리금속(탄산나트륨, 탄산칼륨등), 탄산알칼리토류금속(예로서, 탄산마그네슘, 탄산칼슘등), 중탄산알칼리금속(예로서 중탄산나트륨, 중탄산칼륨등),인산알칼리토류금속(예로서, 인산마그네슘,인산칼륨등), 인산수소알칼리금속(예로서, 이소듐인산수소, 디포타슘인산수소등), 또는 이와 같은 우무기염기, 또한 초산 알칼리금속과 같은 유기염기(예로서, 초산나트륨, 초산칼륨등), 트리알킬아민(예로서, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모로폴린, 1,5-디아자비시클로 [4,3,0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로 [2,2,2]-옥탄, 1,5-디아자비시클로 [5,4,0]-7-운데센아니온 교환수지 또는 이와 같은 유기염기를 포함한다.
다음 실시예들이 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 주어진다.
[실시예 1]
물 100ml에 용해된 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)글리옥실로일아미노]-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드(1.78g) 용액에 얼음 냉각하의 중탄산나트륨을 교반, 첨가하여 pH6.0으로 조절한다. 중탄산나트륨을 첨가하여 pH7.0으로 조절한 용액에 나트륨 아세테이트 0.38g 및 메톡실아민하이드로클로라이드 1.37g을 첨가하고 48℃로 1시간 교반한다. 상기 용액을 에틸아세테이트 200ml 및 디에틸에테르 100ml순으로 세척한 다음 상기 용액을 질소 개스로 기포화하여 디에틸에테르를 제거한다. 얼음 냉각하에서 10% 염산을 교반, 첨가하여 pH3.5로 조절한다. 침전물을 여과, 수집하고 물로 세척한 다음 감압하의 포스포러스펜토옥사이드상에서 건조하여 7-[2-(2-아미노-4-티아졸린)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성질체, 120g)을 생성한다. 모액을 거공성의 비이온성 흡수수지 "다이아이온 HP-20" 상에서 칼럼 크로마토그라피하여 40% 수성 아세톤으로 용출한다. 용출액을 감압, 농축하고, 친액성화한 다음 포스포러스 펜토옥사이드 상에서 건조하여 950mg의 동일화합물을 생성한다.
총수율 1070mg
I.R.
Figure kpo00004
: 3460,3290,3150,1780,1655,1623cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6,PPM):3.60(2H,broad s),3.84(3H,s),5.12(1H,d,J=5Hz), 5.84(1H,d,d,J=5Hz,8Hz), 6.52(1H,t), 6.76(1H,S), 7.26(2H,broad s), 9.65(1H,d,J=8Hz)
[실시예 2]
하기 화합물은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
(1) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시아미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn이성질체)
I.R.
Figure kpo00005
: 3350-3200,1770,1670,1630cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6,ppm) : 3.60(2H,broad s), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,dd,J= 5Hz, 8Hz), 6.47(1H,t,J=4Hz), 6.67(1H,s), 9.47(1H,d,J=8Hz)
(2) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn이성질체)
I.R.
Figure kpo00006
:3550,3300,3200,1785,1625,1600cm-1
N.M.R.δ(DMSO-d6,ppm):1.20(3H,t,J=7Hz),3.57(2H,m), 4.08(2H,q,J=7Hz), 5.08(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.47(1H,m), 6.73(1H,s), 7.20(2H,m), 9.58(1H,d,J=8Hz)
(3) 7-[2-(2-아미티아졸-4-일)-2-프로폭시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn이성질체)
I.R.
Figure kpo00007
: 3250,1770,1650,1660,1620cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6,ppm) : 0.93(3H,t,J=7Hz), 1.67(2H,sextet,J=7Hz), 3.60(2H,m),4.03(2H,t,J=7Hz), 5.13(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.48(2H,t,J=4Hz), 6.70(1H,s),7.18(2H,m), 9.53(1H,d,J=8Hz)
(4)7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-부톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn이성질체)
I.R.
Figure kpo00008
: 3320,1775,1660cm-1
N.M.R. δ (DMSO-d6,ppm) : 0.88(3H,t,J=7Hz), 1.1-1.9(4H,m,3.58(2H,broad s), 4.05(2H,t,J 7Hz), 5.08(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.44(1H,broad s), 7.18(2H,s),9.51(1H,d,J=8Hz)
(5)7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜틸옥시이아노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn이성질체)
I.R
Figure kpo00009
:3300,1775,1650,1540cm-1
N.M.R. δ:(DMSO-d6,ppm) : 0.6-2.0(9H,m), 3.56(2H,d,J=2Hz), 4.03(2H,t,J=6Hz), 5.08(1H,d,J=5Hz), 5.81(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.46(1H,t,J=4Hz), 6.69(1H,s), 7.20(2H,s), 9.15(1H,d,J=8Hz)
(6)7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-헥실옥시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn이성질체)
I.R.
Figure kpo00010
: 3250,1760,1640,1600cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6,ppm) : 1.88(3H,m), 1.1-1.9(8H,m), 3.60(2H,m) 4.06(2H,t,J=6Hz), 5.10(1H,t,J=5Hz), 5.82(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.46(1H,m), 6.70(1H,s),7.26(2H,m), 9.56(1H,d,J=8Hz)
(7)7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시 이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn이성질체)
J.R
Figure kpo00011
: 3300,1780,1660,1630cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6,ppm) : 3.67(2H,d,J=4Hz), 4.67(2H,m), 5.17(1H,d,J=5Hz) , 5.25(1H,m), 5.50(1H,m), 5.90(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.03(1H,m), 6.55(1H,m), 6.80(1H,s), 7.50(2H,m), 9.68(1H,d,J=8Hz)
(8)7-[2-(2-아미티아졸-4-일)-2-프로파르길 옥시아미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn이성질체) .
I.R.
Figure kpo00012
: 3500,3300,1780,1720,1660,1630cm-1
N.M.R δ(DMSO-d6,ppm) : 3.48(1H,m), 3.67(2H,m), 4.80(2H,d,J=2Hz), 5.17(1H,d,J=5Hz), 5.88(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.55(1H,m), 6.85(1H,s), 7.33(2H,m), 9.73(1H,d,J=8Hz)
(9)7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로헥실 옥시아미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn이성질체)
I.R.
Figure kpo00013
: 3350,1775,1665,1620,1540cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6,ppm) : 0.8-2.2(10H,m), 3.60(2H,broad s), 4.04(1H,m), 5.09(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H,dd,J=5Hz,9Hz), 6.45(1H,t,J=4Hz), 6.67(1H,s), 7.19(2H,s), 9.48(1H,d,J=9Hz)

Claims (1)

  1. 다음구조식(I d') 화합물 또는 이것의 염을 다음구조식(Ⅶ) 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅶ) 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기구조식에서,
    R1은 아미노 또는 보호된 아미노,
    R3는 카르복시 또는 관능적으로 개량된 카르복시,
    R4는 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일 또는 사이클로알킬이다.
KR7802782A 1977-03-14 1978-09-13 세펨화합물의 제조방법 KR820001285B1 (ko)

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