SE456909B - Nya 2-(2-ev sub amino-tiazol-4-yl)2-imino-aettiksyraderivat foer anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av 7-substituerade-3-cefem-4-karboxylsyror - Google Patents

Nya 2-(2-ev sub amino-tiazol-4-yl)2-imino-aettiksyraderivat foer anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av 7-substituerade-3-cefem-4-karboxylsyror

Info

Publication number
SE456909B
SE456909B SE8304671A SE8304671A SE456909B SE 456909 B SE456909 B SE 456909B SE 8304671 A SE8304671 A SE 8304671A SE 8304671 A SE8304671 A SE 8304671A SE 456909 B SE456909 B SE 456909B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
ester
syn
isomer
compound according
acid
Prior art date
Application number
SE8304671A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8304671D0 (sv
Inventor
T Takaya
H Takasugi
K Tsuji
T Chiba
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB10699/77A external-priority patent/GB1600735A/en
Priority claimed from KR7802782A external-priority patent/KR820001285B1/ko
Priority claimed from KR1019820000231A external-priority patent/KR830000455B1/ko
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of SE8304671D0 publication Critical patent/SE8304671D0/sv
Publication of SE456909B publication Critical patent/SE456909B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

Description

456 909 2G' smed formeln: -O-R7, där R IN) s 1 5 R R -p-com --_1/ (I) 2 N-OR N o/ / 4 Rs vari R1 är en tiadiazolyl eller tíazolyl med formeln: RÖ i? där R6 är amino eller skyddad amíno, eller haloacetyl, R2 är väte eller en alifatisk kolväterest, som kan vara substituerad med halogen, karboxí eller förestrad karboxí, R3 är väte eller lägre alkyl, R4 är väte, halogen, lägre alkyl eller en grupp 7 är väte, lägre alkyl eller acyl, RS är karboxí eller funktionellt modifierad karboxí, förutsatt att i) R4 är väte, halogen eller en grupp med formeln: -O-R7, där R7 har ovan angiven betydelse, när R3 är väte, ii) :<4 iii) R4 är väte, halogen, lägre alkyl eller -OR7, där R7 är lägre alkyl, när R1 är haloacetyl.
I ovanstående och följande beskrivnig i föreliggande är lägre alkyl när R3 är lägre alkyl, framställning förklaras i detalj lämpliga exempel och illustra- tion-av de olika definitionerna vid uppfinningen enligt följande.
Uttrycket "lägre" användes avseende en grupp med 1-6 kol- atomer, om ej annat anges.
"Tiadiazolyl" för R1 kan vara 1,2,3-tiadiazolyl (ex.vis l,Z,3-tiadiazol-4-yl eller 1,2,3-tíadíazol-5-yl], 1,3,4-tiadia- zolyl eller l,2,4-tiadiazolyl, företrädesvis 1,2,3-tiadiazolyl och speciellt 1,2,3-tiadiazol-4-yl.
"Alífatísk kolväterest" för R2 kan innefatta en envärd radikal av ett mättat eller omättat och rakt, grenat eller _ cykliskt alifatiskt kolväte och kan speciellt innefatta alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl och liknande, vars detaljer för- klaras nedan.
"Alkyl" kan innefatta en rest av ett rakt eller grenat alkan med 1-12 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, 456 909 ~ J oktyl, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl och liknande, företrädes- vis lägre alkyl och speciellt alkyl med 1-4 kolatomer.
"Alkenyl" kan innefatta en rest av ett rakt eller grenat alken med upp till 12 kolatomer, företrädesvis lägre alkenyl, såsom vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, butenyl, isobute- nyl, pentenyl, hexenyl och liknande, och speciellt sådana med upp till 4 kolatomer.
"Alkynyl" kan innefatta en rest av ett rakt eller grenat alkyn med upp till 12 kolatomer, företrädesvis lägre alkynyl, såsom etynyl, propargyl, 1-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-pentynyl, 1-pentynyl- 5-hexynyl och liknande, och speciellt sådana med upp till 4 kolatomer.
"Cykloalkyl" kan innefatta en rest av ett cykloalkan med upp till 8 kolatomer, företrädesvis lägre cykloalkyl, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl och cyklohexyl, och speci- ellt cyklohexyl.
Dessa alifatiska kolväterester kan vara substítuerade med halogenatomer, karboxi- eller förestrade karboxigrupper.
Följaktligen kan "alifatisk kolväterest substítuerad med halo- genatomer, karboxi- eller förestrade karboxigrupper" alt. ut- tryckas såsom "halogensubstituerad alífatisk kolväterest", "karboxisubstituerad alifatisk kolväterest" resp. "förestrad karboxísubstituerad alifatisk kolväterest", som mer speciellt kan innefatta haloalkyl, alkenyl, alkynyl och cykloalkyl; kar- boxialkyl, alkenyl, alkynyl, och cykloalkyl; resp. förestrad karboxialkyl, alkenyl, alkynyl och cykloalkyl.
Lämpliga exempel på "halogen" är klor, brom, jod och fluor; lämpliga exempel på "förestrad karboxi" är alkoxi- karbonyl eller liknande; och föredragna exempel på "alkyl"-, "alkenyl"-, "alkynyl"-, "cykloalkyl"- och alkylenheten av "alkoxikarbonyl" är motsvarande "lägre" varianter såsom tidi- gare omnämnts.
Föredragna exempel på "haloalkyl, alkenyl, alkynyl och cykloalkyl" är klormetyl, brommetyl, jodmetyl, fluormetyl, tri- klormetyl, trifluormetyl, Z-kloretyl, 1,2-dikloretyl, 2,2,2- trífluoretyl, 3-klorpropyl, 4-jodbutyl, 5-fluorpentyl, 6-brom- hexyl, 3-fluorallyl, 3-klorpropargyl, 4-fluorcyklohexyl eller liknande.
Föredragna exempel på "karboxia1kyl, alkenyl, alkynyl och 456 909 4 cykloalkyl" är karboxímetyl, I-karboxíetyl, 2-karboxíetyl, I- -karboxípropyl, 3-karboxípropyl, 4-karboxíbutyl, S-karboxipentyl, 6-karboxihexyl, 1-karboxíisopropyl, 1-etyl-1-karboxíetyl, 2-metyl-2-karboxipropyl, 3-karboxiallyl, 3-karboxipropargyl, 4-karboxícyklohexyl eller liknande.
Föredragna exempel på "förestrad karboxialkyl, alkenyl, alkynyl och cykloalkyl" är lägre alkoxikarbonyl(lägre)alkyl (ex.vis metoxikarbonylmetyl, etoxikarbonylmetyl, propoxíkarbo- nylmetyl, t-butoxikarbonylmetyl, Z-etoxíkarbonyletyl, 2-etoxi- karbonylpropyl, 4-etoxikarbonylbutyl, 1-t-butoxikarbonyliso- propyl, 1-t-butoxíkarbonyl-1-metylpropyl, 4-t-butoxikarbonyl- butyl, 5-t-butoxikarbonylpentyl, 6-butoxikarbonylhexyl, etc), lägre alkoxikarbonyl(lägre)a1kynyl (ex.vis 3-metoxíkarbony1- propargyl, etc). lägre alkoxíkarbonyl(lägre)cykloalkyl (ex.vís 4-metoxíkarbonylcyklohexyl, etc) eller liknande och i synner- het lägre alkoxikarbonylmetyl såsom exemplifíerats ovan.
"Lägre alkyl" för R3, R4 och R7 kan illustreras på samma sätt som den alífatiska kolväteresten för R2 är sådana upp till 4 kolatomer, särskilt metyl.
"Halogen" för R4 kan vara klor, brom, jod eller fluor, och föredragna och föredraget är klor eller brom.
"Acyl" för R7 kan vara lägre alkanoyl (ex.vís formyl, ace- tyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, ísovaleryl, pívaroyl, etc), aroyl (ex.vis bensoyl, etc), lägre alkansulfonyl (ex.vis mesyl, etansulfonyl, 1-metyletansulfonyl, propansulfonyl, butansulfo- nyl, etc), arensulfonyl (ex.vis bensensulfonyl, tosyl, etc) eller liknande.
"Skyddsgrupp" i "skyddad amíno" för R6 kan vara en konven- tionell N-skyddsgrupp, såsom substituerad eller osubstituerad ar(lägre)alkyl (ex.vis bensyl, benshydryl, trítyl, 4-metoxi- bensyl, 3,4-dimetoxibensyl, etc), halo(lägre)alkyl (ex.vís triklormetyl, trikloretyl, trifluormetyl, etc), tetrahydro- pyranyl, substituerad fenyltio, substituerad alkyliden, sub- stituerad aralkylíden, substítuerad cykloalkylíden, acyl eller liknande.
Lämplig acyl för skyddsgruppen är substituerad eller osubstituerad lägre alkanoyl (ex.vís formyl, acetyl, klor- acetyl, trífluoracetyl, etc), substituerad eller osubstitnerad lägre alkoxikarbonyl (ex.vis metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, 456 909 s propoxikarbonyl, 1-cyklopropyletoxíkarbonyl, ísopropoxikarbonyl, butoxikarbonyl, t-butoxíkarbonyl, pentyloxikarbonyl, t-pentyl- oxikarbonyl, hexyloxíkarbonyl, trikloretoxíkarbonyl, 2-pyridy1- metoxikarbonyl, etc), substítuerad eller osubstituerad ar(lägre)- alkoxíkarbonyl (ex.vis bensyloxíkarbonyl, benshydryloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxikarbonyl, etc), lägre cykloalkoxíkarbonyl (ex.vis cyklopentyloxikarbonyl, cyklohexyloxikarbonyl, etc), 8-kínolyloxikarbonyl, succinyl, ftaloyl eller liknande.
Skyddsgruppen kan vidare vara reaktionsprodukten av en silan-, bor-, aluminium- eller fosforföreníng med aminogruppen.
Lämpliga exempel på sådana föreningar är trímetylsilylkloríd, trímetoxísilylklorid, bortríkloríd, butoxíbordíklorid, alumi- níumtriklorid, dietoxialuminiumklorid, fosfordibromid, fenyl- fosfordibromíd eller liknande.
S kan vara en "Funktionellt modifierad karboxí" för R ester, amid eller liknande.
Lämpliga exempel på estern är alkylester (ex.vís metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, ísobutylester, t-butylester, pen- tylester, t-pentylester, hexylester, heptylester, oktylester, 1-cyklopropyletylester, etc), alkenylester (ex.vís vinylester, allylester, etc), alkynylester (ex.vis etynylester, propynylester, etc), alkoxialkylester (ex.vis metoximetylester, etoximetyl- ester, isopropoximetylester, I-metoxíetylester, 1-etoxietyl- ester, etc), alkyltíoalkylester (ex.vís metyltiometylester, etyltío- metylester, etyltíoetylester, ísopropyltíometylester, etc), haloalkylester (ex.vís 2-jodetylester, Z,2,2-trik1or- etylester, etc alkanoyloxialkylester (ex.vis acetoximetylester, pro- pionylmetylester, butyryloximetylester, valeryloximetylester, pívaloyloximetylester, hexanoyloximetylester, 2-acetoxietyl-_ ester, 2-propionyloxietylester, palmitoyloximetylester, etc)§ alkansulfonylalkylester (ex.vís mesylmetylester, Z-mesyl- etylester, etc), substituerad eller osubstítuerad aralkylester (ex.ví§ bensylester, 4-metoxibensylester, 4-nitrobensylester, fenetyl- ester, tritylester, benshydrylester, bís(metoxifeny1)mety1- 456 909 6 ester, 3,4-dimetoxibensylester, 4-hydroxi-3,S-di-t-butylbensyl- ester, etc) substituerad eller osubstítuerad arylester (ex.vis fenyl- ester, tolylester, t-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, salicylester, etc), en ester med en silylförening, såsom trialkylsilylför- ening, dialkylalkoxisilylförening eller trialkoxisilylföreníng, ex.vis trialkylsilylester (ex.vis trimetylsilylester, trietyl- silylester, etc), dialkylalkoxisilylester (ex.vis dimetylmetoxi- silylester, dimetyletoxisilylester, dietylmetoxisilylester, etc), eller trialkoxisilylester (ex.vis trimetoxisilylester, tríetoxi- silylester, etc) eller liknande.
Betr. uttrycken "skyddad amino" för R6 modifierad karboxi" för Rs bör det observeras, att dessa grup- per har betydelse ej endast för den syntetiska framställningen av ifrågavarande förening genom kemiska förfaranden utan även för de fysiologiska och farmaceutiska egenskaperna av föreningen och "funktionellt ifråga.
Betr. den syntetiska framställningen kan sålunda fri aminogrupp för R6 och/eller fri karboxigrupp för Rs överföras till "skyddad amino" och/eller "funktionellt modifierad karboxi" såsom omnämnts ovan innan förfarandet utföres för att förhindra; ev. tänkbara icke önskvärda sidoreaktioner, och "skyddad amino" och/eller "funktionellt modifierad karboxi" i bildad förening kan överföras till fri amino- och/eller karboxigrupp efter reaktionens utförande. Detta kommer att framgå av följande il- lustration av förfarandena. Å andra sidan kan med hänsyn till föreningens fysiolo- giska och farmaceutiska egenskaper föreningen användas med "skyddad amino"- och/eller "funktionellt modifierad karboxi"- -grupp för att förbättra egenskaperna, såsom löslighet, sta- bilitet, absorberbarhet, toxicitet hos den speciellt aktiva föreningen när den uppbär en fri amino- och/eller karboxigrupp.
Lämpligt "farmaceutiskt acceptabelt salt" av föreningeh (I) kan utgöras av ett konventionellt ogíftigt salt och kan vara ett salt med en oorganisk bas eller syra, ex.vis ett metallsalt, såsom ett alkalimetallsalt (ex.vis natriumsalt, kaliumsalt, etc) och ett jordalkalimetallsalt (ex.vis kalcium- salt, magnesiumsalt, etc) ammoniumsalt, salt av oorganisk syra ZS 456 909 -v l (ex.vis hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, karbonat, bikarbonat, etc), ett salt med en organisk bas eller syra, ex.vis ett aminsalt (såsom trimetylaminsalt, trietylamínsalt, pyridinsalt, prokainsalt, pikolinsalt, dicyklohexylaminsalt, N,N'-dibensyletylendiaminsalt, N-metylglukaminsalt, dietanol- aminsalt, trietanolaminsalt, tris(hydroximetylaminoJmetansalt, fenetylbensylaminsalt, etc), ett salt av en organisk karboxyl- syra eller sulfonsyra (ex.vis acetat, maleat, laktat, tartrat, mesylat, bensensulfonat, tosylat, etc), ett salt av en basisk eller sur aminosyra (ex.vis argíninsalt, glutaminsyrasalt, lysinsalt, serinsalt etc) och liknande.
Det är välkänt inom farmaceutiska tekniken, att det akti- va läkemedlet, när det har någon icke önskvärd fysiologisk eller farmaceutisk egenskap, såsom löslighet, stabilitet, absorberbarhet, etc, omvandlas till ett modifierat derivat där- av för att förbättra sådana icke önskvärda egenskaper, och att sedan nämnda derivat vid administration på en patient uppvisar den önskade aktiviteten genom att i kroppen omvandlas till mo- derföreningen. I detta avseende användes uttrycket "farma- ceutiskt acceptabel bioprekursor" i föreliggande framställning och patentkrav och avser fundamentalt alla modifierade derivat, vilka har strukturformler som skiljer sig från formlerna för de aktiva föreningarna enligt föreliggande uppfinning men i kroppen omvandlas till de aktiva föreningarna enligt förelig- gande uppfinning vid admínistration, och uttrycket avser även de derivat, som i vissa fall härledes fysiologiskt som för- eningarna enligt föreliggande uppfinning i kroppen och som uppvisar antimikrobiell aktivitet.
Beträffande förfarandena för framställning av den aktiva slutprodukten hänvisas till stampatentet med publiceringsnummer 438 677 (ansökningsnummer 7802933-7).
För att visa användbarheten av den aktiva föreningen (I) visas i det följande testdata för vissa representativa för- eningar (I). 456 909 1. Antibakteriell aktivitet in vitro (1) Testmetod: Antibakteriell aktivitet in vitro bestämdes genom agarplatt- metoden med tvàfaldig utspädning, såsom beskrives nedan.
En kvantitet av 100-faldig utspädning av en över natten_odl1ng av varje teststam i Trypticase sojabuljong páströks hjärtinfusionsagar (HI-agar) innehållande graderade kon- centrationer av testföreningen och inkuberades vid 37°C i 20 timmar.
Minsta inhibitoriska koncentration (MIC) uttrycktes i /ug/hl. (2) Testföreningar: 1 7-¿§-(2-amíno-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq]ï3-cefem- Ä-karboxylsyra (syn-isomer), 2 7-[É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxiiminoacetamid9/¥}- cefem-4-karboxyleyra (syn-isomer), 3 7-[É-(2-amíno-4-tiazolyl)-2-etoxiiminoacetamidq7-3-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer), Ä 7-få-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamidq]Ä3-k1or- 3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), _ - ?-[É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-propoxiiminoacetamidq7¥}- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-ÅÉ-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-butoxiiminoacetamidqf¥3- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), T 7-15-(2-amino-4-tiazolyl)-2-allyloxiiminoacetamidqfïš- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 8 7-Åê-(2-amino-4-tíazolyl)-2-propargyloxiiminoacetamidq7Ä3- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 9 7-[ë-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-pentylox1iminoacetamidq]l3- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-[É-(2-amino-4-tíazolyl)-2-n-hexyloxiiminoacetamidqfïš- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), ll 7-[É-(2-amíno-4-tiazolyl)-2-cyklohexyloxiíminoacetamidgf- 3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), ' 12 7-1?-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2-kloretoxiimino)acetamidq]ï 3-cefem-Ä-karboxylsyra (syn-isomer), 13 T-¿§-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2,2,2-tr1fluoretox1im1no)- acetamidqfïj-cefem-Ä-karboxylsyra (syn-isomer). 0\ 9 456 909 = mm mfluumouuws m~.n @m«H m~.@ nH_» om m~.° m_~H @m.H mfiywkhuw . Q@«oH-uFuz «m°=«w=»u« omqflv @m.~v @m.Hw Qmnflv m-© @m.Hw m~^@ @m.Q m==0e°w=@m@ I | _ I | 1 æfi mfififißmkfle m~°.°v m~°.°v. ~.ø H.0 m~H°«° m~o~ov m~°«°v m~Q.Qv mavuøhm I I .QN wmficoësøcn m~°.°v m~°.°v ~.° m~o.°v Hno m~@.@v m~°.°v m~°.ov flflñmfimpvfiz - I - I I l | w .m~°.°v m~°.°v w°.° m~o.°v m~°,Qv m~°.°v ~«° m~°~ov “NCH z mfiflvO-s ü ._ _ _ _ . . _ _ | ~-uw w=Hz .MHOU ~ ß ~ Q mn Q N O mn Q mo Q H O m~° cv mfifiufihvgumm °m.~ @m.H Qßpc @m.H m.~H nH.fi @n.o m~.@ H-u~ QQQN w=@»=m . w:uuouoH>zmm«w vadëEdämfimw-H.
Q B @ m < w ~ H ha wcfic@nm_ AHE\w=UuHz flumufiswwauwmß anv 456 909 mm mCOUm0UhdE q H HHHO H HH H HH HHHH HHHH ~HHHHH«w _ | H. 1 H | . H | _ O@H°H-UHUz «w°=HH=H- HH HV om HV HH Hv Hm Hv HH H m==°E°H=»m@ _ HH mHHH@«HHe HHC H 0 @m_H HH.° @m.H m=mH°HH H H _ H H o~ mwflcmssuaa mo Q H Q HH Q mo H H Q HHHHHHHHHH I H I . . mHoH-: mH°.°v HHC cv HH H H.° HH Q . maflpøhm H . . . _ H,uH H=Hz HHOU H 0 H 0 HH H om H HH H HHHUHHHHUHH H H H H . H-uH HHQH m=mH=H 0% .à .m Ö .à Ö mflUUOUOäßñflå-NPW nmssapmuwwß HH HH HH HH H mc w:Hcmumm 456 909 11 2. Skyddande effekt gentemot försöks1nfektioner_gà möss: (1) Testmetod Hanmöss av ICR-stammen med en ålder av 4 veckor, vardera vägande 18,5-21,5 g användes i grupper om 10 möss. Testbakte- ' rierna odlades över natten vid 37°C på Trypticase-sojaagar och suspenderades sedan 1 5% mucin till bildning av suspensionen motsvarande vardera av försökscellerna. Möss ympades intraperi- tonealt med 0,5 ml av suspensionen. En lösning innehållande varje testföreníng gavs subkutant på mössan 1 varierande doser l timme efter ympningen. ED5O-värdena beräknades ur antalet överlevande möss för varje dos efter fyra dygn av observation. (2) Testföreningar 1 7-ÅÉ-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamídq/ï3-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer) ref. 7a¿ê-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidqfbefalo- sporansyra (syn-isomer). (5) Testresulbat: .COfißÜflÜM-ufl .NOUIHU .HflEEflU Û så wssfl. H .Ewan Eåflfi då Uwe »wflucåwm Äx 12 456 909 cwwc«flno:mpnm:nw>m >a wcficomamuø wHuHdw|ooH nmfi wøflfiøocoøuøfinmšhw ÄR oø«H mm.o ~-oH mm Qhtwuuh 3 2 03 TZïS Pwârfi. »S K NJ wüürïmm io mäáw 72 om øm.H cow Hßfiffi mmfio øofi x m.m «~ flww@@@@@ än. mäáw 73 .SQ å... QS ...êïo äšv å: x w mwfiwmwhwæøâ. då mo... ~«~-3 . . n S.
S; »Nä H 03 »Q ä... t: x ä; ä 38 1 _ ¶ . flfinufinønumm .umh fi xwfinoum .mwfi H nmwnficmafimummæ. pmflsxocfi.. fimwcflswnmmpmmæ. m:fi\nwHflwo nwflnwusøn ^.~s\w=U uflz ^wx\wev^.u.mvommm wvmnaw |»mee 456 909 13 Akut toxicitet (1) Testmetod: han- och 10 honråttor av 6 veckors ålder (JCL-SD-stam) Testföreningen upplöst 1 desti1lerat'vatten Dessa djur obser- användes per grupp. gavs subkutant och intravenöst till dJuren. verades under 7 dygn efter doseringen. LDSO-värdena beräknades ur antalet döda djur genom Litchfield-Wilcoxon-metoden. (2) Testförening: 7-/É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq/3-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer). (3) Testresultatz Teszdjur kön LD5o (mg/kg) s.c. i.v.
Råtta Han )8000 ca 8000 Hon >8ooo > 8000 4. Absorberbarhet (1) Testmetodz Testföreningen gavs oralt på en grupp om 5 råttor (JCIP SD-stam, 6 veckor gamla, hankön) som fastat. Gallbláse- och urinprov uppsamlades vid 0~»6 och 6^/24 timmar. Koncentrationerna av testföreningen i proven bestämdes genom bioassay (skivmetod) under användning av Bacillus-subtilis ATCC-6633 som testorganism och upptagning i galla och urin beräknades. (2) Testförening: 7-25-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-penyicoxiiminoacetamidqjl ~cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer). (3) Testresultatz Total upptagning i galla och urin efter 2Ä timmar var 22,8%.
För profylaktisk och/eller terapeutisk administration an- vändes den aktiva föreningen (I') enligt föreliggande uppfinning i form av en konventionell farmaceutisk beredning, som innehåller nämnda förening som aktiv beståndsdel i blandning med farma- ceutiskt acceptabla bärare, såsmm ett organiskt eller oorganiskt fast ämne eller flytande utdrygningsmedel, som är lämpligt för oral, parenteral eller extern administration. De farmaceutiska beredningarna kan föreligga i fast form, såsom kapslar, tablett, dragê, salva eller suppositorium, eller i flytande form, såsom 456 909 _ 14 _,- lösning, suspension eller emulsion. Om det är nödvändigt kan i óvanstående beredningar ínnehàllas ytterligare substanser, sta- biliseringsmedel, vät- eller emulgermedel, buffertar och andra vanligen använda tillsatser.
Under det att dosen av föreningarna kan variera med typen av sjukdem och graden av infektion och även kan bero på patien- tens ålder och tillstånd och vidare typen av den aktiva för- eningen (I) som tíllföres, etc, är en medelenkeldos av ca 50 100 mg, 250 mg och 500 mg av den aktiva föreningen (I) till- räcklig för behandling av infektionssjukdomar förorsakade av patogena bakterier. I allmänhet kan den aktiva föreningen (I) administreras i en mängd av mellan 1 mg/kg och 100 mg/kg, före- trädesvis mellan 5 och 50 mg/kg.
Utgångsföreningen R1-C-COOH kan framställas såsom illu- 2 mg, -streras nedan. N_OR ß 456 909 X-CHZCO-2-C002 (Illa) N 6 / a* í W s c-cooz (111 ) QE Å W C x-CH co-c-cooz (111 ) R q,' N ox O-'VZ 6 1 R “C-NH (VII ) -Rz 3 _ 2 3 a S C- C002 (IIId) N Rgflfiš 2 !/// O-Ra N g-cooz (111e) c-coon I n HZNÅLS ' N _ nglfls I N (IIIf) Å-az å R2 _ a \\\\* N g-coon (111g) HZNÅLSEI ? nå-onnz (xlv) o-R: C-COOH (III ) :J fl h Ra S 0 NNH-Y N fl3cco-c-cooz (xv) Y-NHNH2 (xvï) nsc-c-g-cøoz (xv11) I r ï 'å 2 _ 2 °'Ra sxz (xv111) ° Ra N c-cooz (111.) N C-COOH (III J I!! || n 1 -I Il ll 3 I _ 2 o-R2 o Ra a lO §O 55 40 456 909 w Jvari H2 a är en alifatisk kolväterest, som kan vara substituerad med halogen, karboxi eller förestrad karboxi, R a är skyddad amino, X är halogen, Y är lägre alkoxikarbonyl, och Z är lägre alkyl.
Vardera av ovanstående förfaranden förklaras nedan.
Förfarande 1; Föí-etring Föreningen (IIIb) och (IIId) kan framställas genom omsättning av en förening (IIIa) eller (IIIC) med ett företringsmedel.
Denna reaktion kan utföras i huvudsak på samma sätt som förfarande C i stampatentet.
Förfarande 2: Tiazolringbildning Föreningen (IIIC) och (IIId) kan framställas genom omsättning av en förening (IIIa) resp. (IIIb) med en tioureaförening (VIIa), och vidare kan föreningen (IIIe) framställas genom omsättning av en förening (IIIb) med tiourea.
Denna reaktion kan utföras i huvudsak på samma sätt som förfarande D i stampatentet.
Förfarande 3: Föreningen (IIIe) och (IIIE) kan framställas genom att man utsätter en förening (IIId) resp. (IIIf) för elimineringsreaktion Eliminering av aminoskyddsgrupp av skyddsgruppen i den skyddade aminogruppen för R a.
Denna reaktion kan utföras i huvudsak på samma sätt som förfarande E i stampatentet.
Förfarande 4: Karboxibildning Föreningen (IIIf, (IIIE) och (IIIj) kan framställas genom omvandling av den förestrade karboxigruppen av en förening (IIId), (IIIe) resp. (IIIi) till fr: karboxigrupp.
Denna reaktion kan utföras i huvudsak på samma sätt som förfarande K i stampatentet.
Förfarande 5: Föreningen (If) kan även framställas genom omsättning av en förening (IIIh) med ett hydroxylaminderivat (XIV) eller dess salt.
Hydroxylaminderivatet (XIV) kan vara hydroxylamin substi- tuerad med en alifatisk kolväterest, som kan vara substítuerad Oximering med halogen, karboxi eller förestrad karboxi, och detaljer betr. gdetta har exemplifierats ovan. Lämpligt salt av hydroxylamin- derivatet (XIV) kan vara hydrokloriden, hydrobromiden, sulfatet eller liknande. 4 1_ 456 909 Reaktionen utföres vanligen i ett konventionellt lösnings- medel, såsom vatten, alkohol, tetrahydrofuran, acetonítril, di- metylsulfoxid, pyridín eller något annat lösningsmedel, som ej negativt påverkar reaktionen, eller en blandning därav, och reaktionstemperaturen är ej kritisk.
När det gäller att ett salt av hydroxylaminderivatet (XIV) användes som reagens utföres reaktionen företrädesvis i närvaro av en konventionell bas.
Förfarande 6: Tiadiazolringbíldning Föreningen (lllí) kan framställas genom omsättning av en förening (XV) med ett hydrazínderivat (XVI), varefter bildad förening (XVIIJ omsättes med svaveldihalid (XVIII).
Detaljer betr. varje definition ovan återfinnes i den tidigare beskrivningen.
Följande exempel ges endast i syfte att förklara förelig- gande uppfinning mera i detalj.
Framställning av utgångsföreningar: Exempel 1 (1) Cyklohexylbromid (31,1 g) sattes droppvís till en omrörd suspension av etyl-2-hydroxiímino-3-oxobutyrat (syn-isomer, g), kaliumkarbonat (39,5 g) och N,N-dimetylformamid (100 ml) under iskylning i 5 min. och omrördes sedan vid rumstemperatur i 6 timmar. Efter tillsats av vatten till reaktionsblandningen extraherades lösningen med metylenklorid 3 ggr. Extraktet tvät- tades med vatten och sedan med en mättad vattenlösning av nat- riumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum till bildning av etyl-Z-cyklohexyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 41,8 g) olja.
Film 1 V 2 max 1140, 1680 cm' I.R. (2) En lösning av etvl-Z-cvklohexvloxiimino-S-oxobutyrat (syn- -isomer, 41,3 g), sulfurylklorid (23,8 g) och ättiksyra (41,3 ml) omrördes vid 400C i 10 min. och ytterligare vid rüms~ temperatur i 5,5 timmar. Efter det att vatten satts till den bildade lösningen under iskylning extraherades lösningen med metylenklorid 3 ggr. Extraktet tvättades med vatten, en vat- tenlösning av natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid i tur och ordning och torkades över magnesium- 456 909 w Z0 sulfat. Lösningen koncentrerades i vakuum till bildning av etyl-4-k1or-2-cyklohexyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 27,8 g), olja.
Film 1 v : max 1745, 1715, isso em' I.R. (3) En lösning av etyl-4-klor-Z-cyklohexyloxiimino-3-oxo- butyrat (syn-isomer, 27,8 gL tiourea (7,7 g), natriumacetat- trihydrat (13,7 g), vatten (70 ml) och etanol (140 ml) omrör- des vid 40°C i 1,25 timmar. Den erhållna lösningen justerades till pH 6,5 med en vattenlösning av natriumkarbonat under is- kylning och omrördes i 20 min. under iskylning. Fällningen upp- samlades genom filtrering och tvättades med vatten och dííso- propyleter i tur och ordning till bildning av etyl-2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-cyklohexyloxiímínoacetat (syn-isomer, 3,6 g), smp. 125-1z6°c. vNujol: 3430, 3250, 3160, 3130, max I.R. -1 1115, 1635 em N.M.R. 6(DMSO-da, ppm): 1,28 (33, tf J=7H27- 1,o~2,2 (ioa, m), 4,22 (ln, m), 4,32 (za, q, J=7az), 6,88 (la, sv. 7,24 (ZH, bred s) (4) En lösning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyk1ohexyl- oxiiminoacetat (syn-isomer, 3,5 g), metanol (11,8 ml), tetra- hydrofuran (11,8 ml) och 2N vattenlösning av natriumhydroxid (11,8 ml) omrördes vid 30°C i 5 timmar. Efter det att den er- hållna lösningen koncentrerats i vakuum upplöstes återstoden i vatten. Lösningen justerades till pH 7 med 10% saltsyra och behandlades med aktivt träkol. Lösningen justerades till pH 2,0 med 10% saltsyra och omrördes i 20 min. under iskylning.
Fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med vat- ten och med aceton i tur och ordning och torkades till bildning av 2-(2-amínotiazol-4-yl)-2-cyklohexyloxiiminoättiksyra (syn: -isomer, 2,1 g), smp. 1480C (sönderdeln.). 19 456 909 "“j°1= 3110, 1630, 14so cm'1 I.R. max C N.M.R. 6(DMSO-ds, ppm): 0,8~2,3 (IOH, m), 4,14 41mm). 6,86 ua, s), 7,5 (2H, bred s) (5) Myrsyra (1,03 g) sattes droppvís till ättiksyraanhydrid (2,27 g) under omröring vid rumstemperatur under loppet av S min. och omrördes vid SOOC i 1 timme. 2-(Z-aminotiazol-4- -yl)-2-cyklohexyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,5 g) sattes till lösningen under iskylning och omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar och ytterligare vid SOOC i I timme. Efter koncent- rering av den bildade lösningen i vakuum upplöstes återstoden i díetyleter. Lösningen tvättades med vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid i tur och ordning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den erhållna oljan suspenderades i en vattenlösning av natriumvätekarbonat.
Fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades till bildning av Z-(Z-formamidotiazol-4-yl)-2-cyklohexyl- oxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,0 g), smp. över ZSOOC.
“Nujol: 1 max 3175, 3100, 3060, 1680 Cm I.R.
Exempel 2 (1) Etyl-2-hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 56,7 g), N,N-dimetylformamíd (280 ml), kaliumkarbonat (72,3 g) och propargylbromid (43 g) behandlades på samma sätt som enligt Exempel 1-(1) till bildning av etyl-2-propargyloxiimino-3- -oxobutyrat (syn-isomer, 71,2 g). l LR. ' v = szao, szzo, zizo, ins, 1670 cm' (2) Etyl-2-propargyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 71,2 g), ättiksyra (81 ml) och sulfurylklorid (50,2 g) behand- lades på samma sätt som enligt Exempel 1-(Z) till bildning av etyl-4-klor-3-oxo-2-propargyloxíiminobutyrat (syn-isomer, 61,6 g), olja. 456 909 I R Film _ -1 . . V max . 3300, 2130, 1745, 1720, 1675 Cm N.M.R. 6(CC24, ppm) 2 1,39 (3H, t, J=7Hz), 2,57 (IH, t, J=2H2), 4,36 (ZH, q, J=7HZ), S 4,56 (ZH, s), 4,86 (ZH, d, J=2Hz) (3) Etyl-4-k1or-3-oxo-2-propargyloxíiminobutyrat (syn-isomer, 61 g), tiourea (20 g), natríumacetat-trihydrat (35,8 g), vatten (150 ml) och etanol (180 ml) behandlades på samma sätt som en- ligt Exempel 1-(3) till bildning av etyl-2-(2-aminotíazol-4-y1)- -2-propargyloxíimínoacetat (syn-ísomer, 35,6 g). §:í°1 : 3290, 2220, 1729 =m'1 a (nnso-as, ppm) = 1,28 (sa, z, J=.7Hz), 3,49 (m. t. MHz). . 4,31 UH. 4,15 (zu, a, J=3nz), I.R. v N.M.R. q! J: 7Hz)|| 6,95 (la, S), 1,29 (ZH. S)- (4) Ety1-Z-(2-amínotiazol-4-yl)-Z-propargyloxiímínoacetat (syn-ísomer, 2,8 g), metanol (23 ml), tetrahydrofuran (20 ml) och IN vattenlösníng av natríumhydroxíd (Z2,17 ml) behandla- des på samma sätt som enligt Exempel 1-(4) till bildning av 2-(2-amínotíazol-4-yl)-Z-propargyloxíiminoättiksyra (syn-íso- mer, 1,924 g).
I.R. v ï:§°1 = 2190, 1740 N.M.R. 6(DMSO-dö, ppm) : 3,47 (IH, t, J=l,5Hz), 4,74 (ZH, d, J=l,SHz), 6.90 (IH, s) Exempel 3 ' (1) Propargylbromid (4,16 g) sattes till en suspension av etyl-2-(2-trítylamínotiazo1-4-yl)-2-hydroxíiminoacetat (syn- -isomer, 10 g), kalíumkarbonat (4,84 g) och N,N-dimetylform- amid (22 ml) under en atmosfär av kvävgas och omrördes vid rumstemperatur i 100 min. Det olösliga ämnet avfiltrerades ZS 456 909 21 och tvättades med en liten mängd N,N-dimetylformamíd. Piltratet och tvättlösningen kombinerades och vatten (400 ml) sattes till _lösningen. Efter det att suspensionen extraherats med etylacetat (400 ml) tvättades extraktet med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. Efter behand- ling av lösningen med aktivt träkol koncentrerades lösningen i vakuum. Återstoden sönderdelades med diisopropyleter. Fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med diisopropyleter till bildning av etyl-2-(2-tritylamínotiazol-4-yl)-2-propar- gyloxiiminoacetat (syn-isomer, 8,34 g).
I.R. v §:i°1 = 3290, zzzs, 1735 cm°1 N.M.n. a(nMso-as, ppm) = 1,12 (sn, r, J=.7H2), 3,41 (in, 1, J=.3Hz); 3,91 (zu, q, J= 732).. 6,95 (in, 5), 1,26 (isn, S), 8,77 (IH, s) 4,61 (za, a, J= äflz). (2) 50% myrsyra (41 ml) sattes till en lösning av etyl-2-(2- -tritylaminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacetat (syn-isomer, 8,2 g) och tetrahydrofuran (41 ml) och omrördes vid 60°C i 1 timme. Den bildade lösningen koncentrerades till halva ur- sprungliga volymen under reducerat tryck och fällningen uppsam- lades genom filtrering och tvättades med diisopropyleter. Filt- rat och tvättlösning kombinerades och koncentrerades i vakuum. Återstoden sattes till etylacetat (ZOO ml) under omröring. Det olösliga ämnet uppsamlades genom filtrering och tvättades med dietyleter till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pro- pargyloxiiminoacetat (syn-isomer, 0,3 g). Filtrat och etylace- tattvättlösning kombinerades, tvättades med en mättad vatten- lösning av natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid 2 ggr i tur och ordning och torkades över magne- siumsulfat. Lösningen behandlades med aktivt träkol och kon- centrerades i vakuum. Aterstoden torkades i vakuum efter till- sats av bensen. Återstoden utsattes för kolonnkromatografi på silikagel med bensen och sedan med etylacetat. Eluatet koncent- rerades i vakuum och återstoden sönderdelades med diisopropyl- 456 9D9 .
ZZ eter. Fällníngen uppsamlades genom filtrering, tvättades med diisopropyleter till bildning av samma förening som omnämnts ovan (syn-isomer, 2,658 g). IR-spektret och NMR-spekret är desamma som för föreningen som erhölls i Exempel 2-(3).
Exemgel 4 (1) Etyl-2-hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 60 g), 1-brom-2-klareran (s4,1 g), kaliumkarbonat (vs g) och N,N-di- metylformamid (200 ml] behandlades på samma sätt som enligt Exempel 1-(1) till bildning av etyl-2-(2-kloretoxíimíno)-3- -oxobutyrat (syn-ísomer, 83,6 g), olja. v :än 1 N.M.R. 6 (CCL4, ppm) 2 1,34 (SH, t, J=7HZ), 2,34 (SH, S), 3,72 (ZH, t, J=6Hz), 1.R. : 1740, 1680, 1430 em' 4,28 (ZH, q, J=7Hz), 4,46 (ZH, t, J=6Hz) (2) Etyl-2-(Z-kloretoxiimíno)-3-oxobutyrat (syn-isomer, 83,6 g), sulfurylklorid (S2,4 g) och ättíksyra (83,6 ml) behand- lades på samma sätt som enligt Exempel 1-(2) till bildning av etyl-2-(2-kloretoxiimino)-3-oxo-4-klorbutyrat (syn-ísomer, 68 g), olja.
Film 1 max ; 1740, 1720 em' I.R. v 'N.M.R. 6 (ccz4, ppm) : 1,32 (sn, t, J-vaz), 3,70 (ZH. t, J=6Hz), 4.29 (2H, Q, J=7Hz), 4,47 (za, S), 4,48 (zn, z, J=sHz) (3) Etyl-2-(2-kloretoxiímino)-3-oxo-4-klorbutyrat (syn- -isomer, 68 g), tíourea (Z0,2 g), natríumacetat-trihydrat (36,Z g), etanol (270 ml) och vatten (170 ml) behandlades på samma sätt som enligt Exempel 1-(3) till bildning av etyl-2- -(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-kloretoxiimino)acetat (syn-isomer, 33,7 g), smp. 126-1zs°c. 40 456 909 23 Nujol I.R. max = 3440, 3260, 3140, 11zs, 1620, 1540 =m'1 N.M.a. 6 (nuso-66, ppm) = 1,30 (sa, 6, J-vnz), 3,78 (ZH, t, J-ÖHZ), 4,1-4,6 (ÄH, m), 6,96 (10, S), 1,21 (zu, sj (4) Etyl-2-(2-aminotiazo1-4-yl)-2-(2-kloretoxiimínoacetat (syn-isomer, 30,5 g), 1N vattenlösning av natriumhydroxíd (220 ml), metanol (110 ml) och tetrahydrofuran (140 ml) behand- lades på samma sätt som enligt Exempel 1-(4) till bildning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-Z-(2-kloretoxiimino)ättíksyra (syn-iso- mer, 23,4 g), smp. 201°C (sönderde1n.).
Nujol max : 3210, 3100, 1640, 1620, 1 I.R. v 1500 cm' N.M.R. 0 (nmso-06, ppm) = 3,83 (2H, t,.J=6H2). 4,36 (za, 0, J-6H=), 6,92 (1H, s), 7,30 (zu, S) (5) Z-(2-aminotíazol-4-yl)-2-(2-kloretoxíimíno)ättiksyra (syn-ísomer, 15 g), ättiksyraanhydríd (24,5 gl myrsyra (11,0 g) och tetrahydrofuran (50 ml) behandlades på samma sätt som enligt Exempel 1-(5) till bildning av 2-(2-formamidotiazol- -4-yl)-2-(2-kloretoxiimino)ättíksyra (syn-isomer, 13,4 g), smp. 15S°C (sönderdeln.). 0 N“5°1 = 3100, 1740, 1690, 1660 em'1 max N.M.R. 5(DMSO-dö, ppm) : 3,87 (ZH, t, J=6HL), 4,40 (ZH, t, J=6Hz), 7,60 (lH, s), 8,56 (IH, S), 12,62 (IH, bred s) f I.R.
Exemgel 5 En suspension av 2-(2-formamídotiazol-4-yl)oxalsyra (3,0 g) i metanol (60 ml) och vatten (60 ml) justerades till pH 8 med 1N vattenlösning av natríumhydroxíd under omröríng. 2,2,2-trifluoretoxíaminhydrokloríd (Z,24 g) sattes till lös- 456 909 24 ningen och lösningen justerades till pH 2,5-3 med 1N vatten- lösning av natriumhydroxid. Efter det att lösningen omrörts vid rumstemperatur i 1,5 timmar avlägsnades metanol från den bildade lösningen under reducerat tryck. Den koncentrerade vattenlösningen justerades till pH 7 med IN vattenlösning av natriumhydroxid och tvättades med etylacetat. Etylacetat sattes till vattenlösningen och justerades till pH 1,5 med 10% salt- syra och extraherades därefter med etylacetat. Vattenskiktet extraherades åter med etylacetat. Extrakten kombínerades, tvättades med en mättad vattenlösning av natríumklorid och tor- kades över magnesiumsulfat. Lösningen koncentrerades i vakuum till bildning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2,2,Z-trifluor- etoxiimino)ättíksyra (syn-isomer, 2,4 g), smp. 162-l63°C (sönderdeln.).
V Nujol 1 max s2oo,)17oo, 1600, 1560 cm' I.R.
N.M.R. 5 {DMSO-dö, ppm) : 4,83 (ZH, q, J=8,SH2), 7,65 (IH, 5), 8,58 (IH, S), 12,60 (IH, bred s) Referensexempel 1 _ (1) Fosforylkloríd (557 mg) sattes droppvis till en omrörd lösning av N,N-dimetylformamíd (266 mg) och tetrahydrofuran (1 ml) vid -5°C och omrördes vid samma temperatur i 30 min.
Tetrahydrofuran (8 ml) och Z-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-cyklo- hexyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 0,9 g) sattes till lös- ningen vid -SOC och omrördes vid samma temperatur i 30 min.
Lösningen sattes droppvis till en omrörd suspension av 4-nitro- bensyl-7-amino-3-cefem-4-karboxylat [1,0S g), tetrahydrofuran (11 ml), aceton (3 ml) och vatten (3 ml) vid -5 till SOC under loppet av 15 min. under det att pH justerades till 7-7,5 med* % vattenlösning av natriumkarbonat, varefter lösningen omrör- des i 30 min. Det olösliga ämnet avfiltrerades och en mättad vattenlösning av natríumklorid sattes till filtratet. Lösningen extraherades med tetrahydrofuran 2 ggr. Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över 456 909 magnesíumsulfat och koncentrerades i vakuum. Aterstoden sönder- delades med diísopropyleter till bildning av 4-nítrobensyl-7- [2-(2-formamidotiazol-4-yl)-Z-cyklohexyloxiiminoacetamido]-3- -cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 1,69 g).
' Nujo1_ - I.R. vmax . 3260, 3170, 3070, 17§5, 1725, 1700, 1655 em' N.M.R. 6(DMSO-ds, ppm): 0,8~2,2 (IOH, m) 3,66 (ZH, bred s), 4,10 (IH, m), ,16 (in, a, J=snz), 5,42 (zn, S), ,95 (ln, aa, J=snz, sxz), 6,66 (m, bred s), 1,37 un. s). 7,10 (20, d, J=8Hz), 8,22 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (IH, s). 9,63 (IH, d, J=9Hz), 12,60 (IH, bred s) (2) En blandning av 4-nitrobensyl-7-[2-(2-formamidotíazol- -4-yl)-2-cyklohexyloxiiminoacetamídâ]-3-cefem-4-kárboxylat (syn-isomer, 2,0 g), tetrahydrofuran (20 ml). 10% palladíum på kol (0,8 g), metanol (8 ml), ättiksyra (0,14 ml) och vatten (1,4 ml) utsattes för katalytisk reduktion under ordinärt tryck vid rumstemperatur í 3 timmar. Den bildade blandningen filtrera- des och tvättades med tetrahydrofuran. Filtratet koncentrerades i vakuum och återstoden upplöstes i en blandning av etylacetat och en vattenlösning av natriumvätekarbonat. Det olösliga ämnet avlägsnades genom filtrering. Efter det att etylacetatskiktet avskilts och extraherats med en vattenlösning av natriumväte- karbonat kombinerades vattenskíktet och vattenextraktet. Efter det att vattenlösningen tvättats med etylacetat och dietyleter i tur och ordning justerades lösningens pH till 2,0 med 10% saltsyra och omröring utfördes í 30 min. Fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades över magne- siumsulfat till bildning av 7-[2-(Z-formamidotiazol-4-yl)-2- -cyklohexyloxíimínoacetamido]-3-cefem-4-karboxylsyra (syn- ~isomer, 0,77 g). 456 909 vüujol 1 = 3215, aovo, 17ao, 1675 cm' maX I.R.
N.M.R. 6(DMSO-ds, ppm): 0,8~2,2 (l0H, m) 3,62 (2H, bred S), 4.12 (IH, m), ,13 (ln, d, J=snz), 5,81 (IH. dd, J=SHz, 9Hz), 6,47 (18, bred s), 7,37 (IH, s), 8,50 (IH, s), 9,58 (IH, d, J=9Bz), 12,61 (IH, bred S), (3) En blandning av 7-E2-(Z-formamidotiazol-4-yl)-2-cyk1o- hexyloxiiminoacetamído]-3-cefemf4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,72 g), konc. saltsyra (0,61 g) och metanol (10,8 ml) omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Den bildade lösningen koncentre- rades i vakuum och återstoden suspenderades i vatten. Suspen- sionen justerades till pH 3,5 med natriumvätekarbonat under is- kylning och omrördes vid samma temperatur i 30 min. Fâllningen uppsamlades genom filtrering och torkades över magnesiumsulfat.
Fällningen suspenderades i vatten och justerades till pH 7,0 med natriumvätekarbonat. Lösningen justerades till pH 6,0 med % saltsyra och utsattes för kolonnkromatografi på nonjoniskt adsorptíonsharts med 10% vattenlösning av isopropylalkohol.
Eluatet justerades till pH 3,5 med 10% saltsyra under iskylníng, och fällníngen uppsamlades genom filtrering, tvättades med vat- ten och torkades till bildning av 7-[2-(2-aminotiazo1-4-yl)-2- -cyklohexyloxiimínoacetamido]-3-cefem-4-karboxylsyra (syn- -ísomer, 0,28 gl. 1,3, v"“í°1- 3350, 1775, 1665, 1620, ma. . _1 1540 Cm N.u.R. s(onso-dö, ppm)= 0,8~2,2 (10H, m) 3,60 (2H, bred s), 4,04 (IH, m), ,09 (ln, d, J=sHz), 5,83 (ln, da, = J=5Hz, 9Hz), 6,45 (IH, t, J=4Hz)f 6,67 (in, s), 7,19 (za, sl. 9,48 (13, d, J=9Hz) 456 909 Referensexemgel 2 Fosforylklorid (1,4 g) sattes droppvis till en suspen- sion av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,7 g) i tetrahydrofuran (15 ml) under 7°C och omrördes vid samma temperatur i 10 min. Fosforylklorid (1,4 g), trimetylsilylacetamid (1,3 g) och N,N-dimetylformamíd (0,76 g) sattes till lösningen och omrördes i 20 min. för bildning av en lösning av aktiverad syra. Vidare sattes trimetylsilylacet- amid (7,8 g) till en suspension av 7-amino-3-cefem-4-karboxyl- syra (1,5 g) i tetrahydrofuran (20 ml) och omrördes vid 40°C i 30 min. Till lösningen sattes på en gång ovan erhållen lös- ning av aktiverad syra vid -20°C och omrördes i 30 min. vid OOC. Efter tillsats av vatten (20 ml) till den bildade lös- ningen vid -ZOOC justerades lösningen till pH 7,5 med en vat- tenlösníng av natriumvätekarbonat. Vattenskiktet avskíldes, tvättades med etylacetat och sedan med diisopropyleter och be- handlades med aktivt träkol vid pH 5,5. Lösningen justerades till pH 3,0 och fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades över fosforpentoxid under reducerat tryck till bild- ning av 7-E2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacet- amido]-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,47 g).
Nujol I.R. v max : 3500, 3300, 1780, ll20, 16ö0, 1 _ 1630 cd' s(nMso-66, ppm) : 3,48 (ia, m), 3,67 (za, m), 4,ao(2n, d, J=zaz), s,11 (ia, a, J-saz), s,ss (ln, da, J=sHz, saz), NCMIRI a,ss un, m), s,ss (m, s), 7,33 (za, m), 9,13 (m, a, J=sn=) ßeferensexemgel 3 (1) Vilsmeiers reagens framställdes av N,N-dímetylformamid (0,32 g) och fosforylklorid (0,67 g) på konventionellt sätt.
Efter det att reagenset suspenderats i etylacetat (10 ml) sat- tes till den omrörda suspensionen under iskylning 2-(2-form- 456 909 -20 28 a1nidotiazol-4-yl)-Z-(2,2,2 -trifluoretoxiimino ) ätt iksyra (syn- -isomer, 1,2 g) och omrördes vid samma temperatur i 30 min.
Lösningen sattes till en lösning av 7-amino-3-cefem-4-kar- boxylsyra (0,8 g) och trimetylsilylacetamid (4,2 g) i etyl- acetat (20 ml) vid -25°C och omrördes vid -20 till -10°C i 1 timme. Vatten och etylacetat sattes till den bildade lös- ningen och etylacetatskíktet avskildes. Vattenskiktet extra- herades åter med etylacetat. Vatten sattes till det kombine- rade extraktet och justerades till pH 7,5 med en mättad vat- tenlösning av natriumvätekarbonat, varefter vattenskiktet av- skildes. Etylacetat sattes till vattenskiktet, justerades till pH 1,5 med saltsyra och etylacetatskiktet avskildes. Vat- tenskiktet extraherades åter med etylacetat. Extrakten kombine- rades, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. Efter koncentrering av lös- ningen i vakuum sönderdelades återstoden med dietyleter och fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades till bild- ning av 7-[2-(2-formamidotiazo1-4-yl)-2-(2,2,2-trif1uoretoxí- iminojacetamidd]-3-cefem-4-karboxylsyra [syn-isomer, 1,55 g). v N“5°1 = szso, 1190, 1690, 1660, 1.n. max 1630, isos, isso, isso =m°1 N.M.R. 5 (DMSO-dö, ppm) 2 3,67 (ZH, bred S), 4,1s (za, q, J-s,saz), 5,17 (ia, a, J=SH2), 5,92 (IH, då, J=5Hz, SHZ), 6,53 (IH, t, J=4H2), 7,52 (IH, S), 8,57 (IH, S), 9,35 (IH, å, J=8Hz), 12,67 (IH, bred s) (Z) En suspension av 7-[Z-(Z-formamidotiazol-4-y1)-2-(2,2,2- -trifluoretoxiimino)acetamido]-3~cefem-4-karboxylsyra (syn- 2 -isomer, 1,5 g), konc. saltsyra (1,3 ml), tetrahydrofuran (10 ml) och metanol (30 ml) behandlades på samma sätt som en- ligt Referensexempel 1-(3) till bildning av 7-[2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoretoxiimino)acetamido]-3-cefem-4- -karboxylsyra (syn-isomer, 1,1 g). 456 909 Nujol mad : 3450, 3300, 1780, 1660, 1 I.R. v 1625, 1590, 1sso cm' N.M.R. 6 (DMS0-d6, ppm) 2 3,60 (ZH, bred S), 4,10 (za, q, J=s,sHz), s,1s (1H, 4, J-snz), s,e7 (1H, aa, J-suz, snz), 6,sz (1n, 6, J=4Hz), 6,87 (1H, S), 9,80 (1fl, 6, J=sHz) ßgferensexempel 4 (1) En lösning av 2-(Z-formamídotíazol-4-yl]-2-(2-klor- etoxiímíno)ättiksyra (syn-ísomer, 3,47 g), N,N-dímetylformamid (1,1 g) och fosforylklorid (2,3 g) i etylacetat (35 ml) och en lösning av 7-amino-3-cefem-4+karboxy1syra (2,5 g) och bis(trimetylsily1)acetamíd (12,7 g) í etylacetat (25 ml) behandlades pà samma sätt som enligt Referensexempel 1-(1) 6111 bi1aning av 7-[;-(2-f6rmamid6:iaz61-4-y1)-2-(z-k16re:6xi- ímino)acetamído]-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,85 g).
Nujol max : szso, sosø, 11sn, 1695, 1685, 16ss, 1625 6m'1 I.R. V N.M.R. 6 (nuso-dö, ppm) : 3,62 (zu, d, J=4Hz), 3,86 (zu, 6, J=6Hz), 4,31 (zn, 6, J=6Hz), 5,16 (la, a, J-sflz), s,so (ln, aa, J=saz, snz), 6,sz (1n, 6, J=4Hz),,1,so (1H, S), s,ss (1n, 6), 9,68 (1n, 6, J-Qnz), 12,12 (1n, bred S) (2) 7-[2-(2-formamidotíazol-4-yl)-2-(2-k10retoxíímíno)acet- amido]-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,8 g), konc. salt- syra (1,6 g), metanol (27 ml) och tetrahydrofuran (40 ml) ne- handlades på samma sätt som enligt Referensexempel 1-(3) till bildning av 7-[Z-(2-amínotíazol-4-yl)-Z-(Z-k1oretoxíímino)-

Claims (16)

456 909 30 acetamídö]-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,4 g). 1.n. v :§í°1 = 3440, ssoo, sovo, 1180, 1 1660, 1625, 1sss em' N.M.R. 6 (DMSO-dö, ppm) : 3,60 (ZH, s), 5 3,80 (ZH, t, J=6Hz), 4,50 (ZH, t, J=6Hz), 5,10 (IH, d, J=SHz), 5,83 (IH, dd, J=SHz, 9Hz), 6,47 (IH, s), 6,78 (IH, 5), 7,24 (ZH, s), 9,58 (IH, d, J=9Hz) PATENTKRAV
1. Förening för användning som mellanprodukt vid framställning av cefemföreningar av typ 7-substituerad 3-cefem-4-karboxylsyra, k ä n n e t e c k n a d av att den N c-coon* RQ-4l;§T-| 2 N-OR har formeln: vari R2 är cyklo(lägre)alkyl, lägre alkynyl med 2 till 6 kol- atomer eller halo(lägre)alkyl R år amíno, lägre alkanoylamido, halo(lägre)a1kanoyl- amído eller tritylamino och R8 är väte eller lägre alkyl. 1
2. Förening enligt krav 1, vari R6 är amino.
3. Förening enligt krav 2, vari R2 är cyklo(lägre)- alkyl.
4. Förening enligt krav 3, vilken är 2-(2-amíno- tíazol-4-yl)-2-cyklohexyloxiímínoättiksyra. ,..._-..ïï..-.,-.,,.... ._ ,.... -- »w- f.u-5_n.fg-»nuf-_~_w.~ rww. :fluv-:nz-*z . ._ . , 456 909 -1 al
5. Förening enligt krav Z, vari R2 är lägre alkynyl med 2 till 6 kolatomer.
6. Förening enligt krav S, vilken är 2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-propargyloxiíminoättiksyra eller dess etyl- ester.
7. Förening enligt krav 2, vari RZ är ha1o(lägre)- alkyl.
8. Förening enligt krav 7, vilken är 2-(Z-aminotiazol- -4-y1)-2-(2-kloretoxiimino)ättiksyra eller dess etylester.
9. Förening enligt krav 1, vari RÖ är lägre alkanoyl- amido.
10. Förening enligt krav 9, vari R2 är halo(1ägre)- alkyl.
11. Förening enligt krav 10, vilken är 2-(2-formamido- tiazol-4~yl)-2-(2-kloretoxiimino)ättiksyra.
12. Förening enligt krav 10, vilken är Z~(2-formamido- tiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluorøetoxiiminoJättiksyra.
13. Förening enligt krav 9, vari R2 är cyklo(1ägre)- alkyl.
14. Förening enligt krav 13, vilken är 2-(Z-formamido- tiazol-4-yl)-2-cyklohexyloxiiminoättiksyra.
15. Förening enligt krav 1, vari R6 är tritylamino.
16. Förening enligt krav 15, vilken är 2-(2-trity1- aminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoättiksyra.
SE8304671A 1977-03-14 1983-08-29 Nya 2-(2-ev sub amino-tiazol-4-yl)2-imino-aettiksyraderivat foer anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av 7-substituerade-3-cefem-4-karboxylsyror SE456909B (sv)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB10699/77A GB1600735A (en) 1977-03-14 1977-03-14 Cephem and cephem compounds and processes for preparation thereof
GB2924577 1977-07-12
GB4231577 1977-10-11
GB7578 1978-01-03
KR7802782A KR820001285B1 (ko) 1977-03-14 1978-09-13 세펨화합물의 제조방법
KR1019820000231A KR830000455B1 (ko) 1977-03-14 1982-01-18 세펨화합물의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8304671D0 SE8304671D0 (sv) 1983-08-29
SE456909B true SE456909B (sv) 1988-11-14

Family

ID=27546433

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7802933A SE438677B (sv) 1977-03-14 1978-03-14 Forfarande for framstellning av ny cefalosporinderivat
SE8304671A SE456909B (sv) 1977-03-14 1983-08-29 Nya 2-(2-ev sub amino-tiazol-4-yl)2-imino-aettiksyraderivat foer anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av 7-substituerade-3-cefem-4-karboxylsyror
SE8304670A SE8304670L (sv) 1977-03-14 1983-08-29 Nya cefem- och cefamforeningar och forfaranden for deras framstellning

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7802933A SE438677B (sv) 1977-03-14 1978-03-14 Forfarande for framstellning av ny cefalosporinderivat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8304670A SE8304670L (sv) 1977-03-14 1983-08-29 Nya cefem- och cefamforeningar och forfaranden for deras framstellning

Country Status (21)

Country Link
US (7) US4425341A (sv)
JP (7) JPS53137988A (sv)
AR (2) AR230452A1 (sv)
AT (1) AT364456B (sv)
BE (1) BE864810A (sv)
CA (1) CA1321580C (sv)
CH (1) CH637138A5 (sv)
CS (1) CS217961B2 (sv)
DD (2) DD144772A5 (sv)
DE (1) DE2810922C2 (sv)
DK (1) DK163832C (sv)
ES (8) ES467828A1 (sv)
FI (1) FI65779C (sv)
FR (1) FR2383951A1 (sv)
GR (1) GR63619B (sv)
NL (2) NL182401C (sv)
NZ (2) NZ186679A (sv)
PH (2) PH17188A (sv)
PT (1) PT67773A (sv)
SE (3) SE438677B (sv)
YU (3) YU41586B (sv)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE878433A (fr) * 1978-08-31 1980-02-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
US4409217A (en) 1977-03-14 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4399133A (en) * 1977-03-14 1983-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Cephem compounds
FR2399418A1 (fr) * 1977-03-14 1979-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation d'acides iminoacetiques et nouveaux produits ainsi obtenus, utilises pour la synthese d'acides cepham- ou cephem-carboxyliques
US4464369A (en) * 1977-03-14 1984-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
FR2432521A1 (fr) * 1978-03-31 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4372952A (en) 1978-07-31 1983-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4305937A (en) * 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
FR2453161A1 (fr) * 1978-08-31 1980-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide thiazolylacetique et nouveaux produits ainsi obtenus
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0009671B1 (en) 1978-09-12 1984-06-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
FR2444032A2 (fr) * 1978-12-13 1980-07-11 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) acetique et leur procede de preparation
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
FR2448543A1 (fr) * 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2461713A1 (fr) * 1979-07-19 1981-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0025017A1 (de) * 1979-08-28 1981-03-11 Ciba-Geigy Ag Polyazathiaverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren
DE3069560D1 (en) * 1979-09-03 1984-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1143007B (it) * 1979-10-02 1986-10-22 Glaxo Group Ltd Composti cefalosporinici composizioni che li contengono e procedimento per la loro produzione ed applicazione
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409214A (en) 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
GR78221B (sv) 1980-02-01 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS56131591A (en) * 1980-02-20 1981-10-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compound, its salt, preparation thereof and preventing agent and remedy for microbism containing the same as active consitutent
JPS5726692A (en) * 1980-07-22 1982-02-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of stable crystal of salt of ceftizoxime
DK416681A (da) * 1980-09-26 1982-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Femgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser
DE3177090D1 (en) * 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS58986A (ja) * 1981-05-07 1983-01-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd セフェム化合物
JPS57193489A (en) * 1981-05-21 1982-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation
FR2506307A1 (fr) * 1981-05-22 1982-11-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues de l'acide 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acetique et leur procede de preparation
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JPS5849382A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS5874680A (ja) * 1981-10-01 1983-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS58135872A (ja) * 1981-11-13 1983-08-12 グラクソ・グル−プ・リミテツド 新規な化合物およびその製法
US4497956A (en) * 1981-11-13 1985-02-05 Glaxo Group Limited Manufacture of antibiotics
JPS58135894A (ja) * 1982-01-22 1983-08-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体
JPS58210074A (ja) * 1982-06-02 1983-12-07 Sankyo Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体およびその製造法
FR2532936A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 2-amino-thiazolyl-4-yl acetique comportant une fonction oxime substituee et leur procede de preparation
JPS59116291A (ja) * 1982-12-06 1984-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸エステルおよびその製法
EP0115770B2 (en) * 1983-01-07 1996-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazole Derivatives
US4480120A (en) * 1983-03-24 1984-10-30 Eastman Kodak Company Process for the preparation of alkyl-2-alkoxyimino-3-oxo-4-chlorobutyrates
GB8318846D0 (en) * 1983-07-12 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Prophylactic/therapeutic agent against fish diseases
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
GB8406231D0 (en) * 1984-03-09 1984-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
AT382149B (de) * 1984-04-10 1987-01-12 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von syn-isomeren von thioessigsaeureestern
GB8410992D0 (en) * 1984-04-30 1984-06-06 Glaxo Group Ltd Process
GB8410991D0 (en) * 1984-04-30 1984-06-06 Glaxo Group Ltd Process
JPH0645625B2 (ja) * 1984-12-28 1994-06-15 塩野義製薬株式会社 ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
GB8432295D0 (en) * 1984-12-20 1985-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
GB8519606D0 (en) * 1985-08-05 1985-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-d substituted-3-cephem compounds
CN86107947A (zh) * 1985-11-22 1987-05-27 藤沢药品工业株式会社 新的头孢烯化合物及其制备方法
JPH0631258B2 (ja) * 1985-11-29 1994-04-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体の製造法
US5373000A (en) * 1985-12-26 1994-12-13 Eisai Co., Ltd. 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds
EP0238060B1 (en) 1986-03-19 1992-01-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
US4777332A (en) * 1987-06-22 1988-10-11 Tandem Computers Incorporated Apparatus for controlling the connection of an electrical module to an electrical receptacle
JP2003001718A (ja) * 2001-06-20 2003-01-08 Aron Kasei Co Ltd ますの製造方法
WO2004083216A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd A process for the preparation of cephalosporins
EA028342B1 (ru) 2011-09-09 2017-11-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Способы лечения пневмонии
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN102993117A (zh) * 2012-11-28 2013-03-27 张家港市大伟助剂有限公司 2-胺基-5-(4-胺基苯基)-噻唑的制备方法
CN102977121A (zh) * 2012-12-25 2013-03-20 菏泽睿智科技开发有限公司 一种头孢唑肟酸的合成方法
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
AU2014227660B2 (en) 2013-03-15 2014-11-06 Merck Sharp & Dohme Llc Ceftolozane antibiotic compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
JP6377570B2 (ja) * 2014-04-28 2018-08-22 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物
CN105315299B (zh) * 2015-09-22 2017-06-27 盐城开元医药化工有限公司 一种头孢唑肟母核7‑anca的合成方法
CN114105903B (zh) * 2021-12-16 2023-06-27 河北合佳医药科技集团股份有限公司 一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660396A (en) * 1970-03-04 1972-05-02 Lilly Co Eli Cephalosporin intermediates and process therefor
GB1399086A (en) 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
AR206201A1 (es) * 1972-06-29 1976-07-07 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos
SE428022B (sv) * 1972-06-29 1983-05-30 Ciba Geigy Ag 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat
AR208068A1 (es) * 1973-02-23 1976-11-30 Lilly Co Eli Un procedimiento para preparar derivados de acidos 7-acilamido-3-halo-cefem-4-carboxilico los esteres y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos
HU172234B (hu) 1973-12-21 1978-07-28 Glaxo Lab Ltd Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 7-beta-acilamido-cef-3-em-4-karbonovojj kisloty
NZ176206A (en) 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
AT342197B (de) * 1975-02-20 1978-03-28 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen
JPS5919114B2 (ja) * 1975-08-25 1984-05-02 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリンの製造法
DE2760123C2 (de) 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2408613A2 (fr) * 1977-07-19 1979-06-08 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
FR2340093A1 (fr) * 1976-02-05 1977-09-02 Roussel Uclaf Derives de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4299829A (en) * 1976-03-12 1981-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
US4304770A (en) * 1976-04-12 1981-12-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
DK162391C (da) 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
FR2361895A1 (fr) * 1976-08-20 1978-03-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
FR2384779A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-chloro ou 3-methoxy 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE439312B (sv) 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2716677C2 (de) 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2410655A1 (fr) 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4284631A (en) 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4379922A (en) * 1978-09-12 1983-04-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cepham compounds
JPS5543011A (en) * 1978-09-20 1980-03-26 Shionogi & Co Ltd 7-halothiazolylalkoxyiminoacetamido-3-cephem compound
FR2448543A1 (fr) 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2461713A1 (fr) * 1979-07-19 1981-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS56125392A (en) * 1980-03-06 1981-10-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Cepham and cephem compound and preparation thereof
JPS6238569A (ja) * 1985-08-13 1987-02-19 Nec Corp 磁気デイスク制御装置
US5059611A (en) * 1988-11-18 1991-10-22 Allergan, Inc. Anti-inflammatory 5-hydroxy-2-furanones

Also Published As

Publication number Publication date
ES8203865A1 (es) 1982-04-01
JPH03115256A (ja) 1991-05-16
US4294960A (en) 1981-10-13
US4460583A (en) 1984-07-17
SE7802933L (sv) 1978-09-15
US4425341A (en) 1984-01-10
DD144772A5 (de) 1980-11-05
PH17064A (en) 1984-05-24
YU42061B (en) 1988-04-30
JPS53137988A (en) 1978-12-01
YU274582A (en) 1983-06-30
SE438677B (sv) 1985-04-29
JPH03115288A (ja) 1991-05-16
DE2810922A1 (de) 1978-09-21
NL182401B (nl) 1987-10-01
US4447430A (en) 1984-05-08
ES8101077A1 (es) 1980-12-01
DD136839A5 (de) 1979-08-01
FR2383951B1 (sv) 1983-02-11
FR2383951A1 (fr) 1978-10-13
ES491184A0 (es) 1981-03-16
SE8304670D0 (sv) 1983-08-29
PH17188A (en) 1984-06-14
YU41586B (en) 1987-10-31
CA1321580C (en) 1993-08-24
JPS6434974A (en) 1989-02-06
US4822888A (en) 1989-04-18
SE8304670L (sv) 1983-08-29
CH637138A5 (de) 1983-07-15
ES8103752A1 (es) 1981-03-16
GR63619B (en) 1979-11-27
NL7802792A (nl) 1978-09-18
JPH052666B2 (sv) 1993-01-13
ES491183A0 (es) 1981-03-16
ATA181378A (de) 1981-03-15
JPH0639464B2 (ja) 1994-05-25
NL8501475A (nl) 1985-09-02
DE2810922C2 (de) 1985-08-29
ES480598A1 (es) 1980-07-01
FI780801A (fi) 1978-09-15
ES8103751A1 (es) 1981-03-16
JPH0517230B2 (sv) 1993-03-08
JPH03135972A (ja) 1991-06-10
SE8304671D0 (sv) 1983-08-29
PT67773A (en) 1978-04-01
ES487736A0 (es) 1980-11-01
ES497084A0 (es) 1982-04-01
NZ186679A (en) 1982-12-21
BE864810A (fr) 1978-09-13
DK163832B (da) 1992-04-06
FI65779B (fi) 1984-03-30
JPH03135973A (ja) 1991-06-10
NZ199860A (en) 1984-07-31
DK163832C (da) 1992-09-21
ES8100665A1 (es) 1980-11-01
ES487737A0 (es) 1980-12-01
AT364456B (de) 1981-10-27
AR230452A1 (es) 1984-04-30
YU274682A (en) 1983-10-31
JPS6134435B2 (sv) 1986-08-07
ES467828A1 (es) 1979-09-01
US4604456A (en) 1986-08-05
FI65779C (fi) 1984-07-10
YU60878A (en) 1983-04-30
ES491182A0 (es) 1981-03-16
DK114878A (da) 1978-09-15
NL182401C (nl) 1988-03-01
US4563522A (en) 1986-01-07
JPH03135971A (ja) 1991-06-10
JPH0720947B2 (ja) 1995-03-08
ES8103753A1 (es) 1981-03-16
CS217961B2 (en) 1983-02-25
AR226423A1 (es) 1982-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE456909B (sv) Nya 2-(2-ev sub amino-tiazol-4-yl)2-imino-aettiksyraderivat foer anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av 7-substituerade-3-cefem-4-karboxylsyror
EP0001125B1 (en) Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE453086B (sv) 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat
US4698337A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
GB1572683A (en) Oxime derivatives of 7-aminothiazolyl-acet-amido-cephalosporanic acid processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
GB2025933A (en) &gt;Cephem and cepham compounds
US4923998A (en) Cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof
US4427674A (en) Cephem compounds
IE46651B1 (en) New oxime derivatives of 3-thiadiazolyl thiomethyl-7-aminothiazolylacetamido-cephalosporanic acid,processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CH638811A5 (fr) Oximes o-substituees derivees de l&#39;acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4399133A (en) Cephem compounds
KR820000903B1 (ko) 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조 방법
KR820000927B1 (ko) 신규의 세펨 및 세팜화합물의 제조방법
US4393059A (en) Cephem compounds
US4400379A (en) Cephem compounds
KR820000904B1 (ko) 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조 방법
GB2039890A (en) New cephem compounds
US4841062A (en) New cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof
KR820000905B1 (ko) 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법
JPH0254839B2 (sv)
CA1112238A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
IE46674B1 (en) New cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof
KR820000906B1 (ko) 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법
KR820000928B1 (ko) 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법
CS217959B2 (cs) Způsob přípravy syn isomeru 7-substituovaných-3-cefem nebo cefam-4-karboxylových kyselin

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8304671-4

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8304671-4

Format of ref document f/p: F