CS217961B2

CS217961B2 - Method of preparation of the 7-substituted-3-cefem-4-carboxyl acids

Info

Publication number: CS217961B2
Application number: CS781614A
Authority: CS
Inventors: Takao Takaya; Hisashi Takasugi; Kiyoshi Tsuji; Toshiyuku Chiba
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1977-03-14
Filing date: 1978-03-14
Publication date: 1983-02-25
Also published as: NL7802792A; ES497084A0; US4425341A; SE8304671D0; FI780801A7; GR63619B; DE2810922C2; JPH0517230B2; ATA181378A; NL182401C; AR230452A1; ES467828A1; ES491183A0; FR2383951B1; NZ186679A; DK163832C; JPH052666B2; SE438677B; US4604456A; ES8103752A1

Description

Způsob přípravy 7-substituovaných-3-cefem-4-karboxylových kyselin.

Vynález se týká způsobu přípravy 7-súbstituovaných-3-cefem-4-karboxylových kyselin, který se provádí reakcí odpovídající 3-cefemové sloučeniny s · thiomočovinovou · sloučeninou. Rovněž je do · rozsahu vynálezu zahrnut postup přípravy farmaceutických solí těchto sloučenin.

Sloučeniny připravené postupem podle vynálezu projevují vynikající antimikrobiální účinky vůči různým druhům patogenních mikroorganismů, včetně gramnegativních a grampošitivních bakterií.

Vynález se týká 'způsobu přípravy nových cefemových sloučenin, konkrétně se týká způsobu přípravy nových 7-'Substituovaných-3-cefem-4-karhoxylových kyselin a farmaceutických solí 'těchto 'sloučenin, které projevují antimikrobiální účinek.

Vzhledem k výše uvedenému je cílem vynálezu vyvinout způsob přípravy nových 7-substituovaných-3-cefem-4-karboxylových kyselin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které by projevovaly lepší antimlkrobiální účinky vůči různým druhům patogenních mikroorganismů, včetně gramnegativních a grampozitivních bakterií.

Uvedené 7-substituované-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, připravované postupem podle vynálezu, je možno znázornit následujícím obecným vzorcem Id,

dd) ve kterém

R⁶ 'znamená aminoskupinu . nebo trihalogen(C2—C6 jalkanamidovou skupinu, nebo alkanamidovou skupinu Obsahující celkově 1 až 6 atomů uhlíku,

R² je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která může být substituována halogenem, karboxyskupinou nebo (Ci—C6)alkoxykarbonylovOu skupinou, dále cykloalkylová ' skupina obsahující · 5 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,

R³ je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R_a ⁴ je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina obecného vzorce —O—R7 , kde

R7 je alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku,

R⁵ je karboxyskupina nebo skupina tvořící farmaceuticky přijatelný ester, s výhodou (C1—C6) 'alkoxykarbonylová skupina, s tou podmínkou, že:

— Ra⁴ je vodík, halogen, nebo skupina obeeného' vzorce:

O—R7 , kde

R7 je substituent definovaný již výše, v případě, kdy skupina R3 je vodík, — Ra⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy je skupina R³ alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku, a — R2 není vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy R_a ⁴ je halogen nebo skupina obecného vzorce —O—R7 , kde

R7 je alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli ' těchto uvedených sloučenin rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu.

Podstaa způsobu přípravy těchto výše uvedených sloučenin obecného' vzorce Id spočívá podle vynálezu v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného' Vzorce VI,

ve kterém mají substituenty R² R3, R_a ⁴ a R5 stejný význam, jako 'je uvedeno shora,

Rb¹ je halogenacetylová skupina, nebo sůl této sloučeniny, s thibmočovinovou sloučeninou Obecného vzorce VII,

S

II R6—C—NH2 , (VII) ve kterém má R6 již shora uvedený význam, přičemž potom popřípadě následuje reakce výsledné sloučeniny, ve které je substiituentem R2 vodík, s etherifikačním činidlem za vzniku výsledné sloučeniny, ve které ' substituentem R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která může být substituována halogenem, karboxyskupinou nebo (Ci—C6)al.koxykarbonylovou skupinou, dále cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, (Cz—Сб) alkenylová skupina nebo (C2—C6) alkinylová skupina, nebo se podrobí výsledná sloučenina, ve které je substituentem R6 trihalogenC— Ce)alkanamidová skupina nebo alkanamidová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, eliminační reakci uvedené trihalogenalkanamidové skupiny a alkanamidové skupiny, za vzniku výsledné sloučeniny, ve které je substituentem R⁶ aminoskupina, nebo' se uvádí do reakce výsledná sloučenina, ve které je substituentem R5 karboxyskupina nebo farmaceuticky přijatelný ester, s esterifikačním činidlem za vzniku výsledné sloučeniny, ve které je substituentem R5 (Ci—' C6) alkanoyloxy (Ci—C6) alkoxykarbonylová

2'179 61 skupina nebo nitrofenyl’(Ci—Cejalkoxykarbonylová skupina, nebo se převede ester výsledné sloučeniny, ve které je substituentem R⁵ farmaceuticky přijatelný ester, s výhodou (Ci—Сб )alkanoyloxy(Ci—C6jalkoxykarbonylová skupina nebo nitrofenyl(Ci—C6 )aJkoxyka'rbonylová skupina, na karboxyskupinu, za vzniku výsledné sloučeniny, ve které je substituentem R$ karboxyskuplna.

Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se do reakce uvádí sloučenina obecného -vzorce VI, ve kterém

R² znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

Rf R³, Ra⁴ a R⁵ mají stejný význam jako shora, nebo sůl této sloučeniny s thiomočovinovou sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém znamená

R) aminoskupinu, trihalogen( Cž—C6 ]alkanamidovou skupinu nebo- (Ci-Cejalkanamidovou -skupinu, -s tou podmínkou, že

Ra⁴ je vodík, halogen .nebo skupina obecného vzorce —O—R⁷ , ve kterém R7 je alkylová skupina -obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, že R³je vodík, a

R_a4 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, kdy R3 je alkylová skupina -obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

R2 není vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, že Ra⁴ je halogen nebo skupina -obecného vzorce —O—R7 , kde R7 je alkylová skupina -obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se -do· reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI, který byl uveden výše, ve kterém znamená

R²‘ vodík nebo -alkylovou -skupinu -obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁵‘ je karboxyskupina nebo nitrofenyl(C1—C6 6aakoxykarbonylová skupina, a

Rf R3 a Ra4 mají - stejný význam jako v zá-. kladním provedení, nebo sůl i^iéto sloučeniny, s thiomočovinovou -sloučeninou obecného- vzorce VII, ve které znamená

R⁶‘ aminoskupinu,, s tou podmínkou, že skupina Ra4 je vodík, halogen nebo skupina obecného vzorce —O—R7 , ve kterém substituent R7 je alkylová skupina obsahující 1 -až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy R3 je vodík, a R4 je -alkylová skupina obsahující 1 až B atomů uhlíku v případě, kdy je skupina R3 alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -a R2 není vodík nebo, alkylová skupina -obsahující 1 až 6 -atomů uhlíku v případě, kdy R_a4 je halogen nebo- -skupina obecného vzorce —O—R7 , ve kterém R7 je -alkylová -skupina obsahující 1 až -6 atomů uhlíku.

Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu -se do reakce uvádí sloučenina -obecného- vzorce VI, který je uveden výše, ve kterém znamená

R2‘ alkenylovou - skupinu - obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, karboxy(Ci—C6) alkylovou skupinu nebo (Ci—C(6-alkoxykarbonyl(Ci—Ce)alkylovou skupinu, a

Rf R3, R_a4 a R5 mají -stejný význam, jako je uvedeno- v základním provedení, nebo - sůl - této sloučeniny s thiomočovmovou sloučeninou obecného vzorce VII, který je uveden výše, ve kterém znamená

R6 -aminoskupinu, - C^z—C6) alkanamidovou skupinu nebo (Ci—C6) alkanamidovou skupinu, s tou podmínkou, že skupina R_a4 je vodík, halogen nebo skupina obecného vzorce —O—R7 , ve kterém R7 je -alkylová skupina obsahující 1 -až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy je skupina R3 vodík, a R4 je alkylová skupina obsahující 1 -až 6 atomů uhlíku v případě, kdy R3 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Podle dalšího- výhodného provedení postupu podle vynálezu se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI, která je uvedena výše, ve které znamená

R2‘ cykloalkylovou -skupinu -obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 -atomů uhlíku, a

Rf R3, R_a4 a R5 mají stejný význam jako v bodě 1, nebo sůl této sloučeniny -s thiomočovinovou sloučeninou obecného -vzorce VII uvedeného výše, ve kterém znamená

R6 stejnou skupinu, jako je uvedeno v podstatě vynálezu, s- tou podmínkou, že skupina R_a ⁴ je vodík, halogen - nebo- skupina —O—R7 , kde R7 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy je R3 vodík, -a R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, kdy je skupina R3 alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se do- reakce uvádí 7- (methoxyimino-B-ox^-^-^-l^c^l^l^^^ť^nbutyramidoj-S-cefem-^karboxylová kyselina - ve formě syn isomeru, nebo sůl této -sloučeniny s thiomočovinou - za vzniku 7-[2-(2-amino217961 thiazol-4-yl) -2-m ethoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové. kyseliny ve formě syn isomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli této -sloučeniny.

Všeobecně je možno postupem podle vynálezu připravit -cefemové sloučeniny, které je možno znázornit následujícím obecným vzorcem I,

* ve kterém

R¹ znamená thiazolyl obecného vzorce

kde

R⁶ je - aminoskupina nebo- chráněná aminoskupina,

A je -skupina -obecného vzorce:

-C —

L kde R2 je atom vodíku nebo· alifatický uhlovodíkový zbytek, který může být substituován halogenem, karboxyskupinou nebo esterifikovanou karboxyskupinou,

R3 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,

R4 ie atom -vodíku, halogenu, nižší alkylová skupina nebo skupina -obecného vzorce —O—R7 , kde R⁷ je -nižší alkylová skupina,

R⁵ je karboxyskupina nebo- funkčně modifikovaná karboxyskupina, přičemž -se předpokládá že:

— - substituční R4 je vodík, -halogen nebo skupina obecného- vzorce —O—R7 ,

Jednotlivé -termíny a- definice, které byly použity -ve výše uvedeném textu, -a které budou používány v dalším, jsou blíže osvětleny v následujícím:

a) Částečná -struktura obecného vzorce

zde znamená obě geometrické formy, to. jest:

R4—C—CO—

N—O—R² (S) a

R4—C—CO—

II

Rž—o—N (Aj

Struktura obecného- vzorce (S) znamená „syn isomer“ a struktura obecného _ vzorce (A) znamená „anti isomer“.

Vzhledem k výše uvedenému se isomer sloučeniny -obsahující částečnou strukturu označenou -symbolem (S) nazývá „syn isomer“ a - druhý isomer sloučeniny, která obsahuje -alternativní strukturu označenou ve výše uvedeném textu jako (A), se nazývá „anti isomer“.

Z -hlediska vztahu struktury k účinku je třeba poznamenat, -že syn isomer -sloučeniny -obecného- vzorce I má mnohem vyšší antimikrobiální účinek než odpovídající anti isomer, a z tohoto výše- uvedeného důvodu je -syn isomer sloučeniny obecného- vzorce (I) mnohem výhodnějším -antimikrobiálním činidlem - než -odpovídající -anti isomer, co se týče profylaktické a terapeutické hodnoty. ’

b) Co- se týče thiazolylové skupiny obecného vzorce

kde R7 byl definován - již výše, jestliže R³ je vodík, a substituent R4 je nižší alkylová skupina, jestliže R3 je nižší alkylová skupena.

Všeobecné postupy přípravy těchto sloučenin budou podrobně uvedeny v dalším textu.

ve kterém má R6 již shora uvedený význam, je velmi dobře -známo, že přechází do tautomerní -formy s -thiazoli.nyilov.ou skupinou obecného vzorce ho

ye kterém znamená R^6< iminoskupinu nebe chráněnou imino.skupinu.

Tautomerie mezi uvedenými thiazolylovou а |‘:Ь^!.?л:)Ипу1’ОУои skupinou může být znázorněna následujícím rovnovážným vztahem:

přičemž v uvedených strukturních vzorcích mají R⁶ a R^s‘ již shora uvedený význam.

Podle výše uvedeného je zřejmé, že obé uvedené skupiny jsou v podstatě stejné, přičemž obě tautomerní formy tvořené těmito skupinami jsou považovány za stejné sloučeniny, zvláště co se týče průmyslové chemické výroby. Z tohoto výše uvedeného důvodu jsou obě tautomerní formy sloučenin, které obsahují ve své molekule tyto výše uvedené skupiny, zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu, přičemž obě formy jsou označovány pouze jedním termínem „thiazolylová skupina“ a jsou reprezentovány obecným vzorcem

ve kterém substituent R⁶ byl definován již výše. Toto opatření bylo provedeno pouze z hlediska zjednodušení popisné části a definice předmětu vynálezu.

Ve výše uvedeném textu a v následujícím popisu, které se rovněž týkají obecného provedení postupu podle vynálezu, je uvedena celá řada termínů s širokým významem, přičemž pro názornou ilustraci budou uvedeny praktické příklady významů jednotlivých termínů a jednotlivé termíny budou podrobně rozebrány v následujícím textu.

Termínem „nižší“, který byl použit ve shora uvedeném textu, a který se vztahuje к obecnému provedení podle vynálezu, se míní skupina, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, pokud nebude v konkrétním případě uvedeno jinak.

„Alifatický uhlovodíkový zbytek“ v obecném provedení podle vynálezu v případě substituentu R² může znamenat jednomocnou skupinu nenasyceného nebo nasyceného a přímého, rozvětveného nebo cyklického alifatického uhlovodíku, a konkrétně je možno uvést, že touto· skupinou může být alkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová skupina a podobně, přičemž detailně budou tyto termíny rozebrány v následujícím textu.

„Alkylem“ se míní v obecném provedení zbytek přímého nebo rozvětveného alkanu, který obsahuje 1 aiž 12 atomů uhlíku, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, neopentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylova, undecylová, dodecylová a podobné další skupiny, přičemž ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu je touto skupinou nižší alkylová skupina a ještě výhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Termín „alkenyl“ znamená v obecném provedení zbytek přímého nebo rozvětveného alkenu, který obsahuje až 12 atomů uhlíku, přičemž ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se používá nižší alkenyl, jako je například vinylová, allylová, 1-pr.openylová, isopropenylová, butenylová, isobutenylová, pentenylová, hexenylová a podobné jiné skupiny, a ještě výhodněji se používá alkenylová skupina obsahující až 4 atomy uhlíku.

Termínem „alkinyl“ se v obecném provedení míní zbytek přímého nebo rozvětveného alkinu, který obsahuje maximálně 12 atomů uhlíku, a ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je to nižší alkinyl, jako například ethinyl, propargyl, 1-propinyl,

3-butinyl, 2-buti.nyl, 4-pentinyl, 3-penitinyl, 2-pentinyl, 1-pentinyl, 5-hexinyl a podobné jiné skupiny, přičemž ještě výhodněji se podle vynálezu používá alkinylová skupina obsahující maximálně 4 atomy uhlíku.

Termínem „cykloalkyl“ se míní v obecném provedení podle vynálezu zbytek cykloalkanu, který obsahuje maximálně 8 atomů uhlíku, a ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je touto skupinou nižší cykloalkylová skupina, jako například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina, a ještě výhodněji je to cyklohexylová skupina.

Výše uvedené alifatické uhlovodíkové zbytky mohou být substituovány halogenovým atomem nebo atomy, karboxyskupinou nebo esterifikovanou karboxyskupinou nebo skupinami. Vzhledem к výše uvedenému může být „alifatický uhlovodíkový zbytek“ substituovaný atomem halogenu nebo atomy halogenu, karboxyskupinou nebo esterifikovanou karboxyskupinou nebo skupinami rovněž v alternativním vyjádření uváděn jako „halogenem substituovaný alifatický uhlovodíkový zbytek“, „karboxyskupinou substituovaný alifatický uhlovodíkový zbytek“ a „esterifikovanou karboxyskupinou substituovaný alifatický uhlovodíkový zbytek“, přičemž těmito uvedenými skupinami mohou být konkrétně například halogenalkylová, alkenylová, -alkinylová a cykloalkylová, karboxyalkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina, a dále esterifik-oivaná karboxyalkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina.

Jako vhodný příklad „halogenu“ je možno uvést chlor, brom, jod a fluor, jako· vhodný příklad „esterifikované karboxyskupiny“' je možno uvést alkoxykarbonylovou skupinu nebo podobné skupiny, a výhodným příkladem alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové a alkylové části výše uvedené alkoxykarbonylové skupiny jsou •odpovídající „nižší“ skupiny, jak již bylo uvedeno výše.

Jako výhodný příklad „halogenalkylové, alkenylové, alkinylové a cykloalkylové skupiny v obecném provedení postupu podle vynálezu je možno uvést chlor, ethylovou, brommethylovou, jodmethylovou, fluormethylovou, trichlormethylovou, trifluormethylovou, 2-chlore thylovou, 1,2-dichlorethylovou, 2,2,2--rifluorethylovou, 3-chlorpropylovou, 4-jodbutylovou, 5-fluorpentylovou, 6-bromhexylovou, 3-^luorallylovoů, 3-chlorpropargylovou, 4-fluorcyklohexylovou skupinu nebo podobné · další skupiny.

Jako vhodný přiklad „karboxyalkylové, alkenylové, alkinylové a cykloalkylové skupiny“ v obecném provedení postupu podle vynálezu je možno uvést · karboxymethylovou, l-karboxyethylovou, 2-karboxyethyl Ονου, 1-karboxypropylovou, 3-karboxypropylovou, 4-karboxybutylovou, 5-karboxypentylovou, 6-karboxyhexylovou, l-karboxyisopropylovou, l-ethyl-l-karboxyethylovou, 2-methyl-2-karboxypropylovou, 3-karboxyallylovou, 3-karboxypropargylovou, 4-karboxycyklohexylovou nebo podobné další skupiny.

Jako výhodný příklad „esterifikované karboxyalkylové skupiny, alkenylové, alkinylové ·a cykloalkylové skupiny“ v obecném provedení postupu podle vynálezu je možno uvést nižší alkoxykarbonylj nižší [alkylovou skupinu (jako například methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylmethylovou, propoxykarbonylmethylovou, terc.butoxykarbonylméthylovou, 2-ethoxykarbonyleithylovou, 2-ethoxykarbonylpropylovou, 4-ethoxykarbonylbutylovou, 1-te-rc.butoxykarbonylisopropylovou, l-t-butoxykarbonylbutylovou, 5-tei^c^.bu^1^ox^y^k^a^^i^l3<^i^ylp^(^ityl^lovou, 6-butoxykarbonylhexylovou skupinu atd,), dále nižší · alkoxykarbonyl(mžší)alkenyl'ovou skupinu (jako například 3-methoxykarbonylallylovou skupinu atd.), dále nižší alkoxykarbonyHnižšíjalkinylovou skupinu (jako je například 3-methoxykarbonylpropargylová skupina · atd.), nižší alkoxykarbonylj nižší )cykloalkylová skupina, (Jako je například 4-methoxykarbonylcyklohexylová skupina atd.), nebo podobné jiné další skupiny, přičemž v · nejvýhodnějším provedení postupu podle vynálezu · je to nižší alkoxykarbonylmethylová skupina, která byla již jako příklad uvedena výše.

Termínem „nižší alkylová skupina“ v případě substituentů R5, R⁴ a R⁷ v obecném provedení postupu podle vynálezu se míní taková skupina, která byla již uvedena jako příklad v souvislosti s termínem „alifatický uhlovodíkový zbytek“ v případě substituentu R2, a ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je touto skupinou alkylová skupina obsahující maximálně 4 atomy uhlíku v molekule a nejvýhodněji je to methylová skupina.

Termínem „halogen“ v případě substituentu R4 se míní chlor, brom, jod nebo fluor, přičemž ve výhodném · provedení podle vynálezu je to chlor nebo brom.

Termínem „chránící skupina“ v případě termínu „chráněná aminoskupina“ u substituentu R6 v obecném provedení podle vynálezu se míní běžně používaná N-chránicí skupina, jako je například substituovaná nebo nesubstituovaná ar (nižší) alkylová skupina, jako je například benzylová, benzhydrylová, triitylová, 4-m-ethoxybenzylcvá, 3,4-dimethoxybenzylová ' skupina, atd., dále halogen (nižší) alkylová skupina, jako je například trichlormethylová, trichlorethylová, trifluormethylová skupina atd., tetrahydropyranylová skupina, substituovaná fenylthioskupina, substituovaná · alkylidenová, substituovaná aralkylidenová, substituovaná cykloalkylidenová skupina, acylová skupina nebo podobné jiné další skupiny.

Výše uvedenou vhodnou acylovou skupinou v případě chránící skupiny může být substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkanoylová skupina, jako například formylová, acetylová, chloracetylová, trifluoracetylová skupina atd., dále substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je například methoxykarbonylová, etboxykarbonylová, propoxykarbonylová, l-cyklopropylethoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, · pentyloxykarbonylová, terc.pentyloxykarbonylová, hexylkarbonylová, trichlorethoxykarbonylová, 2-py- . ridylmethoxykarbonylová skupina atd., dále · substituovaná nebo nesubstituovaná ar(nižší Jalkoxykarbonylová skupina, jako je například · benzyloxykarbonylová, benzhydryloxykarbonylová, 4-nřtrobenzyloxykarbonylová skupina atd., dále nižší cykloalkoxykarbonylová skupina, jako je například cyklopentyloxykarbonylová, cyklohexyloxykar·bonylová skupina atd., -dále 8-chinolyloxykarbonylová, -sukcinylová, · ftaloylová nebo podobné další -skupiny.

Dále je nutno uvést, že do chránících skupin je možno zahrnout reakční produkt sílánu, boru, hliníku nebo sloučeniny · fosforu. Jako vhodný -příklad těchto uvedených sloučenin je možno uvést trimethylsilylchloirid, trimethoxysilylchlorid, chlorid boritý, butoxybordichlorid, chlorid· hlinitý, diethoxyalumtniumchlortd, bromid fosfornatý, fe217961 nylfosfordibromid nebo podobné jiné další sloučeniny.

Jako vhodné příklady esterových skupin je možno uvést:

— alkylesterovou skupinu, jako· je například ethylesterová, isoethylesterová, propylesterová, isopropylesterová, butylesterová, isobutylesterová, terc.butylesterová, pentylesterová, terc.pentylesterová, hexylesterová, heptylesterová, oktylesterová, 1-cyklopropylethylová skupina atd.;

— alkenylesterovou skupinu, jako je například vinylesterová, allylesterová skupina atd.;

— alkinylesterovou skupinu, jako je například ethinylesterová, propinylesterová skupina atd.;

— 'alkOxyalkylesterovou skupinu, jako je například methoxymethylesiterová, ethoxymethylesterová, isopropoxymethylesterová,

1-me thoxyethylesterová, 1-ethoxyethylesterová skupina atd;

— alkylthioalkylesterovou skupinu, jako je například methylthiomethyiesiterová, ethylthiomethylesterová, ethylthioethylesterová, isopropylthiomethylesterová · skupina atd.;

— halogenalkylesterovou skupinu, jako je například 2-jodethylová, 2,2,2-trichloreithylesterová skupina atd.;

— alkanoyloxyalkylesterovou skupinu, jako· je například acetoxymethylesterová, pro pionyloxymethylesterová, butyryloxymethylesterová, v·aleryloxymethylesterová, pivaloyloxymethylesterová, hexanoyloxymethyleaterová, 2-acetooχythylesteгová, 2-pr.oplonylΌxyethyleste_loo.vá, palmitoyloxymethylesterová skupina atd.;

— alkansulfonylalkylesterovou skupinu, jako je například mesylmethylesterová, 2-mesyíethylesterová skupina atd.;

— substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylesterovou skupinu, jako· je například benzylesterová, 4-methoxybenzyleste'rová, 4-nitrObenzylesterová, fenethylesterová, tritylesterová, · ben'zhydrylesterová_ bisjmethoxyfenyl) methylesterová, 3,4-dimeiihoxybenzylesteгová, 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylesterová skupina · atd.;

— substituovanou nebo nesubstituovanou c^ip^]^(^:sterovou skupinu, jako je .například fenylesterová, tolylesterová, terc.butylfenylesterová, xylyiesterová, mesitylesterová, kumenylesiterová, salicylesterová skupina atd.;

— estersilylové sloučeniny, jako je například trialkylsilylová, dialkylalkoxysilylová nebo trialkoxysilylová sloučenina, například trialkylšilylesterová skupina, jako je · například trimethylsilylesterová, triethylsilyles-erová skupina atd., dále dialkylalkoxytilylesterová skupina, jako· je například dimethylmethoxysilyleťtei^c^vá, · dimethylethoxysilyles^l^ierová, ·diethylmethoyysilylesteřová skupina atd., nebo trialkoxysilylesterová sloučenina, jako je například trimethoxysilylesterová, triet^h^oxysilylesterová skupina atd., nebo podobné jiné další skupiny.

Co se týče termínů „chráněná aminoskupina“ v případě substituentu R⁶ v obecném provedení podle vynálezu a „funkční modifikovaná kafbooyykupina“ v případě substituentu R⁵, je třeba poznamenat, že tyto skupiny mají svůj veliký význam nejenom při syntetické přípravě sloučenin podle vynálezu pomocí dále uvedených chemických postupů, ale mají rovněž vliv na fyziologické -a farmaceutické vlastnosti sloučenin podle vynálezu.

Prakticky to znamená, že při syntetické přípravě sloučenin podle vynálezu může být volná aminoskupina v případě substituentu R6 a/nebo volná karboxy-skupina v případě s-ubstituenitu R5 převedena na „chráněnou aminoskupinu“ a/nebo na „funkčně modifikovanou karboxyskupmu“, jak již bylo uvedeno· výše, před provedením samotného způsobu přípravy, za účelem zabránění jakýchkoliv možných bočních reakcí nebo reakce, přičemž „chráněná aminoskupina“ a/nebo „funkčně modifikovaná karboyykkupina“ ve výsledné sloučenině může být převedena na volnou aminoskupinu a/nebo karboxyskupínu poté, co je reakce skončena. Toto opatření bude · zřejmé z dalšího popisu provedení reakce podle vynálezu.

Na druhé straně, co se týče fyziologických a farmakologických vlastností sloučenin podle vynálezu, je třeba poznamenat, že sloučeniny podle vynálezu, které óbsahují „chráněnou aminoskupinu“ a/nebo „funkčně modifikovanou karboxyskupinu“, je možno použít ke zlepšení takových vlastností, jako je rozpustnost, stabilita, absorpční schopnost, toxicita částečně aktivních sloučenin podle vynálezu, které obsahují volnou aminoskupinu a/nebo karboxyskupinu.

Vhodnou výše uvedenou „farmaceuticky přijatelnou solí“ sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I může být běžná netoxická sůl, přičemž do těchto látek je možno zahrnout soli ,s anorganickými bazickými sloučeninami nebo s kyselinami, například je možno uvést kovovou sůl, jako· je sůl alkalického kovu [například sodná, draselná sůl atd.], a soli kovů alkalických zemin, jako je například vápenatá, hdečnatá sůl atd., dále amonná sůl, sůl anorganické kyseliny, jako je .například chlorid, bromid, síran, fosforečnan, uhličitany, hydrogenuhličitany atd., dále sůl s organickou bazickou sloučeninou nebo kyselinou, například aminová sůl, jako je například trimethylamino.2 17 9 6 1 vá, triethylaminová, pyridinová, prokainová, pikolinová, dicyklohexylaminOvá, N,N‘-dibenzylethylendiaminová, N-methylglutaminová, diethanolaminová, triethanola-minová, tris(hydroxymethylamino)meithanová, fenethylbenzylaminová sůl atd., dále sůl s organickou karboxylovou kyselinou nebo se sulfonovou kyselinou, jako je například acetát, maleát, mléčnan, vínan, 'mesylát, benzensulfonát, tosylát atd., dále sůl 'S bazickou nebo kyselou aminokyselinou, jako je například argininová sůl, sůl s kyselinou asparágovou, sůl s kyselinou glutamovou, lysinová sůl, serinová sůl atd., a podobné další soli.

Dále je třeba uvést, že z farmaceutického hlediska je velmi dobře 'známo, že aktivní léčiva v případě, že mají některé nežádoucí fyziologické nebo farmaceutické vlastnosti, jako je například rozpustnost, stabilita, absorpční schopnost, se převádějí na modifikované deriváty těchto sloučenin za účelem

Postup A : éterifikace !

zlepšení těchto nežádoucích vlastností, přičemž se uvedené deriváty po· podání pacientovi převedou v těle na původní formu, přičemž projevují svoji původní aktivitu. V této souvislosti je možno použít farmaceuticky přijatelné bioprekursory sloučenin podle vynálezu, kterými se míní v podstatě všechny modifikované deriváty, které mají strukturní vzorec rozdílný od strukturního vzorce aktivní sloučeniny podle vynálezu, ovšem na aktivní ' formu 'jsou převedeny v těle pacienta po podání léčiva, přičemž vznikne sloučenina podle vynálezu, a rovněž se tímto termínem míní deriváty, které jsou v některých případech fyziologicky odvozeny od sloučenin podle vynálezu a vzniknou v těle pacienta' a projevují antimikrobiální účinnost.

Sloučeniny podle vynálezu je možno všeobecně připravit postupy podle následujících schémat.

R³ (V)

Postup B : tvorba thiazolového kruhu

Postup C: eliminace chránící skupiny aminoskupiny

Postup D : esterifikace

(XII) eisterifikační činidlo

V

Postup E : tvorba karboxysloučeniny

(I к )

Přitom ve výše uvedených schématech

R_a ² znamená alifatický uhlovodíkový zbytek, který může být substituovaný halogenem, karboxyskupinou nebo esterifikovanou karboxyskupinou,

Rb⁴ je atom halogenu,

R_a ⁵ je esterifikovaná karboxyskupina,

Rb⁵ je funkčně modifikovaná karboxyskupina,

R_a ⁶ je chráněná aminoskupina,

R_a ⁷ je acylová 'skupina, a

R1, Ra¹, Rb¹, R2, R3, R4, Ra4, R5 a A mají již shora uvedený význam.

Výše uvedené postupy přípravy sloučenin podle vynálezu budou detailněji popsány v následujícím.

Postup A : éterifikace

Podle tohoto provedení je možno sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce Ic a její sůl připravit reakcí sloučeniny obecného' vzorce V nebo soli této sloučeniny s éterifikačním činidlem.

Výchozí sloučenina obecného . vzorce V odpovídá sloučenině obecného. vzorce I, ve které znamená A n-hydroxyiminomethylenovou .skupinu, přičemž tato sloučenina může být připravena postupem, který bude uveden dále při popisování přípravy .výchozích sloučenin, a .rovněž je možno tuto. sloučeninu připravit postupem, který bude v dalším označen jako fáze D.

Jako vhodný příklad éterifikačního činidla je .možno uvést běžná alkylační činidla, jako. je dialkylsulfát (například dimethylsulfát, diethylsulfát -atd.), dále diazoalkan (jako je například diazomethan, diazoethan atd.), dále alkylhalogenid (jako. je například methyljodid, ethyljodid, ethylbromid atd.), dále alkylsulfonát (jako je například methyl-tosylát atd.), dále odpovídající alkenylační, alkinylační nebo. cykloalkylační činidla, ve kterých je alifatická uhlovodíková část popřípadě substituována atomem halogenu, karboxyskupinou nebo esterifikovanou karboxyskupinou, jako je například alkenylhalogenid (například allyljodid atd.), alkinytoalogenid (jako. je například propargylbromid), dále cykloalkylhalogenid (jako je například cykloliexylbromid atd.), dále nižší alkoxykarbohylalkylhalogenid (jako je například ethoxykarbonylmetbyl]o^ldid atd.) a podobné jiné další sloučeniny.

V případě, že se ve výše uvedené reakci podle vynálezu použije diazoalkanu jako éterifikačního činidla, provádí .se reakce obvykle v rozpouštědle, jako je například díethyléter, 'dioxan nebo. jakékoliv jiné další rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivým způsobem 'výše uvedenou reakci, p-ři teplotě pohybující se v rozmezí 'od teploty chlazení 'do 'teploty okolí.

V případě, kdy se použije jiných dalších éierifikačnícb činidel, provádí se výše uvedená reakce obvykle v přítomnosti rozpouštědla, jako je například voda, aceton, etha nol, diethyléter, dimethylformamid nebo jiné další rozpouštědlo·, které neovlivňuje nepříznivým způsobem výše uvedenou reakci, při teplotách pohybujících se od teploty chlazení do teploty zahřívání, a ve výhodném provedení postupu podle vynálezu v přítomnosti 'bazické sloučeniny, jako' je například anorganická nebo organická bazická sloučenina, přičemž vhodné příklady těchto sloučenin byly již uvedeny a budou uvedeny pro bazickou hydrolýzu pro postup označený jako postup C, viz dále.

Některé z uvedených sloučenin .obecného vzorce Ic a ze solí těchto' sloučenin je možno použít jako antímikrobiální činidla, a některé z těchto sloučenin, a zvlášť sloučenina, ve které znamená R¹ halogenacetyl, mohou být použity jako. výchozí sloučeniny v dále uvedeném postupu, který je označen jako· postup B.

Výše uvedený postup je alternativním postupem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ic, ve kterém R1 znamená halogenacetylovou .skupinu, a rovněž je tento postup zvláště výhodný a vhodný pro přípravu sloučeniny .obecného· vzorce Ic, ve kterém znamená R1 halogenacetylovou skupinu a R_a ²' představuje substituovanou nébo nesubssituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou nebo nižší alkinylovou skupinu, přičemž nejvýhodnější je nižší alkylová skupina.

Postup B : tvorba thiazolového kruhu

Podle tohoto provedení je ' možno sloučeninu obecného vzorce Id‘ a její 'sůl připravit reakcí sloučeniny . obecného vzorce VI‘ nebo soli této sloučeniny, s thiomočovinovou sloučeninou obecného Vzorce VII.

Výchozí sloučenina obecného^ vzorce VI‘ o-dpovídá 3-cefemové sloučenině obecného vzorce I, ve které

R1 znamená halogenacetylovou skupinu,

R4 je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo. skupina obecného vzorce —O—R7 , ve kterém znamená R7 nižší alkylovou skupinu a

A je skupina . obecného vzorce:

-cve které R² je subštituent definovaný již výše, přičemž tato sloučenina může být připravena výše uvedenými postupy nebo postupem, který je .označen jako postup A, eventuálně postupy přípravy výchozích sloučenin, které budou uvedeny dále.

Výše uvedená reakce se obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako· je například voda, alkohol (jako je například · methanol, ethanol atd.), benzen, dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo; jakékoliv jiné další rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na průběh reakce, při teplotách pohybujících se od teploty okolí do teploty zahřívání.

Postup C: eliminace · chránící skupiny aminoskupiny

Podle tohoto provedení je možno sloučeninu obecného vzorce Ie a sůl této sloučeniny připravit postupem, při kterém se sloučenina obecného vzorce VIII nebo sůl této sloučeniny podrobí eliminační reakci, při které se odstraní chránící skupina aminoskupiny v případě substituentu R_a ⁶.

Výchozí sloučenina obecného vzorce VIII odpovídá sloučenině obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená thiazolylovou skupinu obecného vzorce:

ЛТ ve kterém znamená R_a ⁶ chráněnou aminoskupinu, a

A je skupina · obecného vzorce:

ve kterém substituent R² byl definován již výše, přičemž tato sloučenina může být připravena například výše uvedeným postupem nebo postupem přípravy výchozích látek, viz dále.

Výše uvedená eliminační reakce může být provedena běžným a používaným postupem, jako je například hydrolýza, redukce nebo podobné jiné postupy. Způsob provedení této· redukce s-e vybere podle druhu chránící skupiny, která má být eliminována.

Výše uvedená hydrolýza · může být provedena postupem, při kterém se použije kyseliny (kyselá hydrolýza), bazické sloučeniny (bazická hydrolýza) nebo hydrazinu, a podobným· jiným ekvivalentním způsobem.

Mezi těmito postupy je třeba zvláště upozornit na hydrolýzu prováděnou za použiti kyseliny, která je jednou z nejpoužívanějších metod a nejvýhodnějších metod pro odstraňování chránící skupiny, kterou může být například acylová skupina, jako je například substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkanoylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina, substituovaná nebo· nesubstituovaná ar (nižší Jalkoxykarbonylová -kupina, nižší ·cykloal·koxyk.arbonylová skupina, substituovaná fenylthioskupina, substituovaná alkylidenová skupina, substituovaná aralkylidenová skupina, substituovaná cykloalkylidenová skupina nebo podobné jiné skupiny, a zvláště je nutno· uvést skupiny, které byly již uvedeny v souvislosti s Ň -ch-^r^nicí skupinou.

Jako příklad vhodných kyselin, které se používají k provedení této výše uvedené kyselé hydrolýzy, je možno uvést anorganické nebo organické kyseliny, jako je například mravenčí, trifluorroctová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, chlorovodíková kyselina, kariontovýměnná ·pryskyřice a podobné ' další sloučeniny. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se používá kyselina, která může být snadno· oddělena od reakčního· produktu běžně používaným postupem, jako je například neutralizace, nebo· destilace, prováděná za sníženého tlaku, přičemž těmito kyselinami může být například kyselina mravenčí, trifluoroctová, chlorovodíková nebo podobné jiné další sloučeniny. Výběr kyseliny, která je nejvýhodnější k provedení této· výše uvedené hydrolýzy, se provede podle chemických vlastností výchozí sloučeniny a produktu a současně také s -hledem na druh chránicí skupiny, která má být eliminována. Kyselá hydrolýza může být provedena v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Vhodným rozpouštědlem může být běžné organické rozpouštědlo, voda nebo směs těchto látek, které nepůsobí nepříznivým způsobem na průběh výše uvedené reakce. Zvláště je třeba poznamenat, že v případě, kdy se hydrolýza provádí s trifluoroctovou kyselinou, může být reakce urychlena přídavkem anisolu.

Hydrolýza, při které s-e používá bazické sloučeniny, může být použita k eliminaci chránicí skupiny, jako je například acylová skupina, a ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je to například halogenalkanoylová skupina [například trifluoracetylová skupina atd.) a podobné jiné další skupiny. Jako příklad vhodné bazické sloučeniny může být uvedena například anorganická bazická sloučenina, jako je například hydroxid alkalického kovu (jako· je například hydroxid sodný, draselný atd.), hydroxid kovu alkalických zemin (jako· je například hydroxid horečnatý, vápenatý atd.), uhličitan alkalickebc- kovu (jako je například uhličitan sodný, atd.), uhličitan kovu, alkalické zeminy (jako· je například uhličitan horečnatý, vápenatý atd.), hydrogenuhličitan alkalického kovu (jako je například hydrogenuhličitan sodný, draselný atd.), fosforečnan kovů alkalických zemin (jako je například fosforečnan hořečnatý, vápenatý atd.), fosforečnan alkalického kovu v podobě hydřogenfosfořečnanu (jako je například hydrogentosforečnan sodný, draselný atd.), nebo podobné jiné další sloučeniny, ·' a organické bazické sloučeniny, jako například acetát alkalického^ kovu ( jako je například acetát sodný, draselný atd.), dále trialkylamin (jako je například trimethylamin, triethylamin atd.), pikolin, N-methylpyrrolldm, N-methylmorfolin, 1,5-diazabicyklo [ 4,3,0 ] -5-nonen, '1,4-diazabicýklo [ 2,2,2 ] oktan, 1,5-diazabicyklo [ 5,4,0] -7-undecen, anionto-výměnná pryskyřice, nebo podobné jiné další sloučeniny. Hydrolýza prováděná s bazickou sloučeninou je často prováděna ve vodě nebo v běžném Organickém rozpouštědle nebo ve směsi těchto látek.

Hydrolýza prováděná s· použitím hydrazinu může být aplikována v případech eliminace chránící skupiny, jako; je například dvojsytná acylová skupina, například sukcinylová skupina, ftaloylová skupina nebo podobné jiné další sloučeniny.

Hydrolýza prováděná s použitím redukce může být aplikována v případech provádění eliminace takové chránící skupiny, jako je například acylová skupina, například halogen) nižší jalkoxykarbonylová skupina (jako je· například trichloret^l^ox^ykai^bonylová skupina atd.), substituovaná nebo nesubstituovaná ar (nižší) alkoxykarbonylová skupina (jako je například benzyloxykarbonylová, p-niirobenzylOxykarbonylová skupina atd.), dále 2-pyr.idylmethoxykarbonylová skupina atd.), dále aralkylová skupina (jako je například benzylová, benzhydrylová, tritylová skupina atd.) a podobné jiné další skupiny. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se výše uvedená redukce provádí například s použitím borohydridu alkalického kovu (jako· je například· borohydrid sodný atd.), dále běžnou katalytickou hydrogenolýzou a podobným jiným způsobem.

Dále je třeba poznamenat, že takové chránící skupiny, jako je například halogen) nižší Jalkoxykarbonylová nebo 8-chinolyloxykarbonylová skupina, mohou být eliminovány zpracováváním s těžkými kovy, jako je například měď, zinek nebo podobné jiné další kovy.

Reakční teplota není v tomto· případě rozhodující, přičemž je možno ji zvolit podle chemických vlastností výchozí sloučeniny a reakčního produktu a současně také podle druhu N-chránicí skupiny a podle způsobu, kterým se uvedená hydrolýza provádí, přičemž ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se uvedená reakce provádí za mírných podmínek, jako například za chlazení, při teplotě okolí nebo při mírně zvýšené teplotě.

Postup podle tohoto provedení zahrnuje ve svém rozsahu rovněž případy, kdy je funkčně upravená karboKyskupina v případě substítuentu R5, současně převedena na volnou karboxyskupinu v průběhu výše uvedené reakce nebo při zpracovávání po provedení této reakce.

Co se týče tohoto kroku, je zřejmé, že cílem této fáze je připravit všeobecně aktivnější sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém znamená R_ai aminothiazolylovou skupinu, přičemž se při tomto postupu eliminuje chránící skupina z chráněné aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce VIII, která se připraví postupy uvedenými v dalším textu.

Postup D : esterifikace

Podle tohoto provedení se připraví esterová · sloučenina obecného vzorce Ij a · její sůl, přičemž se zlepší chemické, fyziologické a/nebo farmaceutické vlastnosti odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII s volnou karboxyskupinou, která odpovídá 3-cefemové sloučenině obecného vzorce I, ve kterém představuje substituent R⁵ karboxyskupinu, nebo · její soli.

Esterifikace podle tohoto provedení se provádí· reakcí sloučeniny s volnou karboxyskupinou obecného vzorce XII, jejího· reaktivního derivátu na karboxyskupině nebo soli této· sloučeniny s esterifikujícím činidlem.

Ve výhodném provedení postupu podle tohoto vynálezu je tímto · reaktivním ·derivátem na karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce XII derivát, který byl již · jako příklad uveden v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce III.

Výše uvedeným esterifikačním činidlem může být například hydroxysloučenina a její reakční ekvivalent.

Jako vhodný příklad hydroxysloučeniny je možno uvés-t substituovaný nebo nesubstituovaný alkohol, jako je například alkanol, aralkanol, arenol nebo podobné jiné sloučeniny; zvláště je možno uvést substituovaný alkohol;

— jako je · například alkanoyloxy-nižší-alkanol (jako například acetoxymethanol, propionytoxymethanol, butyryloxymethanol, pentanoyloxymiethanol, hexanoyloxymethanol, aceitoxyethanol, propionyloxyethanol, butyryloxyethanol, pentanoyloxyethanol, hexanoyloxyethanol, acetoxypropanol, propionyloxypropanol, hexanoyloxypropanol, hexanoyloxyhexanol, palmttoyloxymethanol atd.);

— halogen (nižší Jalkanol (jako je například mono-, di- nebo tri-, chlorethanol atd.), — nižší cykloalkyl(nižší)alkanol, (jakoje například 1-cyklopropylethanol atd.), — substituovaný ar ( nižší )alkanol, [jako· je například 4-nitrobenzylalkohol, 4-chlorbenzylalkohol, 4-methoxybenzylalkohol, 3,5-di-iierc.butyl-4-hydroxybenzylalkohol, bis(methoxyfenyl) methanol atd.];

— substituovaný arenol (jako je například 4-methoxyfenol atd.), odpovídající nesubstituoviané. alkoholy nebo podobné jiné další sloučeniny.

Jako vhodný reaktivní ekvivalent hydroxysloučeniny je možno uvést běžnou sloučeninu, jako je například halogenid, alkansulfonát, arensulfonát nebo sůl hydroxysloučeniny, diazoalkan, diazoaralkan a další -sloučeniny.

Výhodným halogenidem uvedené -hydroxysloučeniny může být chlorid, bromid nebo jodid.

Výhodným alkansulfonátem nebo arensulfonátem uvedené hydroxysloučeniny může být například meilhansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, tosylát nebo podobné sloučeniny.

Výhodnou solí uvedené hydroxysloučeniny může být například sůl alkalického kovu, jako je například lithná, sodná, draselná sůl nebo jiné podobné sloučeniny.

Výhodným diazoalkane-m a diazoaralkanem může být například diazomethan, diazoethan, diazopropan, difenyldiazomethan nebo podobné jiné sloučeniny.

Výše uvedená reakce může být provedena v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, přičemž jako vhodné rozpouštědlo je možno uvést N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo jakékoliv jiné další rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na průběh výše uvedené reakce, přičemž uvedená reakce se provádí při teplotách pohybujících se od teploty chlazení do teploty zahřívání. V případě výše uvedené reakce je možno rovněž jako rozpouštědla použít kapalné hydroxysloučeniny.

Výše uvedená reakce se ve výhodném provedení postupu podle vynálezu provádí v přítomnosti anorganické nebo organické bazické sloučeniny, přičemž příklad těchto sloučenin byl uveden v souvislosti s postupem, který je označen jako postup C.

V případě přípravy substituované nebo nesubstituované arylesterové sloučeniny obecného vzorce Ij, a zvláště v případě přípravy substituované nebo nesubstituované fenylesiterové sloučeniny se tato reakce provádí reakcí

a) sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli s fenolem nebo solí fenolu v přítomnosti kondenzačního činidla, přičemž příklad těchto sloučenin byl uveden ve výše uvedeném textu, nebo

b) reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce XII, ve výhodném provedení postupu podle vynálezu smíšeného kyselinového anhydridu sloučeniny obecného vzorce XII, s fenolem nebo jeho solí v přítomnosti bazické sloučeniny.

V případě, že se sloučenina obecného vzorce XII, ve které je substituentem A skupina obecného vzorce:

-C~

II

O-R^z ve kterém znamená R² alifatický uhlovodíkový Zbytek substituovaný kárboxyskupinou, použije jako výchozí sloučenina v této uvedené reakci, je možno uvedenou karboxyskupinu rovněž esterifikovat v závislosti na reakčním činidle a reakčních podmínkách, a rovněž toto provedení spadá do rozsahu vynálezu.

Dále je nutno uvést, že v případě, kdy je připravována 2-cefemová sloučenina odpovídající sloučenině obecného vzorce I], potom uvedená 2-cefemová sloučenina může být převedena na 3-cefemovou sloučeninu obecného vzorce Ij oxidací a potom redukcí výsledné S-oxidové sloučeniny běžným způsobem. Toto provedení rovněž náleží do rozsahu vynálezu.

Postup E: tvorba karboxysloučeniny

Podle tohoto provedení se připraví sloučenina s volnou karboxyskupinou obecného vizorce Ik nebo sůl této sloučeniny, a zvláště sloučenina obecného vzorce Ik ve které

R¹ znamená thiadiazolylovou skupinu nebo thiazolyLovou skupinu obecného vzorce:

ve kterém substituent R⁸ byl definován již výše, a

A je skupina obecného vzorce:

-ckde substituent R² byl definován již výše, která všeobecně projevuje větší antimikrobiální aktivitu ve srovnání s odpovídající funkčně modifikovanou karboxysloučeninou obecného vzorce XIII.

Z hlediska výše uvedeného je zřejmé, že význam funkčně upravené karboxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce (XIII) se projeví hlavně při syntetické přípravě pomocí chemických postupů výše uvedených.

Výše uvedený postup se provede převedením funkčně modifikované karboxyskupiny ve výchozí sloučenině obecného- vzorce XIII na volnou karboxyskupinu, přičemž ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je touto funkčně modifikovanou karboxyskupinou v případě substituentu Rb⁵ ve sloučenině XIII esterifikovaná karboxyskupina, která byla jako příklad uvedena v souvislosti se substituentem R⁵ u sloučeniny obecného vzorce I.

Metoda, jak provést tento postup, zahrnuje běžné známé postupy, jako- je například hydrolýza, redukce a podobné jiné další postupy.

Postup, při kterém se provádí hydrolýza, je možno provést běžným způsobem, při kterém se používá kyseliny, bazické sloučeniny, enzymu nebo enzymatického přípravku a podobně.

Jako příklad vhodných kyselin a bazických sloučenin je možno- uvést sloučeniny, které byly jako příklad uvedeny ve výše uvedeném postupu označeném jako postup C, přičemž kyselá hydrolýza nebo hydrolýza pomocí bazické sloučeniny mohou být provedeny podobným způsobem, jako bylo uvedeno v případě postupu označeného jako postup C.

Příkladem vhodného enzymu je esteráza a esterázové přípravky, které projevují esterázovou aktivitu, jako je například kultivační médium mikroorganismu nebo zpracovaná biomasa mikroorganismu, dále přípravky ze zvířecích nebo rostlinných tkání, nebo podobný jiný materiál, přičemž ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je to kultivační médium mikroorganismu nebo zpracovaná biomasa mikroorganismu.

Výše uvedená esteráza, která se používá na enzymatickou hydrolýzu, může být použita nejenom v čistém stavu, ale rovněž i v surovém stavu.

Tato- uvedená esteráza se běžně vyskytuje například v různých druzích mikroorganismů, přičemž může být velmi snadno izolována ze vzorku půdy a jiných zdrojů a z ostatních -zdrojů běžnými prostředky, a rovněž může být dále izolována z uložených kultur, které jsou uloženy k dispozici neomezenému okruhu osob ve sbírkách mikroorganismů, jako jsou například:

ATCC (Američan Type Culture Colection, Marylanid, USA),

IAM (Institute -of Applied Microbiology, University of Takyo, Japonsko),

IFC (Institute For Fermentation, Osaka, Japonsko j,

IID (The Institute for Infectious Diseases, University -of Toky o, Japonsko),

CBB (Centraalbureau voor Schimmelcultures, Bearn, Holandsko),

FERM (Fermentation Research Institute,

Agency of Industrial Science and Technology, Chiba, Japonsko),

NRRI (Northern UHli^ati-on Research and

Developinent Division, U. S. Department of Agriculture, Illinois, USA) a podobné další instituce.

Co se týče mikroorganismů, které projevují esterázovou aktivitu, mohou být jako příklad uvedeny mikroorganismy, které - náleží - k rodům Bacilus, Corynebacterium, Mikrococcus, Flavobacterium, Salmonella, Staphylococcus, Vibrto, Microbacterium, Escherichia, Ariihrobacter, Az-otobacter, Alcaligenes, Rhizobium, Brevibacterlum, Kluyvera, Próteus, Sarcina, Pseudomonas, Xanthomonas, Protaminobacter, Comamonus - a dalším.

Jako příklad výše uvedených mikroorganismů je možno- uvést:

Bacillus subtilis IAM-1069, IAM-1107, IAM-1214,

Bacillus sphaer^icus IAM-1286, Corynebacterium equi IAM-1308, Micrococcus variana IAM-1314 Flavobacterium· -rigeus IAM-12'38, Salmonella tyrhimurlum IAM-1406, Sťaphylococcus eridermldis ΙΑΜ-1296, Mlcrcbacterium flavum IAM-1642, Alcaligenes faecalis ATCC-8750, Artihrobacter simplex ATCC-6946, Azotobacter vinelandii IAM-1078, Escherichia ooll IAM-1101, Rhizobium japonicum IAM-0001, Vibrio- metchnikovii IAM-1039, Brevibacterium helbolum IAM-1637, Proiiaminobacter alboflavum IAM-1040, Comamones terrigena IFO-12685, Sarcina lutea IAM-1099,

Pseudomonus schuylkilliensis IAM-1055, Xanthomonas trifollii ATCC-12287, a - podobné jiné mikroorganismy.

Při provádění enzymatické hydrolýzy může být výše uvedená esteráza výhodně použita ve formě kultivačního -prostředí, které se získá kultivací mikroorganismů, které mají esterázovou aktivitu, - jakýmkoliv vhodným způsobem, nebo ve formě zpracované biomasy.

Kultivace mikroorganismů může být uskutečněna všeobecně jakýmkoliv vhodným způsobem. Při tomto pěstování je třeba použít kultivačního média, přičemž zde může být -použito živné prostředí, které obsahuje zdroje asimilcvatelného uhlíku a - dusíku a anorganických solí. Jako výhodný ' - zdroj uhlíku je možno uvést například glukózu, sacharózu, laktózu, cukry, glycerin a škrob. Výhodným zdrojem dusíku jsou například masový výtažek, pepton, glutenová moučka, kukuřičná moučka, moučka z bavlníkových semen, moučka -ze sóji, 'kukuřičný výluh, kvasnicové extrakty, kaseinový hýdrolyzát a aminokyseliny, stejně -tak je možno použít anorganické a organické dusíkaté sloučeniny, jako jsou například ^: ' amonné soli (jako je například síran amonný, dusičnan amonný, fosforečnan amonný atd.), dále dusitan sodný nebo podobné jiné další sloučeniny.

V případech, kdy je to nezbytné, je možno rovněž použít i další minerální soli, jako jsou například uhličitan vápenatý, fosforečnan sodný nebo draselný, soli hořčíku a mědi, a dále různé vitamíny.

Vhodná hodnota pH kultivačního média, vhodná kultivační teplota a vhodná kultivační doba se mění s použitým druhem mikroorganismů. Požadovaná hodnota pH kultivačního prostředí obvykle leží v rozmezí od pH 5 do· pH 8. Použitá teplota se obvykle pohybuje v rozmezí asi od 20 asi do 35 °C. Doba kultivace se obvykle pohybuje v rozmezí od 20 do 120 hodin.

Kultivační prostředí takto získané a jeho zpracovaná biomasa mohou být použity pro enzymatickou hydrolýzu podle vynálezu v takovém stavu, v jakém jsou. Termínem „zpracovaná biomasa“ kultivačního média se míní jakýkoliv přípravek, který projevuje esterázovou aktivitu, která je zpracována běžným vhodným způsobem za účelem zvýšení její esterázové aktivity.

Esterázo'vá aktivita kultivačního média je soustředěna v buňkách (intťacelulárně) a/ /nebo vně buněk (extracelulárně).

V případě, kdy je aktivita soustředěna hlavně v buňkách, je možno použít například následující přípravky jako zpracované biomasy kultivačního média:

1. buňky v surovém stavu: oddělené od kultivačního média běžným způsobem, jako je například filtrace nebo odstřeďování;

2. buňky v suchém stavu: získané sušením uvedeného materiálu obsahující buňky v .surovém stavu běžným způsobem, jako je například lyofilizace a vakuové sušení;.

3. bezbuněčný extrakt: získaný rozrušením uvedených buněk v surovém stavu nebo sušených buněk běžným způsobem (jako je například rozemílání buněk za pomoci aluminy, mořského písku atd., nebo zpracováváním buněk ultrazvukem j;

4. enzymový roztok: získaný čištěním nebo částečným čištěním uvedeného bezbuněčného extraktu běžným způsobem.

V případě, kdy je aktivita soustředěna hlavně vně buněk, mohou být použity následující přípravky jako zpracovaná biomasa:

1. kapalina nad usazeninou nebo filtrát: získané z kultivačního média běžným způsobem, nebo

2. enzymový roztok: získaný čištěním nebo částečným čištěním uvedené kapaliny nad usazeninou nebo filtrátu běžným způsobem.

Uvedená enzymatická hydrolýza se provádí tak, že se · do kontaktu uvede sloučenina obecného vzorce XIII s kultivačním médifem mikřůúťgamsmu nebo s jeho zpracovanou · biomasou ve vodném prostředí, jako je například voda nebo tlumivý roztok (jako je například fosfátový tlumič atd.), a ve výhodném provedení postupu podle vynálezu v přítomnosti běžného povrchově aktivního činidla. To znamená, že se výše uvedená reakce obvykle provádí přidáním sloučeniny obecného vzorce XIII do kultivačního média mikroorganismu nebo· do· jeho kapalné . zpracované biomasy (jako je například kapalina nad usazeninou, filtrát, enzymový roztok atd.), nebo do roztoku nebo suspenze kultivačního média nebo do· jeho zpracované biomasy ve vodném prostředí. V · některých případech je výhodné provádět míchání uvedené reakční směsi.

Výhodná hodnota pH reakční směsi, koncentrace .substrátů, reakční doba a reakční teplota se mohou měnit s charakteristikami kultivačního média nébo s charakteristikami jeho zpracované biomasy, které · se v daném případě použije, nebo s· charakteristikami a vlastnostmi sloučeniny obecného vzorce XIII, která se v daném případě použije. Přesto je možno uvést, že výhodné reakční podmínky ve výhodném provedení postupu podle vynálezu j-sou následující: hodnota pH se pohybuje v rozmezí od 6 do 8, teplota se pohybuje v rozmezí od 20 do 50 °C a ještě výhodněji od 25 do 35 °C, a reakční doba se pohybuje · od 1 do 100 hodin. Koncentrace výchozí sloučeniny obecného· vzorce XIII, která se v daném případě použije jako substrát v reakční směsi, se může pohybovat v rozmezí od 0,1 do 100 miligramů na mililitr, a ve výhodném provedení se toto množství pohybuje v rozme'zí od 1 do 20 miligramů na mililitr.

Provedení redukce v případě postupu podle vynálezu, může být uskutečněno podobným způsobem, jako je to uvedeno ve výše uvedeném postupu C.

Postup podle vynálezu zahrnuje ve svém rozsahu také ty případy, kdy je chránící skupina v chráněné aminoskupině v případě substituentu R6, který je substituentem na thiázolylové skupině v případě substituentu R¹, eliminována a/nebo esteirifikována karboxyskupina, která je případným substituentem v uhlovodíkovém alifatickém zbytku v případě substituentu R^{1 2 * *} vztahujícím se ke skupině A, je převedena na volnou · karboxyskupinu v průběhu provádění reakce nebo po · provedení této reakce.

Sloučeniny, které se získají postupem shora uvedeným, mohou být izolovány a čištěny běžnými způsoby.

V případech, kdy předmětná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I obsahuje volnou karboxyskupinu v případě substituentu R5 a/nebo volnou aminoskupinu v · případě substituentu R⁶, může být převedena na farmaceuticky přijtelnou sůl této sloučeniny běžným způsobem.

Sloučeniny.podle vynálezu obecného vzorce I, farmaceuticky přijatelné soli · těchto sloučenin a bioprekurzory těchto sloučenin projevují velkou antimikrobiální aktivitu v souvislosti s inhibováním růstu různých druhu patogenních mikroorganismů grampozitivních a gramnegativních ' bakterií, přičemž je možno těchto sloučenin použít jako antimikrobiálních prostředků.

Podle shora uvedených postupů se konkrétně připraví například následující sloučeniny:

7-(2-( 2-amino-4-thi azo ly 1) -2-methoxyaminoacetamido · Jt3-^iethoxy-3-cefemt -4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-aminot4-thiazoiyi ^-methoxyiminoacetamido ]-2,3-d imethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino - 4-Шаго1у1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylová kyselina (anti isomer),

7-(2-( 2-ammo-4-thiazolyl) t2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina [syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4 4hiazo 1 yl) -2-methoxyt iminoacetamido ] -3-tosyioxyt3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-αΐΉίηο-4--1ΰ3ζο1ν1) -2-ethoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-ami no--l-ttiíazoly 1) t2-ethoxyiminoacetamido ] -3-c hlor-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-íaim^'no-'^--Ih^^z-o^^^^;L) -2-isopropo-xyiminoacetamido ] -3-cef em-4-kar boxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4--hiazolyl) t2-pгopoxyiminot acetamido ] t3-chlort3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2am ino4--híazol у 1) -2-propoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazoiyi )-2-isobutyloxyiminoacetamido ] -3-cef emt4-karboxyiová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-) -2-n-butoxyiminoacetamido ] t3-cefem-4-karboxyiová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino--^-t^ilazo 1 yl) -2-n-hexyloxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-^arboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-ammo-4-thiazolyl ^-cyklohexyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazoly 1) -З^Пу^у^щ^С)acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-3ΐηιηΌ-441ιί3ζο1γ1) -2-pr opargyloxyiminoacetamidO'.]-3-cefemt4-karboxyiová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl ] -2-ethoxykarbonylmethoxyiminoacetamido- ]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-karboxymethOxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-aшino-4-thiazolyl) -2-n-pentyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( З^пши^-Нпаго^!) -2- (2,2,2-trif luorethoxyamino) · acetamido J -3-cef em-á-karboxylová kyselina (syn isomer),

7- [ 2- (2-ammo-4-thiazo1y1) -2- (2-chlorethoxyimino) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2- (2,2,2-trif luorethoxyimino) acetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-f ormamido-4-thiazolyl) -2-rnethoxyiminoacetamido· ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina · (anti isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-n-oktyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2,-( 2-amino-4-thiazolyl) -2- (2,3,3-trif luor-2-pr openyloxyimino) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4--hiazolyl) -2tlauroy1oxyt methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-n-butoxyiminoacetamido· ]-3-chior-3-cefem-4t -karboxylová kyselina · (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-n-butoxyiminoace-tamido ] -3-rnethoxy-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-(2-( · 2-amino-4-thiazolyl) -2-propargyloxyimin-oacetamido ] -3-methoxy-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

7-[ 2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2'-trif luormethoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-kar boxylová kyselina (syn isomer), dále odpovídající funkčně modifikované deriváty, jako jsou následující sloučeniny:

hexanoyloxymethyl-7- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), pivaloyloxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-ce-fem-4-karboxylát (syn isomer),

4-nitr obenzyl-7- [ 2- (2-amino--^^^I^i^iazo^:^l) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer),

4-nitr obenzyl-7- [ 2- (2-amino-4 --hiazo lyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-hydroxyt3-cefem-4-karboxylát (syn isomer),

4-nitr obenzyl-7- [ 2- (2-31^^-441^20.^1) -2-ethoxyiminoacetamido ] -3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-n-propoxyiminoacetamido ] -3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer),

4-nitrobenzyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-isobutoxyiminoacetamido ] -3-hydr oxy-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), a dále odpovídající soli těchto sloučenin, jako jsou například:

(2) Testované sloučeniny:

7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylát sodný (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylát vápenatý (syn isomer),

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát horečnatý (syn isomer), argininová sůl 7-[2-(2-amino-4-thiazolylJ-2-methoxyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), lysinová sůl 7-|2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), hydrochlorid kyseliny 7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové (syn isomer).

Za účelem prokázání použitelnosti co do účinku sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I budou v dalším textu uvedeny testy a výsledky testů prováděných s některými reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I.

1. Antibakteriální aktivita in vitro [1] Testovací metoda:

Antibakteriální aktivita sloučenin podle vynálezu byla stanovena metodou dvojnásobného zředění na agarové desce, jak bude popsáno v následujícím.

Očko se stonásobně zředěnou kulturou, pěstovanou přes noc, každého pěstovaného druhu v triptikázo-sojovém médiu bylo položeno na agar s nálevem ze srdeční svaloviny (ΗΙ-agar), který obsahoval zvyšující se koncentrace testovaných sloučenin, a inkubace byla prováděna při teplotě 37 °C po dobu 20 hodin. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla vyjádřena v μ/ml.

... 7-[2-(2-ammo-4-thiazolyl)-2'-metho- xyimmoacetamido]-3-cefem-4ikarboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy- iminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxy- iminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-metho- xyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer],

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-pro- poxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-buto- xyiminoace‘tamido]-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-allyl- oxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propar- gyloxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-pentyl- oxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-hexyl- oxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer), . . . 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-cyklo- heíxyloxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-

-chlorethoxyimino) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer),

... 7-[2-{2-amino-4-thiazolyl)-2-(2,2,2-

-trif luorethoxy imirio) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer).

ΙΌ UO in CO CM CM CM CD CD 1Ω. M. O. 0^0 in q rď cO o o O* r-Γ r-T

VII VII VII VII

CO T-i

UO

CD CM UO CO UO uq eq cq, cq oq io сч r-Γ o o o o τ-Γ cd

VII VII

CD

CO Ο) ΙΌ OD LO

D CO Cq CM CM ' UD cm. cď cd CD o O rH CO

VII

UO

CD . CM CD

1П. · Η O. r- CM. in q τ-Γ cd O O* cd r- cm

VII Vil

LO UO

CO CM CM co co UO, CM O. CD τ—I io T-q τ-Γ cd cd cd cd τ-Γ cd

VII VII VII ю

cd Д •rH Д

CD >cd ti o co in , сч Щ ló. co. С. гЧ. Г-Ί c сч cd cd cT o * ’⁴ VII co

UO CO CM cí cd cd co

LO

O CO 00 CD CD CD q т-Ч tq. c*q uq in q o* od o cd r-T r-Γ cm

VII

UO UO UO

CO UO CM CM CM cq CO h o q o o in d. od q o* o o r-Γ cd

VII Vil VII Vil

CO· CD UO CD CO in. UO. сч. о tx m q r-T rT O~ o o* rd rVil

CM

UO LO

CD CM' CM in

CO, r- r- O O cí tfd cd cd cd cd c co сч

VII VII ¹⁴

CD CO CD CD or CO cq r—. cqcMq, r- r— со со* о q* rd со* oo

UO UO UO UO in CM CM CM CM CD . co oq cq cq o, cq co q CD o* o o o o r-T

VII VII VII VII

CO

UO UO UO

CO CM CM CM rn 00 qnqqqS rr- O O O O . CO

VII VII Vil VII w

O3 Φ +-»

TI

0) r—4

CA '>> >

OO >· rti ti ř-l Tj 'Ф ti 03 > o

4->

OO Φ H

ti 'cd >

o >o cd o Λ >4 rti

4l Tj 'Φ > o M

OO

H

Cd CD O CM

CD Й Φ ř-i Π cd

CD

O Q O o 0 _ >ч 2 д ω а-я

8

СЧ co n° o

’Τ* Φ <

O

CD

O τι u O

Z ω

cd ьс >

ω

Φ

4-J

O

- 54 ω Ы Ph o

o cd 2 o cd ’Ξ?° о ¹⁴

0.2 rω rQ й 03 а — g

C/J φ

4-J

О

Ph

Φ ’ϋΟ ДЭ Φ w

17 9 6 1

2. Ochranný účiirek vůči pokusné infekci u myší (1) Testovací metoda: .

Samečkové myší druhu ICR, ve stáří 4 týdnů, přičemž · hmotnost každého jedince se 'pohybovala v rozmezí od 18,5 do 21,5 g, byly soustředěny do skupin po 10 jedincích. Testované bakterie byly pěstovány přes noc při · teplotě 37 °C v tryptikázosójovém agaru a potom byly suspendovány v 5% mucinu, přičemž byla získána suspenze. Výše uvedené myši byly dávkovány intraperitoneálně 0,5 ml výše uvedené suspenze. Roztok, který obsahoval testovanou sloučeninu, byl podáván subkutánně výše uvedeným myším v různých dávkách jednu hodinu po oddělení buněk. Hodnoty EDgo byly zjišťovány na základě počtu myší, které přežily, pro každou dávku po· čtyřech dnech pozorování.

(2) Testované sloučeniny:

C.

... 7-[2-(2-amino-4-thiaz.clyl)-2-methoxyiminoa-cetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer), kontrolní ... 7-[2-(2-amino-4-thiazolylJ-2-methoxyiminoacetamido]cefalospolanová kyselina (syn isomer j.

(3) Výsledky testu:

Testované bakterie

Apliko- ED50 (s. c.] (mg/kg] vané buň- Testované ky/myš sloučeniny kontrolní

MIC Og/ml]

Množství Testované inokula sloučeniny kontrolní

Escherichia coli 54 Klebsiella pneumoniae Próteus rettgeri 24 Serratia marcescens 58

	10° +1	0,78	3,13
1,1	X	107	0,95	2,8	10-242	0,05	0,1
					10°	0,39	3,13
8	X	106	0,98	0,995	10-2	< 0,025	0,05
					10°	1,56	50
9,9	X	106	0,39	1,171	10-2	< 0,025	0,1
					10°	25	50
1,2	X	107	3^,562⁺³	31,427+³	10-2	0,39	1,56

⁺¹: kultura pěstovaná přes noc, +²: stonásobně zředěná kultura pěstovaná přes noc, +3: ošetření dvěma oddělenými dávkami po 1 hodině a po 3 hodinách po infekci.

3. Akutní toxicita (1) Testovací metoda:

Deset samečků a deset samiček krys ve stáří 6 týdnů (druh JCL—SD) bylo soustředěno do skupiny. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v destilované vodě a potom byly podány subkutánně a intravenózně uvedeným jedincům. Uvedená zvířata byla pozorována po dobu 7 dní po dávkování. Hodnoty LD50 ' byly zjišťovány na základě počtu zemřelých zvířat Lichtfield-Wilcoxonovou metodou.

(2) . Testované sloučeniny:

7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamidoj-3-cef em-4-karboxylová . kyselina (syn isomer).

(3) Výsledky testu:

Testovaná zvířata	Pohlaví	LD50 (mg/kg)
s. c.	i. v.
krysy	samečkové samičky	> 8000 > 8000	asi 8000 > 8000

až 24 hodinách byly těmto zvířatům odebírány vzorky žluče a moče. Koncentrace těchto testovaných sloučenin byla ve vzorcích stanovena biozkouškou (disková metoda), přičemž ' bylo· jako testovacího organismu použito Batillus subtilis ATCC-6633, a potom bylo· stanoveno zužitkování ve vzorcích žluče a moče.

4. Absorpční schopnost (1) Testovací metoda:

Testované sloučeniny byly podány orálně skupině 5 krys (druhu JcL-SD, ve stáří 6 týdnů, samečkové), které byly předtím, udržovány v půstu. Asi po 0 až 6 hodinách a po (2) Testované sloučeniny:

7-(2-( 2-amino-4--hiazoly 1) -2-n-pentyl‘oxyiminoacetamido ] -3-cef em-4--kariboxylová kyselina (syn isomer).

(3) Výsledky testu:

Celkové zakoncentrování v moči a ve žluči po 24 hodinách bylo 22,8 °/o.

V případě ' profylaktického a/nebo terapeutického podávání aktivních sloučenin podle vynálezu Obecného· vzorce I je třeba poznamenat, že je možno podávat je ve formě běžných farmaceutických přípravků, které obsahují uvedené sloučeniny jako účinnou složku, dále ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami, jako jsou například organické nebo anorganické pevné nebo kapalné látky, které jsou vhodné pro orální, parenterální nebo esternální podávání. Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, jako jsou například· · kapsle, tablety, dražé, masti nebo čípky, nebo v kapalné formě, jako jsou například roztoky, suspenze nebo emulze. V případě, kdy to· je nezbytné, je možno do výše uvedených přípravků přidat různá přídavná činidla, stabilizační činidla, smáčecí činidla nebo emulgační činidla, dále tlumicí prostředky a další všeobecně známé přídavné prostředky.

Podávané množství sloučenin podle vynálezu se může pohybovat v širokých mezích, přičemž toto množství závisí na stáří a stavu pacienta, na druhu nemoci a na stupni infekce a rovněž na druhu aktivní sloučeniny obecného· vzorce I, která má být k léčení použita, atd., přičemž pro ošetřování pacientů s infekčními onemocněními, způsobenými patogenními bakteriemi postačují průměrně jednotlivé dávky: asi 50, 100, 250' a 500' mg. Všeobecně je možno uvést, že účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být podávány v množství pohybujícím se mezi 1 mg/kg a 100 mg/ /kg a ve výhodném provedení od 5 mg/kg do 50 mg/kg.

Následující příklady provedení postupu podle vynálezu ilustrují vynález detailněji, aniž rozsah nějak omezují.

Příprava výchozích sloučenin:

Příklad A

1. Podle tohoto· provedení se roztok ethyl-2-melhΌxyiminoacetoacetátu (směs syn a anti isomerů] v množství 34,6 g a terc.butoxykarbonylhydírazinu v množství 26,4 g v ethanolu o objemu 200 ml, míchá po· dobu 7,5 hodiny při teplotě okolí a potom se tato směs ponechá v klidu přes noc, přičemž se vysrážejí krystalky. Takto získané krystalky se oddělí filtrací, promyjí se ethanolem a nakonec se usuší, přičemž se získá 2-methoxyimino-3--crc.^,butoxykarbonylhydrazon butyrát ethylnatý (směs syn a anti isomerů] v množství 41,7 g, přičemž teplota tání se pohybuje v rozmezí od 144 do 145 °C. Charakteristika produktu:

I. R. Vmax (nujol).

3200, 1750, 1705, 1520 cm’¹.

N. M. R. 5ppm (CDCls):

8,52 (1H, pásmo s],

4,35 (2H, q, J = 7 Hz),

4,10 (3H, s),

2,00 (3H, s],

1,50 (8H, s),

1,33 (3T, t, J = 7 Hz],

2. Podle tohoto provedení se přidá chlorid slrnatý v množství 15,9 ml za míchání při teplotě okolí k roztoku 2-methoxyimino-3-terc.butoxχ^,karbony1hydrazonbutyrátu ethylnatého (směs syn a anti isomerů) v množství 14,36 g v methylenchloridu v množství 150 ml a získaná směs· se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. K této· reakční směsi se· potom přidá voda s ledem v množství 300 ml a vzniklá methylenchloridová vrstva se potom promyje vodou, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a nakonec nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a · nakonec se usuší pomocí síranu hořečnatého. Použité rozpouštědlo se oddestiluje, přičemž se získá olejovitá hmota. Tento olej se vyčistí v chro-matografické koloně, přičemž se použije jako náplně silikagelu a jako elučního· činidla se použije směsi benzenu a n-hexanu (v poměru 19 : 1), přičemž se nejprve získá 2-methoxyimino-2- (l,2,3-t!hiadiazol-4-

-yl)acetát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 1,8 g, přičemž teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 77 do· 79 °C. Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

1720, 1595 cm¹.

N. M. R. Óppm (CDC13·):

8,92 (1H, s),

4.46 (2H, q, J = 7 Hz),

4,06 (3H, s),

1.38 (3H, t, J = 7 Hz).

Z následujících frakcí se získá 2-methoxyimino-2- (l,2,3-thiadiazol-4-yl) acetát ethylnatý ve· formě anti isomerů v m'nožství 0,7 g, přičemž výsledný produkt je ve formě oleje. Charakteristika produktu:

I. R. vmax (film):

1730, 1590 cm-1.

N. M. R. óppm (CDC13):

9.38 (1H, s),

4.47 (2H, q, J — 7 Hz),

4,20 (3H, s),

1,40 (3H, t, J = 7 Hz).

3. Podle tohoto provedení se přidá 1 N vodný roztok hydroxidu sodného v množství

6,7 ml k roztoku 2-methoxyiminO-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl Jacetátu eťhylnatého ve formě syn isomerů v množství 1,2 g v methanolu v množství 10 ml a takto získaná směs se ' míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí. Z této reakční směsi se v dalším postupu oddestiluje methanol a ke zbytku se přidá voda. Takto získaná směs se potom promyje etherem, hodnota pH se upraví na 1 zla pomoci 10% kyseliny chlorovodíkové a nakonec se provede extrakce s ethylesterem kyseliny octové. Získaný extrakt se promyje nasycený vodným roztokem chloridu sodného a nakonec se provede sušení síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlo se oddestiluje, přičemž se získá prizma kyseliny 2-methoxy imino-2- (l,2,3-thiadiazol-4-yl)octové ' ve formě syn isomerů v množství 0,7 g. Teplota tání tohoto' produktu se pohybuje v rozmezí od 110 do 113 °C.

I. R. v_nnx (nujol):

2750—2150, 1730, 1595 ешЧ

N. M. R. %_Pm (de-DMSO):

9,47 (IH, s),

4,01 (3H, sj.

Příklad B

1. Podle tohoto provedení se přidá rromělněný uhličitan draselný v množství 160 g k roztoku 2-hydr'oxyiminoacetoacбtátu ethylnatého ve formě směsi syn a anti isomerů v množství 152 g v acetonu o objemu 500 ml. K této směsi se potom po kapkách přidává dimethylsulfát v množství 130 g, přičemž se touto směsí míchá a přidávání se provádí 1 hodinu při teplotě pohybující se v rozmezí od 45 do 50 cc, a potom se získaná směs míchá po dobu dalších 2 hodin. Nerozpustné látky se odfiltrují a získaný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Odfiltrovaný nerozpustný materiál se rozpustí ve vodě o objemu 500 ml a získaný roztok se přidá k výše uvedenému zbytku. Získaná směs se potom extrahuje dvakrát ethyleste-em kyseliny octové o' objemu 300 ml. Získaný extrakt se potom promyje dvakrát vodou o objemu 200 ml a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě Θ' objemu 200 ml a .směs se potom usuší za pomoci síranu hořečnatého. Použité rozpouštědlo se potom oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se oddestiluje za sníženého tlaku, přičemž se získá bezbarvá olejovité hmota, což je 2-methoxyiminoacetoacetát ethylnatý ve formě syn a anti isomerů, v množství

145,3 g. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 55 do 64 °C/67,5 Pa sloupce. Charakteristika produktu:

I. R. v_max (film):

1745, 1695, 1600 cm1.

N. M. R. 5p„m (CDC13):

4.33 ' (4H, q, J = 8 Hz),

4,08 (3H, s),

3,95 (3H, s),

2,40 ' (3H, s),

1,63 (3H, s),

1.33 (6H, t, J = 8 Hz).

2. V tomto provedení se přidává sulfurylchlorid v množství 235 ml po kapkách během 20 minut za míchání a chlazení na ledové lázni k roztoku 2-methoxyimino'acetoacetátu ethylnatého ve formě syn isomerů a v množství 500 g v kyselině octové ' o objemu 500 ml a získaná směs se potom míchá přes noc za současného chlazení vodou. Potom se do reakční směsi přivádí dusík po dobu 2 hodin a získaná směs se nalije do vody o objemu 2,5 1. Tato směs se potom podrobí extrahování methylenchloridem o objemu 500 ml a potom znovu methylenchloridem o objemu 200 ml a získané extrakty se spojí. Tyto spojené extrakty se potom promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a hodnota pH ' se upraví na 6,5 přídavkem vody o ' objemu ' 800 ml a hydrogenuhličitanu sodného. V dalším postupu se oddělí methylencil-oridová vrstva, tato vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného a usuší se síranem horečnatým. Použité rozpouštědlo se oddestiluje, přičemž se získá 2-me'thoxyimino-4-chlo_iгacбtoacetát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 559 g. Charakteristika produktu:

^I· ^R- ^vmax ⁽film)^:

1735, 1705 cm-1.

3. Podle tohoto provedení se přidá 2-metho.xyimino-4--hloracetoacetáí ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 50 g během 3 minut za míchání při teplotě okolí k roztoku thiomočoviny v množství 18,4 g a octanu sodného v množství 19,8 g ve směsi metanolu o objemu 250' ml a ' vody '-o objemu 250 ml. Potom se takto získaná směs promíchává po dobu 35 minut při teplotě pohybující se v rozmezí od 40 do 45 °C a tato •reakční směs se potom ochladí 1edern a hodnota pH se upraví na 6,3 za pomoci nasyceného roztoku hydrogmuhličitanu sodného ve vodě. Tato směs se v dalším postupu míchá po dobu 30 minut při téže výše uvedené teplotě, vysrážený podíl se oddělí filtrací, promyje se vodou o objemu 200' ml a potom diisrpropylбthбrem o objemu 100 ml, a nakonec se usuší, přičemž se získají bezbarvé krystalky 2-methrxyimino-2- (2-amino-l^-thiazoM-yl) acetátu бťhylnatéhr ve formě syn isomeru v množství 37,8 g. Teplota tání takto připraveného produktu s-e pohybuje v rozmezí od 161 do 162 °C.

C ha rak tor.ist ika produktu:

L ^R. ^vmax ^ЩП¹}·

3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm-1.

Ν. M. R. á_ppin (CDCls):

6,72 (1H, s),

5,91 (2H, pásmo s),

4.38 (2H, q, J = 7 Hz),

4,03 (ЗЫ, s),

7.38 (3H, t, J - 7 Hz).

4. Podle tohoto provedení se přidá ethanol v množství 10 ml к suspenzi 2-methoxyimino-2- (2-amino-l,3-thiazol-4-yl) acetátu ethylnatého ve formě syn isomerů v množství 2,2 g v 1N vodném roztoku hydroxidu sodného o objemu 12 ml a takto připravená směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě okolí. Hodnota pH takto získané reakční směsi se potom upraví na 7,0 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a ethanol se potom oddestiluje za sníženého tlaku. Po tomto kroku se získá vodný roztok, který se promyje ethylesterem kyseliny octové, hodnota pH se potom upraví na 2,8 pomocí 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá za chlazení pomocí ledu, přičemž se vysráží krystalky. Takto oddělené krystalky se odfiltrují, promyjí se acetonem a nakonec se provede rekrystalizace z ethanolu, přičemž se získají jehličky

2-methoxyimino-2- (2-amino-l,3-thiazol-4-yl) octové kyseliny ve formě syn isomerů a ve výtěžku 1,1 g. Charakteristika produktu:

I. R. V_inax (nuj‘Ol).

3150, 1670, 1610, 1585 cm¹.

Ν. M. R. 5_pprn (de-DMSO):

7,20 (2H, pásmo s),

6,85 [1H, s),

3,83 (3H, s).

Příklade

1. Podle tohoto provedení se přidá sulfurylchlorid v množství 35,2 g ve formě jednorázového přídavku к míchanému roztoku 2-ethO'xyimino-3-oxoibutyrátu ethylnatého ve formě syn isomerů v množství 48,9 g v kyselině octové o objemu 49 ml při teplotě okolí a takto připravený roztok se potom míchá pří téže uvedené teplotě po dobu 4 hodin. Po provedení této operace se výše uvedený roztok přidá do vody o> objemu 200 ml, a konečný roztok se extrahuje meťhylenchloridem. Získaný extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se promyje vodou. Získaný roztok se usuší síranem horečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, přičemž se získá 2-eth-oxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 53,8 g, přičemž tento produkt je ve formě světle žlutého oleje.

2. Podíle tohoto provedení se směs skládající se z 2-ethoxyimino-3-oxiO-4-chlorbutyrátu ethylnatého ve formě syn isomerů v množ^ ství 38,7 g, thiomočoviny v množství 13,2 g, acetátu sodného v množství 14,3 g, metha nolu o objemu 95 ml a vody v množství 95 ml, míchá při teplotě 48 °C po dobu 40 minut. Poté co· se hodnota pH tohoto výsledného roztoku upraví na hodnotu 6,5 pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, objeví se vysrážená hmota, která se oddělí filtrací a potom se promyje diisopropyletherem, přičemž výsledným produktem je 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 14,7 g. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 130 do 13Г Celsia.

Charakteristika produktu:

I. R. l)_max (nU/01).

3450, 3275, 3125, 1715, 1620 cm’¹.

3. Podle tohoto provedení se přidá 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 5 g ke směsi 1N hydroxidu sodného o objemu 45,9 ml a ethanolu o objemu 30 ml a tato směs se potom v další fázi míchá při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Po odstranění použitého rozpouštědla, to znamenáethanolu z výsledného roztoku za sníženého tlaku, se získaný zbytek rozpustí ve vodě o objemu 60 mil a hodnota pH se upraví na 2,0 pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný roztok se podrobí vysolování a získaná vysrážená hmota se oddělí filtrací a nakonec se usuší, přičemž výsledkem je kyselina 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminooctová ve formě syn isomerů v množství 2,9 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3625, 3225 (pásmo), 3100, 1650, 1615 cm'¹.

Ν. M. R. á_ppin (DMSO-de):

1,20 (3H, t. J - 7 Hz),

4,09 (2H, q, J = 7 Hz),

6,82 (1H, s),

7,24 (2H, pásmo s).

4. Podle tohoto provedení se směs skládající se z kyseliny 2-(2-aminothiažol-4-yl)-2-ethoxyiminooctové ve foirmě syn isomerů V množství 100 g, kyseliny mravenčí v množství 85,5 g a anhydridu kyseliny octové v množství 190,1 g zpracovává stejným způsobem, jako je to uvedeno v příkladu F-(5), přičemž se získá kyselina 2-[2-formamidothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminooctová ve formě syn isomer v množství 99,1 g.

Charakteristika produktu:

I. R. y_max (nujol):

3200, 3140, 3050, 1700 cm“¹.

Ν. M. R. á_ppm (DMSO-de):

1,18 (3H, t, J = 6 Hz),

4,22 (2H, q, J = 6 Hz),

7,56 (1H, s),

8,56 (1H, s),

12,62 (1H, pásmo s).

Příklad D

1. Podle tohoto provedení se k suspenzi 2-

-hydroxíimhw-3-oxobutyrátu ethylnatého ve formě syn isomeru v množství 15 g a uhličitanu draselného v množství 19,8 g v acetonu o objemu 75 ml přidá po kapkách propyljodid v množství 16,2 g za míchání, přičemž se získaná výsledná směs dále míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Po tomto postupu se oddělí nerozpustné látky, které se odstraní filtrací, a tyto se promyjí acetonem. Získaná promývací kapalina a filtrát se spojí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Takto se získá zbytek, ke kterému se přidá voda a získaný vodný roztok se dvakrát extrahuje chloroformem. Takto získaný extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, usuší se síranem horečnatým a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku, přičemž se získá 3-oxo-2-prop oxyim ethylnatý ve formě syn isomeru v množství ’ 15,4 g. Výsledná hmota je olejovité povahy.

2. Podle tohoto provedení se 3-ox.o-2-propoxyimino'butyrát ethylnatý ve fobmě syn isomeru v množství 15,4 g a sulfurylchlorid v množství 10,6 g rozpustí v kyselině octové o objemu 15,4 ml, směs se zahřeje na teplotu pohybující se v rozmezí od 35 do 40 °C a potom se při této· teplotě zahřívá po dobu 10 minut za míchání a nakonec · se ještě míchá při teplotě okolí po dobu dalších 6 hodin. Takto získaná reakční směs se potom haleje do směsi vody a ledu o· objemu 200 ml a takto získaná směs se podrobí extrakci chloroformem, přičemž tato extrakce se provede dvakrát. Výše uvedeným postupem· získaný extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, potom dvakrát nasyceným ro'ztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a nakonec vodou, potom se usuší pomocí síranu hořečnatého a nakonec se odpaří do· sucha za sníženého tlaku, přičemž se získá 4-chlor-3-oxo-3-propoxy imiiTobuty rát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 15,4 g. Výsledný produkt je ve formě olejovité hmoty.

Charakteristika produktu:

I. R. ymax (film):

1740, 1710, 1695, 1455 cm'¹.

3. Podle tohoto provedení se 4-chlor-3-oxo-2-propoxyiminobUityrát · ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 15,4 g, thiomočovina v množství 4,97 g a hydrát acetátu sodného v množství 8,89 g, rozpustí ve směsi vody o objemu 40 ml · a ethanolu o objemu 50 ml a takto připravená směs se potom míchá při teplotě 40 °C po dobu jedné hodiny. Hodnota pH · reakční směsi se pólom upraví n'a 6,5 za pomoci nasyceného Vodného roztoku uhličitanu draselného za chlazení a · získaná směs se potom míchá při téže uvedené teplotě po· dobu pul hodiny. Výše uvedeným postupem se vysrážejí krystalky, které se oddělí odfiltrováním, promyjí se vodou a diisopropyletherem, a potom se tyto krystalky usuší, čímž se získá krystalický 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-pr opoxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 10,55 g. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 142 do · 144 °C.

Charakteristika produktu:

I. R. Pmax (nujol). *

3460, 3260, 3120, 1720, 1620, 1540 cm“¹.

N. M. R. íp_Pm (de-DMSO):

0,88 (3H, t, J = Hz),

1.27 [3H, t, J = 6 Hz),

1,60 (2H, sextet, J = 7 Hz),

4,04 (2H, t, J = 7 Hz),

4.28 (2H, q, J = 6 Hz),

6,86 [1H, s),

7,23 (2H, s).

4. Podle tohoto provedení se roztok 2-(2-ammo-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoace,tá.tu ethylnatého ve formě syn isomeru v množství 10 g ve směsi tetrahydrofuranu o objemu 39 ml, methanolu o objemu 39 ml a 1 N roztoku hydroxidu sodného v množství 75,8 ml, míchá při teplotě pohybující se v rozmezí · od 35 do 40°C po dobu 5 hodin.

Poté co se výsledný roztok zkoncentruje za sníženého tlaku, se hodnota pH výsledného· vodného· roztoku ve formě zbytku upraví na hodnotu 2,5 pomocí 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po tomto zákroku se vytvoří sraženina, která se oddělí filtrací a usuší se, čímž se získá 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminooctová kyselina ve · formě syn isomeru v množství 6,2 g. Teplota tání takto připraveného produktu je 161 °C (Za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I· R· Vmax (nujol):

3380,3120 (pásmo), 1630, 1610, 1460 cm“¹.

N. M. R. áppm (DMSO-de):

0,89 (3H, t, J = 7 Hz),

1,63 (2H, sextet, J = 7 Hz),

4,05 (2H, t, J = 7 Hz),

6,83 (1H, s),

6,9-8,8 (3H, pásmo).

5. Podle tohoto provedení se kyselina 2- (2-a.minothia'zol-4-yl )-2-n-prop.oxyimlnoocto'vá ve formě syn isomeru v množství

21,8 g · kyseiiny octové v množství 38,8 g a kyselina mravenčí v množství

17,5 g zpracují stejným zpusobem, jako, je to uvedeno v příkladu F-(5), a tímto zpusobem získaná olejovitá hmota se trituruje s diisopropyletherem, přičemž se získá kyselina

2- [ 2-formamidothiazol-4-yl) -2-n-pr opoxy217961 imincoctová ve formě . syn isomerů v množství 19,2 g. Teplota tání takto připraveného produktu je 164 °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3200, 3120, 3050, 1700, 1550 cm-¹.

N. M. R. <5pp_m (DMSO-de):

0,92 (3H, t, J = 7 Hz),

1,67 (2H, sextet, J = 7 Hz),

4,12 (2H, t, J = 7 Hz),

7.53 (1H, s),

8.54 (1H, s).

Příklad E

1. Podle tohoto provedení se 2-hydroxyimlno-3-oxobu'tyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 30 g, isopropyljodid v množství 32,5 g, uhličitan draselný v množství 39,5 g a aceton o objemu 150 ml zpracují stejným způsobem, jako je to uvedeno v příkladu D--1), přičemž se tímto způsobem získá 2-isopropoxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru, v množství 35,4 g. Výsledný produkt je olejovitá hmota.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (film).

1745, 1690, 1600 cm4

N. M. R. S (CCU, ppm):

1,33 (3H, t, J = 7 Hz),

1,35 (6H, d, J = 6 Hz),

2,32 (3H, s),

4,1 ~ 4,7 (3H, m).

2. Podle tohoto provedení se 2-isopropoxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 35,4 g, sulfurylchilorid v množství 24,5 g a kyselina octová o objemu 35,4 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v příkladu D-(2), přičemž se podle tohoto provedení získá 4-chlor^-oxo^-isoopOpoxyiminobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství .41,5 gramu. Výsledný produkt je olejovitá hmota.

Charakteristika produktu:

I. R. Vmax (film):

1745, 1715, 1735 cm^1.

3. Podle tohoto, provedení se 4-chlor-3-oχ.o-2-(sopro]Poxyiininobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 41,5 g, ťhiomočovina v množství 13,4 g, acetát sodný v množství 14,4 g, voda o objemu 110 ml a ethanol .o objemu 110 ml zpracují podobným způsobem, jako to bylo uvedeno v příkladu D-(3)- přičemž se získá 2-(2-aminothiazol-4-yl) ^-isopropoxyíminoacetát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 27,3 g. Teplota tání takto připraveného. produktu se pohybuje v rozmezí od 162 do 164 °C.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3460, 3430, 3260, 3150, 1735, 1615,

1540 cm’¹.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

1,17 (6H, d, j = 6 Hz),

1.24 (3H, t, J = 7 Hz),

4-4,7 (3H, m),

6,86 (1H, s),

7.24 (2H, s).

4. Podle tohoto provedení se 2-(2-aminothiazol-4-yI)-2-iso-propoxyiininoacetát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 26,8 gramu, 1N vodný roztok hydroxidu sodného o objemu 156 ml, methanol o objemu 156 ml a tetT^a^h^ydrofuran o objemu 100 ml zpracují podobným způsobem, jako je to uvedeno v příkladu D-(4), přičemž se tímto postupem získá kyselina 2-(2-aminoihiazoM-yl^-isopropoxyiminooctová ve formě syn isomerů, v množství 15,3 g. Teplota tání tohoto 'produktu je 151,0°C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3610, 3580, 3080, 1650, 1610 cm'¹

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

1.22 (6H, d, J = 6 Hz),

4,33 (1H, kvintet, J = 6 Hz),

6,80 (1H, s),

7.22 (2H, pásmo s).

5. Podle tohoto provedení se kyselina 2-(2-aminothiazo--4-yl-2-isiopropoxyiminooctová ve formě syn isomerů, v množství 4 g, anhydrid kyseliny octové v množství

7,6 g a kyselina mravenčí v mnoostvé 3,44 g zpracují podobným způsobem, jako je to uvedeno v příkladu F-(5), přičemž se získá kyselina 2- (2-f ormamidothiazol-4-yl) -2-lsopropo.xyimiriooctoVá ve formě syn isomerů, V množství 3,75 g. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 168 do 169' °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm4

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

1,26 (6H, d),

4,4 (1H, m),

7,54 (1H, s),

8,52 (1H, s),

12,56 11H. ásmo' s).

Příklad F

1. Podle tohoto provedení se . přidává n-bbisljodid v množství 46,9 g po kapkách k míchané suspenzi skládající se z . 2-hydroxyimino-3-oxí0nιtyгáitl ethylnatého ve for217961 mě syn isomerů v množství 40 g, uhličitanu draselného v množství 52,7 g a acetonu v množství 200 ml, přičemž se provádí chlazení na ledové lázni a tento krok trvá 5 minut, a směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu dalších 4 hodin. Výsledný roztok se odfiltruje a promyje se acetonem. Tímto způsobem získaný filtrát · a promývací roztok se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. K získanému zbytku se přidá voda o objemu 300 ml, přičemž tento roztok se potom extrahuje methylenchloridem celkem třikrát. Tento roztok se potom promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, usuší se pomocí síranu horečnatého a zkoncentruje se za použití vakua, přičemž vznikne 2-n-butoxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 48,8 g. Výsledný produkt je olejovité barvy a povahy.

Charakteristika produktu:

I. R. P_max (film).

1750, 1700, 1470, 1370, 1320 cm¹.

(2) Podle tohoto provedení se roztok skládající se z 2-n-butoxyimino-3-oxobutyrátu ethylnatého (syn isorm^ir) v množství 48,8 · g, sulfurylchloridu v množství 31,5 g a kyseliny octové v množství 48,8 ml míchá · při teplotě 40 °C po · dobu 10 minut a potom se tento · roztok dále míchá při · teplotě okolí po · dobu 5,5 hodiny. K výslednému roztoku se potom přidá voda v množství 300 ml, přičemž se provádí chlazení na ledové lázni, a rožtok se potom podrobí extrahování methylenchloiridem, což se provádí celkem třikrát. Takto· získaný extrakt se potom promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a výsledný roztok se potom suší za pomoci síranu horečnatého.

Získaný roztok se zkoncentruje ve vakuu, přičemž se · shora uvedeným postupem připraví 2-n-butoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 52,1 g. Získaný produkt je ve formě olejovité hmoty.

Ch ar akter ist ika produktu:

I. R. vmax (film):

1740, 1710, 1470, 1370 cm-¹.

(3) Podle tohoto provedení se roztok skládající se z 2-n-butoxyimino-4-chlor-3-o:^<^d^4^1^:^]rátu ethylnatého ve formě syn isomeru v množ'ství 52,1 g, thiomočoviny v množství 15,9 g, acetátu sodného ve formě 3-hydrátu v množství 28,4 g, vody v množství 130 ml a ethanolu v množství 180 ml míchá při teplotě 40 °C po dobu 1,25 hodiny. Získaný roztok, jehož hodnota pH se upraví na 6,5 za pomoci vodného roztoku uhličitanu sodného za chlazení na ledové lázni, se míchá po dobu 20 minut za chlazení na ledové lázni. Tímto výše uvedeným postupem se získá sraženina, která se oddělí filtrací a potom se promyje vodou a diisopropyletheTem, přičemž se získá konečný produkt 2- (2-aminothiazol-4-yl ] -2-n-butoxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomeru a výtěžek tohoto produktu činí 36,1 g. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 126 do 128 °C.

C h ar akter istika produktu:

I. R. vmax · (nujol):

3460, 3370, 3230, 1720, 1620, 1550 cm“¹.

N. M. R. δ [DMSO-de, ppm):

0,6-2,0 (6Ή, m),

1,28 (3H, t, J ·= 7 Hz),

4,12 (3H, t, J = 6 Hz),

4,31 (2H, q, J = 7 Hz),

6,89 (1H, s),

7,24 (2H, s).

4. Podle tohoto provedení se roztok skládající se z 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoacetátu ethylnatého ve formě syn isomerů v množství 36,0 g, methanolu · v množství 133 ml, tetrahydrofuranu v množství 133 ml a 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného· v množství 133 ml míchá při teplotě 30 °C po dobu 5 hodin. Potom se takto zpracovaný roztok zkoncentruje za použití vakua a získaný zbytek se · rozpustí ve vodě. Hodnota pH takto připraveného^ roztoku se potom upraví na 7 za pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové a nakonec se roztok zpracuje aktivním uhlím. Potom se hodnota pH roztoku upraví na 2,0 za pomoci 10% kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá po dobu 20 minut, přičemž se provádí chlazení na ledové lázni. Tímto· postupem vznikne sraženina, která se oddělí filtrací, potom se promyje vodou a acetonem a nakonec se usuší, čímž se získá kyselina 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-n-butoxyiminooctová ve formě syn · isomerů v množství 25,4 g.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3325, 3190, 1660, 1620 cm“¹.

N. M. R. δ (DMSO-d6, ppm):

0,88 (3H, t, J = 7 Hz),

1—1,9 (4H, m),

4,06 (2H, t, J = 7 Hz),

6,81 (1H, s],

7,21 (2H, pásmo s).

5. Podle tohoto provedení se přidá kyselina mravenčí v množství 18,95 g po kapkách k anhydridu kyseliny octové v množství 42,0 g za míchání při teplotě okolí během 5 minut a potom se tento · roztok míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. K takto připravenému roztoku se potom přidá kyselina 2- (2-aminothiazol-4-y 1) -2-n-'butoxyiminooctová ve formě syn isomerů v množství 25 g, přičemž se provádí chlazení na ledové lázni, a potom se roztokem míchá

217 9 61 při teplotě okolí po dobu 3 hodin a potom při teplotě 30 °C po dobu další jedné hodiny. Ta^!kto získaný roztok se potom zkoncentruje za použití vakua, přičemž se takto získaný úbytek rozpustí v diethyletheru. Tento roztok se potom promyje · vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu Sodného, potom se provede sušení za pomoci síranu horečnatého· a roztok se /koncentruje za použití vakua. Tímto postupem získaná olejová hmota se trituruje za pomoci roztoku n-hexanu [v množství 1 díl] a diisopropyletheru (v množství 1 díl) a potom se pevná hmota · oddělí filtrací, čímž se získá kyselina 2- [ 2-f ormamidothiazol-4-y 1)) -i-n-butoxyiminooctoVá ve formě syn isomeru v množství 20,1 · g.

Charakteristika produktu:

i. R. vmax (nujol):

3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 1570 cm4

N. M. R. <5 [DMSO-de, ppm):

0,91 (3H, t, J = 6 Hz),

1,0-2,2 (4H, m),

4,18 (2H, t, J = 6 Hz),

7,57 (1H, 3),

8,59 [1H, s),

12,66 [1H, pásmo j).

Příklad G

1. Podle tohoto provedení se 2-hydroxyimino=t3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 40 g, dále N,N-dimethylformamid v množství 200 ml, uhličitan draselný v množství 52,7 g a isobutylbromid v množství 34,94 g zpracovávají podobným postupem, jako je to uvedeno v · případě postupu podle příkladu F-(l), přičemž se tímto postupem získá 2-isobutoxyiminOt3-oxot -butyrát ethylna-tý ve formě syn isomeru v množství 42 g.

Charakteristika produktu:

ⁱ. ^R. »_max ⁽'^nujol).

1740, 1670 (pásmo) cm“¹.

2. Podle tohoto· provedení se 2tisobutoxyt iminiO-3oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 42 g, dále kyselina octová v množství 42 ml a sulfurylchlorld v množství 27,1 g zpracovávají podobným postupem, jako je to uvedeno v příkladu F-( 2), přičemž se tímto způsobem získá 2-isobutoxyimlno-4-chlor-3-ox(>butyrát ethylnatý ve formě syn isomeru, v množství 31,9 g.

Charakteristika produktu:

i. R. Hnax (film).

1750, 1720, 1680 cm¹.

3. Podle tohoto provedení se 2-isobutoxyiminot4-thlor-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru a v množství 31,9 g, dále thiomočovina v množství 9,72 g, acetát sodný v množství 17,4 g ve formě 3-hydrátu, ethanol v množství 120 ml a voda v množství 80 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno· v příkladu F-(3), přičemž se tímto postupem připraví 2-(2tammothiazol-4-yl)-2-tsobutoxyiminэacetát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství

17,6 g, přičemž teplota tání tohoto produktu Se pohybuje v rozmezí od 122 do 124 °C.

Charakteristika produktu:

1. R. Vmax (nujol):

3470, 3260, 3120, 1730, 1620, 1545 cm+1.

N. M. R. <5 (DMSO-d6, ppm):

0,86 (6Ή, d, J = 7 Hz),

1.28 (3H, t, J = 7 Hz),

1,6-2,2 (1H, m),

3.86 (2H, d, J = 7 Hz),

4.28 (2H, q, J = 7 Hz),

6.86 (1H, s),

7,22 (2H, s),

4. Podle tohoto provedení se 2-(2-aminothia^zol-4-yl) -2-^í3obutox'^i^!^i^i^i^aC'etát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 19,6 gramu, dále 2 N vodný roztok hydroxidu sodného v množství 72,2 ml a methanol v množství 72,2 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je uvedeno· v postupu podle příkladu F-(4)- přičemž se tímto shora uvedeným postupem získá kyselina 2-(2taminothiazolt4tyl) t2-isobutoxyimmooctot vá ve formě syn isomeru. Výtěžek činí 16,1 gramu a teplota tání je 180°C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3375, 3300, 3130, 3050, 1640 cm-1.

N. M. R. δ (DMSO-d6, ppm):

0,91 (6H, d, J = 7 Hz),

1,5-2,3 (1H, m),

3,90 (-2H, d, J = 7 Hz),

6.87 (1H, s),

7,26 (2H, pásmo s).

5. Podle tohoto provedení se kyselina 2- (2-aminothiazolt4-yl) -2-isobutoxyiminooctová ve formě syn isomeru v množství

II, 5 g, anhydrid kyseliny octové v množství 19,3 g a kyselina octová v množství 8,7 g zpracovávají podobným způsobem, jako je uvedeno ' v postupu podle příkladu F-(5), přičemž se podle tohoto postupu získá kyselina 2- (2-f ormamidothiazol-4-yl) -2-isobutoxyiminooctová ve formě syn isomeru v množství 11,15 g. Teplota tání tohoto produktu je 163 °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

1. R. vmax (nujol):

3175, 3110, 3050, 1695, 1550 curi

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,91 (6H, d, J = 7 Hz),

1,7-2,3 (1H, m),

3,92 (2H, d, J = 7 Hz],

7.52 (1H, s),

8.52 (1H, s),

12,58 (1H, pásmo s).

Příklad H

1. Podle tohoto -provedení se 2-hydroxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 30 g, N,N-dímethylformamid v množství 100 ml, uhličitan draselný v množství 39,5 g cyklohexylbromid v množství 31,1 g zpracovávají podobným postupem, jako je uvedeno v případě postupu podle příkladu F-(l), přičemž se tímto postupem získá 2-cyklohexyloxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 41,8 g. Tento produkt je ve formě oleje.

Charakteristika produktu:,

l. R. vmax (film):

1740, 1680 cm‘1.

2. Podle tohoto provedení se 2-cyklohexylimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 41,3 ml a sulfurylchlorid v množství 23,8 g zpracovávají podobným způsobem, jako je uvedeno· v postupu podle příkladu F-(2), přičemž se tímto postupem získá 4-chlor-2-cyklohexylimino-3oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 27,8 g, tento výsledný produkt má podobu oleje.

Charakteristika produktu:

l. R. v_max (film):

1745, 1715, 1680 ешЧ

3. Podle tohoto provedení - se 4-chlor-2-cyklohexylimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 27,8 g, thiomočovina v množství 7,7 g, acetát sodný ve formě 3-hydrátu v množství 13,7 g a voda v množství 70 ml s ethanolem v množství 140 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je uvedeno v příkladu F-(3), přičemž se tímto shora uvedeným postupem získá

2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklohexyloxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 3,6 g. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 125 do 1.26 °C.

Charakteristika produktu:

l. R. vmax (nujol):

3430, 3250, 3160, 3130, 1715, 1635 cm“1.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

1,28 (3H, t, i = 7 Hz),

1,0-2,2 (10H, m)

4,22 (1H, m),

4,32 (2H, q, J = 7 Hz),

6,88 (1H, s),

7,24 (2H, pásmo s).

4. Podle tohoto provedení se 2-(2-a.minothiazol-4-yl) -2n:yklohexyloxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství

3,5 g, 2 N -vodný roztok hydroxidu sodného v množství 11,8 ml, methanol v množství 11,8 m 1 a letaahyrrofuran v mnžžtrtvi 11,8 ml zpracovávají podobným postupem, jako je uvedeno v provedení podle příkladu F-(4), · přičemž -se tímto shora uvedeným postupem získá kyselina 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklohexyloxyiminooctová ve formě syn isomerů a v množství 2,1 g. Teplota tání tohoto produktu je 148°C (za rozkladu).

C h a rak teristika-produktu:

l. R. vmax (nujol): ·

3110, 1630, 1450 cm-1.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

Ο,δ—2,3 (10H, m),

4,14 (1H, m),

6,86 (1H, s],

7,5 (2H, pásmo -s).

5. Podle tohoto provedení - se kyselina 2- - (2-aiminothiažotl4-yl) -2-cy'klohexyloxyiminooctová ve formě syn isomerů V množství 1,5 g, dále anhydrid kyseliny octové v množství 2,27 g a kyselina -mravenčí v množství 1,03 g zpracovávají podobným způsobem, jako je to -uvedeno v provedení podle příkladu F-(5), přičemž se -získá olejová hmota, která se potom suspenduje ve Vodném roztoku ' hydrogenuhličitanu sodného. Hodnota pH výsledné - -směsi se potom upraví na 3,5 za pomoci 10% roztoku kyseliny ch^l^l^ttoo^c^ť^í^lkové. Tímto postupem se získá sraženina, která se -oddělí filtrací, potom se promyje vodou a usuší 'se, za vzniku kyseliny 2-( 2-formamidothiazol-4-yl) -2-cýklohexyloxyiminooctové ve formě syn isomeru a v množství 1,0 g. Teplota tání tohoto produktu je vyšší než 230 °C.

C h arakteristika produktu:

l. R. vmax (nujol):

3175, 3100, 3060, 1680 cm-1.

Příklad l

1. Podle tohoto provedení se 2-hydroxyimino^-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 56,7 g, dále N,N-dimethylformamid v množství 280 ml uhličitan draselný v množství 72,3 g a proparigylbromid v množství 43 g zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno- v příkladu F^(lL), přičemž se podle tohoto provedení - připraví 2-propargyloxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 71,2 g.

Charakteristika produktu:

l. R. vmax (film):

3280, 3220, 2120, 1735, 1670 cm-1.

2. Podle tohoto provedení se 2-propargyloxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 71,2 g, kyselina octová v množství 81 ml a sulfurylchlorid v množství 50,2 g zpracovávají podobným způsobem, jako je uvedeno v provedení podle příkladu F-[2), přičemž podle tohoto provedení se získá 4-chlor-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru a v množství 61,6 g. Výsledný produkt je ve formě olejové hmoty.

Charakteristika produktu:

I. R· tmax (film):

3300, 2130, 1745, 1720, 1675 cm-‘.

N. M. R. δ (CC14, ppm):

1,39 (3H, t, J = 7 Hz),

2,57 (1H, t, J = 2 Hz),

4,36 (2H, q, J = 7 Hz),

4,56 (2H, s),

4,86 (2H, d, J = 2 Hz).

3. Podle tohoto provedení se 4-chlor-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 61 g, thiomočovína v množství 20 g, 3-hydrát acetátu sodného v množství 35,8 g, voda v množství 150 ml a ethanol v množství 180 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je uvedeno v provedení podle příkladu F-(3), přičemž se tímto způsobem připraví 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-propargyloxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomeru a v množství

35,6 g.

Charakteristika produktu:

I. R. Vmax (nUjOl).

3290, 2220, 1729 cm-*.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

1.28 (3H, t, J = 7 Hz),

3,49 (1H, t, J = 3 Hz),

4,31 (2H, q, J = 7 Hz),

4,76 (2H, d, I = 3 Hz),

6,95 (1H, s),

7.29 (2H, s).

4. Podle tohoto provedení se 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-propargyloxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství

2,8 g, methanol v množství 23 ml, tetrahydrofuran v množství 20 ml a 1N vodný roztok hydroxidu sodného v množství 22,17 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v provedení podle postupu F-(4), přičemž se tímto způsobem získá kyselina 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-propargyloxyiminooctová ve formě syn isomeru a v množství 1,924 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

2190, 1740 cm-*.

3.47 (1H, t, J = 5 Hz],

4,74 (2H, d, J = 1,5 Hz),

6,90 (1H, s).

Příklad J

1. Podle tohoto provedení se 2-hydroxyimlno-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 40 g, a dále N,N-dimethylformamid v množství 200 ml, uhličitan draselný v množství 52 g a n-hexylbromid v množství 41,4 g zpracovávají podobným Způsobem, jako je ,to uvedeno v příkladu F-(l), přičemž se tímto způsobem připraví 2-n-hexyloxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru. Výtěžek tohoto produktu je 60,7 g, přičemž produkt má formu oleje.

Charakteristika produktu:

I. R. Vmax (film) .

1740, 1705, 1700 cm¹.

N. M. R. δ (CC14, ppm):

0,6-2,1 (14H, m),

2,37 (3H, s),

4,1-4,6 (4H, m).

2. Podle tohoto provedení se 2-n-hexylimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 60,7 g, kyselina octová v množství 61 ml a sulfurylchlorid v množství 34,7 g zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v provedení podle příkladu F-(2), přičemž se tímto postupem připraví 2-n-hexyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru.

Výtěžek produktu je 55,6 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (film):

1740, 1720, 1470 cm¹.

N. M. R. δ [CC14, ppm):

0,6-2,2 (14H, m),

4,1-4,6 (4H, m),

4.47 (2H, s).

3. Podle tohoto provedení se 2-n-hexyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 55,6 g, thiomočovina v množství 15,2 g, 3-hydrát acetátu sodného v množství 27,2 g, ethanol V množství 280 ml a voda v množství 140 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v provedení podle příkladu F-(3), přičemž se tímto postupem připraví 2- (2-aminothiaizol-4-yl) -2-n-hexyloxy iminoacetát ethylnatý ve formě syn isomeru. Výtěžek tohoto produktu je 29,3 g a teplota tání se pohybuje v rozmezí od 77 do 78 °C.

Charakteristika produktu:

I. R. v„iax (nujol):

3460, 3250, 3140, 1720, 1535 cm¹.

N. M. R. δ (DMSO-ds, ppm):

N. M. R. 8 (DMSO-de):

0,85 (3H, t, J = 6 Hz),

1,0-1,9 (11H, m),

2,07 (2H, t, J = 6 Hz),

2,26 (2H, q, J = 7 Hz),

6,85 (1H, s),

7,22 (2H, s).

4. Podle tohoto provedení se 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-n-hexy loxy imin oa cetát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 29,1 gramu, methanol v množství 97,2 ml, a tetrahydrofuran v množství 50 ml zpracovávají podobným postupem, jako· je uvedeno v příkladu F-(4), přičemž se tímto způsobem připraví kyselina· 2-(2-amlnothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminooctová ve formě syn isomeru a v množství 24,0 g. Teplota tání tohoto produktu je 174°C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

1660, 1625, 1425 cm-1.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,6-2,1 (11H, m),

4,07 (2H, t, J = 6 Hz),

6,83 (1H, s),

7,19 (2H, s).

Příklad K

1. Podle tohoto· provedení se 2-hydroxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 40 g, N,N-dimethyl'formamid v množství 200 ml, uhličitan draselný v množství 52 g · a pentylbromid v množství

37,9 g zpracovávají podobným · způsobem, jako je · uvedeno v postupu · podle příkladu F-(1), · přičemž se tímto shora uvedeným postupem získá 2-pentyloxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru a v · množství 57,5 · g. Výsledný produkt je olej.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (film):

1745, 1680, 1470 cm¹.

N. M. R. δ (CC14, ppm):

0,7-2,2 (12H, m),

2,36 (3H, s),

4,1-4,6 (4H, m).

2. Podle tohoto provedení se 2-pentyloxyimino-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 57,5 g, kyselina octová v množství 58,5 ml a sulfurylchlorid v množství 20,9 ml zpracovávají podobným způsobem, jako· je uvedeno v postupu podle příkladu F- (2), přičemž se tímto· shora uvedeným postupem získá 2-pentyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru a v množství 51,1 g. Výsledný produkt · je olejová · hmota.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (film):

1750, 1715, 1470 cm<

N. M. R. · δ (CC14, ppm):

0,7-2,1 · (11H, m),

4,1-4,6 (4H, m),

4,48 (2H, s).

3. Podle tohoto provedení se 2-pentyloxy- imino-4-chlor-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru v množství 51,1 g, dále thiomočovina v množství 14,7 g, trihydrát acetátu sodného· v množství 26,4 g, ethanol v množství 175 ml a voda v množství 125 ml zpracovávají podobným způsobem jako v příkladu F-(3), · přičemž se tímto postupem připraví 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-penty Ioxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomeru a v množství 28,7 g. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 86 do 88-^cC.

Charakteristika produktu:

I. R. Vmax (nujol):

3450, 3250, 3130, · 1715, 1535 cm~1.

N.· M. R. í (DMSO-de, ppm):

0,6-2,0 (12H, m),

4,11 (2H, t, J = 6 · Hz),

4,32 (2H, q, J = 7 Hz),

6,90 (1H, s),

7,25 (2H, s).

4. Podle tohoto provedení se 2-(2-aminothia'zol-4-yl) -2-pentyloxyiminoac e tát ethylnatý ve · formě syn isomeru v množství 28,9 gramu, 2 N roztok hydroxidu sodného ve vodě v množství 100,2 ml, methanol v množství 100 ml a · tetrahydrofuran v množství 100 · ml zpracovávají · podobným způsobem, jako · je to · uvedeno v případě postupu podle příkladu F-(4), přičemž se tímto· shora uvedeným · · způsobem získá kyselina 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-pe.ntyloxyiminooctová, ve formě · syn isomeru a ve výtěžku 22,4 g. Teplota tání tohoto produktu je 176 °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3160, 1655, 1620, 1460 cm-1.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,6-2,2 (9H, m),

4,07 (2H, t, J = 6 Hz),

6,82 (1H, s),

7,20 (2H, s).

5. Podle tohoto provedení se kyselina 2-(2-ominothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminooctová ve formě syn isomeru v množství 15 gramů, anhydrid kyseliny octové v množství 23,8 g a kyselina mravenčí v množství

10,7 g zpracovávají stejným způsobem, jako je to v postupu podle příkladu F-(5), při217961 čemž se 'tímto shora uvedeným postupem získá kyselina 2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-2-pentyIoxyiminooctová ve formě syn isomeru a ve výtěžku 14,7 g. Teplota tání tohoto produktu je 125 °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. (nujol):

3200, 3140, 1700, 1565 cm'¹.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,6-2,0 (9H, m),

4,13 (2H, t, J = 6 Hz),

7.53 (1H, s),

7.54 (1H, s),

12,66 (1H, s).

Příklad L

1. Podle tohoto provedení se allylbromid v množství 2,91 g přidá poi kápkách k míchané suspenzi, skládající se z 2-(2-tritylamlnotháaizol-4-y 1) -2-hydr oxy imin oacetátu ethylnatého· ve formě syn isomeru v množství 10 g z· Ν,Ν-dimethylformamidu v množství 100 ml a z uhličitanu draselného v množství 4,54 g, přičemž se provádí chlazení na ledové lázni a přídavek se provádí během 5 minut. Výše uvedenou směsí se potom míchá při téže uvedené teplotě po dobu 4 hodin. Potom se k této · směsi přidá voda v množství 200 ml a výsledný roztok se potom extrahuje diethyletherem celkem dvakrát. · Takto získaný extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se · suší síranem horečnatým. Tento roztok se potom zkoncentruje za použití vakua a získaný zbytek se potom trituruje · ' roztokem n-hexanu a diethyletheru. Tímto· postupem se získá sraženina, která se oddělí filtrací, přičemž výsledným produktem je · · 2-(2-tritylaminoťhiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomeru a ve výtěžku 9,4 g. Teplota tání tohoto· produktu se pohybuje v rozmezí od 130 do 132°C. .

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3380, 1735, 1520, 1500 cm1.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

1,08 (3H, t, J = 7 Hz),

3,96· (2H, q, J = 7 Hz),

4.54 (2H, pásmo d, J · = 5 Hz),

5,0-5,5 (2H, m),

5,6-6,3 (1H, m),

6,90 (15H, pásmo s),

7,74 (lH,s).

2. Podle tohoto provedení se roztok 2-(2tr itylaminiathiazol-4-yl) -2-allyloxyiminoacetátu ethylnatého ve formě syn isomerů v. množství 8,7 g, 50% roztok kyseliny mravenci v množství 42,5 ml a tetrahydrofuranu v množství 42,5 ml míchají při teplotě °C po dobu 40 minut. Po zkoncentrování Výsledného roztoku za použití vakua se získaný zbytek rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, potom · se promyje vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a nakonec se suší pomocí síranu horečnatého. Takto získaný výsledný roztok se zkoncentruje za použití vakua a získaný zbytek se podrobí rozdělování v chromatografické koloně, přičemž se jako náplně použije Silikagelu a jako elučního· činidla benzenu a ethylesteru kyseliny octové. Shora uvedeným postupem se získá 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetát ethylnatý ve formě syn isomerů a ve výtěžku 3,7 g, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 102 do 104 °C.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3460, 3260, 3130, 1725, 1620, 1540, 1460 cm-1.

N. M. R. á [DMSO-de, ppm):

1.25 (3H, t, J = 7 Hz),

4,30 (2H, q, J = 7 Hz),

4,61 (2H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz),

5,0-5,5 (2H, m),

5.6— 6,5 (1H, m),

6,95 (1H, s),

7,28 (2H, s).

3. Podle tohoto provedení se roztok skládající se z 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyl·oxyiminoacetátu ethylnatého ve formě syn isomeru a v množství 3,6 g, dále z 2 N vodného· roztoku hydroxidu sodného v množství 14,1 ml, tetrahydrofuranu v množství 14,1 ml a methanolu 'v množství 15 ml míchá při teplotě 40 °C po dobu 1,5 hodiny. Získaný výsledný · roztok se · zkoncentruje za použití vakua a získaný · Zbytek se rozpustí ve vodě. Potom se v dalším postupu upraví hodnota pH na 2,8 pomocí 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové za chlazení na ledové lázni, přičemž se oddělí sraženina, která se separuje filtrací, potom se promyje vodou a acetonem a usuší se. Výsledným produktem je kyselina 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminooctová ve formě syn isomerů. Výtěžek tohoto produktu je 1,91 g a teplota tání je 187 °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3350, 1630, 1580, 1460 cmN. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

4,61 (2H, d, J = 6 Hz),

5,1-^5,5 (2H. m),

5.7- 6,2 (1H, m),

6,84 (1H, s),

7.25 (2H, pásmo s).

Příklad Μ

1. Podle tohoto provedení se propargylblromid v množství 4,16 g přidá k suspenzi

2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetátu ethylnatého ve formě syn isomeru v množství 10 g, uhličitanu draselného v množství 4,84 g a N,N-dimethylformamidu v množství 22 ml pod atmosférou dusíku, a touto směsí se míchá pří teplotě okolí po dobu 100 minut. Tímto opatřením se oddělí nerozpustné látky, které se separují filtrací, a potom se tato sraženina promyje malým množstvím dimethylformamidu. Pak se promývací roztok a filtrát spojí a k tomuto roztoku se přidá voda v množství 400 ml. Poté se suspenze podrobí extrakci ethylesterem kyseliny octové v množství 400 ml, extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší síranem hořečnatým. Po zpracování tohoto roztoku aktivním uhlím se roztok zkoncentruje za použití vakua. Získaný zbytek se ťrituruje diisopropyletherem. Tímto postupem vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se diisopropyletherem za vzniku

2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-pr opargyloxyiminoacetátu ethylnatého ve formě syn isomeru a v množství 8,34 g.

Charakteristika produktu:

I. R. Dmax (nujol).

3290, 2225, 1735 cm-1.

N. M. R. 5 (DMSO-d6, ppm):

1,12 (3H, t, J = 7 Hz),

3,47 (1H, t, J = 3 Hz),

3,97 (2H, q, J = 7 Hz),

4,67 (2H, d, J = 3 Hz),

6,95 (1H, s),

-7,26 (15H, s),

8,77 (1H, s).

2. , Podle tohoto provedení se 50% kyselina mravenčí v množství 41 ml přidá k roztoku tvořenému 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl )-2-propargyloxyiminoacetátem ethylnatým ve formě· syn isomeru v množství 8,2 g a tetrahydrouuranem v množství 41 ml a tato směs se míchá při teplotě 60 ·°ΰ po dobu jedné hodiny. Takto- získaný výsledný produkt ve formě roztoku se zkoncentruje na polovinu svého původního objemu za použití sníženého tlaku a vzniklá vysrážená hmota se oddělí filtrací a potom se promyje diisopropyletherem. Filtrát a promývací roztok se spojí a potom se zkoncentrují za použití vakua. Získaný zbytek se přidá k ethylesteru kyseliny octové v množství 200 ml za míchání. Vzniklé nerozpustné látky se oddělí filtrací a promyjí se diethyletherern, přičemž se získá 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyimiímacetát ethylnatý ve formě syn isomeru· v množství 0,3 g. Získaný filtrát a ethylester kyseliny octové, použitý jako promývací roztok, se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného dvakrát, a potom se tato směs suší pomocí síranu horečnatého. V dalším postupu se roztok zpracuje aktivním uhlím a zkoncentruje se za použití vakua. Tímto postupem 'získaný zbytek se usuší za použití vakua po přídavku benzenu. Tento zbytek se potom podrobí zpracování v chromatografické koloně, která je naplněna silikagelem, přičemž se jako elučního činidla použije benzenu a ethylesteru kyseliny octové. Získaný eluát se zkoncentruje za použití vakua a získaný zbytek se trituruje diisopropyletherem. Tímto postupem se vySráží pevná hmota, která se oddělí filtrací, potom se promyje diisopropyletherem za vzniku stejné sloučeniny, jako- byla uvedena výše, ve formě syn isomeru. Výtěžek produktu činí 2,658 g. Charakteristiky produktu, co se týče IR spektra a NMR spektra, jsou stejné jako v případě sloučeniny získané postupem podle příkladu I-(3).

Příklad N

Podle tohoto příkladu se hydrogenuhličitan sodný v množství 0,84 g přidá k suspenzi, která je tvořena kyselinou 2-(2-formamidothiazol-4-yl)oxalovou v množství 2g ve vodě v množství 120 ml, za účelem přípravy roztoku. K tomuto roztoku se potom přidá hydrochlorid 2-aminooxyace^:tátu ethylnatého v množství 4,56 · g, přičemž se tímto roztokem míchá při teplotě okolí po · dobu 3 hodin, přičemž se současně upraví hodnota pH přídavkem · hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 6. Hodnota pH tohoto výsledného roztoku se potom upraví na 1,5 za pomoci kyseliny chlorovodíkové, dále se provede vysolení roztoku a extrakce za pomoci ethylesteru kyseliny octové, přičemž tato extrakce se provede celkem třikrát. Získaný extrakt se v dalším suší za pomoci síranu hořečnatého a potom se zkoncentruje za použití vakua. Získaný zbytek se rozmělní za pomoci diethyletheru a vysrážená hmota se oddělí filtrací a usuší se, přičemž se získá kyselina 2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-ethox'ykarbonylmethoxyiminooctová ve formě syn isomeru a ve výtěžku 1,44 g.

Teplota tání tohoto produktu je 112 ^CC [za rozkladu).

Charakt eristika produktu: I. R. v,™ (nujol):

3150, 1740, 1670, 1550 апЧ

N. M. R. δ (DMSO-Ú6, ppm):

1,23 (3H, t, J = 7 Hz),

4,16 (2H, q, J = 7 Hz),

4,77 (2H, s),

7,56 (1H, s),

8,54 (1H, s).

Příklad O

1. Podle tohoto· provedení se 2-hydroxyimin.o-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 60 g, l-brom-2-chlorethan v množství 54,1 g, uhličitan draselný v množství 78 g a Ν,Ν-dimethylformamid v množství 200 ml zpracovávají podobným způsobem, jako· je to uvedeno v · případě provedení podle příkladu F-(l), přičemž se tímto shora uvedeným postupem získá 2-(2-chloirethoxyimino)-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů. Výtěžek tohoto produktu činí 83,6 g, přičemž produkt je v olejové formě.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (film):

1740, 1680, 1430 cm-¹.

N. M. R. 8 (CC14, ppm):

1.34 (3H, t, J ·= 7 Hz),

2.34 (3H,s),

3,72 (2H, t, J = 6 Hz),

4.28 (2H, q, J = 7 Hz),

4.46 (2H, t, J = 6 Hz).

2. Podle tohoto provedení se 2-(2-chlorethoxyimino)-3-oxobutyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství · 83,6 g · a kyselina octové v množství 83,6 ml zpracovávají podobným způsobem, · jako je to uvedeno v případě · provedení · ' · podle příkladu F-(2), přičemž se · tímto shora uvedeným postupem připraví 2-(2-chlorethoxyimino· ]-3-oxo-4-chlonbutyrát ethylnatý ve formě syn isomeru, přičemž produktem je olejovitá hmota. Výtěžek činí 68 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (film):

1740, 1720 cm-1.

N. -M. R. <5 (CC14, · ppmj:

1,32 (3H, t, J = 7 Hz),

3,70 (2Ή, t, J = ·6 Hz),

4.29 (2H, q, · J = 7 Hz),

4.47 (2H, s),

4.48 (2H, t, · J = 6 Hz).

3. Podle tohoto· provedení se 2-(2-chlorethoxyimino) -3-oxo-4-chlorbu.tyrát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství 68 g, a dále thiomočovina v množství 20,2 g, trihydrát acetátu sodného v množství 36,2 g, ethanol v množství 270 ml a voda v množství 170 ml zpracovávají · podobným způsobem, jako je to uvedeno v postupu podle příkladu F-(3), přičemž se tímto shora uvedeným postupem získá 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- [ 2-chlorethoxyimino ] a-cetát ethylnatý ve formě syn isomerů, přičemž výtěžek tohoto produktu je 33,7 g. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí ód 126 do· 128 °C.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3440, 3260, 3140, 1725, 1620, 1540 cm-1.

N. M. R. 8 (DMSO-d6, ppm):

1.30 (3H, t, J = 7 Hz),

3,78 (2H, t, J = 6 Hz),

4,1-4,6 (4H, m),

6,96 (1H, s),

7,27 (2H, s).

4. Podle tohoto provedení se 2-(2-aminothia'zol-4-yl )-2-( 2-chlorethoxyimino ' ] acetát ethylnatý ve formě syn isomerů v množství

30,5 g, 1 N vodný roztok hydroxidu sodného v množství 220 ml, methanol v množství 110 ml a tetrahydrofuran v množství 140 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v provedení podle příkladu F-(4), přičemž tímto shora uvedeným postupem se získá kyselina 2-(2-aminothia'zol-4-yl)-2-[2-chlorethoxyimino] octová ve formě syn isomerů. Výtěžek tohoto produktu je 23,4 g a teplota · tání činí 201 °C (ža rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3210, 3100, 1640, 1620, 1580 cm-1.

N. M. R. 8 (DMSO-d6, ppm):

3,83 (2H, t, J = 6 Hz),

4,36 (2H, t, J = 6 Hz),

6,92 (1H, s),

7.30 (2H, s).

5. Podle tohoto provedení se kyselina 2- (2-aminothiazΏl-4-y1) -2- [ 2-chlorethoxyimino] octová ve formě syn isomerů v množství 15 g, anhydrid kyseliny octové v množství 24,5 g, kyselina mravenčí v množství

II, 0 g a tetrahydrofuran v množství 50 ml zpracovávají podobným způsobem, jako· je to uvedeno v postupu podle příkladu F-(5), přičemž tímto shora uvedeným postupem se získá kyselina 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-[2-chlorethoxyimino]octová ve formě syn isomerů a výtěžek tohoto produktu je 13,4 gramu. Teplota tání této sloučeniny činí · 155° Celsia (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3100, 1740, 1690, 1660 cm4

N. M. R. á (DMSO-d6, ppm):

3,87 (2H, t, J = 6 Hz],

4,40 (2H, t, J = 6 Hz),

7,60 (1H, s),

8,56 (1H, s),

12,62 (1H, pásmo s).

Příklad P

Podle tohoto příkladu se připraví sus217961 penze, kterou tvoří kyselina 2-(2-formamidothia'zol-4-yl) oxalová v množ'ství 3,0 g v methanolu v množství 60 ml a ve vodě v množství 60 ml, přičemž se potom hodnota pH této suspenze upraví na hodnotu 8 za pomoci 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž se roztokem míchá. K tomuto zpracovanému roztoku se potom · přidá hydrochlorid 2,2,2--tIfluorethcxyaminu v množství 2,24 g a hodnota pH tohoto výsledného roztoku se potom upraví na 2,5 až 3 pomocí 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Tímto roztokem se potom míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny a z výsledného roztoku se odstraní methanol za použití sníženého tlaku. Tímto postupem se získá koncentrovaný roztok, jehož hodnota pH se upraví na 7 za pomoci 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž se roztok dále promyje ethylesterem kyseliny octové. Potom se k tomuto získanému roztoku přidá další ethylester kyseliny octové a hodnota pH se upraví na 1,5 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok extrahuje ethylestgrem kyseliny octové. Získaná vodná vrstva se potom znovu extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Takto získané extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom, se usuší síranem horečnatým. Tento roztok se potom zkoncentruje ve vakuu, za vzniku kyseliny 2-(2-formamidothiazol-4-y 1 j -2- [ 2,2,2-trif luořethcyyiminc j octové ve formě syn isomerů, přičemž výtěžek tohoto produktu je 2,4 g. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 162 do 163°C (za rozkladu).

Charakter istika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3200, 1700, 1600, 1560 cm1.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

4,83 (2H, q, J = 8,5 Hz),

7,65 (1H, s),

8,58 (1H, s),

12,60 [1H, spásmo s).

Příklad Q

Postupem podle tohoto příkladu se · kyselina 2- (2-formamidothiazol-4-yl) oxalová v množství 10 g, hydrogenuhličitan sodný v množství 4,2 g a terč. 2-aminccxyacetát butylnatý v množství 8,1 g zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v postupu podle příkladu N, přičemž se získá olejovité látka. Tato olejovitá látka se potom trituruje n-hexanein a takto získaná vysrážená hmota se oddělí filtrací a usuší se, přičemž se získá kyselina 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-terc.’butoxykarbonylmethoxyimmooctová ve formě syn isomerů ve výtěžku 11,3 g. Teplota tání tohoto produktu je 117 °C (z:a rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm1.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

1,46 [9H, s),

4,66 (2H, s), .

7.56 (1H, s),

8.56 (1H, s),

12,67 (1H, pásmo s).

Příklad 1

1. Podle tohoto provedení se rozpustí p-nitrcibenzyl 7-(2-( 2-formamido-4-thiazolyl) -2-methcxyimmcacetanlidc ] -3-chlor-3-cefem-4-ka-rboxylát ve formě syn isomerů v množství 0,8 g ve smíchaném roztoku methanolu v množství 30 ml a tetrahydrofuranu v množství 60 ml. K tomuto roztoku se potom přidá 10% paládium, nanesené na uhlí, v množství 0,4 g, přičemž takto připravená směs se podrobí katalytické redukci, prováděné při teplotě okolí a za atmosférického tlaku. Použitý výše uvedený katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. K takto Vzniklému zbytku se přidá voda v množství 30 ml a směs se upraví tak, aby hodnota pH činila 7,5, přičemž se tato úprava provede vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po odstranění nerozpustných látek z této uvedené směsi, což se provede odfiltrováním, se získaný filtrát promyje ethylesterem kyseliny octové v množství 50 ml. K získanému roztoku se potom přidá 70 ml ethyles-tem kyseliny octové a hodnota pH směsi se potom upraví na 1,5, přičemž se tato úprava provede 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové, a získaná směs se potom dobře p·ro·třepe. Po odstranění ethylacetátové vrstvy se vodná vrstva podrobí extrakci ethylesterem kyseliny octové v množství 30 ml, přičemž se uvedená extrakce provede dvakrát. Tímto krokem získaná ethylacetátová vrstva a extrakty se spojí, potom se promyjí vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, usuší se pomocí síranu hořečnatého a potom se provede zkoncentrování za sníženého tlaku, přičemž se tímto postupem získá jako konečný produkt kyselina 7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl) -2-methcxyimincacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-lkařboyylová ve formě syn isomeru ve výtěžku 0,48 g. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 165 do 174°C (za rozkladu).

Ch ar.ak ter istik a pr oduktu:

I. R. vmax (nujol):

3250, 1780, 1730, 1690, 1660, 1550 cm~1.

N. M. R. δ_ρριη (DMSO-de):

3.57 [2H, pásmo s),

3,91 (3H, sj,

5,30 [1H, d, J - 5 Hz),

7,44 (1Н, s),

8,52 (1H, s),

9,78 (1H, d, J = 8 Hz),

12,60 (1H, s).

2. Podle tohoto provedení se kyselina 7- [ 2- [ 2-f Oirmamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru v množství 0,4 gramu suspenduje v methanolu v množství 15 ml. Potom se к této směsi ve formě suspenze přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková v množství 0,16 g, směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2,5 hodiny. Z takto získané výsledné směsi se za sníženého tlaku oddestiluje methanol, čímž vznikne zbytek, který se rozpustí v 15 ml vody. Vzniklý roztok se potom promyje ethylesterem kyseliny octové v množství 30 ml a dichlormethanem v množství 30 ml. Do takto získané vodné vrstvy se potom zavede dusík za účelem odstranění zbytků organického rozpouštědla a tento roztok se potom lyofiliizuje, přičemž konečným produktem je hydrochlorid kyseliny 7-(2-(2-amino-4-thiázolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru ve výtěžku 0,35 g. Teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 170 do 180 °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. v_inax (nujol):

3300, 1780, 1730, 1670, 1630, 1545 cm“¹.

N. M. R. ó_ppm (DMSO-de):

3.88 (2H, AB-q, J - 17 Hz),

3,94 (3H, s),

5,26 (1H, d, J = 5 Hz),

5,80 (1H, dd, J = 5, 8 Hz),

6,92 (1H, s),

9.88 (1H, d, J = 8 Hz).

3. Podle tohoto provedení se hydrochlorid kyseliny 7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cefem-4-'kariboxylové ve formě syn isomeru v množství 1,5 g a hydrogenuhličitan sodný v množství 0,56 g rozpustí ve vodě v množství 50 ml při teplotě okolí za míchání a potom se provede lyofilizace. К tomuto produktu, získanému shora uvedeným postupem, se po kápkách přidá roztok jodmethylhexanoátu v množství 0,93 g v dimethylformamidu v množství 5 ml, přičemž přídavek je prováděn po kapkách к roztoku výše uvedeného produktu v dimethylformamidu v množství 15 ml při teplotě —5 ^CC a roztok se míchá při téže teplotě po dobu 30 minut.

К výslednému roztoku se přidá ethylester kyseliny octové v množství 50 ml a voda v množství 100 ml a vzniklý ethylacetátová vrstva se oddělí. Tímto shora uvedeným postupem získaná vodná vrstva se extrahuje ethylesterem kyseliny octové v množství 50 ml, přičemž uvedená extrakce se provede celkem dvakrát. Získané extrakty se spojí s ethylacetátovou vrstvou, potom se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, přičemž toto promývání se provede celkem třikrát, potom se provede sušení za pomoci síranu horečnatého, zpracování s aktivním uhlím a nakonec se roztok zkoncentruje za použití sníženého tlaku. Poté se takto získaný koncentrát promyje n-hexanem v množství 50 ml a ke zbytku se přidá n-hexan v množství 50 ml a dieťhylether v množství 25 ml a roztok se ponechá stát v chladicím zařízení přes noc. Tímto shora uvedeným postupem se vysráží prášek, který se oddělí filtrací, potom se promyje n-hexanem a usuší se za vzniku směsi n-hexanoyloxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cef em-4-karboxylátu ve formě syn isomeru a n-hexanoyloxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-2-cefem-4-karíboxylátu ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek této směsi je 1,0 g.

Příklad 2

1. Podle tohoto provedení se kyselina 7-{2- [ 2- [ 2,2,2-trif luoracetamido) -4-thiazoly 1 j -2-methoxyiminoacetamido)-2,3-dimethyl-3-cefem-4-kar-boxylová ve formě syn isomeru v množství 0,86 g rozpustí ve vodném roztoku o hmotnosti 9 ml, který obsahuje trihydrát acetátu sodného v množství 2,3 g, a tento roztok se potom míchá při teplotě okolí po dobu 19 hodin. Tímto postupem vznikne nerozpustná látka, která se z výsledné směsi odstraní odfiltrováním, a takto získaný filtrát se upraví tak, aby hodnota pH činila 2,5, přičemž uvedená úprava se provede za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, za současného chlazení na ledové lázni. Tímto shora uvedeným postupem se získá sraženina, která se oddělí filtrací, potom se promyje vodou a usuší se, přičemž konečným produktem je kyselina 7- [ 2- (2-amino-4-thiázolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-2,3-dimethyl-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru. Výtěžek tohoto produktu činí 0,16 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_inax (nujol):

3320, 3200, 1770 (rozmezí), 1670, 1630 cm“¹.

N. M. R. 6_ppm (DMSO-ds):

1,44 (3H, d, J = 7 Hz),

1,98 (3H, s),

3,57 (1H, q, J = 7 Hz),

3,82 (3H, s),

5,18 (III, d, J - 5 Hz),

5,73 (1H, dd, J - 5, 8 Hz),

6,76 (1H, s),

9,63 (1H, d, J - 8 Hz).

Příklad 3

1. Podle tohoto provedení se roztok, skládající se z kyseliny 7-{2-[ 2-(2,2,2-trifluoracetamído)-4-thiazolyl]-2-methoxyiminoacetamido;-3-methoxy-3-cefem-4-kar'boxylové ve formě syn isomeru v množství 0,55 g a z acetátu sodného ve formě trihydrátu v množství 1,76 g, v ethylesteru kyseliny octové v množství 3 ml, tetrahydrofuranu v množství 3 ml a ve vodě v množství 5,5 ml míchá pri teplotě okolí přes noc. Po tomto opatření vznikne vodná vrstva, která se oddělí od výsledné směsi, promyje se dichlormethanem a potom se odpaří za sníženého tlaku za účelem odstranění organického rozpouštědla. Hodnota pH vodného roztoku se potom upraví na 4,2 za současného chlazení na vodné lázni a roztok se potom přečistí v chromatografické koloně naplněné pryskyřicí Dlaion HP-20 (což je obchodní označení výrobku, který vyrábí firma Mitsubťshi Chemical Industries Ltd.) v množství 15 ml. Po promytí kolony vodou se předmětná sloučenina eluuje pomocí 20% vodného roztoku isopropylalkoholu. Získaný eluát se potom zkoncentruje za použití sníženého tlaku a takto získaný zbytek se lyofilizuje, přičemž výsledným produktem provedení je kyselina 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-methoxy-3-cef em-4-karboxylová ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek tohoto produktu je 0,4 g. Teplota tání se pohybuje v rozmezí od 185 ďo 190 °C (za rozkladu).

C h ar а к t er i s¹1 i к a produktu:

I. R. v_m;lx (nujol):

3300, 1770, 1660, 1630, 1540 cm'¹.

N. M. R. (5_p;nn (DMSO-de):

3,60 (2H, pásmo s),

3,75 (3H, s),

3,83 (3H, s),

5,12 (1H, d, ] - 4 Hz),

5,55 (1H, dd, J - 4, 8 Hz),

6,82 (1H, s),

9,52 (1H, d, ] - 8 Hz).

Příklad 4

1. Podle tohoto provedení se к roztoku, který se skládá z p-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido J -3-cef em-4-karboxylátu ve formě syn isomeru v množství 1,25 g v methanolu v množství 40 ml a z tetrahydrofuranu v množství 50 ml, přidá se 10% paládium na uhlí v množství 0,65 g a takto připravená směs se podrobí katalytické redukci při teplotě okolí a za atmosférického tlaku, která probíhá po dobu 3,5 hodiny. Potom se z výsledné reakční směsi odstraní katalyzátor a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se připraví zbytek, ke kterému se přidá 80 ml vody a takto získaná směs se upraví na hodnotu pH 7,5, přičemž se táto úprava provede pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po tomto zákroku se vytvoří nerozpustné látky, které se odfiltrují. Vzniklý filtrát se promyje ethylesterem kyseliny octové v množství 50 ml а к získanému roztoku se potom přidá 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Hodnota pH tohoto roztoku se potom upraví na hodnotu 1,5 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá ethylacetátová vrstva se oddělí. Po tomto oddělení zůstane vodná fáze, která se podrobí extrahování ethylesterem kyseliny octové v množství 80 ml, přičemž se uvedená extrakce provede celkem dvakrát, a získané extrakty se spojí s ethylacetátov.ou vrstvou, která byla získána shora uvedeným postupem. Potom se tento roztok promyje vodným roztokem chloridu sodného, usuší se pomocí síranu horečnatého a potom se nakonec zkoncentruje za sníženého tlaku. Tímto shora uvedeným postupem se získá jako konečný produkt kyselina 7[ 2- (2-f ormamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek tohoto produktu činí 0,60 g. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 176 do 183 °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. v_inax (nujol):

3250, 1780, 1690, 1660, 1550 cm'l.

N. M. R. í_p₽m (DMSO-d6):

3,63 (2H, d, J = 4 Hz),

3,93 (3H, s),

5,10 (1H, d, I = 5 Hz),

5,90 (1H, q, J — 5, 8 Hz),

6,53 (1H, t, J = 4 Hz),

7,47 (1H, s),

8,57 (1H, s),

9,70 (1H, d, J = 8 Hz),

12,63 (1H, s).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se kyselina 7-[2-(2-formamido-4-ťhiazoly 1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru v množství 95 mg suspenduje v methanolu o objemu 4 ml. К takto připravené suspenzi se potom přidá koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové v množství 110 mg a tento roztok se potom míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Potom se v další fázi z tohoto roztoku odstraní methanol oddestilováním za sníženého tlaku. Vznikne zbytek, který se rozpustí ve vodě v množství 30 ml a tento vodný roztok se v dalším postupu promyje ethylesterem kyseliny octové v množství 10 ml a dichlormethanem v množství 15 ml. Do tohoto vodného roztoku se potom zavede dusík za účelem odstranění posledních zbytků organického rozpouštědla a tento vodný roztok se potom

17 9 61 lyofilizuje, přičemž výsledkem postupu podle tohoto provedení j-e hydrochlorid kyseliny 7- [ 2- (2-amino-4-thiazol) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomerů ve výtěžku 83 mg. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 180 do 190°C (za rozkladu).

Charak terist ika produktu:

I. R. v_inax (nujol):

3300, 1770, 1710, 1660, 1630 cm-1.

N. M. R. Ó_Pi,_n, (DMSO-de):

3,64 (2H, pásmo s),

3.95 (3H, s),

5,14 (IH, d, J = 5 Hz),

5,82 (IH, t, J = 4 Hz),

6.95 (IH, s),

9,80 (IH, d, J = 8 Hz).

3. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se roztok skládající se z kyseliny 7- [2- (2-f ormamido--l·rhiazolyl) -2-methoxyiminoace^;taml·So)-3-cefбm-4-kareoxylové ve formě syn isomerů v množství 10,8 g. z koncentrované kyseliny chlorovodíkové 'v množství 11 g a z methanolu v množství 350 ml míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Výsledný roztok se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a k takto získanému zbytku se potom přidá ethylester kyseliny octové. Hodnota pH tohoto výše uvedeného roztoku se potom upraví na 8,0 za pomoci nasyceného vodného roztoku hydrrgб.nuhliči- tanu sodného. Tímto postupem vzniklá vodná vrstva se oddělí a promyje С16Шу16^6г^ет. V dalším postupu podle tohoto provedení se 'do vodného roztoku přivádí dusík a tento dusík probublává uvedeným vodným oootokem, přičemž hodnota pH vodného roztoku se potom upraví na 4,0 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto postupem se vytvoří sraženiny, které se oddělí filtrací, a potom se vysrážené látky promyjí vodou. Výsledným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7-(2-(2-amrno-4-thiazolyl)-2-methrxyimmracetamido ] -3-cef em-4-karb-oxylová ve formě syn isomerů, přičemž výtěžek tohoto- produktu je 8,2 g. Teplota tání tohoto produktu ' je větší než 290° Celsia.

Charakteristika produktu:

I. R. vinax (nujol):

3470, 3280, 3200, 1780, 1695, 1655, 1622 cm-1.

N. M. R. 5ppm (DMSO-de):

3,60 (2H, pásmo s),

3.84 (3H, s),

5,12 (IH, dd, I = 5 Hz),

5.84 (IH, dd, J - 8 Hz),

6,52 (IH, pásmo t),

6,76 (IH, s),

7,26 (2H, pásmo s),

9,65 (IH, d, J = 8 Hz).

4. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se hydrogra^ito-čitan sodný v množství 1,04 g přidá k ' roztoku tvořenému hydrrchloriSбm kyseliny 7-(2-(2raminrr4-thiazoly 1) -2-methrxyiminoacetamiSo ] -3-cef em-4-karboxylové ' ve formě syn isomerů v množství 2,6 g ve vodě o objemu 100 ml, přičemž se tímto roztokem míchá a přídavek se uskuteční za teploty okblí a přidává se k -?oztoku na ledové lázni. Takto získaný výsledný roztok se ' lyofilizuje, přičemž konečným produktem je 7-[2-(2-aminr-4-thiažolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-l-karboxylaít sodný ve formě syn isomerů.

C harakteristika prod и k-u:

I. R. v(nax (nujol):

3100, 1760, 1650, ' 1590, 1530 cm-1.

N. M. R. ó (DzO, ppm):

3,60 (2H, pásmo q),

4,00 (3H, s),

5,22 (IH, d),

5,88 (IH, d),

6,35 (IH, q).

7,03 (IH, s).

5. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že ' ' se produkt získaný shora uvedeným postupem rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu v množství 20 ml. K takto získanému roztoku se potom po kapkách přidá roztok jrdmбthyl-n-hбxanrátu v množství

1,33 g a suchý NN-dmiethylformamid v množství 5 ml, přičemž se tento přídavek provede při teplotě —40 °C během intervalu 5 minut. V dalším postupu se tento roztok míchá při stejné výše uvedené teplotě po dobu 40 minut a potom ještě po dobu 45 minut za současného chlazení na ledové lázni. Takto připravený roztok se potom přidá k míchanému roztoku skládajícímu se z ethylesteru kyseliny octové v množství 60 ml a vody v množství 125 ml. Tímto postupem se vytvoří бthylacбtátová vrstva, která se oddělí, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se provede sušení za pomoci síranu hoře-čnaté-ho a nakonec se tento roztok zpracuje aktivním uhlím. Po -odstranění ethylésteru kyseliny octové z uvedeného roztoku se získaný zbytek trituru-e s diethyletherem. Konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je n-hexanryloxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimmracбtamiSr)-3-cef em-4rkarerxylát ve formě syn isomerů, ' přičemž výtěžek činí 750 mg.

Charakteristika pr odiuktu:

I. R. vmax (nujol):

3170, 1780, 1750 (rozmezí), 1670, 1630, 1530 cm“¹.

N. M. R. ó (CDC13, ppm):

0,68—1,84 (9H, m),

2.20— 2,48 (2H, t),

3.20— 3,80 (2H, m),

4,02 [3H, s),

5,04 (1H, d),

5,60—6,20 (3H, m),

6,62 (1H, q),

6,80 (1H, s),

7,72 (1H, d).

6. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se p-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomeru v množství 1,1 g suspenduje ve směsi ethanolu v množství 10 ml a vody v množství 15 ml, k takto připravené suspenzi se potom po kapkách přidává 1 N vodný roztok hydroxidu dra'selného v množství 6 ml, přičemž se tento přídavek uskutečňuje při teplotě pohybující se v rozmezí od 5 do 7° Celsia během 10 minut, a potom se provádí míchání s touto směsí po· dobu 10 minut. Hodnota pH tohoto výsledného roztoku se potom upraví na pH 7,5 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se potom v dalším postupu provádí promývání pomocí roztoku ethylesteru kyseliny octové a nakonec se hodnota pH znovu upraví na hodnotu 2,5, opět pomocí 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto postupem se vysrážejí krystalky, které se oddělí filtrací, přičemž výsledkem tohoto provedení je směs kyseliny 7-[2-(2-formamldo-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru v množství 0,32 g a kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamidO ]-3-cefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru, přičemž tato sloučenina je přítomna v množství 0,035 g.

7. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se kyselina 7-[2-(2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-k-ar’boxylová ve formě syn isomeru v množství 5 g postupně přidává k vodnému roztoku o celkovém objemu 30 ml hydrogenuhličitanu sodného v množství 1,04 g, přičemž toto přidávání se uskutečňuje při teplotě pohybující se v rozmezí od 35 do 40 °C. V dalším postupu se potom tento roztok míchá při teplotě pohybující se od 50 do 53 cc po dobu 30 minut. Tímto postupem se vytvoří nerozpustné látky, které se z výsledného· roztoku odstraní filtrací, vzniklý filtrát se zpracuje aktivním uhlím v množství 0,3 g a nakonec se provede filtrace tohoto roztoku. Potom se získaný filtrát lyofilizuje a konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je

7-(2-( 2-amino-4--hi-az o lyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylát sodný ve formě syn isomerů, přičemž výtěžek tohoto produktu je 4,2. g.

Charakteristika produktu:

I. R. i>max (nujol):

3300—3100, 1760, 1670, 1595, 1530 cm-1.

N. M. R. óppm (DMSO-de):

3.50 (2H, pásmo s),

3,83 (3H, s),

5,00 (1H, d, J = 5 Hz),

5,68 (1H, dd, J = 5 Hz),

6,13 (1H, pásmo s),

6,73 (1H, s),

7,3 (2H, pásmo· s),

9,60 (1H, d, J = 8 Hz).

8. Podle tohoto provedení se postupuje ták, že se kyselina 7-[2-(2-aminothiazol-4-y 1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová ve formě syn isomerů v množství 1,15 g přidá k vodnému roztoku hydroxidu vápenatého, kterého je přítomno

O, 1:11 g ve 100 ml vody, přičemž takto získaný výsledný roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 10 minut. Potom se tento roztok zfiltruje a získaný filtrát se · lyofilizuje, přičemž konečným produktem tohoto provedení postupu podle vynálezu je 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimi.noacetamido] -3-cefem-4-karboxylát vápenatý · ve formě syn isomerů a ve výtěžku 1,2 g.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3350, 1760, 1670, 1590, 1535, 1465 cm-1.

N. M. R. δ (DžO, ppm):

3.51 (1H, d, J = 5 Hz),

3,59 (1H, d, J = 3 Hz),

3,97 (3H, s),

5,15 (1H, · d, J = 5 Hz),

5,82 (1H, d, J = 5 Hz),

6,33 (1H, dd, J = 5 Hz, 3 Hz),

6,95 (1H, s).

9. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se kyselina 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido j-3-cefem-4-kanboxylová ve formě syn isomerů v množství 1,15 g přidá k suspenzi hydroxidu hořečnatého v množství 0,088 g ve 100 ml vody. Takto připravená směs se potom míchá při teplotě 70 °C po dobu v intervalu 30 minut za účelem přípravy roztoku. Po tomto zákroku se výsledný roztok zfiltruje a získaný filtrát se lyofilizuje, přičemž konečným produktem postupu podle tohoto provedení postupu podle · vynálezu je 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxy iminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylát horečnatý ve formě syn isomerů ve výtěžku 1,1 g.

C harak terist ika produk tu:

S 17 9 6 1

I. R. v_inax (nujol).

3350, 1760, 1660, 1610, 1530, 1460 cm-¹.

N. M. R. δ (DzO, ppm):

3,53 (1H, d, J = 5 Hz),

3,59 (1H, d, J = 3 Hz),

3.96 (3H, s),

5,16 (1H, d, J = 5 Hz),

5.84 (1H, d, J = 5 Hz),

6.32 (1H, dd, J = 5 Hz, 3 Hz),

7,98 (1H, s).

10. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se kyselina 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová ve formě syn isomeru v množství 1,15 g přidá к roztoku argininu v množství 0,523 g ve vodě o objemu 50 ml, přičemž takto vzniklý roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 10 minut.

Tímto postupem se vytvoří směs, která se zfiltruje, a získaný filtrát se lyofilizuje, přičemž výsledným produktem tohoto provedení postupu podle vynálezu je argininová sůl kyseliny 7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové ve formě syn isomeru v množství

1,35 g.

C hara к t er i s tiká pr o d u к tu:

I. R. y_max (nujol):

3350, 3150, 1770, 1650 (pásmo), 1580, 1530, 1460 cm^-1.

N. M. R. δ (DaO, ppm):

1,4-2,1 (4H, m),

3,22 (2H, t, J = 6 Hz),

3,55 (1H, d, J = 6 Hz),

3,65 (1H, d, J = 3 Hz),

3,82 (1H, d, J = 6 Hz),

3.97 (3H, s),

5,18 (1H, d, J = 5 Hz),

5.85 (1H, d, J = 5 Hz),

6.33 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz),

7,00 (1H, s).

11. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát ve formě syn isomeru v množství 1,21 g přidá к roztoku tvořenému lysinem ve formě hydrochloridu a v množství 0,55 g ve vodě o objemu 12 ml. Tímto způsobem získaný roztok se v dalším postupu lyofillzuje, přičemž konečným produktem tohoto provedení postupu podle vynálezu je lysinová sůl kyseliny 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek tohoto produktu je 1,6 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3350, 3150, 1770, 1600 (pásmo), 1530,

1460 cm⁴.

N. M. R. δ (D2iO, ppm):

1,3-2,1 (6H, m),

3,03 (2H, t, J = 7 Hz),

3,54 (1H, d, I = 5 Hz),

3,64 (1H, d, J = 3 Hz),

3,80 (1H, d, J = 6 Hz),

3,97 (3H, s),

5,17 (1H, d, J = 5 Hz),

5,84 (1H, d, J = 5 Hz),

6,32 (1H, dd, J = 5 Hz, 3 Hz),

6,99 (1H, s).

12. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se 20% vodný roztok hydroxidu sodného přidá к suspenzi kyseliny 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru a v množství 15 g ve směsi ethanolu v množství 8 ml a vody v množství 8 ml, při teplotě okolí, za účelem přípravy roztoku o hodnotě pH 7,5. V dalším postupu se potom tento roztok zfiltruje a promyje, přičemž se vzniklý filtrát a použitá promývací kapalina spojí (tato směs obsahuje 18,3 ml vody) a potom se přidá po kapkách do ethanolu o objemu 46 ml při teplotě pohybující se v rozmezí od 20 do 25 °C, přičemž se provádí míchání směsí, a v dalším postupu se i nadále míchá směsí při téže uvedené teplotě po dobu 30 minut. К této výše uvedené směsi se potom po kapkách přidá ethanol v množství 28 ml během intervalu 30 minut. V dalším se touto směsí míchá při téže výše uvedené teplotě po dobu 2 hodin. Tímto postupem se vysrážejí pevné látky, které se oddělí filtrací, promyjí se ethanolem o objemu 20 ml a usuší se za použití vakua při teplotě okolí, přičemž výsledným produktem tohoto provedení postupu podle vynálezu je dihydrát 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylátu ve formě syn isomeru a ve výtěžku 13,5 g. Teplota tání takto připraveného produktu je 260 °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. Vin_ax (nujol).

3430, 3250, 1760 (rozmezí), 1745, 1650, 1630 (rozmezí) 1590, 1540 cm^-1.

13. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát sodný ve formě syn isomeru v množství 15 gramů rozpustí ve vodě o objemu 13 ml při teplotě pohybující se v rozmezí od 35 do 45 °C, přičemž uvedený přídavek se uskuteční za míchání. Potom se v další fázi postupu přidá po kapkách к tomuto míchanému roztoku teplý ethanol v množství 52 ml a o teplotě 30 °C a dále se v míchání pokračuje při stejné výše uvedené teplotě po dobu 5 minut a potom při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Tímto postupem se vysráží sraženina, která se oddělí filtrací, potom se pro217961 myje ethanolem a nakonec se suší za sníženého· tlaku, přičemž konečným produktem tohoto postupu podle vynálezu je dihydrát 7-[ 2- [ 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylátu sodného ve formě syn isomeru a ve výtěžku 13,45 g.

14. Podle tohoto· provedení se postupuje tak, že se 4 N vodný roztok hydroxidu sodného opatrně přidá po kapkách k míchané suspenzi, která se skládá z kyseliny 1-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru v množství 52 g ve vodě o· objemu 100 ml, přičemž se tato fáze provede při teplotě ležící pod 5 °C za účelem přípravy roztoku o hodnotě pH pohybující se v rozmezí od 7,0 do 7,5. Po provedení tohoto postupu se vysrážejí pevné látky, které se odfiltrují a promyjí a získaný filtrát a promývací kapalina se spojí a tato směs v množství 200 ml se potom přidá po kapkách k ethanolu o objemu 2 1, přičemž se tento přídavek uskuteční za míchání během intervalu 30 minut a v míchání se potom pokračuje při teplotě okolí po dobu 15 minut a potom při teplotě pohybující se v rozmezí od 5 do 10 °C po dobu jedné hodiny. Tímto· postupem se vysráží hmota, která se oddělí filtrací, potom se promyje ethanolem o objemu 200 ml a nakonec se provede sušení ve vakuu při teplotě 30 *C, přičemž výsledkem tohoto provedení podle vynálezu je amorfní 7-(2-( 2-aminoťhiazol-4-yl) -2-methoxiiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylát sodný ve formě syn isomeru, a výtěžek tohoto produktu činí 46,3 g.

Charakteristika produktu:

I. R. p_max (nujol):

3400, 3300, 3170, 1750, 1650, 1580 cm 1.

15. Podle tohoto provedení se postupuje tak, tak, že se 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylát sodný ve formě syn isomeru v · množství 10 g v methanolu o objemu 250 ml zpracovává v · ultrazvukové aparatuře, za účelem vyčištění tohoto výše uvedeného roztoku. Tento· roztok se potom ponechá stát při teplotě okolí a potom se míchá při téže výše uvedené teplotě po dobu 3 hodin. Po tomto postupu vznikne v roztoku sraženina, která se oddělí filtrací a promyje se methanolem, přičemž se podle tohoto provedení postupu podle vynálezu získá amorfní 7-(2-(2-am.inothiázol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylát sodný ve formě syn isomeru.

16. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se krystalky získané postupem podle shora uvedeného příkladu 4-(12) suší za pomoci kysličníku fosforečného a · ve vakuu po dobu jednoho dne při teplotě okolí, přičemž se tímto postupem podle vynálezu zís ká 7-(2-( 2-aminothiázol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karbo.xylát sodný ve formě syn isomeru.

Příklad 5

1. Podle tohoto · provedení se postupuje tak, že se 10% paládium na uhlí v množství 0,6 g · přidá k roztoku p-nitrobenzyl-7-[2-(2-f ormamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacatamido]-3-chlor-3-cefem-4-karboxylátu ve formě anti isomeru a v množství 1,16 g v methanolu o objemu 20 ml a tetrahydrofuranu o objemu 40 ml, a potom se takto připravená směs podrobí katalytické redukci při teplotě okolí a za atmosférického tlaku, přičemž tato redukce probíhá po· dobu 5 hodin. Po· provedení této redukce se z reakční směsi odstraní katalyzátor a vzniklý filtrát se zkon-centruje za sníženého tlaku. K takto vzniklému zbytku se přidá voda v množství 30 ml a ethylester kyseliny octové v množství 60 ml, přičemž hodnota pH této· výsledné směsi se upraví na hodnotu 7,5 za pomoci vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se ' v dalším postupu tento roztok řádně protřepe. Po tomto zpracování se vytvoří vodná vrstva, která se oddělí a k vodnému roztoku se potom přidá ethylester kyseliny octové v množství 90 ml. Hodnota pH této výše uvedené vodné vrstvy se potom upraví na hodnotu 2,5 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž tato fáze probíhá za míchání a za současného chlazení na vodní lázni, přičemž se vytvoří ethylacetátová vrstva, která se oddělí. Zůstane vodná vrstva, která se podrobí extrakci ethylesterem kyseliny octové v množství 30 ml, přičemž se tímto · zpusobem získá extrakt, který se spojí s výše uvedenou ethylacetátovou vrstvou, potom se provede promytí za pomoci · vodného roztoku chloridu sodného, sušení a nakonec se uvedený roztok zkoncentruje za sníženého tlaku. Takto · získaný zbytek se potom promyje diisopropyletherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem se získá kyselina 7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-inethoxyiminoacetamido ] -3-ch.lor-3-cef em-4-karboxylová ve formě anti isomeru, přičemž výtěžek činí 0,47 g. Tato výše· uvedená sloučenina se zbarvila při teplotě 210 °C a rozložila se při teplotě vyšší než 250 °C.

Charakteristika produktu:

I. R. »_m.l_X (nujol):

3250, 1780, 1720 (pásmo), 1670 až 1690 cm⁴.

N. M. R. 5_Pi,,_n (DMSO-de):

3,8 (2H, AB-q, J = 17 Hz),

4,0 (3H, s),

5,21 (1H, d, J = 5 Hz),

5,83 (1H, dd, J = 5, 8 Hz),

8,05 (1H, s),

8,47 (1H, s),

9,55 (1H, d, J = 8 Hz),

12,55 (1H, pásmo · s).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se kyselina 7-[2-(2-formamido-4-

-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylová ve formě anti isomeru v množství 0,4 g suspenduje v methanolu o .objemu 15 ml. K takto připravené suspenzi se potom přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková v množství 0,16 g a takto vzniklá .směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Tímto shora uvedeným poštupem vznikne sraženina, která se oddělí filtrací, potom se promyje směsným roztokem methanolu a diethyletheru v poměru 1:1a usuší se, přičemž konečným produktem tohoto provedení postupu podle vynálezu je hydrochlorid kyseliny 7- [ 2 - (2-amino-4--hiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cef em-4-karboxylové ve formě anti isomeru a ve výtěžku 0,31 g. Teplota tání takto připravené sloučeniny je vyšší než 250 °C.

Charakteristika produktu:

^I· ^R. ^vmax (^nuj01^):

3250, 3200, 1788, 1720, 1680, 1640 mm

N. M. R. £ppm (DMSO-de):

3,81 (2H, AB-q, J = 17 Hz),

4,08 [3H, s),

5,22 [1H, d, J = 5 Hz),

5,7 (1H, dd, J = 5, 8 Hz),

7,59 (1H, s),

9,5 (1H, d, J = 8 Hz).

Příklad 6

Podle tohoto· provedení se postupuje tak, že · se 10% paládium nanesené na aktivním uhlí v množství 0,85 g přidá k roztoku p-nitrobenzy 1-7- [ 2- (l,2,3tthiadiazol-4-yl) -2-me thoxyiminoácetamido ] -3-cef em-4-karboxylátu ve formě syn isomeru v množství 1,65 g, v methanolu o objemu 70 ml a tetrahydrofuranu v množství 90 ml, a tato výše uvedená směs se potom podrobí katalytické redukci, která se provede při teplotě okolí a za atmosférického tlaku po dobu

3.5 hodiny. Po provedení této· reakce se katalyzátor odstraní od reakční směsi odfiltrováním a získaný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá zbytek, do kterého se přidá voda, a takto vzniklá směs se · upraví na hodnotu pH pohybující se v rozmezí od 7 do 8 za pomoci hydrogenuhličitanu sodného, potom se v dalším postupu provede promytí tohoto roztoku ethylesterem kyseliny octové, dále se provede opět úprava hodnoty pH za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové na

1.5 a nakonec se tento výsledný roztok podrobí extrahování za pomoci ethylesteru kyseliny octové. Tímto shora uvedeným postupem se získá extrakt, který se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se provede sušení za pomoci síranu horečnatého a potom se tento roztok zfiltruje. Získaný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, přičemž se získá zbytek, který se rozmělní s diethyletherem. Tímto postupem se vysrážená hmota oddělí filtrací a potom se usuší, přičemž výsledným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7-[2-( 1,2,3-thiadiazoí-4-^1)-2^irn^ithoxyi^]^min^acetamido ]-3-ceíem-4-kariboxylová ve formě žlutého prášku a ve formě syn isomeru ve výtěžku 0,3 g. Teplota · tání tohoto výše uvedeného produktu se pohybuje v rozmezí od 200 · do 210 °C (za · rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. v ····_x (nujol).

3250, 2550 až 2600, 1785, 1715, 1655, 1630, 1600 cm¹.

N. M. R. 5_ρυιυ (DMSO-de):

3,58 (2H, AB-q, J = 14 Hz],

4,00 [3H, s),

5,15 (1H, d, J = 5 Hz),

5,90 (1H, dd, J = 5, 8 Hz),

6,52 (1H, t, J = 5 Hz],

9,38 (1H, · d, J = 8 Hz).

Příklad 7

Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se p-nitrobenzyl-y-f 2-( 2-amino-4-thiazolydl)-24THdhoxyiininoacetamido·] -3-cefem-4-^!karboxylát ve formě syn isomeru v množství 7,8 g suspenduje ve směsi ethanolu o objemu 60 ml a vody o objemu 60 ml. K této výše uvedené suspenzi se potom přidá 1N vodný roztok hydroxidu draselného v množství 45 ml, přičemž se tento· přídavek provede po kapkách a za míchání a současně se provádí chlazení pomocí ledové lázně, během intervalu 10 minut, a potom · se v míchání pokračuje při teplotě 50 °C po dobu 15 minut. Takto· připravený výsledný roztok se potom upraví na hodnotu pH 7,0 za pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové, v dalším postupu se zkoncentruje za sníženého· tlaku na polovinu svého počátečního objemu. Takto získaný koncentrovaný roztok se upraví na hodnotu pH 5,0 a potom se podrobí zpracovávání v chromatografické koloně, která je naplněna makroporézním, neionogenním absorpčním pryskyřicovým materiálem „Diaion HP-20“ (což je obchodní označení výrobku vyráběného · firmou Mitsubishi · Chemical Industries Líd.) v množství 80 ml, přičemž se jako elučního činidla v tomto případě použije 5% vodného roztoku isopropylalkoholu. Frakce, které obsahují předmětnou sloučeninu podle vynálezu, se spojí a potom se upraví na hodnotu pH 3,2 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vzniknou krystalky, které se oddělí filtrací a usu217961 ší se a konečným produktem tohoto· postupu podle vynálezu je kyselina 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl] -2-^rmU:hoxyirmnoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru ve výtěžku 2,3 g. .

Příklad 8

Podle tohoto· provedení se postupuje tak, že se paládium nanesené na uhlí v množství 1,0 g, zvlhčené vodou v množství 3 ml, přidá k roztoku 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl]-2-ethoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxy-látu ve formě syn isomeru v množství 2,3 g ve směsi tetrahydrofuranu v množství 30 ml, methanolu v množství 15 ml a kyseliny octové v množství 0,3 ml, a takto připravená suspenze se podrobí katalytické redukci prováděné při teplotě okolí za obvyklého tlaku, přičemž tato redukce probíhá po dobu 2 hodin. Po provedené redukci se odstraní použitý katalyzátor z výše uvedené reakční směsi filtrací a takto získaný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. K takto získanému 'zbytku se potom v dalším postupu přidá ethylester kyseliny octové a hodnota pH se potom upraví na 7,5 za pomoci vodného· roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tímto zpUsobem se vytvoří nerozpustná látka, která se oddělí odfiltrováním, vodný roztok se separuje, promyje se ethylesterem kyseliny octové, hodnota pH se upraví na 5,5 a potom se tento roztok zpracuje aktivním uhlím. Po provedení tohoto kroku se vodný roztok upraví na hodnotu pH 3,2, čímž se vysráží látka, která se oddělí filtrací, a potom se usuší, přičemž · tímto konečným produktem podle tohoto provedení vynálezu je kyselina 7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl j -2-ethoxyiminoacetamldo ] -3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru ve výtěžku 0,6 g.

Charakteristika produktu:

I. ^R. v_max (^nujol)^:

3500, 3300, 3200, 1785, 1625, 1600 cm“1.

N. M. R. <řpp,n (DMSO-de]:

1.20 (3H' t, J = 7 Hz],

3.57 (2H, m],

4,08 (2H, q, J = 7 Hz], 5,08 (lH d,J = 5 Hz],

5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz],

6,47 (1H, m],

6,73 [1H, s],

7.20 (2H, m],

9.58 (1H, d, J = 8 Hz].

Příklad 9

Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se roztok sloučeniny získané shora uvedeným zpUsobem v množství 1 g v methanolu o objemu 15 ml, tetrahydrofuranu o objemu 5 ml a v koncentrované kyselině chlorovodíkové v množství 0,72 g míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. K takto získanému výslednému roztoku se potom přidá diethylether v množství 100 ml a potom se provede triturace. Tímto zpUsobem se oddělí od roztoku krystalky, které se separují filtrací, a konečným takto získaným produktem tohoto provedení podle vynálezu je 4-nitrobe.nzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl] -2-mefhoxyiminoacetamido· ] -3-hydr oxy-3-cefem-4-karboxylát ve formě hydrochloridu a ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek tohoto produktu je 0,65 g.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax ' (nujol].

3180, 1780, 1680, 1670, 1640 cm“1.

N. M. R. dppm (DMSO-de]:

3,2-4,0 (2H, m],

3,97 (3H, s],

5,27 (1H, d, J · = 4 Hz],

5,41 (2H, s],

5,60 (1H, dd, J = 4 · Hz, 8 Hz],

7,10 (1H, s],

7,66 (2H, d, J · 9 Hz],

8,25 (2H, d, J = 9 Hz],

9,73 (1H, d, J = 8 Hz].

Příklad 10

Podle tohoto · provedení se postupuje tak, že se suspenze paládia na aktivním uhlí v množství 0,8 g ve vodě v množství 5 ml přidá do směsi 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl]-2-ethoxyimi.noacetamido]-3-chlor-3-cefem-4-karboxylátu ve formě syn isomeru v množství 2,0 g, kyseliny octové v množství 0,6 ml a tetrahydrofuranu v množství 60 ml, a takto získané suspenze se potom podrobí katalytické redukci, která se provede za obvyklého tlaku a při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Po provedené redukci se katalyzátor odstraní odfiltrováním a získaný filtrát se zkoncentruje za · sníženého tlaku. Tímto zpUsobem se získá zbytek, ke kterému se potom přidá ethylester kyseliny octové v množství 50 ml, hodnota pH takto získaného roztoku se upraví na 7,4 za pomoci vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž se vytvoří nerozpustný podíl, který se oddělí odfiltrováním. V dalším postupu podle tohoto provedení se oddělí vodná vrstva, která se upraví na hodnotu pH 6,0 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se potom odstraní organické rozpouštědlo za použití sníženého tlaku. Takto získaný vodný roztok se potom podrobí zpracování v chromatografické koloně, která je naplněna makroporézním, neionogenním adsorpčním pryskyřicovým materiálem „Diaion HP-20“ (obchodní označení výrobku firmy Mitsubishi Chemical Industries Ltd.], v množství 30 ml. Potom se kolona promyje vodou a eluuje se 5% vodným roztokem isopropylalkoholu. Získaný eluát se lyofilizuje, přičemž takto získaným konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl j -2-ethoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylát sodný ve formě syn isomerů ve výtěžku 0,3 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_m3x (nujol):

3350, 3200, 1770, 1675, 1620 cm¹.

N. M. R. íppm (DžO):

1.33 (3H, t, J = 7 Hz),

3,76 (2H, q, J = 18 Hz, 30 Hz),

4,30 (2H, q, J = 7 Hz),

5.33 (1H, d, J = 5 Hz),

5,83 (1H, d, J = 5 Hz), 7,06 (1H, s).

Příklad 11

Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se kyselina octová v množství 1 ml a suspenze 10% paládia na uhlí v množství 2,0 g ve vodě o objemu 8 ml přidá do roztoku 4-nitrobenzyl-7- [ 2- (2-amino-4-t^:hiazolyl ] -2-iso propoxyíminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylátu ve formě syn isomerů v množství 5,0 g v -tetrahydrofuranu v množství 150 ml -a takto získaná -suspenze se podrobí katalytické -redukci, přičemž se tato redukce provede při teplotě okolí a za obvyklého tlaku. Po provedené redukci se katalyzátor -odstraní filtrací a -získaný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. K takto -získanému -zbytku se přidá ethylester kyseliny octové v množství 80 ml a potom se hodnota pH upraví na 7,5 za pomoci vodného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného. Tímto postupem se vytvoří organická vrstva, která -se oddělí a potom se podrobí extrakci za pomoci vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po -této extrakci se získá -extrakt, který se spojí s vodnou vrstvou získanou shora uvedeným -způsobem, potom se hodnota pH tohoto roztoku upraví na 3,0 za pomoci -koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se provede extrakce -tetrahydrofuranem. Takto- získaný extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se suší pomocí -síranu hořečnatého a nakonec se zkoncentruje -za sníženého tlaku.

Tímto shora uvedeným postupem se vysrážejí krystalky, které se oddělí odfiltrováním a potom se -usuší, přičemž takto získaným konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7-(2-( 2-ami.no-4-thiazoly 1) -2-iso'propoxyimi.noacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová ve formě - syn isomerů v množství 0,8 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_mnx (nujol):

3320, 1780, 1670, 1635 cm’1.

N. M. R. 5p_pm (DMSO-de):

1,20 (6H, -d, J - = 6 Hz),

3,55 (2H, m),

4,30 (1H, q, J = 6 Hz),

5,08 (1H, d, J = 5 Hz),

5,82 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6,45 (1H, m),

6,68 (2H, s),

7,10 (2H, m),

10,08 (1H, d, J = 8 Hz).

Příklad 12

Podle tohoto provedení se 4-nitrobenzyl-7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomerů v množství 5,0 g zpracovává podobným postupem, jako je to uvedeno v to- shora uvedeným postupem získá kyselina 7-(2-( 2-amino-4-thiazoly 1) -2-pr opoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylová ve forpostupu podle příkladu 11, přičemž se tímmě syn isomerů a výtěžek tohoto produktu je 0,9 g.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3250, 1770, 1650, 1660, 1620 cmř

N. M. R. áppm (DMSO-de):

0,93 (3H, t, J = 7 Hz),

1,67 (2H, sextet, J = 7 Hz),

3,60 (2H, m),

4,03 (2H, t, J = 7 Hz),

5,13 (1H, d, J = 5 Hz),

5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6,48 (2H, t, J = 4 Hz),

6,70 (1H, s),

7,18 (2H, m),

9,53 (1H, d, J = 8 - Hz).

Příklad 13

1. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-fořmamidothiazol-4-yl) -2-n-butoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylátu ve formě syn isomerů v množství 34,5 g, dále tetrahydrofuran v množství 345 ml, 10% paládium nanesené na uhlí, v množství 14 g, methanol v množství 140 ml, kyselina -octová v - množství 2,5 ml a voda v množství 50 ml podrobí katalytické redukci, přičemž se tato redukce provede -z.a obvyklého- tlaku a při teplotě okolí, celkem po dobu 3 hodin. Tímto způsobem získaná výsledná směs se zfiltruje a potom se promyje tetrahydrofuranem. Takto získaný filtrát se zkoncentruje - za použití vakua a získaný zbytek -se rozpustí ve směsi ethylesteru kyseliny octové a vodného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného. Tímto způsobem se vytvoří nerozpustný podíl, který se -oddělí filtrací. Potom se ethylacetátová vrstva -oddělí a- podrobí se extrakci za pomoci vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přičemž se vodná vrstva a vodný extrakt se spojí. V dalším postupu se

2179B1 vodný roztok promyje ethylesterem ·kyseliny octové a potom diethyletherem, načež se získaný roztok upraví na hodnotu pH 2,0 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se tento roztok míchá po dobu 30 minut. Takto získaná vysrážená hmota se oddělí filtrací, potom se promyje vodou a nakonec se usuší za pomoci síranu horečnatého, přičemž se tímto způsobem získá konečný produkt, kterým je podle tohoto provedení kyselina 7-[2-(2-formamldothiazol-4-yl) -2-butoxyimmoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru v množství 18,3 g.

Charakteristika produktu:

I. R · v_nax (nujol):

3330, 3040, 1780, 1725, 1695, 1655 cm-1.

N. M. R. <5 (DMSO-d6, ppm):

0,90 (3H, t, J = 7 Hz),

1,1-1,9 (4H, m),

3,58 (2H, d, J = 5 Hz),

4.12 (2H, t,J=7 Hz),

5.13 [IH, d, J = 5 Hz),

5,86 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

8,46 (IH, t, J = 4 Hz),

7,40 (IH, s),

8,50 (IH, s),

9,63 (IH, d, ) = 8 Hz),

12,57 (IH, pásmo s).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs kyseliny 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-n-butoxyiminoacetamido ] -3~cefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru v množství 12,7 g, dále koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 9,5 ml, methanolu v množství 9,5 ml a tetrahydrofuranu v množství 9,5 ml míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Takto získaný výsledný produkt ve formě roztoku se zkoncentruje za použití vakua, přičemž se získaný zbytek suspenduje ve vodě. Hodnota suspenze pH se potom upraví na 3,5 za pomoci hydrogenuhličitanu sodného a za chlazení na ledové · lázni a potom se provádí míchání při téže uvedené teplotě po dobu 30 minut. Tímto postupem se vysráží nerozpustný podíl, který se oddělí filtrací a usuší se pomocí síranu hořečnatého, přičemž vznikne prášek v množství 10 g. Takto získaný prášek se suspenduje ve vodě v množství 300 ml a potom se hodnota pH upraví na 7,0 za pomoci hydrogeiiuhličitanu sodného. Hodnota pH takto získaného roztoku se potom upraví na 6,0 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se podrobí zpracovávání v chromatografické koloně, která je naplněna neionogenním adsorpčním pryskyřicovým materiálem (Diaion HP-20, což je obchodní označení výrobku firmy Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) v množství 300 ml, a jako elučního · činidla · se použije 10% roztoku isopropylalkoholu ve vodě. Získaný eluát se upraví na hodnotu pH 3,5 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové za současného chlazení na ledové lázni, přičemž se získá vysrážený podíl, který se potom oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší za vzniku konečného produktu, kterým je podle tohoto provedení kyselina 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-n-butoxyiminoacetamido ] -S-cefem-^karboxyl-ová ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek tohoto produktu je

7,2 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max [(nuýúl): 3320, 1775, 1660 cm-1.

N. M. R. δ · (DMSO-de, ppm):

0,88 (3H, t, J = 7 Hz),

1,1-1,9 (4H, m),

3,58 (2H, pásmo s), 4,05 (2H, t, J = 7 Hz), 5,08 (IH, d, J = 5 Hz), 5,80 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,44 (1H, pásmo s), 7,18 (2H, s),

9,51 (IH, d, J = 8 Hz).

P ř í k 1 a d 14

1. Podle tohoto· provedení se postupuje tak, že se 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-isobutoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylát v podobě syn isomeru v množství 14,2 g, 10% paládium nanesené na uhlí v množství 5,7 g, methanol v množství 57 ml, tetrahydrofuran v množství 142 ml, kyselina octová v množství 1 ml a voda v množství 10 · ml zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v postupu podle příkladu 13-(1), přičemž se podle tohoto provedení postupu podle vynálezu připraví kyselina 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboxylová v podobě syn isomeru ve výtěžku 4,24 g.

Charakteristika produktu:

I. R. Vmax (nujol): 3260, 1790, 1725, 1670 cm-.

N. M. R. δ (DMSO-d6, ppm):

0,92 (6H, d, J = 6 Hz),

1,6--2,3 (IH, m),

3,61 (2H, d, J = 4 Hz),

3,91 (2H, d, J = 6 Hz),

5,14 (IH, d, J = 5 Hz),

5,88 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6,50 (IH, t, I = 5 Hz),

7,40 (IH, s),

8,56 (IH, s),

9,64 (IH, d, J = 8 Hz).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se kyselina 7-[2-(2-formamtdothiazol-4-yl)-2-iso-butoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru v množství · 4,1 g, koncentrovaná kyselina

17 9 6 1

chlorovodíková v množství 3,65 g a methanol v množství 61,5 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v příkladu 13-(2), přičemž se tímto způsobem připraví kyselina 7-(2-( 2-aminothiažol-4-yl )-2-isobutoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru ve výtěžku 2,4 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_nnx (nujol): 3330, 1780, 1665, 1630, 1545 cm’¹.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm): 0,89 (6H, d, J = 7 Hz), 1,6-2,2 (1H, m),

3,58 (2H, pásmo s),

3,84 (2H, d, J = 7 Hz),

5,10 (1H, d, J = 5 Hz),

5,82 (1H, dd, J - 5 Hz, 9 Hz),

6,46 (1H, pásmo s),

6,68 (1H, s),

7,20 (2H, s),

9,53 (1H, d, J = 9 Hz).

Příklad 15

1. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-cyklohexyloxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomeru v množství 2 g, 10% paládium nanesené na uhlí v množství 0,8 g, methanol v množství 8 ml, tetrahydrofuran v množství 20 ml, kyselina octová v množství 0,14 ml a voda v množství 1,4 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v postupu podle příkladu 13-(1), přičemž se podle tohoto provedení postupu podle vynálezu připraví kyselina 7-(2-( 2-formamidothiazol-4-yl)-2-cy'klohexyloxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru ve výtěžku 0,77 g.

Charakteristika produktu:

I. R. y_linx (nujol).

3275, 3070, 1780, 1675 cm’¹.

N. M. R. Ó (DMSO-de, ppm):

0,8-2,2 (10H, m),

3,62 (2H, pásmo s),

4,12 (1H, m),

5,18 (1H, d, J = 5 Hz),

5,87 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz),

6,47 (1H, pásmos),

7,37 (1H,s),

8,50 (1H,s),

9,58 (1H, d, J = 9 Hz),

12,61 (1H, pásmo s).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se kyselina 7-(2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-cyklohexyloxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru v množství 0,72 g, methanol v množství 10,8 ml a koncentrovaná kyselina chlo rovodíková v množství 0,61 g zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v postupu podle příkladu 13-(2), přičemž podle tohoto provedení postupu podle vynálezu se připraví kyselina 7-[2-(2-aminothiazol-4-y 1) -2-cyklohexyloxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek činí 0,28 g.

Charakteristika produktu:

I. R. p_inax (nujol):

3350, 1775, 1665, 1620, 1540 cm¹.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,8-2,2 (10H, m),

3,60 (2H, pásmo s),

4,04 (1H, m),

5,09 (1H, d, J = 5 Hz),

5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz),

6,45 (1H, t, J = 4 Hz),

6,67 (1H, s),

7,19 (2H, s),

9,48 (1H, d, J = 9 Hz).

Příklad 16

1. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se suspenze 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-f ormamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefеш-4-karboxylátu ve for- mě anti isomeru v množství 4,2 g, dále 10% paládia naneseného na uhlí v množství 1,7 gramu, kyseliny octové v množství 0,63 ml, vody v množství 6,3 ml, methanolu v množství 42 ml a tetrahydrofuranu v množství 84 ml podrobí katalytické redukci ve vodíkové atmosféře, přičemž se tato redukce provede při teplotě okolí a po dobu 2 hodin. Po provedené redukci se katalyzátor odstraní odfiltrováním, získaný filtrát se zkoncentruje na objem asi 15 ml za použití sníženého tlaku. К takto získanému koncentrovanému roztoku se potom přidá voda v množství 30 ml a ethylester kyseliny octové v množství 50 ml a hodnota pH takto získaného roztoku se potom upraví na hodnotu 8,0 za pomoci hydrogenuhličitanu sodného, přičemž se provádí míchání. Tímto postupem se vytvoří nerozpustný podíl, který se odstraní filtrací, a vzniklá vodná vrstva se oddělí a promyje ethylesterem kyseliny octové v množství 50 ml. Takto získaný roztok se potom zpracuje aktivním uhlím a potom se hodnota pH upraví na 2,2 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se současně provádí chlazení na ledové lázni. Tímto způsobem se vytvoří sraženina, která se odstraní filtrací a potom se promyje vodou, přičemž tímto konečným produktem podle tohoto postupu provedení je kyselina 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-kařboxylová ve formě anti isomeru, přičemž výtěžek činí 2,52 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3300 (pásmo), 1780, 1680, 1670, 1550 cm^-1.

N. M. R. S (DMSO-d6, ppm):

3,63 (2H, pásmo s),

4,08 (3H, s),

5,15 (IH, d, J = 5 Hz),

5,87 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6,55 (IH, t, J = 4 Hz),

8,09 (IH, s),

8,52 (IH, s),

9,46 (IH, d, J = 8 Hz).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se suspenze kyseliny 7-[2-(2-formamidcthiazO'l-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové ve formě anti isomeru v množství 2,5 g, kyseliny chlorovodíkové koncentrované v množství 2,5 ml a methanolu v množství 38 ml, míchá při teplotě okolí po dobu dvou hodin. Potom se takto připravený roztok míchá a zpracovává s aktivním uhlím a získaný roztok se zkoncentruje ve vakuu. Takto získaný z'bytek se nechá vykrystalovat v diisopropyletheru v množství 100 ml a získaná vzniklá hmota se oddělí filtrací a potom se promyje diisopropyletherem v množství 30 ml, přičemž se tímto postupem v této fázi získá hydrochlorid kyseliny 7- [ 2- {2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karbioxylové ve formě anti isomerů v množství

2,1 g. Takto získané krystalky se potom přidají do vody o objemu 28 ml a hodnota pH takto vzniklého roztoku se potom upraví na 6,0 hydrogenuhličitanem sodným. Takto připravený roztok se potom podrobí zpracovávání v chromatografické koloně, která se naplní n-eionogenním adsorpčním pryskyřicovým materiálem „Diaion HP-20“ (což je obchodní označení výrobku firmy Mitsubishi Chemical Industries Ltd.J, v množství 75 mililitrů, přičemž se jako elučního činidla použije 10% diisopropyléite-ru. Tímto způsobem se získá eluát, jehož pH se upraví na

3,5 za pomoci 10% kyseliny chlorovodíkové a vysrážená hmota se potom oddělí filtrací a usuší se, přičemž konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová ve formě anti isomerů ve výtěžku 0,7 g.

Charakteristika produktu:

I. R. u_max (nujol):

3400 — 3200 (pásmo), 1770, 1680, 1640, 1520 cm~l

N. M. R. δ (DMSO-do, ppm):

3,60 (2H, d, J =- 5 Hz),

4,00 (3H, s),

5,10 (.1H, d, J - 5 Hz), Š,82 (114, dd, I -5 Hz, 8 Hz).

6,48 (IH, t, J - 4 Hz),

7,13 (2H, pásmo),

7,47 (IH, s),

9,42 (IH, d).

Příklad 17

1. Podle tohoto provedení se nejdříve připraví Vilsmeierovo reakční činidlo z N,N-dimethylformamidu v množství 0,4 g a oxychloridu fosforečného v množství 0,86 g, přičemž tato příprava probíhá obvyklým způsobem. Potom se toto reakční činidlo suspenduje v ethylesteru kyseliny octové v množství 10 ml а к této míchané suspenzi se dále přidá kyselina 2-(2-formamidothiaζοΊ-4-yl) -2-n-propoxyiminooctová ve formě syn isomerů v množství 1,3 g, přičemž se potom provádí chlazení na vodní láizni s ledem a míchání to-uto suspenzí po dobu 30 minut. Takto získaný roztok se potom přidá к roztoku 4-nitrobenzyl 7-amino-3-chlor-3-cefem-4-karbo.xylátu ve formě hydrochloridu v množství 2,0 g, trimethylsilylacetamidu v množství 5,2 g, a ethylesteru kyseliny octové v množství 40 ml, přičemž se tento přídavek provede při teplotě —25 °C, a v dalším postupu se provádí míchání při teplotě pohybující se v rozmezí od —20 do —10 ^OC po dobu 1,5 hodiny. К takto získanému výslednému roztoku se potom přidá voda a potom se takto získaný roztok podrobí extrahování ethylesterem kyseliny octové v množství 60 ml. Takto získaná vodná vrstva se potom extrahuje ethylesterem kyseliny octové v množství 50 ml. Shora uvedeným způsobem získané extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem⁷hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a nakonec se provede sušení ža pomoci síranu horečnatého. Takto získaný roztok se zkoncentruje za použití vakua a vzniklý zbytek se trituruje diethyletherem. Takto se získá vysrážená hmota, která se oddělí filtrací, potom se promyje a usuší, přičemž takto získaným konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je 4-nitro'benzyl-7-[ 2-[ 2-formamidothiazol-4-yl) -2-n-propoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomeru ve výtěžku 2,55 g.

Charakteristika produktu:

I. R. (nujol):

3250 — 3150, 1780, 1730, 1690, 1660, 1610, 1550, 1520 cnr¹

N. M. R. S (DMSO-de, ppm):

0,87 (3H, 4, J = 7 Hz),

1,64 (IH, m),

3,88 [2H, q, J = 17 Hz),

3,97 (2H, q, J =- 7 Hz),

5,30 [III, d, J — 5 Hz),

5,40 [211, s), '2 17 9 6 1

5,92 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

7.33 (1H, s),

7,65 (2H, d, J = 9 Hz),

8,20 (2H, d, J = 9 Hz),

8,47 (1H, s),

9,70 (1H, d, J = 8 Hz),

12,40 (1H, s).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se suspenze 4-rntrobenizyl-7-[2-(2-f ormamidothia'zol-4-yl) -2-n-propoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cef em-4-karboxylátu ve formě syn isomeru v množství 2,4 g, dále 10% paládia naneseného - na uhlíku v množství 1,0¹ g, methanolu v množství 2i4- ml, vody v množství 3,6 ml a tetrahydrofuranu v množství 48 ml podrobí katalytické redukci, která· se provede za obvyklého tlaku a při teplotě okolí. Po proběhnuté redukcí se odstraní nerozpustný materiál filtrací a získaný filtrát se zkoncentruje za použití vakua. K takto- získanému zbytku se potom přidá voda a ethylester kyseliny octové, přičemž hodnota pH takto připraveného roztoku se upraví na 8 za pomoci nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobem vznikne nerozpustná látka, která se odstraní filtrací, a rovněž vzniklá vodná vrstva se oddělí. K takto získanému roztoku se potom přidá ethylester kyseliny -octové a hodnota pH tohoto roztoku se upraví na 2,0 -za pomoci kyseliny chlorovodíkové a potom se provede extrakce ethylesterem kyseliny octové. Získaný ethylacetátový roztok a extrakt se - spojí, potom se promyjí nasyceným vodným roztokem -chloridu sodného a usuší se síranem hořečnatým. Takto -získaný roztok se zkoncentruje za použití vakua a takto vzniklý zbytek se potom trituruje - diethyletherem a pevná hmota se oddělí filtrací, přičemž konečným produktem takto získaným podle tohoto provedení je kyselina 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-n-propoxyiminoacetamidoJ-3-chlor-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek tohoto produktu je 1,6 g.

Charakteristika produktu:

l. R. v,nax (nujol):

3300 — 3150, 1780, 1720,

1685, 1650, 1540 cn

N. M. R. δ (DMSO-d6, ppm):

0,93 (3H, t, J = 7 Hz),

1.72 (1H, m),

3,88 (2H, q, J - = 18 Hz),

4,08 (2H, q, J = 7 Hz),

5.33 (1H, -d, l = 5 Hz),

5,92 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

7,43 - (1H, -s),

8,57 (1H, s),

9.73 (1H, d, J = 8 Hz).

3. Podle tohoto provedení se suspenze kyseliny 7--2-(2-formamidotliiazo--4-yl)-2-n

-propΏxχlminoacelamido]-3-chlor-3-cefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru v množství 1,5 g, koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 0,7 ml a methanolu v množství 30 ml míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Z takto· získaného výsledného roztoku se potom odstraní methanol za použití vakua, přičemž se k takto vzniklému zbytku přidá voda v množství 30 ml. Potom se hodnota pH tohoto- roztoku upraví na hodnotu 7,5 pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž vznikne nerozpustný podíl, který se v další fázi odstraní filtrací. Hodnota pH takto získaného filtrátu se upraví na hodnotu 3 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se vytvoří sraženina, která se -oddělí filtrací, potom se usuší kysličníkem fosforečným a - získá se tak konečný produkt, kterým je podle tohoto provedení postupu podle vynálezu kyselina 7-[2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-n-propoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cef em-4-karboxylová ve formě syn isomeru v množství xylová - ve formě syn isomeru v množství 0,6- g.

Charakteristika produktu:

l. R. v_max (nujol):

3300, 1780, 1670, 1630, 1530 cm1

N. M. R. δ (DMSO-d6, ppm):

0,92 (3H, t, J '= 7 Hz),

1,67 (1H, m),

3,70 (2H, q, J = 18 Hz), 4,00 (2H, q, J = 7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz),

5,83 [1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6,75 (1H, s),

9,63 (1H, d, J = 8 Hz).

Příklad 18

1. Podle tohoto· provedení se postupuje tak, že -se 4-nitrobenzyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-pentyloxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-kar'boxylát ve formě syn isomeru v množství 8 g, dále 10% paládium nanesené na uhlík v množství 3,6 g, methanol v množství 36 ml, tetrahydrofuran v množství 90 ml, kyselina octová v množství 0,63 g a voda v množství 6,3 ml, zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v případě- postupu podle příkladu 13-(1), přičemž se podle tohoto provedení připraví kyselina 7-(2-( 2-f ormamidothiazol-4-yl) -2-pentyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová ve formě syn isomeru v množství

3,4 g.

Charakteristika produktu:

l. R. vmax (nujol):

3275, 3075, 1795, 1700, 1660, 1630 cm-1

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,6 — 2,0 (9H, m),

3,60 (2H, d, J = 4 Hz),

4,12 [2H, t, J · = 6 Hz),

5.14 (1H, d, J · = 5 Hz),

5,87 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz),

6,49 (1H, t, J = 3 Hz),

7,40 (1H, s),

8,53 (1H, s),

9,64 (1H, d, J = 9 Hz),

12,68 (1H, s).

2. Podle tohoto proveden· se tak, že se kyselina 7-[2-(2-formamidothiaζοΙ-4-yl) -2-^|penLyloxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-kaťboxylová ve formě syn isomerů v množství 3,3 g, dále koncentrovaná kyselina chlorovodíková v množství 2,80 g, tetrahydrofuran v množství 20 ml a methanol v · množství 50 ml, zpracovávají podobným postupem, jako to bylo uvedeno v příkladu 13--2), · přičemž podle tohoto provedení po'stupu podle vynálezu je konečným produktem kyselina 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)^-pentyloxyiminoacetamido· ] -3-cef em-4-karboxylová ve formě syn isomerů ve výtěžku 2,3 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_1Uax (nujol):

3300, 1775, 1650, 1540 cm“1

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,6 — 2,0 (9H, m),

3,56 (2H, · d, ) · = 2 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6 Hz), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz), 5,81 (1H, dd, J - 5 Hz, 8 Hz), 6,46 (1H, t, J j= 4 Hz),

6,69 (1H, sj)

7,20· (2H, sj,

7,20 [2H, sj)

9.15 (1H, d, J == 8 Hz).

P ř í k 1 a d 19

1. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2--ethoxykarbonylmethoxyiminoacetamido] -3-cef em-4-karboxylát ve formě syn isomerů v množství 2,52 g, dále 10i% paládium nanesené na uhlí v množství 1,3 g, ethanol v množství 13 ml, tetrahydrofuiran v množství 25 ml, kyselina octová v množství 0,22 ml a voda v množství

2,2 ml, zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno· v postupu podle příkladu 13-(1), přičemž konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7-[2-(2-formamídothiazol-4-yi)s--elhooykaabonylmethoxyiminoocetomido]-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomerů ve výtěžku 0,4 g.

Charakteristika produktu:

i. R. ymax (nujol):

3250, 3060, 1780, 1750,

1690, 1660 cm-1

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

1.23 [3H, t, J = 7 Hz),

3.61 (2H, pásmo s),

4,15 (2H, q, J = 7 Hz),

4,73 (2H, s),

5.13 (1H, d, J = 5 Hz),

5.87 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz),

6,48 ί 1H, pásmo s),

7,43 (1H, s),

8,50 (1H, s),

9.62 (1H, d, J = 9 Hz),

12,58 (1H, s).

2. PPdle tohoto prroedení se possuupje tak, že se roztok kyseliny 7-[2-(2-formamiddthiazol-4-yl)-2-eth·oxykarbonylmnth0xyimindacntamidd]-3-cnfnm-4-karboχylové ve formě syn isdmnru v množství 0,35 g, koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 0,39 g, ethanol v množství 5,3 ml a tntrahydrsfuronu v množství 8 ml míchá při teplotě okolí po dobu 4,5 hodiny. Takto získaný výsledný roztok se potom zkoncentruje za použití vakua a vzniklý zbytek se rozpustí ve · vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a potom se zpracuje tento roztok aktivním uhlím a zfiltruje. Takto získaný filtrát se upraví na hodnotu pH

3,5 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové za současného chlazení na ledové lázni. Tímto postupem se vytvoří sraženina, která se oddělí filtrací, potom se promyje vodou a usuší se, čímž vznikne konečný produkt, kterým je podle tohoto provedení postupu podle vynálezu kyselina 7- [ 2- (2-aminothiaz'S^4-yl) -2-ethoxykarbdnylmnthoxyimшoacntamido]-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isdmnrů, přičemž výtěžek je 0,1 · g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_irm_X (nujol):

3250, 3050, 1775, 1720,

1660, 1630, 1550 cm-1

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

1,21 (3H, t, J = 7 Hz),

3,59 (ŽHs),

4.14 (2H, q, J = 7 Hz),

4,66 (2H, s),

5,10 (1H, d, J = 5 Hz),

5,83 (1H, dd, · = 5 Hz, 8 Hz),

6,47 (1H, s),

6.87 UH, as)

7.23 ((^^, sJ)

9,52 (1H, d, J - 8 Hz).

217 9 · 61

Příklad 20

Podle tohoto· provedení se postupuje tak, že se suspenze kyseliny 7-[2-(2-formamidothiazo1-4-yl ] -2- ( 2,2,2-trif luorethoxyimino ] a^,C6tamido]-3tcef6m-4-karboxylové ve formě syn isomeru v množství 1,5 g, koncentrované kyseliny chlorovodíkové V množství 1,3 mililitru, tetrahydrofuranu v množství 10 ml a methanolu v množství 30 ml zpracovává podobným způsobem, jako je to· uvedeno v postupu· podle příkladu 17-(3), přičemž konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7- [ 2- (2-aminothiaizol-4-y 1) -2- (2,2,2-trif luorethoxyimino) acetamido ] -3-cef em^-karboxylová ve formě syn · isomerů, přičemž výtěžek je 1,1 g.

Charakteristika produktu:

1. R. vmax (nujol):

3450, 3300, ·1780, 1660,

1625, 1590, 1550 cm 1

N. M. R. á (DMSO-de, ppm):

3,60 (2H, pásmo s),

4,70 (2H, q J = · 8,5 Hz),

5,13 (1H, d, J = 5 Hz),

5.87 (1H, dd, J · = 5 Hz, 8 Hz),

6,52 (1H, t, J = 4 Hz),

6.87 (1H, s),

9.80 (1H, d, J = 8 · Hz).

P ř · í · k lad 21

Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se · kyselina 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl )-2-( 2-chlorethoxyimino) acetamido- ] -3-cefem-4-karboxylová ·ve formě · syn isomeru · v · množství - 1,8 g, koncentrovaná kyselina chlorovodíková v množství 1,6 g, methanol v množství · 27 ml - a - tetrahydrofuran v · množství 40 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je uvedeno v případě postupu podle příkladu 13-(2), přičemž konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7-(2-(2-aminothiazo^-yl) -2- (2-chlor6thoxyimino ) acetamido ] -3-cef emt4-kaгboxylová ve formě syn isomerů ve výtěžku 1,4 g.

Charakteristika produktu:

L ^R. V_max ^(nujOl).

3440, 3300, 3070, 1780, 1660,

1625, 1555 cm“¹

N. M. R. 6 (DMSO-de, ppm):

3,60 (2H, s),

3.80 (2H, t, J = 6 Hz),

4,30 (2H, t, J = 6 Hz),

5,10 (1H, d, J — 5 Hz),

5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz),

6,47(1H, s),

6,78 (1H, s),

7,24 (2H, s),

9,58 (1H, d, J = 9 Hz).

Příklad 22

Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs kyseliny 7-[2-(2-formamidoth:’a2.ol-4-yl)-2-karboxymethoxylminoac6tamit doJ^-cejfeiiM-karb-oxylové ve formě synisomeru · v množství 1,35 g, koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 3,926 g, methanolu v množství 20 ml, vody v množství 10 ml a tetrahydrofuranu v množství 40 ml zpracovává mícháním při teplotě 30 c.c po dobu 6 hodin. Takto získaný - výsledný roztok se zkoncentruje za použití - vakua za účelem odstranění methanolu · a takto · získaný vodný roztok se upraví na hodnotu pH 4,2 za pomoci 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok se potom upraví na hodnotu pH 3,0 za pomoci 10% · roztoku · · kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vznikne sraženina, která se oddělí filtrací a suší se, čímž se získá konečný produkt, kterým je - podle tohoto provedení postupu podle vynálezu kyselina 7-(2-( 2taminothiazolt4tyl ] t2-kar'boxymet thoxyiminoacetamido]-3-cef6m-4-kar.bot xylová ve formě syn isomerů ve · výtěžku 0,8 g.

Charakteristika produktu:

¹. ^R. ^vm3x ⁽nU^jol):

3300 (pásmo), 3200 (pásmo),

1775, 1670, 1635 - cm'1

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm·):

3.64 (2H, s),

4.64 (2H, s),

5,13 (1H, -d, J = 5 Hz),

5,86 (1H, dd, J = 5 Hz, 7 Hz),

6,49 (1H, t, J = 4 Hz),

6,83 (1H, s),

7,33 (2H, s),

9,57 (1H, d, J = 9 Hz).

Příklad 23

1. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se suspenze d-nitrobenzyl-?-^-^-f ormamidothiazol-4-yl) -2- (2,2,2-.trif1uorethoxyiihino) acetamido- ]t3‘Chlort3-cefem-4-karbioxylátu ve formě syn · isomerů v množství 1,8 g, 101¹% paládia naneseného -.na · uhlí v množství 0,9 g v methanolu v množství 20 ml a tetrahydrofuranu v množství ·20 ml zpracovává podobným způsobem, jako je · to uvedeno v případě postupu podle · příkladu 17-(2), přičemž konečným- produktem · podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je -kyselina 7-[2t(2-formamidothia'zol-4-yl )-2-( 2,2,2-trif luorethoxyimino) .acetamido ]-3-ch1or-3-C6f6mt4-karboxylová ve formě syn isomerů v množství 1,0 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_rinx (nujol):

3250, 1780, 1690, 1655, 1530 cm

N. M. R. δ (DMSO-de, ·ppm):

3.86 (2H, q, J = 17 Hz),

4,80 (2H, q, J = 8,5 Hz),

5,35 (1H, d, J = 5 Hz),

5.92 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

7.53 (1H, s),

8.53 [1H, s),

9.93 (1H, d, J = 8 Hz),

12,70 (1H· pásmo s),

2. P-odle · ohofo prowdem · s ppssuuuue tak, že se kyselina 7-[2-(2-foomamiddthiazdl-4·^-^l]-2-(2(2(2-toif luorethoxyim · то) acetamido ] -3-chlor-3-cef dm-4-kaг^,bdxylová ve formě syn isomeru v množství 0,7 g, koncentrovaná kyselina chlorovodíková v množství 0,43 ml a methanol v množství 16 ml zpracovávají podobným způsobem, jako to bylo uvedeno v případě postupu podle příkladu · 17-(3), přičemž konečným produktem · podle tohoto příkladu provedení podle vynálezu je kyselina 7-[2-(2-aminothlažol-4-yl) -2- (2,2,2-trif lfl.oodthdxyimmo) acetamido ]-3-chldo-3-cdfdm-4-kaobdxylová ve formě syn isomeru ve výtěžku 0,65 g.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3320, 3150, 1775, 1720,

1660, 1645, 1600, 1545 cm“¹

N. M. R. δ [DMSO-de, ppm):

3.87 (2H, q, J = 18 Hz),

4,80 (2H, q, J · = 8,5 Hz), .

5,30 (1H, d, J = 5 Hz],

5,83 (1H, dd, ] = 5 Hz, 8 Hz),

7,05 (1H, s),

10,00 (1H, d, J ·= 8 Hz).

Příklad 24

1. Podle tohoto ·podve<dení se · postupuje tak, že se směs 4-nitro^,ben^,zyl-7-[2-(2-fiormamiddthiazdl-4-yl] -Ž-^l^^^utoxyi^imnoacetamidd]-3-chldr-3-cefem-4-karbdxylátu ve formě syn isomeru v množství 2,7 g, 10% paládia naneseného· na uhlí v množství 1,3 g, vody v množství 4 ml, kyseliny octové v množství

O, 4 ml, methanolu v množství 27 ml a tetrahydrc-furanu v množství 54 ml zpracovává podobným způsobem, jako je to uvedeno v případě postupu podle příkladu 17-(2), přičemž podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je konečným produktem kyselina 7-(2-( 2-f ormamiddthiazdl-4-yl) -2-butoxyimin·da'cetamidd ] -3-ο1ι1οο-3-(^0 em-4-karboxylová ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek tohoto produktu je 1,4 g a produkt je ve formě žlutého prášku.

Charakteristika produktu:

I. R. v_ni3X

3250, 2400 — 2600, 1780, 1700,

1690, 1650, 1610 cm~1

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,90 (3H, m),

1,2 — 1,70 (4H, m),

3,88 (2H, ABq J = 19 Hz),

4,0 — 4,25 (2H, m),

5.32 (1H, d, J = 5 Hz),

5,90 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz),

7,42 (1H, s),

8.50 (1H, · s),

9,73 (1H, d, J = 8 Hz),

12,60 (1H· sj.

2. PqoIi · t^t^c^oo sr·σoedenr ss posStφPfe tak, že se směs kyseliny 7-[2-(2-fdrmamiddthia·zdl-4-yl)-2-butoxyimindacdtamidd]-3-chloo-3-cefem-4-kaoboxyldvé ve formě syn iSdmdou v množství 1,3 g, koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 1,3 ml a methanolu v množství 20 ml zpracovává podobným způsobem, jako je to uvedeno v případě · po<supu podle příkladu 17-(2), přičemž konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-butoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isdmeoU( přičemž výtěžek tohoto produktu je 1,2 · g a produkt je ve formě světle žlutého prášku.

Charakteristika produktu:

R. ^vmax (^nujdl]:

3300, 2500 — 2600,1785, 1730,

1655, 1630 cm-1

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,90 (3H, m),

1,2 — 1,75 (4H, m), .

3,88 (2H, ABq, J = 19 Hz),

5,17 (2H, m),

5.33 (1H, d, J = 5 Hz),

5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6,93 (1H, s),

9.50 (2Ή, pásmo s),

9,85 (1H, d, J = 8 Hz).

Příklad 25

1. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs 4-nitoobenzyl 7-[2-(2-formamidothia.zol-4-yl) -2-butdxyimindace.tamido]-3-methdxy-3-cefem-4-kao(bdxylátu ve formě syn isomeru v množství 1,7 g, 10% paládia naneseného na uhlík v množství 1 g, vody v množství 3 ml, kyseliny octové v množství 0,3 ml, methanolu v množství 20 mililitrů a tetrahydoofuoanu v množství 35 mililitrů zpracovává podobným způsobem, jako je to uvedeno v postupu p-odle příkla217961 du 13 — 1., přičemž podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je konečným produktem kyselina 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl ) -2-butoxyiminoacetamído ] -3-methoxy-3-cefem-4-karboxylo'vá ve formě syn isomeru v množství 1 g, přičemž tento produkt má podobu žlutého prášku.

Charakteristika produktu:

^I. R· bnmx (ПЩО!).

3200 · — 3250, 2600, 1775,

1700, 1690, 1650 cm-1

N. M. R. 8 (DMSO-d6, ppm):

1,0 (3H, m),

1,2 — 1,75 (4H, m),

3.67 (2H, pásmo s),

3,86 (3H, s),

4,0 — 4,4 (2H, m),

5,23 (1H, d, J ·= 4 Hz),

5.68 (1H, dd, J = 4 Hz, 8 Hz),

7.50 (1H, s),

8,58 (1H, s),

9,63 (1H, d, J = 8 Hz).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs kyseliny 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl )-2--3 utoxyiminoacetamido ]-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové v podobě syn isomerů· v množství 0,9 g, koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství

O, 8 ml a methanolu v množství 13,5 ml zpracovává podobným způsobem, jako je to uvedeno v případě postupu podle příkladu 13-(2), přičemž konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je · kyselina 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-butoxyiminoacetamido ] -3-methoxy-3-cef em-4-karboxylová ve formě syn isomerů ve výtěžku 0,4 g, přičemž výsledný produkt je v podobě žlutavě bílého prášku.

Charakteristika ·produktu:

I. R. Vmax (nujol):

3200—3300, 2600, 1770, 1705, 1670, 1620 cm-1.

N. M. R. 8 (DMSO-de, ppm):

0,90 (3H, m),

1.2— 1,65 (4H, m),

3,60 (2H, s),

3,96 (3H, s),

4,0—4,16 (2H, m),

5,12 (1H, d, J = 4 Hz),

5,55 (1H, dd, J = 4 Hz, 8 Hz),

6,80 (1H, s),

7.2— 7,6 (2H, pásmo s),

9.50 (1H, d, J = 8 Hz).

Příklad 26

1. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboxylát v množství 5 g rozpustí v roztoku trimethylsilylacetamidu v množství

13,8 g a bissti^:^]^(^t^;^^^^^i^]^^l)acetamidu v množství 10 ml v suchém ethylesteru kyseliny octové v množství 50 ml a takto vzniklý roztok se míchá při teplotě 45 °S po dobu 1,5 hodiny. Potom se ro'ztok bromu v množství 2,88 g v methylenchloridu o objemu 7 ml přidá po kapkách k roztoku diketenu v množství 1,5 g v methylenchloridu o objemu 7 ml, přičemž se tento přídavek provede při teplotě —40· °C během 20 minut, a takto získaný roztok se potom míchá při teplotě —30 °C · po dobu 1 hodiny. Takto získaný roztok se potom přidá po kopkách· k výše uvedenému roztoku 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboxylátu za chlazení na teplotu —15 °C a potom se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut. K tomuto výslednému roztoku se potom přidá voda v množství 50 ml a potom se provede extrakce ethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobem se získá ethylacetátový extrakt, který se promyje vodou, suší se · síranem horečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku za vzniku olejovitého produktu, přičemž tímto shora uvedeným konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je 4-nitrobenzyl-7- [ 2- 2-bromacetyl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylát a výtěžek tohoto· produktu je 6,15 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol): 1780, 1740, 1630 cm-1.

N. M. R. 8 (DMSO-de):

3,62 (2H, pásmo s),

4,37 (2H, s),

5,08 (1H, d, J = 5 Hz),

5,40 (2H, s), 5,77—6,05 (m),

6,67 (1H, t, J = 5 Hz),

7,68, 8,04 (4H, m, J = 9 Hz), 9,07 (1H, d, J = 8 Hz).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)acetamido]-3-'cefem-4-karboxylát v množství 8,40 g suspenduje ve směsi tetrahydrofuranu v množství 150 ml a vody v množství 30 ml. K této· suspenzi se potom přidá kyselina octová v množství 50 ml a potom roztok dusitanu sodného v množství 1,20 g ve vodě v množství 15 ml, přičemž se provádí chlazení na ledové lázni, a potom Se směsí míchá při teplotě pohybující se v rozmezí od 20 do· 22 °C po dobu 1,5 hodiny. Takto · získaný výsledný roztok se nalije do lázně · vody s ledem v množství 300 ml a potom se míchá po dobu 20 minut. Tímto způsobem se vysráží tuhá látka, která se oddělí filtrací, potom se promyje vodou, usuší a nakonec se provede rekrystalizace z ethylesteru kyseliny octové, čímž se získá konečný produkt, kterým je podle tohoto· provedení postupu podle vynálezu 4-nitrobenzyl-7-[2- (2-'bromaceeyl )-2-hydroxyiminoacetami217961 d=o]-3-cefem-4-karboxyIát ve formě syn isomeru a výtěžek tohoto· produktu je 3,1 g. Teplota tání takto získaného produktu se pohybuje v rozmezí od 153 do 162 °C.

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3250, 1780, 1720, 1705, 1650, 1610, 1600 (rozmezí), 1550, 1520 cm¹.

N. M. R. <5|)an (DMSO-de):

3,67 (2H, d, J = 4 Hz),

4,63 (1,5H, s),

4,88 (0,5H, s),

5,18 (1H, id, J = 5 Hz),

5,45 (2H, s),

5,93 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6.72 (1H, t, J = 4 Hz),

7.73 (2H, d, J = 9 Hz),

8,28 (2H, d, J = 9 Hz),

9,38 (1H, d, J =8 Hz),

11,27 (1H, s).

3. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se roztok diazomethanu v diethyletheru přidá po· malých částech k roztoku 4-niťrobenzy 2- (2-bromacetyl) -2-hydroxyimmoacetamidoj^-cef em^-kariboxylátu v množství 0,9 g v tetrahydrofuranu v množství 30 ml, přičemž se provádí chlazení ledem, dokud se reakce neukončí, a k takto získanému výslednému produktu ve formě roztoku se potom přidá kyselina octová za účelem rozložení přebytkového diazomethanu. Takto získaný výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, přičemž se získá konečný produkt, jenž je ve formě pěny, přičemž tímto konečným produktem, získaným podle tohoto provedení postupu podle vynálezu, je 4-nitrobenzyl-7-(2-(2bromacetyl) -2-^i^(^1:hoxyi^]^m^]^oacetamido ] -3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomeru ve výtěžku 0,9 g.

4. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se thiomočovina v množství 0,14 g přidá k roztoku 4-nitrobenzyl-7-(2-(2-bromacetyl)-2-methoxyjminoacetamiido]-3-cefem-4-karboxylátu ve formě syn isomeru v množství 0,8 g v ethanolu v množství 20 ml a ve vodě v množství 5 ml a tento roztok se potom míchá při teplotě okolí po dobu

3,5 ho^o^dii^i^. Takto z íssdaý výsleddý roztok se zazýcentruje za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek a k tomuto zbytku se přidá voda a ethylester kyseliny octové. Tímto způsobem se vytvoří etOylкcetátoýá vrstva, která se potom oddělí, promyje se vodou, usuší síranem hořečnatým a tento roztok se ^koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt ve výtěžku 0,6 g. Tento produkt se potom přečistí chromatograficky, přičemž kolona se v tomto případě naplní sillakgelem a jako elučního činidla se použije směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 8 : 2, přičemž · konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je 4-nitro-benzyl-7-(2-( 2-amiýz-4-t01azolyl)~2-methzxyiminoкcetкmldz]-3-cefem-4-кar^ιbΌxylát ve formě syn isomerů ve výtěžku 0,21 g. Teplota tání takto získaného produktu se pohybuje v rozmezí od 165 do 170 °C (za ro^^z^]^^^<du).

Charakteristika produktu:

I. R. v_in?x (nujol):

3350—3200, 1770, 1720, 1665, 1615, 1515 cm’¹.

N. M. R. ···· 4 · (DMSO-de):

3.60 (2H, pásmo s),

3,81 (3H, s),

5,12 (1H, d, J = 5 Hz),

5,36 (2H, s),

5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6.64 (1H, t, J = 4 Hz),

6,70 (1H, s), '

7,20 (2H, s),

7.65 (2H, d, J = 9 Hz),

8,19 [2H, d, J = 9 Hz),

9.60 (1H, d, J = 8 Hz).

Příklad 27

1. Podle tohoto· provedení se postupuje tak, že se roztok bromu v množství 43,0 g v methylencOlkridu v množství 30 · ml přidává po kapkách k roztoku diketenu v množství 22,6 g v methylencNo^-du v množství 30 ml při teplotě — 30 °C během 35 minut, přičemž se takto získaný roztok potom míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut. Tento roztok se potom v další fázi postupu přidává po kapkách k míchanému roztoku 4-nitroibenzyl-7-aminz-3-cefem-4-kaýboxylátu v množství 75,1 g a bis(trimethylsilyl)acetamidu v množství 68,4 g · v tetrkOydrzfuranu v množství 1,5 1, přičemž · . se tento přídavek provede při teplotě —15 °C během 10 minut, a takto získaný roztok · se potom míchá při stejné uvedené teplotě po dobu 50 minut. · K takto získanému výslednému roztoku se potom v dalším postupu · přidá voda v množství 35 ml a · vodný . roztok · dusitanu sodného v množství · 35 · ml, přičemž uvedeného dusitanu sodného je v něm 18,6 gramu, · a hodnota · pH takto · vzniklého roztoku se udržuje na 2,0 a takto vzniklý roztok se potom míchá při teplotě pohybující se · v rozmezí od 10 do 15 °C po dobu 15 minut. Potom se hodnota pH tohoto roztoku upraví na 4,5 za pomoci nasyceného vodného roztoku hydrogenuUičitanu sodného, a k tomuto roztoku se potom přidá vodný roztok thiomočoviny o objemu 150 ml, přičemž uvedené thiomкčzýiny je v tomto roztoku 17,1 g, potom se hodnota pH tohoto •získaného roztoku upraví ne 6,0 za pomoci nasyceného vodného roztoku 0ydrogeýu0ličitanu sodného, a tento roztok se potom míchá po dobu 20 minut. Tímto způsobem vznikne organická vrstva, která se oddělí a

100 zkoncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá zbytek, který se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové o objemu 1,5 1 a potom se promyje vodou, přičemž se toto promytí provede celkem třikrát. Takto získaný roztok se potom usuší pomocí síranu hořečnatého a zpracuje se aktivním uhlím a nakonec se zkoncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá zbytek, který se trituruje s diethyletherem v množství 200 ml, a získaná vysrážená hmota se oddělí dekantováním a potom se promyje ethylacetátem v množství 300 ml, potom směsí tetrahydrofuranu v množství 500 ml a ethylesteru kyseliny octové v množství 1 litru při teplotě 60 °C a potom ethylesterem kyseliny octové v množství 100 ml, celkem třikrát, a potom se provede sušení, čímž se získá konečný produkt, kterým je podle tohoto provedení postupu podle vynálezu 4-nitr obenzyl-7- [ 2- [ 2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát ve formě syn isiomeru, přičemž výtěžek tohoto produktu je 55,5 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v,_nax (nujol): 1760, 1710, 1660, 1630 cm-1.

N. M. R. 5_ppm (DMSO-de):

3,60 (2H, d, J = 5 Hz),

5,12 (1H, d, J = 5 Hz),

5,39 (2H, s),

5,88 (1H, dd, J = 8 Hz ,5 Hz),

6,63 (1H, s), 6,53—6,77 (1H, m), 7,08 (2H, pásmo s),

7,68 (2H, d, J = 9 Hz),

8,22 (2H, d, J = 9 Hz),

9,47 (1H, d, J = 8 Hz),

11,33 (1H, s).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se 10% paládium nanesené na uhlí v množství 0,35 g přidá к roztoku 4-nitrobenzy 1-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamldo]-3-cefem-4-karboxylátu ve formě syn isomerů v množství 0,7 g v methanolu v množství 70 ml a takto získaná směs se potom podrobí katalytické redukci, která se provede při teplotě okolí a za atmosférického tlaku po dobu 1,5 hodiny. Tímto způsobem se získá konečná směs, která se zfiltruje a získaný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá zbytek, který se přidá do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tímto postupem vznikne nerozpustný podíl, který se zfiltruje. Takto získaný filtrát se promyje ethylesterem kyseliny octové a methylenchloridem, potom se nechá probublat dusíkem a pak se lyofilizuje. Tímto způsobem se získá zbytek, který se rozpustí ve vodě o objemu 30 ml, a hodnota pH se u takto připraveného roztoku upraví na 3,8 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodí kové. Tento roztok se potom zpracuje v chromatogirafické koloně, která se naplní makroporézním neionogenním adsorpčním pryskyřicovým materiálem „Diaion HP-20“ (což je obchodní označení výrobku firmy Mitsubishi Chemical Industries Lid.) v množství 20 ml, potom se provede promytí vodou a potom se provede eluování pomocí 40% vodného roztoku acetonu. Ze získaného eluátu se odstraní aceton za sníženého tlaku a zbytek se lyofilizuje, čímž se získá konečný produkt, kterým je podle tohoto provedení postupu podle vynálezu kyselina 7-(2-( 2-amino-4-thiaZolyl )-2-hydroxyiminoacetamido]-3-'cefem-4-karboxylová ve formě syn isomerů, přičemž výtěžek tohoto produktu je 0,25 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3350 až 3200, 1770, 1670, 1630 cm⁴.

N. M. R. δρ_Ρ,_η (DMSO-de):

3,60 (2H, pásmo s],

5,10 (1H, d, I = 5 Hz),

5,83 [1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6.47 1H, t, J = 4 Hz),

6.67 (1H, s),

9.47 (1H, d, J = 8 Hz).

Příklad 28

1. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se thiomočovina v množství 0,18 g přidá к suspenzi 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylátu ve formě syn isomerů v množství 1,05 g v ethanolu v množství 25 ml, tetrahydrofuranu v množství 25 ml a vodě v množství 5 ml, a potom se tento roztok míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Takto získaný konečný roztok se potom zkoncentruje za sníženého tlaku a ochladí. Tímto způsobem se získá Zbytek, který se krystaluje za použití směsi tetrahydrofuranu a ethylesteru kyseliny octové, a takto získané krystalky se oddělí filtrací, přičemž se získá konečný produkt, kterým je podíle tohoto provedení postupu podle vynálezu 4-nitrobenzyl-7- [ 2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karbioxylát ve formě syn isomeru a výtěžek tohoto produktu je 0,95 g. Výsledný produkt má podobu bezbarvých krystalků a teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 172 do 175 °C (za rozkladu).

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3350—3200, 1770, 1725, 1670, 1625, 1520 ст⁴.

N. M. R. í_ppm (DMSO-de):

3.68 (2H, d, J = 4 Hz),

101

5,20 (1Н, d, J - 5 Hz),

5,43 (2H, s),

5,90 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz),

6.70 [1H, t, J == 4 Hz),

6,88 (1H, s),

7.70 (2H, d, J == 9 Hz),

8,23 (2H, d, J = 9 Hz),

9,68 (1H, d, J = 8 Hz).

2. Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se roztok diazomethanu v diethyletheru přidá po částech к roztoku 4-nitrobenzyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylátu ve formě syn isomeru v množství 0,3 g v methanolu v množství 30 ml, dokud se reakce neukončí. Takto získaný výsledný roztok se potom zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozmělní s diethyletherem, a vysrážený podíl se oddělí filtrací a usuší, čímž se získá konečný produkt, kterým je podle tohoto provedení postupu podle vynálezu 4-nitnobenzyl-7- [ 2- (2-amino.-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomeru a výtěžek tohoto produktu je 0,26 g. Tento produkt byl identifikován porovnáním se stejným vzorkem.

Příklad 29

Postupem obdobným postupu podle příkladu 26 se připraví následující sloučeniny podle vynálezu:

1.

4-nitr obenzyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-ethoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomeru,

2.

4-nitrobenzyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-3-yl) -2-propoxyiminoacetamidoj-3-cef em-4-karboxylát ve formě syn isomeru,

3.

4-nitrobenzyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-isopropoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát ve formě syn isomeru.

Příklad 30

Postupem obdobným postupu podle příkladu 28-(2) se připraví následující sloučeniny podle vynálezu:

1.

4-nitr obenzyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-ethoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát ve formě syn isomeru,

2.

4-nitrobenzyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-propoixyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxyláf ve formě syn isomeru,

102

3.

4-nitrobenzyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-y 1) -2-isopropoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát ve formě syn isomeru.

Příklad 31

Fermentace:

Inokulační prostředí:

triptikázosójové médium (BBL).

Kultivační prostředí:

glycerin 3g pepton 1g kukuřičný extrakt 1g suché kvasnice 2g uhličitan sodný 0,1g

KH2PO4. 12 H2O 2,15g (výše uvedené složiky byly rozpuštěny ve vodě, přičemž celkový objem byl upraven na 100 ml a hodnota pH tohoto média byla upravena na 7,2).

Kultivační prostředí bylo umístěno v množství 100 ml do Sakaguchi nádoby o objemu 500 ml a sterilováno při teplotě 120 °C po dobu 20 minut. Do tohoto výše uvedeného média bylo potom inokulováno kultivační médium o objemu 1 ml každého z mikroorganismů, které budou uvedeny dále, které byly pěstovány při teplotě 30 °C po dobu 18 hodin v inokulačním prostředí a potom bylo provedeno protřepání kultury při teplotě 30 °C po dobu 48 hodin.

Reakce:

Do výše uvedeného kultivačního prostředí o objemu 1 ml se potom přidá substrát o> hmotnosti 0,1 g, jehož charakteristika bude uvedena dále, suspendovaný v 0,1 M fosfátovém tlumiči o hodnotě pH 7,2 a objemu 1 ml, a potom se směs protřepává při teplotě 30 °C po dobu 48 hodin.

Identifikace a zkouška:

Po proběhnuté reakci, za účelem identifikace vzniklého produktu v reakční směsi, který vznikl výše uvedeným postupem, byla tato směs podrobena chromatografování v Eeastmanovém chromatografu 6065 na bázi celulózy, přičemž tento postup se provede při teplotě okolí. Jako vyvolávacího činidla bylo v tomto případě použito:

(A) horní vrstvy směsi n-butanolu, ethanolu a vody v poměru 4:1: 5/obj. a (B) směsi n-propanolu a vody v objemovém poměru 7 : 3.

Hodnota R_f byla stanovena indexem antimikrobiální aktivity vůči senzitivním druhům Escherichia coli ES 111 a jako výsledek byla pozorována pouze jedna skvrna, ukazující Produkt I а II na Eastmanově strátu I а II. Hodnoty R_ř jsou uvedeny v náchromatogramu 6065 na bázi celulózy, aniž sledující tabulce.

by byla pozorována jakákoliv skvrna SubTABULKA

103

104

Vyvolávací činidlo

A - В

Reakční směs (Produkt I)	0,85	0,90
Kontrolní vzorek (Substrát I)	0,39	0,60
Reakční směs (Produkt II)	0,90	0,92
Kontrolní vzorek (Substrát II)	0,36	0,54

Poznámka:

Substrát I:

4-nítr obenzy 1-7- [ 2- (2-f ormamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomeru,

Produkt I:

kyselina 7- [ 2- (2-formamido-4-thiazoIyI) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová ve formě syn isomeru,

Substrát II:

4-nitrobenzy 1-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát ve formě syn isomeru,

Produkt II: kyselina 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-metho-xyiminoacetamido]-3-cef em-4-kar'boxylová ve formě syn isomeru.

Produkt vzniklý ve výše uvedené směsi, který se vytvoří po· provedení shora uvedeného postupu, byl zjištěn metodou s papírovou kotoučovou deskou, přičemž bylo současně využito senzitivních druhů mikroorganismů Escherichia coli ES 111, které byly pěstovány při teplotě 37 °C po dobu 16 hodin, přičemž byl zjištěn výtěžek postupu. Výsledky získané po provedení tohoto testu jsou uvedeny v následující tabulce.

TABULKA

Mikroorganismy použité pro enzymatickou hydrolýzu	Výtěžek (%)
Produkt I	Produkt II
Bacillus subtilis IAM 1069	75	60
Bacillus sphaericus IAM 1286	75	20
Bacillus subtilis IAM 1107	75	95
Bacillus subtilis IAM 1214	85	20
Corynebactenium equi IAM 1038	95	95
Micrococcus varians IAM 1314	70	20
Flavobacterium rigens IAM 1238	85	90
Salmonella typhimurium IAM 1406	90	20
Staphylococcus epidermidis IAM 1296	90	95
Microibacterium flavum IAM 1642	90	95
V následujícím textu jsou uvedeny pří-	Příklad 33
klady farmaceutických směsí připravených
postupem podle vynálezu, které obsahují	Suspehze pro injekce
kyselinu 7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl )-2-me-
thoxyiminio.acetamido ] -3-cefem-4-kar boxy-	Sloučenina A	25 g
lovou ve formě syn isomeru (sloučenina A)	methylcelulóza	0,5 g
jako aktivní složku.	4-oxobenzoát methylnatý	0,1 g
	Polysolvate 80	0,1 g
Příklad 32	LidocainhydrOchlorid .	0,5 g

Lyofilizační přípravek pro injekce

Podle tohoto provedení se sodná sůl sloučeniny A (účinnost 20 g) rozpustí ve vodě v množství 200 ml a tento roztok se v množství 5 ml naplní do deseti mililitrových zkumavek. Tyto zkumavky se nechají zmrznout a potom se provede sušení ve vakuu (lyofilizace).

Pro tyto injekce se doplní celkový objem vodou na 100 ml.

Tato vodná suspenze je vhodná pro intramuskulární injekce.

105

106

Příklad 34

Tablety pro orální použití

Sloučenina A 500 mg laktóza 375,5mg hydroxypropylcelulóza 2mg stearát hořečnatý 22,5mg

Tato směs je vhodná pro přípravu tablet pro orální použití při ošetřování infekčních onemocnění způsobených patogenními bakteriemi.

Příklad 35

Kapsle pro orální použití

Sloučenina A 500 mg stearát hořečnatý 10 mg

Tato směs je vhodná pro přípravu kapslí pro orální použití v případě ošetřování infekčních onemocnění způsobených patogenními bakteriemi.

Příklad 36

1. Podle tohoto provedení se směs 4-nitrobenzyl-7- [ 2- (2-íO/rmamido thiazol-4-yl) -2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-'Chlor-3-cefem-4-karboxylátu ve formě syn isomeru v množství 5,6 g, kyseliny octové v množství 0,4 ml, 10% paldáia naneseného na uhlí v množství 2,24 g, vody v množství 4 ml, methanolu v množství 23 ml a tetrahydrofuranu v množství 56 ml zpracovává podobným způsobem, jako je to uvedeno v případě postupu podle příkladu 17-(2], přičemž konečným produktem tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7- [ 2- (2-f ormamidothiazol-4-ýl) -2-n-hexy 1oxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru a výtěžek tohoto produktu je 2,5 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_1H3X (nujol):

3225, 1785, 1690, 1650 cm⁴.

N. M. R. 5 (DMSO-d6, ppm):

0,6-2,0 (11H, m),

3,86 (2H, q, J = 18 Hz),

4,13 (2H, t, J = 6 Hz),

5,30 (IH, d, ] = 5 Hz),

5,88 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

7,41 (IH, s),

8,54 (IH, s),

9,70 (IH, d, J.= 8 Hz),

12,68 (IH, s).

2. Podle tohoto· provedení se směs kyseliny 7-[2-(2-formanndothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-eefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru v množství 2,4 g, koncentrované kyseliny chlo rovodíkové v množství 1,84 g a methanolu v množství 36 ml míchá při teplotě 30 ^CC po dobu 2 hodin. Takto získaný výsledný roztok se zkoncentruje za použití vakua. Tímto způsobem se získá zbytek, ke kterému se přidá voda v množství 60 ml a následkem tohoto opatření se vysráží pevný podíl, který se oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší se za pomoci kysličníku fosforečného, čímž se získá konečný produkt, kterým je podle tohoto provedení postupu podle vynálezu kyselina 7-[2-[2-.aminothiazol-4-yl)-2-n-hexy loxyiminoacetamido ]-3-chilor-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek je 1,86 g.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3300, 1780, 1665, 1535 cm“¹.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

0,6-2,0 (11H, m),

3,84 (2H, q, I = 18 Hz), 4,08 (2H, t, J = 7 Hz),

5,28 (IH, d, J = 5 Hz), 5,82 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),

6,77 (IH, s),

9,66 (IH, d, J = 8 Hz),

6,0-8,0 (2H, pásmo sj.

P ř í к 1 a d 37

Podle tohoto provedení se směs kyseliny 7-(2-( 2-f ormamidothiazol-4-yl) -2-propargyloxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylové ve formě syn isomeru v množství 0,9 g, koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 0,9 ml a methanolu v množství 13,5 ml míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Potom se výsledný roztok zkoncentruje za použití vakua při teplotě 35 °C, čímž se získá zbytek, který se rozpustí ve vodě a promyje se ethylesterem kyseliny octové. Hodnota pH tohoto vodného roztoku se potom upraví na 7,0 za pomoci hydrogenuhličitanu sodného a potom se tento roztok promyje ethylesterem kyseliny octové a diethyletherem. Tímto způsobem se vytvoří roztok, z něhož se v další fázi odstraní rozpouštědlo probubláváním dusíkem, vzniklý roztok se upraví na hodnotu pH 3,0 za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se provádí míchání za současného chlazení na ledové lázni. Tímto shora uvedeným postupem se vysráží pevný podíl, který se oddělí filtrací, potom se promyje vodou a usuší se, čímž vznikne konečný produkt, kterým je v tomto provedení postupu podle vynálezu kyselina 7-[2-( 2-ammothiazol-4-yl)-2-propargyloxy iminoacetamido ]-3-methoxy-3-cef em-karboxylová ve formě syn isomeru, přičemž výtěžek tohoto produktu je 0,25 g a produkt má formu bělavě žlutého prášku.

Й 17 96 1

108

107

Charakteristika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3300, 2500—2600, 2120, 1775, 1710, 1670, 1620 cm-1.

N. M. R. 'δ (DMSO-de, ppm):

3,52 (1H, m),

3,82 (3H, s),

4.77 (2H, ' d, J = 2 Hz),

5,17 (ΊΗ, d, J = 4 Hz),

5,58 (1H, dd, J = 4 Hz, ' 8 Hz),

6,93 (1H, s),

7,1-7,3 (2H, pásmo s),

9,67 (1H, d, J = 8 Hz).

Příklad 38

Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs kyseliny 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-pгopargylrxyiminoacetamido]-3-chlo_lr-3-cefem-4-kareoxylrvé ve formě syn isome.ru v množství 1,4 g, koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 1,4 ml a methanolu v množství 20 ml zpracovává podobným způsobem, jako to bylo uvedeno' v případě postupu podle příkladu 36-(1), přičemž konečným produktem tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7-[2-(2-aminoth^:iazol-4-yl) -2-propargyloxyiminracбtamiSo ] -3-chlor^-cefem^-karboxylová ve formě syn ί^meru, přičemž výtěžek tohoto produktu je

O, 7 g- a. produkt má podobu žlutavě bílého prášku.

Charakteristika produktu:

I. R. v,„_lx (nujol):

3350, 2500—2600, 2130, 1775, 1710, 1670, 1630 cm-1.

N. M. R. δ (.DMSO-de, ppm):

4,38 (lH, m),.......

4,48 (2H, ABq, J ' = 19 Hz),

4.72 (2H, d, J = ' 2 Hz),

5,28 (1H, ' d, ' J = 4 Hz),

5,80 (1H, dd, J = 4 Hz, ' 8 Hz),

6.78 (1H, s),

9.73 (1H, d, J = 8 Hz).

Příklad 39

Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se thiomočovina v množství 11 mg a roztok kyseliny 7-(2-(2-eromacбtyl)-2-mбthrxyiminoacetamido ] -3-cef em^-karboxylové ve formě syn isomeru v množství 30 mg v ethanolu v množství 2 ml, zpracovávají podobným způsobem, jako to bylo uvedeno v případě postupu podle příkladu 26-(4), přičemž konečným ' produktem tohoto postupu podle vynálezu je kyselina 7-(2-(2-amino-4--hiazolyl) -2-methoxyiminoacetamiSr ] -3-cefem-4-karboxylová . ve formě syn isomeru. Tento produkt byl identifikován srovnáním se stejným vzorkem chromatografickou metodou prováděnou v tenké vrstvě.

Příklad 40

1. Podle tohoto provedení se roztok 4-nit- roeбnzyl-7-amino-3-chlrr-3-cefбm-4-karbιrxylátu ve formě hydrochloridu v množství 15 g, eis(trimбthylsilyl)acбtamidu v množství 11,3 g a trimethylsilylacetamiSu v množství 9,7 g v tбtrahySrofuranu o objemu 300 ml, dále roztok diketenu v množství 3,41 ml v mбthylenchlrriSu v množství 4 ml, dále roztok bromu v množství 2,27 ml v methylenchloridu v množství 4 ml, dále roztok dusitanu sodného v množství 3,1 g ve vodě v množství 20 ml a roztok thiomočoviny v množství 4,0 g ve vodě v množství 40 ml zpracovávají podobným způsobem, jako je to uvedeno v případě postupu podle příkladu 27-(1), přičemž konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je 4-nitroeenzyl-7-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hyd.roxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomeru a výtěžek tohoto produktu je 10,4 g.

C^í^Irlk’tбrlt.tika produktu:

I. R. vmax (nujol):

3300, 3180, 1777, 1730, 1670, 1603 ' cm-1.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

3,93 (2H, d, J= 5 Hz),

5,23 (1H, d, J = 5 Hz),

5,49 (2H, s),

5,90 (1H, dd, J = 5 Hz, 8,2 Hz),

6,68 (1H, s),

7,14 (1H, pásmo s),

7,72 (2H, d, J = 9,2 Hz),

8,27 (2H, d, J = 9,2 Hz),

9,54 (1H, d, J = 8,2 Hz).

2. Podle ' tohoto' provedení se postupuje tak, že se 4-nl·trreenzyl-7-[2-(2-aminэthiazol-4-y 1) hydroxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylát ve formě syn isomeru v množství 5,0 g, 10'% paládium nanesené na uhlí v množství 3,0 g, methanol v množství 100 ml, voda v množství 10' ml a tetrahydrofuran v množství 150 ml zpracovávají podobným způsobem, jako to bylo ' uvedeno v případě postupu podle příkladu 27-(2), přičemž konečným produktem podle tohoto provedení postupu podle vynálezu je kyselina y-^-^-aminothiazol^-yl)-2-hydr· oxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-á-karboxylová ve formě syn isomeru a výtěžek takto 'získaného produktu je 1,28 gramu.

Charakteristika produktu:

I. R. v,„.,x (nujol):

3330, 1775, 1675, 1630 cm-.

109

110

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm):

3,72 (2H, m),

5,24 (1H, d, J = 5 Hz),

5,80 [1H, dd, J = 5,0 Hz, 8,2 Hz),

6,66 [ 1H, s),

9,50 (1H, d).

Příklad 41

Podle tohoto· provedení se postupuje tak, že se kyselina 7([2((2(formamidoi:hiazol(4( (yl)(4(č-0'kktioxyimmč0l:clamido)-3-cefзem-4-kaτboxyloeá ve formě syn isomeru v množství 8,0 g, dále koncentrovaná kyselina chlorovodíková v množství 6,23 g, tetrahydгoíbτač v množství 15 ml a methanol v množství 120 ml zpracovávají podobným způsobem, jako' je to uvedeno v případě postupu podle příkladu 17-(2), přičemž konečným produktem tohoto. provedení postupu podle vynálezu je kyselina 7-[2-(2-aml· noihllazol-4-sl)-2-n(Oktsioxsiminoacetaπlido)(3(cefem(4-karboxyloea ve formě syn isomeru a výtěžek tohoto produktu je 6,95 gramu.

Charakteristika produktu:

I. R. v_max (nujol):

3320 (pásmo), 1785, 1660, 1630, 1535 cm-1.

N. M. R. δ (DMSO-de, ppm): 0,6--2,0 (15H, m), 3,62 (2H, pásmo s), 4,07 (2H. t, J = 6 Hz), 5,12 (1H, ' d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz),

6,48 (1H, pásmo s),

6,72 (1H, s),

7,22 (2H, s), 9, 53 (1H, d, J = 9 Hz).

Claims

1. Způsob přípravy ' 7-substiiuoeačýchl-3-cefem(4-karboxyloeých kyselin obecného vzorce Id, ve kterém

R⁶ znamená ammoskupmu nebo trihalogen(C2—C6 Jalkanamidovou skupinu nebo alkanamidovou skupinu obsahující celkově 1 až 6 atomů uhlíku,

R2 je vodík, alkylová skupina ' obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která může být substituována 'halogenem, kaτboxyškupinob nebo (C1—C6 )aikoxykarbΌ.Iryloeou skupinou, dále cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, alkečyloeά skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,

R³ je 'vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6¹ atomů uhlíku,

Ra4 je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina o-becného vzorce:

—O—R7 , kde R7 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁵ je karboxyskupina nebo farmaceuticky přijatelný ester, s výhodou (^—Ce^lkanoyloxy(Gi—Ce) a^lkoxsKaгbonyloeá skupina nebo čiiιrofečsi(Gi—C6)aikoxykaгbočylová skupina, s tou podmínkou, že:

— Ra4 je vodík, halogen nebo skupina obecného vzorce —O—R7 , kde R7 je šbbstitbečt .definovaný výše, v případě, kdy skupina R³ je vodík, — Ra4 je alkylová skupina- 'obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy je skupina R³ alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a — R2 není vodík nebo 'alkylová skupina 'obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy Ra4 je halogen nebo skupina obecného vzorce —O—R7 , kde R7 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelných solí těchto uvedených sloučenin, vyznačující se tím, že se do. reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém mají subštituents R2, R³, Ra4 a

R⁵ stejný význam, jako je uvedeno shora, a

Rb¹ je haiogena·cetyioeá skupina,

111

112 nebo sůl této sloučeniny, s thiomočovinovou sloučeninou obecného vzorce VII,

S

R6—C-NH2 , (VII) ve kterém má R⁶ již shora uvedený význam, přičemž potom popřípadě následuje reakce výsledné sloučeniny, ve které je substituentem R² vodík, s etherifikačním činidlem za vzniku výsledné sloučeniny, ve které substituentem R² je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která může být substituována halogenem, karboxyskupinou nebo (Ci—Сб) alkoxykarbonylovou skupinou, dále cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, (C2—C6)alkenylová skupina nebo (C2—C6)alkinylová skupina, nebo se podrobí výsledná sloučenina, ve které je substituentem R⁶ trihalogen-C2— C6)alkanamidová skupina nebo (Ci—Сб)а1kanamidová skupina, eliminační reakci uvedené trihalogenalkanamidové skupiny nebo alkanamidové skupiny, za vzniku výsledné sloučeniny, ve které je substituentem R⁶aminoskupina, nebo se uvádí do reakce výsledná sloučenina, ve které je substituentem R⁵ kárboxyskupina nebo farmaceuticky přijatelný ester, s esterifikačním činidlem za Vzniku výsledné sloučeniny, ve které je substituentem R⁵ (Ci—Сб)а1капоу1оху(С1~Сб)alkoxykarbonylová skupina nebo nitrofenyl(Ci—Cejalkoxykarbonylová skupina, nebo se převede ester výsledné sloučeniny, ve které je substituentem R⁵ farmaceuticky přijatelný ester, s výhodou (Ci—C6)alkanoyloxy(Ci—C6)alkoxykarbonylová skupina, na karboxyskupinu, za vzniku výsledné sloučeniny, ve které je substituentem R⁵ karboxyskupina a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém znamená

R² vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R_bt, R³, R_a ⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v bodě 1, nebo sůl této sloučeniny s thiomočovinovou sloučeninou obecného vzorce VII, ve které znamená

R⁶ aminóskupinu, trihalogen (C2—Сб) alkanamidovou skupinu nebo (Ci—Cejalkanamidovou skupinu, s tou podmínkou, že R_a ⁴je vodík, halogen nebo skupina obecného vzorce:

-O—R⁷ , ve kterém R⁷ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, že R³ je vodík, a

R_a ⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy R³ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

R² není vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, že R_a ⁴ je halogen nebo skupina obecného vzorce:

—O—R⁷ , kde R⁷ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém znamená

R²‘ vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁵‘ je karboxyskupina nebo nitrofenyl(Ci—Сб)arkoxykarbonylová skupina a

Ri,¹, R³ a R_a ⁴ mají stejný význam jako v bodě 1, nebo sůl této sloučeniny s thiomočovinovou sloučeninou obecného: vzorce VII, ve kterém znamená

R⁶‘ aminóskupinu, s tou podmínkou, že skupina R_a ⁴ je vodík, halogen nebo skupina obecného vzorce —O—R⁷ , kde R⁷ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy R³ je vodík, a R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy skupina R³ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a R² není vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy R_a ⁴ je halogen nebo skupina obecného vzorce —O—R⁷ , ve kterém R⁷ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém znamená

R² alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, karboxy(Ci—Сб)alkylovou skupinu nebo (Ci—Сб) alkoxykarbonyl (Ci— —Сб)alkylovou skupinu, a

R_b ⁴, R³, R_a ⁴ a R⁵ mají stejný význam, jako je uvedeno v bodě 1, nebo sůl této sloučeniny s thiomočovmovou sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém znamená

R⁶ aminóskupinu, trihalogen (C2—Сб) alkanamidovou skupinu nebo (Ci—Сб)а1капamidovou skupinu, s tou podmínkou, že skupina R_a ⁴ je vodík, halogen nebo skupina obecného vzorce —O—R⁷ , ve kterém R⁷ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, kdy je skupina R³ vodík, a

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, kdy R³ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se

113 tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém znamená

R² cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a

R_b ^x, R³, R_a ⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v bodě 1, nebo sůl této sloučeniny s thiomočovinovou sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém znamená

R⁶ stejnou skupinu jako v bodě 1, s tou podmínkou, že skupina R_a ⁴ je vodík, halogen nebo skupina —O—R⁷ ,

114 kde R⁷ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v případě, kdy R³ je vodík, a R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

6. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se do reakce uvádí 7-(methoxyimino-3-Oxo-4-halogenbutyramido)-3-cef em-4-karboxylová kyselina ve formě syn isomeru nebo sůl této sloučeniny s thiomočovinou za vzniku 7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl ]-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve formě syn isomerů nebo· farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.