FI65258C - Foerfarande foer framstaellning av en antibiotiskt verkande 7-eta-acylamidocef-3-em-4-karboxylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en antibiotiskt verkande 7-eta-acylamidocef-3-em-4-karboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI65258C FI65258C FI3713/74A FI371374A FI65258C FI 65258 C FI65258 C FI 65258C FI 3713/74 A FI3713/74 A FI 3713/74A FI 371374 A FI371374 A FI 371374A FI 65258 C FI65258 C FI 65258C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- solution
- formula
- syn
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
RSr^l [B] (11) UJ-UTUSJ U LKAISU
l J ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT OD^OO
1¾¾ C (45) Γ-.'.i nvl‘y 10 74 1004 ^ (51) Kv.iit?/i«.CL3 C 07 D 501/20 SUOMI —FINLAND pi) PK«ttll«k«n«i-.P»ntwB)cnl«| 3713/7*+ (22) Htk*ml*piM— AmBknlngadag 20 12 7 1 (23) Alkupllvi—Glklghrtadig 2q 12 7l (41) Tulkit (ulkbektl — Btlvlt oflmtllg 22 Qg
Patentti-)· rekisterihallltu* (44) Nthtivikslpenon ji kuuLJullutain pvm. —
Patent· och ragisterstyralsan AmOkan utlagd och utl.skrtften publlcand 30.12. o3 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 21.12.73 03.10.7*+ Englanti-England(GB) 59517/73, *+3005/7*+ (71) Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Englanti-England(GB) (72) Janice Bradshaw, Harrow, Middlesex, Martin Christopher Cook, Liverpool, Gordon Ian Gregory, Chalfont St. Peter, Buckinghamshire,
John Derek Cocker, Chalfont St. Peter, Buckinghamshire,
Derek Ronald Sutherland, Harrow, Middlesex, Englanti-England(GB) (7*+) Oy Kolster Ah (5*+) Menetelmä antihioottisesti vaikuttavan 7-/3-asyyliamidokef-3-eemi-*+--karboksyylihapon valmistamiseksi - Forfarande för framställning av en antibiotiskt verkande 7-/3-acylamidocef-3-em-*+-karboxylsyra Tämä keksintö koskee menetelmää antibioottisesti vaikuttavan Ί-/3-asyyliamidokef-3-eemi-4-karboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava
B H
I I
R-C-CO-NH—(=-^
Il f I6. 3 I
\ 0 , T
\ I
0_(CHo) -C-(CH_) -COOH
z m I z n kb jossa R on tienyyli tai furyyli, 2 65258
Ra ja Rb, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai C1_4-alkyyli-, C2_4-alkenyyli-, C^-^-sykloalkyyli-, fenyyli-, karboksi- tai C2_j.-alkoksikarbonyyliryhmiä, jolloin Ra ja R^ ovat samoja ryhmiä ainoastaan silloin, kun ne merkitsevät vetyatomeja tai _4-alkyyliryhmiä, tai Ra ja R*3 yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat C^.^sykloalkylideeni-ryhmän, m ja n ovat kumpikin 0 tai 1, siten, että summa m + n on 0 tai 1, ja P merkitsee a) vetyatomia, b) halogeeniatomia, c) ryhmää, jolla on kaava ^r1
-CH=C
XR2 1 2 jossa R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety-atomeja tai karboksi-, syano- tai C2_,.-alkoksikarbonyyliryhmiä, tai d) ryhmää, jolla on kaava -CH2Y, jossa Y on: (i) hetero-syklinen tertiäärinen amiini-jäännös, (ii) atsido, (iii) ryhmä, jol-la on kaava -SR , jossa R on tyydyttämätön heterosyklinen ryhmä, jolla on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on korkeintaan 4 heteroatornia, joina ovat rikki, typpi tai happi, jolloin kuitenkin renkaassa on korkeintaan 1 rikkiatomi ja korkeintaan 16 16 1 happiatomi, (iv) ryhmä, jolla on kaava -O-CO-R , jossa R on C1_.-alkyyli- tai fenyyliryhmä, tai (v) ryhmä, jolla on kaava 14 17 17 -O-CO-NHR , jossa R on vetyatomi tai C^_4-alkyyliryhmä, tai sen ei-myrkyllisten suolojen ja esterien valmistamiseksi, jolloin mainittu yhdiste on syn-isomeeri tai esiintyy syn- ja anti-isomeerien seoksena, joka sisältää ainakin 90 % syn-isomeeriä.
Kefalosporiini-yhdisteitä nimitetään tässä julkaisun J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 3400 mukaisesti, jolloin termi "kefee-mi" viittaa kefaamin perusrunkoon, jossa on yksi kaksoissidos.
Kefalosporiini-antibiootteja on laajalti käytetty hoidettaessa patogeenisten bakteerien aiheuttamia sairauksia ihmisissä ja eläimissä, esim. hoidettaessa sellaisten bakteerien aiheuttamia sairauksia, jotka ovat vastustuskykyisiä muita antibiootteja, kuten penisilliiniyhdisteitä vastaan, samoin kuin pe- I; 3 65258 nisilliinille herkkiä potilaita. Useissa tapauksissa halutaan käyttää kefalosporiini-antibiootteja, joilla on aktiviteetti sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, ja huomattava määrä tutkimuksia on suunnattu laajaspektristen ke-falosporiini-antibioottien erilaisten tyyppien kehittämiseen.
Viime aikoina on huomattavaa mielenkiintoa osoitettu sellaisten laajaspektristen kefalosporiini-antibioottien kehittämiseen, joilla on suuri aktiviteetti gram-negatiivisia organismeja vastaan. Saatavissa olevilla ^-laktaami-antibiooteilla on suhteellisen pieni aktiviteetti tiettyjä gram-negatiivisia organismeja, kuten Proteus-organismeja vastaan, jotka ovat infektion jatkuvasti kasvavana lähteenä ihmisissä, ja ne ovat myös yleensä olennaisesti tehottomia Pseudomonas-organismeja vastaan. Useat Pseudomonas-organismit ovat vastustuskykyisiä saatavissa olevia antibiootti-yhdisteitä vastaan, ja arainoglykosidi-antibioottien, kuten gentamy-siinin, joilla on Pseudomonas-aktiviteetti, terapeuttista käyttöä rajoittaa tai vaikeuttaa näiden antibioottien suuri myrkyllisyys.
On hyvin tunnettua, että kefalosporiini-antibiooteilla on yleensä pieni myrkyllisyys. Näin ollen laajaspektristen kefalosporiini-antibioottien, joilla on suuri aktiviteetti gram-negatiivisia organismeja, kuten Proteus- ja Pseudomonas-kantoja vastaan, kehittäminen täyttää huomattavan tarpeen kemoterapiassa.
Sanonnalla "biologisesti hyväksyttävät esterit" tarkoitetaan sellaisia kaavan I mukaisen antibioottisesti vaikuttavan yhdisteen estereitä, jotka ovat metabolisesti labiileja, eli ne muuttuvat in vivo kaavan I mukaiseksi antibioottisesti vaikuttavaksi yhdisteeksi .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että A) kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava 9 9
V-1—f S
J—»γ1-P
COOR19 19 4 65258 jossa R on vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä, ja P merkitsee samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola, saatetaan reagoimaan asyloimisaineen kanssa, joka vastaa kaavan
R-C-COOH
I! \ \ I 20
O-(CEL·) -C-(CH0) -COOR^0 VI
2 m | 2 n
Rb mukaista happoa, jossa kaavassa R, Ra, Rb, m ja n merkitsevät samaa 20 kuin edellä ja R on karboksyylin suojaryhmä, tai B) silloin, kun P kaavassa I on ryhmä -CHjY» jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on
H H
; i R-C-CO-NH-1-'fS (0)J|
Il I
N ^-CH2Y' VII
\ Xr- \ f O-(CH-) -C-(CH_) -COOR 2 m I 2 n
Rb v s b jossa q on 0 tai 1 ja R R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin 19 edellä, ja kukin R voi riippumattomattomasti olla vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä, ja Y' on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai asetoksiryhmä, regoimaan ryhmän Y sisältävän nukleofiilisen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa ja/tai haluttaessa suoritetaan mikä tahansa seuraavista reaktioista c) missä tahansa tarkoituksenmukaisessa järjestyksessä: is 6 5 2 5 8 5 C i) pelkistetään yhdiste, jossa q on 1, yhdisteeksi, jossa q on 0, C ii) deasyloidaan 3-asyylioksimetyyliyhdiste 3-hydroksi-metyyliyhdisteeksi, C iii) karbamoyloidaan 3-hydroksimetyyliyhdiste substitu-oimattomaksi tai substituoiduksi 3-karbamoyylioksimetyyliyhdisteek-si, ja/tai C v) poistetaan karboksyylin suojaryhmätt ja lopuksi D) otetaan talteen haluttu kaavan I mukainen yhdiste tai sen ei-myrkyllinen suola tai esteri.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on laajaspektrinen antibiootti-aktiviteetti, jolle on olennaista erikoisen suuri aktiviteetti gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, erikoisesti sellaisia organismeja vastaan, jotka muodostavat /4-laktamaaseja, ja niillä on myös erittäin suuri stabiliteetti fi> -laktamaasien suhteen, joita muodostavat gram-negatii-viset organismit. Yhdisteiden tunnusomainen piirre on niiden suuri in vitro-aktiviteetti sellaisia gram-negatiivisia organismeja kuin Enterobacter cloacae,Serratia marcescens ja Klebsiella aerogenes vastaan. Yhdisteillä on erikoisen suuri aktiviteetti organismien Escherichia coli, Haemophilus influenzae ja Proteus-kantoja, esim. Proteus morganii ja Proteus mirabilis, vastaan.
Yhdisteillä, joissa ainakin toinen ryhmistä Ra ja Rb on muu kuin vety, on myös poikkeuksellisen suuri aktiviteetti Pseudo-monas-organismeja, esim. Pseudomonas aeruginosa-kantoja vastaan.
Ei-myrkylliset suolajohdannaiset, jotka voidaan muodostaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, ovat epäorgaanisia emässuoloja, kuten alkalimetallisuoloja (esim. natrium- ja kaliumsuoloja) jamaa-alkalimetallisuoloja (esim. kalsiumsuoloja), orgaanisten emästen suoloja (esim. prokaiini-, fenyylietyyli-bentsyyliamiini-, dibents-yylietyleenidiamiini-, etanoliamiini-, dietanoliamiini-, trietano-liamiini- ja N-metyyliglukosamiinisuolat), ja happoadditiosuoloja, esim. suolat kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon, trifluorietikkahapon, tolueeni-p-sulfonihapon ja metaanisulfonihapon kanssa. Suolat voivat myöskin olla resinaattien muodossa, jotka on muodostettu esim. polystyreenihartsin tai risti-kytketyn polystyreeni-divinyylibentseeni-kopolymeerihartsin kanssa, T— 6 65258 joka sisältää amino- tai kvaternäärisiä aminoryhmiä, tai tarvittaessa sulfonihapporyhmiä/ tai tarvittaessa hartsin kanssa, joka sisältää karboksyyliryhmiä, esim. polyakryylihappohartsin kanssa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden hyvin liukenevien emässuolojen (esim. alka-limetallisuolat kuten natriumsuola) käyttö on yleensä edullista terapeuttisissa käyttötarkoituksissa johtuen suolojen nopeasta jakautumisesta annostuksen jälkeen. Mikäli kuitenkin halutaan kaavan I mukaisten yhdisteiden liukenemattomia suoloja tiettyä käyttötarkoitusta varten, esim. käytettäväksi yksittäisvalmisteissa, voidaan suoloja muodostaa tavallisella tavalla, esim. sopivien orgaanisten amiinien avulla.
Biologisesti hyväksyttävät, metabolisesti stabiilit esteri-johdannaiset, jotka voidaan muodostaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, ovat esim. asyylioksimetyyliestereitä, esim. alempi-alkanoyyli-oksimetyyli-estereitä, kuten asetoksimetyyli- tai pivaloyylioksime-tyyli-estereitä.
Kun ryhmä R edellä esitetyissä kaavoissa on furyyliryhmä, se voi olla fur-2-yyli tai fur-3-yyli ja kun se on tienyyliryhmä, se voi olla tien-2-yyli tai tien-3-yyli.
Si J)
Silloin kun R ja R edellä mainituissa kaavoissa ovat erilaisia, hiiliatomi, johon ne ovat kiinnittyneet, voi muodostaa a-symmetriakeskuksen; keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa Ra ja R*5 ovat erilaisia, voivat olla siten diastereoisomeerisia. Keksintö käsittää sellaisten yhdisteiden erilliset diastereoisomeerit samoin kuin niiden seokset.
Erikoisen mielenkiintoisia keksinnön mukaisesti valmistettuja kefalosporiini-antibiootteja ovat yhdisteet, joilla on kaava
P H
i R-C-CO-NH--K Ϊ
Il [
\ III
\ RC ° T
O-C-COOH C00H
7 6 5 2 5 8 jossa R merkitsee saunaa kuin edellä, RC on metyyli, etyyli, propyy- (3.
li, allyyli tai fenyyli ja R on vety, karboksi tai edullisesti c cd ryhmä R ; tai R ja R yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat syklobutylideenin, syklopentylideenin tai sykloheksylideenin ryhmän, ja W on i) vety, ii) asetoksimetyyli, iii) bentsoyylioksimetyyli, iv) karbamoyylioksimetyyli, v) N-metyylikarbamoyylioksimetyyli, z z vi) ryhmä, jolla on kaava -CH=CHR , jossa R on syano, karboksi tai C2_cj-alkoksikarbonyyli, kuten metoksikarbonyyli tai etoksi-karbonyyli, vii) ryhmä -C^G, jossa G on typpi-nukleofiilin tähde, jona on yhdiste, jolla on kaava jossa on vety, karbamoyyli, karboksimetyyli tai sulfo, tai py-ridatsiini, w w viii) atsidometyyli, ja ryhmä -CHjSR , jossa R on pyridyyli, diatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, tiatsolyyli, tiadiatso-lyyli, oksadiatsolyyli tai näiden ryhmien substituoidut (esim. alem-pi-alkyyli- tai fenyyli-substituoidut) johdannaiset, kuten N-metyy-lipyrid-2-yyli, 1-metyylitetratsol-5-yyli, 1-fenyyli-tetratsol-5-yyli, 5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli ja 5-fenyyli-1,3,4-oksadi-atsol-2-yyli ja niiden ei-myrkylliset johdannaiset.
Näillä yhdisteillä on laajaspektrinen antibioottinen aktiviteetti (mukaanluettuna erittäin suuri aktiviteetti Haemophilus influenzae ja Proteus-organismien kantoja vastaan) ja suuri ,^-lak-tamaasi-stabiliteetti ja niillä on edelleen erikoisen suuri in vit-ro-aktiviteetti Pseudomonas-organismeja, kuten Pseudomonas aerugi-nosan kantoja vastaan.
Erikoisen edullisia yhdisteitä ovat, johtuen niiden erikoisen suuresta aktiviteetista Proteus- ja Pseudomonas-organismeja 6 5 2 5 8 8 vastaan, seuraavat: (6R,7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amido/-3-pyridiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-iso-meeri), (6R,7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , (6Rf 7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amidq7~3-(trans-2-metoksikarbonyylivinyyli)kef-3-eemi-4-karboksyy-lihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amido7-3-pyratsiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , (6R, 7R) -7-/2- (2-karboksiprop-2-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli) aset-amido/kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R, 7R) -3-asetoksimetyyli-7-/2- (1 -karboksisyklopent-1 -yylioksi-imino) - 2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , (6R, 7R) -7-/2- (1- karboksisyklopent-1 -yylioksi-imino) 2- (fur-2-yyli) aset-arnido7-3-pyridiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) t (6R,7R)-7-/2-(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-(trans-2-karboksivinyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihap-po (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2-(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamidqT-3-(1-metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karböksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2”(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(1-karboksibut-3-enyylioksi-imino)- 2-{fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), li 9 65258 (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imi-no)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R ,7R) -7-/2-(1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-pyridiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) > (6R,7R)-7-/2-(1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-(1-metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-{1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-asetoksiraetyyli-7-/2-(1-karboksipropoksi-imino)-2-(fur- 2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(3-karboksipent-3-yylioksi-imino)- 2-(fur-2-yyli)asetamidoTkef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomee-Γΐ) ' (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)- 2-(tien-2-yyli)asetamidg7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , ja niiden ei-myrkylliset johdannaiset, esim. alkalimetalli-suolat f kuten natrium- tai kaliumsuolat.
Toinen mielenkiintoinen ryhmä keksinnön mukaisesti valmistettuja kefalosporiini-antibioottejä ovat yhdisteet, joilla on kaava
S
R-C-CO-NH--S ^
Il '
'I ._N A w IV
N c/
COOH
O—(CH) -COOH 2 P
jossa R ja W merkitsevät samaa kuin edellä ja p on 1 tai 2, ja niiden ei-myrkylliset johdannaiset.
τ~ 10 65258 Näillä yhdisteillä on laajaspektrinen antibioottinen aktiviteetti ja suuri /3-laktamaasi-stabiliteetti. Yhdisteille on tunnusomaista niiden suuri aktiviteetti Haemophilus influenzae-kantoja vastaan ja niiden erikoisen suuri aktiviteetti Escherichia coli- ja Proteus-organismien kantoja vastaan.
Erikoisen edullisia edellä kuvattujan yhdisteitä, johtuen niiden erikoisen suuresta aktiviteetista Escherichia coli- ja Pro-teus-organismeja vastaan, ovat seuraavat: (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-£2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-atsidometyyli-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-3-(1 -metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-karboamoyylioksimetyyli-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidg7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa millä sopivalla menetelmällä tahansa, esim. BE-patentissa n:o 783 449 kuvattujen menetelmien mukaan.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkylliset johdannaiset voidaan muodostaa sopivalla tavalla alalla sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Esim. emässuoloja voidaan muodostaa antamalla kefa-lospofiinihapon reagoida natrium-2-etyyliheksanoaatin tai kalium-2-etyyliheksanoaatin kanssa. Biologisesti hyväksyttävät esterijohdannaiset voidaan muodostaa käyttämällä tavanomaisia esteröimisai-neita.
Asyloimisaineita, joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ovat happohalogenidit, erikoisesti hap-pokloridit tai -bromidit. Niitä voidaan valmistaa antamalla kaavan 65258 VI mukaisen hapon tai sen suolan reagoida halogenointiaineen, esim. fosforipentakloridin, tionyylikloridin tai oksalyylikloridin kanssa. Hapon natrium-, kalium- tai trietyyliammoniumsuolan käsitteleminen oksalyylikloridin kanssa on edullista, koska näissä olosuhteissa isomeroituminen on mahdollisimman pientä.
Asylointi käyttäen happohalogenideja voidaan suorittaa vesipitoisessa tai ei-vesipitoisessa reaktioväliaineessa, sopivasti lämpötiloissa -50 - +50°C, edullisesti -20 - +30°C, haluttaessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Sopivia reaktioväliaineita ovat vesipitoiset ketonit, kuten vesipitoinen asetoni, esterit, kuten etyyliasetaatti, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, amidit, kuten dietyyliasetamidi, nitriilit, kuten asetonitriili, tai kahden tai useamman sellaisen liuottimen seokset. Sopivia happoa sitovia aineita ovat tertiääriset amiinit (esim. trietyyliamii-ni tai dimetyylianiliini), epäorgaaniset emäkset (esim. kalsium-karbonaatti tai natriumbikarbonaatti) ja oksiraanit, kuten alempi- 1,2-alkyleenioksidit (esim, etyleenioksidi tai propyleenioksidi), jotka sitovat asyloimisreaktiossa vapautuneen vetyhalogenidin.
Kaavan VI mukaisia happoja voidaan käyttää asyloimisainei-na valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, Asylointi käyttäen kaavan VI mukaisia happoja suoritetaan edullisesti kondensoimisai-neen, esim. karbodi-imidin, kuten N,N*-dietyyli-, -dipropyyli- tai -di-isopropyylikarbodi-imidinf N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin tai N-etyyli-N'- Ύ-dinietyyliaminopropyylikarbodi-imidin, karbonyy-liyhdisteen, kuten karbonyyli-imidatsolin, tai, tai isoksatsoli-niumsuolan, kuten N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolinium-perkloraatin, läsnäollessa. Tämän tyyppiset asyloimisreaktiot suoritetaan edullisesti vedettömässä reaktioväliaineessa, esim. metyleenikloridissä, dimetyyliforraamidissa tai asetonitriilissä.
Asylointi voidaan myös suorittaa käyttäen muita kaavan VI mukaisten happojen amideja muodostavia johdannaisia, kuten esim. symmetristä anhydridiä tai seka-anhydridiä (esim. pivaliinihapon kanssa tai muodostelmalla se haloforraaatin, kuten alempi-alkyyli-haloformaatin, kanssa). Seka- ja symmetriset anhydridit voidaan muodostaa in situ; esim. seka-anhydridi voidaan muodostaa käyttäen N-etoksi-karbonyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinoliinia. Seka-anhydri-dit voidaan myös muodostaa käyttäen fosforihappoja, rikkihappoa 12 65258 tai alifaattisia tai aromaattisia sulfonihappoja (esim. p-toluee- nisulfonihappoa). Menetelmissä kaavan I mukaisten yhdisteiden vai- €1 b mistamiseksi/ joissa R tai R on karboksi, on useissa tapauksissa tarpeellista suojata karboksiryhmä, esim. substituoimalla se karb- oksyylin suojäävällä ryhmällä, esim. ryhmällä, joka on aikaisemmin 1 9 määritelty substituentin R yhteydessä.
3-asemassa olevien substituenttien muuttaminen voidaan suorittaa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien avulla. Esim. yhdisteet, jotka on substituoitu 3-asemassa ryhmällä -CI^Y/ jossa Y on nukleofiilin tähde, voidaan valmistaa antamalla 3-asetoksimetyyli-kefalosporiinin reagoida nukleofiilin, esim. pyridiinin tai muun tertiäärisen amiinin kanssa GB-patentissa 912 541 kuvatulla tavalla; rikkiä tai typpeä sisältävän tai epäorgaanisen nukleofiilin kanssa GB-patentissa 1 012 943 kuvatulla tavalla; rikkiä sisältävän nukleofiilin kanssa GB-patenteissa 1 059 562, 1 101 423 ja 1 206 305 kuvatulla tavalla; tai typpeä sisältävän nukleofiilin kanssa GB-patenteissa 1 030 630, 1 082 943 ja 1 082 962 kuvatulla tavalla. Yhdisteet, joissa Y on nukleofiilin tähteen johdannainen, esim. silloin kun Y on amino- tai asyyliamidoryhmä, joka on johdettu atsidoryhmästä, voidaan valmistaa GB-patenteissa 1 057 883 ja 1 211 694 kuvatulla tavalla, jolloin nämä patentit lisäksi kuvaavat yhdisteiden, joissa Y on atsido, reaktiota dipolarofiilin kanssa. Yhdisteet, joissa Y on nukleofiilin tähde, voidaan myös valmistaa antamalla 3-halometyylikefalosporiinin reagoida minkä tahansa edellä mainituissa julkaisuissa kuvatun nukleofiilin kanssa, kuten GB-patentissa 1 241 657 kuvatun menetelmän mukaisesti, tai antamalla 3-halometyylikefalosporiinisulfoksidin reagoida minkä tahansa edellä mainituissa julkaisuissa kuvatun menetelmän mukaisesti.
Annettaessa 3-halometyylikefalosporiinisulfidin tai -sulf-oksidiesterin reagoida tertiäärisen typpi-nukleofiilin, kuten pyridiinin kanssa GB-patenteissa 1 241 657 tai 1 326 531 kuvatun menetelmän mukaisesti saadaan reaktiotuote tavallisesti vastaavana 3-pyridiniummetyylihalogenidina. Tällaisten yhdisteiden de-esteröi-minen käsittelemällä trifluorietikkahapolla pyrkii edistämään 7-/4-asyyliamido-sivuketjussa olevan oksi-imino-osan isomeroitumista; isomeroituminen on selvästi ei-haluttua silloin kun tuote, joka si- 13 65258 sältää ainakin 90 % syn-isomeeriä, on saatava tarvitsematta suorittaa isomeerin erotusvaihetta. On myös todettu, että isomeroitumis-ta voidaan olennaisesti vähentää jos 3-pyridiniummetyylihalogenidi muutetaan ei-vetyhalogeenihapon (esim. trifluorietikka-, etikka-, rauurahais-, rikki-, typpi- tai fosforihapon) 3-pyridiniummetyyli-suolaksi ennen de-esteröimistä. Halogenidisuolan muuttaminen ei-vetyhalogenidihapposuolaksi suoritetaan sopivasti käyttäen anionin-vaihtoa. Tämä voidaan suorittaa esim. käyttämällä sopivaa anionin-vaihtohartsia, esim. trifluoriasetaattimuodossa. Käytettäessä anio-ninvaihtohartsia 3-pyridiniummetyylihalogenidia voidaan johtaa hart-sikolonnin lävitse ennen de-esteröimistä. On edullista käyttää inert-tiä orgaanista liuotinta kefalosporiiniyhdisteen riittävän liukenemisen varmistamiseksi. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat alemmat alkanolit, kuten etanoli, ketonit, kuten asetoni, ja nitriilit, kuten asetonitriili.
3-hydroksimetyyli-yhdisteiden karbamoyloiminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä. Esim. 3-hydroksimetyyli-kefalospo-riinin voidaan antaa reagoida isosyanaatin kanssa, jolla on kaava R -NCO (jossa R on labiili substituenttiryhmä tai alkyyliryhmä) yhdisteen saamiseksi, joka sisältää 3-asemassa substituentin, jolla 6 6 on kaava -CH-O-CONHR (jossa R merkitsee samaa kuin edellä). Jos R on labiili substituentti, voidaan substituentti haluttaessa myöhemmin lohkaista, esim. hydrolyysin avulla 3-karbamoyylioksimetyyli- Θ ryhmän muodostamiseksi. Labiilit R -ryhmät, jotka sen jälkeen ovat helposti lohkaistavissa, ovat kloorisulfonyyli ja bromisulfonyyli; halogenoidut alemmat alkanoyyliryhmät, kuten diklooriasetyyli ja triklooriasetyyli; halogenoidut alemmat alkoksikarbonyylit, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli. Nämä labiilit Re-ryhmät voidaan yleensä lohkaista hapolla tai emäksellä katalysoidulla hydrolyysil-lä (esim. emäksellä katalysoidulla hydrolyysillä käyttäen natriumbikarbonaattia) .
Toinen karbamoyloimisaine käytettäväksi 3-hydroksimetyyli-kefalosporaanien karbamoyloimisessa on syanihappo, joka muodostetaan sopivasti in situ esim. alkalimetallisyanaatista, kuten nat-riumsyanaatista, jolloin reaktiota edistää hapon, esim. voimakkaan orgaanisen hapon, kuten trifluorietikkahapon läsnäolo. Syanihappo 14 6 5258 6 6 vastaa yhdistettä, jolla on kaava R -NCO, jossa R on vety, ja siten sen avulla voidaan suoraan muuttaa 3-hydroksimetyyli-kefalospo-riini 3-karbamoyylioksimetyyli-analogiksi.
3-hydroksimetyyli-kefalosporiinit, joita käytetään edellä mainituissa karbamoyloimisreaktioissa, voidaan valmistaa esim. GB-patentissa 1 121 308 ja BE-patenteissa 783 449 ja 841 937 kuvatuilla tavoilla.
Kefalosporiini-yhdisteitä, joissa on asyylioksimetyyliryh-mä substituenttina 3-asemassa/ voidaan esim. valmistaa kefalospo-riini-yhdisteestä, jossa on -CH2X-ryhmä (X on H tai hapon H X-täh-de, jonka pKa-arvo on korkeintaan 4,0/ edullisesti korkeintaan 3,5 mitattuna vedessä 25°C:ssa) 3-asemassa. X voi siten olla esim. kloori, bromi, jodi, formyylioksi, asetoksi, jossa on ainakin yksi elektronia puoleensa vetävä substituentti (λ-hiiliatomissa, tai renkaaseen substituoitu bentsoyylioksiryhmä (rengassubstituentti on elek-ronia puoleensa vetävä, kuten on kuvattu GB-patentissa 1 241 657), ja nukleofiilinen korvausreaktio halutun 3-asemassa olevan asyyli-oksimetyylin muodostamiseksi voidaan suorittaa edellä mainitussa GB-patentissa 1 241 657 kuvatulla tavalla. Vaihtoehtoisesti silloin kun X on hydroksi, 3-asyylioksimetyyli-kefalosporiini voidaan saada asyloimalla vastaavasti GB-patentissa 1 141 293 kuvatulla tavalla, so. aralkyloimalla 4-karboksyryhmä, asyloimalla suojatun yhdisteen 3-hydroksimetyyliryhmä ja sen jälkeen poistamalla aralkyyli-ryhmä.
Yhdisteet, joissa on vinyyli- tai substituoitu vinyyliryhraä 3-asemassa, voidaan saada BE-patentissa 761 897 kuvatulla tavalla.
Keksinnön mukaisella tavalla saadut Δ -kefalosporiinieste- 3 ri-johdannaiset voidaan muuttaa vastaaviksi -johdannaisiksi esim. käsittelemällä A2-esteriä emäksellä.
Kef-2-eemi-reaktiotuotteet voidaan myös hapettaa vastaavaksi kef-3-eemi-1-oksidiksi esim. antamalla reagoida perhapon kanssa edellä kuvatulla tavalla; saatu sulfoksidi voidaan tarvittaessa sen jälkeen pelkistää myöhemmin kuvattavalla tavalla vastaavaksi kef- 3-eemi-sulfidiksi.
Silloin, kun saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa q on 1, tämä voidaan muuttaa vastaavaksi sulfidiksi esim. pelkistämällä vastaava asyylioksisulfonium- tai alkyylioksisulfoniumsuola, joka 15 6 5 2 5 8 on valmistettu in situ antamalla reagoida esim. asetyylikloridin kanssa asetoksisulfoniumsuolan ollessa kysymyksessä, jolloin pelkistys suoritetaan esim. natriumditioniitin tai jododi-ionin avulla kaliumjodidin liuoksessa veteen sekoittuvassa liuottimessa, esim. etikkahapossa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliform-amidissa tai dimetyyliasetamidissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -20 - +50°C.
Kun kaavan I mukainen yhdiste saadaan isomeerien seoksena, syn-isomeeri voidaan saada esim. tunnettujen menetelmien mukaan, kuten kiteyttämällä tai kromatografoimalla. Syn- ja anti-isomeerit voidaan erottaa tunnetulla tavalla, esim. ultraviolettispektrien, ohutkerros- tai paperi-kromatografiän avulla tai protoni-magneettis-ten resonanssispektrien avulla. Esim. kaavan I mukaisten syn-yhdis-teiden DMSO-dg-liuoksien PMR-spektreissä on amidi-NH-kaksoisviiva alempana kuin vastaavien anti-isomeerien PMR-spektreissä. Näitä tekijöitä voidaan käyttää reaktioiden ohjaamiseen.
Kaavan V mukaiset lähtöaineet, joissa P on vetyatomi, voidaan esim. valmistaa BE-patentissa 774 480 ja FR-patentissa 2 165 834 kuvatulla tavalla. Kaavan V mukaiset lähtöaineet, joissa P on halogeeniatomi, kuten fluori, kloori tai bromi, voidaan esim. valmistaa DE-OLS 2 408 686:ssa kuvatulla tavalla. Kaavan VI mukaiset hapot voidaan saada antamalla glyoksyylihapon, jolla on kaava
R-CO-COOH VIII
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai sen esterin reagoida hydr-oksyyliamiini-johdannaisen kanssa, jolla on kaava
Ra I 20
H_N-0-(CHo) -C-(CH_) -COOR υ IX
2 2 m I 2 n
Rb jossa Ra, Rb, R^, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Saatu happo tai esteri voidaan erottaa syn- ja anti-isomeereiksi, esim. kiteyttämällä, kromatografoimalla tai tislaamalla, minkä jälkeen esteri johdannaiset voidaan hydrolysoida vastaavaksi hapoksi.
Kaavan VI mukaiset hapot voidaan myös valmistaa eetteröi-mällä happo, jolla on kaava 65258 16
R-C-COOH
II
N X
\
OH
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, esim. antamalla yhdisteen, jolla on kaava
Ra l 20
T-(CH„) -C-(CH_) -<ΧΧΜΤυ XI
2 m I 2 n
Rb jossa Ra, Rb, R^, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja T on halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi, tai sulfaatti tai sulfo-naatti, kuten tosylaatti. Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa joko ennen esteröimistä tai sen jälkeen. Eetteröimisreaktio suoritetaan edullisesti emäksen, esim. kalium-tert,-butoksidin tai nat-riumhydridin läsnäollessa ja se suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyylisulfoksidissa, syklisessä eetterissä r kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai N,N-disubsti-tuoidussa amidissa, kuten dimetyyliformamidissa. Näissä olosuhteissa oksi-iminoryhmän konfiguraatio jää olennaisesti muuttumatta eet-teröimisreaktion aikana.
Kaavan VI mukaiset hapot ja niistä johdetut asyloimisaineet (esim. asyylihalogenidit, kuten kloridit) ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden johdannaiset, joissa 7^-asyy-liamido-sivuketjun karboksisubstituentti on substituoitu karboksyy-lin suojaryhmällä, ovat myös uusia yhdisteitä. Nämä monoesterijohdannaiset, joiden kaava on
H H
' ' e j · . S.
R-C-CO-NH --f N
i .ZZJ—
\ I
\ * COOH
\ R
X 1 20 O-(CH-) -C-(CH0) -COOR υ 2 m | 2 n R» I; 17 65258 jossa R, Ra, Rb, P, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on karboksyylin suojaryhmä, kuten t-butyyli tai difenyylimetyyli, ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia antibioottisia yhdisteitä. Kaavan XII mukaisilla yhdisteillä voi olla antibioottista aktiviteettia, vaikkakin yleensä erittäin pienessä määrässä verrattuna vastaaviin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.
20 19
Karboksyylin suojaryhmätR , ja R , joita käytetään valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä tai valmistettaessa tarvittavia lähtöaineita, ovat edullisesti ryhmiä, jotka voidaan helposti lohkaista pois synteesin sopivassa vaiheessa, edullisesti viimeisessä vaiheessa. Kuitenkin voi olla sopivaa eräissä tapauksissa käyttää biologisesti hyväksyttävää, metabolisesti labiilia suojaryh-mää, kuten asyylioksimetyyliryhmiä (esim. pivaloyylioksimetyyli) ja säilyttää nämä lopullisessa tuotteessa kaavan I mukaisen yhdisteen biologisesti hyväksyttävän esterijohdannaisen saamiseksi.
Sopivat karboksyylin suojaryhmät ovat hyvin tunnettuja tällä alalla ja luettelo edullisista suojatuista karboksyyliryhmis-tä on esitetty BE-patentissa 783 449; niitä ovat aryyli-alempi-alkoksikarbonyyli, kuten p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli ja difenyylimetoksikarbonyyli; alempi-alk-oksikarbonyyliryhmät, kuten t-butoksikarbonyyli; ja alemmat halo-alkoksikarbonyyliryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli. Karboksyylin suojaryhmät voidaan sen jälkeen poistaa sopivalla kirjallisuudessa kuvatulla tavalla; siten esim. hapolla tai emäksellä katalysoitua hydrolyysiä voidaan käyttää useissa tapauksissa samoin kuin entsymaattisesti katalysoitua hydrolyysiä.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät yli 0,1 %, esim.
0,1 - 99 %, edullisesti 10 - 60 % aktiivista ainetta riippuen annostustavasta. Yksikköannoksina voi annos sisältää 50 - 1500 mg aktiivista ainetta. Aikuiselle ihmiselle käytettävä annos on edullisesti 500 - 5000 mg/päivä riippuen annostustavasta ja -tiheydestä, vaikkakin käsiteltäessä Pseudomonas-infektioita tarvitaan suurempia päiväannoksia.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja antibiootteja voidaan annostella myös yhdistelmänä muiden terapeuttisten aineiden, kuten antibioottien, esim. penisilliinien, tetrasykliinien ta muiden ke-falosporiinien kanssa.
18 65258
Farmakologisten kokeiden tulokset Määritettiin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ja niitä muistuttavien, Fl-hakemuksesta 1363/72 tunnettujen yhdisteiden mikro-organismeja hävittävä vaikutus (pienin mikrobikasvua estävä pitoisuus) tavanomaisella laimennusmene-telmällä.
Tutkituilla yhdisteillä oli seuraava yleinen kaava:
.S
R-C - CONH--S \
l| I I
n ^-N^J-CH2OCOCH3
0Ra T
COOH
jossa substituenteilla on seuraava merkitys:
Keksinnön mukaisella menetelmällä Hakemuksen 1363/72 mukaiset valmistetut yhdisteet yhdisteet
Esimerkki Esimerkki n:o R Ra n:o r Ra 1 'CH2COOH 35 ~CH3 2 \s/ -CH2C00H 8 "CH3 3 -CHjCOOH 29 -CHjPh ._. _-COOH i--1 f--1
7 O Ώ - <><J
20 <\/_ -CH2CH2COOH 39 ~CH2CH3 19 65258
Seuraavassa taulukossa on esitetty saadut tulokset.
Taulukko
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ja vertailuyhdisteiden mikro-organismeja hävittävä vaikutus (pienin estopitoisuus, ^ug/ml) *PS +Pi § o) •H *τΗ Ή ro s s u <-i
Pci Tn#>r*lr1ci r~ W W 3 —· ζ
£*simerKKi m H H E Λ «J
•h n} A = tämä ή ή ή jg h h H H rH 04 ^ ^ O ^ hAkpiniiQ O O O ϊ^ι o H ^ ^ najteraus ^ O o -μ to <n B = 1363/72 · · . u u W H pq en cu cu A 1 0,25 0,5 0,5 0,25 <0,125 <0,125 B 35 4 4 4 4 8 0,13 A 2 2 4 4 2 0,25 0,25 B 8 16 - 125 125 16 0,5 A3 2 4 42 2 <0,125 B 29 31 - 31 31 62 62 A 7 2 2 2 2 0,25 <0,125 B 69 4 4 4 8 4 0,125 A 20 4 4 4 2 0,5 <0,125 B 39 8 8 8 62,5 0,13 20 6 5 2 5 8
Kuten taulukosta selvästi ilmenee, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on parempi aktiivisuus kuin niitä muistuttavilla tunnetuilla yhdisteillä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Tuotteiden rakenne on vahvistettu PMR-spekt-roskopian (lähtöaineiden valmistus ja esimerkit) ja IR-spektrosko-pian (vain esimerkit) avulla.
Lähtöaineiden valmistus 1. 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etik- kahappo (syn-isomeeri)
Seoksent jossa oli 4,2 g fur-2-yyliglyoksyylihappoa, 4,5 g t-butoksikarbonyylimetoksiamiinia ja 50 ml vettä, pH saatettiin arvoon 5,0 käyttäen 2-n natriumhydroksidiliuosta. Saatua liuosta sekoitettiin 16 tuntia. Liuoksen pH nostettiin arvoon 7,0 ja liuos pestiin kahdesti eetterillä. Vesipitoinen liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 1,8 eetterillä ja uutettiin lisäeetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 7,62 g kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin hiilitetrakloridista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (3,67 g, 46 %) sp, 105 ,1 - 106,2°C, X niaks 6 fosfaattipuskuri) 277,5 nm (£ 16 300) .
2. 2-t-butoksikarbonyylimetoksl-imino-2-(tien-3-yyll)etik- kahappo (syn-isomeeri)
Tien-3-yyliglyoksyylihapon ja t-butoksikarbonyylimetoksi-amiinin annettiin reagoida valmistuksessa 1 kuvatulla tavalla otsikon yhdisteen saamiseksi, sp. 102,6 - 104,4°C (hiilitetrakloridista), λ. maks (pH 6 fosfaattipuskuri) 258 nm (£ 13 700).
3♦ 2-RS- Ot-t-butoksikarbonyylibentsyylioksi-imino-2-(fur- 2-yyll)etikkahappo (syn-isomeeri) a) i) Seosta, jossa oli 24,5 g N-hydroksiftalimidiä, 16,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 41 g t-butyyli-CX-bromifenyyliase-taattia ja 225 ml dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 18 tuntia ja sitten kaadettiin 1 ,2 litraan vettä. Saostunut aine suodatettiin erilleen, pestiin hyvin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin mety-loidusta alkoholista, jolloin saatiin (t-butoksikarbonyyli)- bentsyylioksi7-ftalimidi (41 g, 78 %), sp. 120,6 - 121,5°C.
21 65258 ii) Liuokseen, jossa oli 40 g edellä mainittua oksiftalimi-diä 500 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 11,4 ml 100-% hydratsii-nihydraattia. Sakka muodostui välittömästi. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, minkä jälkeen lisättiin riittävä määrä 5-n ammoniumhydroksi-diliuosta sakan liuottamiseksi. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kerran metyleenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 25,0 g (98 %) t-butyyli- et— (amino-oksi)fenyyliasetaattia värittöminä kiteinä, sp. 48,2 - 49,6°C.
b) Fur-2-yyliglyoksyylihapon ja t-butyyli- CL -(amino-oksi)-fenyyliasetaatin annettiin reagoida valmistuksessa 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste, 42-% saanto, sp. 97,9 - 98,9°C (hiilitetrakloridista), X ^ (pH 6 fosfaattipuskuri) 278 nm (6 18 400).
4. 2-t-butokslkarbonyylimetoksi-imino-2-(tien-2-yyli)etik-kahappo (syn-isomeeri)
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (60 % dispersioöljyssä, 0,96 g) tetrahydrofuraanissa (40 ml), lisättiin 1,71 g 2-hydroksi-imino-2-(tien-2-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 25 ml di-metyylisulfoksidia ja sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunti. Seokseen lisättiin 1,78 g t-butyyliklooriasetaattia, sekoitettiin 16 tuntia ja sen jälkeen kaadettiin 300 ml:aan vettä. Kun oli pesty kahdesti eetterillä, tehtiin vesipitoinen faasi happameksi pH-arvoon 1,7. Pestyjen (vesi, kyllästetty suolaliuos) ja kuivattujen uutteiden eetterillä uuttamisen ja väkevöimisen jälkeen saatiin 2,71 g ainetta, joka kiteytyi hiilitetrakloridista otsikon mukaiseksi yhdisteeksi (0,952 g, 33 %) , sp. 88,3 - 91,3°C, X (pH 6 fosfaat tipuskuri) 270,5 ja 288,5 nm (£ 9 200 ja 10 800).
5. 2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imlno)-2-(fur- 2-yyli)etikkahappo (syn-isomeeri)
Liuos, jossa oli 14,1 g 2-(fur-2-yyli)-2-hydroksi-imino-etikkahappoa (syn-isomeeri) 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin yhdellä kertaa magneettisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 22,4 g kalium-t-butoksidia 400 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, jolloin reaktioseosta pidettiin kuivan typen atmosfäärissä. Muodostui geeli, 22 65258 joka sekoitettaessa muuttui hienojakoiseksi keltaiseksi aineeksi. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 24,0 g t-butyyli-2-bromi-2-metyylipropionaattia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, tunnin aikana huoneen lämpötilassa reaktioseok-seen. Lisäyksen päätyttyä saatua liuosta sekoitettiin vielä tunti. Reaktioseos kaadettiin 1,5 litraan jäävettä ja tehtiin happameksi eetterillä (500 ml) pH-arvoon 1,8 väkevällä kloorivetyhapolla. Erottui kaksi kerrosta ja vesipitoinen kerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kerran vedellä ja uutettiin sen jälkeen natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Yhdistetyt alkaaliset uutteet tehtiin happameksi eetterillä pH-arvoon 1,8 väkevällä kloori-vetyhapolla, ja hapan liuos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja vä-kevöitiin keltaiseksi öljyksi, joka kiteytyi suurtyhjössä (22,41 g, 83 %) , A.maks (etanoli) 272,5 nm (8 15 400).
Saatu aine (22,4 g) kiteytettiin hiilitetrakloridista (25 ml), jolloin saatiin otsikon yhdiste (16,42 g, 61 %), sp. 72,5 -7 4 ,2°C (73,0°C).
Seuraavassa taulukossa I on lueteltu muut lähtöaineet. Ne valmistettiin muodostamalla 2-(fur-2-yyli)-2-hydroksi-iminoetikka-hapon (syn-isomeeri) dikaliumsuola kuivan typen atmosfäärissä, ja alkyloimalla halogeeni-t-butyyliesterillä kohdassa 5 kuvatulla tavalla, jonka jälkeen tuotteet eristettiin kaatamalla reaktioseos veteen, tekemällä liuos happameksi ja uuttamalla tavallisella tavalla (menetelmä A)· puoliesterit valmistettiin käyttämällä halo-geeni-difenyylimetyyliesteriä (menetelmä B).
---- - Ί^· ^ t— V W
. ;-1-—--------- O S g CM „ —’ ' pi oo vo ro r» en m in m vo o o | ^ «N, ^ rH 00 00 00 ro ro I o vo . 5
^ vo o ... M
in CO VO 00 r- -P
, . »CM » r— r— » <0 M tr1 oo n oo »»oo n ' cö - oo σ\ w ·» m »» t— n ·» ··. n r·» co o t— r- r— o % «· h «. ·» ^. in oo m oo m σν o o o o o o o o o o
Jjj m r» »- r» *- m ro in cm _ - _ “> _ g 8 3 s? S ä |q ^ | ^ »n β .2 r» a v- r» ft m T- χ', 2 r» r» r» r~ r»
^ 3 CM CM CM CM CM
O CO
CM tT
OS » e» ti* CM ori ° ° O (5¾4 oU *" r- Y loi li
K Cr* 00 00 CM
CM Oi » »O
Oi O' vo ΤΟ o__*_g_
\ / i I
Jj ^ *** m w o
=J
«n
"~C0 CM
s S . | P< y Y J® ϋ 2L 1 M w i, s 0 0!. * CO — 5 > I-1 Θ - s
5 n" ?f L J S S
1 g ? X € θ" ί
/ x Λ Λ I
--— — -f * 9 -μ Λ m O o •H ” vo r» oo σι τ- Β β g___ ΐ---- U sj £- sJ u I — ( °* I § I § rH O OO ID o
rH t- O O O VO
·· * ‘ * ^ co n oo ro oo I «—· ' Ä-—-—— — -,—'— · ^ CN ^ 1 2^ 00 in ...... ij · CN 00 Q 00 Q Ότ— vo 00 Q 3 1 ΐ · I I * I ~ oo m i p r·' {j1 crv «rivo r-vo r-' σι on - >· vo ,¾ 05 fOTJ T3 rH νηηΌ ϊ> λλ ' w ·~ ·~ ·«. o ^ to 00 O CN| tj* lt> Q ·** ·** -ro O r- r— CO (N r* (Ti Q τ— ·*3« * * - - *· ** "—' CN σ> ·*ςΓ GO LO CX> lO <T\ lO 00 _I_________^ o o o o o o o in ° o m o
: VjO 0s» I" ^ I CN LD
oo ro m ro ΐ" I in vd I g-5§i s s - a s ! s-Bss § ^ g ~ 3 ! Ig · ; ί ΐ ί i ^ 3 S S S o “ s g.
1 Cl «M CN CN CN
| ________CN_ | s <*> k . o ™ au f" oo v · = , K tr 1 cn o5 id r-
Oi *- r- U O *“ \ / 1Ϊ 3 ω m ® « m < < —--
O
CO
CN ^ SZ co id s § * § ΐ
« V V S
3 e
4J -H
10---I
~ , « * S
O OV n ___ cn sf*1 +» 5 lf «“ i r^| -r, ? .¾
5 vT vT I J S S S
3 \ / f V B f Ϊ /\ S Λ e | 3 tn 0 3” f— CN n tj· in g__
(N f' VO <Ti ID
ps m tn m in «— <D * » s ··
«H 00 00 00 00 ro CJ
· CTV
O <N
i “ --- ά to m
Ό -r- — ..I
O Q VO Q ">3· .— *· mm n en ro r-~ m <o <0 V"* 0V oo p oop oo oo S oo 7j OS f I 3
·- Ό «" VO I ·' ·' W
m Ό en Ό vo m σν en 6 t— ^ ro «a· m »* - g
^ «fc ». % w ^ CO H
oo oo Γ' uo oo uo e o o o §
O O O -H
VO ^ °° " * ‘ £ vo uo p*- >i
_J <D
g _ — I
!sl s il il I
Ib “i s. ^ 1 '-g· ' 7
J" -H VO VO Oi oo CU -H
rCj i Γ" γ~» r~ ή — (N CN (N £1 __ gji
O +J
™ 7. S
® . n -«f j5 8 *°u “i T - + , * I T- I + K CT Λ “i <n w CN 0S r- ΤΟ I σν τ- Ο O__ S\=z,///' S % < < < < « o =y ro _ o Zr> s a 9
3 V
$ 5 rfl--- c •ro * <1)
’ ro * S
M '~rn "" ö)
K -H
o O1 3 a k10 a Λ M * <n °n, /\ o" \/ S3 ! Q v xa; / ^ ϊ / n A “ 1 ---1- | s n VO Γ" 00 en o * r- «- «-(Ν'-* i c g 1___ 26 652 5 8 21. 2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(tien- -2-yyli)etikkahappo (syn-isomeeri)
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 2-hydroksi-imino-2-(tien-2-yyli)etikkahaposta (syn-isomeeri) ja t-butyyli-2-bromi-2-metyylipropionaatista kohdassa 5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 78 %:n saanto väritöntä öljyä, joka oli N-bentsyyli-2-fenyyli-etyyliammoniumsuolaa, sp. 201,3 - 201,9°C (etanolista).
22. 2-(2-t-butoksikarbonyylietoksi-imino)-2-(fur-2-yyli)- etikkahappo (syn-isomeeri)
Seokseen, jossa oli metyyliasetohydroksiimihappoa /CH^-C(=NOH)-OCH^/ (8,9 g) ja t-butyyliakrylaattia (12,8 g), lisättiin kalium-t-butoksidin (0,1 g) liuosta t-butanolissa (1 ml). Seosta pidettiin 0°C:ssa 65 tuntia, jonka jälkeen pestiin vedellä, kuivattiin ja tislattiin, jolloin saatiin 2-t-butoksikarbonyylietyyli-metyyli-asetohydroksimaatti (2,37 g, 11 %), kp. 85 - 87°C/1,2 Torr.
Liuokseen, jossa oli 1,26 g fur-2-yyliglyoksyylihappoa 50 ml:ssa vettä, lisättiin 2,15 g 2-t-butoksikarbonyylietyylimetyyli-asetohydroksimaattia ja riittävä määrä metanolia homogeenisen seoksen saamiseksi, jota sekoitettiin 30 minuuttia pH-arvossa 1,5, pH säädettiin arvoon 4,5 käyttäen 2-n natriumhydroksidiliuosta ja seosta sekoitettiin vielä 16 tuntia, jonka kuluttua reaktio oli melkein päättynyt. Etanoli poistettiin alennetussa paineessa, jäännöksen pH nostettiin arvoon 7,0 ja seos pestiin kahdesti eetterillä. Vesi-faasiin lisättiin dikloorimetaania ja tehtiin happameksi (pH 1,7) ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin kahdesti di-kloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,53 g ruskeankeltaista ainetta (syn- ja anti-isomeerien seos, 85:15), joka kiteytettiin hiilitetrakloridista, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0 ,975 g, 34 %) , sp. 74,7 - 77,2°C, A. maks (PH 6 puskuri) 277 nm (£ 16 500) .
23♦ t-butyyli-1-bromisyklopentaanikarboksylaatii Seokseen, jossa oli 36,99 g 1-bromisyklopentaanikarboksyy-lihappoa ja 35 ml vedetöntä eetteriä 500 ml:n painepullossa, joka oli varustettu magneettisella sekoitussauvalla, pantiin 3,5 ml väkevää rikkihappoa ja sen jälkeen 150 ml esikondensoitua isobutee-nia. Pullo suljettiin, ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 I: 27 65 25 8 tuntia. Sen jälkeen pullo avattiin, ylimäärä isobuteenia haihdutettiin ja jäännös eetterissä pestiin natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös tislattiin alennetussa painessa, jolloin saatiin otsikoitu esteri (kp.
66 - 74°C/0,5 - 2,0 Torr) (33,6 g, 70 %), Λ maks (CHBr3) 1702 cm‘1 , ^ (CDCl^) 7,78, 8,20 (syklopentaani-protonit) ja 8,54 (CfCH^)^).
24. Difenyylimetyyli-(X-bromiheksanoaattl 1,95 g Ct-bromiheksanonihappoa petrolieetterissä (25 ml, kp. 40 - 60°C) käsiteltiin difenyylidiatsometaanin liuoksella lak-kabensiinissä (kp. 40 - 60°C) (noin 3,8 mmoolia/10 ml) pisaroittain samalla sekoittaen kunnes violetti väri säilyi. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja liuotin poistettiin tyhjössä. Saatu öljy etyyliasetaatissa pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä ja kuivattiin. Poistettaessa liuotin saatiin otsikoitu esteri (3,0 g, 90 %), \ maks (etanoli) 252, 258 , 263,5, 267,5 ja 276 nm (£ 1 650, 1 600, 1 350, 1 15 ja 850). CO-halogeeni-substituoldut karboksyylihappoesterit Nämä lähtöaineet valmistettiin käsittelemällä Ot-halogee-ni-karboksyylihappoa isobuteenilla ja väkevällä rikkihapolla paine-pullossa huoneen lämpötilassa 10-40 tunnin ajan kohdassa 23 kuvatulla tavalla (menetelmä A) tai käsittelemällä Qt-halogeeni-karbok-syylihappoa liuottimessa (esim. eetterissä, petrolieetterissä, etyyliasetaatissa) difenyylidiatsometaanin liuoksella kunnes ilmeni heikko pysyvä väri, jonka jälkeen saatu esteri pestiin alkalilla kohdassa 24 kuvatulla tavalla (menetelmä B). Yhdisteet on lueteltu taulukossa 2.
28 6 5 2 5 8 κ κ k ac k ! u u u υ u • ΓΟ,-Ο VO «TiTf o 2 Q LD LO T- o OO t- £ _ °0S 00 oo ro ro roro ro ^
•S I
£ o 3 M ___
M _ ~ ~ ---Q
O <n o ro '‘O
« -* ω - cq ^ co ro ro « g — oogiT\—. g
rH CN M Q OO I Q I o OlQ
,ιμ O <N U σι I *— tn r~ i oo cq r^ii ΓJ Όα> Ω »· Q * VO "S - VO - g -cd H ooor'O CTiQ r-T3^.Q η- ό j ·*> ·** ·«» VO ··» «o. kO ·*> i vo o· ov r-~ *— t3 o* rs in o oo j
0 Γ' «no co — cn i— o I
v ** ^ V ^ K *. v «». ' ^ lO LO <T* Γ·"* LO O LO lO <Tj t -------1 Ö £
Xi ii tri VO Γ- σ> o ™ 00 " - - * - W C> ~ m ' cm r> *— o---—---—.—.—__
<N I MO
« <u ε
(N CM
g m cq cq cq D1 (U-----------
X
ro ro cn I <0 _ UJs.Cs s = s -ro ° U 04 O)
w k S
K u u <u
Il Q) s o
__________ CO
* ~i U--1 M
^ —r ro -te —r l X CM —
U .—. ; CO
Lj ^ cm ro i pj 1 rg ES mm—. f K —
n ^ cm ~ o ® K cn U
H 05 UJ ro cm cn cm K VJ >— «ra S U K US U U U UJ «0 e ioy\/'-l U .+) Ξ '^ajN'ajrr! uj +j
rt’ ouuuu U -H
| M Λ /\ /\ /\ /\ i 5
H i M
------— ——-------4 (0
M
^ MMM M MM m! U CQ CQ OQ CQ CQ CQ * -- ΐ o : Z m vo r~ oo σν o t-| cm cm cm m (N ro ro i __L__i 29 652 5 8 - — ------
K
0 T— CM 00 0 in m o CM * - " Λ QS 00 00 ro S '
+J
0 3 Ή_______________
Zl σ> - (Ti 00 U tr ' « 00 " ^ oo oo oo i i ··> .« (Ti
(Tl OI h CM
* ^ ^ ^ r~ vo r- vo T— e υ •h m ro ° ^ .
m M m Γ" Γ" 1 o m n ^ ^ p εκ ^ ^ w rv u- w V> - 0---:-- cm i :nj
Οί <U E
cT* S 'öi ^ ^ ® 0 S J-> tr «--
X
ro ro cm o X X! ° H ft *—' v 53
3 05 CJ O
3 I I
M
+J
(0-------------- -ro ! " ö 5? I1 E-* *· mm m «mm j
o I
" CM ro rr I
<5 ro ro ro ___i 30 6 5 2 5 8 35. Di-t-butyyli-2-bromi-2-metyylimalonaatti Natriumhydridin sekoitettuun suspensioon (1,7 g, 80-% dispersio öljyssä) tetrahydrofuraanissa (60 ml) typpisuojakaasussa lisättiin 11,52 g di-t-butyylimetyylimalonaattia. Seosta sekoitettiin 60 - 70°C:ssa 1,5 tuntia kirkkaan liuoksen saamiseksi. Tämä liuos jäähdytettiin -25°C:seen ja siihen lisättiin nopeasti liuos, jossa oli 2,6 ml bromia 30 ml:ssa dikloorimetaania. Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin. Jäännös eetterissä pestiin vedellä, kuivattiin ja jakotislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste, (7,56 g, 49 %), kp. 78 - 86°C/ 1,0 Torr, A.maks (CBr^) 1730 ciji“1 (CC^BuS , Ί (CDC13) : 8,05 (s, C(CH3)3) ja 8,53 (2 s, CH3 ja C(CH3)3).
36. t-butyyli-etyyli-2-bromi-2-metyylimalonaatti Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin kohdassa 35, dibutyyliesterin yhteydessä; saanto 83 %, kp. 64-68°C/0,03 Torr.
37. 1-bromimetyylisyklopropaani-1-karboksyyllhappo Syklobutaanikarboksyylihappo bromattiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (noin 15 % saanto), sp. 83 - 84°C (lak-kabensiini, kp. 60 - 80°C), (dg-DMSO) arvot 6,25, 8,65 ja 8,90.
38. t-butyyli-2-bromi-3-formyylioksipropionaatti Seosta, jossa oli t-butyyliakrylaattia (12,8 g) kloroformissa (50 ml) ja muurahaishappoa (11,3 ml) sekoitettiin jääkylvys-sä ja lisättiin samalla tipoittain 2 tunnin ajan N,N-dibromibentsee-nisulfonamidin (15,57 g) liuosta kloroformin (50 ml) ja muurahaishapon (5,7 ml) seoksessa. Seosta sekoitettiin edelleen 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatettiin sitten. Suodos pestiin sen jälkeen vedellä, pH-puskurilla (3 kertaa) ja suolavedellä. Liuos kuivattiin, liuotin haihdutettiin eroon ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (20,47 g), kp. 69 - 71°C/1 ,0 Torr, ^ (CDC13, 60 MHz) 1,93 (s, formyyli) ja 8,48 (t-butyyli-protoneja).
39. N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-formyylioksietoksi)ftaal-imidi t-butyyli-2-bromi-3~formyylioksipropionaattia (50,6 g) lisättiin liuokseen, jossa oli N-hydroksiftaalimidiä (32,6 g) ja tri-etyyliamiinia (60 ml) kuivassa dimetyyliformamidissa (120 ml) ja 31 652 5 8 seosta Sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin jääveteen (1 1) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella kunnes pesuvesi oli väritön, ja sitten vedellä ja suolaliuoksella. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa öljymäiseksi kiintoaineeksi (53,2 g), joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (20,85 g), sp.
64,5 - 67,5°C, % (DMSO-dg, 60 MHz) 1,67 (s, formyyli), 2,11 (s, ftaalimidi-protoneja), 4,99 (t, J 4 Hz, O-CH-CC^tBu), 5,46 (d, J 4 Hz, ~CH2^ 7a (s, t-butyyli) .
40. N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-hydroksietoksi)ftaalimidi Liuosta, jossa oli fosforioksikloridia (2,46 ml) kloroformissa (35 ml), lisättiin sekoitettuun jääkylmään liuokseen, jossa oli N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-formyylioksietoksi)ftaalimidiä (10,3 g) kloroformin (185 ml) ja metanolin (235 ml) seoksessa. Seosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja käsiteltiin sitten natriumbikarbonaatilla (n. 10 g) ennen kuin haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin eetteriin ja veteen liukeneviin o-siin ja vesifaasi uutettiin lisäeetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin sitten natriumbikarbonaattiliuoksella (kahdesti), vedellä ja suolavedellä. Kuivattujen eetteriuutteiden haihdutus antoi tulokseksi keltaisen kumisen kiintoaineen (7,01 g), joka kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,81 g), sp. 86,8°C,T (CDCl^/ 60 MHz) 2,14 (leveä s, ftaalimidi-protoneja), 5,42 (m, 0-CH-), 6,01 (m, CH2) ja 8,44 (t-butyyli-protoneja).
41. N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-mesyylioksietoksi)ftaali-imldi
Metaanisulfonyylikloridia (1,35 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-hydroksietoksi)ftaalimidiä (2,65 g) pyridiinissä (25 ml), ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin sen jälkeen vedellä, laimealla suolahapolla, natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivatun etyyliasetaattiliuoksen haihdutus antoi tulokseksi jäännöksen, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,47 g), sp. 108,0 - 109,2°C, Έ (DMSO-dg, 60 MHz) 2,08 (s, ftaalimidi-protoneja), 4,88 (m, O-CH C02tBu) , 5,34 (m, -CH2-) , 6,70 (s, CHj) ja 8,51 (s, t-butyyli).
____ 1— 32 6 5 2 5 8 42. N-(1-t-butoksikarbonyylivinyyli)oksiftaalimidi
Seosta, jossa oli N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-mesyylioksi- etoksi)ftaalimidiä (1,44 g) ja trietyyliamiinia (0,60 ml) liuotettuna etyyliasetaattiin (20 ml) sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos pestiin sen jälkeen vedellä, laimealla suolahapolla ja vedellä. Kuivatun etyyliasetaattiliuoksen haihdutus antoi tulokseksi kiintoaineen (0,967 g), joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,491 g), sp. 115,4 - 116,2°C, % (DMSO-dg, 60 MHz) 2,09 (s, ftaalimidi-protoneja), 4,54 (q, J 4
Hz =CH_) ja 8,46 (s, t-butyyli).
^ 1 43. t-butyyli-3-ftaalimido-oksi- Δ -pyratsoliini-3-karb- oksylaatti
Sekoitettua liuosta, jossa oli N-(1-t-butoksikarbonyylivinyyli) oksiftaalimidiä (8,0 g) eetterissä (400 ml) käsiteltiin annoksittain lämpötilassa 0°C diatsometaanin eetteriliuoksella (valmistettu N-metyyli-N-nitrosoureasta (12,0 g)), kunnes saatiin pysyvä keltainen väri. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan ja käsiteltiin sitten diatsometaanilla vielä kahden päivän ajan. Tänä aikana osa liuottimesta haihtui, ja valkoinen kiintoaine saostui ja erotettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin otsikossa mainittu pyratsoliinijohdannainen (5,697 g), sp. 123,1°C, λ <etanoli) 236,5 (infl) (6 10 900) ja 294 nm (£ 1 900).
44. t-butyyli-1-ftaalimido-oksisyklopropaanikarboksylaatti
Liuosta, jossa oli t-butyyli-3-ftaalimido-oksi--pyratsoliini-3-karboksylaattia (17,0 g) tolueenissa (510 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin.' pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin 2-n suolahapolla, kyllästetyllä natriumvety-karbonaattiliuoksella ja vedellä, ja kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu keltainen kiintoaine (16,02 g) kromatografoitiin Merck-sili-kageelillä (400 g) eetterillä eluoiden, jolloin saatiin kumimainen tuote, joka kiteytettiin eetterin ja paloöljyn seoksesta, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (8,73 g), sp. 78,6°C, (etanoli) 236,5 (infl) (£ 10 600) ja 293 nm <£ 1 900).
33 65258 45. t-butyyli-1-amino-oksisyklopröpaanikarboksylaatti t-butyyli-1-ftaalimido-oksisyklopropaanikarboksylaattia (3,4 g) kuivassa dikloorimetaanissa (55 ml) sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa hydratsiinihydraatin kanssa (1,17 ml). Sakka suodatettiin pois ja pestiin dikloorimetaanilla, ja suodos pestiin sen jälkeen 5-n ammoniumhydroksidilla, vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin oksiamini keltaisena öljynä (1,832 g), T (CDC13) 4,2 (2H, br, s, NH2), 8,50 (9H, s, -C(CH3)3), 8,75 (4H, m, -CH2CH2~).
46. (1-t-butoksikarbonyylisyklopropyyli)oksi-iminofur-2-yylietikkahappo t-butyyli-1-amino-oksisyklopropaanikarboksylaattia (1,83 g) etanolissa lisättiin liuokseen, jossa oli fur-2-ylglyoksaanihappoa (1,33 g) vedessä (27,5 ml). pH säädettiin arvoon 4,5 lisäämällä 2-n natriumhydroksidia, ja riittävä määrä etanolia lisättiin jotta saatiin homogeeninen liuos (kokonaismäärä etanolia noin 30 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan ja 2-n natriumhydroksidia lisättiin tarpeen mukaan pH-arvon pitämiseksi luvussa 4,5. Etanoli poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös laimennettiin vedellä ja pH säädettiin arvoon 9 lisäämällä 2-n natriumhydroksidia. Liuos pestiin eetterillä, tehtiin happameksi pH-arvoon 1,5 väkevällä suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kellanvihreäksi kumimaiseksi aineeksi 81,957 g). Kiteytys nitrometaanista antoi tulokseksi otsikossa mainitun yhdisteen (426 mg), sp. 118 - 119°C, ^maks (CHBr3) 3500 -2400 (C02H) , 1756 (CC>2R) ja 1690 cm-1 (CC>2H) .
Esimerkki 1 a) (6R,7R)-3-asetoksimetyyll-7-/%-t-butoksikarbonyyllmet-oksi-lmino-2- (fur-2-yyli) asetamido_7kef-3-eemi-4-karboksyy-lihappo (syn-isomeeri) 0,45 ml oksalyylikloridia lisättiin 5°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,35 g 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) 50 ml:ssa kuivaa dikloori-metaania, joka sisälsi 0,7 ml trietyyliamiinia ja 1 pisaran dimetyy-liformamidia. Liuosta sekoitettiin 5°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin 5°C:ssa. Jäännös suspendoitiin 50 ml:aan ase- 34 ö 5 2 5 8 töniä ja lisättiin 30 minuutin aikana sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 1,36 g (6R,7R)-3-asetoksiraetyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyylihappoa 100 ml:ssa vettä ja 50 mlrssa asetonia, joka sisälsi 1,0 g natriumbikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja asetoni haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Jäännös tehtiin happameksi pH-arvoon 1,8 ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,52 g, 96 %) vaaleankeltaisena vaahtona; = +28,5° (c = 0,96, dimetyylisulfoksidi); (pH 6-fosfaattipuskuri) 276,5 nm (S 17 900).
b) (6R,7R)“3-asetoksimetyyli-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef~3-eemi-4-karboksyylihappo-dinat-riumsuola (syn-isomeeri)
Liuosta, jossa oli 1,422 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappoa ja 0,25 ml anisolia 5 ml:ssa trifluorietikka-happoa, pidettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa, lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja seos haihdutettiin uudelleen. Jäännöstä käsiteltiin eetterin ja natriumbi-karbonaattiliuoksen seoksella. Eetterikerros uutettiin natriumbi-karbonaattiliuoksella ja yhdistetyt alkaaliset uutteet tehtiin happameksi pH-arvoon 1,8 eetterillä. Hapan seos uutettiin eetterillä ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vastaava dikarboksyylihappo (942 mg, 74 %), "Z (DMSO-dg) arvot 0,24 (d, J 8Hz, NH) , 4,13 (dd, 7-H) ja 5,31 (s, CH2CC>2H) .
Tämä di-happo (900 mg) asetonissa (9 ml) neutraloitiin nat-rium-2-etyyliheksanoaatin (700 mg) liuoksella asetonissa (5 ml). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, saostunut aine suodatettiin erilleen, pestiin pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (807 mg, 60 %) , £CX7n = +15° (c =1,08, \ - i u dimetyylisulfoksidi) ; Λ ma^g (Nujol) 1766 cm (/S -laktaami) .
35 65258
Esimerkit 2-26
Yleinen menetelmä (6R,7R)-7-(2-aryyli-2-karboksi-R^-oksi-iminoasetamido)-3-(substituoitu)-kef-3-eemi-4-karboksyyli-happojen (syn-isomeerit) ja/tai niiden suolojen valmistamiseksi
Menetelmä A
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti käsiteltiin 2-aryyli-2-t-butoksikarbonyyli-Rq-oksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri) (1 ekvivalentti) liuosta metyleenikloridissa, joka mahdollisesti sisälsi muutamia pisaroita Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja trietyyliamii-nissa (1 ekvivalentti) oksalyylikloridilla (1 ekvivalentti) 0 -5°C:ssa noin 1 tunti. Sitten seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin tai liuotettiin asetoniin ja lisättiin sekoitettuun, jääkylmään (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyy-lihapon (1 - 1,2 ekvivalenttia) liuokseen vedessä tai asetonin ja veden seoksessa, joka sisälsi natriumvetykarbonaattia (2 - 2,5 ekvivalenttia). Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 - 2,5 tuntia, lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen asetoni poistettiin alennetussa paineessa. pH säädettiin arvoon 1,5 - 2,0 ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin (vaihtoehtoisesti voidaan käyttää eetteriä tai metyleenikloridia). Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja/tai kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vastaava (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-(2-aryyli-2-t-butoksikarbonyyli-R^-oksi-iminoasetamido)-kef-3-eemi-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri), joka määritettiin optisen kiertokyvyn ja/tai spektroskopian avulla.
t-butyyliestereistä poistettiin suojaryhmät käsittelemällä trifluorietikkahapolla, joka sisälsi anisolia, huoneen lämpötilassa ainakin 5 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja tuote erotettiin sekoittamalla tai käsittelemällä etyyliasetaatin (tai eetterin) ja natriumvetykarbonaatin vesliuoksen seoksella. Vesipitoiset uutteet erotettiin, tehtiin happameksi etyyliasetaatilla ja otsikon mukainen karboksyylihappo erotettiin tavallisella tavalla. Tuotteet on lueteltu taulukossa 3.
6 5 2 5 8 36
Menetelmä B
Seurattiin menetelmää A paitsi, että käytettiin 2-aryyli-2-difenyylimetoksikarbonyyli-R^-oksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri) t-butyyliesterin asemesta. Tuotteet on lueteltu taulukossa 3.
Menetelmä C
Seurattiin menetelmää A tai B paitsi, että dikarboksyylihap-po muutettiin natriumsuolaksi käsittelemällä hapon liuosta asetonissa natrium-2-etyyliheksanoaatin liuoksella asetonissa. Saostunut di-natriumsuola pestiin ja kuivattiin. Tuotteet on lueteltu taulukossa 3.
Menetelmä D
Seurattiin menetelmää A paitsi, että käytettiin (6R,7R)-3-(substituoitu)-metyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyylihappoa tai sen suolaa (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyy-lihapon asemesta. Tuotteet on lueteltu taulukossa 4.
37 6 5 2 5 8 5 2 — Λ (N — ro to ro tr cn r~ ·· ' n S r-
as ro (N ttcn O O
~ m m ·» i oo £ oo g oi n cn) in -j o cn in oo 3 °---4-1 10 ro “ ^ --1 0 01 ^ s o m o m “ ^ -h o - ^ o ro -rf TT o ^ ^J· - —
(N
K
m vo o σ> cvj ▼H CM CNJ ro ){ ·» ·* ·*. ·> o O ΓΠ o o r-t
O
r> «h 5 f Λ 5 ^ cn ω αο υ·οο 3 Z <£ o yo £ £ vo vo I id M*~ ·η h* Γ** Γ"· Γ*“
o .H «J I 3 H *-H *-f tH
cm i 6 a z g ^f> «-
/-1 *o. o o O o o O
' vi o · tr» cn r~ r« oo oo « )—υ U) \ / tt o σι oo ιο vo PJ. — Λ 2 -H -H *—< —*-t ~ x e in >1 _ «n E — >.
~χ "'/ \\ 8 βιϊ oo cn cn t" m / o tr 5 i a vo σι ko r·» t" t>-
— / « « JC CN CN CN CN CN ,-^*N
k i e s »i ~ as o -/aa z - 'n — o, - o /___^-_ V_ / ~ Γ~η -P § 5 o- °o °s _/ ίΐ· m ro ·>τ cocn ¾ V«§ + + ++ + «>υ υ u ! i < < - | a -H -h o il i i| s ^ »S g ·, •H *H O) m Ό *D a)
j E
*5 — * vo 3 I I ^ CN ._ 5 CN CN .C —· | o M M a ro ro _ « ^ u u k a a n κ I i G o u 5e z \ a ~ v_- x x υ u m ___ / \ ^ \ n> 6 X)" ö° ö° 0° i jj 2 ^ ro ^ m \o CO c w J_______ 38 6 5 2 5 8 --,---------- co CN «*»
* CD CO O CO CO
co *· co m o co _ tj« _ ^ ' VO ' ~ 2 CC <0 or^CO CO co oo 2 •f < ' r; ~ ·*· ·» co - - t: S O-'^fO vO O o .z.
J σ .-1 CO CM LT) CO CO ^ o r^^LOCO r**LOC0 O _ 8 X O in m vö σ» \o Q *-» i-< o i-h I >t ·* ^ ^ +.
l CO O CO Γ" 1-H ΓΟ ro CN o ro ro no Ä " ** ·» »* s «.
O 0.0 o o o <n m i ' ' ”” ' "" X £ U *
I « o ^ O 10 O O O
R 10 <£> ω σι V IS 5- £ £ £ £ r- r- r- <n 1 ε e z s °~
/ Λ “cm O O O O O O
/ \ι O 0 0.0 O O O
o» y— ο ^ 00 tI* m --1 cO cm «.Λ_ * vo m in o if r-
^ H »H »H H H
—. X g >» 4 m c in in w* —/-\ o M «. k / ο σ’ 5 i 5 VO m Tf -d· in ^./ ° a « 2 C' r-~ r- t" r- r>
X ' I exe <N CM CM CM CM CM
' X o y O. 3 § / a / ^--- \__ o o '000 f - g ~ CM o VO CO CO 1-1
/ .° 8 Vp ’d' r~ ^ CM CM
J ^+ + + + + * <, £
H
® u ο u ω 8 E * < £ < < < < _ o +J I I 2* I s s ' s
^ +J Ό S
" <β CM E
S * o * +j * 3 ·* “ h ^-v. a ^ y\ w w t i -« o O 8"5" 0> Cs" - >c | x v V v s ~J^06 6 61! e o o »-< cm ! " i-* co σ —i .-< »-ii
ω π I
U_ L _ _______ 39 6 5 2 5 8
·«. CM
VO * * ΤΊ Φ ω ς? , . : ο. ™ S- ° 51 ^ ° ? o g « cd 1/1 ^ i^no05 m O' _ ^ .« σ, in co ^ a Ο ΰ ™ ·· -- in in .2,
2 ° <M
g in ® 1,1 ® oo inoo10 m t" *" ro cT"
« »H rH
o - ** W VO ^ CO ^
g *-H «H *iH iM
‘(o ^ ^ o *· o
*0 H H
if rf fc> "
*-i LO tH r^ CD
ro ro ^ ro ^ ro * 0 0 0 0 0 0 ro «H 1 Γ 33 g Ϊ 5 w 10 <n OCN*i g Is «' o ^ i'- n- oococo f «S ,* *- -n Γ**· f* Γ-* Γ*·* P-
O r-4 fl> I 3 H ψ-4 H ^ H
M 16 6 23 S 8- ,-1 as ö o O o o o / λ m x o o o m o
' Yl O “’OOOICM-H
m y-U (n ^ \ / (Ticor^iooooo
PJ. . A I M 2 H fH nH tH iH rH
— ® g in >. _ c* c ~ * ''***/ \1 8 βιϊ ^ CN m «Ί en / o σ J* <o 3 n- f" . r» t" r- r-~
^ / K «J * CN CM Oi CM CN CM
X I 6 33 a 33 O ^ a 3 \ / —^---1 / n?? in r» rr m —i en / pCw '»in^’in^io o.' <P g + + + + + +
* Vsj S
H
V
„ «o a m « m C 6 a» s § λ a* Ä 1 ...... s o _ „ oi m co co e o ¥~8 5-ΪΓ 8 -*-¥~ J'1 2 ä ·* m * m cn * cm * * m -h 5 M ö in CM r 0 υ ω a _ m (N m ca il « S u ö » , CN u m - fr> 05 u U T O 2
Sm ~ b b w 5 y a u u o X> _ ✓N /\_X\_/ \ / \ / \_ -g //\ r^\ r^X r^\ | 5
k/° k/° O' Q° Q° Q°__i J
»n 51« m ω r» co ! I „ »H vH «*H *H '
0) C
w J_ __ _ _ __’ 40 65258 g- σ* ro * Γ" r- ^ σν co ·*» _ LO C0 ··» Ν - lo co
SC CO “ kO
as lo o ^ o__________ _______
O
w q o σ» r- !>»»-* VO * ^ ·* 2 rj· e r- co ro ro oj ro
KO O O
<o -h ' ~~ ~ « e V S ~ ^ ^ co o 2 „ rH ro ω co 0 >; ατ o Γ"* r- r-*
1 id *- T-» v-H »H *-H
o «H ui I 3
n i E 6 SS
S
J-1 « o o o
/ Λ M O O LD
« V-8 (Λ ω rN
\ r ro ΙΟ Γ- SC· — -· '** S8 tH tH *-h -rap >*«---L 1 G* C ^4 CN o o / v υ e i u vD r- / O o* jisoa cm es rs
^ / PC « X
K i 6 s n ^ s o ^ a 3 2 o* w cl g / -5-- \ / °« V - g! Λ *-0 0 / O O ^ ^ / r^i w ιο ro o. tT * - + + + « Cj £
H
« C E < C ffl « * a 2 8 ' ' ' 2 % +J a> ro Λ L.
Λ <-*---- a> m cn i \ ? ε S m" X 8 Ä * ä «" m-N λ u u υ (/> 6 0 1 ω --*—— ---—--—- CO 0> O »H -ii
5 *· es CN -K
W C. —" UJ ___ li 65258 _41_ o
CO T-H
tr ^
Ä *-i CO ΓΟ CO CM
ä ro ro m N "·'*“·- ** » m in in co ac o> m 0 Γ» Γ-
1 - I .... . -— — — - ' I
2 o oo ro cm m
q tH iH »H H
1 >1 - " * * ·* «O ^ ^ ^ 3 t» ^ co m ^ *-ι ^ cm ro X * o o o o o w4
E
«J
5 ^ o o o cd m Λ m' o I" CD P~ CD t" id j< «- T-. r» r~ r-~ r~ i—
^ ^ I 3 t*4 r< «H »H H
i e e z . o o o o o >" o in o o in CN cn oo σ ^ σι ® [/} U m r~ cn m
I ^ H *-H dH dH
/ V_°" TI r \ / ° » ax ^ “i 1/3 m--Λ— * ^ w 2 Tl m r-~ r» n· S e o. n- r» io r* r- c l n) cm cn cn
s ri iO
w*'"7-^ 8 c r / o tr 5 m — / « 2 ίο o o — — “ jg ° ^ § O .2 —. ™ o ^ § o 8 oo
O / VT* -3 ino-H'-iWP-S IOS3 « N
O / O3. Zj fi ifD cn Q dftn \ / '»J 3 +Ό + Q + —' +— λ““ ~T~'—:— -
£L O
06 -M
g ^ Q O Q O Q
t . | : g m -H Ή
" UM
O -P 4J
3 I I (0 I «J
M c e Ή *rl Ό Ό m cm „ e s I - ? i § - ’"5 (-¾ f . ___ _Ά * p ό&όο ö° 1
S CM ro in KO
n c CM CM CN CM CM
'<1 42 6 5 2 5 8
Esimerkki 27 (6R, 7R)-7-/2-karboksimetoksl-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7- 3-(l-metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karbok- syylihappo (syn-isomeeri)
Liuos, jossa oli 0,97 g 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa 15 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,484 g difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-amino-3-(1-metyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karbok-sylaattia ja 0,743 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 45 mlrssa metyleenikloridia. Vielä 2 tunnin sekoittamisen jälkeen poistettiin liuotin haihduttamalla, jäännöstä sekoitettiin 5 minuuttia 50 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja suodatettiin. Suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, laimennettiin yhtä suurella tilavuudella vettä ja sen jälkeen suolaliuoksella (25 ml kumpaakin), kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi (2,5 g), joka liuotettiin bent-seeniin ja puhdistettiin kromatografisesti piigeeliä (70 g) käyttäen. Eluoimalla bentseeni/etyyliasetaatilla (10:1), yhdistämällä fraktiot ja haihduttamalla kuiviin saatiin vaahto (2,05 g), joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja kaadettiin petrolieetteriin, jolloin saatiin difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-/2-t-butoksi-karbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-3-(1-metyylitetratsol-5-yylitiometyy-li)-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2,02 g, 90 %) valkoisena amorfisena aineena, /Ίλ7^ = -102° (c = 0,99, CHCI3) , Xmajcs (etanoli) 278 nm (£ 19 800).
Liuosta, jossa oli tätä diesteriä seoksessa, jossa oli 7,7 ml trifluorietikkahappoa ja 1,9 ml anisolia, pidettiin 0°C:ssa 10 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja veden seokseen (1:3, 850 ml). Kun oli sekoitettu 10 minuuttia, seos pestiin etyyliasetaatilla, peitettiin lisämäärällä etyyliasetaattia (200 ml) ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2 väkevällä kloo-rivetyhapolla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi (1,54 g). Ohut-kerroskromatografia osoitti, että suojaryhmien poistuminen oli epätäydellinen ja tuotetta käsiteltiin uudelleen trifluorietikkahapol-la (4,3 ml) ja anisolilla (1,1 ml) 20°C:ssa 15 minuuttia, minkä jäi- 1· 43 65258 keen tuote erotetaan vaahtona (1,3 g) edellä kuvatulla tavalla.
Tämä vaahto etyyliasetaatissa lisättiin petrolieetteriin, jolloin saatiin otsikossa mainittu dikarboksyyli (0,8 g, 59 %) valkoisena 2 3 o amorfisena aineena, = “99° (c = 1,05, asetoni) , λ (0,1-m pH 6 fosfaattipuskuri) 277 nm (£ 21 900),Λ maks (Nujol) 1780 cm 1, % (dg-DMSO) arvot 0,19 (d, NH) , 4,14 (dd, 7H) , 5,30 (s, CH2CC>2H) . Esimerkki 28 (6R,7R)-3—karba moyylioksimetyyli-7-^-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidQ7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 2,08 g difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoyylioksime-tyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaatti-tolueeni-p-sulfonihapposuolaa liuotettiin seokseen, jossa oli 60 ml etyyliasetaattia ja 60 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi.
1,0 g 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli) e-tik-kahappoa (syn-isomeeri) ja 0,76 g disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna pieneen määrään vedetöntä dikloorimetaania lisättiin edellä mainitun amiinin liuokseen liuotettuna 20 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin 3°C:ssa 35 minuuttia, jolloin Ν,Ν'-disykloheksyyliurea kiteytyi. Tämä suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi, joka jähmettyi sekoitettaessa di-isopropyylieet-terin kanssa. Kiinteä tuote liuotettiin etanoliin ja puhdistettiin aktiivihiilellä. Haihdutettaessa liuos saatiin difenyylimetyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-£j-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-iso-meeri) (2,08 g, 86 %) , sp. 97 - 98°C, CaJD = +5,5° (c = 1,00 DMSO), λ (etanoli) 276,5 nm (g 17 250).
maks 6 ml trifluorietikkahappoa lisättiin lietteeseen, jossa oli 2,08 g edellä mainittua diesteriä 6 ral:ssa anisolia, ja reaktioseosta sekoitettiin 20°C:ssa 25 minuuttia. Liuos kaadettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen seokseen, vesikerros erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja 2-n kloorivetyhappoa pH:n saamiseksi arvoon 2. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi. PMR-osoitti, että tuote oli (6R,7R)-3-karbamoyyli-oksimetyyli-7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamidq7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
____ -cr j i 44 65258 t Tätä happoa käsiteltiin 4 ml:11a anisolia ja 4 ml :11a tri-
O
fluorietikkahappoa 20 C:ssa 30 minuuttia ja reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Vesi-kerros pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2-n kloorivetyhapolla etyyliasetaatilla. Haihdutettaessa etyyliasetaat-tikerros saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin saostamalla etyyliasetaatista di-isopropyylieetterillä ja suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukainen dikarboksyylihappo (620 mg, 44 %), sp. 159 -161°C,[<Xj^ = +35° (c = 1,0 DMSO) , λ.^ (pH 6 fosfaattipuskuri) 275 nm (S 15 400) ' ^maks (Nu3ol) 1778 cm”1, 't (dg-DMSO) arvot 0,20 (d, NH), 4,15 (dd, 7H), 5,32 (s, C(CH3>2).
Esimerkit 29 - 42
Yleinen menetelmä (6R,7R)-7-/2-karboksi-Rq-oksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7~3-(substituoitu)-kef-3-eemi-4-karb-oksyylihappojen (syn-isomeerien) valmistamiseksi käyttäen disykloheksyylikarbodi-imidiä (i) Liuokseen, jossa oli difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-amino- 3-(substituoitu)-kef-3-eemi-4-karboksylaattia (1 ekvivalentti) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (1- 1,3 ekvivalenttia) kuivassa mety-leenikloridissä, lisättiin 0 - 25°C:ssa 2-t-butoksikarbonyyli-R^-oksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahapon (syn-isomeeri) (1 - 1,15 ekvivalenttia) liuosta kuivassa metyleenikloridissa. Kun oli sekoitettu 0,5 - 5,0 tuntia poistettiin disykloheksyyliurea suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös etyyliasetaatissa tai metyleenikloridissa pestiin peräkkäin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Diesteri puhdistettiin kromatografoimalla käyttäen silikageeliä. Tuote tunnistettiin PMR-spektrin ja ohutkerros-kromatografiän avulla.
Jos 7-amino-lähtöainetta käytettiin happoadditiosuolan muodossa, vapaa emäs vapautettiin ravistelemalla etyyliasetaatin (tai metyleenikloridin) ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ylimäärän muodostaman seoksen kanssa. Sen jälkeen kun oli pesty vedellä ja suolaliuoksella orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin ja vapaata amiinia käytettiin edellä kuvatulla tavalla.
(ii) Menetelmä A.Saatujen välituote-diesterien suojaryhmät poistettiin liuottamalla trifluorietikkahapon (3 - 10 ml/g diesteri) 45 6 5 2 5 8 ja anisolin (0,8 - 12 rol/g diesteriä) seokseen ja antamalla seoksen olla 0°C:n ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa 5 minuuttia - 2,5 tuntia. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja lisättiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia tai eetteriä ja ylimäärä natriumbikarbonaatin vesiliuosta,ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen faasi peitettiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi pH-arvoon 1-2 kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin halutun dikarboksyyliha-pon saamiseksi.
(iii) Menetelmä B. Eräissä tapauksissa, joissa käsittely tri-fluorietikkahapolla oli riittämätön välituote-monoesterin suojaryh-mien poistamiseksi (tavallisesti 5-butoksikarbonyyliryhmä lohkeaa hitaammin kuin difenyylimetoksikarbonyyliryhmä), suoritettiin käsittely trifluorietikkahapolla ja anisolilla uudestaan ja dihappo erotettiin edellä kuvatulla tavalla.
(iv) Menetelmä C. Esimerkissä 36 kuvattu 3-karboksivinyyli-johdannainen valmistettiin 7-amino-johdannaisesta, jolloin molemmat karboksiryhmät suojattiin difenyylimetyyliesterinä. Saadusta triesteristä poistettiin suojaryhmät menetelmässä B kuvatulla tavalla halutun trikarboksyylihapon saamiseksi.
Reaktiotuotteiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 5.
~ 46 " 65 25 8
“ I
ty CN (N ιΠ «η ro oc, m m ro «* 10 * * 00 00 co oo m oo ϋ <Τι <r> 3 o - Γ- +j 2 _—_ °° __ m o
W
S
Q . -¾1 00 *-h O
Vo^*·4 *“· O *-H ,-H
•0 "* ** ^ « — ^ <d* ^ f ~
O'* Ί· O 00 •tj* CN
χ 00 CM CN 00 CO
o o o o o o
**H — I —I
«j — «-< m m o o (n U -^00 P· 00 oo r- « ?. £ ^ ^ f" p- > C E fc ^<> u~ Λ o o o o o o o m o o o o m ,, m co cn oo ίο σι m (X, wo • "i1 lO »h ifl co *-h
1 O 1-i CN CN t-η CN CN
/ L “<N --- -- '-1----1--1-,_ I
m \-8 C %ZiZ £! « tw^ \ / »Tl “ft-H >£» ο,-τπ ®αΛ ω o.
tE- - Λ_ ζ Λ «" I H I I Μ C7> j1 . Ρ ι j CM Β cm ι — 3 2 ^ ιΟ 3 Μ«)3 ^iDM^ioofO Ιβ-Η β§2 μ χ g ^ g cm 4J -m « a ai jj,i h hb 3
— X Λί cl °< ft Oi n, Ä ^ CM O, X
— X---/-\ O ---1--—----- / No υ c O Oo ^ / ° °L -H «N — O — X ' f jj a tuo — m ,-.
— X O QO " OB OOrH o g s p> a -p o ce wmu w
8 / e* -n 0 O W CO 2 OS - B OS
υν / Cjr-I «n cn o CO o CM U σι 3 \ / ^ ^ »H VO τΗ - (Tl ^ 0Qw jr' ^--1—————— S/S\ s I CE« mm-im < N'S^ Γ0 --------M____ T% δ" <* € vK © I y S cr / ri
Οι 1 8 SS \ ° V
<N CVI II It) ω T
M B B P CM UI
υ υ u +j a cm in i i 'h w»j a I u o--—----—- .*
X
3 r4 2 CM CM CN CM I-1 ! Ό — — — — I 1
Eh ei ro co i ro CO l\;
« a a cm aa \ V
υ u a u o u ui o u /\ /\ /\ g n ΟΊ O ^ CN ro 53* cn roro roro ro
<U C
-1-—-1 ----7 ~~- ~ 652 58 o
00 ιΛ Ln VO
CO CN CN CN * ro - * CO .
os - oo oo oo co -, CO §
N ., .. - - O <N
5 (Tl <D (DO) CD 1/) ^ 0 r- Γ' r- r- oo ‘ o - 1 1 1,1 1 " ~ .... . .1 . , — — — — 8
Jg Gs Γ- in ^ if) CT>
Q O O O O
1 >t - - -- JO vf ^ ^ ^ ττ oo oo cm ld m n ro ry ro no o o o o o o Ή 6 <0 «3 -- 4J ^ -h o <r> o co ο σ' m or o oo r* co r- oo r- 5 *S 7 '7 r- r* r- ? g e» ^ ^ ^ ^ o o o o o o o o o o o o
. CN CN Ο Γ- 00 CN
n Ιύ H> VO .-1 CN i/) CO t'-
I CN CO CN .-1 CN CN
/ vJ>" 1 Γ7 ^ ^ ^ \_j2 - w q ™ 8 8
*-----2 3W "2 SC σι £ CN CN
a e Λι σ' CD o-
. § I CN CN CN CN
X VÖ . ^ _ >1 fM ---------λ ___ ^ ^ 8 2' - υ o / O tr .5 — co a ο υ - / OS rj co O — — ^ TT w i _ Λαό o o ooaz * (3 5 ® r«f § U OB ^HOOO ^ z o / iO -ä OB ιηιβου cn +j ld dp o
u / ,°. 7 00(0 h2 -h b in W 00 H dP
\ >/ I 5 I — i~~ U +-110 I lo Λ : : 7 Sb « u < < m « _*______
iO CO
BJ Z=Z\ J’1 ^ ®
CN . \ B3 BJ U
U B - Z-CJ CN U cn — CN— CN U) I / a CN — O0) ο οι o a z=/ » o co o c • oc υ rt f o oc a® n. aid a m * y a ia u n 3 w O ^ Ö4JCQ OOMII+) 3 Π+) II — CN CN II +1 a “ a: a— äaaa^u
.„ +> ο ο α ο o I
10 λ I I I I I
τι________ 0 Λ! a: i -. <3 - i x x υ __Ä a 'm 9. VO VO Γ-- CO CD O ! 2C co ro co co co tj·
- HO '·> i-Γ' > k, D
LO
O* CN
« m—i ^ Γ0 00 N “ Ä ^ ·’ s: σ> §___^ o <9 CO m
Q O O
'xp ^ ^ ^ 2 cr> r- «h ro x * * o o !
S o £ {C
to λ: *- r-. ^ M 10 l 3 Γ** Γ-
I £ β 55 H H
^<> u“ o o 0 o
T-I CO
p, te m ro
rH H
/ w * n \ /—° »%3 ~ _ \_ L a: — m M - ro *-----* g sm oo
• B S CU 00 OH
J C I CM
3) Οι Ό -a —J-k *“* “ ~ de / 'V, υ c ~ m /°¾ -H inro—ro — = O O O ~ 8 O 8 l s S3 °*3 3¾ \ y' vj cl ? 5 vz A ~T~~ Γ~ k/ _JL____ » n . o« 3 3
ΙΛ M
+J___ 0 «*
Ji
1 · O
* s X
s -to r; 3 o» c 49 65258
Esimerkki 43 (6R/7R)-7-/2-(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur- 2-yyli)asetamidoZkef~3-eeini-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) a) Sekoitettua liuosta, jossa oli 5,50 g difenyylimetyyli-(6R,7R)-*7-amino-kef-3-eemi-4-karboksylaattia ja 5,23 g propyleeni-oksidia kuivassa metyleenikloridissa (100 ml) -5°C:ssa, käsiteltiin pisaroittain 20 minuutin aikana 2-(1-t-butoksikarbonyylisyklo-pent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetyylikloridin (syn-isomee-ri) liuoksella metyleenikloridissa. Saatua liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 40 minuuttia ja annettiin lämmetä 22°C:seen Soimalla sekoittaen vielä tunti. Lisättiin metanolia (15 ml) ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Liuos pestiin 2-n kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivauksen ja kirkastamisen jälkeen hiilellä liuos haihdutettiin vaahdoksi, joka liuotettiin eetteriin ja lisättiin pisaroittain petrolieetteriin, jolloin saatiin difenyylimetyyli-(6R, 7R)-1-(2-(1-t-butoksikarbonyylisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur- 2-yyli)asetamidc^-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) värittömänä jauheena (8,3 g, 83 %) , /ct_7D = +43° (c = 0,1 CHCl^) » Ama}ts (etanoli) 277 nm (£ 17 300).
b) Kohdassa a) valmistettu diesteri (6 g) anisolissa (30 ml) 0°C;ssa käsiteltiin trifluorietikkahapolla (24 ml) ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä samalla kun sekoitettiin vielä 2 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin tyhjössä tilavuuteen noin 20 ml. Jäljelle jäänyttä öljyä käsiteltiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen seoksella. Orgaaninen kerros uutettiin bikarbonaattiliuoksella ja yhdistetyt alkaaliset kerrokset pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä. Vesikerros peitettiin etyyliasetaatilla ja säädettiin pH-arvoon1,5 väkevällä kloorivetyhapolla. Saatu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi, joka sisälsi otsikoidun hapon.
Vaahto liuotettiin puskuriin, joka sisälsi 0,1-m natriumase-taattia, 0,1-m etikkahappoa ja 0,2 m natriumkloridia (75 ml), natriumbikarbonaatin avulla. Liuosta käsiteltiin Amberlite XAD-8:lla (50 ml) ja säädettiin pH-arvoon 4,8 2-n kloorivetyhapolla. Saatua sekoitettua suspensiota käsiteltiin Woelm-neutraalilla aluminium- 50 6 5 2 5 8 oksidilla (20 g) samalla kun pH pidettiin arvossa 4,8. Suspensiota sekoitettiin 20 minuuttia ja pantiin kolonniin, jossa oli edellä mainittua Woelm-neutraalista aluminiumoksidia (25 g). Otsikossa mainittu happo eluoitiin edellä mainitulla puskurilla (300 ml) ja nat-riumasetaatin 2-% vesiliuoksella (500 ml). Eluaatit jäähdytyskui-| vattiin ja liuotettiin uudelleen mahdollisimman pieneen määrään vettä. pH säädettiin arvoon 1,5 väkevällä kloorivetyhapolla, uutettiin happamet nesteet etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi. Sekoitettaessa etyyliasetaatin, i petrolin ja eetterin kanssa saatiin otsikon mukainen happo värittö- ! mänä aineena (3,5 g, 88 %), = +162° (c = 0,01, 5-% NaHCC>3) , A (pH 6-fosfaattipuskuri) 282 nm (6 14 000), ^maks (Nujol) (-laktaami), 1710 (COjH) ja 1680 ja 1528 cm"1 (CONH),'C (DMSO-dg): 0,37 (d, J 8Hz, CONH), 2,10, 3,24 ja 3,31 (m, furyyli-protonit), 4,05 (dd, J 5 ja 8Hz, 7-H), 4,80 (d, J 5Hz, 6-H) ja 7,90 ja 8,25 (2 x leveä m, syklopentyyli-protonit). PMR-spektri myös osoitti, että läsnä oli puoli moolia sekä etyyliasetaattia että vettä.
Vaiheessa a) käytetty asyloimisaine valmistettiin seuraavasti :
Sekoitettua suspensiota, jossa oli 3,75 g fosforipentaklo-ridia 120 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia ja 6,53 g dimetyyliaset-araidia -10°C:ssa, käsiteltiin 2-(1-t-butoksikarbonyylisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-etikkahapolla (syn-isomeeri) (5,82 g) pienissä erissä lämpötilan pitämiseksi alle -5°C:ssa. Kun oli se-j koitettu 15 minuuttia, liuosta käsiteltiin jäillä (40 g) ja sekoi- | tettiin 20 minuuttia vastaavan happokloridin saamiseksi (orgaaniseS- j i sa kerroksessa).
Esimerkit 44 - 48
Yleinen menetelmä (6R,7R)-3-(mahdollisesti substituoitu)-7-Cl-(karboksi-R^-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappojen (syn-isomeerien) valmistamiseksi käsittelemällä (6R,7R)-3-(mahdollisesti substituoitu)-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyylihapon esteriä happokloridillä (syn-isomeeri) 2-(t-butoksikarbonyyli-R^-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)etikka-happo (syn-isomeeri) muutettiin happokloridiksi esimerkeissä 2-24 kuvatulla tavalla. Happokloridin (1 - 1,3 ekvivalenttia) liuos me- 51 65258 tyleenikloridissa lisättiin pisaroittaan -5 - +5°C:ssa 10 -30 minuutin aikana difenyylimetyyli-(6R,7R)-3-(mahdollisesti substituoitu)- 7-aminokef-3-eemi-4-karboksylaatin (1 ekvivalentti) liuokseen kuivassa metyleenikloridissa, joka sisälsi propyleenioksidia (5-20 ekvivalenttia).Reaktioseosta sekoitettiin noin 1-3 tuntia lämpötilassa 0°C - huoneen lämpötila, ja sen jälkeen pestiin peräkkäin 2-m kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja/tai suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin trituroimalla, saostamalla, kromatografoi-malla tai kiteyttämällä.
Saadusta difenyylimetyyli-(6R,7R)-3-(mahdollisesti substituoitu) -7-/5-(butoksikarbonyyli-R^-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amidq7-kef-3-eemi-4-karboksylaatasta (syn-isomeeri) poistettiin suo-jaryhmät esimerkeissä 29 - 42, menetelmissä A ja B, diesterien yhteydessä kuvattujen menetelmien mukaan. Tuotteet on lueteltu taulukossa 6.
52 6 525 8 ----, • ^ ο σ\ o co
ro (N ro lD
TI tn tn m oo to
S
o O____ S ^ ·«-» <jv σ> »-* •g o o *-» o <-» Q - ^ I >λ r)i xf Tj* ^
S
y
CN CO *H *-h CN
»h O CN ^ co X *.
o o o o o § S o LO m r- cn jiw oco co Γ" r*- co * -q· r- r*- r- r- r- V C 'c » ^ ^ -> o o o o o o o o o o
Co ro CO VO ^ CT» P* I vo *-h ro ro
I ^ CN (N CN *-* CN
\ /~° cn % k ~ «n « « « te- - Λ— * -S w 2 Tl * -< i" σι en
Son <n σ> r-~ r- r-
' 13 g I CN CN CN CN CN
„ X CD
>. IN ______________ -”~y-^ 8 e — / ° °U Tj ^ ro 'n
X _ Aon O O O OH
— * o ° 9 I I Ui ΓΟΟ ΓΟ u o / 5 os -s «a
8 / . Λ» "j cnQ^ior-O
\ / Vj i-1 ro ·— + Z en — —f~-1—— Y Se ® m < m «e _*____ 5-, δ p-a D-f
Ä 8 § B I ? I
O H II Ui Ui
II +J 8 CN CN
a ~ ö a a vo υ i υ u
III
o
X
X
r-i CN /Λ 3 i i i ~ \ y ie <N CN CN ro
H tr g g S g A
K I II'-' u /\ tn tn r- cd _g tj· n· n·
-H O
M ·· j
(1) C
65258
Esimerkki 49 (a) (6R/7R) -3-bentsoyylioksimetyyli-7-/2- (2-t-butoksikarbo-nyyliprop-2-yyli-oksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)
Suspensiota, jossa oli 313 mg fosforipentakloridia 4 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania -10°C:ssa, käsiteltiin 0,7 ml:lla N,N-di-metyyliasetcimidia ja 446 mg:lla 2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-etikkahappoa (syn-isomeeri) annoksittain. Saatua liuosta sekoitettiin -10°C:ssa 30 minuuttia, käsiteltiin jäillä (noin 1 g) ja sekoitettiin alle 0°C:ssa 15 minuuttia. Orgaaninen faasi lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 502 mg (6R,7R)-7-amino-3-bentsoyylioksimetyylikef-3-eemi-4-karboksyyli-happoa 2 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 2 ml:ssa asetonitriiliä, joka sisälsi 1,09 ml trietyyliamlinia, alle 0°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 0 - 5°C:ssa 2 tuntia, lisättiin 0,3 ml metanolia ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Liuos laimennettiin 20 ml:11a dikloorimetaania ja pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin hartsiksi (1,02 g). Tämä hartsin liuos etyyliasetaatissa (6 ml) lisättiin pisaroittain sekoitettuun petroolieetteriin (kp. 40 - 60°C, 200 ml), jolloin saatiin otsikoitu happo kermanvärisenä jauheena (769 mg, 83 %) ; C&J-q +26° (c = 1,05, asetoni) , Λ(pH 6 fosfaattipuskuri) 233,5 nm (8 19 200) ja 274 nm (f' 18 600) , N^gj^g (Nujol) 1790 cm ^ (y2>-laktaa-mi), T (dg-DMSO) arvot 0,29 (d, J 8Hz, NH) , 4,03 (dd, J 8 ja J 5Hz, 7-H), 8,50 (s, C(CH3)2) ja 8,58 (s, C(CH3)3· (b) (6R,7R)-3-bentsoyylioksimetyyli-7-/2-(2-karboksiprop- 2-yylioksl-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)
Liuosta, jossa oli 620 mg (6R,7R)-3-bentsoyylioksimetyy-li-7-/f2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino) -2- (fur-2-yyli) -asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) 0,6 ml:ssa anisolia ja 3 mlrssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin 20°C:ssa 25 minuuttia. Liuos jaettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken ja pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia. Vesifaasi erotettiin, pestiin etyyliasetaatilla, peitettiin etyyliasetaatilla ja pH säädettiin arvoon 54 65258 1,5 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin öljymäiseksi vaahdoksi (584 mg). Tämän vaahdon liuos etyyliasetaatissa lisättiin pisaroittain sekoitettuun petrolieette-riin (kp. 40 - 60°C), jolloin saatiin otsikossa mainittu dikarbok-syylihappo valkoisena aineena (384 mg, 67 %), Ä7d - +30,4° (c = 1,0, asetoni), Λ maks <PH 6 fosfaattipuskuri) 234 nm (£ 19 700) ja 273 nm (£ 18 450) , >? (Nujol) 1784 cm ^ (/3-laktaami) , ΊΤ (d^-DMSO) arvot 0,03 (d, J 8Hz, NH), 4,07 (dd, J 8 ja J 5Hz, 7-H), ja 8,50 (s, c(ch3)2.
Esimerkki 50
Kalium-(6R,7R)-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamidQ7~3-pyridlniummetyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Seosta, jossa oli 3,26 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/5-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyy-lihappoa (syn-isomeeri), 5,25 g kaliumtiosyanaattia, 0,72 ml pyridii-niä ja 2 ml vettä, sekoitettiin ja kuumennettiin 40 minuuttia 80 C:ssa* Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin 5 ml:11a vettä ja adsorboitiin kolonniin, joka sisälsi XAD-2 hartsia (500 g). Reaktioseoksen komponentit eluoitiin ensin vedellä ja sitten vesipitoisella etanolilla (1:3) ja otettiin talteen käyttäen automaattista fraktionkerää-jää. Sellaiset fraktiot, joiden ultravioletti-absorptio vastasi haluttua tuotetta, yhdistettiin, ja liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä alle 35°C. Raaka tuote (600 mg) kiteytettiin vesipitoisesta asetonista (1:9), jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (295 mg), \ mafcg ^PH ® fosfaattipuskuri) 261 nm (S 19 000) , 275 nm (£ 18 400) .
Esimerkki 51
Kalium-(6R,7R)-7-Z2-karboksiprop-2-yylioksi-lmino-2-(fur-2-yyli) asetamid<a7-3-pyridiniummmetyyli-kef-3-eemi-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri)
Seosta, jossa oli 4,0 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-^2-(karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetaroido7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri), 4 ml pyridiiniä ja 40 ml vettä, 55 65258 kuumennettiin 1 tunti 80°C:ssa, minkä jälkeen seoksen annettiin jäähtyä. Jäähdytetty seos laimennettiin vedellä (50 ml) ja uutettiin viidesti metyleenikloridilla (25 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä.· Yhdistetyt vesifaasit haihdutettiin tyhjössä alle 35°C:ssa tilavuuteen noin 50 ml ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2 2-n kloorivetyhapolla. Saostunut aine poistettiin suodattamalla, suodos saatettiin pH-arvoon 6,5 kaliumbikarbonaatilla ja liuos väkevöitiin tyhjössä alle 35°C:ssa tilavuuteen noin 40 ml. Tuote puhdistettiin kolonnissa, jossa oli XAD-hartsia (500 g), jolloin eluointi suoritettiin vedellä ja sen jälkeen vesipitoisella etanolilla (1 :3)-. Fraktiot, joiden ultravioletti absorptio vastasi tuotetta, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä alle 35°C:ssa otsikossa mainitun yhdisteen saamiseksi (880 mg), X makS (vesi) 261 ja 277 nm (£ 17 000 ja 16 950).
Esimerkki 52
Natrium-(6R,7R)-7-/2-(karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-fur-2-yyli) asetamido_7-3-pyridiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Seosta, jossa oli 50,0 g natriumjodidia, 15,5 ml vettä ja 14 ml pyridiiniä, kuumennettiin 80°C:seen ja sekoitettiin voimakkaasti samalla kun lisättiin noin 10 minuutin aikana 14,4 g (6R, 7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(karboksiprop-2-yylioksi-imino-2-(fur- 2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri). Seosta sekoitettiin 80°C:ssa 55 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytettiin ja laimennettiin tilavuuteen noin 400 ml vedellä. Lisättiin 0,1-n natriumhydroksidia pH-arvoon 6,5 saakka ja liuos väkevöitiin alennetussa paineessa alle 40°C:ssa tilavuuteen noin 100 ml. Saatu liuos laimennettiin tilavuuteen noin 400 ml vedellä, lisättiin 0,3 ml metyyli-isobutyyliketonia ja sekoitettu liuos tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla (15 ml) pH-arvoon 1-2. Aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja heitettiin pois. Suodos ja pesuneste käsiteltiin 2-n kloorivetyhapolla (noin 10 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros uutettiin uudelleen pienellä määrällä vettä. Vesipitoinen faasi saatettiin pH-arvoon 6-n nat-riumhydroksidilla (noin 43 ml) ja haihdutettiin alennetussa paineessa alle 40°C.ssa tilavuuteen noin 75 ml. Liuos johdettiin ko- 56 65258 lonniin, jossa oli XAD-hartsia (700 g, 42 cm x 5,5 cm), joka oli aikaisemmin pesty vedellä (2 litraa). Kolonni eluoitiin vedellä, jolloin fraktiot otettiin talteen automaattisesti ja määrättiin niiden ultravioletti-spektrit. Kun epäorgaaniset suolat ja epäpuhtaudet oli poistettu, vaihdettiin eluantti etanolin ja veden seokseen (1:4). Fraktiot, joilla oli halutun tuotteen ultravioletti-absorptio, yhdistettiin, väkevöitiin alennetussa paineessa alle 40 C:ssa ja jäähdytyskuivattiin. Tuote kuivattiin fosforipentoksi-dilla tyhjössä, jolloin saatiin otsikoitu suola (4,10 g, / Gt7D +10,5° (c = 1,00, vesi), Λ (pH 6 puskuri) 261,5 ja 278,5 nm (£ 20 100, 19 200) , maks (Nujol) 1770 cm"1 (J&-laktaami),Έ (D20, 100 MHz) arvot 1,03, 1,43, 1,91 (pyridinium-protonit), 4,12 (dd, 7-H) ja 8,50 (s, C(CH3)2).
Esimerkit 53-57
Esimerkissä 52 kuvatulla tavalla (6R,7R)-3-asetoksimetyy-li-7-^2-(karboksi-Rq-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappojen (syn-isomeerit) asetoksiryhmä poistettiin käsittelemällä pyridiinillä tai substituoidulla pyridiinillä natriumjodidin vesiliuoksessa 45 - 60 minuutin ajan 20°C:ssa. Tuotteet puhdistettiin natriumsuolana XAD-2 kromatografiän avulla ja niiden fysikaaliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 7.
57 6 5 2 5 8 cn O o ro ·» tr - co oi m oo co co ^ £* m co co cn co g <r uo o r- o__'__
^ «Ή 10 »H
¢) 10 ,-H *-«*-♦ *-* (N ^ ** Q >i ·. -* tJ* rj t> K 1 ' ' ' 1 i « —
4J „ ^ O
^ tn o i
iö x r- r-, 1 L
h « i ^ 52 i e ε % ^ ^<> u~ o o o o o o o 0 o o o o o m • in *-h h ^ in
CL U) I
Γ* ·ςΤ ^ <T CT «T CT» 00
J «H H H tH rH «H rH
/—L p--;— ------- m V\_fi ta 3 m ui in in ui \ / «I 0|^Λ ' ' ' _ \ L Λ! — in -H O CO o oo oo «-----z «j a W iö r- i r- vero o oo
g g Q, es CN CM CM CN CM CN
-» S Ό >1 IN ____ — a—>-\ o ~ / ° -h ~ ΐ ' f p o
e s O d Q I I · · _ N
Z ^ r^. 3 o * \ X S 3 5 " — _ _ _ \ o. on Pnon I y m* o «J <o o λ « » c H c I* ? * @ (o) CoT3 (A) Θ cn + 2 + 2 + 2 +2 ta cn cn cn cn
·" υ S S 8 S
o 1 3 i 3 I CN I \ /\ i <0 CN ^ CM I l \ /
e-ι tr ta ro -* k P X
1 o a N ! o ' /V o i ---1 a ! •H O j tn „ m td· m ιο r~ ( o p m in m m m .
__) I 58 65258 f
Esimerkki 58 (6R,7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli) asetamidQ?-3-pyridatsiniummetyylikef-3-eemi-4-karbok-syylihappo-trifluoriasetaatti (syn-isomeeri) (a) Suspensiota, jossa oli 1,51 g difenyylimetyyli-(1S,6R, 7R)-3-bromi-metyyli-7-/2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imi-no)-2-(fur-2-yyli)asetamido/kef-3-eemi-4-karboksylaatti-1-oksidia (syn-isomeeri) 1 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, käsiteltiin 400 mg:lla pyridatsiinia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 25°C:ssa kirkkaan liuoksen saamiseksi, joka laimennettiin eetterillä (50 ml) hitaasti samalla sekoittaen. Saatu sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin difenyylimetyyli-(1 S,6R,7R)-7-^2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-3-pyridatsiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatti-1-oksidi-bromidi (syn-isomeeri) punaisena jauheena (1,59 g, 94 %) , /&/D +13° (c = 1,07, dimetyylisulfoksidi) , Λ majis (etanoli) 277 nm (£ 21 200) ; (Nujol) 1790 cm-1 (^>-lakt aarni),*£ (dg-DMS0) arvot 1,21 (d, J 8Hz, NH), 3,76 (dd, J 4 ja 8Hz, 7-H), 8,51 (s, C(CH3)2 ja 8,61 C(CH3)3.
(b) 1,49 g kohdan (a) mukaista tuotetta 5 ml:ssa N,N-di-metyyliformamidia -10°C:ssa käsiteltiin 1,33 g:11a kaliumjodidia ja sen jälkeen 0,28 ml:11a asetyylikloridia. Seosta sekoitettiin 1 tunti samalla kun lämpötila nousi hitaasti 0°C:seen ja sen jälkeen lisättiin pisaroittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1 g natrium-metabisulfiittia 50 ml:ssa vettä. Saatua suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia ja kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin vaaleanruskeata jauhetta (1,28 g). Tämä aine liuotettiin 20 ml:aan asetoni/etanolia (9:1) ja johdettiin kolonniin, jossa oli Deacidite FF-hartsia (tri-fluoriasetaatti-muoto, 15 cm x 2,5 cm kolonni), joka eluoitiin samalla liuotinseoksella. Ultraviolettivaloa sisältävät eluaattifrak-tiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-/,2-(2-t-butoksi-karbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7~3-pyridat-siniummetyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaattitrifluoriasetaatti (syn-isomeeri), (1,24 g, 82 %), EO0^ -20° (c = 0,76 dimetyylisulfoksidi), 59 6 5 2 5 8 \ kg (etanoli) 278 nm (£ 18 300), V makg (Nujol) 1780 cm"1 1780 dll', T (dg-DMSO) arvot 0,30 (d, J 9Hz, NH) , 3,95 (dd, J 5 ja 8Hz, 7-H) , 8,55 (s, C(CH3)2) ja 8,59 (s, CiCH^).
(c) 1,13 g kohdan (b) mukaista tuotetta sekoitettuna 1,5 ml:n kanssa anisolia käsiteltiin 6 ml:11a trifluorietikkahappoa 5 minuuttia 5°C:ssa ja sen jälkeen 55 minuuttia 20°C:ssa. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jäännöstä sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa ja haihduttaminen toistettiin. Saatu kumimainen aine trituroi-tiin eetterin kanssa raakatuotteen saamiseksi vaaleanruskeana aineena, joka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Se uutettiin vedellä (3 x 150 ml), uutteet suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja sitten eetterillä ja lopuksi jäähdytyskuivattiin. Yhdistetyt jäännökset trituroitiin eetterin kanssa otsikon raukaisen suolan saamiseksi valkoisena jauheena (586 g, 72 %) , /ä_7d = +48° (c = 0,98, dimetyylisulfoksidi),λmakg (pH 6 fosfaattipuskuri) 277 nm (£ 18 100), V maks (Nujol) 1776 era 1 (^¾ -laktaami) ,Έ (dg-DMSO) 0,37 (d, J 8Hz, NH), 4,09 (dd, J 5 ja 8Hz, 7-H) ja 8,53 (s, C(CH3)2).
Esimerkit 59 - 64
Taulukossa 8 esitetyt trifluoriasetaatti-suolat valmistettiin antamalla 3-bromimetyyliesterin reagoida tertiäärisen emäksen (tai kvaternäärisen merkaptaanin kanssa, joka saatiin esimerkin 61 mukaan), pelkistämällä sulfoksidi ja poistamalla molemmat suoja-ryhmät esimerkissä 58 kuvatulla tavalla. Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli 5,20 g fosforipentakloridia 60 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania -10°C:ssa, käsiteltiin 12 mlrlla N,N-di-metyyliasetimidia ja sen jälkeen lisättiin annoksittain 6,43 g 2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-etikka-happoa (syn-isomeeri). Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia -10°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin hitaasti jäitä (14 g) ja lämpötilan annettiin nousta 0°C:seen 10 minuutin aikana. Orgaaninen kerros erotettiin ja lisättiin pisaroittain suspensio, jossa oli 10,62 g difenyy-limetyyli (1 S,6R,7R)-7-amino-3-bromimetyylikef-3-eemi-4-karboksy-laatti-1-oksidi-hydrobromidia 80 mlrssa dikloorimetaania, joka sisälsi 15 ml propyleenioksidia, 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 1 tunti, 60 65258 jolloin lämpötila nousi 20°C:seen ja suspensio kirkastui. Saatu keltainen liuos pestiin natriumbikarbonaatin 2,5-% vesiliuoksella (50 ml) ja sitten 2-n kloorivetyhapolla (50 ml), minkä jälkeen liuos kuivattiin ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi. Tämä aine etyyliasetaatissa (20 ml) lisättiin pisaroittain sekoitettuun petroliin (kp. 40 - 60°C) kumimaisen sakan saamiseksi. Päällä oleva neste de-kantoitiin pois ja kumi kromatografoitiin silikageelikolonnissa, joka eluoitiin dikloorimetaanilla, joka sisälsi 0 - 10 % asetonia. Eluaattifraktiot, jotka sisälsivät päätuotteen yhdistettiin ja haihdutettiin vaahdoksi. Trituroitaessa sykloheksaanin kanssa saatiin difenyylimetyyli (1 S,6R,7R)-3-bromimetyyli-7-£2-(2-t-butoksikarbo-nyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksylaatti-1-oksidi (syn-isomeeri) vaaleankeltaisena mikrokitei-senä jauheena (13,61 g, 90 %) , £ = -22° (c = 1,0, dimetyylisulf- oksidi), λ makg (etanoli) 281 nm (£ 22 200), ^ maks (CHBr3) 1800 cm-1 (/5-laktaami) ,T (dg-DMSO) arvot 1,26 (d, J 8Hz, NH), 3,86 (dd, J 4 ja 8Hz, 7-H) , 8,51 (s, C(CH3)2) ja 8,61 (s, CiCH^.
-----------------------61 ö 5 2 5 8 tr _
Ci LO ^ CO 10 .
* m tn m ^ | CO 00 CO 00 3 g i °---_ m o 10 g *-» ^ *£> ? >, Ί ^ Ί °.
•0° Tl* TT
CO ^ ro ί· o o'
» »Tl· CN
x O ° ' x o ° «J — •*J _> *2 m ^ cn o
iS J! .- ·?, f" 00 00 S
* « i 3 t- r- r- 1 n C 5! T-4 rt rt ^ ^«> °w o o o o g o Q O O g vo co cn m cn
^ rt Tf 00 rt CN
I CM rt rt CN CN
/ V_öM ΓΤ " p —V- *w 3 TJ -s > £ - , saa ^ . c i 'd·
_ s Λ/ Cfi CN
>> CM I UM. ________
~ M ^\ O
/ v υ O O
/ ° °L — Ln m ~ / “ n o o_ “ z ^,° »s? a LO 5 rt »n
8 / $ S
/=z —: ir$---—
/ 10 Q MJ
Ή 3 (0 \ 0 r-N (0 " o 3 m +J = = I y ω -h ai ^,/ n m _____-μ (0__ CN ®_ tn ro
I /-\ +frf S
- isr Ö <§c (s) 4s 2f +^2 W +2
CN CN CN CN
» s S g S
O ' x 3 i—1 3
<0 ro CN CN CN
H o· _ — — n; ro ro ro ro « 33 aa n: υ υ υ u o o u υ ___A__/\_/\ a -ho O' o H cn ui m vo vo vo o> c __i 62 6 5 2 5 8 ö* O m , oi m vn
H K
Ti 00 oo 3 o o tr- — - — - — ———-· - · —
O
“ * 2
\0 * *-H
Ό “ • t> “ 00 o x Γ0 ° o Ή _ · § tO ~ ^ 0V O -Π ^ »H RS ί 3 Γ""* p" i c G r- r-
ζΟ L> —' *-* «-H
o o o o o o P, 0J ^ ^ I vo ω oo
I »H »H
/ \_ÖN i ^----
«0 N)—υ « D
\ / tn a λ; tn
te--Λ_ z ^ tn H
<0 3 M in ^ rj.
• S S ft cn γ~ r-
J C I CN CN CN
—. x Λ/ vo >i ra —-- .
-' )-\ 8 --- / O tr _
X ' *f O O O
w * o o ’ 52 σι cn S s «'n 5 · t" co 8 / . ^ £ 1 | vh ^-
v Q Ήi ID
O 3 M-l 4-1 s L· / W *W 0)
Ni/ vt tn _____40 m_ n aa i - <a ^ +2 + 2^
_ Ό CN CN
w i' aa k o o O--—-—
M
X
3 *Ή j 3
« CN
E-ι CT ro
: “ s" S
___Λ s" „ ^
•HO c° VO
tn vo tu c 63 65258
Esimerkki 65 (6R,7R)-3-(bentsotriatsol-1-yylimetyyli)-7-/2-(2-karboksi- prop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 1,51 g difenyylimetyyli-(1X,6R,7R)-3-bromimetyyli-7-62-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-kef-3-eemi-4-karboksylaatti-1-oksidia (syn-isomeeri) 3 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin 480 mg:n kanssa bentsotriatsolia 4 päivää. Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla ja sen jälkeen pestiin kahdesti 2-n kloorivetyhapolla; sitten liuos kuivattiin ja haihdutettiin ja päätuote erotettiin jäännöksestä kromatografoimal-la käyttäen silikageeliä sisältävää kolonnia ja eluoiden kloroformilla, joka sisälsi 0-10 tilavuus-% asetonia. Seosta, jossa oli 700 mg saatua välituotetta, 2 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 665 mg kaliumjodidia, käsiteltiin -10°C:ssa asetyylikloridilla (0,14 ml). Suspensiota sekoitettiin 1,25 tuntia ja annettiin lämmetä hitaasti 0°C:seen ja sen jälkeen lisättiin pisaroittain veteen (40 ml), joka sisälsi natriummetabisulfiittia (0,5 g). Sakka suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja puhdistettiin kromatografroimalla käyttäen silikageeliä ja eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi 0-3 tilavuus-% asetonia.
520 mg saatua diesteriä yhdessä 0,5 ml:n kanssa anisolia käsiteltiin 2 ml:11a trifluorietikkahappoa 1 tunti 25°C:ssa. Sitten liuos lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen (50 ml) ja jäihin (25 g). Seosta sekoitettiin ja sen jälkeen lisättiin etyyliasetaattia. Vesikerros erotettiin ja tehtiin happameksi etyyliasetaatilla pH-arvoon 2. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja väkevöitiin öljyksi, jota lisättiin pisaroittain sekoitettuun petroliin (kp. 40 - 60°C). Valkoinen sakka suodatettiin, pestiin petrolilla ja kuivattiin otsikon mukaisen dikarboksyylihapon saamiseksi valkoisena jauheena (350 mg, 31 %) , = +37° (c = 1,02, dimetyylisulfoksidi) ,<^^3 (pH 6 fosfaattipuskuri) 269 nm (8 23 600) , (Nujol) 1780 cm-1
(/ft-laktaami), Έ (dg-DMSO) arvot 0,40 (d, J 8Hz, NH), 4,11 (dd, J
5 ja 8Hz, 7-H) ja 8,53 (s, C(CH3)2).
Esimerkki 66
Taulukossa 9 esitetty yhdiste valmistettiin nukleofiilistä käyttäen esimerkin 65 mukaista menetelmää.
--- -· r~ cr
06 CN
λ in N * $ 00 o o
O
w X 1-
0 II
1 >1 *1 •0° ^ (J ' t““ X * * o Ή * -.
«* ·Η <—> x w ο Js; »H (Q I D π ιο π 55 o ο. ω ° _| - 5 Γγ-ζ" "71 " ~ \ / ιλ x- _ Λ_ z a: *— οι ή cn « 3 w r~ · I E g a cn
— * vO
>1 (N ---- - '7—\ s---- * I Ä· 0
~ * O Q O CN
8 / . g I
^ -v— ζ/ _s__; _
Pa #25
CN
S
CTi Q - —- a: a:
3 *—I
« _T* H O' 'Ί 05 s
O
/\
B
-WO
in
(DC 'O
65 65258
Esimerkki 67
Pivaloyylioksimetyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7- /2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido_7kef-3- eemi-4-karboksylaatii (syn-isomeeri)
Sekoitettua liuosta, jossa oli 8,50 g natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(fur-2-yyli) asetamidc>7kef-3-eemi-4-karboksylaattia 100 ml:ssa di-metyyliformamidia, käsiteltiin kloorimetyylipivalaatilla (4,68 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 tuntia ja jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Jäännös lisättiin hitaasti sekoitettuun petroliin (kp .
40 - 60°C, 1,5 1) ja sakka otettiin talteen, pestiin lakkabensii-nillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaisen yh- disteen t-butyyliesterin ja sen Δ -analogin (8,32 g) seos, suhde 2 3 Δ :Δ noin 3:2 PMR:n mukaan).
Tämän isomeerien seoksen liuos (8,1 g) dikloorimetaanissa (75 ml) jäähdytettiin -40°C:seen ja sekoitettiin samalla kun lisättiin pisaroittain m-klooribentsoehappoa (2,41 g) dikloorimetaanissa (65 ml). Liuosta sekoitettiin -40°C:ssa 1,25 tuntia ja lisättiin lisää m-klooribentsoehappoa (1,2 g) dikloorimetaanissa. Kun oli sekoitettu vielä 40 minuuttia, liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja suolaliuokseen liukeneviin osiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin keltaiseksi vaahdoksi (9,77 g). Tämä trituroitiin eetterin kanssa ja saatu keltainen aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,27 g otsikon mukaisen yhdisteen t-butyyliesterin 1-oksidia.
Liuos, jossa oli 7,07 g tätä sulfoksidia ja 14,34 g kalium-jodidia 100 ml:ssa dimetyyliforraamidia, peitettiin jää-suolahauteel-la ja sekoitettiin samalla kun lisättiin 3,08 ml asetyylikloridia 15 mltssa diraetyyliformamidia. Liuosta sekoitettiin 3,5 tuntia ja lisättiin asetyylikloridia (1,54 ml) dimetyyliformamidissa. Liuos- 66 65258 ta sekoitettiin 1 tunti ja jaettiin natriurametabisulfiittiliuokseen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin natriummetabisulfiittiliuoksella ja vedellä ja sitten kuivattiin ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Saatu liuos lisättiin hitaasti ylimäärään sekoitettua petrolia (kp. 40 - 60°C) ja saatu sakka otettiin talteen, pestiin lakkabensiinillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin pivaloyylioksimetyyli-(6R,7R)-3-karboamoyylioksimetyy-H-7-/2-(t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7“ kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri; 7 g) , λ ma^s (etanoli) 277 nm (ζ, 16 540),Omajts (Nujol) 1782 cm 1 (^-laktaami) , 1740 ja 1720 cm"1 (CONH2), T (dg-DMSO) arvot 0,25 (d, NH), 3,40 (s, NH2) ja 8,8 (s, C(CH3)3) .
1,0 g tätä diesteriä liuotettiin 5 ml:aan trifluorietikkahap-poa ja tätä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja sen jälkeen laimennettiin eetterillä, pestiin vedellä ja haihdutettiin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja natriumbikarbonaat-tiliuokseen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros uutettiin uudelleen natriumbikarbonaatiliuoksella. Yhdistetyt vesikerrokset pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä liuotettiin pieneen tilavuuteen etyyliasetaattia ja lisättiin hitaasti ylimäärään sekoitettua petrolia (kp. 40 - 60°C). Valkoinen sakka otettiin talteen, pestiin lakka-bensiinillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukainen esteri (0,645 9) < ^maks (etanoli) 278 nm (6 16 900), 1? maks (Nu~ joi) 1778 cm"1 (yS-laktaami) , T (dg-DMSO) arvot 0,25 (d, NH), 2,16, 3,26, 3,38 (fur-2-yyli-protonit) ja 4,10 (dd, 7-H).
Lähtöaineena käytetty natriumsuola saatiin seuraavasti: 2,58 ml trietyyliamiinia ja 2 pisaraa dimetyyliformamidia lisättiin liuokseen, jossa oli 5 g 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) 200 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Sekoitettu liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 1,58 ml oksalyylikloridia. Liuosta sekoitettiin 1 tunti ja haihdutettiin sitten. Jäännös suspendoitiin asetoniin (150 ml) ja lisättiin 0,5 tunnin aikana sekoitettuun jääkylmään liuokseen, jossa oli 5,08 g (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-aminokef-3-eemi- 67 65258 4-karboksyylihappoa 150 ml:ssa asetonia ja 300 mlrssa vettä, joka sisälsi 3,74 g natriumbikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja haihdutettiin asetonin poistamiseksi. Vesipitoinen jäännös tehtiin happameksi eetterillä (pH 1,8) laimealla kloorivetyha-polla ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin vielä eetterillä ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin (6R,7R)-3-karbamoyylioksi-metyyli-7-^2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)aset-amido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), Λ- maks 6 fosfaattipuskuri) 274,5 nm (S 17 520), Ό (CHBr ) 1785 (^6-lak- taami) , 1686 ja 1530 cm"1 (CONH) , T (d^DMSO) arvot 0,29 (d, NH) , 4,19 (dd, 7-H) ja 4,79 (d, 6-H).
Sekoitettua liuosta, jossa oli 0,02 g edellä mainittua happoa 40 mlrssa asetonia, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 2,86 g natrium-2-etyyliheksanoaattia 40 ml:ssa asetonia. Saatu liuos lisättiin hitaasti sekoitettuun lakkabensiiniin (1600 ml, kp. 40 - 60°C) ja sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2-butoksikarbo-nyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri)(8,71 g), X. maks (pH 6 puskuri) 274,5 nm (S 17 650),\?maks (Nujol) 1755 [fb-laktaami) ja 1608 cm"1 (C02~) , 'C (dg-DMSO) arvot 0,4 (d, NH), 4,4 (dd, 7-H) ja 4,98 (d, 6-H). Esimerkki 68 (6R, 7R) - 3-karbamoyylioksiaetyy 11-7-^( Z) - (1 -karboksisyklo-propyylioksi-imino)-fur-2-yyli-asetamido7kef-3-eemi-4-karb-oksyy1ihappo
Lisättiin 0,39 ml oksalyylikloridia 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 1,1 g (l-t-butyylioksikarbonyylisyklopropyyli)oksi-imino-fur-2-yyli-etikkahappoa 25 ml:ssa dikloorimetaania sekä 3 pisaraa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 0,52 ml trietyyliamiinia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan kuivaa asetonia, ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 1,035 g (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli- 7-amino-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ja 784 mg natriumvetykarbo-naattia liuotettuna 25 ml:aan vettä, sekä 5 ml asetonia. Seosta se- T-- 6 5 2 5 8 68 koitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, jonka jälkeen asetoni haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Erotettiin orgaaninen faasi ja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 1,95 g (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/(Z)-(1-t-butyylioksikarbonyylisyklopropyylioksi-imino)-fur-2-yyli-asetami-dq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa keltaisena vaahtona. Saatua yhdistettä käsiteltiin seoksella, jossa oli 1,95 ml anisolia ja 5,07 ml trifluorietikkahappoa, huoneen lämpötilassa 20 minuutin ajan. Tämän jälkeen liuottimet haihdutettiin pois tolueenin avulla, ja jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen seoksella. Vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,789 g keltaista vaahtomaista ainetta. Kiteyttämällä kahdesti etanolista saatiin otsikossa mainittu tuote valkoisena kiteisenä aineena (540 mg), = +35,3° (c = 1,00, dimetyylisulfoksidi) , X maks ^pH 6 fosfaattipuskuri) 276 nm (0 18 400).
Esimerkki 69 a) (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/(Z)-(1-karboksisyklopropyy-lioksi-imino)-fur-2-yyli-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyyli-happo
Lisättiin 0°C:ssa 1,05 ml oksalyylikloridia liuokseen, joka sisälsi 2,95 g (1-t-butyylioksikarbonyylisyklopropyyli)oksi-imino-fur-2-yyli-etikkahappoa, liuotettiin 70 ml:aan dikloorimetaania sekä 10 pisaraa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 1,4 ml trietyyliamiinia, ja sekoitettiin tunnin ajan seosta jäähdyttämättä. Haihdutettiin kuiviin, jäännöstä käsiteltiin asetonilla (60 ml) ja suodatettiin. Suodos kaadettiin liuokseen, jossa oli 2,72 g (6R,7R)-3-asetoksi-metyyli-7-amino-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ja 2,1 g natrium-vetykarbonaattia sekä 70 ml vettä ja 15 ml asetonia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön, jonka jälkeen asetoni haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Tämän jälkeen orgaaninen faasi uutettiin 5-% natriumvetykarbonaattiliuoksella, jonka jälkeen se 69 6 5 2 5 8 kaadettiin pois. Vesifaasi tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla, jolloin Selmalla lisättiin etyyliasetaattia ja sekoitettiin. Tämän jälkeen vesifaasi erotettiin ja uutettiin vielä kerran etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 5,08 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli- 7-£"(Z) - (1 -t-butyylioksikarbonyylisyklopropyylioksi-imino) fur-2-yyli-asetamido/kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa vaaleanruskeana vaahtoinai-sena aineena. Saatua ainetta käsiteltiin anisolin ja trifluorietik-kahapon seoksella (5,1 ml vast. 13,3 ml) huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Liuottimet haihdutettiin tolueenin avulla ja ruskea kumi-mainen jäännös trituroitiin eetterillä. Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste kevyenä, ruskeana vaahtona (4,48 9)'^maks (Nujol) 3260 - 2200 (OH), 1788 (yS-laktaami) , 1720 (C02H), 1680 ja 1536 cm"1 (CONH), 'C (dg-DMSO): 0,37 (1 H, d, J 8Hz, NH), 2,09 (1 H, s, 5'-H), 3,22 (1 H, d, J 3Hz, 3*-H), 3,33 (1 H, dd, J 2 ja 3Hz, 4'-H), 4,09 (1 H, dd, J 5 ja 8Hz, 7-H), 4,75 (1 H, d, J 5Hz, 6-H), 4,94 ja 5,28 (2 H, ABq, J 12Hz, -CH2OAc), 6,38 (2 H, d, J 6Hz, -S-CH2-), 7,93 (3 H, s, OCOCH3) ja 8,4 - 8,8 ( 4 H, m, syklopropyyli-protonit).
b) (6R,7R) -3-asetoksimetyyli-7-/.(Z)-(1-karboksisyklopropyy-lioksi-imino)-fur-2-yyli-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyy-lihapon natriumsuola
Liuotettiin 984 mg (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-^(Z)-(1- karboksisyklopropyylioksi-imino)fur-2-yyli-asetamidq/kef-3-eemi-4- karboksyylihappoa 15 ml:aan asetonia ja lisättiin pienissä erissä 700 mg asetoniin (10 ml) liuotettua natriumoktoaattia. Sekoitettiin 20 minuuttia, erotettiin muodostunut sakka suodattamalla (typpisuo- jakaasussa) ja pestiin asetonilla. Sakka kuivattiin sintterillä tyhjössä ja irrotettiin asetonin avulla (50 ml); saatua asetonisus- pensiota sekoitettiin 30 minuutin ajan, jonka jälkeen suodatettiin.
Saatiin 758 mg otsikossa mainittua yhdistettä, A. , (pH 6 fosfaat- niciJc s tipuskuri) 276 nm (c 19 300) ja 233 nm (£ 10 600), maks (Nu3o1) 3190 (NH) , 1765 (yi -1 aktasoni) , 1740 (asetaatti) ja 1680 cm ^ (karb-oksylaatti).
70 65258
Esimerkki 70 (6R,7R)-7-/z-(1-karboksisyklopropyylioksi-imino)fur-2-yyli-asetcunido7-3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-eemi-4-karboksyyli-happo, natriumsuola
Sekoituksen alaiseen seokseen, jossa oli 13,0 g natrium-jodidia, 3,9 ml vettä, 3,5 ml pyridiiniä, ja jonka lämpötila oli 80°C, lisättiin 3,3 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/z-(1-karboksi-syklopropyylioksi-imino)fur-2-yyli-asetamido7kef-3-eemi-4-karbok-syylihappoa. Sekoittamista jatkettiin 80°C:ssa tunnin ajan, ja sen jälkeen annettiin seoksen jäähtyä , ja laimennettiin vedellä tilavuuteen 100 ml. Säädettiin pH arvoon 6,5 laimealla natriumhydroksi-dilla ja liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen alennetussa paineessa alle 40°C:ssa. Jäännökseen lisättiin noin 100 ml vettä ja 2 pisaraa metyyli-isobutyyliketonia, ja sekoitettiin säätäen samalla pH arvoon 2 laimealla kloorivetyhapolla. Saostunut vaaleanruskea kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, jonka jälkeen ne kaadettiin pois; pesuvedet yhdistettiin vesifaasin kanssa. Vesiliuokseen lisättiin laimeata natriumhydroksidia sellainen määrä, että pH nousi arvoon 6,0, ja haihdutettiin liuos pieneen tilavuuteen. Laimennettiin 50 ml:11a vettä, ja liuos kaadettiin kolonniin, jossa oli 300 g XAD-2-hartsia. Eluoitiin ensin vedellä ja sitten 20-% etanoliliuoksella. Yhdistettiin haluttua tuotetta sisältävät fraktiot (karakteristinen UV-absorptio) ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, sen pH säädettiin arvoon 6,5, ja kylmäkuivattiin; saatiin 425 mg otsikon mukaista yhdistettä, Λ m^g ^ PH 6 fosfaattipuskuri) 260 nm (8 16 700) ja 280 nm (8 16 600),^(100 MHz, D20): 1,06, 1,43 ja 1,94 (pyridinium-protonit), 2,34, 3,13 ja 3,39 (fur-2-yyli-proto-nit), 4,18 (d, J 4Hz, 7-H), 4,73 (d, J 4Hz, 6-H), 4,42 ja 4,63 (ABq, J 14Hz, CH2N®), 6,38 ja 6,81 (ABq, J 18Hz, 2-CH2) ja 8,70 (leveä d, -CH2CH2~).
I' 71 65258
Esimerkki 71 (6R,7R)-7-/1Z)-2-(1-karboksisykloprop-1-yylioksi-imino)-2- (fur-2-yyli) asetamidQ7-3-/T(5-metyyli-1 ,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyylj7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo Liuotettiin 298 mg 2-(1-t-butoksikarbonyylisykloprop-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa 3,5 ml:aan dikloorimetaa-nia (3,5 ml), jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 0,14 ml trietyyli-amiinia ja sen jälkeen 0,09 ml oksalyylikloridia sekä 1 pisara N,N-diraetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 0 - 5°C:ssa tunnin ajan ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin (noin 10 ml) ja suodatuksen jälkeen liuos lisättiin hitaasti (noin 30 minuutin ajan) 0°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 346 mg (6R,7R)-7-amino-3-(\ 5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli7“ kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ja 210 mg natriumvetykarbonaattia, liuotettuina veden (20 ml) ja asetonin (10 ml) seokseen. Sekoitettiin vielä 15 minuuttia, jolloin liuoksen lämpötilan annettiin nousta 10°C:seen. Pestiin eetterillä, lisättiin 100 ml eetterin ja etyyliasetaatin seosta (1:1), ja tehtiin happameksi väkevällä kloori-vetyhapolla, jonka jälkeen suodatettiin. Suodoksen orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla; haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 574 mg (6R,7R)-7-£(Z)-2-(1-t-but-oksikarbonyylisykloprop-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7- 3-^(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli7kef-3-eemi-4-karb-oksyylihappoa keltaisena vaahtomaisena aineena. Osaa saadusta aineesta käsiteltiin anisolin (0,1 ml) ja trifluorietikkahapon (2 ml) seoksella 24°c:ssa 5 minuutin ajan. Liuottimet haihdutettiin pois etyyliasetaatin avulla, ja jäännöstä käsiteltiin 3-% natriumvety-karbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin seoksella. Vesifaasi erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, jonka jälkeen lisättiin eetterin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla? haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 438 mg vaaleanruskeaa vaahtomaista ainetta. Saatu aine trituroitiin eetterin ja bensiinin seoksella (1:3), jolloin saatiin 354 mg otsi- 2 2 kon mukaista yhdistettä lähes valkoisena, kiteisenä aineena, ^ = -103° (c = 0,81, asetoni), ^ maks 6 fosfaattipuskuri) 279 nm (8 25 200).
72 65258
Esimerkki 72 (6R, 7R) -7-/( Z) -2- (1-karboksisykloprop-1-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli)asetamido7-3-(1-metyylitetratsol-5-yylitio-metyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappo
Liuotettiin 296 mg 2-(1-t-butoksikarbonyylisykloprop-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa dikloorimetaaniin (3,5 ml) ja lisättiin 0°C:ssa 0,14 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,09 ml oksalyylikloridia ja 1 pisara Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 0 - 5°C:ssa tunnin ajan ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin (noin 10 ml) ja suodatuksen jälkeen liuos lisättiin hitaasti (30 minuutissa) 0°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 330 mg (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyylitetratsol- 5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ja 210 mg natrium-vetykarbonaattia sekä 20 ml vettä ja 10 ml asetonia. Sekoitettiin vielä 5 minuuttia, jona aikana seoksen lämpötila nousi 20°C:seen, jonka jälkeen haihdutettiin puoleen tilavuuteen. Lisättiin 100 ml eetterin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla (0,2 ml) ja suodatettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 552 mg (6R, 7R) -7-/1Z) -2-(1-t-butoksikarbonyylisykloprop-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amido7-3-(1-metyylitetratsol-5-yyli-tiometyyli)kef-3-eemi-4-karbok-syylihappoa vaaleankeltaisena vaahtona. Osaa saatua ainetta (453 mg) käsiteltiin anisolin (0,1 ml) ja trifluorietikkahapon (2,0 ml) seoksella 25°C:ssa 5 minuutin ajan. Liuottimet haihdutettiin etyyliasetaatilla ja jäännöstä käsiteltiin 2-% natriumvetykarbonaattiliuok-sen ja etyyliasetaatin seoksella. Vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla, jonka jälkeen lisättiin etyyliasetaatin ja eetterin seosta (1:1) ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 417 mg vaaleanruskeaa vaahtomaista ainetta; saatu aine trituroitiin eetterin ja bensiinin seoksella (1:3), jolloin saatiin 315 mg otsikon mukaista yhdistettä melkein valkoisena kiinteänä aineena, ~ "*72° (c » 0,67, asetoni), <^-ma]CS <PH 6 fos faattipuskuri) 278 nm (f 23 300).
73 6 5 2 5 8
Esimerkki 73 a) (6R,7R)-3-hydroksimetyyli-7-/2-(1-t-butoksikarbonyyli-syklobut-1-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-^2-(1-butoksikarbonyylisyklo-but-1-oksi-imono)-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyy-lihappoa (syn-isomeerij (216,3 g) liuotettiin fosfaattipuskuriin (pH 7,6). Liuoksesta poistettiin kaasut, lisättiin Rhodosporidium toruloides CBS 349-solususpensiota (valmistettu DE-kuulutusjulkaisussa 2 550 110 kuvatulla menetelmällä), ja sekoitettiin 23 tuntia ympäristön lämpötilassa. Suodatettiin? suodokseen lisättiin metyy-li-isobutyyliketonia ja se tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla (pH 2,5). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kerran metyyli-isobutyyliketonilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaanisen emäksen lisäys tähän liuokseen antoi tulokseksi otsikossa mainitun hapon suolan (saanto vastasi 173 g happoa), Έ (d,-DMSO) ar-
O
vot 5,72, 5,94 (2d, 12Hz, -CH2OH), 8,58 (s, C(CH3)3).
b) (6R,7R)-3-karbamöyylioksimetyyli-7-/2-(1-karboksisyk-lobut-1-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (6R,7R)-3-hydroksimetyyli-7-/2-(1-t-butyylioksikarbonyy-lisyklobut-1-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri) suolaa (25,4 g) lisättiin annoksittain 20 minuutin aikana metyyli-isobutyyliketonin (290 ml) ja kloorisulfonyyli-isosyanaatin (89 ml) sekoitettuun seokseen lämpötilassa -10...-5°C. Saatua liuosta sekoitettiin -5°C:ssa 20 minuuttia. Vettä (50 ml) lisättiin, ja sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia lämmittäen 20°C;seen. Faasit erotettiin, ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (50 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaanisen emäksen lisäys tähän liuokseen antoi tulokseksi (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(1-t-butoksikarbonyylisyklobut-1-oksi-imino) -2-(fur-2-yyli)-aseteunido/kef-3-eemi-4-karboksyylihapon suolan (syn-isomeeri) (vastasi 26,4 g happoa). Z. (dg-DMSO) arvot 3,44 (s, -C0NH2), 5,06, 5,27 (2d, J 13Hz, -CH20), 8,55 (s, C(CH3)3). Tuotteesta voidaan poistaa suojaryhmät samalla tavalla kuin esimerkissä 25 on kuvattu, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdiste.
74 65258
Esimerkki 74 (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)
Samalla tavalla kuin esimerkissä 73 valmistettiin (6R,7R)-7-^-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7~3-hydroksimetyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) vastaavan 3-asetoksimetyyliyhdisteen entsymaattisella hydrolyysillä. (6R,7R)-7-^2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)aset-amido7-3-hydroksimetyyli-kef-3-eerai-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (7,23 g, suolana orgaanisen emäksen kanssa) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli kloorisulfonyyli-isosyanaattia (2,61 ml) etyyliasetaatissa (45 ml), aluksi -25°C:ssa. 45 minuutin kuluttua -15°C:ssa lisättiin vettä (25 ml) 0°C:ssa, ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Natriumbikarbo-naattiliuosta lisättiin, ja faasit erotettiin pH-arvossa 7,5. Etyy-liasetaattiuute pestiin vielä suolaliuoksella. Vesiuutteet yhdistettiin ja tehtiin happameksi (pH 2) etyyliasetaatin alla. Etyyli-asetaattifaasit erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyyli-isobutyyliketoniin (75 ml) ja orgaanista emästä lisättiin. Kiinteä aine koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin (6R,7R)-3-karbamoyylioksi-metyyli-7-^-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-aset-amidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihapon suola (syn-isomeeri) (vastaa 5,96 g happoa).'V arvot (dg-DMSO) 3,48 (s, NH) ja 5,06 ja 5,29 (2d, J 13Hz, C^O) . Tuotteesta voidaan poistaa suojaryhmät samalla tavalla kuin esimerkissä 28 on kuvattu, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 75 a) Difenyylimetyyli-(1S,6R,7R)-7-/Z-2-(1-butoksikarbonyy-lisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7-3-(1-etyylitetratsol— 5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karbok-sylaatti-1-oksidi Jäähdytettyä (-10°C) liuosta, jossa oli difenyylimetyyli-(1S,6R,7R)-Ί-β-2-(1-butoksikarbonyylisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7-3-bromimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatin 6 5 2 5 8 1- oksidia (0,165 g) kuivassa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (0,4 ml), käsiteltiin 1-etyylitetratsolyyli-5-tiolilla (0,026 g) ja sen jälkeen trietyyliamiinilla (0,03 ml).
Liuosta sekoitettiin -10°C:ssa 2 minuuttia, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä 25°C:seen 20 minuutin ajan. Reaktioseos jaettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja 2-n kloorivetyhappoon (30 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin peräkkäin 2- n kloorivetyhapolla (30 ml), vedellä (3 x 80 ml) ja suolaliuok sella (30 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,159 g) vaahtona = -58° (c = 0,65, CHCl^), λ (etanoli) 280 nm (S 22 440).
b) Dif enyylimetyyli- (6R, 7R) -7-/~( Z) -2- (1 -t-butoksikarbonyy-lisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7-3- (1-etyylitetratsol—5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksy-laatti
Esimerkin 75 kohdan a) tuotetta (1,92 g), puhdistettua asetonia (6,4 ml) ja kuivaa jauhettua kaliumjodidia (1,56 g) sekoitettiin keskenään -10°C:ssa. Asetyylikloridia (0,35 ml) lisättiin, ja seosta sekoitettiin -10°C:ssa 5 minuuttia ja sitten 0°C:ssa 25 minuuttia.
Seos lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriummetabisulfiittia (1,16 g) vedessä (64 ml). Saatu kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä fos-foripentoksidilla, jolloin saatiin kiinteä aine (1,87 g).
Kiinteä aine puhdistettiin liuottamalla etyyliasetaattiin ja käsittelemällä saatua liuosta laimealla natriummetabisulfiitti-liuoksella (2 x 125 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (1 ,826 g) vaahtona, ^CX_7p"* = -132° (c = 0,31 CHC13), λ maks(etanoli) 278,5 nm (£ 22 300).
c) (6R,7R)-7-/Z-2-(1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-(1-etyylitetratsol —5-yylitiometyyli) kef-3-eemi-4-karboksyylihappo
Esimerkin 75 kohdan b) tuotetta (1,73 g) liuotettiin aniso-liin (1,8 ml) ja trifluorietikkahappoon (7,2 ml). Liuosta sekoitettiin 25°C:ssa 1 minuutin ajan, haihtuva aine poistettiin tyhjössä τ 76 6 5 2 5 8 ja jäännös tislattiin atseotrooppisesti etyyliasetaatilla (kahdesti) . Jäännös trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin kuitumainen tuote, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml). Tämä liuos lisättiin tipoittain sekoitettuun bensiiniin (400 ml), ja sakka (1,222 g) suodatettiin eroon. Paperikromatografia (n-butanoli:etanoli:vesi, 4:1:5 - ylempi faasi) osoitti kahden komponentin läsnäolon. Siksi yllä mainittua kiinteää ainetta (1,222 g), anisolia (0,32 ml) ja trifluorietikkahappoa (6,4 ml) sekoitettiin keskenään 25°C:ssa 6 minuuttia. Liuottimet poistettiin tyhjössä, ja jäännös tislattiin atseotrooppisesti etyyliasetaatilla (kahdesti).
Jäännöksen liuosta etyyliasetaatissa (10 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun bensiiniin (450 ml). Sakka suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,162 g), sp. 110 - 160°C (haj.), = -119° (c = 0,31, etanoli:vesi = 1:1),Amaks *pH 6 P^uri) 274,5 nm (0 21 200).
Esimerkki 76 a) Asetoksimetyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z2-t-butoksikarbonyyllmetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef- 3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Liuosta, jossa oli (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (2,020 g) N,N-dimetyyliformami-dissa (15 ml) käsiteltiin hienoksi jauhetulla kaliumkarbonaatilla (270 mg) ja sekoitettiin 21°C:ssa 10 minuuttia. Liuosta, jossa oli asetoksimetyylibromidia (933 mg) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, lisättiin ja seosta sekoitettiin 21°C:ssa 45 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin sitten 2-n kloorivetyhappoon (50 ml), veteen (50 ml) ja etyyliasetaattiin (100 ml), faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (75 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste vaahtona (2,015 g), 7D = +38° (1,36 DMSO), Λ t, (etanoli) 276,5 nm e]* 324.
nidKS 1 cm 77 65 25 8 b) Asetokslmetyyll-(6R/7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z2-karboksimetoksi-iinino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Kohdan a) tuote (855 mg) liuotettiin anisoliin (10 ml) jäillä jäähdyttäen, ja liuosta käsiteltiin trifluorietikkahapolla (50 ml). Seos lämmitettiin 22°C:seen» 35 minuutin kuluttua se kaadettiin 3-% natriumbikarbonaattiliuoksen (n. 200 ml, pH n. 7,4) ylimäärään, ja etyyliasetaattia lisättiin. Vesifaasi (pH n. 7,5) yhdistettiin etyyliasetaattiin (150 ml) ja tehtiin happameksi (pH 1,4) väkevällä kloorivetyhapolla. Kerrokset erotettiin, ja vesifaasi uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (150 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Tämä trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste kiinteänä aineena (640 mg) , tOiJ^ = +29° (c = 1,2 DMSO), λ . (etanoli) 276 nm e]% 309.
maks Icm
Esimerkki 77 a) N-T-butoksikarbonyyliglysyylioksimetyyli-(6R,7R)-3-karba-moyylioksimetyyli-7-Z2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksylaatti Liuosta, jossa oli (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2- 2- butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (2,00 g) N,N-diraetyyliformami-dissa (20 ml), käsiteltiin hienoksi jauhetulla kaliumkarbonaatilla (0,264 g). 10 minuutin kuluttua saatua suspensiota käsiteltiin liuoksella, jossa oli N-t-butoksikarbonyyliglysiinin jodimetyyliesteriä (2,707 g) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml). Saatua seosta sekoitettiin, ja 2 tunnin kuluttua lisättiin toinen annos jodimetyyliesteriä (0,752 g) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (n. 4 ml). Vielä 3,5 tunnin kuluttua reaktioseos jaettiin etyyliasetaattiin ja 2-n kloori-vetyhappoon liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 80 ml), ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, 3- % natriumkarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raaka otsikkoyhdiste vaahtona (3,856 g). Tämä puhdistettiin edelleen kromatografisesti (pii-geelikolonnin, eluointi 2:1 kloroformi:asetonilla). Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste vaahtona (1,570 g), £= +25,6° (c = 0,08, DMSO), λ. (etanoli) 277 nm e]* 218.
maks 1 cm 78 65258 b) Glysyylioksimetyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidqL7kef-3-eemi- 4-karboksylaatin trifluorietikkahapposuolä (syn-isoroeeri) Vaiheen a) tuote (1,417 g) liuotettiin anisoliin (2 ml), jäähdytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin trifluorietikkahapolla (8 ml). Liuosta sekoitettiin 50 minuuttia, ja sen lämpötila säädettiin uu-| delleen n. 20°C:seen. Vielä 50 minuutin kuluttua liuos haihdutet tiin tyhjössä, ja jäännös trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka suodatettiin eroon. Tämä kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin kolme kertaa, jolloin saatiin otsikon mu-kainen yhdiste kiinteänä aineena (1,186 g), = +28,7° (c = 0,85, DMSO), sp. 111,2°C, λ. ma^ (pH 6 fosfaattipuskuri) 276 nm e]% 207.
1cm Lähtöaineen valmistus N-t-butoksikarbonyyliglysiinin jodimetyyliesteri Kaksi ampullia kaliumhydroksidia (100,0 moolia) vedessä yhdistettiin ja tislattiin atseotrooppisesti metanolilla (vedetön, 4 x 250 ml) ja sitten tolueenilla (4 x 250 ml). Liuosta, jossa oli N-t-butoksikarbonyyliglysiiniä (17,517 g) metanolissa (vedetön, 50 ml), käsiteltiin metanoliin (vedetön, 50 ml) liuotetulla kaliumhyd-roksidilla. Liuos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka trituroitiin eetterillä. Saatu kiinteä aine suodatettiin eroon, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin N-t-butoksikarbonyyliglysiinin ka-liumsuola (20,166 g).
Tämän kaliumsuolan (6,00 g) liuosta N,N-dimetyyliformamidis-sa (120 ml) käsiteltiin 20°C:ssa jodikloorimetaanilla (24,811 g), ja seosta sekoitettiin 2,75 tuntia, jonka jälkeen samea liuos jaettiin etyyliasetaattiin ja 2-n kloorivetyhappoon liukeneviin osiin. Happameksi tehty vesifaasi uutettiin vielä kerran etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, laimealla natrium-bisulfiittiliuoksella, 3-% natriumkarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka jaettiin edelleen etyyliasetaattiin ja 2-n kloorivetyhappoon liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin 2-n kloorivety- 79 65 2 5 8 hapolla, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, liuos kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin N-t-butoksikarbonyyli-glysiinin kloorimetyyliesteri öljynä (4,433 g).
Tämä esteri (1,126 g) liuotettiin asetoniin ja sitä käsiteltiin hienojakoisella natriumjodidilla (7,107 g). Saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin sekä haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste kumimaisena (0,734 g), V mafcs <cs2) 1770 (-C02CH2I), 1720 (C02C(CH3)3) ja 3440 cm"1 (NH) .
Esimerkki 78 a) (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihapon kaliumsuola (syn-isomeeri) Kaliumasetaattia (0,98 g) lisättiin liuokseen, jossa oli (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-p-nitrobentsyy-lioksikarbonyylimetoksi-iminoasetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihap-poa (syn-isomeeri) (5 g) metanolissa (140 ml) asetonissa (140 ml). Eetteriä (vedetön, 500 ml) lisättiin tipoittain 20 minuutin ajan, kunnes saostumista ei enää tapahtunut. Saatu kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin 22°C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste kiinteänä aineena (5,2 g), C&J*. - +51° (c = 0,1, Ho0), λϋ 1 a 2.
maks 6 fosfaattipuskuri) 272,5 nm 423.
b) IRS-asetoksietyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Cl- (fur-2-yyli) -2- p-nltrobentsyylioksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido7kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) Kohdan a) tuote (2,87 g) liuotettiin N,N-dimetyyliformami-diin (10 ml), ja tähän liuokseen lisättiin asetoksietyylibromidia (974 mg) sekoittaen 25°C:ssa. 45 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja 2-n kloorivetyhappoon (100 ml). Vesifaasia uutettiin vielä kerran etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten ja haihdutettiin n. 30 ml:aan. Tämä liuos lisättiin tipoittain petrolieetteriin 80 6525 8 (400 ml/ kp. 40 - 60°C), jolloin saostui kiinteä aine, joka kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (2,17 g), X maks (etanoli) 278 nm E^m 319.
c) 1RS-asetoksietyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-
Zrkarboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi- karboksylaatti (syn-isomeeri)
Liuokseen, jossa oli kohdan b) tuotetta (1,15 g) etyyliasetaatissa (23 ml), lisättiin 20 % palladiumhiiltä (2,3 g). Seosta sekoitettiin vetyatmosfäärissä (757 Torr) 1 tunnin ajan 25°C:ssa.
3
Kaikkiaan absorboitiin 225 cm vetyä. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja suodatettiin piimään läpi. Jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla. Suodos ja pesuliuok-set yhdistettiin, haihdutettiin n. 150 ml:aan ja uutettiin sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Yhdistetyt uutteet pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happamiksi (pH 1, väkevällä kloorivetyhapolla). Hapan vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin petrolieetteriin (kp. 40 - 60°C), jolloin saatiin kiinteä aine, joka kuivattiin 25°C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukai-nen yhdiste (407 mg), Z^7D = +59° (c * 0,9, DMSO) , Λ. maks ^eta_ noli) 277,5 e!% 319, inf 272,5 e]% 312.
Ί cm 1cm Lähtöaineiden valmistus (Z)-2-(p-nitrobentsyyli)oksikarbonyylimetoksl-imino-2-(fur- 2-yyli)etikkahappo
Kaliumfuryyliglyoksilaattia (6,04 g) liuotettiin veteen (80 ml), sitten lisättiin p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetoksi-amiinia (8,4 g) ja teollista denaturoitua alkoholia (80 ml). pH säädettiin arvoon 4,6 ja seosta sekoitettiin, ja jäännösliuokseen lisättiin etyyliasetaattia. pH säädettiin arvoon 1,5 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa, ja perusteellisen sekoituksen jälkeen faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin vielä kerran etyyliasetaatilla, ja orgaaniset faasit yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raaka tuote (12,2 g). Raaka tuote liuotettiin aseto-nitriiliin (10 ml) ja liuosta jäähdytettiin 18 tuntia. Sitten se jäähdytettiin asetonissa/kiinteässä Ci^ssa, ja kiinteä aine koot- 81 65258 tiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (8,0 g), sp. 125 - 127°C, (Nujol) sisältää 1752 + 1742 (esteri + happo), 1510, 1340 (aromaattinen nitro), 1208 cm (esteri), ^ (d -DMSO) 2,10 (d, 2), 3,16 (d, 4) ja 3,32 (dd, 4, 2) (furyyliren-
O
gas-protonit), 1,78 (d, 9) ja 2,31 (d, 9) (bentseenirengas-protonit), 4,61 (bentsyyli), 5,04 (0-CH0-C-0-) * n o (6R,7R) -3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z~(Z) -2-p-nitrobentsyyli) -oksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemikarboksyylihappo N,N-dimetyyliasetamidia (5,7 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli fosforipentakloridia (3,378 g) dikloo-rimetaanissa (30 ml) 0°C:ssa. Seos jäähdytettiin -15°C:seen, jolloin (Z)-2-(p-nitrobentsyyli)oksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa (5,224 g) lisättiin yhtenä eränä. Saatua liuosta sekoitettiin -15 - -10°C:ssa 15 minuuttia. Vettä (9 ml) 0°C:ssa lisättiin sitten, ja seosta sekoitettiin voimakkaasti +2°C:ssa 1 minuutin ajan. Se siirrettiin sitten erotussuppiloon, jossa se erottui kahdeksi kerrokseksi. Tällä välin sekoitettiin (6R,7R)-7-amino-3-karbamoyylioksimetyyli-kef-3reemi-4-karboksyylihapon (4,1 g), aseto-nitriilin (19 ml), N,N-dimetyyliasetamidin (19 ml), veden (3,5 ml) ja trietyyliamiinin (10,5 ml) seosta 20°C;ssa, kunnes saatiin kirkas liuos (n. 10 minuuttia). Liuos jäähdytettiin -20°C:seen, jolloin yllä valmistetun happokloridiliuoksen alempi kerros lisättiin 13 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia -8°C:ssa ja sitten 60 minuuttia 0°C:ssa. Liuos kaadettiin +5°C:ssa veteen (250 ml), joka sisälsi väkevää kloorivetyhappoa (4,5 ml). pH säädettiin arvoon 2,1 ja faasit erotettiin. Vesifaasi pestiin dikloorimetaa-nilla (2 x 20 ml), ja sen jälkeen yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet uutettiin vuorostaan kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml). Seos emulgoitiin. Dikloorimetaania haihdutettiin alennetussa paineessa ja etyyliasetaattia (100 ml) lisättiin, jolloin saatiin kaksi faasia. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (15 ml), ja sitten yhdistetyt vesipitoiset uutteet peitettiin etyyliasetaatilla (80 ml) ja tehtiin happa- 82 65258 miksi (pH 2,1, väkevällä kloorivetyhapolla). Faasit erotettiin, ja vesifaasi uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (20 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (kalsiumkloridi), ja haihdutettiin vaahdoksi (7,8 g).
2,3 g tätä vaahtoa liuotettiin metanoliin (20 ml), jolloin saatiin kirkas liuos. Useiden minuuttien kuluttua saostui kiteitä. Kiinteä aine koottiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,02 g), makg (Nu3o1) sisältää 3460, 3360 (NH2) , 3280 (NH) , 2600 + 1714 (C02H) , 1796 (/2>-laktaami) ja 1744 cm"1 (CO_R). T (d^-DMSO) arvot 0,15 (d, 9, NH),
£ O
1,75 (d, 9) ja 2,25 (d, 9), p-nitrobentsyylirengas), 2,07, 3,03, 3,28 (furyylirengas-protonit), 3,38 (CONH2), 4,56 (bentsyyli), 5,05 (-CH2-COO-) ja 5,01 + 5,32 (ABq, 13, -CH2-CONH2).
Esimerkki 79 a) lRS-syklopentyylikarbonyylioksietyyli-(6R,7R)-3-karba-moyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylimetoksi-iminoasetamidc>7kef-3-eemi-4-karboksylaat-ti (syn-isomeeri) 1RS-syklopentyylikarbonyylioksietyylibromidia (1,63 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kalium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli- 7-/2-(fur-2-yyli)-2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetoksi-iminoaset-amido7kef-3-eemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,998 g) N,N-di-metyyliformamidissa (120 ml), sekoittaen 0°C:ssa. 1,25 tunnin kuluttua liuos kaadettiin 2-n kloorivetyhappoon (1 1), joka uutettiin etyyliasetaatilla (500 ml, 2 x 250 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin n. 40 mitään, joka lisättiin tipoittain petrolieetteriin (kp. 40 - 60°C), jolloin saostui valkoinen kiinteä aine. Tämä kuivattiin 25°C:ssa, jolloin 29 o saatiin otsikon mukainen yhdiste (2,73 g), C&J-q ~ + 34 (c = 1 ,2 DMSO), λ , (etanoli) 272,5 nm E1% 389.
iuciKs Ί cm b) 1RS-syklopentyylikarboksietyyli-(6R,7R)-3-karbamoyyli-oksimetyyli-7-/2-kärboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)aset-amido7kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) 0 % palladiumhiiltä (2,13 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kohdan a) tuotetta (2,13 g) etyyliasetaatissa (50 ml), 25°C:ssa 83 6 5 2 5 8 ja seosta sekoitettiin vetyatmosfäärissä (hieman ilmakehän paineen yläpuolella) 1 tunnin ajan, jolloin absorboitui n. 400 ml vetyä. Reaktioseos laimennetun etyyliasetaatilla, suodatettiin piimään läpi ja uutettiin pH 7-puskurilla. Yhdistetyt uutteet pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin sitten happamiksi (pH 1, väkevällä kloori-vetyhapolla). Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin melkein kuiviin. Tämä liuos lisättiin tipoittain petroli-eetteriin (kp. 40 - 60°), jolloin saostui kiinteä aine, joka kuivattiin 25°C.ssa, jolloin saatiin otsikonmukainen yhdiste (617 mg), /C&7;?4 = +40° (c = 1,1, DMSO) , λ . (etanoli) 277 nm e] % 303.
u maks 1 cm Lähtöaineen valmistus IRS-syklopentyylikarbonyylioksietyylibromidi Syklopentaanikarbonyylibromidia (36,7 g) lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa jäähdytettyyn (0°C) ja sekoitettuun aset-aldehydiin (12,3 ml). Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Seos tislattiin tyhjössä ja otsikon mukainen yhdiste (26,27 g) koottiin, kp. 52 - 57°C (pääasiassa 55 - 57°C/0,1 Torr, 9 . (CHBr,) 1744 cm"1 (c = 0).
maks ό
Esimerkki 80 a) (6R,7R)-3-karbamoyyliokslmetyyli-7-Z2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyyliha-pon dikaliumsuola (syn-isomeeri)
Liuokset, joissa oli kalium-n-butyraattia (2,389 g) metano-lissa (10 ml) ja (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2-karboksime-toksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihap-poa (syn-isomeeri) (3,937 g) metanolissa (20 ml), sekoitettiin osaksi 22°C:ssa, jolloin saatiin kumimainen kiinteä aine. Lisää meta-nolia (20 ml) lisättiin, ja lämpötila kohotettiin 50°C:seen. Liuosten täydellisen sekoittumisen jälkeen ja useiden minuuttien sekoittamisen jälkeen 50°C:ssa kiinteä aine liukeni. Liuoksen annettiin jäähtyä 18°C:seen, jonka jälkeen vedetöntä eetteriä (50 ml) lisättiin tipoittain 45 minuutin ajan. Muodostui kiinteä aine, joka suodatettiin pois. Kun suodokseen oli lisätty vielä eetteriä (150 ml), saatiin lisämäärä kiinteää ainetta, joka yhdistettiin ensimmäiseen erään. Tätä kiinteää ainetta sekoitettiin eetterin (150 ml) kanssa, 65258 84 suodatettiin, pestiin useita kertoja eetterillä ja kuivattiin 22°C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (3,611 g).
b) (lRS)-asetoksibutyyli-(6R,7R)-7-/2-(1RS-asetoksibutoksi-karbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-3-karba-moyylioksimetyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomee-ri) RS-asetoksibutyylibromidia (1m353 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kohdan a) tuotetta (1,498 g) N,N-dimetyyliformamidissa (45 ml), sekoittaen 19°C:ssa. 1 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 2-n kloorivetyhappoon (250 ml), joka uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml, 2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 2-n kloori-vetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin melkein kuiviin. Tämä liuos lisättiin tlpoittain petrolieetteriin (kp. 40 -60°C), jolloin saostui kiinteä aine, joka suodatettiin pois ja kuivattiin 22°C.*ssa. Tämä kiinteä aine (505 mg) yhdessä aiemmin samalla tavalla valmistetun erän (293 mg) kanssa liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuos suodatettiin puuvillatulpan läpi. Liuos lisättiin tipoittain petrolieetteriin (kp. 40 - 60°C), jolloin saostui kiinteä aine, joka kuivattiin 22°C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (617 mg), {a,7^° = +29° (c = 1,1, DMSO), λ maks (etanoli) 276,5 nm e]* 273.
i cm Lähtöaineen valmistus 1RS-asetoksibutyylibroroidi Jäähdytettyyn (n. 0°C) asetyylibromidiin (1,49 ml) lisättiin n. butyraldehydiä (1,76 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1 tunnin ajan, jolloin saatiin vaaleanruskea liuos. Tämä tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin kaksi jaetta: i) kp. 60 - 70°C/27 Torr (0,78 g) ii) kp. 70 - 80°C/27 Torr (1,64 g)
Jae ii) sisälsi otsikkoesterin, joka karakterisoitiin sen NMR-(CDCl^)” ja infrapuna-(CHBr3)-spektrien avulla.
Claims (2)
- 85 05258 Patenttivaatimus Menetelmä antibioottisesti vaikuttavan Ί-fi -asyyliamido-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava H H ; ; R-C-CO-NH-L- ! \ Ra COOH O-(CH_) -C-(CH0) -COOH 2 m · 2 n Rb jossa R on tienyyli tai furyyli, di b R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisiar ovat vetyatomeja tai C1_4~alkyyli-, C2_4~alkenyyli-, C3_7-sykloalkyyli-, fenyyli-, karboksi- tai C2_3-alkoksikarbonyyliryhmiä, jolloin Ra ja Rb ovat samoja ryhmiä ainoastaan silloin, kun ne merkitsevät vetyatomeja tai C1_4-alkyyliryhmiä/ tai Ra ja Rb yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat C3_7-sykloalkylideeni-ryhmän, m ja n ovat kumpikin 0 tai 1, siten, että summa m + n on 0 tai 1, ja P merkitsee a) vetyatomia, b) halogeeniatomia, c) ryhmää, jolla on kaava R1 -CH=C ""R2 1 2 jossa R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety-atomeja tai karboksi-, syano- tai C2_^-alkoksikarbonyyliryhmiäf tai d) ryhmää, jolla on kaava -CH2Y, jossa Y on: (i) hetero-syklinen tertiäärinen amiini-jäännös, (ii) atsido, (iii) ryhmä, joi- i T— 86 6 5258 i 13 13 la on kaava -SR , jossa R on tyydyttämätön heterosyklinen ryhmä, jolla on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on korkeintaan 4 heteroatomia, joina ovat rikki, typpi tai happi, jol- j loin kuitenkin renkaassa on korkeintaan 1 rikkiatomi ja korkeintaan I 16 16 i 1 happiatomi, (iv) ryhmä, jolla on kaava -O-CO-R , jossa R on C1 ,-alkyyli- tai fenyyliryhmä, tai (v) ryhmä, jolla ori kaava 1-4 17 17 -O-CO-NHR , jossa R on vetyatomi tai _^-alkyyliryhmä, tai sen ei-myrkyllisten suolojen ja esterien valmistamiseksi, jolloin mainittu yhdiste on syn-isomeeri tai esiintyy syn- ja anti-isomeerien seoksena, joka sisältää ainakin 90 % syn-isomeeria, tunnettu siitä, että A) kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava «2h— o)-Ν-γΛ-ρ COOR19 19 jossa R on vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä, ja P merkitsee samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola, saatetaan reagoimaan asyloimisaineen kanssa, joka vastaa kaavan R-C-COOH II \ Ra \ I 20 0-<CH,) -C-'(CH,) -COOR υ VI i m | / n Rb Ά b mukaista happoa, jossa kaavassa R, R , R , m ja n merkitsevät samaa 20 kuin edellä ja R on karboksyylin suojaryhmä, tai B) silloin, kun P kaavassa I on ryhmä -CI^Y, jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on 87 6 5 258 H H 1 ; R-C-CO-NH -1-KS °*3l Il 1 N λ*-N. ^-CH2Y* VI1 \ Lr- \ f 0-(CHo) -C-(CH-) -COOR 2 in | 2 n Rb g b jossa q on 0 tai 1 ja R, R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin 19 edellä, ja kukin R voi riippumattomattomasti olla vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä, ja Y’ on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai asetoksiryhmä, regoimaan ryhmän Y sisältävän nukleofiilisen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa ja/tai haluttaessa suoritetaan mikä tahansa seuraavista reaktioista c) missä tahansa tarkoituksenmukaisessa järjestyksessä: C i) pelkistetään yhdiste, jossa q on 1, yhdisteeksi, jossa q on 0, C li) deasyloidaan 3-asyylioksimetyyliyhdiste 3-hydroksi-metyyliyhdisteeksi t C iii) karbamoyloidaan 3-hydroksimetyyliyhdiste substitu-oimattomaksi tai substituoiduksi 3-karbamoyylioksimetyyliyhdisteek-si, ja/tai C iv) poistetaan karboksyylin suojaryhmät, ja lopuksi D) otetaan talteen haluttu kaavan I mukainen yhdiste tai sen ei-myrkyllinen suola tai esteri. 88 65258 Förfarande för framställning av en antibiotiskt verkande 7-/a-acylamidocef-3-em-4-karboxylsyra med formeln H H j i R-C-CO-NH—fc-if’"* j n oj— \ Ra COOH 0-(CH_)-C-(CH_) -C00H 2. m I 2 n Rb väri R är tienyl eller furyl, ci b R och R . soin kan vara lika eller olika, är väteatomer eller C„ t 1-4 alkyl-, C2_4-alkenyl-, C2_^"cykloalkyl-r fenyl-, karboxi- eller C2_5~alkoxikarbonylgrupper, varvid dock Ra och Rb är saitana grupper endast när de betecknar väteatomer eller C1 ,-alkylgrupper, eller a b ' R och R bildar tillsammansmed kolatomen vid vilken de är bundna en C3_7-cykloalkylidengrupp, m och n är vardera 0 eller 1, sä att summan m + n är 0 eller 1, och P är a) en väteatom, b) en halogenatom, c) en grupp med formeln -CH=C ^R2 1 2 väri R och R , som kan vara lika eller olika, är väteatomer eller karboxi-, cyano- eller C2_ ^-alkoxikarbonylgrupper, eller d) en grupp med formeln -CH Y, väri Y är (i) en heterocyklisk 13 tertiär amin-rest, (ii) azido, (iii) en grupp med formeln -SR , 1 3 väri R är en omättad heterocyklisk grupp med en 5- eller 6-ledad heterocyklisk ring med högst 4 heteroatomer, vilka är svavel, kvä- li 89 65258 ve eller syre, varvid dock i ringen är högst 1 svavelatom och 1 16 16 syreatom, (iv) en grupp med formeln -O-CO-R , där R är en - alkyl- eller fenylgrupp, eller (v) en grupp med formeln -O-CO-NHR17, 17 där R är en väteatom eller en _^-alkylgrupp, eller icke-giftiga salter och estrar av denna, varvid nämnda förening är en syn-isctner eller uppträder som en blandning av syn-och anti-isomerer innehällande ätminstone 90 % syn-isomer, k ä n -netecknat därav, att A) en förening med formeln f ? h2"—|-f S J-
- 0 I COOR19 1 9 van R är en väteatom eller en kar boxy lb locker ande grupp, och P betecknar detsamma som tidigare, eller dess syraadditionssalt, om-sättes med ett acylerlngsmedel, som motsvarar en syra med formeln R-C-COOH II Ra \ I 20 O-(CH_) -C-(CH-) -COOR^U VI 2. j 2 n *b väri R, Ra, r!° f m och n betecknar detsamma som tidigare, och R20 är en karboxylblockerande grupp, eller B) da P i formeln I är gruppen -CK^Y, där Y betecknar detsamma som tidigare, omsättes en förening med formeln
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5951773 | 1973-12-21 | ||
GB59517/73A GB1496757A (en) | 1973-12-21 | 1973-12-21 | Cephalosporin derivatives |
GB4300574 | 1974-10-03 | ||
GB4300574 | 1974-10-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI371374A FI371374A (fi) | 1975-06-22 |
FI65258B FI65258B (fi) | 1983-12-30 |
FI65258C true FI65258C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=26265028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI3713/74A FI65258C (fi) | 1973-12-21 | 1974-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av en antibiotiskt verkande 7-eta-acylamidocef-3-em-4-karboxylsyra |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5844675B2 (fi) |
AT (1) | AT344888B (fi) |
CH (1) | CH617703A5 (fi) |
DE (1) | DE2460537C2 (fi) |
DK (1) | DK674674A (fi) |
ES (2) | ES433226A1 (fi) |
FI (1) | FI65258C (fi) |
FR (1) | FR2255076B1 (fi) |
HU (1) | HU172234B (fi) |
IE (1) | IE42144B1 (fi) |
IL (1) | IL46302A (fi) |
LU (1) | LU71550A1 (fi) |
NL (1) | NL7416665A (fi) |
NO (1) | NO744621L (fi) |
SE (1) | SE7416195L (fi) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144393A (en) | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
US4144392A (en) | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile |
GB1555471A (en) * | 1975-06-19 | 1979-11-14 | Glaxo Lab Ltd | 7 carbamoylalkoxyimino acetamido 3 em 4 carboxylic acidsand derivatives thereof |
CA1093549A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-13 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
US4165430A (en) | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
US4304770A (en) | 1976-04-12 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
US4278670A (en) * | 1976-07-12 | 1981-07-14 | Smithkline Corporation | 7-Alpha-oxyiminoacylcephalosporins |
US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
GB1591439A (en) | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
GB1596278A (en) | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
PH17188A (en) | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
ES485439A1 (es) * | 1978-10-27 | 1980-07-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina |
FR2457296A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
FR2552432B2 (fr) * | 1983-09-27 | 1985-10-25 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 2-amino thiazol- 4-yl acetique, procede de preparation |
US20040166434A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-08-26 | Dammel Ralph R. | Photoresist composition for deep ultraviolet lithography |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
-
1974
- 1974-12-20 DE DE2460537A patent/DE2460537C2/de not_active Expired
- 1974-12-20 NO NO744621A patent/NO744621L/no unknown
- 1974-12-20 FI FI3713/74A patent/FI65258C/fi active
- 1974-12-20 JP JP49147519A patent/JPS5844675B2/ja not_active Expired
- 1974-12-20 CH CH1708674A patent/CH617703A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 HU HU74GA00001174A patent/HU172234B/hu unknown
- 1974-12-20 LU LU71550A patent/LU71550A1/xx unknown
- 1974-12-20 IE IE2639/74A patent/IE42144B1/en unknown
- 1974-12-20 SE SE7416195A patent/SE7416195L/xx unknown
- 1974-12-20 IL IL46302A patent/IL46302A/xx unknown
- 1974-12-20 AT AT1020174A patent/AT344888B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 DK DK674674A patent/DK674674A/da unknown
- 1974-12-20 NL NL7416665A patent/NL7416665A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-20 ES ES433226A patent/ES433226A1/es not_active Expired
- 1974-12-23 FR FR7442541A patent/FR2255076B1/fr not_active Expired
-
1976
- 1976-09-16 ES ES451604A patent/ES451604A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH617703A5 (en) | 1980-06-13 |
AT344888B (de) | 1978-08-10 |
NO744621L (fi) | 1975-07-21 |
DK674674A (fi) | 1975-09-08 |
IL46302A (en) | 1978-09-29 |
ES451604A1 (es) | 1977-12-16 |
IE42144B1 (en) | 1980-06-18 |
AU7673574A (en) | 1976-06-24 |
DE2460537C2 (de) | 1987-01-22 |
HU172234B (hu) | 1978-07-28 |
IL46302A0 (en) | 1975-03-13 |
LU71550A1 (fi) | 1976-04-13 |
NL7416665A (nl) | 1975-06-24 |
DE2460537A1 (de) | 1975-07-03 |
SE7416195L (sv) | 1975-09-22 |
FI65258B (fi) | 1983-12-30 |
FR2255076B1 (fi) | 1978-11-10 |
JPS5844675B2 (ja) | 1983-10-04 |
JPS50105689A (fi) | 1975-08-20 |
ES433226A1 (es) | 1977-07-01 |
ATA1020174A (de) | 1977-12-15 |
FR2255076A1 (fi) | 1975-07-18 |
IE42144L (en) | 1975-06-21 |
FI371374A (fi) | 1975-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI65258C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en antibiotiskt verkande 7-eta-acylamidocef-3-em-4-karboxylsyra | |
FI67705C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (6,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(substituerad oxiimi noacetamido)-(eventuellt substituerat pyridiniummetyl)cef-3 -e-4-karboxylatfoereningar | |
FI67384B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-(2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
JPH0365350B2 (fi) | ||
LU83650A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
EP0136721A2 (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
BG60838B2 (bg) | Цефалоспоринови производни и метод за тяхното получаване | |
DK155187B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser i den syn-isomere form eller ugiftige salte deraf | |
KR830000606B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
DK147683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf | |
RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
JP2618119B2 (ja) | チオアルキルチオセファロスポリン誘導体 | |
HU182960B (en) | Process for preparing cefem-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity | |
US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
HU193158B (en) | Sposob poluchenija 3,7-dizamehhennykh proizvodnykh 3-cefem-4-karbonovykh kislot | |
NO793688L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater | |
EP0267733A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0265185A2 (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
JPS59231090A (ja) | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン | |
CA2053456C (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
JPS6137274B2 (fi) | ||
FI88042C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporansyraderivat | |
EP0354757A2 (en) | Cephalosporins and homologous compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |