FI65258C - FORM OF ANTIBIOTICS VERKANDE 7-ETA-ACYLAMIDOCEF-3-EM-4-CARBOXYLSYRA - Google Patents
FORM OF ANTIBIOTICS VERKANDE 7-ETA-ACYLAMIDOCEF-3-EM-4-CARBOXYLSYRA Download PDFInfo
- Publication number
- FI65258C FI65258C FI3713/74A FI371374A FI65258C FI 65258 C FI65258 C FI 65258C FI 3713/74 A FI3713/74 A FI 3713/74A FI 371374 A FI371374 A FI 371374A FI 65258 C FI65258 C FI 65258C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- solution
- formula
- syn
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
RSr^l [B] (11) UJ-UTUSJ U LKAISURSr ^ l [B] (11) UJ-UTUSJ U UKISU
l J ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT OD^OOl J '' UTLÄGGNINGSSKRIFT OD ^ OO
1¾¾ C (45) Γ-.'.i nvl‘y 10 74 1004 ^ (51) Kv.iit?/i«.CL3 C 07 D 501/20 SUOMI —FINLAND pi) PK«ttll«k«n«i-.P»ntwB)cnl«| 3713/7*+ (22) Htk*ml*piM— AmBknlngadag 20 12 7 1 (23) Alkupllvi—Glklghrtadig 2q 12 7l (41) Tulkit (ulkbektl — Btlvlt oflmtllg 22 Qg1¾¾ C (45) Γ -. '. I nvl'y 10 74 1004 ^ (51) Kv.iit? / I «.CL3 C 07 D 501/20 FINLAND —FINLAND pi) PK« ttll «k« n «i -.P »ntwB) CNL« | 3713/7 * + (22) Htk * ml * piM— AmBknlngadag 20 12 7 1 (23) Alkupllvi — Glklghrtadig 2q 12 7l (41) Interpreters (external - Btlvlt oflmtllg 22 Qg
Patentti-)· rekisterihallltu* (44) Nthtivikslpenon ji kuuLJullutain pvm. —Patent-) · register-administered * (44) Nthtivikslpenon ji kuLJullutain pvm. -
Patent· och ragisterstyralsan AmOkan utlagd och utl.skrtften publlcand 30.12. o3 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 21.12.73 03.10.7*+ Englanti-England(GB) 59517/73, *+3005/7*+ (71) Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Englanti-England(GB) (72) Janice Bradshaw, Harrow, Middlesex, Martin Christopher Cook, Liverpool, Gordon Ian Gregory, Chalfont St. Peter, Buckinghamshire,Patent · och ragisterstyralsan AmOkan utlagd och utl.skrtften publlcand 30.12. o3 (32) (33) (31) Claim claimed — Begird prlorltet 21.12.73 03.10.7 * + England-England (GB) 59517/73, * + 3005/7 * + (71) Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex , England-England (GB) (72) Janice Bradshaw, Harrow, Middlesex, Martin Christopher Cook, Liverpool, Gordon Ian Gregory, Chalfont St. Peter, Buckinghamshire,
John Derek Cocker, Chalfont St. Peter, Buckinghamshire,John Derek Cocker, Chalfont St Peter, Buckinghamshire,
Derek Ronald Sutherland, Harrow, Middlesex, Englanti-England(GB) (7*+) Oy Kolster Ah (5*+) Menetelmä antihioottisesti vaikuttavan 7-/3-asyyliamidokef-3-eemi-*+--karboksyylihapon valmistamiseksi - Forfarande för framställning av en antibiotiskt verkande 7-/3-acylamidocef-3-em-*+-karboxylsyra Tämä keksintö koskee menetelmää antibioottisesti vaikuttavan Ί-/3-asyyliamidokef-3-eemi-4-karboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaavaDerek Ronald Sutherland, Harrow, Middlesex, England-England (GB) (7 * +) Oy Kolster Ah (5 * +) Method for the preparation of the anthiotically active 7- [3-acylamidocef-3-em - * + - carboxylic acid - Forfarande för The present invention relates to a process for the preparation of an antibiotic β- / 3-acylamidocef-3-em-4-carboxylic acid of the formula
B HB H
I II I
R-C-CO-NH—(=-^R-C-CO-NH - (= - ^
Il f I6. 3 IIl f I6. 3 I
\ 0 , T\ 0, T
\ I\ I
0_(CHo) -C-(CH_) -COOHO_ (CH 2) -C- (CH 2) -COOH
z m I z n kb jossa R on tienyyli tai furyyli, 2 65258z m I z n kb where R is thienyl or furyl, 26258
Ra ja Rb, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai C1_4-alkyyli-, C2_4-alkenyyli-, C^-^-sykloalkyyli-, fenyyli-, karboksi- tai C2_j.-alkoksikarbonyyliryhmiä, jolloin Ra ja R^ ovat samoja ryhmiä ainoastaan silloin, kun ne merkitsevät vetyatomeja tai _4-alkyyliryhmiä, tai Ra ja R*3 yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat C^.^sykloalkylideeni-ryhmän, m ja n ovat kumpikin 0 tai 1, siten, että summa m + n on 0 tai 1, ja P merkitsee a) vetyatomia, b) halogeeniatomia, c) ryhmää, jolla on kaava ^r1R a and R b, which may be the same or different, are hydrogen atoms or C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 1-4 cycloalkyl, phenyl, carboxy or C 2-4 alkoxycarbonyl groups, wherein Ra and R b are the same groups only when they represent hydrogen atoms or C 1-4 alkyl groups, or Ra and R * 3 together with the carbon atom to which they are attached form a C 1-6 cycloalkylidene group, m and n are each 0 or 1, so that the sum of m + n is 0 or 1, and P represents a) a hydrogen atom, b) a halogen atom, c) a group of the formula ^ r1
-CH=C-CH = C
XR2 1 2 jossa R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety-atomeja tai karboksi-, syano- tai C2_,.-alkoksikarbonyyliryhmiä, tai d) ryhmää, jolla on kaava -CH2Y, jossa Y on: (i) hetero-syklinen tertiäärinen amiini-jäännös, (ii) atsido, (iii) ryhmä, jol-la on kaava -SR , jossa R on tyydyttämätön heterosyklinen ryhmä, jolla on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on korkeintaan 4 heteroatornia, joina ovat rikki, typpi tai happi, jolloin kuitenkin renkaassa on korkeintaan 1 rikkiatomi ja korkeintaan 16 16 1 happiatomi, (iv) ryhmä, jolla on kaava -O-CO-R , jossa R on C1_.-alkyyli- tai fenyyliryhmä, tai (v) ryhmä, jolla on kaava 14 17 17 -O-CO-NHR , jossa R on vetyatomi tai C^_4-alkyyliryhmä, tai sen ei-myrkyllisten suolojen ja esterien valmistamiseksi, jolloin mainittu yhdiste on syn-isomeeri tai esiintyy syn- ja anti-isomeerien seoksena, joka sisältää ainakin 90 % syn-isomeeriä.XR2 1 2 wherein R and R, which may be the same or different, are hydrogen atoms or carboxy, cyano or C2-6 alkoxycarbonyl groups, or d) a group of the formula -CH2Y, wherein Y is: (i) a heterocyclic tertiary amine residue, (ii) an azido, (iii) a group of the formula -SR, wherein R is an unsaturated heterocyclic group having a 5- or 6-membered heterocyclic ring having up to 4 heteroaters, which are sulfur, nitrogen or oxygen, however, the ring has not more than 1 sulfur atom and not more than 16 16 1 oxygen atom, (iv) a group of the formula -O-CO-R, wherein R is a C 1-4 alkyl or phenyl group, or ( v) a group of the formula 14 17 17 -O-CO-NHR, wherein R is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or non-toxic salts and esters thereof, wherein said compound is a syn isomer or is present in the syn- and as a mixture of anti-isomers containing at least 90% of the syn-isomer.
Kefalosporiini-yhdisteitä nimitetään tässä julkaisun J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 3400 mukaisesti, jolloin termi "kefee-mi" viittaa kefaamin perusrunkoon, jossa on yksi kaksoissidos.Cephalosporin compounds are referred to herein in J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, wherein the term "kefam-mi" refers to the backbone of a cepham having one double bond.
Kefalosporiini-antibiootteja on laajalti käytetty hoidettaessa patogeenisten bakteerien aiheuttamia sairauksia ihmisissä ja eläimissä, esim. hoidettaessa sellaisten bakteerien aiheuttamia sairauksia, jotka ovat vastustuskykyisiä muita antibiootteja, kuten penisilliiniyhdisteitä vastaan, samoin kuin pe- I; 3 65258 nisilliinille herkkiä potilaita. Useissa tapauksissa halutaan käyttää kefalosporiini-antibiootteja, joilla on aktiviteetti sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, ja huomattava määrä tutkimuksia on suunnattu laajaspektristen ke-falosporiini-antibioottien erilaisten tyyppien kehittämiseen.Cephalosporin antibiotics have been widely used in the treatment of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, e.g. in the treatment of diseases caused by bacteria that are resistant to other antibiotics, such as penicillin compounds, as well as pe- I; 3 65258 nicillin-sensitive patients. In many cases, the use of cephalosporin antibiotics with activity against both gram-positive and gram-negative microorganisms is desired, and a considerable number of studies have been directed to the development of different types of broad-spectrum cephalosporin antibiotics.
Viime aikoina on huomattavaa mielenkiintoa osoitettu sellaisten laajaspektristen kefalosporiini-antibioottien kehittämiseen, joilla on suuri aktiviteetti gram-negatiivisia organismeja vastaan. Saatavissa olevilla ^-laktaami-antibiooteilla on suhteellisen pieni aktiviteetti tiettyjä gram-negatiivisia organismeja, kuten Proteus-organismeja vastaan, jotka ovat infektion jatkuvasti kasvavana lähteenä ihmisissä, ja ne ovat myös yleensä olennaisesti tehottomia Pseudomonas-organismeja vastaan. Useat Pseudomonas-organismit ovat vastustuskykyisiä saatavissa olevia antibiootti-yhdisteitä vastaan, ja arainoglykosidi-antibioottien, kuten gentamy-siinin, joilla on Pseudomonas-aktiviteetti, terapeuttista käyttöä rajoittaa tai vaikeuttaa näiden antibioottien suuri myrkyllisyys.Recently, considerable interest has been shown in the development of broad-spectrum cephalosporin antibiotics with high activity against gram-negative organisms. The available β-lactam antibiotics have relatively low activity against certain gram-negative organisms, such as Proteus, which are a growing source of infection in humans, and are also generally substantially ineffective against Pseudomonas organisms. Several Pseudomonas organisms are resistant to available antibiotic compounds, and the therapeutic use of arainoglycoside antibiotics, such as gentamicin, which has Pseudomonas activity, is limited or hampered by the high toxicity of these antibiotics.
On hyvin tunnettua, että kefalosporiini-antibiooteilla on yleensä pieni myrkyllisyys. Näin ollen laajaspektristen kefalosporiini-antibioottien, joilla on suuri aktiviteetti gram-negatiivisia organismeja, kuten Proteus- ja Pseudomonas-kantoja vastaan, kehittäminen täyttää huomattavan tarpeen kemoterapiassa.It is well known that cephalosporin antibiotics generally have low toxicity. Thus, the development of broad-spectrum cephalosporin antibiotics with high activity against gram-negative organisms such as Proteus and Pseudomonas strains meets a significant need in chemotherapy.
Sanonnalla "biologisesti hyväksyttävät esterit" tarkoitetaan sellaisia kaavan I mukaisen antibioottisesti vaikuttavan yhdisteen estereitä, jotka ovat metabolisesti labiileja, eli ne muuttuvat in vivo kaavan I mukaiseksi antibioottisesti vaikuttavaksi yhdisteeksi .By the term "biologically acceptable esters" is meant esters of an antibiotic active compound of formula I which are metabolically labile, i.e. they are converted in vivo to an antibiotic active compound of formula I.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että A) kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava 9 9The process according to the invention is characterized in that A) a compound of formula 90 is condensed
V-1—f SV-1 — f S
J—»γ1-PJ- »γ1-P
COOR19 19 4 65258 jossa R on vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä, ja P merkitsee samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola, saatetaan reagoimaan asyloimisaineen kanssa, joka vastaa kaavanCOOR19 19 4 65258 wherein R is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, and P is as defined above, or an acid addition salt thereof, is reacted with an acylating agent corresponding to the formula
R-C-COOHR-C-COOH
I! \ \ I 20I! \ \ I 20
O-(CEL·) -C-(CH0) -COOR^0 VIO- (CEL ·) -C- (CHO) -COOR ^ 0 VI
2 m | 2 n2 m | 2 n
Rb mukaista happoa, jossa kaavassa R, Ra, Rb, m ja n merkitsevät samaa 20 kuin edellä ja R on karboksyylin suojaryhmä, tai B) silloin, kun P kaavassa I on ryhmä -CHjY» jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka kaava onAn acid of formula Rb wherein R, Ra, Rb, m and n are as defined above and R is a carboxyl protecting group, or B) when P in formula I is a group -CHjY »wherein Y is as defined above, a compound is obtained, whose formula is
H HH H
; i R-C-CO-NH-1-'fS (0)J|; i R-C-CO-NH-1-'fS (0) J |
Il IIl I
N ^-CH2Y' VIIN 2 -CH 2 Y 'VII
\ Xr- \ f O-(CH-) -C-(CH_) -COOR 2 m I 2 n\ Xr- \ f O- (CH-) -C- (CH_) -COOR 2 m I 2 n
Rb v s b jossa q on 0 tai 1 ja R R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin 19 edellä, ja kukin R voi riippumattomattomasti olla vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä, ja Y' on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai asetoksiryhmä, regoimaan ryhmän Y sisältävän nukleofiilisen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa ja/tai haluttaessa suoritetaan mikä tahansa seuraavista reaktioista c) missä tahansa tarkoituksenmukaisessa järjestyksessä: is 6 5 2 5 8 5 C i) pelkistetään yhdiste, jossa q on 1, yhdisteeksi, jossa q on 0, C ii) deasyloidaan 3-asyylioksimetyyliyhdiste 3-hydroksi-metyyliyhdisteeksi, C iii) karbamoyloidaan 3-hydroksimetyyliyhdiste substitu-oimattomaksi tai substituoiduksi 3-karbamoyylioksimetyyliyhdisteek-si, ja/tai C v) poistetaan karboksyylin suojaryhmätt ja lopuksi D) otetaan talteen haluttu kaavan I mukainen yhdiste tai sen ei-myrkyllinen suola tai esteri.Rb vsb wherein q is 0 or 1 and RR, R, m and n are as defined above 19, and each R may independently be a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, and Y 'is a chlorine, bromine or iodine atom or an acetoxy group, to regenerate the group Y then, if necessary and / or desired, carrying out any of the following reactions c) in any appropriate order: i 6 5 2 5 8 5 C i) reducing the compound in which q is 1 to the compound in which q is 0, C ii) deacylating the 3-acyloxymethyl compound to the 3-hydroxymethyl compound, C iii) carbamoylating the 3-hydroxymethyl compound to an unsubstituted or substituted 3-carbamoyloxymethyl compound, and / or C v) removing the carboxyl protecting groups and finally D) recovering the desired compound or a non-toxic salt or ester thereof.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on laajaspektrinen antibiootti-aktiviteetti, jolle on olennaista erikoisen suuri aktiviteetti gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, erikoisesti sellaisia organismeja vastaan, jotka muodostavat /4-laktamaaseja, ja niillä on myös erittäin suuri stabiliteetti fi> -laktamaasien suhteen, joita muodostavat gram-negatii-viset organismit. Yhdisteiden tunnusomainen piirre on niiden suuri in vitro-aktiviteetti sellaisia gram-negatiivisia organismeja kuin Enterobacter cloacae,Serratia marcescens ja Klebsiella aerogenes vastaan. Yhdisteillä on erikoisen suuri aktiviteetti organismien Escherichia coli, Haemophilus influenzae ja Proteus-kantoja, esim. Proteus morganii ja Proteus mirabilis, vastaan.The compounds according to the invention have a broad-spectrum antibiotic activity which is characterized by a particularly high activity against gram-negative microorganisms, in particular against organisms which form β-lactamases, and also has a very high stability with β-lactamases, formed by gram-negative organisms. The compounds are characterized by their high in vitro activity against gram-negative organisms such as Enterobacter cloacae, Serratia marcescens and Klebsiella aerogenes. The compounds have a particularly high activity against Escherichia coli, Haemophilus influenzae and Proteus strains, e.g. Proteus morganii and Proteus mirabilis.
Yhdisteillä, joissa ainakin toinen ryhmistä Ra ja Rb on muu kuin vety, on myös poikkeuksellisen suuri aktiviteetti Pseudo-monas-organismeja, esim. Pseudomonas aeruginosa-kantoja vastaan.Compounds in which at least one of Ra and Rb is other than hydrogen also have exceptionally high activity against Pseudo-monas organisms, e.g. Pseudomonas aeruginosa strains.
Ei-myrkylliset suolajohdannaiset, jotka voidaan muodostaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, ovat epäorgaanisia emässuoloja, kuten alkalimetallisuoloja (esim. natrium- ja kaliumsuoloja) jamaa-alkalimetallisuoloja (esim. kalsiumsuoloja), orgaanisten emästen suoloja (esim. prokaiini-, fenyylietyyli-bentsyyliamiini-, dibents-yylietyleenidiamiini-, etanoliamiini-, dietanoliamiini-, trietano-liamiini- ja N-metyyliglukosamiinisuolat), ja happoadditiosuoloja, esim. suolat kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon, trifluorietikkahapon, tolueeni-p-sulfonihapon ja metaanisulfonihapon kanssa. Suolat voivat myöskin olla resinaattien muodossa, jotka on muodostettu esim. polystyreenihartsin tai risti-kytketyn polystyreeni-divinyylibentseeni-kopolymeerihartsin kanssa, T— 6 65258 joka sisältää amino- tai kvaternäärisiä aminoryhmiä, tai tarvittaessa sulfonihapporyhmiä/ tai tarvittaessa hartsin kanssa, joka sisältää karboksyyliryhmiä, esim. polyakryylihappohartsin kanssa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden hyvin liukenevien emässuolojen (esim. alka-limetallisuolat kuten natriumsuola) käyttö on yleensä edullista terapeuttisissa käyttötarkoituksissa johtuen suolojen nopeasta jakautumisesta annostuksen jälkeen. Mikäli kuitenkin halutaan kaavan I mukaisten yhdisteiden liukenemattomia suoloja tiettyä käyttötarkoitusta varten, esim. käytettäväksi yksittäisvalmisteissa, voidaan suoloja muodostaa tavallisella tavalla, esim. sopivien orgaanisten amiinien avulla.Non-toxic salt derivatives which can be formed from the compounds of formula I include inorganic base salts such as alkali metal salts (e.g. sodium and potassium salts) and alkali metal salts (e.g. calcium salts), salts of organic bases (e.g. procaine, phenylethyl) benzyl dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and N-methylglucosamine salts), and acid addition salts, e.g. The salts may also be in the form of resinates formed, e.g., with a polystyrene resin or a cross-linked polystyrene-divinylbenzene copolymer resin, T-665258 containing amino or quaternary amino groups, or optionally sulfonic acid groups / or optionally with a resin containing carboxyl. with polyacrylic acid resin. The use of highly soluble base salts of the compounds of formula I (e.g. alkali metal salts such as the sodium salt) is generally preferred for therapeutic uses due to the rapid distribution of the salts after administration. However, if insoluble salts of the compounds of formula I are desired for a particular application, e.g. for use in individual preparations, the salts may be formed in a conventional manner, e.g. with the aid of suitable organic amines.
Biologisesti hyväksyttävät, metabolisesti stabiilit esteri-johdannaiset, jotka voidaan muodostaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, ovat esim. asyylioksimetyyliestereitä, esim. alempi-alkanoyyli-oksimetyyli-estereitä, kuten asetoksimetyyli- tai pivaloyylioksime-tyyli-estereitä.Biologically acceptable, metabolically stable ester derivatives which can be formed from the compounds of the formula I are, for example, acyloxymethyl esters, e.g. lower alkanoyloxymethyl esters, such as acetoxymethyl or pivaloyloxymethyl esters.
Kun ryhmä R edellä esitetyissä kaavoissa on furyyliryhmä, se voi olla fur-2-yyli tai fur-3-yyli ja kun se on tienyyliryhmä, se voi olla tien-2-yyli tai tien-3-yyli.When the group R in the above formulas is a furyl group, it may be fur-2-yl or fur-3-yl, and when it is a thienyl group, it may be thien-2-yl or thien-3-yl.
Si J)Si J)
Silloin kun R ja R edellä mainituissa kaavoissa ovat erilaisia, hiiliatomi, johon ne ovat kiinnittyneet, voi muodostaa a-symmetriakeskuksen; keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa Ra ja R*5 ovat erilaisia, voivat olla siten diastereoisomeerisia. Keksintö käsittää sellaisten yhdisteiden erilliset diastereoisomeerit samoin kuin niiden seokset.When R and R in the above formulas are different, the carbon atom to which they are attached may form a center of α-symmetry; the compounds of the invention in which Ra and R * 5 are different may thus be diastereoisomeric. The invention encompasses the individual diastereoisomers of such compounds as well as mixtures thereof.
Erikoisen mielenkiintoisia keksinnön mukaisesti valmistettuja kefalosporiini-antibiootteja ovat yhdisteet, joilla on kaavaOf particular interest are the cephalosporin antibiotics of the invention according to the compounds of formula
P HP H
i R-C-CO-NH--K Ϊi R-C-CO-NH - K Ϊ
Il [Il [
\ III\ III
\ RC ° T\ RC ° T
O-C-COOH C00HO-C-COOH C00H
7 6 5 2 5 8 jossa R merkitsee saunaa kuin edellä, RC on metyyli, etyyli, propyy- (3.7 6 5 2 5 8 where R is a sauna as above, RC is methyl, ethyl, propyl (3.
li, allyyli tai fenyyli ja R on vety, karboksi tai edullisesti c cd ryhmä R ; tai R ja R yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat syklobutylideenin, syklopentylideenin tai sykloheksylideenin ryhmän, ja W on i) vety, ii) asetoksimetyyli, iii) bentsoyylioksimetyyli, iv) karbamoyylioksimetyyli, v) N-metyylikarbamoyylioksimetyyli, z z vi) ryhmä, jolla on kaava -CH=CHR , jossa R on syano, karboksi tai C2_cj-alkoksikarbonyyli, kuten metoksikarbonyyli tai etoksi-karbonyyli, vii) ryhmä -C^G, jossa G on typpi-nukleofiilin tähde, jona on yhdiste, jolla on kaava jossa on vety, karbamoyyli, karboksimetyyli tai sulfo, tai py-ridatsiini, w w viii) atsidometyyli, ja ryhmä -CHjSR , jossa R on pyridyyli, diatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, tiatsolyyli, tiadiatso-lyyli, oksadiatsolyyli tai näiden ryhmien substituoidut (esim. alem-pi-alkyyli- tai fenyyli-substituoidut) johdannaiset, kuten N-metyy-lipyrid-2-yyli, 1-metyylitetratsol-5-yyli, 1-fenyyli-tetratsol-5-yyli, 5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli ja 5-fenyyli-1,3,4-oksadi-atsol-2-yyli ja niiden ei-myrkylliset johdannaiset.li, allyl or phenyl and R is hydrogen, carboxy or preferably a cd group R; or R and R together with the carbon atom to which they are attached form a group of cyclobutylidene, cyclopentylidene or cyclohexylidene, and W is i) hydrogen, ii) acetoxymethyl, iii) benzoyloxymethyl, iv) carbamoyloxymethyl, v) N-methylcarbamoyloxymethyl, a group of the formula -CH = CHR wherein R is cyano, carboxy or C 2 -C 4 alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, vii) a group -C 1 -C 3 wherein G is a nitrogen nucleophile residue which is a compound having a formula of hydrogen, carbamoyl, carboxymethyl or sulfo, or pyridazine, ww viii) azidomethyl, and a group -CH 2 SR, wherein R is pyridyl, diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl or substituted by these groups (lower alkyl or phenyl-substituted) derivatives such as N-methylpyrid-2-yl, 1-methyltetrazol-5-yl, 1-phenyltetrazol-5-yl, 5-methyl-1,3 , 4-thiadiazol-2-yl and 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl and their n non-toxic derivatives.
Näillä yhdisteillä on laajaspektrinen antibioottinen aktiviteetti (mukaanluettuna erittäin suuri aktiviteetti Haemophilus influenzae ja Proteus-organismien kantoja vastaan) ja suuri ,^-lak-tamaasi-stabiliteetti ja niillä on edelleen erikoisen suuri in vit-ro-aktiviteetti Pseudomonas-organismeja, kuten Pseudomonas aerugi-nosan kantoja vastaan.These compounds have broad-spectrum antibiotic activity (including very high activity against strains of Haemophilus influenzae and Proteus organisms) and high β-lactamase stability and still have particularly high in vitro activity against Pseudomonas organisms such as Pseudomonas aeruginosa. against nosan positions.
Erikoisen edullisia yhdisteitä ovat, johtuen niiden erikoisen suuresta aktiviteetista Proteus- ja Pseudomonas-organismeja 6 5 2 5 8 8 vastaan, seuraavat: (6R,7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amido/-3-pyridiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-iso-meeri), (6R,7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , (6Rf 7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amidq7~3-(trans-2-metoksikarbonyylivinyyli)kef-3-eemi-4-karboksyy-lihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amido7-3-pyratsiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , (6R, 7R) -7-/2- (2-karboksiprop-2-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli) aset-amido/kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R, 7R) -3-asetoksimetyyli-7-/2- (1 -karboksisyklopent-1 -yylioksi-imino) - 2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , (6R, 7R) -7-/2- (1- karboksisyklopent-1 -yylioksi-imino) 2- (fur-2-yyli) aset-arnido7-3-pyridiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) t (6R,7R)-7-/2-(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-(trans-2-karboksivinyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihap-po (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2-(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamidqT-3-(1-metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karböksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2”(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(1-karboksibut-3-enyylioksi-imino)- 2-{fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), li 9 65258 (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imi-no)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R ,7R) -7-/2-(1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-pyridiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) > (6R,7R)-7-/2-(1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-(1-metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-{1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-asetoksiraetyyli-7-/2-(1-karboksipropoksi-imino)-2-(fur- 2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(3-karboksipent-3-yylioksi-imino)- 2-(fur-2-yyli)asetamidoTkef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomee-Γΐ) ' (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)- 2-(tien-2-yyli)asetamidg7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , ja niiden ei-myrkylliset johdannaiset, esim. alkalimetalli-suolat f kuten natrium- tai kaliumsuolat.Particularly preferred compounds, due to their particularly high activity against Proteus and Pseudomonas organisms 6 5 2 5 8 8, are the following: (6R, 7R) -7- [2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino) -2 - (fur-2-yl) acetamido / -3-pyridiniummethylcef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -7- [2- (2-carboxyprop-2- Yloxyimino) -2- (fur-2-yl) -acetamido-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) cef-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer) , (6R, 7R) -3-Carbamoyloxymethyl-7- [2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer) ), (6Rf 7R) -7- [2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamide] -3- (trans-2-methoxycarbonylvinyl) cef-3- Eem-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -7- [2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido] -3 -pyrazinium methylcef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -7- [2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetic acid] amido / ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2- (1-carboxycyclopent-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamide] cef-3-em-4 -Carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -7- [2- (1-carboxycyclopent-1-yloxyimino) 2- (fur-2-yl) acetamido] -3-pyridiniummethylcef-3-eme -4-Carboxylic acid (syn-isomer) t (6R, 7R) -7- [2- (1-carboxycyclopent-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) -acetamido] -3- (trans- 2-Carboxyvinyl) cef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -7- [2- (1-carboxycyclopent-1-yloxyimino) -2- (fur-2 -yl) -acetamide-3- (1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) cef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2- (1- carboxycyclopent-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamide-3-ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -7- [2 ”(1-carboxycyclopent-1 -Yloxyimino) -2- (fur-2-yl) -acetamido-7-ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2- (1-carboxybut -3-enyloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamide o7kef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), η 9 65258 (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2- (1-carboxycyclobut-1-yloxyimino) -2- ( fur-2-yl) acetamide-cef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -7- [2- (1-carboxycyclobut-1-yloxyimino) -2- (fur-2 -yl) -acetamido-3-pyridiniummethylcef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer)> (6R, 7R) -7- [2- (1-carboxycyclobut-1-yloxyimino) -2- (fur 2-yl) -acetamido-3- (1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) cef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2 - { 1-Carboxycyclobut-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamide-3-ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer), (6R, 7R) -3-acetoxyacetyl-7- [2- (1-Carboxypropoxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2- (3- Carboxypent-3-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer-Γΐ) '(6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2- (2-Carboxyprop-2-yloxyimino) -2- (thien-2-yl) li) acetamide-cef-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer), and their non-toxic derivatives, e.g. alkali metal salts f such as sodium or potassium salts.
Toinen mielenkiintoinen ryhmä keksinnön mukaisesti valmistettuja kefalosporiini-antibioottejä ovat yhdisteet, joilla on kaavaAnother interesting group of cephalosporin antibiotics prepared according to the invention are compounds of formula
SS
R-C-CO-NH--S ^R-C-CO-NH - S 2
Il 'Il '
'I ._N A w IV'I ._N A w IV
N c/N c /
COOHCOOH
O—(CH) -COOH 2 PO— (CH) -COOH 2 P
jossa R ja W merkitsevät samaa kuin edellä ja p on 1 tai 2, ja niiden ei-myrkylliset johdannaiset.wherein R and W are as defined above and p is 1 or 2, and their non-toxic derivatives.
τ~ 10 65258 Näillä yhdisteillä on laajaspektrinen antibioottinen aktiviteetti ja suuri /3-laktamaasi-stabiliteetti. Yhdisteille on tunnusomaista niiden suuri aktiviteetti Haemophilus influenzae-kantoja vastaan ja niiden erikoisen suuri aktiviteetti Escherichia coli- ja Proteus-organismien kantoja vastaan.τ ~ 10 65258 These compounds have broad-spectrum antibiotic activity and high β-lactamase stability. The compounds are characterized by their high activity against Haemophilus influenzae strains and their particularly high activity against Escherichia coli and Proteus strains.
Erikoisen edullisia edellä kuvattujan yhdisteitä, johtuen niiden erikoisen suuresta aktiviteetista Escherichia coli- ja Pro-teus-organismeja vastaan, ovat seuraavat: (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-£2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-atsidometyyli-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-3-(1 -metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-3-karboamoyylioksimetyyli-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), (6R,7R)-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidg7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).Particularly preferred compounds of the above, due to their particularly high activity against Escherichia coli and Proteus, are the following: (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2 -yl) -acetamido-7-ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -3-azidomethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) -acetamide] cef- 3-Eemi-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamide] -3- (1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) Cef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), (6R, 7R) -3-carboamoyloxymethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] -cef-3-em-4 -carboxylic acid (syn isomer), (6R, 7R) -7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamide] cef-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa millä sopivalla menetelmällä tahansa, esim. BE-patentissa n:o 783 449 kuvattujen menetelmien mukaan.The compounds of the invention may be prepared by any suitable method, e.g. according to the methods described in BE Patent No. 783,449.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkylliset johdannaiset voidaan muodostaa sopivalla tavalla alalla sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Esim. emässuoloja voidaan muodostaa antamalla kefa-lospofiinihapon reagoida natrium-2-etyyliheksanoaatin tai kalium-2-etyyliheksanoaatin kanssa. Biologisesti hyväksyttävät esterijohdannaiset voidaan muodostaa käyttämällä tavanomaisia esteröimisai-neita.Non-toxic derivatives of the compounds of formula I may be conveniently formed according to methods known per se in the art. For example, base salts can be formed by reacting cephalosophinic acid with sodium 2-ethylhexanoate or potassium 2-ethylhexanoate. Biologically acceptable ester derivatives can be formed using conventional esterification agents.
Asyloimisaineita, joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ovat happohalogenidit, erikoisesti hap-pokloridit tai -bromidit. Niitä voidaan valmistaa antamalla kaavan 65258 VI mukaisen hapon tai sen suolan reagoida halogenointiaineen, esim. fosforipentakloridin, tionyylikloridin tai oksalyylikloridin kanssa. Hapon natrium-, kalium- tai trietyyliammoniumsuolan käsitteleminen oksalyylikloridin kanssa on edullista, koska näissä olosuhteissa isomeroituminen on mahdollisimman pientä.Acylating agents which can be used for the preparation of the compounds of the formula I are acid halides, in particular acid chlorides or bromides. They can be prepared by reacting an acid of formula 65258 VI or a salt thereof with a halogenating agent, e.g. phosphorus pentachloride, thionyl chloride or oxalyl chloride. Treatment of the sodium, potassium or triethylammonium salt of the acid with oxalyl chloride is preferred because under these conditions the isomerization is kept to a minimum.
Asylointi käyttäen happohalogenideja voidaan suorittaa vesipitoisessa tai ei-vesipitoisessa reaktioväliaineessa, sopivasti lämpötiloissa -50 - +50°C, edullisesti -20 - +30°C, haluttaessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Sopivia reaktioväliaineita ovat vesipitoiset ketonit, kuten vesipitoinen asetoni, esterit, kuten etyyliasetaatti, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, amidit, kuten dietyyliasetamidi, nitriilit, kuten asetonitriili, tai kahden tai useamman sellaisen liuottimen seokset. Sopivia happoa sitovia aineita ovat tertiääriset amiinit (esim. trietyyliamii-ni tai dimetyylianiliini), epäorgaaniset emäkset (esim. kalsium-karbonaatti tai natriumbikarbonaatti) ja oksiraanit, kuten alempi- 1,2-alkyleenioksidit (esim, etyleenioksidi tai propyleenioksidi), jotka sitovat asyloimisreaktiossa vapautuneen vetyhalogenidin.The acylation using acid halides can be carried out in an aqueous or non-aqueous reaction medium, suitably at temperatures of -50 to + 50 ° C, preferably -20 to + 30 ° C, if desired in the presence of an acid scavenger. Suitable reaction media include aqueous ketones such as aqueous acetone, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, amides such as diethylacetamide, nitriles such as acetonitrile, or mixtures of two or more such solvents. Suitable acid scavengers include tertiary amines (e.g. triethylamine or dimethylaniline), inorganic bases (e.g. calcium carbonate or sodium bicarbonate) and oxiranes such as lower 1,2-alkylene oxides (e.g. ethylene oxide or propylene oxide) which released hydrogen halide.
Kaavan VI mukaisia happoja voidaan käyttää asyloimisainei-na valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, Asylointi käyttäen kaavan VI mukaisia happoja suoritetaan edullisesti kondensoimisai-neen, esim. karbodi-imidin, kuten N,N*-dietyyli-, -dipropyyli- tai -di-isopropyylikarbodi-imidinf N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin tai N-etyyli-N'- Ύ-dinietyyliaminopropyylikarbodi-imidin, karbonyy-liyhdisteen, kuten karbonyyli-imidatsolin, tai, tai isoksatsoli-niumsuolan, kuten N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolinium-perkloraatin, läsnäollessa. Tämän tyyppiset asyloimisreaktiot suoritetaan edullisesti vedettömässä reaktioväliaineessa, esim. metyleenikloridissä, dimetyyliforraamidissa tai asetonitriilissä.Acids of formula VI can be used as acylating agents in the preparation of compounds of formula I. Acylation using acids of formula VI is preferably carried out with a condensing agent, e.g. a carbodiimide such as N, N * -diethyl-, -dipropyl- or -diisopropylcarbodi. -imidine N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or N-ethyl-N'-Ύ-dinethylaminopropylcarbodiimide, a carbonyl compound such as carbonylimidazole, or, or an isoxazolinium salt such as N-ethyl-5-phenylisoxazolinium in the presence of perchlorate. Acylation reactions of this type are preferably carried out in an anhydrous reaction medium, e.g. methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.
Asylointi voidaan myös suorittaa käyttäen muita kaavan VI mukaisten happojen amideja muodostavia johdannaisia, kuten esim. symmetristä anhydridiä tai seka-anhydridiä (esim. pivaliinihapon kanssa tai muodostelmalla se haloforraaatin, kuten alempi-alkyyli-haloformaatin, kanssa). Seka- ja symmetriset anhydridit voidaan muodostaa in situ; esim. seka-anhydridi voidaan muodostaa käyttäen N-etoksi-karbonyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinoliinia. Seka-anhydri-dit voidaan myös muodostaa käyttäen fosforihappoja, rikkihappoa 12 65258 tai alifaattisia tai aromaattisia sulfonihappoja (esim. p-toluee- nisulfonihappoa). Menetelmissä kaavan I mukaisten yhdisteiden vai- €1 b mistamiseksi/ joissa R tai R on karboksi, on useissa tapauksissa tarpeellista suojata karboksiryhmä, esim. substituoimalla se karb- oksyylin suojäävällä ryhmällä, esim. ryhmällä, joka on aikaisemmin 1 9 määritelty substituentin R yhteydessä.The acylation can also be carried out using other amide-forming derivatives of the acids of formula VI, such as, for example, symmetrical anhydride or mixed anhydride (e.g. with pivalic acid or by formation with a haloformate such as lower alkyl haloformate). Mixed and symmetrical anhydrides can be formed in situ; e.g., a mixed anhydride can be formed using N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline. Mixed anhydrides can also be formed using phosphoric acids, sulfuric acid 12 65258 or aliphatic or aromatic sulfonic acids (e.g. p-toluenesulfonic acid). In processes for the preparation of compounds of formula I / wherein R or R is carboxy, it is in many cases necessary to protect the carboxy group, e.g. by substituting it with a carboxyl protecting group, e.g. a group as previously defined in connection with substituent R.
3-asemassa olevien substituenttien muuttaminen voidaan suorittaa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien avulla. Esim. yhdisteet, jotka on substituoitu 3-asemassa ryhmällä -CI^Y/ jossa Y on nukleofiilin tähde, voidaan valmistaa antamalla 3-asetoksimetyyli-kefalosporiinin reagoida nukleofiilin, esim. pyridiinin tai muun tertiäärisen amiinin kanssa GB-patentissa 912 541 kuvatulla tavalla; rikkiä tai typpeä sisältävän tai epäorgaanisen nukleofiilin kanssa GB-patentissa 1 012 943 kuvatulla tavalla; rikkiä sisältävän nukleofiilin kanssa GB-patenteissa 1 059 562, 1 101 423 ja 1 206 305 kuvatulla tavalla; tai typpeä sisältävän nukleofiilin kanssa GB-patenteissa 1 030 630, 1 082 943 ja 1 082 962 kuvatulla tavalla. Yhdisteet, joissa Y on nukleofiilin tähteen johdannainen, esim. silloin kun Y on amino- tai asyyliamidoryhmä, joka on johdettu atsidoryhmästä, voidaan valmistaa GB-patenteissa 1 057 883 ja 1 211 694 kuvatulla tavalla, jolloin nämä patentit lisäksi kuvaavat yhdisteiden, joissa Y on atsido, reaktiota dipolarofiilin kanssa. Yhdisteet, joissa Y on nukleofiilin tähde, voidaan myös valmistaa antamalla 3-halometyylikefalosporiinin reagoida minkä tahansa edellä mainituissa julkaisuissa kuvatun nukleofiilin kanssa, kuten GB-patentissa 1 241 657 kuvatun menetelmän mukaisesti, tai antamalla 3-halometyylikefalosporiinisulfoksidin reagoida minkä tahansa edellä mainituissa julkaisuissa kuvatun menetelmän mukaisesti.Modification of the substituents at the 3-position can be performed by methods described in the literature. For example, compounds substituted at the 3-position with -Cl 2 Y / wherein Y is a nucleophile residue can be prepared by reacting 3-acetoxymethyl-cephalosporin with a nucleophile, e.g., pyridine or other tertiary amine as described in GB Patent 912,541; with a sulfur- or nitrogen-containing or inorganic nucleophile as described in GB Patent 1,012,943; with a sulfur-containing nucleophile as described in GB Patents 1,059,562, 1,101,423 and 1,206,305; or with a nitrogen-containing nucleophile as described in GB Patents 1,030,630, 1,082,943 and 1,082,962. Compounds in which Y is a derivative of a nucleophile residue, e.g. when Y is an amino or acylamido group derived from an azido group, can be prepared as described in GB Patents 1,057,883 and 1,211,694, these patents further describing compounds in which Y is azido, reaction with dipolarophile. Compounds in which Y is a nucleophile residue can also be prepared by reacting 3-halomethylcephalosporin with any of the nucleophiles described in the above publications, such as the method described in GB Patent 1,241,657, or by reacting 3-halomethylcephalosporin sulfoxide according to any of the methods described in the above publications. .
Annettaessa 3-halometyylikefalosporiinisulfidin tai -sulf-oksidiesterin reagoida tertiäärisen typpi-nukleofiilin, kuten pyridiinin kanssa GB-patenteissa 1 241 657 tai 1 326 531 kuvatun menetelmän mukaisesti saadaan reaktiotuote tavallisesti vastaavana 3-pyridiniummetyylihalogenidina. Tällaisten yhdisteiden de-esteröi-minen käsittelemällä trifluorietikkahapolla pyrkii edistämään 7-/4-asyyliamido-sivuketjussa olevan oksi-imino-osan isomeroitumista; isomeroituminen on selvästi ei-haluttua silloin kun tuote, joka si- 13 65258 sältää ainakin 90 % syn-isomeeriä, on saatava tarvitsematta suorittaa isomeerin erotusvaihetta. On myös todettu, että isomeroitumis-ta voidaan olennaisesti vähentää jos 3-pyridiniummetyylihalogenidi muutetaan ei-vetyhalogeenihapon (esim. trifluorietikka-, etikka-, rauurahais-, rikki-, typpi- tai fosforihapon) 3-pyridiniummetyyli-suolaksi ennen de-esteröimistä. Halogenidisuolan muuttaminen ei-vetyhalogenidihapposuolaksi suoritetaan sopivasti käyttäen anionin-vaihtoa. Tämä voidaan suorittaa esim. käyttämällä sopivaa anionin-vaihtohartsia, esim. trifluoriasetaattimuodossa. Käytettäessä anio-ninvaihtohartsia 3-pyridiniummetyylihalogenidia voidaan johtaa hart-sikolonnin lävitse ennen de-esteröimistä. On edullista käyttää inert-tiä orgaanista liuotinta kefalosporiiniyhdisteen riittävän liukenemisen varmistamiseksi. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat alemmat alkanolit, kuten etanoli, ketonit, kuten asetoni, ja nitriilit, kuten asetonitriili.When 3-halomethylcephalosporin sulfide or sulfoxide ester is reacted with a tertiary nitrogen nucleophile such as pyridine according to the method described in GB Patents 1,241,657 or 1,326,531, the reaction product is usually obtained as the corresponding 3-pyridinium methyl halide. De-esterification of such compounds by treatment with trifluoroacetic acid tends to promote isomerization of the oximino moiety in the 7- / 4-acylamido side chain; isomerization is clearly undesirable when a product containing at least 90% of the syn isomer must be obtained without having to perform an isomer separation step. It has also been found that isomerization can be substantially reduced if the 3-pyridinium methyl halide is converted to the 3-pyridinium methyl salt of a non-hydrogen halide acid (e.g., trifluoroacetic, acetic, formic, sulfuric, nitric or phosphoric acid) prior to deesterification. Conversion of the halide salt to the non-hydrogen halide acid salt is conveniently performed using anion exchange. This can be done e.g. using a suitable anion exchange resin, e.g. in trifluoroacetate form. When an anion exchange resin is used, the 3-pyridinium methyl halide can be passed through a resin column before de-esterification. It is preferable to use an inert organic solvent to ensure adequate dissolution of the cephalosporin compound. Suitable organic solvents include lower alkanols such as ethanol, ketones such as acetone, and nitriles such as acetonitrile.
3-hydroksimetyyli-yhdisteiden karbamoyloiminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä. Esim. 3-hydroksimetyyli-kefalospo-riinin voidaan antaa reagoida isosyanaatin kanssa, jolla on kaava R -NCO (jossa R on labiili substituenttiryhmä tai alkyyliryhmä) yhdisteen saamiseksi, joka sisältää 3-asemassa substituentin, jolla 6 6 on kaava -CH-O-CONHR (jossa R merkitsee samaa kuin edellä). Jos R on labiili substituentti, voidaan substituentti haluttaessa myöhemmin lohkaista, esim. hydrolyysin avulla 3-karbamoyylioksimetyyli- Θ ryhmän muodostamiseksi. Labiilit R -ryhmät, jotka sen jälkeen ovat helposti lohkaistavissa, ovat kloorisulfonyyli ja bromisulfonyyli; halogenoidut alemmat alkanoyyliryhmät, kuten diklooriasetyyli ja triklooriasetyyli; halogenoidut alemmat alkoksikarbonyylit, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli. Nämä labiilit Re-ryhmät voidaan yleensä lohkaista hapolla tai emäksellä katalysoidulla hydrolyysil-lä (esim. emäksellä katalysoidulla hydrolyysillä käyttäen natriumbikarbonaattia) .The carbamoylation of the 3-hydroxymethyl compounds can be carried out by known methods. For example, 3-hydroxymethyl-cephalosporin can be reacted with an isocyanate of formula R -NCO (where R is a labile substituent group or an alkyl group) to give a compound containing a substituent of formula -CH-O- in the 3-position. CONHR (where R is as defined above). If R is a labile substituent, the substituent may be subsequently cleaved, if desired, e.g. by hydrolysis to form a 3-carbamoyloxymethyl group. Labile R groups which are then readily cleavable include chlorosulfonyl and bromosulfonyl; halogenated lower alkanoyl groups such as dichloroacetyl and trichloroacetyl; halogenated lower alkoxycarbonyls such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. These labile Re groups can generally be cleaved by acid or base catalyzed hydrolysis (e.g., base catalyzed hydrolysis using sodium bicarbonate).
Toinen karbamoyloimisaine käytettäväksi 3-hydroksimetyyli-kefalosporaanien karbamoyloimisessa on syanihappo, joka muodostetaan sopivasti in situ esim. alkalimetallisyanaatista, kuten nat-riumsyanaatista, jolloin reaktiota edistää hapon, esim. voimakkaan orgaanisen hapon, kuten trifluorietikkahapon läsnäolo. Syanihappo 14 6 5258 6 6 vastaa yhdistettä, jolla on kaava R -NCO, jossa R on vety, ja siten sen avulla voidaan suoraan muuttaa 3-hydroksimetyyli-kefalospo-riini 3-karbamoyylioksimetyyli-analogiksi.Another carbamoylating agent for use in carbamoylating 3-hydroxymethyl-cephalosporans is cyanic acid, which is suitably formed in situ from e.g. an alkali metal cyanate such as sodium cyanate, the reaction being promoted by the presence of an acid, e.g. a strong organic acid such as trifluoroacetic acid. Cyanic acid 14 6 5258 6 6 corresponds to a compound of formula R -NCO, wherein R is hydrogen, and thus can be used to directly convert 3-hydroxymethyl-cephalosporin to the 3-carbamoyloxymethyl analog.
3-hydroksimetyyli-kefalosporiinit, joita käytetään edellä mainituissa karbamoyloimisreaktioissa, voidaan valmistaa esim. GB-patentissa 1 121 308 ja BE-patenteissa 783 449 ja 841 937 kuvatuilla tavoilla.The 3-hydroxymethyl-cephalosporins used in the aforementioned carbamoylation reactions can be prepared, e.g., as described in GB Patent 1,121,308 and BE Patents 783,449 and 841,937.
Kefalosporiini-yhdisteitä, joissa on asyylioksimetyyliryh-mä substituenttina 3-asemassa/ voidaan esim. valmistaa kefalospo-riini-yhdisteestä, jossa on -CH2X-ryhmä (X on H tai hapon H X-täh-de, jonka pKa-arvo on korkeintaan 4,0/ edullisesti korkeintaan 3,5 mitattuna vedessä 25°C:ssa) 3-asemassa. X voi siten olla esim. kloori, bromi, jodi, formyylioksi, asetoksi, jossa on ainakin yksi elektronia puoleensa vetävä substituentti (λ-hiiliatomissa, tai renkaaseen substituoitu bentsoyylioksiryhmä (rengassubstituentti on elek-ronia puoleensa vetävä, kuten on kuvattu GB-patentissa 1 241 657), ja nukleofiilinen korvausreaktio halutun 3-asemassa olevan asyyli-oksimetyylin muodostamiseksi voidaan suorittaa edellä mainitussa GB-patentissa 1 241 657 kuvatulla tavalla. Vaihtoehtoisesti silloin kun X on hydroksi, 3-asyylioksimetyyli-kefalosporiini voidaan saada asyloimalla vastaavasti GB-patentissa 1 141 293 kuvatulla tavalla, so. aralkyloimalla 4-karboksyryhmä, asyloimalla suojatun yhdisteen 3-hydroksimetyyliryhmä ja sen jälkeen poistamalla aralkyyli-ryhmä.Cephalosporin compounds having an acyloxymethyl group as a substituent at the 3-position / can be prepared, for example, from a cephalosporin compound having a -CH 2 X group (X is H or an X residue of an acid H having a pKa of up to 4 .0 / preferably not more than 3.5 measured in water at 25 ° C) in the 3-position. Thus, X may be, e.g., chlorine, bromine, iodine, formyloxy, acetoxy having at least one electron-withdrawing substituent (on a λ carbon atom, or a ring-substituted benzoyloxy group (the ring substituent is an electron-attracting substituent, as described in GB Patent 1,241 657), and a nucleophilic displacement reaction to form the desired 3-position acyloxymethyl can be performed as described in the aforementioned GB Patent 1,241,657. as described, i.e. by aralkylation of the 4-carboxy group, acylation of the 3-hydroxymethyl group of the protected compound and subsequent removal of the aralkyl group.
Yhdisteet, joissa on vinyyli- tai substituoitu vinyyliryhraä 3-asemassa, voidaan saada BE-patentissa 761 897 kuvatulla tavalla.Compounds with a vinyl or substituted vinyl group in the 3-position can be obtained as described in BE Patent 761,897.
Keksinnön mukaisella tavalla saadut Δ -kefalosporiinieste- 3 ri-johdannaiset voidaan muuttaa vastaaviksi -johdannaisiksi esim. käsittelemällä A2-esteriä emäksellä.The Δ-cephalosporin ester derivatives obtained in the manner according to the invention can be converted into the corresponding derivatives, e.g. by treating the A2 ester with a base.
Kef-2-eemi-reaktiotuotteet voidaan myös hapettaa vastaavaksi kef-3-eemi-1-oksidiksi esim. antamalla reagoida perhapon kanssa edellä kuvatulla tavalla; saatu sulfoksidi voidaan tarvittaessa sen jälkeen pelkistää myöhemmin kuvattavalla tavalla vastaavaksi kef- 3-eemi-sulfidiksi.The cef-2-emem reaction products can also be oxidized to the corresponding cef-3-emem-1-oxide, e.g., by reaction with peracid as described above; the resulting sulfoxide can then, if necessary, be subsequently reduced to the corresponding cef-3-emem sulfide as described later.
Silloin, kun saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa q on 1, tämä voidaan muuttaa vastaavaksi sulfidiksi esim. pelkistämällä vastaava asyylioksisulfonium- tai alkyylioksisulfoniumsuola, joka 15 6 5 2 5 8 on valmistettu in situ antamalla reagoida esim. asetyylikloridin kanssa asetoksisulfoniumsuolan ollessa kysymyksessä, jolloin pelkistys suoritetaan esim. natriumditioniitin tai jododi-ionin avulla kaliumjodidin liuoksessa veteen sekoittuvassa liuottimessa, esim. etikkahapossa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliform-amidissa tai dimetyyliasetamidissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -20 - +50°C.When a compound of formula VII wherein q is 1 is obtained, this can be converted to the corresponding sulphide, e.g. by reduction of the corresponding acyloxysulphonium or alkyloxysulphonium salt, prepared in situ by reaction with e.g. acetyl chloride in the case of the acetoxysulphonium salt, whereby the reduction is carried out, for example, with sodium dithionite or iodine ion in a solution of potassium iodide in a water-miscible solvent, e.g. acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylacetamide. The reaction can be carried out at a temperature of -20 to + 50 ° C.
Kun kaavan I mukainen yhdiste saadaan isomeerien seoksena, syn-isomeeri voidaan saada esim. tunnettujen menetelmien mukaan, kuten kiteyttämällä tai kromatografoimalla. Syn- ja anti-isomeerit voidaan erottaa tunnetulla tavalla, esim. ultraviolettispektrien, ohutkerros- tai paperi-kromatografiän avulla tai protoni-magneettis-ten resonanssispektrien avulla. Esim. kaavan I mukaisten syn-yhdis-teiden DMSO-dg-liuoksien PMR-spektreissä on amidi-NH-kaksoisviiva alempana kuin vastaavien anti-isomeerien PMR-spektreissä. Näitä tekijöitä voidaan käyttää reaktioiden ohjaamiseen.When a compound of formula I is obtained as a mixture of isomers, the syn-isomer can be obtained, e.g., by known methods such as crystallization or chromatography. The syn and anti-isomers can be separated in a known manner, e.g. by means of ultraviolet spectra, thin-layer or paper chromatography or by proton-magnetic resonance spectra. For example, the PMR spectra of the DMSO-dg solutions of the syn compounds of formula I have an amide-NH double line lower than the PMR spectra of the corresponding anti-isomers. These factors can be used to control reactions.
Kaavan V mukaiset lähtöaineet, joissa P on vetyatomi, voidaan esim. valmistaa BE-patentissa 774 480 ja FR-patentissa 2 165 834 kuvatulla tavalla. Kaavan V mukaiset lähtöaineet, joissa P on halogeeniatomi, kuten fluori, kloori tai bromi, voidaan esim. valmistaa DE-OLS 2 408 686:ssa kuvatulla tavalla. Kaavan VI mukaiset hapot voidaan saada antamalla glyoksyylihapon, jolla on kaavaThe starting materials of formula V in which P is a hydrogen atom can be prepared, for example, as described in BE patent 774,480 and FR patent 2,165,834. The starting materials of the formula V in which P is a halogen atom, such as fluorine, chlorine or bromine, can be prepared, for example, as described in DE-OLS 2 408 686. Acids of formula VI can be obtained by administering a glyoxylic acid of formula
R-CO-COOH VIIIR-CO-COOH VIII
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai sen esterin reagoida hydr-oksyyliamiini-johdannaisen kanssa, jolla on kaavawherein R is as defined above, or its ester is reacted with a hydroxylamine derivative of the formula
Ra I 20Ra I 20
H_N-0-(CHo) -C-(CH_) -COOR υ IXH_N-O- (CHo) -C- (CH_) -COOR υ IX
2 2 m I 2 n2 2 m I 2 n
Rb jossa Ra, Rb, R^, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Saatu happo tai esteri voidaan erottaa syn- ja anti-isomeereiksi, esim. kiteyttämällä, kromatografoimalla tai tislaamalla, minkä jälkeen esteri johdannaiset voidaan hydrolysoida vastaavaksi hapoksi.Rb wherein Ra, Rb, R1, m and n are as defined above. The resulting acid or ester can be separated into syn and anti-isomers, e.g., by crystallization, chromatography, or distillation, after which the ester derivatives can be hydrolyzed to the corresponding acid.
Kaavan VI mukaiset hapot voidaan myös valmistaa eetteröi-mällä happo, jolla on kaava 65258 16Acids of formula VI can also be prepared by etherification of an acid of formula 65258 16
R-C-COOHR-C-COOH
IIII
N XN X
\\
OHOH
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, esim. antamalla yhdisteen, jolla on kaavawherein R is as defined above, e.g. by administering a compound of formula
Ra l 20Ra l 20
T-(CH„) -C-(CH_) -<ΧΧΜΤυ XIT- (CH „) -C- (CH_) - <ΧΧΜΤυ XI
2 m I 2 n2 m I 2 n
Rb jossa Ra, Rb, R^, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja T on halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi, tai sulfaatti tai sulfo-naatti, kuten tosylaatti. Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa joko ennen esteröimistä tai sen jälkeen. Eetteröimisreaktio suoritetaan edullisesti emäksen, esim. kalium-tert,-butoksidin tai nat-riumhydridin läsnäollessa ja se suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyylisulfoksidissa, syklisessä eetterissä r kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai N,N-disubsti-tuoidussa amidissa, kuten dimetyyliformamidissa. Näissä olosuhteissa oksi-iminoryhmän konfiguraatio jää olennaisesti muuttumatta eet-teröimisreaktion aikana.Rb wherein Ra, Rb, R1, m and n are as defined above and T is halogen such as chlorine, bromine or iodine, or a sulphate or sulphonate such as tosylate. Separation of isomers can be performed either before or after esterification. The etherification reaction is preferably carried out in the presence of a base, e.g. potassium tert-butoxide or sodium hydride, and is preferably carried out in an organic solvent, e.g. dimethyl sulfoxide, a cyclic ether r such as tetrahydrofuran or dioxane, or N, N-disubstituted amide, such as amide. Under these conditions, the configuration of the oximino group remains essentially unchanged during the etherification reaction.
Kaavan VI mukaiset hapot ja niistä johdetut asyloimisaineet (esim. asyylihalogenidit, kuten kloridit) ovat uusia yhdisteitä.Acids of formula VI and acylating agents derived therefrom (e.g. acyl halides such as chlorides) are novel compounds.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden johdannaiset, joissa 7^-asyy-liamido-sivuketjun karboksisubstituentti on substituoitu karboksyy-lin suojaryhmällä, ovat myös uusia yhdisteitä. Nämä monoesterijohdannaiset, joiden kaava onDerivatives of the compounds of formula I in which the carboxy substituent of the 7β-acylamido side chain is substituted by a carboxyl protecting group are also novel compounds. These monoester derivatives of the formula
H HH H
' ' e j · . S.'' e j ·. S.
R-C-CO-NH --f NR-C-CO-NH --f N
i .ZZJ—i .ZZJ—
\ I\ I
\ * COOH\ * COOH
\ R\ R
X 1 20 O-(CH-) -C-(CH0) -COOR υ 2 m | 2 n R» I; 17 65258 jossa R, Ra, Rb, P, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on karboksyylin suojaryhmä, kuten t-butyyli tai difenyylimetyyli, ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia antibioottisia yhdisteitä. Kaavan XII mukaisilla yhdisteillä voi olla antibioottista aktiviteettia, vaikkakin yleensä erittäin pienessä määrässä verrattuna vastaaviin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.X 1 20 O- (CH-) -C- (CHO) -COOR υ 2 m | 2 n R »I; 17 65258 wherein R, Ra, Rb, P, m and n are as defined above and R1 is a carboxyl protecting group such as t-butyl or diphenylmethyl are valuable intermediates in the preparation of antibiotic compounds of formula I. The compounds of formula XII may have antibiotic activity, although generally in very small amounts compared to the corresponding compounds of formula I.
20 1920 19
Karboksyylin suojaryhmätR , ja R , joita käytetään valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä tai valmistettaessa tarvittavia lähtöaineita, ovat edullisesti ryhmiä, jotka voidaan helposti lohkaista pois synteesin sopivassa vaiheessa, edullisesti viimeisessä vaiheessa. Kuitenkin voi olla sopivaa eräissä tapauksissa käyttää biologisesti hyväksyttävää, metabolisesti labiilia suojaryh-mää, kuten asyylioksimetyyliryhmiä (esim. pivaloyylioksimetyyli) ja säilyttää nämä lopullisessa tuotteessa kaavan I mukaisen yhdisteen biologisesti hyväksyttävän esterijohdannaisen saamiseksi.The carboxyl protecting groups R 1 and R used in the preparation of the compounds of formula I or in the preparation of the necessary starting materials are preferably groups which can be easily cleaved off at a suitable stage of the synthesis, preferably in the last stage. However, in some cases it may be appropriate to use a biologically acceptable, metabolically labile protecting group such as acyloxymethyl groups (e.g. pivaloyloxymethyl) and retain these in the final product to give a biologically acceptable ester derivative of the compound of formula I.
Sopivat karboksyylin suojaryhmät ovat hyvin tunnettuja tällä alalla ja luettelo edullisista suojatuista karboksyyliryhmis-tä on esitetty BE-patentissa 783 449; niitä ovat aryyli-alempi-alkoksikarbonyyli, kuten p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli ja difenyylimetoksikarbonyyli; alempi-alk-oksikarbonyyliryhmät, kuten t-butoksikarbonyyli; ja alemmat halo-alkoksikarbonyyliryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli. Karboksyylin suojaryhmät voidaan sen jälkeen poistaa sopivalla kirjallisuudessa kuvatulla tavalla; siten esim. hapolla tai emäksellä katalysoitua hydrolyysiä voidaan käyttää useissa tapauksissa samoin kuin entsymaattisesti katalysoitua hydrolyysiä.Suitable carboxyl protecting groups are well known in the art and a list of preferred protected carboxyl groups is provided in BE Patent 783,449; they include aryl-lower alkoxycarbonyl such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenylmethoxycarbonyl; lower alkoxycarbonyl groups such as t-butoxycarbonyl; and lower haloalkoxycarbonyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. The carboxyl protecting groups can then be removed as appropriate as described in the literature; thus, e.g., acid- or base-catalyzed hydrolysis can be used in many cases as well as enzymatically catalyzed hydrolysis.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät yli 0,1 %, esim.The pharmaceutical compositions contain more than 0.1%, e.g.
0,1 - 99 %, edullisesti 10 - 60 % aktiivista ainetta riippuen annostustavasta. Yksikköannoksina voi annos sisältää 50 - 1500 mg aktiivista ainetta. Aikuiselle ihmiselle käytettävä annos on edullisesti 500 - 5000 mg/päivä riippuen annostustavasta ja -tiheydestä, vaikkakin käsiteltäessä Pseudomonas-infektioita tarvitaan suurempia päiväannoksia.0.1 to 99%, preferably 10 to 60% of active ingredient, depending on the mode of administration. Unit doses may contain from 50 to 1500 mg of active substance. The dose for an adult human is preferably 500 to 5000 mg / day, depending on the method and frequency of administration, although higher daily doses are required for the treatment of Pseudomonas infections.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja antibiootteja voidaan annostella myös yhdistelmänä muiden terapeuttisten aineiden, kuten antibioottien, esim. penisilliinien, tetrasykliinien ta muiden ke-falosporiinien kanssa.The antibiotics prepared according to the invention can also be administered in combination with other therapeutic agents, such as antibiotics, e.g. penicillins, tetracyclines or other cephalosporins.
18 6525818 65258
Farmakologisten kokeiden tulokset Määritettiin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ja niitä muistuttavien, Fl-hakemuksesta 1363/72 tunnettujen yhdisteiden mikro-organismeja hävittävä vaikutus (pienin mikrobikasvua estävä pitoisuus) tavanomaisella laimennusmene-telmällä.Results of pharmacological experiments The microorganism-killing effect (lowest antimicrobial concentration) of the compounds prepared by the process of the invention and the resembling compounds known from F1 application 1363/72 was determined by a conventional dilution method.
Tutkituilla yhdisteillä oli seuraava yleinen kaava:The compounds tested had the following general formula:
.S.S
R-C - CONH--S \R-C - CONH - S \
l| I Il | I I
n ^-N^J-CH2OCOCH3n 2 -N 2 J-CH 2 OCOCH 3
0Ra T0Ra T
COOHCOOH
jossa substituenteilla on seuraava merkitys:wherein the substituents have the following meaning:
Keksinnön mukaisella menetelmällä Hakemuksen 1363/72 mukaiset valmistetut yhdisteet yhdisteetCompounds prepared by the process of the invention according to Application 1363/72
Esimerkki Esimerkki n:o R Ra n:o r Ra 1 'CH2COOH 35 ~CH3 2 \s/ -CH2C00H 8 "CH3 3 -CHjCOOH 29 -CHjPh ._. _-COOH i--1 f--1Example Example No. R Ra No. No. Ra 1 'CH2COOH 35 ~ CH3 2 \ s / -CH2C00H 8 "CH3 3 -CHjCOOH 29 -CHjPh ._. _-COOH i - 1 f - 1
7 O Ώ - <><J7 O Ώ - <> <J
20 <\/_ -CH2CH2COOH 39 ~CH2CH3 19 6525820 <\ / _ -CH2CH2COOH 39 ~ CH2CH3 19 65258
Seuraavassa taulukossa on esitetty saadut tulokset.The following table shows the results obtained.
TaulukkoTable
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ja vertailuyhdisteiden mikro-organismeja hävittävä vaikutus (pienin estopitoisuus, ^ug/ml) *PS +Pi § o) •H *τΗ Ή ro s s u <-iMicroorganism killing effect of the compounds and reference compounds prepared by the process of the invention (minimum inhibitory concentration, .mu.g / ml) * PS + Pi § o) • H * τΗ Ή ro s s u <-i
Pci Tn#>r*lr1ci r~ W W 3 —· ζPci Tn #> r * lr1ci r ~ W W 3 - · ζ
£*simerKKi m H H E Λ «J£ * simerKKi m H H E Λ «J
•h n} A = tämä ή ή ή jg h h H H rH 04 ^ ^ O ^ hAkpiniiQ O O O ϊ^ι o H ^ ^ najteraus ^ O o -μ to <n B = 1363/72 · · . u u W H pq en cu cu A 1 0,25 0,5 0,5 0,25 <0,125 <0,125 B 35 4 4 4 4 8 0,13 A 2 2 4 4 2 0,25 0,25 B 8 16 - 125 125 16 0,5 A3 2 4 42 2 <0,125 B 29 31 - 31 31 62 62 A 7 2 2 2 2 0,25 <0,125 B 69 4 4 4 8 4 0,125 A 20 4 4 4 2 0,5 <0,125 B 39 8 8 8 62,5 0,13 20 6 5 2 5 8• h n} A = this ή ή ή jg h h H H rH 04 ^ ^ O ^ hAkpiniiQ O O O ϊ ^ ι o H ^ ^ najteraus ^ O o -μ to <n B = 1363/72 · ·. uu WH pq en cu cu A 1 0.25 0.5 0.5 0.25 <0.125 <0.125 B 35 4 4 4 4 8 0.13 A 2 2 4 4 2 0.25 0.25 B 8 16 - 125 125 16 0.5 A3 2 4 42 2 <0.125 B 29 31 - 31 31 62 62 A 7 2 2 2 2 0.25 <0.125 B 69 4 4 4 8 4 0.125 A 20 4 4 4 2 0.5 < 0.125 B 39 8 8 8 62.5 0.13 20 6 5 2 5 8
Kuten taulukosta selvästi ilmenee, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on parempi aktiivisuus kuin niitä muistuttavilla tunnetuilla yhdisteillä.As is clear from the table, the compounds prepared by the process of the invention have better activity than the known compounds resembling them.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Tuotteiden rakenne on vahvistettu PMR-spekt-roskopian (lähtöaineiden valmistus ja esimerkit) ja IR-spektrosko-pian (vain esimerkit) avulla.The following examples illustrate the invention. All temperatures are in degrees Celsius. The structure of the products has been confirmed by PMR spectroscopy (preparation of starting materials and examples) and IR spectroscopy (examples only).
Lähtöaineiden valmistus 1. 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etik- kahappo (syn-isomeeri)Preparation of starting materials 1. 2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetic acid (syn-isomer)
Seoksent jossa oli 4,2 g fur-2-yyliglyoksyylihappoa, 4,5 g t-butoksikarbonyylimetoksiamiinia ja 50 ml vettä, pH saatettiin arvoon 5,0 käyttäen 2-n natriumhydroksidiliuosta. Saatua liuosta sekoitettiin 16 tuntia. Liuoksen pH nostettiin arvoon 7,0 ja liuos pestiin kahdesti eetterillä. Vesipitoinen liuos tehtiin happameksi pH-arvoon 1,8 eetterillä ja uutettiin lisäeetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 7,62 g kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin hiilitetrakloridista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (3,67 g, 46 %) sp, 105 ,1 - 106,2°C, X niaks 6 fosfaattipuskuri) 277,5 nm (£ 16 300) .A mixture of 4.2 g of fur-2-ylglyoxylic acid, 4.5 g of t-butoxycarbonylmethoxyamine and 50 ml of water was adjusted to pH 5.0 with 2N sodium hydroxide solution. The resulting solution was stirred for 16 hours. The pH of the solution was raised to 7.0 and the solution was washed twice with ether. The aqueous solution was acidified to pH 1.8 with ether and extracted with additional ether. The combined ether extracts were washed (water, brine), dried and concentrated to give 7.62 g of a solid which was crystallized from carbon tetrachloride to give the title compound (3.67 g, 46%) mp 105, 1-106.2 °. C, X niaks 6 phosphate buffer) 277.5 nm (£ 16,300).
2. 2-t-butoksikarbonyylimetoksl-imino-2-(tien-3-yyll)etik- kahappo (syn-isomeeri)2. 2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (thien-3-yl) acetic acid (syn isomer)
Tien-3-yyliglyoksyylihapon ja t-butoksikarbonyylimetoksi-amiinin annettiin reagoida valmistuksessa 1 kuvatulla tavalla otsikon yhdisteen saamiseksi, sp. 102,6 - 104,4°C (hiilitetrakloridista), λ. maks (pH 6 fosfaattipuskuri) 258 nm (£ 13 700).Thien-3-ylglyoxylic acid and t-butoxycarbonylmethoxyamine were reacted as described in Preparation 1 to give the title compound, m.p. 102.6-104.4 ° C (from carbon tetrachloride), λ. max (pH 6 phosphate buffer) 258 nm (£ 13,700).
3♦ 2-RS- Ot-t-butoksikarbonyylibentsyylioksi-imino-2-(fur- 2-yyll)etikkahappo (syn-isomeeri) a) i) Seosta, jossa oli 24,5 g N-hydroksiftalimidiä, 16,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 41 g t-butyyli-CX-bromifenyyliase-taattia ja 225 ml dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 18 tuntia ja sitten kaadettiin 1 ,2 litraan vettä. Saostunut aine suodatettiin erilleen, pestiin hyvin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin mety-loidusta alkoholista, jolloin saatiin (t-butoksikarbonyyli)- bentsyylioksi7-ftalimidi (41 g, 78 %), sp. 120,6 - 121,5°C.3 ♦ 2-RS-Ot-t-butoxycarbonylbenzyloxyimino-2- (fur-2-yl) acetic acid (syn-isomer) a) i) A mixture of 24.5 g of N-hydroxyphthalimide, 16.5 g of anhydrous potassium carbonate, 41 g of t-butyl CX-bromophenyl acetate and 225 ml of dimethyl sulfoxide were stirred for 18 hours and then poured into 1.2 liters of water. The precipitate was filtered off, washed well with water, dried and crystallized from methylated alcohol to give (t-butoxycarbonyl) benzyloxy-7-phthalimide (41 g, 78%), m.p. 120.6-121.5 ° C.
21 65258 ii) Liuokseen, jossa oli 40 g edellä mainittua oksiftalimi-diä 500 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 11,4 ml 100-% hydratsii-nihydraattia. Sakka muodostui välittömästi. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, minkä jälkeen lisättiin riittävä määrä 5-n ammoniumhydroksi-diliuosta sakan liuottamiseksi. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kerran metyleenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 25,0 g (98 %) t-butyyli- et— (amino-oksi)fenyyliasetaattia värittöminä kiteinä, sp. 48,2 - 49,6°C.21 65258 ii) To a solution of 40 g of the above oxyphthalimide in 500 ml of dichloromethane was added 11.4 ml of 100% hydrazine hydrate. A precipitate formed immediately. The mixture was stirred for 1.5 hours, after which a sufficient amount of 5N ammonium hydroxide solution was added to dissolve the precipitate. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted once with methylene chloride. The combined organic extracts were washed (water, saturated brine), dried and concentrated to give 25.0 g (98%) of t-butyl ethyl- (aminooxy) phenylacetate as colorless crystals, m.p. 48.2-49.6 ° C.
b) Fur-2-yyliglyoksyylihapon ja t-butyyli- CL -(amino-oksi)-fenyyliasetaatin annettiin reagoida valmistuksessa 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste, 42-% saanto, sp. 97,9 - 98,9°C (hiilitetrakloridista), X ^ (pH 6 fosfaattipuskuri) 278 nm (6 18 400).b) Fur-2-ylglyoxylic acid and t-butyl CL- (aminooxy) phenylacetate were reacted as described in Preparation 1 to give the title compound, 42% yield, m.p. 97.9-98.9 ° C (from carbon tetrachloride), λ max (pH 6 phosphate buffer) 278 nm (6,184,400).
4. 2-t-butokslkarbonyylimetoksi-imino-2-(tien-2-yyli)etik-kahappo (syn-isomeeri)4. 2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2- (thien-2-yl) acetic acid (syn isomer)
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (60 % dispersioöljyssä, 0,96 g) tetrahydrofuraanissa (40 ml), lisättiin 1,71 g 2-hydroksi-imino-2-(tien-2-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 25 ml di-metyylisulfoksidia ja sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunti. Seokseen lisättiin 1,78 g t-butyyliklooriasetaattia, sekoitettiin 16 tuntia ja sen jälkeen kaadettiin 300 ml:aan vettä. Kun oli pesty kahdesti eetterillä, tehtiin vesipitoinen faasi happameksi pH-arvoon 1,7. Pestyjen (vesi, kyllästetty suolaliuos) ja kuivattujen uutteiden eetterillä uuttamisen ja väkevöimisen jälkeen saatiin 2,71 g ainetta, joka kiteytyi hiilitetrakloridista otsikon mukaiseksi yhdisteeksi (0,952 g, 33 %) , sp. 88,3 - 91,3°C, X (pH 6 fosfaat tipuskuri) 270,5 ja 288,5 nm (£ 9 200 ja 10 800).To a stirred suspension of sodium hydride (60% in dispersion oil, 0.96 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added 1.71 g of 2-hydroxyimino-2- (thien-2-yl) acetic acid (syn isomer). The mixture was stirred for 30 minutes, after which 25 ml of dimethyl sulfoxide was added and stirring was continued for another 1 hour. To the mixture was added 1.78 g of t-butyl chloroacetate, stirred for 16 hours and then poured into 300 ml of water. After washing twice with ether, the aqueous phase was acidified to pH 1.7. After washing (water, saturated brine) and extracting the dried extracts with ether, 2.71 g of material crystallized from carbon tetrachloride to give the title compound (0.952 g, 33%), m.p. 88.3-91.3 ° C, λ (pH 6 phosphate peak buffer) 270.5 and 288.5 nm (£ 9,200 and 10,800).
5. 2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imlno)-2-(fur- 2-yyli)etikkahappo (syn-isomeeri)5. 2- (2-t-Butoxycarbonyl-prop-2-yloxy-imino) -2- (fur-2-yl) -acetic acid (syn-isomer)
Liuos, jossa oli 14,1 g 2-(fur-2-yyli)-2-hydroksi-imino-etikkahappoa (syn-isomeeri) 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin yhdellä kertaa magneettisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 22,4 g kalium-t-butoksidia 400 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, jolloin reaktioseosta pidettiin kuivan typen atmosfäärissä. Muodostui geeli, 22 65258 joka sekoitettaessa muuttui hienojakoiseksi keltaiseksi aineeksi. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 24,0 g t-butyyli-2-bromi-2-metyylipropionaattia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, tunnin aikana huoneen lämpötilassa reaktioseok-seen. Lisäyksen päätyttyä saatua liuosta sekoitettiin vielä tunti. Reaktioseos kaadettiin 1,5 litraan jäävettä ja tehtiin happameksi eetterillä (500 ml) pH-arvoon 1,8 väkevällä kloorivetyhapolla. Erottui kaksi kerrosta ja vesipitoinen kerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kerran vedellä ja uutettiin sen jälkeen natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Yhdistetyt alkaaliset uutteet tehtiin happameksi eetterillä pH-arvoon 1,8 väkevällä kloori-vetyhapolla, ja hapan liuos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja vä-kevöitiin keltaiseksi öljyksi, joka kiteytyi suurtyhjössä (22,41 g, 83 %) , A.maks (etanoli) 272,5 nm (8 15 400).A solution of 14.1 g of 2- (fur-2-yl) -2-hydroxyiminoacetic acid (syn-isomer) in 100 ml of dimethyl sulfoxide was added in one portion to a magnetically stirred solution of 22.4 g of potassium. t-butoxide in 400 ml of dimethyl sulfoxide, keeping the reaction mixture under a dry nitrogen atmosphere. A gel was formed, 22 65258 which, on stirring, turned into a fine yellow substance. Stirring was continued for 1 hour and then a solution of 24.0 g of t-butyl 2-bromo-2-methylpropionate in 50 ml of dimethyl sulfoxide was added over 1 hour at room temperature to the reaction mixture. At the end of the addition, the resulting solution was stirred for another hour. The reaction mixture was poured into 1.5 liters of ice water and acidified with ether (500 ml) to pH 1.8 with concentrated hydrochloric acid. Two layers separated and the aqueous layer was extracted with ether. The combined ether extracts were washed once with water and then extracted with aqueous sodium bicarbonate solution. The combined alkaline extracts were acidified with ether to pH 1.8 with concentrated hydrochloric acid, and the acidic solution was extracted with ether. The combined ether extracts were washed (water, brine), dried and concentrated to a yellow oil which crystallized under high vacuum (22.41 g, 83%), λmax (ethanol) 272.5 nm (8,400 nm).
Saatu aine (22,4 g) kiteytettiin hiilitetrakloridista (25 ml), jolloin saatiin otsikon yhdiste (16,42 g, 61 %), sp. 72,5 -7 4 ,2°C (73,0°C).The obtained material (22.4 g) was crystallized from carbon tetrachloride (25 ml) to give the title compound (16.42 g, 61%), m.p. 72.5-7 4, 2 ° C (73.0 ° C).
Seuraavassa taulukossa I on lueteltu muut lähtöaineet. Ne valmistettiin muodostamalla 2-(fur-2-yyli)-2-hydroksi-iminoetikka-hapon (syn-isomeeri) dikaliumsuola kuivan typen atmosfäärissä, ja alkyloimalla halogeeni-t-butyyliesterillä kohdassa 5 kuvatulla tavalla, jonka jälkeen tuotteet eristettiin kaatamalla reaktioseos veteen, tekemällä liuos happameksi ja uuttamalla tavallisella tavalla (menetelmä A)· puoliesterit valmistettiin käyttämällä halo-geeni-difenyylimetyyliesteriä (menetelmä B).The following starting materials are listed in Table I below. They were prepared by forming the dipotassium salt of 2- (fur-2-yl) -2-hydroxyiminoacetic acid (syn-isomer) under a dry nitrogen atmosphere, and alkylating with halogen t-butyl ester as described in 5, after which the products were isolated by pouring the reaction mixture into water. by acidifying the solution and extracting in the usual manner (method A) · the half-esters were prepared using halogen-diphenylmethyl ester (method B).
---- - Ί^· ^ t— V W---- - Ί ^ · ^ t— V W
. ;-1-—--------- O S g CM „ —’ ' pi oo vo ro r» en m in m vo o o | ^ «N, ^ rH 00 00 00 ro ro I o vo . 5. ; -1 -—--------- O S g CM „- '' pi oo vo ro r» en m in m vo o o | ^ «N, ^ rH 00 00 00 ro ro I o vo. 5
^ vo o ... M^ vo o ... M
in CO VO 00 r- -Pin CO VO 00 r- -P
, . »CM » r— r— » <0 M tr1 oo n oo »»oo n ' cö - oo σ\ w ·» m »» t— n ·» ··. n r·» co o t— r- r— o % «· h «. ·» ^. in oo m oo m σν o o o o o o o o o o,. »CM» r— r— »<0 M tr1 oo n oo» »oo n 'cö - oo σ \ w ·» m »» t— n · »··. n r · »co o t— r- r— o%« · h «. · »^. in oo m oo m σν o o o o o o o o o o
Jjj m r» »- r» *- m ro in cm _ - _ “> _ g 8 3 s? S ä |q ^ | ^ »n β .2 r» a v- r» ft m T- χ', 2 r» r» r» r~ r»Jjj m r »» - r »* - m ro in cm _ - _“> _ g 8 3 s? S ä | q ^ | ^ »N β .2 r» a v- r »ft m T- χ ', 2 r» r »r» r ~ r »
^ 3 CM CM CM CM CM^ 3 CM CM CM CM CM
O COO CO
CM tTCM tT
OS » e» ti* CM ori ° ° O (5¾4 oU *" r- Y loi liOS »e» ti * CM ori ° ° O (5¾4 oU * "r- Y loi li
K Cr* 00 00 CMK Cr * 00 00 CM
CM Oi » »OCM Oi »» O
Oi O' vo ΤΟ o__*_g_Oi O 'vo ΤΟ o __ * _ g_
\ / i I\ / i I
Jj ^ *** m w oJj ^ *** m w o
=JJ =
«n"of
"~C0 CM"~ C0 CM
s S . | P< y Y J® ϋ 2L 1 M w i, s 0 0!. * CO — 5 > I-1 Θ - ss S. | P <y Y J® ϋ 2L 1 M w i, s 0 0 !. * CO - 5> I-1 Θ - s
5 n" ?f L J S S5 n "? F L J S S
1 g ? X € θ" ί1 g? X € θ "ί
/ x Λ Λ I/ x Λ Λ I
--— — -f * 9 -μ Λ m O o •H ” vo r» oo σι τ- Β β g___ ΐ---- U sj £- sJ u I — ( °* I § I § rH O OO ID o--— - -f * 9 -μ Λ m O o • H ”vo r» oo σι τ- Β β g___ ΐ ---- U sj £ - sJ u I - (° * I § I § rH O OO ID o
rH t- O O O VOrH t- O O O VO
·· * ‘ * ^ co n oo ro oo I «—· ' Ä-—-—— — -,—'— · ^ CN ^ 1 2^ 00 in ...... ij · CN 00 Q 00 Q Ότ— vo 00 Q 3 1 ΐ · I I * I ~ oo m i p r·' {j1 crv «rivo r-vo r-' σι on - >· vo ,¾ 05 fOTJ T3 rH νηηΌ ϊ> λλ ' w ·~ ·~ ·«. o ^ to 00 O CN| tj* lt> Q ·** ·** -ro O r- r— CO (N r* (Ti Q τ— ·*3« * * - - *· ** "—' CN σ> ·*ςΓ GO LO CX> lO <T\ lO 00 _I_________^ o o o o o o o in ° o m o·· * '* ^ co n oo ro oo I «- ·' Ä -—-—— - -, —'— · ^ CN ^ 1 2 ^ 00 in ...... ij · CN 00 Q 00 Q Ότ— vo 00 Q 3 1 ΐ · II * I ~ oo mipr · '{j1 crv «rivo r-vo r-' σι on -> · vo, ¾ 05 fOTJ T3 rH νηηΌ ϊ> λλ 'w · ~ · ~ · «. o ^ to 00 O CN | tj * lt> Q · ** · ** -ro O r- r— CO (N r * (Ti Q τ— · * 3 «* * - - * · **" - 'CN σ> · * ςΓ GO LO CX> lO <T \ lO 00 _I _________ ^ ooooooo in ° omo
: VjO 0s» I" ^ I CN LD: VjO 0s »I" ^ I CN LD
oo ro m ro ΐ" I in vd I g-5§i s s - a s ! s-Bss § ^ g ~ 3 ! Ig · ; ί ΐ ί i ^ 3 S S S o “ s g.oo ro m ro ΐ "I in vd I g-5§i s s - a s! s-Bss § ^ g ~ 3! Ig ·; ί ΐ ί i ^ 3 S S S o“ s g.
1 Cl «M CN CN CN1 Cl «M CN CN CN
| ________CN_ | s <*> k . o ™ au f" oo v · = , K tr 1 cn o5 id r-| ________CN_ | s <*> k. o ™ au f "oo v · =, K tr 1 cn o5 id r-
Oi *- r- U O *“ \ / 1Ϊ 3 ω m ® « m < < —--Oi * - r- U O * “\ / 1Ϊ 3 ω m ®« m <<—--
OO
COC/O
CN ^ SZ co id s § * § ΐCN ^ SZ co id s § * § ΐ
« V V S«V V S
3 e3 e
4J -H4J -H
10---I10 --- I
~ , « * S~, «* S
O OV n ___ cn sf*1 +» 5 lf «“ i r^| -r, ? .¾O OV n ___ cn sf * 1 + »5 lf« “i r ^ | -r,? .¾
5 vT vT I J S S S5 vT vT I J S S S
3 \ / f V B f Ϊ /\ S Λ e | 3 tn 0 3” f— CN n tj· in g__3 \ / f V B f Ϊ / \ S Λ e | 3 tn 0 3 ”f— CN n tj · in g__
(N f' VO <Ti ID(N f 'VO <Ti ID
ps m tn m in «— <D * » s ··ps m tn m in «- <D *» s ··
«H 00 00 00 00 ro CJ«H 00 00 00 00 ro CJ
· CTV· CTV
O <NO <N
i “ --- ά to mi “--- ά to m
Ό -r- — ..IΌ -r- - ..I
O Q VO Q ">3· .— *· mm n en ro r-~ m <o <0 V"* 0V oo p oop oo oo S oo 7j OS f I 3O Q VO Q "> 3 · .— * · mm n en ro r- ~ m <o <0 V" * 0V oo p oop oo oo S oo 7j OS f I 3
·- Ό «" VO I ·' ·' W· - Ό «" VO I · '·' W
m Ό en Ό vo m σν en 6 t— ^ ro «a· m »* - gm Ό en Ό vo m σν en 6 t— ^ ro «a · m» * - g
^ «fc ». % w ^ CO H^ «Fc». % w ^ CO H
oo oo Γ' uo oo uo e o o o §oo oo Γ 'uo oo uo e o o o §
O O O -HO O O -H
VO ^ °° " * ‘ £ vo uo p*- >iVO ^ °° "* '£ vo uo p * -> i
_J <D_J <D
g _ — Ig _ - I
!sl s il il I! sl s il il I
Ib “i s. ^ 1 '-g· ' 7Ib “i s. ^ 1 '-g ·' 7
J" -H VO VO Oi oo CU -HJ "-H VO VO Oi oo CU -H
rCj i Γ" γ~» r~ ή — (N CN (N £1 __ gjirCj i Γ "γ ~» r ~ ή - (N CN (N £ 1 __ gji
O +JO + J
™ 7. S™ 7. S
® . n -«f j5 8 *°u “i T - + , * I T- I + K CT Λ “i <n w CN 0S r- ΤΟ I σν τ- Ο O__ S\=z,///' S % < < < < « o =y ro _ o Zr> s a 9®. n - «f j5 8 * ° u“ i T - +, * I T- I + K CT Λ “i <nw CN 0S r- ΤΟ I σν τ- Ο O__ S \ = z, /// 'S% <<<<«O = y ro _ o Zr> sa 9
3 V3 V
$ 5 rfl--- c •ro * <1)$ 5 rfl --- c • ro * <1)
’ ro * S‘Ro * S
M '~rn "" ö)M '~ rn "" ö)
K -HK -H
o O1 3 a k10 a Λ M * <n °n, /\ o" \/ S3 ! Q v xa; / ^ ϊ / n A “ 1 ---1- | s n VO Γ" 00 en o * r- «- «-(Ν'-* i c g 1___ 26 652 5 8 21. 2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(tien- -2-yyli)etikkahappo (syn-isomeeri)o O1 3 a k10 a Λ M * <n ° n, / \ o "\ / S3! Q v xa; / ^ ϊ / n A“ 1 --- 1- | sn VO Γ "00 en o * r- «-« - (Ν '- * icg 1___ 26 652 5 8 21. 2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino) -2- (thien--2-yl) acetic acid (syn isomer)
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 2-hydroksi-imino-2-(tien-2-yyli)etikkahaposta (syn-isomeeri) ja t-butyyli-2-bromi-2-metyylipropionaatista kohdassa 5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 78 %:n saanto väritöntä öljyä, joka oli N-bentsyyli-2-fenyyli-etyyliammoniumsuolaa, sp. 201,3 - 201,9°C (etanolista).The title compound was prepared from 2-hydroxyimino-2- (thien-2-yl) acetic acid (syn-isomer) and t-butyl 2-bromo-2-methylpropionate as described in 5 to give a 78% yield of colorless an oil which was the N-benzyl-2-phenylethylammonium salt, m.p. 201.3-201.9.9 ° C (from ethanol).
22. 2-(2-t-butoksikarbonyylietoksi-imino)-2-(fur-2-yyli)- etikkahappo (syn-isomeeri)22. 2- (2-t-butoxycarbonylethoxyimino) -2- (fur-2-yl) acetic acid (syn isomer)
Seokseen, jossa oli metyyliasetohydroksiimihappoa /CH^-C(=NOH)-OCH^/ (8,9 g) ja t-butyyliakrylaattia (12,8 g), lisättiin kalium-t-butoksidin (0,1 g) liuosta t-butanolissa (1 ml). Seosta pidettiin 0°C:ssa 65 tuntia, jonka jälkeen pestiin vedellä, kuivattiin ja tislattiin, jolloin saatiin 2-t-butoksikarbonyylietyyli-metyyli-asetohydroksimaatti (2,37 g, 11 %), kp. 85 - 87°C/1,2 Torr.To a mixture of methyl acetohydroxy acid / CH 2 -C (= NOH) -OCH 2 / (8.9 g) and t-butyl acrylate (12.8 g) was added a solution of potassium t-butoxide (0.1 g) in t- in butanol (1 mL). The mixture was kept at 0 ° C for 65 hours, then washed with water, dried and distilled to give 2-t-butoxycarbonylethyl methyl acetohydroximate (2.37 g, 11%), b.p. 85-87 ° C / 1.2 Torr.
Liuokseen, jossa oli 1,26 g fur-2-yyliglyoksyylihappoa 50 ml:ssa vettä, lisättiin 2,15 g 2-t-butoksikarbonyylietyylimetyyli-asetohydroksimaattia ja riittävä määrä metanolia homogeenisen seoksen saamiseksi, jota sekoitettiin 30 minuuttia pH-arvossa 1,5, pH säädettiin arvoon 4,5 käyttäen 2-n natriumhydroksidiliuosta ja seosta sekoitettiin vielä 16 tuntia, jonka kuluttua reaktio oli melkein päättynyt. Etanoli poistettiin alennetussa paineessa, jäännöksen pH nostettiin arvoon 7,0 ja seos pestiin kahdesti eetterillä. Vesi-faasiin lisättiin dikloorimetaania ja tehtiin happameksi (pH 1,7) ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin kahdesti di-kloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,53 g ruskeankeltaista ainetta (syn- ja anti-isomeerien seos, 85:15), joka kiteytettiin hiilitetrakloridista, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0 ,975 g, 34 %) , sp. 74,7 - 77,2°C, A. maks (PH 6 puskuri) 277 nm (£ 16 500) .To a solution of 1.26 g of fur-2-ylglyoxylic acid in 50 ml of water was added 2.15 g of 2-t-butoxycarbonylethyl methyl acetohydroximate and a sufficient amount of methanol to obtain a homogeneous mixture which was stirred for 30 minutes at pH 1.5. The pH was adjusted to 4.5 using 2N sodium hydroxide solution and the mixture was stirred for a further 16 hours, after which the reaction was almost complete. The ethanol was removed under reduced pressure, the pH of the residue was raised to 7.0 and the mixture was washed twice with ether. Dichloromethane was added to the aqueous phase and acidified (pH 1.7) and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined dichloromethane extracts were washed with water, dried and concentrated to give 1.53 g of a tan solid (mixture of syn and anti-isomers, 85:15) which was crystallized from carbon tetrachloride to give the title compound (0.975 g, 34%). mp. 74.7-77.2 ° C, A. max (PH 6 buffer) 277 nm (£ 16,500).
23♦ t-butyyli-1-bromisyklopentaanikarboksylaatii Seokseen, jossa oli 36,99 g 1-bromisyklopentaanikarboksyy-lihappoa ja 35 ml vedetöntä eetteriä 500 ml:n painepullossa, joka oli varustettu magneettisella sekoitussauvalla, pantiin 3,5 ml väkevää rikkihappoa ja sen jälkeen 150 ml esikondensoitua isobutee-nia. Pullo suljettiin, ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 I: 27 65 25 8 tuntia. Sen jälkeen pullo avattiin, ylimäärä isobuteenia haihdutettiin ja jäännös eetterissä pestiin natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös tislattiin alennetussa painessa, jolloin saatiin otsikoitu esteri (kp.23 ♦ t-butyl 1-bromocyclopentanecarboxylate To a mixture of 36.99 g of 1-bromocyclopentanecarboxylic acid and 35 ml of anhydrous ether in a 500 ml pressure flask equipped with a magnetic stir bar was added 3.5 ml of concentrated sulfuric acid, followed by 150 ml of ml of precondensed isobutene. The flask was sealed and stirred at ambient temperature at 20 L for 27 hours. The flask was then opened, the excess isobutene evaporated and the residue in ether washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried and concentrated. The residue was distilled under reduced pressure to give the title ester (b.p.
66 - 74°C/0,5 - 2,0 Torr) (33,6 g, 70 %), Λ maks (CHBr3) 1702 cm‘1 , ^ (CDCl^) 7,78, 8,20 (syklopentaani-protonit) ja 8,54 (CfCH^)^).66-74 ° C / 0.5-2.0 Torr) (33.6 g, 70%), λ max (CHBr 3) 1702 cm -1, δ (CDCl 3) 7.78, 8.20 (cyclopentane- protons) and 8.54 (CH 2 Cl 2).
24. Difenyylimetyyli-(X-bromiheksanoaattl 1,95 g Ct-bromiheksanonihappoa petrolieetterissä (25 ml, kp. 40 - 60°C) käsiteltiin difenyylidiatsometaanin liuoksella lak-kabensiinissä (kp. 40 - 60°C) (noin 3,8 mmoolia/10 ml) pisaroittain samalla sekoittaen kunnes violetti väri säilyi. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja liuotin poistettiin tyhjössä. Saatu öljy etyyliasetaatissa pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä ja kuivattiin. Poistettaessa liuotin saatiin otsikoitu esteri (3,0 g, 90 %), \ maks (etanoli) 252, 258 , 263,5, 267,5 ja 276 nm (£ 1 650, 1 600, 1 350, 1 15 ja 850). CO-halogeeni-substituoldut karboksyylihappoesterit Nämä lähtöaineet valmistettiin käsittelemällä Ot-halogee-ni-karboksyylihappoa isobuteenilla ja väkevällä rikkihapolla paine-pullossa huoneen lämpötilassa 10-40 tunnin ajan kohdassa 23 kuvatulla tavalla (menetelmä A) tai käsittelemällä Qt-halogeeni-karbok-syylihappoa liuottimessa (esim. eetterissä, petrolieetterissä, etyyliasetaatissa) difenyylidiatsometaanin liuoksella kunnes ilmeni heikko pysyvä väri, jonka jälkeen saatu esteri pestiin alkalilla kohdassa 24 kuvatulla tavalla (menetelmä B). Yhdisteet on lueteltu taulukossa 2.24. Diphenylmethyl (X-bromohexanoate) 1.95 g of Ct-bromohexanoic acid in petroleum ether (25 ml, b.p. 40-60 ° C) was treated with a solution of diphenyldiazomethane in lak-benzene (b.p. 40-60 ° C) (ca. 3.8 mmol / l). 10 ml) dropwise with stirring until a purple color persisted, the mixture was stirred for 2 hours at room temperature and the solvent was removed in vacuo, the resulting oil in ethyl acetate was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then water and dried to give the title ester (3.0 g, 90%). ,? max (ethanol) 252, 258, 263.5, 267.5 and 276 nm (£ 1,650, 1,600, 1,350, 11 and 850) CO-halogen-substituted carboxylic acid esters These starting materials were prepared by treating Ot-halogen. -ni-carboxylic acid with isobutene and concentrated sulfuric acid in a pressure flask at room temperature for 10-40 hours as described in 23 (Method A) or by treating Qt-halocarboxylic acid in a solvent (e.g. ether, petroleum ethers) in ethyl acetate) with a solution of diphenyldiazomethane until a faint permanent color appeared, after which the resulting ester was washed with alkali as described in 24 (Method B). The compounds are listed in Table 2.
28 6 5 2 5 8 κ κ k ac k ! u u u υ u • ΓΟ,-Ο VO «TiTf o 2 Q LD LO T- o OO t- £ _ °0S 00 oo ro ro roro ro ^28 6 5 2 5 8 κ κ k ac k! u u u υ u • ΓΟ, -Ο VO «TiTf o 2 Q LD LO T- o OO t- £ _ ° 0S 00 oo ro ro roro ro ^
•S I• S I
£ o 3 M ___£ o 3 M___
M _ ~ ~ ---QM _ ~ ~ --- Q
O <n o ro '‘OO <n o ro '' O
« -* ω - cq ^ co ro ro « g — oogiT\—. g«- * ω - cq ^ co ro ro« g - oogiT \ -. g
rH CN M Q OO I Q I o OlQrH CN M Q OO I Q I o OlQ
,ιμ O <N U σι I *— tn r~ i oo cq r^ii ΓJ Όα> Ω »· Q * VO "S - VO - g -cd H ooor'O CTiQ r-T3^.Q η- ό j ·*> ·** ·«» VO ··» «o. kO ·*> i vo o· ov r-~ *— t3 o* rs in o oo j, ιμ O <NU σι I * - tn r ~ i oo cq r ^ ii ΓJ Όα> Ω »· Q * VO" S - VO - g -cd H ooor'O CTiQ r-T3 ^ .Q η- ό j · *> · ** · «» VO ·· »« o. KO · *> i vo o · ov r- ~ * - t3 o * rs in o oo j
0 Γ' «no co — cn i— o I0 Γ '«no co - cn i— o I
v ** ^ V ^ K *. v «». ' ^ lO LO <T* Γ·"* LO O LO lO <Tj t -------1 Ö £v ** ^ V ^ K *. v «». '^ lO LO <T * Γ · "* LO O LO lO <Tj t ------- 1 Ö £
Xi ii tri VO Γ- σ> o ™ 00 " - - * - W C> ~ m ' cm r> *— o---—---—.—.—__Xi ii tri VO Γ- σ> o ™ 00 "- - * - W C> ~ m 'cm r> * - o ---—---—. —. — __
<N I MO<N I MO
« <u ε«<U ε
(N CM(N CM
g m cq cq cq D1 (U-----------g m cq cq cq D1 (U -----------
XX
ro ro cn I <0 _ UJs.Cs s = s -ro ° U 04 O)ro ro cn I <0 _ UJs.Cs s = s -ro ° U 04 O)
w k Sw k S
K u u <uK u u <u
Il Q) s oIl Q) s o
__________ CO__________ CO
* ~i U--1 M* ~ i U - 1 M
^ —r ro -te —r l X CM —^ —R ro -te —r l X CM -
U .—. ; COU .—. ; C/O
Lj ^ cm ro i pj 1 rg ES mm—. f K —Lj ^ cm ro i pj 1 rg ES mm—. f K -
n ^ cm ~ o ® K cn Un ^ cm ~ o ® K cn U
H 05 UJ ro cm cn cm K VJ >— «ra S U K US U U U UJ «0 e ioy\/'-l U .+) Ξ '^ajN'ajrr! uj +jH 05 UJ ro cm cn cm K VJ> - «ra S U K US U U U UJ« 0 e ioy \ / '- l U. +) Ξ' ^ ajN'ajrr! uj + j
rt’ ouuuu U -Hrt ’ouuuu U -H
| M Λ /\ /\ /\ /\ i 5| M Λ / \ / \ / \ / \ i 5
H i MH i M
------— ——-------4 (0------— ——------- 4 (0
MM
^ MMM M MM m! U CQ CQ OQ CQ CQ CQ * -- ΐ o : Z m vo r~ oo σν o t-| cm cm cm m (N ro ro i __L__i 29 652 5 8 - — ------^ MMM M MM m! U CQ CQ OQ CQ CQ CQ * - ΐ o: Z m vo r ~ oo σν o t- | cm cm cm m (N ro ro i __L__i 29 652 5 8 - - ------
KK
0 T— CM 00 0 in m o CM * - " Λ QS 00 00 ro S '0 T— CM 00 0 in m o CM * - "Λ QS 00 00 ro S '
+J+ J
0 3 Ή_______________0 3 Ή _______________
Zl σ> - (Ti 00 U tr ' « 00 " ^ oo oo oo i i ··> .« (TiZl σ> - (Ti 00 U tr '«00" ^ oo oo oo i i ··>. «(Ti
(Tl OI h CM(Tl OI h CM
* ^ ^ ^ r~ vo r- vo T— e υ •h m ro ° ^ .* ^ ^ ^ r ~ vo r- vo T— e υ • h m ro ° ^.
m M m Γ" Γ" 1 o m n ^ ^ p εκ ^ ^ w rv u- w V> - 0---:-- cm i :njm M m Γ "Γ" 1 o m n ^ ^ p εκ ^ ^ w rv u- w V> - 0 ---: - cm i: nj
Οί <U E<ί <U E
cT* S 'öi ^ ^ ® 0 S J-> tr «--cT * S 'öi ^ ^ ® 0 S J-> tr «-
XX
ro ro cm o X X! ° H ft *—' v 53ro ro cm o X X! ° H ft * - 'v 53
3 05 CJ O3 05 CJ O
3 I I3 I I
MM
+J+ J
(0-------------- -ro ! " ö 5? I1 E-* *· mm m «mm j(0 -------------- -ro! "Ö 5? I1 E- * * · mm m« mm j
o Io I
" CM ro rr I"CM ro rr I
<5 ro ro ro ___i 30 6 5 2 5 8 35. Di-t-butyyli-2-bromi-2-metyylimalonaatti Natriumhydridin sekoitettuun suspensioon (1,7 g, 80-% dispersio öljyssä) tetrahydrofuraanissa (60 ml) typpisuojakaasussa lisättiin 11,52 g di-t-butyylimetyylimalonaattia. Seosta sekoitettiin 60 - 70°C:ssa 1,5 tuntia kirkkaan liuoksen saamiseksi. Tämä liuos jäähdytettiin -25°C:seen ja siihen lisättiin nopeasti liuos, jossa oli 2,6 ml bromia 30 ml:ssa dikloorimetaania. Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin. Jäännös eetterissä pestiin vedellä, kuivattiin ja jakotislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste, (7,56 g, 49 %), kp. 78 - 86°C/ 1,0 Torr, A.maks (CBr^) 1730 ciji“1 (CC^BuS , Ί (CDC13) : 8,05 (s, C(CH3)3) ja 8,53 (2 s, CH3 ja C(CH3)3).<5 ro ro ro ___i 30 6 5 2 5 8 35. Di-t-butyl 2-bromo-2-methylmalonate To a stirred suspension of sodium hydride (1.7 g, 80% dispersion in oil) in tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogen was added 11 .52 g of di-t-butyl methyl malonate. The mixture was stirred at 60-70 ° C for 1.5 hours to give a clear solution. This solution was cooled to -25 ° C and a solution of 2.6 ml of bromine in 30 ml of dichloromethane was added rapidly. The solution was allowed to warm to room temperature and concentrated. The residue in ether was washed with water, dried and partitioned under reduced pressure to give the title compound, (7.56 g, 49%), b.p. 78-86 ° C / 1.0 Torr, A.max (CBr 2) 1730 cm -1 (CCl 2 BuS, δ (CDCl 3): 8.05 (s, C (CH 3) 3) and 8.53 (2 s, CH 3 and C (CH 3) 3).
36. t-butyyli-etyyli-2-bromi-2-metyylimalonaatti Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin kohdassa 35, dibutyyliesterin yhteydessä; saanto 83 %, kp. 64-68°C/0,03 Torr.36. t-Butyl ethyl 2-bromo-2-methylmalonate The title compound was prepared in the same manner as in 35, with dibutyl ester; yield 83%, b.p. 64-68 ° C / 0.03 Torr.
37. 1-bromimetyylisyklopropaani-1-karboksyyllhappo Syklobutaanikarboksyylihappo bromattiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (noin 15 % saanto), sp. 83 - 84°C (lak-kabensiini, kp. 60 - 80°C), (dg-DMSO) arvot 6,25, 8,65 ja 8,90.37. 1-Bromomethylcyclopropane-1-carboxylic acid Cyclobutanecarboxylic acid was brominated to give the title compound (about 15% yield), m.p. 83-84 ° C (laccacensin, b.p. 60-80 ° C), (dg-DMSO) values 6.25, 8.65 and 8.90.
38. t-butyyli-2-bromi-3-formyylioksipropionaatti Seosta, jossa oli t-butyyliakrylaattia (12,8 g) kloroformissa (50 ml) ja muurahaishappoa (11,3 ml) sekoitettiin jääkylvys-sä ja lisättiin samalla tipoittain 2 tunnin ajan N,N-dibromibentsee-nisulfonamidin (15,57 g) liuosta kloroformin (50 ml) ja muurahaishapon (5,7 ml) seoksessa. Seosta sekoitettiin edelleen 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatettiin sitten. Suodos pestiin sen jälkeen vedellä, pH-puskurilla (3 kertaa) ja suolavedellä. Liuos kuivattiin, liuotin haihdutettiin eroon ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (20,47 g), kp. 69 - 71°C/1 ,0 Torr, ^ (CDC13, 60 MHz) 1,93 (s, formyyli) ja 8,48 (t-butyyli-protoneja).38. t-Butyl 2-bromo-3-formyloxypropionate A mixture of t-butyl acrylate (12.8 g) in chloroform (50 ml) and formic acid (11.3 ml) was stirred in an ice bath while being added dropwise over 2 hours. A solution of N, N-dibromobenzenesulfonamide (15.57 g) in a mixture of chloroform (50 ml) and formic acid (5.7 ml). The mixture was further stirred for 16 hours at room temperature and then filtered. The filtrate was then washed with water, pH buffer (3 times) and brine. The solution was dried, the solvent evaporated and the residue distilled to give the title compound (20.47 g), b.p. 69-71 ° C / 1.0 Torr, (CDCl 3, 60 MHz) 1.93 (s, formyl) and 8.48 (t-butyl protons).
39. N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-formyylioksietoksi)ftaal-imidi t-butyyli-2-bromi-3~formyylioksipropionaattia (50,6 g) lisättiin liuokseen, jossa oli N-hydroksiftaalimidiä (32,6 g) ja tri-etyyliamiinia (60 ml) kuivassa dimetyyliformamidissa (120 ml) ja 31 652 5 8 seosta Sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin jääveteen (1 1) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella kunnes pesuvesi oli väritön, ja sitten vedellä ja suolaliuoksella. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa öljymäiseksi kiintoaineeksi (53,2 g), joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (20,85 g), sp.39. N- (1-t-butoxycarbonyl-2-formyloxyethoxy) phthalimide t-butyl 2-bromo-3-formyloxypropionate (50.6 g) was added to a solution of N-hydroxyphthalimide (32.6 g) and triethylamine (60 ml) in dry dimethylformamide (120 ml) and a mixture of 31 652 5 8 were stirred for 18 hours at room temperature. The mixture was poured into ice water (1 L) and extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). The combined organic extracts were washed with sodium bicarbonate solution until the washings were colorless, and then with water and brine. The ethyl acetate solution was dried and evaporated under reduced pressure to an oily solid (53.2 g) which was crystallized from ethanol to give the title compound (20.85 g), m.p.
64,5 - 67,5°C, % (DMSO-dg, 60 MHz) 1,67 (s, formyyli), 2,11 (s, ftaalimidi-protoneja), 4,99 (t, J 4 Hz, O-CH-CC^tBu), 5,46 (d, J 4 Hz, ~CH2^ 7a (s, t-butyyli) .64.5-67.5 ° C,% (DMSO-d 6, 60 MHz) 1.67 (s, formyl), 2.11 (s, phthalimide protons), 4.99 (t, J 4 Hz, O -CH-C
40. N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-hydroksietoksi)ftaalimidi Liuosta, jossa oli fosforioksikloridia (2,46 ml) kloroformissa (35 ml), lisättiin sekoitettuun jääkylmään liuokseen, jossa oli N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-formyylioksietoksi)ftaalimidiä (10,3 g) kloroformin (185 ml) ja metanolin (235 ml) seoksessa. Seosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja käsiteltiin sitten natriumbikarbonaatilla (n. 10 g) ennen kuin haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin eetteriin ja veteen liukeneviin o-siin ja vesifaasi uutettiin lisäeetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin sitten natriumbikarbonaattiliuoksella (kahdesti), vedellä ja suolavedellä. Kuivattujen eetteriuutteiden haihdutus antoi tulokseksi keltaisen kumisen kiintoaineen (7,01 g), joka kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,81 g), sp. 86,8°C,T (CDCl^/ 60 MHz) 2,14 (leveä s, ftaalimidi-protoneja), 5,42 (m, 0-CH-), 6,01 (m, CH2) ja 8,44 (t-butyyli-protoneja).40. N- (1-t-butoxycarbonyl-2-hydroxyethoxy) phthalimide A solution of phosphorus oxychloride (2.46 mL) in chloroform (35 mL) was added to a stirred ice-cold solution of N- (1-t-butoxycarbonyl-2 -formyloxyethoxy) phthalimide (10.3 g) in a mixture of chloroform (185 ml) and methanol (235 ml). The mixture was stirred for a further 1/2 hour at room temperature and then treated with sodium bicarbonate (ca. 10 g) before evaporating to dryness. The residue was partitioned between ether and water-soluble portions and the aqueous phase was extracted with additional ether. The combined extracts were then washed with sodium bicarbonate solution (twice), water and brine. Evaporation of the dried ether extracts gave a yellow gummy solid (7.01 g) which was crystallized from ether to give the title compound (2.81 g), m.p. 86.8 ° C, T (CDCl 3/60 MHz) 2.14 (broad s, phthalimide protons), 5.42 (m, O-CH-), 6.01 (m, CH 2) and 8.44 (t-butyl protons).
41. N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-mesyylioksietoksi)ftaali-imldi41. N- (1-t-butoxycarbonyl-2-mesyloxyethoxy) phthalimide
Metaanisulfonyylikloridia (1,35 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-hydroksietoksi)ftaalimidiä (2,65 g) pyridiinissä (25 ml), ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin sen jälkeen vedellä, laimealla suolahapolla, natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivatun etyyliasetaattiliuoksen haihdutus antoi tulokseksi jäännöksen, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,47 g), sp. 108,0 - 109,2°C, Έ (DMSO-dg, 60 MHz) 2,08 (s, ftaalimidi-protoneja), 4,88 (m, O-CH C02tBu) , 5,34 (m, -CH2-) , 6,70 (s, CHj) ja 8,51 (s, t-butyyli).Methanesulfonyl chloride (1.35 ml) was added to a solution of N- (1-t-butoxycarbonyl-2-hydroxyethoxy) phthalimide (2.65 g) in pyridine (25 ml), and the mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and then washed with water, dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and water. Evaporation of the dried ethyl acetate solution gave a residue which was crystallized from ethanol to give the title compound (0.47 g), m.p. 108.0-109.2 ° C, δ (DMSO-d 6, 60 MHz) 2.08 (s, phthalimide protons), 4.88 (m, O-CH CO 2 tBu), 5.34 (m, -CH 2 -), 6.70 (s, CH 2) and 8.51 (s, t-butyl).
____ 1— 32 6 5 2 5 8 42. N-(1-t-butoksikarbonyylivinyyli)oksiftaalimidi____ 1- 32 6 5 2 5 8 42. N- (1-t-butoxycarbonylvinyl) oxyphthalimide
Seosta, jossa oli N-(1-t-butoksikarbonyyli-2-mesyylioksi- etoksi)ftaalimidiä (1,44 g) ja trietyyliamiinia (0,60 ml) liuotettuna etyyliasetaattiin (20 ml) sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos pestiin sen jälkeen vedellä, laimealla suolahapolla ja vedellä. Kuivatun etyyliasetaattiliuoksen haihdutus antoi tulokseksi kiintoaineen (0,967 g), joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,491 g), sp. 115,4 - 116,2°C, % (DMSO-dg, 60 MHz) 2,09 (s, ftaalimidi-protoneja), 4,54 (q, J 4A mixture of N- (1-t-butoxycarbonyl-2-mesyloxyethoxy) phthalimide (1.44 g) and triethylamine (0.60 ml) dissolved in ethyl acetate (20 ml) was stirred for 24 hours at room temperature. The mixture was then washed with water, dilute hydrochloric acid and water. Evaporation of the dried ethyl acetate solution gave a solid (0.967 g) which was crystallized from ethanol to give the title compound (0.491 g), m.p. 115.4-116.2 ° C,% (DMSO-d 6, 60 MHz) 2.09 (s, phthalimide protons), 4.54 (q, J 4
Hz =CH_) ja 8,46 (s, t-butyyli).Hz = CH 2) and 8.46 (s, t-butyl).
^ 1 43. t-butyyli-3-ftaalimido-oksi- Δ -pyratsoliini-3-karb- oksylaatti^ 1 43. t-butyl 3-phthalimidooxy-Δ-pyrazoline-3-carboxylate
Sekoitettua liuosta, jossa oli N-(1-t-butoksikarbonyylivinyyli) oksiftaalimidiä (8,0 g) eetterissä (400 ml) käsiteltiin annoksittain lämpötilassa 0°C diatsometaanin eetteriliuoksella (valmistettu N-metyyli-N-nitrosoureasta (12,0 g)), kunnes saatiin pysyvä keltainen väri. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan ja käsiteltiin sitten diatsometaanilla vielä kahden päivän ajan. Tänä aikana osa liuottimesta haihtui, ja valkoinen kiintoaine saostui ja erotettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin otsikossa mainittu pyratsoliinijohdannainen (5,697 g), sp. 123,1°C, λ <etanoli) 236,5 (infl) (6 10 900) ja 294 nm (£ 1 900).A stirred solution of N- (1-t-butoxycarbonylvinyl) oxyphthalimide (8.0 g) in ether (400 ml) was treated portionwise at 0 ° C with ethereal diazomethane (prepared from N-methyl-N-nitrosourea (12.0 g)). until a permanent yellow color was obtained. The mixture was stirred at room temperature overnight and then treated with diazomethane for another two days. During this time, part of the solvent evaporated and the white solid precipitated and separated and washed with ether to give the title pyrazoline derivative (5.697 g), m.p. 123.1 ° C, λ <ethanol) 236.5 (infl) (6 10 900) and 294 nm (£ 1900).
44. t-butyyli-1-ftaalimido-oksisyklopropaanikarboksylaatti44. t-butyl 1-phthalimidooxycyclopropanecarboxylate
Liuosta, jossa oli t-butyyli-3-ftaalimido-oksi--pyratsoliini-3-karboksylaattia (17,0 g) tolueenissa (510 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin.' pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin 2-n suolahapolla, kyllästetyllä natriumvety-karbonaattiliuoksella ja vedellä, ja kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu keltainen kiintoaine (16,02 g) kromatografoitiin Merck-sili-kageelillä (400 g) eetterillä eluoiden, jolloin saatiin kumimainen tuote, joka kiteytettiin eetterin ja paloöljyn seoksesta, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (8,73 g), sp. 78,6°C, (etanoli) 236,5 (infl) (£ 10 600) ja 293 nm <£ 1 900).A solution of t-butyl 3-phthalimidooxy-pyrazoline-3-carboxylate (17.0 g) in toluene (510 ml) was heated at reflux for 5 hours, after which the solvent was evaporated. off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed with 2N hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, and dried and evaporated. The resulting yellow solid (16.02 g) was chromatographed on Merck silica gel (400 g) eluting with ether to give a gummy product which was crystallized from a mixture of ether and fuel oil to give the title compound (8.73 g), m.p. 78.6 ° C, (ethanol) 236.5 (infl) (£ 10,600) and 293 nm (£ 1,900).
33 65258 45. t-butyyli-1-amino-oksisyklopröpaanikarboksylaatti t-butyyli-1-ftaalimido-oksisyklopropaanikarboksylaattia (3,4 g) kuivassa dikloorimetaanissa (55 ml) sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa hydratsiinihydraatin kanssa (1,17 ml). Sakka suodatettiin pois ja pestiin dikloorimetaanilla, ja suodos pestiin sen jälkeen 5-n ammoniumhydroksidilla, vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin oksiamini keltaisena öljynä (1,832 g), T (CDC13) 4,2 (2H, br, s, NH2), 8,50 (9H, s, -C(CH3)3), 8,75 (4H, m, -CH2CH2~).33 65258 45. t-Butyl 1-aminooxycyclopropanecarboxylate t-Butyl 1-phthalimidooxycyclopropanecarboxylate (3.4 g) in dry dichloromethane (55 ml) was stirred with hydrazine hydrate (1.17 ml) for 1 hour at room temperature. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane, and the filtrate was then washed with 5N ammonium hydroxide, water and brine, dried and evaporated to give the oxamine amine as a yellow oil (1.832 g), T (CDCl 3) 4.2 (2H, br, s, NH 2 ), 8.50 (9H, s, -C (CH 3) 3), 8.75 (4H, m, -CH 2 CH 2 -).
46. (1-t-butoksikarbonyylisyklopropyyli)oksi-iminofur-2-yylietikkahappo t-butyyli-1-amino-oksisyklopropaanikarboksylaattia (1,83 g) etanolissa lisättiin liuokseen, jossa oli fur-2-ylglyoksaanihappoa (1,33 g) vedessä (27,5 ml). pH säädettiin arvoon 4,5 lisäämällä 2-n natriumhydroksidia, ja riittävä määrä etanolia lisättiin jotta saatiin homogeeninen liuos (kokonaismäärä etanolia noin 30 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan ja 2-n natriumhydroksidia lisättiin tarpeen mukaan pH-arvon pitämiseksi luvussa 4,5. Etanoli poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös laimennettiin vedellä ja pH säädettiin arvoon 9 lisäämällä 2-n natriumhydroksidia. Liuos pestiin eetterillä, tehtiin happameksi pH-arvoon 1,5 väkevällä suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kellanvihreäksi kumimaiseksi aineeksi 81,957 g). Kiteytys nitrometaanista antoi tulokseksi otsikossa mainitun yhdisteen (426 mg), sp. 118 - 119°C, ^maks (CHBr3) 3500 -2400 (C02H) , 1756 (CC>2R) ja 1690 cm-1 (CC>2H) .46. (1-t-Butoxycarbonylcyclopropyl) oxyiminofur-2-ylacetic acid t-butyl 1-aminooxycyclopropanecarboxylate (1.83 g) in ethanol was added to a solution of fur-2-ylglyoxanoic acid (1.33 g) in water ( 27.5 ml). The pH was adjusted to 4.5 by the addition of 2N sodium hydroxide, and sufficient ethanol was added to give a homogeneous solution (total ethanol about 30 ml). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and 2-N sodium hydroxide was added as needed to maintain the pH at 4.5. The ethanol was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water and the pH was adjusted to 9 by the addition of 2N sodium hydroxide. The solution was washed with ether, acidified to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The extract was washed with water, dried and evaporated to a yellow-green gum (81.957 g). Crystallization from nitromethane gave the title compound (426 mg), m.p. 118-119 ° C, max (CHBr 3) 3500-2400 (CO 2 H), 1756 (CC> 2R) and 1690 cm -1 (CC> 2H).
Esimerkki 1 a) (6R,7R)-3-asetoksimetyyll-7-/%-t-butoksikarbonyyllmet-oksi-lmino-2- (fur-2-yyli) asetamido_7kef-3-eemi-4-karboksyy-lihappo (syn-isomeeri) 0,45 ml oksalyylikloridia lisättiin 5°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,35 g 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) 50 ml:ssa kuivaa dikloori-metaania, joka sisälsi 0,7 ml trietyyliamiinia ja 1 pisaran dimetyy-liformamidia. Liuosta sekoitettiin 5°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin 5°C:ssa. Jäännös suspendoitiin 50 ml:aan ase- 34 ö 5 2 5 8 töniä ja lisättiin 30 minuutin aikana sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 1,36 g (6R,7R)-3-asetoksiraetyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyylihappoa 100 ml:ssa vettä ja 50 mlrssa asetonia, joka sisälsi 1,0 g natriumbikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja asetoni haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Jäännös tehtiin happameksi pH-arvoon 1,8 ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,52 g, 96 %) vaaleankeltaisena vaahtona; = +28,5° (c = 0,96, dimetyylisulfoksidi); (pH 6-fosfaattipuskuri) 276,5 nm (S 17 900).Example 1 a) (6R, 7R) -3-Acetoxymethyl-7- [t-butoxycarbonylmethoxy-amino-2- (fur-2-yl) acetamido] -7-ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer) 0.45 ml of oxalyl chloride was added at 5 ° C to a stirred solution of 1.35 g of 2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetic acid (syn-isomer) in 50 ml of dry dichloromethane containing 0.7 ml of triethylamine and 1 drop of dimethylformamide. The solution was stirred at 5 ° C for 1 hour and then evaporated to dryness at 5 ° C. The residue was suspended in 50 ml of acetone and added over 30 minutes to a stirred, ice-cooled solution of 1.36 g of (6R, 7R) -3-acetoxyacetyl-7-aminoceph-3-em. 4-carboxylic acid in 100 ml of water and 50 ml of acetone containing 1.0 g of sodium bicarbonate. The reaction mixture was stirred for 1 hour and the acetone was evaporated off under reduced pressure. The residue was acidified to pH 1.8 and the mixture was extracted with ether. The combined extracts were washed (water, saturated brine), dried and evaporated to give the title compound (2.52 g, 96%) as a pale yellow foam; = + 28.5 ° (c = 0.96, dimethyl sulfoxide); (pH 6 phosphate buffer) 276.5 nm (S 17,900).
b) (6R,7R)“3-asetoksimetyyli-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef~3-eemi-4-karboksyylihappo-dinat-riumsuola (syn-isomeeri)b) (6R, 7R) “3-Acetoxymethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] cef-3-em-4-carboxylic acid disodium salt (syn isomer)
Liuosta, jossa oli 1,422 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappoa ja 0,25 ml anisolia 5 ml:ssa trifluorietikka-happoa, pidettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa, lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja seos haihdutettiin uudelleen. Jäännöstä käsiteltiin eetterin ja natriumbi-karbonaattiliuoksen seoksella. Eetterikerros uutettiin natriumbi-karbonaattiliuoksella ja yhdistetyt alkaaliset uutteet tehtiin happameksi pH-arvoon 1,8 eetterillä. Hapan seos uutettiin eetterillä ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin (vesi, kyllästetty suolaliuos), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vastaava dikarboksyylihappo (942 mg, 74 %), "Z (DMSO-dg) arvot 0,24 (d, J 8Hz, NH) , 4,13 (dd, 7-H) ja 5,31 (s, CH2CC>2H) .A solution of 1.422 g of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid and 0.25 ml anisole in 5 ml of trifluoroacetic acid, was kept at room temperature for 5 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, 10 ml of ethyl acetate were added and the mixture was evaporated again. The residue was treated with a mixture of ether and sodium bicarbonate solution. The ether layer was extracted with sodium bicarbonate solution and the combined alkaline extracts were acidified to pH 1.8 with ether. The acidic mixture was extracted with ether and the combined ether extracts were washed (water, brine), dried and evaporated to give the title compound dicarboxylic acid (942 mg, 74%), Z (DMSO-d 6) 0.24 (d, J 8Hz). , NH), 4.13 (dd, 7-H) and 5.31 (s, CH 2 Cl 2> 2H).
Tämä di-happo (900 mg) asetonissa (9 ml) neutraloitiin nat-rium-2-etyyliheksanoaatin (700 mg) liuoksella asetonissa (5 ml). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, saostunut aine suodatettiin erilleen, pestiin pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (807 mg, 60 %) , £CX7n = +15° (c =1,08, \ - i u dimetyylisulfoksidi) ; Λ ma^g (Nujol) 1766 cm (/S -laktaami) .This diacid (900 mg) in acetone (9 ml) was neutralized with a solution of sodium 2-ethylhexanoate (700 mg) in acetone (5 ml). The mixture was stirred for 10 minutes, the precipitate was filtered off, washed with a small amount of acetone and dried to give the title compound (807 mg, 60%), εCX7n = + 15 ° (c = 1.08, μl dimethyl sulfoxide); Λ max ^ g (Nujol) 1766 cm (β-lactam).
35 6525835 65258
Esimerkit 2-26Examples 2-26
Yleinen menetelmä (6R,7R)-7-(2-aryyli-2-karboksi-R^-oksi-iminoasetamido)-3-(substituoitu)-kef-3-eemi-4-karboksyyli-happojen (syn-isomeerit) ja/tai niiden suolojen valmistamiseksiGeneral Procedure (6R, 7R) -7- (2-Aryl-2-carboxy-R, 4-oxyiminoacetamido) -3- (substituted) -cef-3-em-4-carboxylic acids (syn-isomers) and and / or their salts
Menetelmä AMethod A
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti käsiteltiin 2-aryyli-2-t-butoksikarbonyyli-Rq-oksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri) (1 ekvivalentti) liuosta metyleenikloridissa, joka mahdollisesti sisälsi muutamia pisaroita Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja trietyyliamii-nissa (1 ekvivalentti) oksalyylikloridilla (1 ekvivalentti) 0 -5°C:ssa noin 1 tunti. Sitten seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin tai liuotettiin asetoniin ja lisättiin sekoitettuun, jääkylmään (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyy-lihapon (1 - 1,2 ekvivalenttia) liuokseen vedessä tai asetonin ja veden seoksessa, joka sisälsi natriumvetykarbonaattia (2 - 2,5 ekvivalenttia). Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 - 2,5 tuntia, lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen asetoni poistettiin alennetussa paineessa. pH säädettiin arvoon 1,5 - 2,0 ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin (vaihtoehtoisesti voidaan käyttää eetteriä tai metyleenikloridia). Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja/tai kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vastaava (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-(2-aryyli-2-t-butoksikarbonyyli-R^-oksi-iminoasetamido)-kef-3-eemi-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri), joka määritettiin optisen kiertokyvyn ja/tai spektroskopian avulla.According to the procedure described in Example 1, a solution of 2-aryl-2-t-butoxycarbonyl-Rq-oxyiminoacetic acid (syn-isomer) (1 equivalent) in methylene chloride, optionally containing a few drops of Ν, Ν-dimethylformamide, and triethylamine (1 equivalent) with oxalyl chloride (1 equivalent) at 0 -5 ° C for about 1 hour. The mixture was then evaporated to dryness. The residue was suspended or dissolved in acetone and added to a stirred, ice-cold solution of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylic acid (1 to 1.2 equivalents) in water or a mixture of acetone and water which contained sodium bicarbonate (2 to 2.5 equivalents). The reaction mixture was stirred for 0.5-2.5 hours, allowed to warm to room temperature, after which the acetone was removed under reduced pressure. The pH was adjusted to 1.5-2.0 and the product was extracted into ethyl acetate (alternatively ether or methylene chloride may be used). The organic layer was washed with water and / or brine, dried and evaporated to give the corresponding (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- (2-aryl-2-t-butoxycarbonyl-R, oxyiminoacetamido) -cef- 3-Eemi-4-carboxylic acid (syn-isomer) determined by optical rotation and / or spectroscopy.
t-butyyliestereistä poistettiin suojaryhmät käsittelemällä trifluorietikkahapolla, joka sisälsi anisolia, huoneen lämpötilassa ainakin 5 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja tuote erotettiin sekoittamalla tai käsittelemällä etyyliasetaatin (tai eetterin) ja natriumvetykarbonaatin vesliuoksen seoksella. Vesipitoiset uutteet erotettiin, tehtiin happameksi etyyliasetaatilla ja otsikon mukainen karboksyylihappo erotettiin tavallisella tavalla. Tuotteet on lueteltu taulukossa 3.The t-butyl esters were deprotected by treatment with trifluoroacetic acid containing anisole at room temperature for at least 5 minutes. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the product was isolated by stirring or treating with a mixture of ethyl acetate (or ether) and aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous extracts were separated, acidified with ethyl acetate and the title carboxylic acid separated in the usual manner. The products are listed in Table 3.
6 5 2 5 8 366 5 2 5 8 36
Menetelmä BMethod B
Seurattiin menetelmää A paitsi, että käytettiin 2-aryyli-2-difenyylimetoksikarbonyyli-R^-oksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri) t-butyyliesterin asemesta. Tuotteet on lueteltu taulukossa 3.Method A was followed except that 2-aryl-2-diphenylmethoxycarbonyl-R 2 -oxyiminoacetic acid (syn-isomer) was used instead of t-butyl ester. The products are listed in Table 3.
Menetelmä CMethod C
Seurattiin menetelmää A tai B paitsi, että dikarboksyylihap-po muutettiin natriumsuolaksi käsittelemällä hapon liuosta asetonissa natrium-2-etyyliheksanoaatin liuoksella asetonissa. Saostunut di-natriumsuola pestiin ja kuivattiin. Tuotteet on lueteltu taulukossa 3.Method A or B was followed except that the dicarboxylic acid was converted to the sodium salt by treating a solution of the acid in acetone with a solution of sodium 2-ethylhexanoate in acetone. The precipitated disodium salt was washed and dried. The products are listed in Table 3.
Menetelmä DMethod D
Seurattiin menetelmää A paitsi, että käytettiin (6R,7R)-3-(substituoitu)-metyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyylihappoa tai sen suolaa (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyy-lihapon asemesta. Tuotteet on lueteltu taulukossa 4.Method A was followed except that (6R, 7R) -3- (substituted) -methyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylic acid or its salt (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7-aminocef-3 was used. instead of -em-4-carboxylic acid. The products are listed in Table 4.
37 6 5 2 5 8 5 2 — Λ (N — ro to ro tr cn r~ ·· ' n S r-37 6 5 2 5 8 5 2 - Λ (N - ro to ro tr cn r ~ ·· 'n S r-
as ro (N ttcn O Oas ro (N ttcn O O
~ m m ·» i oo £ oo g oi n cn) in -j o cn in oo 3 °---4-1 10 ro “ ^ --1 0 01 ^ s o m o m “ ^ -h o - ^ o ro -rf TT o ^ ^J· - —~ mm · »i oo £ oo g oi n cn) in -jo cn in oo 3 ° --- 4-1 10 ro“ ^ --1 0 01 ^ somom “^ -ho - ^ o ro -rf TT o ^ ^ J · - -
(N(OF
KK
m vo o σ> cvj ▼H CM CNJ ro ){ ·» ·* ·*. ·> o O ΓΠ o o r-tm vo o σ> cvj ▼ H CM CNJ ro) {· »· * · *. ·> O O ΓΠ o o r
OO
r> «h 5 f Λ 5 ^ cn ω αο υ·οο 3 Z <£ o yo £ £ vo vo I id M*~ ·η h* Γ** Γ"· Γ*“r> «h 5 f Λ 5 ^ cn ω αο υ · οο 3 Z <£ o yo £ £ vo vo I id M * ~ · η h * Γ ** Γ" · Γ * “
o .H «J I 3 H *-H *-f tHo .H «J I 3 H * -H * -f tH
cm i 6 a z g ^f> «-cm i 6 a z g ^ f> «-
/-1 *o. o o O o o O/ -1 * o. o o O o o O
' vi o · tr» cn r~ r« oo oo « )—υ U) \ / tt o σι oo ιο vo PJ. — Λ 2 -H -H *—< —*-t ~ x e in >1 _ «n E — >.'vi o · tr »cn r ~ r« oo oo «) —υ U) \ / tt o σι oo ιο vo PJ. - Λ 2 -H -H * - <- * - t ~ x e in> 1 _ «n E ->.
~χ "'/ \\ 8 βιϊ oo cn cn t" m / o tr 5 i a vo σι ko r·» t" t>-~ χ "'/ \\ 8 βιϊ oo cn cn t" m / o tr 5 i a vo σι ko r · »t" t> -
— / « « JC CN CN CN CN CN ,-^*N- / «« JC CN CN CN CN CN, - ^ * N
k i e s »i ~ as o -/aa z - 'n — o, - o /___^-_ V_ / ~ Γ~η -P § 5 o- °o °s _/ ίΐ· m ro ·>τ cocn ¾ V«§ + + ++ + «>υ υ u ! i < < - | a -H -h o il i i| s ^ »S g ·, •H *H O) m Ό *D a)Kies »i ~ as o - / aa z - 'n - o, - o / ___ ^ -_ V_ / ~ Γ ~ η -P § 5 o- ° o ° s _ / ίΐ · m ro ·> τ cocn ¾ V «§ + + ++ +«> υ υ u! i <<- | a -H -h o il i i | s ^ »S g ·, • H * H O) m Ό * D a)
j Ej E
*5 — * vo 3 I I ^ CN ._ 5 CN CN .C —· | o M M a ro ro _ « ^ u u k a a n κ I i G o u 5e z \ a ~ v_- x x υ u m ___ / \ ^ \ n> 6 X)" ö° ö° 0° i jj 2 ^ ro ^ m \o CO c w J_______ 38 6 5 2 5 8 --,---------- co CN «*»* 5 - * vo 3 I I ^ CN ._ 5 CN CN .C - · | o MM a ro ro _ «^ uukaan κ I i G ou 5e z \ a ~ v_- xx υ um ___ / \ ^ \ n> 6 X)" ö ° ö ° 0 ° i jj 2 ^ ro ^ m \ o CO cw J_______ 38 6 5 2 5 8 -, ---------- co CN «*»
* CD CO O CO CO* CD CO O CO CO
co *· co m o co _ tj« _ ^ ' VO ' ~ 2 CC <0 or^CO CO co oo 2 •f < ' r; ~ ·*· ·» co - - t: S O-'^fO vO O o .z.co * · co m o co _ tj «_ ^ 'VO' ~ 2 CC <0 or ^ CO CO co oo 2 • f <'r; ~ · * · · »Co - - t: S O - '^ fO vO O o .z.
J σ .-1 CO CM LT) CO CO ^ o r^^LOCO r**LOC0 O _ 8 X O in m vö σ» \o Q *-» i-< o i-h I >t ·* ^ ^ +.J σ.-1 CO CM LT) CO CO ^ o r ^^ LOCO r ** LOC0 O _ 8 X O in m vö σ »\ o Q * -» i- <o i-h I> t · * ^ ^ +.
l CO O CO Γ" 1-H ΓΟ ro CN o ro ro no Ä " ** ·» »* s «.l CO O CO Γ "1-H ΓΟ ro CN o ro ro no Ä" ** · »» * s «.
O 0.0 o o o <n m i ' ' ”” ' "" X £ U *O 0.0 o o o <n m i '' ”” '"" X £ U *
I « o ^ O 10 O O OI «o ^ O 10 O O O
R 10 <£> ω σι V IS 5- £ £ £ £ r- r- r- <n 1 ε e z s °~R 10 <£> ω σι V IS 5- £ £ £ £ r- r- r- <n 1 ε e z s ° ~
/ Λ “cm O O O O O O/ Λ “cm O O O O O O
/ \ι O 0 0.0 O O O/ \ ι O 0 0.0 O O O
o» y— ο ^ 00 tI* m --1 cO cm «.Λ_ * vo m in o if r-o »y— ο ^ 00 tI * m --1 cO cm« .Λ_ * vo m in o if r-
^ H »H »H H H^ H »H» H H H
—. X g >» 4 m c in in w* —/-\ o M «. k / ο σ’ 5 i 5 VO m Tf -d· in ^./ ° a « 2 C' r-~ r- t" r- r>-. X g> »4 m c in in w * - / - \ o M«. k / ο σ '5 i 5 VO m Tf -d · in ^. / ° a «2 C' r- ~ r- t" r- r>
X ' I exe <N CM CM CM CM CMX 'I exe <N CM CM CM CM CM
' X o y O. 3 § / a / ^--- \__ o o '000 f - g ~ CM o VO CO CO 1-1'X o y O. 3 § / a / ^ --- \ __ o o' 000 f - g ~ CM o VO CO CO 1-1
/ .° 8 Vp ’d' r~ ^ CM CM/. ° 8 Vp 'd' r ~ ^ CM CM
J ^+ + + + + * <, £J ^ + + + + + * <, £
HB
® u ο u ω 8 E * < £ < < < < _ o +J I I 2* I s s ' s® u ο u ω 8 E * <£ <<<<_ o + J I I 2 * I s s' s
^ +J Ό S^ + J Ό S
" <β CM E"<β CM E
S * o * +j * 3 ·* “ h ^-v. a ^ y\ w w t i -« o O 8"5" 0> Cs" - >c | x v V v s ~J^06 6 61! e o o »-< cm ! " i-* co σ —i .-< »-iiS * o * + j * 3 · * “h ^ -v. a ^ y \ wwti - «o O 8" 5 "0> Cs" -> c | xv V vs ~ J ^ 06 6 61! eoo »- <cm!" i- * co σ —i .- <»- ii
ω π Iω π I
U_ L _ _______ 39 6 5 2 5 8U_ L _ _______ 39 6 5 2 5 8
·«. CM· «. CM
VO * * ΤΊ Φ ω ς? , . : ο. ™ S- ° 51 ^ ° ? o g « cd 1/1 ^ i^no05 m O' _ ^ .« σ, in co ^ a Ο ΰ ™ ·· -- in in .2,VO * * ΤΊ Φ ω ς? ,. : ο. ™ S- ° 51 ^ °? o g «cd 1/1 ^ i ^ no05 m O '_ ^.« σ, in co ^ a Ο ΰ ™ ·· - in in .2,
2 ° <M2 ° <M
g in ® 1,1 ® oo inoo10 m t" *" ro cT"g in ® 1,1 ® oo inoo10 m t "*" ro cT "
« »H rH«» H rH
o - ** W VO ^ CO ^o - ** W VO ^ CO ^
g *-H «H *iH iMg * -H «H * iH iM
‘(o ^ ^ o *· o‘(O ^ ^ o * · o
*0 H H* 0 H H
if rf fc> "if rf fc> "
*-i LO tH r^ CD* -i LO tH r ^ CD
ro ro ^ ro ^ ro * 0 0 0 0 0 0 ro «H 1 Γ 33 g Ϊ 5 w 10 <n OCN*i g Is «' o ^ i'- n- oococo f «S ,* *- -n Γ**· f* Γ-* Γ*·* P-ro ro ^ ro ^ ro * 0 0 0 0 0 0 ro «H 1 Γ 33 g Ϊ 5 w 10 <n OCN * ig Is« 'o ^ i'- n- oococo f «S, * * - -n Γ ** · f * Γ- * Γ * · * P-
O r-4 fl> I 3 H ψ-4 H ^ HO r-4 fl> I 3 H ψ-4 H ^ H
M 16 6 23 S 8- ,-1 as ö o O o o o / λ m x o o o m oM 16 6 23 S 8-, -1 as ö o O o o o / λ m x o o o m o
' Yl O “’OOOICM-H'Yl O' 'OOOICM-H
m y-U (n ^ \ / (Ticor^iooooom y-U (n ^ \ / (Ticor ^ iooooo
PJ. . A I M 2 H fH nH tH iH rHPJ. . A I M 2 H fH nH tH iH rH
— ® g in >. _ c* c ~ * ''***/ \1 8 βιϊ ^ CN m «Ί en / o σ J* <o 3 n- f" . r» t" r- r-~- ® g in>. _ c * c ~ * '' *** / \ 1 8 βιϊ ^ CN m «Ί en / o σ J * <o 3 n- f". r »t" r- r- ~
^ / K «J * CN CM Oi CM CN CM^ / K «J * CN CM Oi CM CN CM
X I 6 33 a 33 O ^ a 3 \ / —^---1 / n?? in r» rr m —i en / pCw '»in^’in^io o.' <P g + + + + + +X I 6 33 a 33 O ^ a 3 \ / - ^ --- 1 / n ?? in r »rr m —i en / pCw '» in ^' in ^ io o. ' <P g + + + + + +
* Vsj S* Vsj S
HB
VV
„ «o a m « m C 6 a» s § λ a* Ä 1 ...... s o _ „ oi m co co e o ¥~8 5-ΪΓ 8 -*-¥~ J'1 2 ä ·* m * m cn * cm * * m -h 5 M ö in CM r 0 υ ω a _ m (N m ca il « S u ö » , CN u m - fr> 05 u U T O 2„« Oam «m C 6 a» s § λ a * Ä 1 ...... so _ „oi m co co eo ¥ ~ 8 5-ΪΓ 8 - * - ¥ ~ J'1 2 ä · * m * m cn * cm * * m -h 5 M ö in CM r 0 υ ω a _ m (N m ca il «S u ö», CN um - fr> 05 u UTO 2
Sm ~ b b w 5 y a u u o X> _ ✓N /\_X\_/ \ / \ / \_ -g //\ r^\ r^X r^\ | 5Sm ~ b b w 5 y a u u o X> _ ✓N / \ _ X \ _ / \ / \ / \ _ -g // \ r ^ \ r ^ X r ^ \ | 5
k/° k/° O' Q° Q° Q°__i Jk / ° k / ° O 'Q ° Q ° Q ° __i J
»n 51« m ω r» co ! I „ »H vH «*H *H '»N 51« m ω r »co! I „» H vH «* H * H '
0) C0) C
w J_ __ _ _ __’ 40 65258 g- σ* ro * Γ" r- ^ σν co ·*» _ LO C0 ··» Ν - lo cow J_ __ _ _ __ ’40 65258 g- σ * ro * Γ" r- ^ σν co · * »_ LO C0 ··» Ν - lo co
SC CO “ kOSC CO “kO
as lo o ^ o__________ _______as lo o ^ o__________ _______
OO
w q o σ» r- !>»»-* VO * ^ ·* 2 rj· e r- co ro ro oj row q o σ »r-!>» »- * VO * ^ · * 2 rj · e r- co ro ro oj ro
KO O OKO O O
<o -h ' ~~ ~ « e V S ~ ^ ^ co o 2 „ rH ro ω co 0 >; ατ o Γ"* r- r-*<o -h '~~ ~ «e V S ~ ^ ^ co o 2„ rH ro ω co 0>; ατ o Γ "* r- r- *
1 id *- T-» v-H »H *-H1 id * - T- »v-H» H * -H
o «H ui I 3o «H ui I 3
n i E 6 SSn i E 6 SS
SS
J-1 « o o oJ-1 «o o o
/ Λ M O O LD/ Λ M O O LD
« V-8 (Λ ω rN«V-8 (Λ ω rN
\ r ro ΙΟ Γ- SC· — -· '** S8 tH tH *-h -rap >*«---L 1 G* C ^4 CN o o / v υ e i u vD r- / O o* jisoa cm es rs\ r ro ΙΟ Γ- SC · - - · '** S8 tH tH * -h -rap> * «--- L 1 G * C ^ 4 CN oo / v υ eiu vD r- / O o * Jisoa cm es rs
^ / PC « X^ / PC «X
K i 6 s n ^ s o ^ a 3 2 o* w cl g / -5-- \ / °« V - g! Λ *-0 0 / O O ^ ^ / r^i w ιο ro o. tT * - + + + « Cj £K 6 s n ^ s o ^ a 3 2 o * w cl g / -5-- \ / ° «V - g! Λ * -0 0 / O O ^ ^ / r ^ i w ιο ro o. tT * - + + + «Cj £
HB
« C E < C ffl « * a 2 8 ' ' ' 2 % +J a> ro Λ L.«C E <C ffl« * a 2 8 '' '2% + J a> ro Λ L.
Λ <-*---- a> m cn i \ ? ε S m" X 8 Ä * ä «" m-N λ u u υ (/> 6 0 1 ω --*—— ---—--—- CO 0> O »H -iiΛ <- * ---- a> m cn i \? ε S m "X 8 Ä * ä« "m-N λ u u υ (/> 6 0 1 ω - * —— ---—--—- CO 0> O» H -ii
5 *· es CN -K5 * · es CN -K
W C. —" UJ ___ li 65258 _41_ oW C. - "UJ ___ li 65258 _41_ o
CO T-HCO T-H
tr ^tr ^
Ä *-i CO ΓΟ CO CMÄ * -i CO ΓΟ CO CM
ä ro ro m N "·'*“·- ** » m in in co ac o> m 0 Γ» Γ-ä ro ro m N "· '*“ · - ** »m in in co ac o> m 0 Γ» Γ-
1 - I .... . -— — — - ' I1 - I ..... -— - - - 'I
2 o oo ro cm m2 o oo ro cm m
q tH iH »H Hq tH iH »H H
1 >1 - " * * ·* «O ^ ^ ^ 3 t» ^ co m ^ *-ι ^ cm ro X * o o o o o w41> 1 - "* * · *« O ^ ^ ^ 3 t »^ co m ^ * -ι ^ cm ro X * o o o o o w4
EE
«J«J
5 ^ o o o cd m Λ m' o I" CD P~ CD t" id j< «- T-. r» r~ r-~ r~ i—5 ^ o o o cd m Λ m 'o I "CD P ~ CD t" id j <«- T-. r »r ~ r- ~ r ~ i—
^ ^ I 3 t*4 r< «H »H H^ ^ I 3 t * 4 r <«H» H H
i e e z . o o o o o >" o in o o in CN cn oo σ ^ σι ® [/} U m r~ cn mi e e z. o o o o o> "o in o o in CN cn oo σ ^ σι ® [/} U m r ~ cn m
I ^ H *-H dH dHI ^ H * -H dH dH
/ V_°" TI r \ / ° » ax ^ “i 1/3 m--Λ— * ^ w 2 Tl m r-~ r» n· S e o. n- r» io r* r- c l n) cm cn cn/ V_ ° "TI r \ / °» ax ^ “i 1/3 m - Λ— * ^ w 2 Tl m r- ~ r» n · S e o. N- r »io r * r- cln) cm cn cn
s ri iOs ri iO
w*'"7-^ 8 c r / o tr 5 m — / « 2 ίο o o — — “ jg ° ^ § O .2 —. ™ o ^ § o 8 oow * '"7- ^ 8 c r / o tr 5 m - /« 2 ίο o o - - “jg ° ^ § O .2 -. ™ o ^ § o 8 oo
O / VT* -3 ino-H'-iWP-S IOS3 « NO / VT * -3 ino-H'-iWP-S IOS3 «N
O / O3. Zj fi ifD cn Q dftn \ / '»J 3 +Ό + Q + —' +— λ““ ~T~'—:— -O / O3. Zj fi ifD cn Q dftn \ / '»J 3 + Ό + Q + -' + - λ“ “~ T ~ '-: - -
£L O£ L O
06 -M06 -M
g ^ Q O Q O Qg ^ Q O Q O Q
t . | : g m -H Ήt. | : g m -H Ή
" UM"UM
O -P 4JO -P 4J
3 I I (0 I «J3 I I (0 I «J
M c e Ή *rl Ό Ό m cm „ e s I - ? i § - ’"5 (-¾ f . ___ _Ά * p ό&όο ö° 1M c e Ή * rl Ό Ό m cm „e s I -? i § - '"5 (-¾ f. ___ _Ά * p ό & όο ö ° 1
S CM ro in KOS CM ro in KO
n c CM CM CN CM CMn c CM CM CN CM CM
'<1 42 6 5 2 5 8'<1 42 6 5 2 5 8
Esimerkki 27 (6R, 7R)-7-/2-karboksimetoksl-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7- 3-(l-metyylitetratsoli-5-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karbok- syylihappo (syn-isomeeri)Example 27 (6R, 7R) -7- [2-Carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] -3- (1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) -cef-3-em-4-carboxy- silicic acid (syn isomer)
Liuos, jossa oli 0,97 g 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa 15 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,484 g difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-amino-3-(1-metyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karbok-sylaattia ja 0,743 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 45 mlrssa metyleenikloridia. Vielä 2 tunnin sekoittamisen jälkeen poistettiin liuotin haihduttamalla, jäännöstä sekoitettiin 5 minuuttia 50 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja suodatettiin. Suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, laimennettiin yhtä suurella tilavuudella vettä ja sen jälkeen suolaliuoksella (25 ml kumpaakin), kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi (2,5 g), joka liuotettiin bent-seeniin ja puhdistettiin kromatografisesti piigeeliä (70 g) käyttäen. Eluoimalla bentseeni/etyyliasetaatilla (10:1), yhdistämällä fraktiot ja haihduttamalla kuiviin saatiin vaahto (2,05 g), joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja kaadettiin petrolieetteriin, jolloin saatiin difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-/2-t-butoksi-karbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-3-(1-metyylitetratsol-5-yylitiometyy-li)-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2,02 g, 90 %) valkoisena amorfisena aineena, /Ίλ7^ = -102° (c = 0,99, CHCI3) , Xmajcs (etanoli) 278 nm (£ 19 800).A solution of 0.97 g of 2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetic acid (syn-isomer) in 20 ml of methylene chloride was added dropwise at room temperature over 15 minutes to a stirred solution of 1.484 g. g of diphenylmethyl (6R, 7R) -7-amino-3- (1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) -cef-3-em-4-carboxylate and 0.743 g of dicyclohexylcarbodiimide in 45 ml of methylene chloride. After stirring for a further 2 hours, the solvent was removed by evaporation, the residue was stirred for 5 minutes with 50 ml of ethyl acetate and filtered. The filtrate was washed with saturated sodium bicarbonate solution, diluted with an equal volume of water and then brine (25 ml each), dried and evaporated to a foam (2.5 g) which was dissolved in benzene and purified by chromatography on silica gel (70 g). Elution with benzene / ethyl acetate (10: 1), combined fractions and evaporation to dryness gave a foam (2.05 g) which was dissolved in ethyl acetate and poured into petroleum ether to give diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [2-t-butoxy- carbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamide-3- (1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) cef-3-em-4-carboxylate (syn-isomer) (2.02 g, 90 %) as a white amorphous substance, λmax = -102 ° (c = 0.99, CHCl3), λmax (ethanol) 278 nm (£ 19,800).
Liuosta, jossa oli tätä diesteriä seoksessa, jossa oli 7,7 ml trifluorietikkahappoa ja 1,9 ml anisolia, pidettiin 0°C:ssa 10 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja veden seokseen (1:3, 850 ml). Kun oli sekoitettu 10 minuuttia, seos pestiin etyyliasetaatilla, peitettiin lisämäärällä etyyliasetaattia (200 ml) ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2 väkevällä kloo-rivetyhapolla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi (1,54 g). Ohut-kerroskromatografia osoitti, että suojaryhmien poistuminen oli epätäydellinen ja tuotetta käsiteltiin uudelleen trifluorietikkahapol-la (4,3 ml) ja anisolilla (1,1 ml) 20°C:ssa 15 minuuttia, minkä jäi- 1· 43 65258 keen tuote erotetaan vaahtona (1,3 g) edellä kuvatulla tavalla.A solution of this diester in a mixture of 7.7 ml of trifluoroacetic acid and 1.9 ml of anisole was kept at 0 ° C for 10 minutes and then added to a mixture of saturated sodium bicarbonate and water (1: 3, 850 ml). After stirring for 10 minutes, the mixture was washed with ethyl acetate, covered with additional ethyl acetate (200 mL) and acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. The organic phase was separated, washed with water and brine, dried and evaporated to a foam (1.54 g). Thin layer chromatography showed that the deprotection was incomplete and the product was re-treated with trifluoroacetic acid (4.3 ml) and anisole (1.1 ml) at 20 ° C for 15 minutes, whereupon the product was separated as a foam. (1.3 g) as described above.
Tämä vaahto etyyliasetaatissa lisättiin petrolieetteriin, jolloin saatiin otsikossa mainittu dikarboksyyli (0,8 g, 59 %) valkoisena 2 3 o amorfisena aineena, = “99° (c = 1,05, asetoni) , λ (0,1-m pH 6 fosfaattipuskuri) 277 nm (£ 21 900),Λ maks (Nujol) 1780 cm 1, % (dg-DMSO) arvot 0,19 (d, NH) , 4,14 (dd, 7H) , 5,30 (s, CH2CC>2H) . Esimerkki 28 (6R,7R)-3—karba moyylioksimetyyli-7-^-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidQ7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 2,08 g difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoyylioksime-tyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaatti-tolueeni-p-sulfonihapposuolaa liuotettiin seokseen, jossa oli 60 ml etyyliasetaattia ja 60 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi.This foam in ethyl acetate was added to petroleum ether to give the title dicarboxyl (0.8 g, 59%) as a white 23 ° amorphous substance, = “99 ° (c = 1.05, acetone), λ (0.1-m pH 6). phosphate buffer) 277 nm (£ 21,900), λ max (Nujol) 1780 cm -1,% (dg-DMSO) values 0.19 (d, NH), 4.14 (dd, 7H), 5.30 (s, CH 2 Cl 2 (2H). Example 28 (6R, 7R) -3-Carbamoyloxymethyl-7- (4-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] -7-ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer) 2.08 g the diphenylmethyl (6R, 7R) -7-amino-3-carbamoyloxymethyl-cef-3-em-4-carboxylate-toluene-p-sulfonic acid salt was dissolved in a mixture of 60 ml of ethyl acetate and 60 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried and evaporated to a foam.
1,0 g 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli) e-tik-kahappoa (syn-isomeeri) ja 0,76 g disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna pieneen määrään vedetöntä dikloorimetaania lisättiin edellä mainitun amiinin liuokseen liuotettuna 20 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin 3°C:ssa 35 minuuttia, jolloin Ν,Ν'-disykloheksyyliurea kiteytyi. Tämä suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi, joka jähmettyi sekoitettaessa di-isopropyylieet-terin kanssa. Kiinteä tuote liuotettiin etanoliin ja puhdistettiin aktiivihiilellä. Haihdutettaessa liuos saatiin difenyylimetyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-£j-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-iso-meeri) (2,08 g, 86 %) , sp. 97 - 98°C, CaJD = +5,5° (c = 1,00 DMSO), λ (etanoli) 276,5 nm (g 17 250).1.0 g of 2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) e-thiacetic acid (syn-isomer) and 0.76 g of dicyclohexylcarbodiimide dissolved in a small amount of anhydrous dichloromethane were added dissolved in a solution of the above amine. To 20 ml of anhydrous dichloromethane. The reaction mixture was stirred at 3 ° C for 35 minutes, during which time Ν, Ν'-dicyclohexylurea crystallized. This was filtered and the filtrate evaporated to an oil which solidified on stirring with diisopropyl ether. The solid product was dissolved in ethanol and purified on activated carbon. Evaporation of the solution gave diphenylmethyl (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamide] cef-3-em-4-carboxylate (syn-isomer). ) (2.08 g, 86%), m.p. 97-98 ° C, CaJD = + 5.5 ° (c = 1.00 DMSO), λ (ethanol) 276.5 nm (g 17 250).
maks 6 ml trifluorietikkahappoa lisättiin lietteeseen, jossa oli 2,08 g edellä mainittua diesteriä 6 ral:ssa anisolia, ja reaktioseosta sekoitettiin 20°C:ssa 25 minuuttia. Liuos kaadettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen seokseen, vesikerros erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja 2-n kloorivetyhappoa pH:n saamiseksi arvoon 2. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi. PMR-osoitti, että tuote oli (6R,7R)-3-karbamoyyli-oksimetyyli-7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamidq7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).max 6 ml of trifluoroacetic acid were added to a slurry of 2.08 g of the above diester in 6 ral of anisole and the reaction mixture was stirred at 20 ° C for 25 minutes. The solution was poured into a mixture of ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate, the aqueous layer was separated and washed with ethyl acetate. 100 ml of ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to adjust the pH to 2. The organic layer was separated, washed with water, dried and evaporated to a yellow oil. PMR showed that the product was (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) -acetamide] -ceph-3-em-4- carboxylic acid (syn isomer).
____ -cr j i 44 65258 t Tätä happoa käsiteltiin 4 ml:11a anisolia ja 4 ml :11a tri-____ -cr j i 44 65258 t This acid was treated with 4 ml of anisole and 4 ml of tri-
OO
fluorietikkahappoa 20 C:ssa 30 minuuttia ja reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Vesi-kerros pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2-n kloorivetyhapolla etyyliasetaatilla. Haihdutettaessa etyyliasetaat-tikerros saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin saostamalla etyyliasetaatista di-isopropyylieetterillä ja suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukainen dikarboksyylihappo (620 mg, 44 %), sp. 159 -161°C,[<Xj^ = +35° (c = 1,0 DMSO) , λ.^ (pH 6 fosfaattipuskuri) 275 nm (S 15 400) ' ^maks (Nu3ol) 1778 cm”1, 't (dg-DMSO) arvot 0,20 (d, NH), 4,15 (dd, 7H), 5,32 (s, C(CH3>2).fluoroacetic acid at 20 ° C for 30 minutes and the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and acidified to pH 2 with n-hydrochloric acid in ethyl acetate. Evaporation of the ethyl acetate layer gave a solid which was purified by precipitation from ethyl acetate with diisopropyl ether and filtration to give the title dicarboxylic acid (620 mg, 44%), m.p. 159-161 ° C, [α] D = + 35 ° (c = 1.0 DMSO), λmax (pH 6 phosphate buffer) 275 nm (S 15 400) λmax (Nu3ol) 1778 cm -1, t (dg-DMSO) values 0.20 (d, NH), 4.15 (dd, 7H), 5.32 (s, C (CH 3> 2)).
Esimerkit 29 - 42Examples 29 to 42
Yleinen menetelmä (6R,7R)-7-/2-karboksi-Rq-oksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7~3-(substituoitu)-kef-3-eemi-4-karb-oksyylihappojen (syn-isomeerien) valmistamiseksi käyttäen disykloheksyylikarbodi-imidiä (i) Liuokseen, jossa oli difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-amino- 3-(substituoitu)-kef-3-eemi-4-karboksylaattia (1 ekvivalentti) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (1- 1,3 ekvivalenttia) kuivassa mety-leenikloridissä, lisättiin 0 - 25°C:ssa 2-t-butoksikarbonyyli-R^-oksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahapon (syn-isomeeri) (1 - 1,15 ekvivalenttia) liuosta kuivassa metyleenikloridissa. Kun oli sekoitettu 0,5 - 5,0 tuntia poistettiin disykloheksyyliurea suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös etyyliasetaatissa tai metyleenikloridissa pestiin peräkkäin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Diesteri puhdistettiin kromatografoimalla käyttäen silikageeliä. Tuote tunnistettiin PMR-spektrin ja ohutkerros-kromatografiän avulla.General Procedure for (6R, 7R) -7- [2-carboxy-Rq-oxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] -3- (substituted) -cef-3-em-4-carboxylic acids ( syn isomers) using dicyclohexylcarbodiimide (i) To a solution of diphenylmethyl (6R, 7R) -7-amino-3- (substituted) -cef-3-em-4-carboxylate (1 equivalent) and dicyclohexylcarbodiimide. imide (1 to 1.3 equivalents) in dry methylene chloride, 2-t-butoxycarbonyl-R, oxyimino-2- (fur-2-yl) acetic acid (syn-isomer) was added at 0-25 ° C. (1 to 1.15 equivalents) solution in dry methylene chloride. After stirring for 0.5-5.0 hours, the dicyclohexylurea was removed by filtration and the filtrate was evaporated. The residue in ethyl acetate or methylene chloride was washed successively with aqueous sodium bicarbonate, water and brine, dried and evaporated. The diester was purified by chromatography on silica gel. The product was identified by PMR spectrum and thin layer chromatography.
Jos 7-amino-lähtöainetta käytettiin happoadditiosuolan muodossa, vapaa emäs vapautettiin ravistelemalla etyyliasetaatin (tai metyleenikloridin) ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ylimäärän muodostaman seoksen kanssa. Sen jälkeen kun oli pesty vedellä ja suolaliuoksella orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin ja vapaata amiinia käytettiin edellä kuvatulla tavalla.If the 7-amino starting material was used in the form of an acid addition salt, the free base was liberated by shaking with a mixture of ethyl acetate (or methylene chloride) and excess aqueous sodium bicarbonate. After washing with water and brine, the organic layer was evaporated to dryness and the free amine was used as described above.
(ii) Menetelmä A.Saatujen välituote-diesterien suojaryhmät poistettiin liuottamalla trifluorietikkahapon (3 - 10 ml/g diesteri) 45 6 5 2 5 8 ja anisolin (0,8 - 12 rol/g diesteriä) seokseen ja antamalla seoksen olla 0°C:n ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa 5 minuuttia - 2,5 tuntia. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja lisättiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia tai eetteriä ja ylimäärä natriumbikarbonaatin vesiliuosta,ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen faasi peitettiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi pH-arvoon 1-2 kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin halutun dikarboksyyliha-pon saamiseksi.(ii) Method A. The resulting intermediate diesters were deprotected by dissolving in a mixture of trifluoroacetic acid (3-10 ml / g diester) and anisole (0.8-12 rol / g diester) and allowing the mixture to stand at 0 ° C. at room temperature for 5 minutes to 2.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and added to a mixture of ethyl acetate or ether and excess aqueous sodium bicarbonate solution, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was covered with ethyl acetate and acidified to pH 1-2 with hydrochloric acid. The organic layer was washed, dried and evaporated to give the desired dicarboxylic acid.
(iii) Menetelmä B. Eräissä tapauksissa, joissa käsittely tri-fluorietikkahapolla oli riittämätön välituote-monoesterin suojaryh-mien poistamiseksi (tavallisesti 5-butoksikarbonyyliryhmä lohkeaa hitaammin kuin difenyylimetoksikarbonyyliryhmä), suoritettiin käsittely trifluorietikkahapolla ja anisolilla uudestaan ja dihappo erotettiin edellä kuvatulla tavalla.(iii) Method B. In some cases where treatment with trifluoroacetic acid was insufficient to deprotect the intermediate monoester (usually the 5-butoxycarbonyl group cleaves more slowly than the diphenylmethoxycarbonyl group), the treatment with trifluoroacetic acid and anisole was repeated as described above and the diacid separated.
(iv) Menetelmä C. Esimerkissä 36 kuvattu 3-karboksivinyyli-johdannainen valmistettiin 7-amino-johdannaisesta, jolloin molemmat karboksiryhmät suojattiin difenyylimetyyliesterinä. Saadusta triesteristä poistettiin suojaryhmät menetelmässä B kuvatulla tavalla halutun trikarboksyylihapon saamiseksi.(iv) Method C. The 3-carboxyvinyl derivative described in Example 36 was prepared from a 7-amino derivative, wherein both carboxy groups were protected as diphenylmethyl ester. The resulting triester was deprotected as described in Method B to give the desired tricarboxylic acid.
Reaktiotuotteiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 5.The properties of the reaction products are shown in Table 5.
~ 46 " 65 25 8~ 46 "65 25 8
“ I“I
ty CN (N ιΠ «η ro oc, m m ro «* 10 * * 00 00 co oo m oo ϋ <Τι <r> 3 o - Γ- +j 2 _—_ °° __ m oty CN (N ιΠ «η ro oc, m m ro« * 10 * * 00 00 co oo m oo ϋ <Τι <r> 3 o - Γ- + j 2 _ — _ °° __ m o
WW
SS
Q . -¾1 00 *-h OQ. -¾1 00 * -h O
Vo^*·4 *“· O *-H ,-HVo ^ * · 4 * “· O * -H, -H
•0 "* ** ^ « — ^ <d* ^ f ~• 0 "* ** ^« - ^ <d * ^ f ~
O'* Ί· O 00 •tj* CNO '* Ί · O 00 • tj * CN
χ 00 CM CN 00 COχ 00 CM CN 00 CO
o o o o o oo o o o o o
**H — I —I** H - I —I
«j — «-< m m o o (n U -^00 P· 00 oo r- « ?. £ ^ ^ f" p- > C E fc ^<> u~ Λ o o o o o o o m o o o o m ,, m co cn oo ίο σι m (X, wo • "i1 lO »h ifl co *-h«J -« - <mmoo (n U - ^ 00 P · 00 oo r- «?. £ ^ ^ f" p-> CE fc ^ <> u ~ Λ ooooooomoooom ,, m co cn oo ίο σι m (X , wo • "i1 lO» h ifl co * -h
1 O 1-i CN CN t-η CN CN1 O 1-i CN CN t-η CN CN
/ L “<N --- -- '-1----1--1-,_ I/ L “<N --- - '-1 ---- 1--1 -, _ I
m \-8 C %ZiZ £! « tw^ \ / »Tl “ft-H >£» ο,-τπ ®αΛ ω o.m \ -8 C% ZiZ £! «Tw ^ \ /» Tl “ft-H> £» ο, -τπ ®αΛ ω o.
tE- - Λ_ ζ Λ «" I H I I Μ C7> j1 . Ρ ι j CM Β cm ι — 3 2 ^ ιΟ 3 Μ«)3 ^iDM^ioofO Ιβ-Η β§2 μ χ g ^ g cm 4J -m « a ai jj,i h hb 3tE- - Λ_ ζ Λ «" IHII Μ C7> j1. Ρ ι j CM Β cm ι - 3 2 ^ ιΟ 3 Μ «) 3 ^ iDM ^ ioofO Ιβ-Η β§2 μ χ g ^ g cm 4J -m «A ai jj, ih hb 3
— X Λί cl °< ft Oi n, Ä ^ CM O, X- X Λί cl ° <ft Oi n, Ä ^ CM O, X
— X---/-\ O ---1--—----- / No υ c O Oo ^ / ° °L -H «N — O — X ' f jj a tuo — m ,-.- X --- / - \ O --- 1 --—----- / No υ c O Oo ^ / ° ° L -H «N - O - X 'f jj a Tuo - m, -.
— X O QO " OB OOrH o g s p> a -p o ce wmu w- X O QO "OB OOrH o g s p> a -p o ce wmu w
8 / e* -n 0 O W CO 2 OS - B OS8 / e * -n 0 O W CO 2 OS - B OS
υν / Cjr-I «n cn o CO o CM U σι 3 \ / ^ ^ »H VO τΗ - (Tl ^ 0Qw jr' ^--1—————— S/S\ s I CE« mm-im < N'S^ Γ0 --------M____ T% δ" <* € vK © I y S cr / riυν / Cjr-I «n cn o CO o CM U σι 3 \ / ^ ^» H VO τΗ - (Tl ^ 0Qw jr '^ - 1 —————— S / S \ s I CE «mm- im <N'S ^ Γ0 -------- M____ T% δ "<* € vK © I y S cr / ri
Οι 1 8 SS \ ° V1ι 1 8 SS \ ° V
<N CVI II It) ω T<N CVI II It) ω T
M B B P CM UIM B B P CM UI
υ υ u +j a cm in i i 'h w»j a I u o--—----—- .*υ υ u + j a cm in i i 'h w »j a I u o --—----—-. *
XX
3 r4 2 CM CM CN CM I-1 ! Ό — — — — I 13 r4 2 CM CM CN CM I-1! Ό - - - - I 1
Eh ei ro co i ro CO l\;Eh no ro co i ro CO l \;
« a a cm aa \ V«A a cm aa \ V
υ u a u o u ui o u /\ /\ /\ g n ΟΊ O ^ CN ro 53* cn roro roro roυ u a u o u ui o u / \ / \ / \ g n ΟΊ O ^ CN ro 53 * cn roro roro ro
<U C<U C
-1-—-1 ----7 ~~- ~ 652 58 o-1 -—- 1 ---- 7 ~~ - ~ 652 58 p
00 ιΛ Ln VO00 ιΛ Ln VO
CO CN CN CN * ro - * CO .CO CN CN CN * ro - * CO.
os - oo oo oo co -, CO §os - oo oo oo co -, CO §
N ., .. - - O <NN., .. - - O <N
5 (Tl <D (DO) CD 1/) ^ 0 r- Γ' r- r- oo ‘ o - 1 1 1,1 1 " ~ .... . .1 . , — — — — 85 (Tl <D (DO) CD 1 /) ^ 0 r- Γ 'r- r- oo' o - 1 1 1,1 1 "~ ........, - - - - 8
Jg Gs Γ- in ^ if) CT>Jg Gs Γ- in ^ if) CT>
Q O O O OQ O O O O
1 >t - - -- JO vf ^ ^ ^ ττ oo oo cm ld m n ro ry ro no o o o o o o Ή 6 <0 «3 -- 4J ^ -h o <r> o co ο σ' m or o oo r* co r- oo r- 5 *S 7 '7 r- r* r- ? g e» ^ ^ ^ ^ o o o o o o o o o o o o1> t - - - JO vf ^ ^ ^ ττ oo oo cm ld mn ro ry ro no oooooo Ή 6 <0 «3 - 4J ^ -ho <r> o co ο σ 'm or o oo r * co r- oo r- 5 * S 7 '7 r- r * r-? g e »^ ^ ^ ^ o o o o o o o o o o o o
. CN CN Ο Γ- 00 CN. CN CN Ο Γ- 00 CN
n Ιύ H> VO .-1 CN i/) CO t'-n Ιύ H> VO.-1 CN i /) CO t'-
I CN CO CN .-1 CN CNI CN CO CN.-1 CN CN
/ vJ>" 1 Γ7 ^ ^ ^ \_j2 - w q ™ 8 8/ vJ> "1 Γ7 ^ ^ ^ \ _j2 - w q ™ 8 8
*-----2 3W "2 SC σι £ CN CN* ----- 2 3W "2 SC σι £ CN CN
a e Λι σ' CD o-a e Λι σ 'CD o-
. § I CN CN CN CN. § I CN CN CN CN
X VÖ . ^ _ >1 fM ---------λ ___ ^ ^ 8 2' - υ o / O tr .5 — co a ο υ - / OS rj co O — — ^ TT w i _ Λαό o o ooaz * (3 5 ® r«f § U OB ^HOOO ^ z o / iO -ä OB ιηιβου cn +j ld dp oX BEL. ^ _> 1 fM --------- λ ___ ^ ^ 8 2 '- υ o / O tr .5 - co a ο υ - / OS rj co O - - ^ TT wi _ Λαό oo ooaz * (3 5 ® r «f § U OB ^ HOOO ^ zo / iO -ä OB ιηιβου cn + j ld dp o
u / ,°. 7 00(0 h2 -h b in W 00 H dPu /, °. 7 00 (0 h2 -h b in W 00 H dP
\ >/ I 5 I — i~~ U +-110 I lo Λ : : 7 Sb « u < < m « _*______\> / I 5 I - i ~~ U + -110 I lo Λ:: 7 Sb «u <<m« _ * ______
iO COiO CO., LTD
BJ Z=Z\ J’1 ^ ®BJ Z = Z \ J’1 ^ ®
CN . \ B3 BJ UCN. \ B3 BJ U
U B - Z-CJ CN U cn — CN— CN U) I / a CN — O0) ο οι o a z=/ » o co o c • oc υ rt f o oc a® n. aid a m * y a ia u n 3 w O ^ Ö4JCQ OOMII+) 3 Π+) II — CN CN II +1 a “ a: a— äaaa^uUB - Z-CJ CN U cn - CN— CN U) I / a CN - O0) ο οι oaz = / »o co oc • oc υ rt fo oc a® n. Aid am * ya ia and 3 w O ^ Ö4JCQ OOMII +) 3 Π +) II - CN CN II +1 a “a: a— äaaa ^ u
.„ +> ο ο α ο o I. „+> Ο ο α ο o I
10 λ I I I I I10 λ I I I I I
τι________ 0 Λ! a: i -. <3 - i x x υ __Ä a 'm 9. VO VO Γ-- CO CD O ! 2C co ro co co co tj·τι ________ 0 Λ! a: i -. <3 - i x x υ __Ä a 'm 9. VO VO Γ-- CO CD O! 2C co ro co co co tj ·
- HO '·> i-Γ' > k, D- HO '·> i-Γ'> k, D
LOLO
O* CNO * CN
« m—i ^ Γ0 00 N “ Ä ^ ·’ s: σ> §___^ o <9 CO m«M — i ^ Γ0 00 N“ Ä ^ · ’s: σ> § ___ ^ o <9 CO m
Q O OQ O O
'xp ^ ^ ^ 2 cr> r- «h ro x * * o o !'xp ^ ^ ^ 2 cr> r- «h ro x * * o o!
S o £ {CS o £ {C
to λ: *- r-. ^ M 10 l 3 Γ** Γ-to λ: * - r-. ^ M 10 l 3 Γ ** Γ-
I £ β 55 H HI £ β 55 H H
^<> u“ o o 0 o^ <> u “o o 0 o
T-I COT-I CO., LTD
p, te m rop, te m ro
rH HrH H
/ w * n \ /—° »%3 ~ _ \_ L a: — m M - ro *-----* g sm oo/ w * n \ / - ° »% 3 ~ _ \ _ L a: - m M - ro * ----- * g sm oo
• B S CU 00 OH• B S CU 00 OH
J C I CMJ C I CM
3) Οι Ό -a —J-k *“* “ ~ de / 'V, υ c ~ m /°¾ -H inro—ro — = O O O ~ 8 O 8 l s S3 °*3 3¾ \ y' vj cl ? 5 vz A ~T~~ Γ~ k/ _JL____ » n . o« 3 33) Οι Ό -a —J-k * “*“ ~ de / 'V, υ c ~ m / ° ¾ -H inro — ro - = O O O ~ 8 O 8 l s S3 ° * 3 3¾ \ y' vj cl? 5 vz A ~ T ~~ Γ ~ k / _JL____ »n. o «3 3
ΙΛ MΙΛ M
+J___ 0 «*+ J ___ 0 «*
JiJi
1 · O1 · O
* s X* s X
s -to r; 3 o» c 49 65258s -to r; 3 o »c 49 65258
Esimerkki 43 (6R/7R)-7-/2-(1-karboksisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur- 2-yyli)asetamidoZkef~3-eeini-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) a) Sekoitettua liuosta, jossa oli 5,50 g difenyylimetyyli-(6R,7R)-*7-amino-kef-3-eemi-4-karboksylaattia ja 5,23 g propyleeni-oksidia kuivassa metyleenikloridissa (100 ml) -5°C:ssa, käsiteltiin pisaroittain 20 minuutin aikana 2-(1-t-butoksikarbonyylisyklo-pent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetyylikloridin (syn-isomee-ri) liuoksella metyleenikloridissa. Saatua liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 40 minuuttia ja annettiin lämmetä 22°C:seen Soimalla sekoittaen vielä tunti. Lisättiin metanolia (15 ml) ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Liuos pestiin 2-n kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivauksen ja kirkastamisen jälkeen hiilellä liuos haihdutettiin vaahdoksi, joka liuotettiin eetteriin ja lisättiin pisaroittain petrolieetteriin, jolloin saatiin difenyylimetyyli-(6R, 7R)-1-(2-(1-t-butoksikarbonyylisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur- 2-yyli)asetamidc^-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) värittömänä jauheena (8,3 g, 83 %) , /ct_7D = +43° (c = 0,1 CHCl^) » Ama}ts (etanoli) 277 nm (£ 17 300).Example 43 (6R / 7R) -7- [2- (1-Carboxycyclopent-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido] cefe-3-ene-4-carboxylic acid (syn-isomer) a) A stirred solution of 5.50 g of diphenylmethyl (6R, 7R) - * 7-aminocef-3-eme-4-carboxylate and 5.23 g of propylene oxide in dry methylene chloride (100 ml) at -5 ° C: was treated dropwise over 20 minutes with a solution of 2- (1-t-butoxycarbonylcyclopent-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetyl chloride (syn-isomer) in methylene chloride. The resulting solution was stirred at 0 ° C for 40 minutes and allowed to warm to 22 ° C with stirring for an additional hour. Methanol (15 ml) was added and stirring was continued for 15 minutes. The solution was washed with 2N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine. After drying and clarification on carbon, the solution was evaporated to a foam which was dissolved in ether and added dropwise to petroleum ether to give diphenylmethyl- (6R, 7R) -1- (2- (1-t-butoxycarbonylcyclopent-1-yloxyimino) -2- (fur - 2-yl) acetamide cef-3-em-4-carboxylate (syn-isomer) as a colorless powder (8.3 g, 83%), [α] 25 D = + 43 ° (c = 0.1 CHCl 3) » Amma (ethanol) 277 nm (£ 17,300).
b) Kohdassa a) valmistettu diesteri (6 g) anisolissa (30 ml) 0°C;ssa käsiteltiin trifluorietikkahapolla (24 ml) ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä samalla kun sekoitettiin vielä 2 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin tyhjössä tilavuuteen noin 20 ml. Jäljelle jäänyttä öljyä käsiteltiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen seoksella. Orgaaninen kerros uutettiin bikarbonaattiliuoksella ja yhdistetyt alkaaliset kerrokset pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä. Vesikerros peitettiin etyyliasetaatilla ja säädettiin pH-arvoon1,5 väkevällä kloorivetyhapolla. Saatu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi, joka sisälsi otsikoidun hapon.b) The diester prepared in a) (6 g) in anisole (30 ml) at 0 ° C was treated with trifluoroacetic acid (24 ml) and the solution was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was allowed to warm while stirring for an additional 2 hours and then concentrated in vacuo to a volume of about 20 mL. The residual oil was treated with a mixture of ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was extracted with bicarbonate solution and the combined alkaline layers were washed with ethyl acetate and ether. The aqueous layer was covered with ethyl acetate and adjusted to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid. The resulting organic layer was washed with brine, dried and evaporated to a foam containing the title acid.
Vaahto liuotettiin puskuriin, joka sisälsi 0,1-m natriumase-taattia, 0,1-m etikkahappoa ja 0,2 m natriumkloridia (75 ml), natriumbikarbonaatin avulla. Liuosta käsiteltiin Amberlite XAD-8:lla (50 ml) ja säädettiin pH-arvoon 4,8 2-n kloorivetyhapolla. Saatua sekoitettua suspensiota käsiteltiin Woelm-neutraalilla aluminium- 50 6 5 2 5 8 oksidilla (20 g) samalla kun pH pidettiin arvossa 4,8. Suspensiota sekoitettiin 20 minuuttia ja pantiin kolonniin, jossa oli edellä mainittua Woelm-neutraalista aluminiumoksidia (25 g). Otsikossa mainittu happo eluoitiin edellä mainitulla puskurilla (300 ml) ja nat-riumasetaatin 2-% vesiliuoksella (500 ml). Eluaatit jäähdytyskui-| vattiin ja liuotettiin uudelleen mahdollisimman pieneen määrään vettä. pH säädettiin arvoon 1,5 väkevällä kloorivetyhapolla, uutettiin happamet nesteet etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi. Sekoitettaessa etyyliasetaatin, i petrolin ja eetterin kanssa saatiin otsikon mukainen happo värittö- ! mänä aineena (3,5 g, 88 %), = +162° (c = 0,01, 5-% NaHCC>3) , A (pH 6-fosfaattipuskuri) 282 nm (6 14 000), ^maks (Nujol) (-laktaami), 1710 (COjH) ja 1680 ja 1528 cm"1 (CONH),'C (DMSO-dg): 0,37 (d, J 8Hz, CONH), 2,10, 3,24 ja 3,31 (m, furyyli-protonit), 4,05 (dd, J 5 ja 8Hz, 7-H), 4,80 (d, J 5Hz, 6-H) ja 7,90 ja 8,25 (2 x leveä m, syklopentyyli-protonit). PMR-spektri myös osoitti, että läsnä oli puoli moolia sekä etyyliasetaattia että vettä.The foam was dissolved in a buffer containing 0.1 M sodium acetate, 0.1 M acetic acid and 0.2 M sodium chloride (75 mL) with sodium bicarbonate. The solution was treated with Amberlite XAD-8 (50 mL) and adjusted to pH 4.8 with 2N hydrochloric acid. The resulting stirred suspension was treated with Woelm-neutral alumina (20 g) while maintaining the pH at 4.8. The suspension was stirred for 20 minutes and applied to a column of the aforementioned Woelm neutral alumina (25 g). The title acid was eluted with the above buffer (300 mL) and 2% aqueous sodium acetate (500 mL). Eluates from cooling fibers and redissolved in as little water as possible. The pH was adjusted to 1.5 with concentrated hydrochloric acid, the acidic liquids were extracted with ethyl acetate and the combined extracts were dried and evaporated to a foam. Mixing with ethyl acetate, petroleum and ether gave the title acid as a colorless solid. as substance (3.5 g, 88%), = + 162 ° (c = 0.01, 5% NaHCO 3), λ (pH 6-phosphate buffer) 282 nm (δ 14,000), λ max (Nujol ) (β-lactam), 1710 (CO 3 H) and 1680 and 1528 cm -1 (CONH), 1 C (DMSO-d 6): 0.37 (d, J 8 Hz, CONH), 2.10, 3.24 and 3 , 31 (m, furyl protons), 4.05 (dd, J 5 and 8 Hz, 7-H), 4.80 (d, J 5 Hz, 6-H) and 7.90 and 8.25 (2 x broad m, cyclopentyl protons) .The PMR spectrum also showed the presence of half a mole of both ethyl acetate and water.
Vaiheessa a) käytetty asyloimisaine valmistettiin seuraavasti :The acylating agent used in step a) was prepared as follows:
Sekoitettua suspensiota, jossa oli 3,75 g fosforipentaklo-ridia 120 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia ja 6,53 g dimetyyliaset-araidia -10°C:ssa, käsiteltiin 2-(1-t-butoksikarbonyylisyklopent-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-etikkahapolla (syn-isomeeri) (5,82 g) pienissä erissä lämpötilan pitämiseksi alle -5°C:ssa. Kun oli se-j koitettu 15 minuuttia, liuosta käsiteltiin jäillä (40 g) ja sekoi- | tettiin 20 minuuttia vastaavan happokloridin saamiseksi (orgaaniseS- j i sa kerroksessa).A stirred suspension of 3.75 g of phosphorus pentachloride in 120 ml of dry methylene chloride and 6.53 g of dimethylacetamide at -10 ° C was treated with 2- (1-t-butoxycarbonylcyclopent-1-yloxyimino) - With 2- (fur-2-yl) -acetic acid (syn-isomer) (5.82 g) in small portions to keep the temperature below -5 ° C. After stirring for 15 minutes, the solution was treated with ice (40 g) and stirred was taken for 20 minutes to give the corresponding acid chloride (in the organic layer).
Esimerkit 44 - 48Examples 44 to 48
Yleinen menetelmä (6R,7R)-3-(mahdollisesti substituoitu)-7-Cl-(karboksi-R^-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappojen (syn-isomeerien) valmistamiseksi käsittelemällä (6R,7R)-3-(mahdollisesti substituoitu)-7-aminokef-3-eemi-4-karboksyylihapon esteriä happokloridillä (syn-isomeeri) 2-(t-butoksikarbonyyli-R^-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)etikka-happo (syn-isomeeri) muutettiin happokloridiksi esimerkeissä 2-24 kuvatulla tavalla. Happokloridin (1 - 1,3 ekvivalenttia) liuos me- 51 65258 tyleenikloridissa lisättiin pisaroittaan -5 - +5°C:ssa 10 -30 minuutin aikana difenyylimetyyli-(6R,7R)-3-(mahdollisesti substituoitu)- 7-aminokef-3-eemi-4-karboksylaatin (1 ekvivalentti) liuokseen kuivassa metyleenikloridissa, joka sisälsi propyleenioksidia (5-20 ekvivalenttia).Reaktioseosta sekoitettiin noin 1-3 tuntia lämpötilassa 0°C - huoneen lämpötila, ja sen jälkeen pestiin peräkkäin 2-m kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja/tai suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin trituroimalla, saostamalla, kromatografoi-malla tai kiteyttämällä.General Procedure for (6R, 7R) -3- (Optionally Substituted) -7-Cl- (Carboxy-R 1 -oxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido-7-ceph-3-em-4-carboxylic acids (syn-isomers) by treating (6R, 7R) -3- (optionally substituted) -7-aminoceph-3-em-4-carboxylic acid ester with acid chloride (syn-isomer) 2- (t-butoxycarbonyl-R-oxy-). imino) -2- (fur-2-yl) acetic acid (syn isomer) was converted to the acid chloride as described in Examples 2-24. A solution of the acid chloride (1 to 1.3 equivalents) in methylene chloride was added dropwise at -5 to + 5 ° C over 10 to 30 minutes over diphenylmethyl- (6R, 7R) -3- (optionally substituted) -7-aminoceph. To a solution of 3-eme-4-carboxylate (1 equivalent) in dry methylene chloride containing propylene oxide (5-20 equivalents). The reaction mixture was stirred for about 1-3 hours at 0 ° C to room temperature, and then washed successively with 2M hydrochloric acid. aqueous sodium bicarbonate, water and / or saline. The dried organic layer was evaporated and the residue was purified by trituration, precipitation, chromatography or crystallization.
Saadusta difenyylimetyyli-(6R,7R)-3-(mahdollisesti substituoitu) -7-/5-(butoksikarbonyyli-R^-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amidq7-kef-3-eemi-4-karboksylaatasta (syn-isomeeri) poistettiin suo-jaryhmät esimerkeissä 29 - 42, menetelmissä A ja B, diesterien yhteydessä kuvattujen menetelmien mukaan. Tuotteet on lueteltu taulukossa 6.From the resulting diphenylmethyl- (6R, 7R) -3- (optionally substituted) -7- [5- (butoxycarbonyl-R, 4-oximino) -2- (fur-2-yl) acetamide] cef-3-eme The -4-carboxylate (syn isomer) was deprotected according to the procedures described in Examples 29-42, Methods A and B, for diesters. The products are listed in Table 6.
52 6 525 8 ----, • ^ ο σ\ o co52 6 525 8 ----, • ^ ο σ \ o co
ro (N ro lDro (N ro lD
TI tn tn m oo toTI tn tn m oo to
SS
o O____ S ^ ·«-» <jv σ> »-* •g o o *-» o <-» Q - ^ I >λ r)i xf Tj* ^o O____ S ^ · «-» <jv σ> »- * • g o o * -» o <- »Q - ^ I> λ r) i xf Tj * ^
SS
yy
CN CO *H *-h CNCN CO * H * -h CN
»h O CN ^ co X *.»H O CN ^ co X *.
o o o o o § S o LO m r- cn jiw oco co Γ" r*- co * -q· r- r*- r- r- r- V C 'c » ^ ^ -> o o o o o o o o o oo o o o o § S o LO m r- cn jiw oco co Γ "r * - co * -q · r- r * - r- r- r- V C 'c» ^ ^ -> o o o o o o o o o o o
Co ro CO VO ^ CT» P* I vo *-h ro roCo ro CO VO ^ CT »P * I vo * -h ro ro
I ^ CN (N CN *-* CNI ^ CN (N CN * - * CN
\ /~° cn % k ~ «n « « « te- - Λ— * -S w 2 Tl * -< i" σι en\ / ~ ° cn% k ~ «n« «« te- - Λ— * -S w 2 Tl * - <i "σι en
Son <n σ> r-~ r- r-Son <n σ> r- ~ r- r-
' 13 g I CN CN CN CN CN'13 g I CN CN CN CN CN
„ X CD„X CD
>. IN ______________ -”~y-^ 8 e — / ° °U Tj ^ ro 'n>. IN ______________ - ”~ y- ^ 8 e - / ° ° U Tj ^ ro 'n
X _ Aon O O O OHX _ Aon O O O OH
— * o ° 9 I I Ui ΓΟΟ ΓΟ u o / 5 os -s «a- * o ° 9 I I Ui ΓΟΟ ΓΟ u o / 5 os -s «a
8 / . Λ» "j cnQ^ior-O8 /. Λ »" j cnQ ^ ior-O
\ / Vj i-1 ro ·— + Z en — —f~-1—— Y Se ® m < m «e _*____ 5-, δ p-a D-f\ / Vj i-1 ro · - + Z en - —f ~ -1—— Y Se ® m <m «e _ * ____ 5-, δ p-a D-f
Ä 8 § B I ? IÄ 8 § B I? I
O H II Ui UiO H II Ui Ui
II +J 8 CN CNII + J 8 CN CN
a ~ ö a a vo υ i υ ua ~ ö a a vo υ i υ u
IIIIII
oo
XX
XX
r-i CN /Λ 3 i i i ~ \ y ie <N CN CN ror-i CN / Λ 3 i i i ~ \ y ie <N CN CN ro
H tr g g S g AH tr g g S g A
K I II'-' u /\ tn tn r- cd _g tj· n· n·K I II'- 'u / \ tn tn r- cd _g tj · n · n ·
-H O-H O
M ·· jM ·· j
(1) C(1) C
6525865258
Esimerkki 49 (a) (6R/7R) -3-bentsoyylioksimetyyli-7-/2- (2-t-butoksikarbo-nyyliprop-2-yyli-oksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)Example 49 (a) (6R / 7R) -3-Benzoyloxymethyl-7- [2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-yl-oxyimino-2- (fur-2-yl) -acetamide] -3-cef-3- Eem-4-carboxylic acid (syn isomer)
Suspensiota, jossa oli 313 mg fosforipentakloridia 4 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania -10°C:ssa, käsiteltiin 0,7 ml:lla N,N-di-metyyliasetcimidia ja 446 mg:lla 2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-etikkahappoa (syn-isomeeri) annoksittain. Saatua liuosta sekoitettiin -10°C:ssa 30 minuuttia, käsiteltiin jäillä (noin 1 g) ja sekoitettiin alle 0°C:ssa 15 minuuttia. Orgaaninen faasi lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 502 mg (6R,7R)-7-amino-3-bentsoyylioksimetyylikef-3-eemi-4-karboksyyli-happoa 2 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 2 ml:ssa asetonitriiliä, joka sisälsi 1,09 ml trietyyliamlinia, alle 0°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 0 - 5°C:ssa 2 tuntia, lisättiin 0,3 ml metanolia ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Liuos laimennettiin 20 ml:11a dikloorimetaania ja pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin hartsiksi (1,02 g). Tämä hartsin liuos etyyliasetaatissa (6 ml) lisättiin pisaroittain sekoitettuun petroolieetteriin (kp. 40 - 60°C, 200 ml), jolloin saatiin otsikoitu happo kermanvärisenä jauheena (769 mg, 83 %) ; C&J-q +26° (c = 1,05, asetoni) , Λ(pH 6 fosfaattipuskuri) 233,5 nm (8 19 200) ja 274 nm (f' 18 600) , N^gj^g (Nujol) 1790 cm ^ (y2>-laktaa-mi), T (dg-DMSO) arvot 0,29 (d, J 8Hz, NH) , 4,03 (dd, J 8 ja J 5Hz, 7-H), 8,50 (s, C(CH3)2) ja 8,58 (s, C(CH3)3· (b) (6R,7R)-3-bentsoyylioksimetyyli-7-/2-(2-karboksiprop- 2-yylioksl-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)A suspension of 313 mg of phosphorus pentachloride in 4 ml of dry dichloromethane at -10 ° C was treated with 0.7 ml of N, N-dimethylacetimide and 446 mg of 2- (2-t-butoxycarbonylprop-2- yloxyimino) -2- (fur-2-yl) -acetic acid (syn-isomer) in portions. The resulting solution was stirred at -10 ° C for 30 minutes, treated with ice (about 1 g) and stirred at below 0 ° C for 15 minutes. The organic phase was added dropwise to a solution of 502 mg of (6R, 7R) -7-amino-3-benzoyloxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid in 2 ml of Ν, Ν-dimethylacetamide and 2 ml of acetonitrile containing 1 .09 ml of triethylamine, below 0 ° C. The solution was stirred at 0-5 ° C for 2 hours, 0.3 ml of methanol was added and stirring was continued for 15 minutes. The solution was diluted with 20 ml of dichloromethane and washed successively with 2N hydrochloric acid, water and brine, dried and evaporated to a gum (1.02 g). This solution of the resin in ethyl acetate (6 mL) was added dropwise to stirred petroleum ether (b.p. 40-60 ° C, 200 mL) to give the title acid as a cream powder (769 mg, 83%); C & J-q + 26 ° (c = 1.05, acetone), λ (pH 6 phosphate buffer) 233.5 nm (δ 19,200) and 274 nm (f '18,600), λ max (Nujol) 1790 cm-2 (γ2-lactam), T (dg-DMSO) values 0.29 (d, J8Hz, NH), 4.03 (dd, J8 and J5Hz, 7-H), 8.50 (s, C (CH3) 2) and 8.58 (s, C (CH3) 3 · (b) (6R, 7R) -3-benzoyloxymethyl-7- [2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino) ) -2- (fur-2-yl) acetamido] cef-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer)
Liuosta, jossa oli 620 mg (6R,7R)-3-bentsoyylioksimetyy-li-7-/f2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino) -2- (fur-2-yyli) -asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) 0,6 ml:ssa anisolia ja 3 mlrssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin 20°C:ssa 25 minuuttia. Liuos jaettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken ja pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia. Vesifaasi erotettiin, pestiin etyyliasetaatilla, peitettiin etyyliasetaatilla ja pH säädettiin arvoon 54 65258 1,5 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin öljymäiseksi vaahdoksi (584 mg). Tämän vaahdon liuos etyyliasetaatissa lisättiin pisaroittain sekoitettuun petrolieette-riin (kp. 40 - 60°C), jolloin saatiin otsikossa mainittu dikarbok-syylihappo valkoisena aineena (384 mg, 67 %), Ä7d - +30,4° (c = 1,0, asetoni), Λ maks <PH 6 fosfaattipuskuri) 234 nm (£ 19 700) ja 273 nm (£ 18 450) , >? (Nujol) 1784 cm ^ (/3-laktaami) , ΊΤ (d^-DMSO) arvot 0,03 (d, J 8Hz, NH), 4,07 (dd, J 8 ja J 5Hz, 7-H), ja 8,50 (s, c(ch3)2.A solution of 620 mg of (6R, 7R) -3-benzoyloxymethyl-7- [2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) -acetamide-7-cef-3-emine- 4-Carboxylic acid (syn-isomer) in 0.6 ml of anisole and 3 ml of trifluoroacetic acid was stirred at 20 ° C for 25 minutes. The solution was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate and the pH was adjusted to 8 by the addition of solid sodium bicarbonate. The aqueous phase was separated, washed with ethyl acetate, covered with ethyl acetate and the pH was adjusted to 54 65258 1.5 by the addition of concentrated hydrochloric acid. The organic phase was separated, washed successively with water and brine, dried and evaporated to an oily foam (584 mg). A solution of this foam in ethyl acetate was added dropwise to stirred petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) to give the title dicarboxylic acid as a white solid (384 mg, 67%), δ = + 30.4 ° (c = 1.0 , acetone), λ max <PH 6 phosphate buffer) 234 nm (£ 19,700) and 273 nm (£ 18,450),>? (Nujol) 1784 cm -1 (β-lactam), δ (d 2 -DMSO) values 0.03 (d, J 8 Hz, NH), 4.07 (dd, J 8 and J 5 Hz, 7-H), and 8.50 (s, c (ch3) 2).
Esimerkki 50Example 50
Kalium-(6R,7R)-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamidQ7~3-pyridlniummetyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)Potassium (6R, 7R) -7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) -acetamide] -3-pyridiniummethyl-cef-3-em-4-carboxylate (syn-isomer)
Seosta, jossa oli 3,26 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/5-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyy-lihappoa (syn-isomeeri), 5,25 g kaliumtiosyanaattia, 0,72 ml pyridii-niä ja 2 ml vettä, sekoitettiin ja kuumennettiin 40 minuuttia 80 C:ssa* Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin 5 ml:11a vettä ja adsorboitiin kolonniin, joka sisälsi XAD-2 hartsia (500 g). Reaktioseoksen komponentit eluoitiin ensin vedellä ja sitten vesipitoisella etanolilla (1:3) ja otettiin talteen käyttäen automaattista fraktionkerää-jää. Sellaiset fraktiot, joiden ultravioletti-absorptio vastasi haluttua tuotetta, yhdistettiin, ja liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä alle 35°C. Raaka tuote (600 mg) kiteytettiin vesipitoisesta asetonista (1:9), jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (295 mg), \ mafcg ^PH ® fosfaattipuskuri) 261 nm (S 19 000) , 275 nm (£ 18 400) .A mixture of 3.26 g of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [5-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer), 5.25 g of potassium thiocyanate, 0.72 ml of pyridine and 2 ml of water, were stirred and heated for 40 minutes at 80 ° C. * The cooled reaction mixture was diluted with 5 ml of water and adsorbed onto a column containing XAD-2 resin ( 500 g). The components of the reaction mixture were eluted first with water and then with aqueous ethanol (1: 3) and collected using an automatic fraction collector. Fractions whose ultraviolet absorption corresponded to the desired product were combined and the solution was evaporated to dryness in vacuo below 35 ° C. The crude product (600 mg) was crystallized from aqueous acetone (1: 9) to give the title compound (295 mg), λmax PH® phosphate buffer) at 261 nm (S 19,000), 275 nm (£ 18,400).
Esimerkki 51Example 51
Kalium-(6R,7R)-7-Z2-karboksiprop-2-yylioksi-lmino-2-(fur-2-yyli) asetamid<a7-3-pyridiniummmetyyli-kef-3-eemi-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri)Potassium (6R, 7R) -7-Z2-carboxyprop-2-yloxy-amino-2- (fur-2-yl) acetamide [3-7-pyridiniummethyl-cef-3-em-4-carboxylate (syn isomer)
Seosta, jossa oli 4,0 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-^2-(karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetaroido7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri), 4 ml pyridiiniä ja 40 ml vettä, 55 65258 kuumennettiin 1 tunti 80°C:ssa, minkä jälkeen seoksen annettiin jäähtyä. Jäähdytetty seos laimennettiin vedellä (50 ml) ja uutettiin viidesti metyleenikloridilla (25 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä.· Yhdistetyt vesifaasit haihdutettiin tyhjössä alle 35°C:ssa tilavuuteen noin 50 ml ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2 2-n kloorivetyhapolla. Saostunut aine poistettiin suodattamalla, suodos saatettiin pH-arvoon 6,5 kaliumbikarbonaatilla ja liuos väkevöitiin tyhjössä alle 35°C:ssa tilavuuteen noin 40 ml. Tuote puhdistettiin kolonnissa, jossa oli XAD-hartsia (500 g), jolloin eluointi suoritettiin vedellä ja sen jälkeen vesipitoisella etanolilla (1 :3)-. Fraktiot, joiden ultravioletti absorptio vastasi tuotetta, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä alle 35°C:ssa otsikossa mainitun yhdisteen saamiseksi (880 mg), X makS (vesi) 261 ja 277 nm (£ 17 000 ja 16 950).A mixture of 4.0 g of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2- (carboxyprop-2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetaroid] cef-3-ene-4- carboxylic acid (syn isomer), 4 ml of pyridine and 40 ml of water, 55 65258 were heated at 80 ° C for 1 hour, after which the mixture was allowed to cool. The cooled mixture was diluted with water (50 ml) and extracted five times with methylene chloride (25 ml) and the combined organic extracts were washed with water · The combined aqueous phases were evaporated in vacuo below 35 ° C to a volume of about 50 ml and acidified to pH 2 with 2N hydrochloric acid. The precipitate was removed by filtration, the filtrate was adjusted to pH 6.5 with potassium bicarbonate, and the solution was concentrated in vacuo below 35 ° C to a volume of about 40 mL. The product was purified on a column of XAD resin (500 g) eluting with water followed by aqueous ethanol (1: 3). Fractions with ultraviolet absorption corresponding to the product were combined and evaporated to dryness in vacuo below 35 ° C to give the title compound (880 mg), λ max (water) 261 and 277 nm (£ 17,000 and 16,950).
Esimerkki 52Example 52
Natrium-(6R,7R)-7-/2-(karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-fur-2-yyli) asetamido_7-3-pyridiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)Sodium (6R, 7R) -7- [2- (carboxyprop-2-yloxyimino) -2-fur-2-yl) acetamido] -3-pyridinium methylcef-3-em-4-carboxylate (syn isomer)
Seosta, jossa oli 50,0 g natriumjodidia, 15,5 ml vettä ja 14 ml pyridiiniä, kuumennettiin 80°C:seen ja sekoitettiin voimakkaasti samalla kun lisättiin noin 10 minuutin aikana 14,4 g (6R, 7R)-3-asetoksimetyyli-7-/2-(karboksiprop-2-yylioksi-imino-2-(fur- 2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri). Seosta sekoitettiin 80°C:ssa 55 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytettiin ja laimennettiin tilavuuteen noin 400 ml vedellä. Lisättiin 0,1-n natriumhydroksidia pH-arvoon 6,5 saakka ja liuos väkevöitiin alennetussa paineessa alle 40°C:ssa tilavuuteen noin 100 ml. Saatu liuos laimennettiin tilavuuteen noin 400 ml vedellä, lisättiin 0,3 ml metyyli-isobutyyliketonia ja sekoitettu liuos tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla (15 ml) pH-arvoon 1-2. Aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja heitettiin pois. Suodos ja pesuneste käsiteltiin 2-n kloorivetyhapolla (noin 10 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros uutettiin uudelleen pienellä määrällä vettä. Vesipitoinen faasi saatettiin pH-arvoon 6-n nat-riumhydroksidilla (noin 43 ml) ja haihdutettiin alennetussa paineessa alle 40°C.ssa tilavuuteen noin 75 ml. Liuos johdettiin ko- 56 65258 lonniin, jossa oli XAD-hartsia (700 g, 42 cm x 5,5 cm), joka oli aikaisemmin pesty vedellä (2 litraa). Kolonni eluoitiin vedellä, jolloin fraktiot otettiin talteen automaattisesti ja määrättiin niiden ultravioletti-spektrit. Kun epäorgaaniset suolat ja epäpuhtaudet oli poistettu, vaihdettiin eluantti etanolin ja veden seokseen (1:4). Fraktiot, joilla oli halutun tuotteen ultravioletti-absorptio, yhdistettiin, väkevöitiin alennetussa paineessa alle 40 C:ssa ja jäähdytyskuivattiin. Tuote kuivattiin fosforipentoksi-dilla tyhjössä, jolloin saatiin otsikoitu suola (4,10 g, / Gt7D +10,5° (c = 1,00, vesi), Λ (pH 6 puskuri) 261,5 ja 278,5 nm (£ 20 100, 19 200) , maks (Nujol) 1770 cm"1 (J&-laktaami),Έ (D20, 100 MHz) arvot 1,03, 1,43, 1,91 (pyridinium-protonit), 4,12 (dd, 7-H) ja 8,50 (s, C(CH3)2).A mixture of 50.0 g of sodium iodide, 15.5 ml of water and 14 ml of pyridine was heated to 80 ° C and stirred vigorously while 14.4 g of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl 7- [2- (Carboxyprop-2-yloxyimino-2- (fur-2-yl) acetamide] -ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer) The mixture was stirred at 80 ° C for 55 minutes and then cooled and diluted to a volume of about 400 ml with water, 0.1 N sodium hydroxide was added to pH 6.5 and the solution was concentrated under reduced pressure at less than 40 ° C to a volume of about 100 ml, the resulting solution was diluted to a volume of about 400 ml with water, 0 , 3 ml of methyl isobutyl ketone and the stirred solution were acidified with 2N hydrochloric acid (15 ml) to pH 1-2, collected, washed with water and discarded, the filtrate and washings were treated with 2N hydrochloric acid (about 10 ml) and was extracted with ethyl acetate and the organic layer was re-extracted with a small amount of water the matter was adjusted to pH 6 with n-sodium hydroxide (about 43 ml) and evaporated under reduced pressure below 40 ° C to a volume of about 75 ml. The solution was passed to a 56,6258 bottle of XAD resin (700 g, 42 cm x 5.5 cm) previously washed with water (2 liters). The column was eluted with water, whereupon the fractions were collected automatically and their ultraviolet spectra were determined. After removal of inorganic salts and impurities, the eluent was changed to a mixture of ethanol and water (1: 4). Fractions with ultraviolet absorption of the desired product were combined, concentrated under reduced pressure below 40 ° C and lyophilized. The product was dried over phosphorus pentoxide in vacuo to give the title salt (4.10 g, / Gt7D + 10.5 ° (c = 1.00, water), Λ (pH 6 buffer) at 261.5 and 278.5 nm (£ 20,100, 19,200), max (Nujol) 1770 cm -1 (β-lactam), δ (D 2 O, 100 MHz) values 1.03, 1.43, 1.91 (pyridinium protons), 4.12 ( dd, 7-H) and 8.50 (s, C (CH 3) 2).
Esimerkit 53-57Examples 53-57
Esimerkissä 52 kuvatulla tavalla (6R,7R)-3-asetoksimetyy-li-7-^2-(karboksi-Rq-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappojen (syn-isomeerit) asetoksiryhmä poistettiin käsittelemällä pyridiinillä tai substituoidulla pyridiinillä natriumjodidin vesiliuoksessa 45 - 60 minuutin ajan 20°C:ssa. Tuotteet puhdistettiin natriumsuolana XAD-2 kromatografiän avulla ja niiden fysikaaliset ominaisuudet on esitetty taulukossa 7.As described in Example 52, (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2- (carboxy-Rq-oxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamide] cef-3-em-4-carboxylic acid ( syn isomers) the acetoxy group was removed by treatment with pyridine or substituted pyridine in aqueous sodium iodide for 45-60 minutes at 20 ° C. The products were purified as the sodium salt by XAD-2 chromatography and their physical properties are shown in Table 7.
57 6 5 2 5 8 cn O o ro ·» tr - co oi m oo co co ^ £* m co co cn co g <r uo o r- o__'__57 6 5 2 5 8 cn O o ro · »tr - co oi m oo co co ^ £ * m co co cn co g <r uo o r- o __'__
^ «Ή 10 »H^ «Ή 10» H
¢) 10 ,-H *-«*-♦ *-* (N ^ ** Q >i ·. -* tJ* rj t> K 1 ' ' ' 1 i « —¢) 10, -H * - «* - ♦ * - * (N ^ ** Q> i ·. - * tJ * rj t> K 1 '' '1 i« -
4J „ ^ O4J „^ O
^ tn o i^ tn o i
iö x r- r-, 1 Liö x r- r-, 1 L
h « i ^ 52 i e ε % ^ ^<> u~ o o o o o o o 0 o o o o o m • in *-h h ^ inh «i ^ 52 i e ε% ^ ^ <> u ~ o o o o o o o 0 o o o o o m • in * -h h ^ in
CL U) ICL U) I
Γ* ·ςΤ ^ <T CT «T CT» 00Γ * · ςΤ ^ <T CT «T CT» 00
J «H H H tH rH «H rHJ «H H H tH rH« H rH
/—L p--;— ------- m V\_fi ta 3 m ui in in ui \ / «I 0|^Λ ' ' ' _ \ L Λ! — in -H O CO o oo oo «-----z «j a W iö r- i r- vero o oo/ —L p -; - ------- m V \ _fi ta 3 m ui in in ui \ / «I 0 | ^ Λ '' '_ \ L Λ! - in -H O CO o oo oo «----- z« j a W iö r- i r- vero o oo
g g Q, es CN CM CM CN CM CNg g Q, es CN CM CM CN CM CN
-» S Ό >1 IN ____ — a—>-\ o ~ / ° -h ~ ΐ ' f p o- »S Ό> 1 IN ____ - a -> - \ o ~ / ° -h ~ ΐ 'f p o
e s O d Q I I · · _ Ne s O d Q I I · · _ N
Z ^ r^. 3 o * \ X S 3 5 " — _ _ _ \ o. on Pnon I y m* o «J <o o λ « » c H c I* ? * @ (o) CoT3 (A) Θ cn + 2 + 2 + 2 +2 ta cn cn cn cnZ ^ r ^. 3 o * \ XS 3 5 "- _ _ _ \ o. On Pnon I ym * o« J <oo λ «» c H c I *? * @ (O) CoT3 (A) Θ cn + 2 + 2 + 2 +2 ta cn cn cn cn
·" υ S S 8 S· "Υ S S 8 S
o 1 3 i 3 I CN I \ /\ i <0 CN ^ CM I l \ /o 1 3 i 3 I CN I \ / \ i <0 CN ^ CM I l \ /
e-ι tr ta ro -* k P Xe-ι tr ta ro - * k P X
1 o a N ! o ' /V o i ---1 a ! •H O j tn „ m td· m ιο r~ ( o p m in m m m .1 o a N! o '/ V o i --- 1 a! • H O j tn „m td · m ιο r ~ (o p m in m m m.
__) I 58 65258 f__) I 58 65258 f
Esimerkki 58 (6R,7R)-7-/2-(2-karboksiprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli) asetamidQ?-3-pyridatsiniummetyylikef-3-eemi-4-karbok-syylihappo-trifluoriasetaatti (syn-isomeeri) (a) Suspensiota, jossa oli 1,51 g difenyylimetyyli-(1S,6R, 7R)-3-bromi-metyyli-7-/2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imi-no)-2-(fur-2-yyli)asetamido/kef-3-eemi-4-karboksylaatti-1-oksidia (syn-isomeeri) 1 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, käsiteltiin 400 mg:lla pyridatsiinia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 25°C:ssa kirkkaan liuoksen saamiseksi, joka laimennettiin eetterillä (50 ml) hitaasti samalla sekoittaen. Saatu sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin difenyylimetyyli-(1 S,6R,7R)-7-^2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-3-pyridatsiniummetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatti-1-oksidi-bromidi (syn-isomeeri) punaisena jauheena (1,59 g, 94 %) , /&/D +13° (c = 1,07, dimetyylisulfoksidi) , Λ majis (etanoli) 277 nm (£ 21 200) ; (Nujol) 1790 cm-1 (^>-lakt aarni),*£ (dg-DMS0) arvot 1,21 (d, J 8Hz, NH), 3,76 (dd, J 4 ja 8Hz, 7-H), 8,51 (s, C(CH3)2 ja 8,61 C(CH3)3.Example 58 (6R, 7R) -7- [2- (2-Carboxyprop-2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamide] -3-pyridazinium methylcef-3-em-4-carboxylic acid -trifluoroacetate (syn-isomer) (a) A suspension of 1.51 g of diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -3-bromomethyl-7- [2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxy) imino) -2- (fur-2-yl) acetamido / cef-3-em-4-carboxylate-1-oxide (syn-isomer) in 1 ml of Ν, Ν-dimethylformamide, treated with 400 mg of pyridazine . The mixture was stirred for 2 hours at 25 ° C to give a clear solution which was slowly diluted with ether (50 mL) with stirring. The resulting precipitate was filtered, washed with ether and dried to give diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamide-3-3-pyridazinium methylcef-3-em-4-carboxylate-1-oxide bromide (syn-isomer) as a red powder (1.59 g, 94%), [+] D + 13 ° (c = 1.07, dimethyl sulfoxide), λmax (ethanol) 277 nm (£ 21,200); (Nujol) 1790 cm-1 (β-lactam), δ (dg-DMSO) value 1.21 (d, J 8Hz, NH), 3.76 (dd, J 4 and 8Hz, 7-H) , 8.51 (s, C (CH 3) 2 and 8.61 C (CH 3) 3).
(b) 1,49 g kohdan (a) mukaista tuotetta 5 ml:ssa N,N-di-metyyliformamidia -10°C:ssa käsiteltiin 1,33 g:11a kaliumjodidia ja sen jälkeen 0,28 ml:11a asetyylikloridia. Seosta sekoitettiin 1 tunti samalla kun lämpötila nousi hitaasti 0°C:seen ja sen jälkeen lisättiin pisaroittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1 g natrium-metabisulfiittia 50 ml:ssa vettä. Saatua suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia ja kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin vaaleanruskeata jauhetta (1,28 g). Tämä aine liuotettiin 20 ml:aan asetoni/etanolia (9:1) ja johdettiin kolonniin, jossa oli Deacidite FF-hartsia (tri-fluoriasetaatti-muoto, 15 cm x 2,5 cm kolonni), joka eluoitiin samalla liuotinseoksella. Ultraviolettivaloa sisältävät eluaattifrak-tiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-/,2-(2-t-butoksi-karbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7~3-pyridat-siniummetyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaattitrifluoriasetaatti (syn-isomeeri), (1,24 g, 82 %), EO0^ -20° (c = 0,76 dimetyylisulfoksidi), 59 6 5 2 5 8 \ kg (etanoli) 278 nm (£ 18 300), V makg (Nujol) 1780 cm"1 1780 dll', T (dg-DMSO) arvot 0,30 (d, J 9Hz, NH) , 3,95 (dd, J 5 ja 8Hz, 7-H) , 8,55 (s, C(CH3)2) ja 8,59 (s, CiCH^).(b) 1.49 g of the product of (a) in 5 ml of N, N-dimethylformamide at -10 ° C were treated with 1.33 g of potassium iodide followed by 0.28 ml of acetyl chloride. The mixture was stirred for 1 hour while the temperature slowly rose to 0 ° C and then added dropwise to a stirred solution of 1 g of sodium metabisulfite in 50 ml of water. The resulting suspension was stirred for 10 minutes and the solid was filtered off, washed with water and dried over phosphorus pentoxide to give a light brown powder (1.28 g). This material was dissolved in 20 mL of acetone / ethanol (9: 1) and applied to a column of Deacidite FF resin (trifluoroacetate form, 15 cm x 2.5 cm column) eluted with the same solvent mixture. The eluate fractions containing ultraviolet light were combined and evaporated and the residue triturated with ether to give diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [1,2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino) -2- (fur 2-yl) acetamide-β-3-pyridazinium methylmethyl-ceph-3-em-4-carboxylate trifluoroacetate (syn-isomer), (1.24 g, 82%), EO-? -20 ° (c = 0.76 dimethyl sulfoxide ), 59 6 5 2 5 8 \ kg (ethanol) 278 nm (£ 18,300), V makg (Nujol) 1780 cm -1 1780 dll ', T (dg-DMSO) value 0.30 (d, J 9Hz, NH), 3.95 (dd, J 5 and 8 Hz, 7-H), 8.55 (s, C (CH 3) 2) and 8.59 (s, CiCH 2).
(c) 1,13 g kohdan (b) mukaista tuotetta sekoitettuna 1,5 ml:n kanssa anisolia käsiteltiin 6 ml:11a trifluorietikkahappoa 5 minuuttia 5°C:ssa ja sen jälkeen 55 minuuttia 20°C:ssa. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jäännöstä sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa ja haihduttaminen toistettiin. Saatu kumimainen aine trituroi-tiin eetterin kanssa raakatuotteen saamiseksi vaaleanruskeana aineena, joka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Se uutettiin vedellä (3 x 150 ml), uutteet suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja sitten eetterillä ja lopuksi jäähdytyskuivattiin. Yhdistetyt jäännökset trituroitiin eetterin kanssa otsikon raukaisen suolan saamiseksi valkoisena jauheena (586 g, 72 %) , /ä_7d = +48° (c = 0,98, dimetyylisulfoksidi),λmakg (pH 6 fosfaattipuskuri) 277 nm (£ 18 100), V maks (Nujol) 1776 era 1 (^¾ -laktaami) ,Έ (dg-DMSO) 0,37 (d, J 8Hz, NH), 4,09 (dd, J 5 ja 8Hz, 7-H) ja 8,53 (s, C(CH3)2).(c) 1.13 g of the product of (b) mixed with 1.5 ml of anisole were treated with 6 ml of trifluoroacetic acid for 5 minutes at 5 ° C and then for 55 minutes at 20 ° C. The solution was evaporated in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate and the evaporation was repeated. The resulting gum was triturated with ether to give the crude product as a light brown material which was filtered, washed with ether and dried. It was extracted with water (3 x 150 ml), the extracts filtered, washed with ethyl acetate and then ether and finally freeze-dried. The combined residues were triturated with ether to give the title salt as a white powder (586 g, 72%), λ max = + 48 ° (c = 0.98, dimethyl sulfoxide), λmakg (pH 6 phosphate buffer) 277 nm (£ 18,100), V max (Nujol) 1776 era 1 (β-lactam), δ (dg-DMSO) 0.37 (d, J 8Hz, NH), 4.09 (dd, J 5 and 8Hz, 7-H) and 8, 53 (s, C (CH 3) 2).
Esimerkit 59 - 64Examples 59-64
Taulukossa 8 esitetyt trifluoriasetaatti-suolat valmistettiin antamalla 3-bromimetyyliesterin reagoida tertiäärisen emäksen (tai kvaternäärisen merkaptaanin kanssa, joka saatiin esimerkin 61 mukaan), pelkistämällä sulfoksidi ja poistamalla molemmat suoja-ryhmät esimerkissä 58 kuvatulla tavalla. Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:The trifluoroacetate salts shown in Table 8 were prepared by reacting 3-bromomethyl ester with a tertiary base (or quaternary mercaptan obtained according to Example 61), reducing the sulfoxide, and removing both protecting groups as described in Example 58. The starting material was prepared as follows:
Liuosta, jossa oli 5,20 g fosforipentakloridia 60 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania -10°C:ssa, käsiteltiin 12 mlrlla N,N-di-metyyliasetimidia ja sen jälkeen lisättiin annoksittain 6,43 g 2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-etikka-happoa (syn-isomeeri). Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia -10°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin hitaasti jäitä (14 g) ja lämpötilan annettiin nousta 0°C:seen 10 minuutin aikana. Orgaaninen kerros erotettiin ja lisättiin pisaroittain suspensio, jossa oli 10,62 g difenyy-limetyyli (1 S,6R,7R)-7-amino-3-bromimetyylikef-3-eemi-4-karboksy-laatti-1-oksidi-hydrobromidia 80 mlrssa dikloorimetaania, joka sisälsi 15 ml propyleenioksidia, 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 1 tunti, 60 65258 jolloin lämpötila nousi 20°C:seen ja suspensio kirkastui. Saatu keltainen liuos pestiin natriumbikarbonaatin 2,5-% vesiliuoksella (50 ml) ja sitten 2-n kloorivetyhapolla (50 ml), minkä jälkeen liuos kuivattiin ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi. Tämä aine etyyliasetaatissa (20 ml) lisättiin pisaroittain sekoitettuun petroliin (kp. 40 - 60°C) kumimaisen sakan saamiseksi. Päällä oleva neste de-kantoitiin pois ja kumi kromatografoitiin silikageelikolonnissa, joka eluoitiin dikloorimetaanilla, joka sisälsi 0 - 10 % asetonia. Eluaattifraktiot, jotka sisälsivät päätuotteen yhdistettiin ja haihdutettiin vaahdoksi. Trituroitaessa sykloheksaanin kanssa saatiin difenyylimetyyli (1 S,6R,7R)-3-bromimetyyli-7-£2-(2-t-butoksikarbo-nyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksylaatti-1-oksidi (syn-isomeeri) vaaleankeltaisena mikrokitei-senä jauheena (13,61 g, 90 %) , £ = -22° (c = 1,0, dimetyylisulf- oksidi), λ makg (etanoli) 281 nm (£ 22 200), ^ maks (CHBr3) 1800 cm-1 (/5-laktaami) ,T (dg-DMSO) arvot 1,26 (d, J 8Hz, NH), 3,86 (dd, J 4 ja 8Hz, 7-H) , 8,51 (s, C(CH3)2) ja 8,61 (s, CiCH^.A solution of 5.20 g of phosphorus pentachloride in 60 ml of dry dichloromethane at -10 ° C was treated with 12 ml of N, N-dimethylacetimide and then 6.43 g of 2- (2-t-butoxycarbonylpropionate) were added portionwise. 2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) -acetic acid (syn isomer). The solution was stirred for 15 minutes at -10 ° C and then ice (14 g) was added slowly and the temperature was allowed to rise to 0 ° C over 10 minutes. The organic layer was separated and a suspension of 10.62 g of diphenylmethyl (1S, 6R, 7R) -7-amino-3-bromomethylcef-3-em-4-carboxylate-1-oxide hydrobromide 80 was added dropwise. in dichloromethane containing 15 ml of propylene oxide at 0 ° C. The mixture was stirred for 1 hour, 60 65258 at which time the temperature rose to 20 ° C and the suspension clarified. The resulting yellow solution was washed with 2.5% aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and then with 2N hydrochloric acid (50 ml), after which the solution was dried and evaporated to a yellow oil. This material in ethyl acetate (20 mL) was added dropwise to stirred petroleum (b.p. 40-60 ° C) to give a gummy precipitate. The supernatant was decanted off and the gum was chromatographed on a silica gel column eluting with dichloromethane containing 0-10% acetone. The eluate fractions containing the main product were combined and evaporated to a foam. Trituration with cyclohexane gave diphenylmethyl (1S, 6R, 7R) -3-bromomethyl-7- [2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido] cef- 3-Eemi-4-carboxylate-1-oxide (syn isomer) as a pale yellow microcrystalline powder (13.61 g, 90%), ε = -22 ° (c = 1.0, dimethyl sulfoxide), λ makg (ethanol) 281 nm (ε 22,200), λmax (CHBr3) 1800 cm-1 (β-lactam), T (dg-DMSO) value 1.26 (d, J 8Hz, NH), 3.86 ( dd, J 4 and 8 Hz, 7-H), 8.51 (s, C (CH 3) 2) and 8.61 (s, CiCH 2).
-----------------------61 ö 5 2 5 8 tr _----------------------- 61 ö 5 2 5 8 tr _
Ci LO ^ CO 10 .Ci LO ^ CO 10.
* m tn m ^ | CO 00 CO 00 3 g i °---_ m o 10 g *-» ^ *£> ? >, Ί ^ Ί °.* m tn m ^ | CO 00 CO 00 3 g i ° ---_ m o 10 g * - »^ * £>? >, Ί ^ Ί °.
•0° Tl* TT• 0 ° Tl * TT
CO ^ ro ί· o o'CO ^ ro ί · o o '
» »Tl· CN»» Tl · CN
x O ° ' x o ° «J — •*J _> *2 m ^ cn ox O ° 'x o ° «J - • * J _> * 2 m ^ cn o
iS J! .- ·?, f" 00 00 SiS J! .- · ?, f "00 00 S
* « i 3 t- r- r- 1 n C 5! T-4 rt rt ^ ^«> °w o o o o g o Q O O g vo co cn m cn* «I 3 t- r- r- 1 n C 5! T-4 rt rt ^ ^ «> ° w o o o o g o Q O O g vo co cn m cn
^ rt Tf 00 rt CN^ rt Tf 00 rt CN
I CM rt rt CN CNI CM rt rt CN CN
/ V_öM ΓΤ " p —V- *w 3 TJ -s > £ - , saa ^ . c i 'd·/ V_öM ΓΤ "p —V- * w 3 TJ -s> £ -, sai ^. C i 'd ·
_ s Λ/ Cfi CN_ s Λ / Cfi CN
>> CM I UM. ________>> CM I UM. ________
~ M ^\ O~ M ^ \ O
/ v υ O O/ v υ O O
/ ° °L — Ln m ~ / “ n o o_ “ z ^,° »s? a LO 5 rt »n/ ° ° L - Ln m ~ / “n o o_“ z ^, ° »s? a LO 5 rt »n
8 / $ S8 / $ S
/=z —: ir$---—/ = z -: is $ ---—
/ 10 Q MJ/ 10 Q MJ
Ή 3 (0 \ 0 r-N (0 " o 3 m +J = = I y ω -h ai ^,/ n m _____-μ (0__ CN ®_ tn roΉ 3 (0 \ 0 r-N (0 "o 3 m + J = = I y ω -h ai ^, / n m _____- μ (0__ CN ®_ tn ro
I /-\ +frf SI / - \ + frf S
- isr Ö <§c (s) 4s 2f +^2 W +2- isr Ö <§c (s) 4s 2f + ^ 2 W +2
CN CN CN CNCN CN CN CN
» s S g S»S S g S
O ' x 3 i—1 3O 'x 3 i — 1 3
<0 ro CN CN CN<0 ro CN CN CN
H o· _ — — n; ro ro ro ro « 33 aa n: υ υ υ u o o u υ ___A__/\_/\ a -ho O' o H cn ui m vo vo vo o> c __i 62 6 5 2 5 8 ö* O m , oi m vnH o · _ - - n; ro ro ro ro «33 aa n: υ υ υ uoou υ ___ A __ / \ _ / \ a -ho O 'o H cn ui m vo vo vo o> c __i 62 6 5 2 5 8 ö * O m, oi m vn
H KH K
Ti 00 oo 3 o o tr- — - — - — ———-· - · —Ti 00 oo 3 o o tr- - - - - - ———- · - · -
OO
“ * 2“* 2
\0 * *-H\ 0 * * -H
Ό “ • t> “ 00 o x Γ0 ° o Ή _ · § tO ~ ^ 0V O -Π ^ »H RS ί 3 Γ""* p" i c G r- r-Ό “• t>“ 00 o x Γ0 ° o Ή _ · § tO ~ ^ 0V O -Π ^ »H RS ί 3 Γ" "* p" i c G r- r-
ζΟ L> —' *-* «-HζΟ L> - '* - * «-H
o o o o o o P, 0J ^ ^ I vo ω ooo o o o o o P, 0J ^ ^ I vo ω oo
I »H »HI »H» H
/ \_ÖN i ^----/ \ _ÖN i ^ ----
«0 N)—υ « D«0 N) —υ« D
\ / tn a λ; tn\ / tn a λ; tn
te--Λ_ z ^ tn Hte - Λ_ z ^ tn H
<0 3 M in ^ rj.<0 3 M in ^ rj.
• S S ft cn γ~ r-• S S ft cn γ ~ r-
J C I CN CN CNJ C I CN CN CN
—. x Λ/ vo >i ra —-- .-. x Λ / vo> i ra —--.
-' )-\ 8 --- / O tr _- ') - \ 8 --- / O tr _
X ' *f O O OX '* f O O O
w * o o ’ 52 σι cn S s «'n 5 · t" co 8 / . ^ £ 1 | vh ^-w * o o '52 σι cn S s «' n 5 · t" co 8 /. ^ £ 1 | vh ^ -
v Q Ήi IDv Q Ήi ID
O 3 M-l 4-1 s L· / W *W 0)O 3 M-l 4-1 s L · / W * W 0)
Ni/ vt tn _____40 m_ n aa i - <a ^ +2 + 2^Ni / vt tn _____40 m_ n aa i - <a ^ +2 + 2 ^
_ Ό CN CN_ Ό CN CN
w i' aa k o o O--—-—w i 'aa k o o O --—-—
MM
XX
3 *Ή j 33 * Ή j 3
« CN«CN
E-ι CT roE-ι CT ro
: “ s" S: “S” S
___Λ s" „ ^___ Λ s "„ ^
•HO c° VO• HO c ° VO
tn vo tu c 63 65258tn vo tu c 63 65258
Esimerkki 65 (6R,7R)-3-(bentsotriatsol-1-yylimetyyli)-7-/2-(2-karboksi- prop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 1,51 g difenyylimetyyli-(1X,6R,7R)-3-bromimetyyli-7-62-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-kef-3-eemi-4-karboksylaatti-1-oksidia (syn-isomeeri) 3 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin 480 mg:n kanssa bentsotriatsolia 4 päivää. Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla ja sen jälkeen pestiin kahdesti 2-n kloorivetyhapolla; sitten liuos kuivattiin ja haihdutettiin ja päätuote erotettiin jäännöksestä kromatografoimal-la käyttäen silikageeliä sisältävää kolonnia ja eluoiden kloroformilla, joka sisälsi 0-10 tilavuus-% asetonia. Seosta, jossa oli 700 mg saatua välituotetta, 2 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 665 mg kaliumjodidia, käsiteltiin -10°C:ssa asetyylikloridilla (0,14 ml). Suspensiota sekoitettiin 1,25 tuntia ja annettiin lämmetä hitaasti 0°C:seen ja sen jälkeen lisättiin pisaroittain veteen (40 ml), joka sisälsi natriummetabisulfiittia (0,5 g). Sakka suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja puhdistettiin kromatografroimalla käyttäen silikageeliä ja eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi 0-3 tilavuus-% asetonia.Example 65 (6R, 7R) -3- (Benzotriazol-1-ylmethyl) -7- [2- (2-carboxy-prop-2-yloxy-imino) -2- (fur-2-yl) -acetamide] -3-cef-3- Eem-4-carboxylic acid (syn-isomer) 1.51 g diphenylmethyl- (1X, 6R, 7R) -3-bromomethyl-7-62- (2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino) -2- (fur 2-yl) acetamide-7-ceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide (syn-isomer) in 3 ml of N, N-dimethylformamide was stirred with 480 mg of benzotriazole for 4 days. The solution was diluted with dichloromethane and then washed twice with 2N hydrochloric acid; then the solution was dried and evaporated and the main product was separated from the residue by chromatography on a column of silica gel, eluting with chloroform containing 0-10% by volume of acetone. A mixture of 700 mg of the obtained intermediate, 2 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 665 mg of potassium iodide was treated at -10 ° C with acetyl chloride (0.14 ml). The suspension was stirred for 1.25 hours and allowed to slowly warm to 0 ° C and then added dropwise to water (40 ml) containing sodium metabisulphite (0.5 g). The precipitate was filtered, washed with water, dried and purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane containing 0-3% by volume of acetone.
520 mg saatua diesteriä yhdessä 0,5 ml:n kanssa anisolia käsiteltiin 2 ml:11a trifluorietikkahappoa 1 tunti 25°C:ssa. Sitten liuos lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen (50 ml) ja jäihin (25 g). Seosta sekoitettiin ja sen jälkeen lisättiin etyyliasetaattia. Vesikerros erotettiin ja tehtiin happameksi etyyliasetaatilla pH-arvoon 2. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja väkevöitiin öljyksi, jota lisättiin pisaroittain sekoitettuun petroliin (kp. 40 - 60°C). Valkoinen sakka suodatettiin, pestiin petrolilla ja kuivattiin otsikon mukaisen dikarboksyylihapon saamiseksi valkoisena jauheena (350 mg, 31 %) , = +37° (c = 1,02, dimetyylisulfoksidi) ,<^^3 (pH 6 fosfaattipuskuri) 269 nm (8 23 600) , (Nujol) 1780 cm-1520 mg of the obtained diester together with 0.5 ml of anisole were treated with 2 ml of trifluoroacetic acid for 1 hour at 25 ° C. The solution was then added dropwise with stirring to a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (50 ml) and ice (25 g). The mixture was stirred and then ethyl acetate was added. The aqueous layer was separated and acidified with ethyl acetate to pH 2. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried and concentrated to an oil which was added dropwise to stirred petroleum (b.p. 40-60 ° C). The white precipitate was filtered, washed with petroleum and dried to give the title dicarboxylic acid as a white powder (350 mg, 31%), = + 37 ° (c = 1.02, dimethyl sulfoxide), λmax 3 (pH 6 phosphate buffer) 269 nm (8 23 600), (Nujol) 1780 cm-1
(/ft-laktaami), Έ (dg-DMSO) arvot 0,40 (d, J 8Hz, NH), 4,11 (dd, J(β-lactam), δ (dg-DMSO) values 0.40 (d, J 8Hz, NH), 4.11 (dd, J
5 ja 8Hz, 7-H) ja 8,53 (s, C(CH3)2).5 and 8Hz, 7-H) and 8.53 (s, C (CH 3) 2).
Esimerkki 66Example 66
Taulukossa 9 esitetty yhdiste valmistettiin nukleofiilistä käyttäen esimerkin 65 mukaista menetelmää.The compound shown in Table 9 was prepared from the nucleophile using the method of Example 65.
--- -· r~ cr--- - · r ~ cr
06 CN06 CN
λ in N * $ 00 o oλ in N * $ 00 o o
OO
w X 1-w X 1-
0 II0 II
1 >1 *1 •0° ^ (J ' t““ X * * o Ή * -.1> 1 * 1 • 0 ° ^ (J 't ““ X * * o Ή * -.
«* ·Η <—> x w ο Js; »H (Q I D π ιο π 55 o ο. ω ° _| - 5 Γγ-ζ" "71 " ~ \ / ιλ x- _ Λ_ z a: *— οι ή cn « 3 w r~ · I E g a cn«* · Η <—> x w ο Js; »H (Q I D π ιο π 55 o ο. Ω ° _ | - 5 Γγ-ζ" "71" ~ \ / ιλ x- _ Λ_ z a: * - οι ή cn «3 w r ~ · I E g a cn
— * vO- * vO
>1 (N ---- - '7—\ s---- * I Ä· 0> 1 (N ---- - '7— \ s ---- * I Ä · 0
~ * O Q O CN~ * O Q O CN
8 / . g I8 /. g I
^ -v— ζ/ _s__; _^ -v— ζ / _s__; _
Pa #25Pa # 25
CNCN
SS
CTi Q - —- a: a:CTi Q - —- a: a:
3 *—I3 * —I
« _T* H O' 'Ί 05 s«_T * H O '' Ί 05 s
OO
/\/ \
BB
-WO-WO
inin
(DC 'O(DC 'O
65 6525865 65258
Esimerkki 67Example 67
Pivaloyylioksimetyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7- /2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido_7kef-3- eemi-4-karboksylaatii (syn-isomeeri)Pivaloyloxymethyl (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] -7-ceph-3-em-4-carboxylate (syn-isomer)
Sekoitettua liuosta, jossa oli 8,50 g natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(fur-2-yyli) asetamidc>7kef-3-eemi-4-karboksylaattia 100 ml:ssa di-metyyliformamidia, käsiteltiin kloorimetyylipivalaatilla (4,68 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 tuntia ja jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Jäännös lisättiin hitaasti sekoitettuun petroliin (kp .A stirred solution of 8.50 g of sodium (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2-t-butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamethyl] -ceph-3-emetic acid 4-carboxylate in 100 ml of dimethylformamide, treated with chloromethyl pivalate (4.68 ml). The solution was stirred at room temperature for 25 hours and partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined extracts were washed successively with brine, saturated sodium bicarbonate solution, and brine, and then dried and evaporated to a small volume. The residue was added slowly to stirred petroleum (b.p.
40 - 60°C, 1,5 1) ja sakka otettiin talteen, pestiin lakkabensii-nillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaisen yh- disteen t-butyyliesterin ja sen Δ -analogin (8,32 g) seos, suhde 2 3 Δ :Δ noin 3:2 PMR:n mukaan).40-60 ° C, 1.5 L) and the precipitate was collected, washed with white spirit and dried in vacuo to give a mixture of the t-butyl ester of the title compound and its Δ analog (8.32 g), ratio 2 3 Δ: Δ about 3: 2 according to PMR).
Tämän isomeerien seoksen liuos (8,1 g) dikloorimetaanissa (75 ml) jäähdytettiin -40°C:seen ja sekoitettiin samalla kun lisättiin pisaroittain m-klooribentsoehappoa (2,41 g) dikloorimetaanissa (65 ml). Liuosta sekoitettiin -40°C:ssa 1,25 tuntia ja lisättiin lisää m-klooribentsoehappoa (1,2 g) dikloorimetaanissa. Kun oli sekoitettu vielä 40 minuuttia, liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja suolaliuokseen liukeneviin osiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin keltaiseksi vaahdoksi (9,77 g). Tämä trituroitiin eetterin kanssa ja saatu keltainen aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,27 g otsikon mukaisen yhdisteen t-butyyliesterin 1-oksidia.A solution of this mixture of isomers (8.1 g) in dichloromethane (75 ml) was cooled to -40 ° C and stirred while m-chlorobenzoic acid (2.41 g) in dichloromethane (65 ml) was added dropwise. The solution was stirred at -40 ° C for 1.25 hours and additional m-chlorobenzoic acid (1.2 g) in dichloromethane was added. After stirring for an additional 40 minutes, the solvent was evaporated and the residue partitioned between ethyl acetate and brine. The ethyl acetate solution was washed with sodium bicarbonate solution and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to a yellow foam (9.77 g). This was triturated with ether and the resulting yellow material was filtered, washed with ether and dried in vacuo to give 7.27 g of t-butyl ester 1-oxide of the title compound.
Liuos, jossa oli 7,07 g tätä sulfoksidia ja 14,34 g kalium-jodidia 100 ml:ssa dimetyyliforraamidia, peitettiin jää-suolahauteel-la ja sekoitettiin samalla kun lisättiin 3,08 ml asetyylikloridia 15 mltssa diraetyyliformamidia. Liuosta sekoitettiin 3,5 tuntia ja lisättiin asetyylikloridia (1,54 ml) dimetyyliformamidissa. Liuos- 66 65258 ta sekoitettiin 1 tunti ja jaettiin natriurametabisulfiittiliuokseen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin natriummetabisulfiittiliuoksella ja vedellä ja sitten kuivattiin ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Saatu liuos lisättiin hitaasti ylimäärään sekoitettua petrolia (kp. 40 - 60°C) ja saatu sakka otettiin talteen, pestiin lakkabensiinillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin pivaloyylioksimetyyli-(6R,7R)-3-karboamoyylioksimetyy-H-7-/2-(t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7“ kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri; 7 g) , λ ma^s (etanoli) 277 nm (ζ, 16 540),Omajts (Nujol) 1782 cm 1 (^-laktaami) , 1740 ja 1720 cm"1 (CONH2), T (dg-DMSO) arvot 0,25 (d, NH), 3,40 (s, NH2) ja 8,8 (s, C(CH3)3) .A solution of 7.07 g of this sulfoxide and 14.34 g of potassium iodide in 100 ml of dimethylformamide was covered with an ice-salt bath and stirred while 3.08 ml of acetyl chloride in 15 ml of diraethylformamide was added. The solution was stirred for 3.5 hours and acetyl chloride (1.54 ml) in dimethylformamide was added. The solution was stirred for 1 hour and partitioned between sodium urea metabisulfite solution and ethyl acetate. The organic layer was washed with sodium metabisulfite solution and water and then dried and evaporated to a small volume. The resulting solution was slowly added to excess stirred petroleum (b.p. 40-60 ° C) and the resulting precipitate was collected, washed with white spirit and dried in vacuo to give pivaloyloxymethyl- (6R, 7R) -3-carboamoyloxymethyl-H-7- [2- ( t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] -ceph-3-eme-4-carboxylate (syn isomer; 7 g), λmax (ethanol) 277 nm (λ, 16,540) , Omajts (Nujol) 1782 cm -1 (β-lactam), 1740 and 1720 cm -1 (CONH 2), T (d 6 -DMSO) values 0.25 (d, NH), 3.40 (s, NH 2) and 8 , 8 (s, C (CH 3) 3).
1,0 g tätä diesteriä liuotettiin 5 ml:aan trifluorietikkahap-poa ja tätä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja sen jälkeen laimennettiin eetterillä, pestiin vedellä ja haihdutettiin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja natriumbikarbonaat-tiliuokseen liukeneviin osiin ja orgaaninen kerros uutettiin uudelleen natriumbikarbonaatiliuoksella. Yhdistetyt vesikerrokset pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä liuotettiin pieneen tilavuuteen etyyliasetaattia ja lisättiin hitaasti ylimäärään sekoitettua petrolia (kp. 40 - 60°C). Valkoinen sakka otettiin talteen, pestiin lakka-bensiinillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukainen esteri (0,645 9) < ^maks (etanoli) 278 nm (6 16 900), 1? maks (Nu~ joi) 1778 cm"1 (yS-laktaami) , T (dg-DMSO) arvot 0,25 (d, NH), 2,16, 3,26, 3,38 (fur-2-yyli-protonit) ja 4,10 (dd, 7-H).1.0 g of this diester was dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid and this solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then diluted with ether, washed with water and evaporated. The residue was partitioned between ethyl acetate and sodium bicarbonate solution, and the organic layer was re-extracted with sodium bicarbonate solution. The combined aqueous layers were washed with ethyl acetate, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with water, dried and evaporated to an oil. This was dissolved in a small volume of ethyl acetate and slowly added to excess stirred petroleum (b.p. 40-60 ° C). The white precipitate was collected, washed with white spirit and dried in vacuo to give the title ester (0.645 9) λmax (ethanol) at 278 nm (6 16,900), 1? max (Nu-joi) 1778 cm -1 (γS-lactam), T (dg-DMSO) values 0.25 (d, NH), 2.16, 3.26, 3.38 (fur-2-yl) protons) and 4.10 (dd, 7-H).
Lähtöaineena käytetty natriumsuola saatiin seuraavasti: 2,58 ml trietyyliamiinia ja 2 pisaraa dimetyyliformamidia lisättiin liuokseen, jossa oli 5 g 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) 200 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Sekoitettu liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 1,58 ml oksalyylikloridia. Liuosta sekoitettiin 1 tunti ja haihdutettiin sitten. Jäännös suspendoitiin asetoniin (150 ml) ja lisättiin 0,5 tunnin aikana sekoitettuun jääkylmään liuokseen, jossa oli 5,08 g (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-aminokef-3-eemi- 67 65258 4-karboksyylihappoa 150 ml:ssa asetonia ja 300 mlrssa vettä, joka sisälsi 3,74 g natriumbikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja haihdutettiin asetonin poistamiseksi. Vesipitoinen jäännös tehtiin happameksi eetterillä (pH 1,8) laimealla kloorivetyha-polla ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin vielä eetterillä ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin (6R,7R)-3-karbamoyylioksi-metyyli-7-^2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)aset-amido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), Λ- maks 6 fosfaattipuskuri) 274,5 nm (S 17 520), Ό (CHBr ) 1785 (^6-lak- taami) , 1686 ja 1530 cm"1 (CONH) , T (d^DMSO) arvot 0,29 (d, NH) , 4,19 (dd, 7-H) ja 4,79 (d, 6-H).The starting sodium salt was obtained as follows: 2.58 ml of triethylamine and 2 drops of dimethylformamide were added to a solution of 5 g of 2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetic acid (syn-isomer) in 200 ml of dry dichloromethane. The stirred solution was cooled to 0 ° C and 1.58 ml of oxalyl chloride was added. The solution was stirred for 1 hour and then evaporated. The residue was suspended in acetone (150 ml) and added over 0.5 hours to a stirred ice-cold solution of 5.08 g of (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7-aminoceph-3-enem-67 65258 4-carboxylic acid in 150 ml: in acetone and 300 ml of water containing 3.74 g of sodium bicarbonate. The reaction mixture was stirred for 1 hour and evaporated to remove acetone. The aqueous residue was acidified with ether (pH 1.8) with dilute hydrochloric acid and the layers separated. The aqueous layer was further extracted with ether and the combined extracts were washed with water and brine, dried and evaporated to give (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acet-amido-7-cef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer), Λ-max 6 phosphate buffer) 274.5 nm (S 17 520), Ό (CHBr) 1785 (β-lactam), 1686 and 1530 cm -1 (CONH), T (d 6 DMSO) values 0.29 (d, NH), 4.19 (dd, 7-H) and 4.79 (d, 6-H).
Sekoitettua liuosta, jossa oli 0,02 g edellä mainittua happoa 40 mlrssa asetonia, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 2,86 g natrium-2-etyyliheksanoaattia 40 ml:ssa asetonia. Saatu liuos lisättiin hitaasti sekoitettuun lakkabensiiniin (1600 ml, kp. 40 - 60°C) ja sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2-butoksikarbo-nyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri)(8,71 g), X. maks (pH 6 puskuri) 274,5 nm (S 17 650),\?maks (Nujol) 1755 [fb-laktaami) ja 1608 cm"1 (C02~) , 'C (dg-DMSO) arvot 0,4 (d, NH), 4,4 (dd, 7-H) ja 4,98 (d, 6-H). Esimerkki 68 (6R, 7R) - 3-karbamoyylioksiaetyy 11-7-^( Z) - (1 -karboksisyklo-propyylioksi-imino)-fur-2-yyli-asetamido7kef-3-eemi-4-karb-oksyy1ihappoA stirred solution of 0.02 g of the above acid in 40 ml of acetone was treated with a solution of 2.86 g of sodium 2-ethylhexanoate in 40 ml of acetone. The resulting solution was added slowly to stirred white spirit (1600 mL, b.p. 40-60 ° C) and the precipitate was collected, washed and dried in vacuo to give sodium (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- (2-butoxycarbonylmethoxy). -imino-2- (fur-2-yl) acetamide-7-ceph-3-em-4-carboxylate (syn-isomer) (8.71 g), λmax (pH 6 buffer) 274.5 nm (S17 650),? Max (Nujol) 1755 [β-lactam) and 1608 cm -1 (CO 2 -), 1 C (d 6 -DMSO) values 0.4 (d, NH), 4.4 (dd, 7- H) and 4.98 (d, 6-H) Example 68 (6R, 7R) -3-Carbamoyloxyethyl 11-7- (Z) - (1-carboxycyclopropyloxyimino) -fur-2-yl asetamido7kef-3-em-4-carboxylic-oksyy1ihappo
Lisättiin 0,39 ml oksalyylikloridia 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 1,1 g (l-t-butyylioksikarbonyylisyklopropyyli)oksi-imino-fur-2-yyli-etikkahappoa 25 ml:ssa dikloorimetaania sekä 3 pisaraa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 0,52 ml trietyyliamiinia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan kuivaa asetonia, ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 1,035 g (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli- 7-amino-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ja 784 mg natriumvetykarbo-naattia liuotettuna 25 ml:aan vettä, sekä 5 ml asetonia. Seosta se- T-- 6 5 2 5 8 68 koitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, jonka jälkeen asetoni haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Erotettiin orgaaninen faasi ja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 1,95 g (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/(Z)-(1-t-butyylioksikarbonyylisyklopropyylioksi-imino)-fur-2-yyli-asetami-dq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa keltaisena vaahtona. Saatua yhdistettä käsiteltiin seoksella, jossa oli 1,95 ml anisolia ja 5,07 ml trifluorietikkahappoa, huoneen lämpötilassa 20 minuutin ajan. Tämän jälkeen liuottimet haihdutettiin pois tolueenin avulla, ja jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen seoksella. Vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,789 g keltaista vaahtomaista ainetta. Kiteyttämällä kahdesti etanolista saatiin otsikossa mainittu tuote valkoisena kiteisenä aineena (540 mg), = +35,3° (c = 1,00, dimetyylisulfoksidi) , X maks ^pH 6 fosfaattipuskuri) 276 nm (0 18 400).0.39 ml of oxalyl chloride at 0 ° C was added to a solution of 1.1 g of (tert-butyloxycarbonylcyclopropyl) oxyimino-fur-2-ylacetic acid in 25 ml of dichloromethane and 3 drops of Ν, Ν-dimethylformamide and 0 , 52 ml of triethylamine. The solution was stirred at room temperature for 1 hour and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 20 ml of dry acetone, and then poured into a mixture of 1.035 g of (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid and 784 mg of sodium hydrogencarbonate dissolved in 25 ml. in water, and 5 ml of acetone. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, after which the acetone was evaporated off under reduced pressure. The residue was diluted with water, washed with ethyl acetate and acidified with 2N hydrochloric acid, followed by extraction with ethyl acetate. The organic phase was separated and washed with water, dried and evaporated. 1.95 g of (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7 - [(Z) - (1-t-butyloxycarbonylcyclopropyloxyimino) -fur-2-yl-acetamide-dichloro-3-em-4-carboxylic acid were obtained in yellow. foam. The obtained compound was treated with a mixture of 1.95 ml of anisole and 5.07 ml of trifluoroacetic acid at room temperature for 20 minutes. The solvents were then evaporated off with toluene and the residue was treated with a mixture of ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The aqueous phase was washed with ethyl acetate, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to give 1.789 g of a yellow foam. Crystallization twice from ethanol gave the title product as a white crystalline solid (540 mg), = + 35.3 ° (c = 1.00, dimethyl sulfoxide), λ max pH 6 phosphate buffer) 276 nm (0 18 400).
Esimerkki 69 a) (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/(Z)-(1-karboksisyklopropyy-lioksi-imino)-fur-2-yyli-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyyli-happoExample 69 a) (6R, 7R) -3-Acetoxymethyl-7 - [(Z) - (1-carboxycyclopropyloxyimino) -fur-2-yl-acetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid
Lisättiin 0°C:ssa 1,05 ml oksalyylikloridia liuokseen, joka sisälsi 2,95 g (1-t-butyylioksikarbonyylisyklopropyyli)oksi-imino-fur-2-yyli-etikkahappoa, liuotettiin 70 ml:aan dikloorimetaania sekä 10 pisaraa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 1,4 ml trietyyliamiinia, ja sekoitettiin tunnin ajan seosta jäähdyttämättä. Haihdutettiin kuiviin, jäännöstä käsiteltiin asetonilla (60 ml) ja suodatettiin. Suodos kaadettiin liuokseen, jossa oli 2,72 g (6R,7R)-3-asetoksi-metyyli-7-amino-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ja 2,1 g natrium-vetykarbonaattia sekä 70 ml vettä ja 15 ml asetonia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön, jonka jälkeen asetoni haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Tämän jälkeen orgaaninen faasi uutettiin 5-% natriumvetykarbonaattiliuoksella, jonka jälkeen se 69 6 5 2 5 8 kaadettiin pois. Vesifaasi tehtiin happameksi 2-n kloorivetyhapolla, jolloin Selmalla lisättiin etyyliasetaattia ja sekoitettiin. Tämän jälkeen vesifaasi erotettiin ja uutettiin vielä kerran etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 5,08 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli- 7-£"(Z) - (1 -t-butyylioksikarbonyylisyklopropyylioksi-imino) fur-2-yyli-asetamido/kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa vaaleanruskeana vaahtoinai-sena aineena. Saatua ainetta käsiteltiin anisolin ja trifluorietik-kahapon seoksella (5,1 ml vast. 13,3 ml) huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Liuottimet haihdutettiin tolueenin avulla ja ruskea kumi-mainen jäännös trituroitiin eetterillä. Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste kevyenä, ruskeana vaahtona (4,48 9)'^maks (Nujol) 3260 - 2200 (OH), 1788 (yS-laktaami) , 1720 (C02H), 1680 ja 1536 cm"1 (CONH), 'C (dg-DMSO): 0,37 (1 H, d, J 8Hz, NH), 2,09 (1 H, s, 5'-H), 3,22 (1 H, d, J 3Hz, 3*-H), 3,33 (1 H, dd, J 2 ja 3Hz, 4'-H), 4,09 (1 H, dd, J 5 ja 8Hz, 7-H), 4,75 (1 H, d, J 5Hz, 6-H), 4,94 ja 5,28 (2 H, ABq, J 12Hz, -CH2OAc), 6,38 (2 H, d, J 6Hz, -S-CH2-), 7,93 (3 H, s, OCOCH3) ja 8,4 - 8,8 ( 4 H, m, syklopropyyli-protonit).At 0 ° C, 1.05 ml of oxalyl chloride was added to a solution of 2.95 g of (1-t-butyloxycarbonylcyclopropyl) oxyimino-fur-2-ylacetic acid, dissolved in 70 ml of dichloromethane and 10 drops p, Ν -dimethylformamide and 1.4 ml of triethylamine, and stirred for 1 hour without cooling the mixture. Evaporated to dryness, the residue was treated with acetone (60 ml) and filtered. The filtrate was poured into a solution of 2.72 g of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid and 2.1 g of sodium bicarbonate and 70 ml of water and 15 ml of acetone. The mixture was stirred at room temperature overnight, after which the acetone was evaporated off under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was then extracted with 5% sodium hydrogen carbonate solution, after which it was poured off. The aqueous phase was acidified with 2N hydrochloric acid, whereupon Ethyl acetate was added and stirred. The aqueous phase was then separated and extracted once more with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with water, dried and evaporated to dryness. 5.08 g of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7 - [(Z) - (1-t-butyloxycarbonylcyclopropyloxyimino) fur-2-yl-acetamido / cef-3-em-4-carboxylic acid were obtained in the form of a light brown product. The resulting material was treated with a mixture of anisole and trifluoroacetic acid (5.1 mL vs. 13.3 mL) at room temperature for 20 minutes, the solvents were evaporated with toluene and the brown gum was triturated with ether. the title compound as a light brown foam (4.48) (max) (Nujol) 3260-2200 (OH), 1788 (γS-lactam), 1720 (CO 2 H), 1680 and 1536 cm -1 (CONH), (dg-DMSO): 0.37 (1H, d, J 8Hz, NH), 2.09 (1H, s, 5'-H), 3.22 (1H, d, J 3Hz, 3 * -H), 3.33 (1H, dd, J 2 and 3Hz, 4'-H), 4.09 (1H, dd, J 5 and 8Hz, 7-H), 4.75 (1H, d, J 5Hz, 6-H), 4.94 and 5.28 (2H, ABq, J 12Hz, -CH 2 OAc), 6.38 (2H, d, J 6Hz, -S-CH 2 -), 7 , 93 (3H, s, OCOCH 3) and 8.4-8.8 (4H, m, cyclopropyl protons).
b) (6R,7R) -3-asetoksimetyyli-7-/.(Z)-(1-karboksisyklopropyy-lioksi-imino)-fur-2-yyli-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyy-lihapon natriumsuolab) Sodium salt of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7 - [(Z) - (1-carboxycyclopropyloxyimino) -fur-2-yl-acetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid
Liuotettiin 984 mg (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-^(Z)-(1- karboksisyklopropyylioksi-imino)fur-2-yyli-asetamidq/kef-3-eemi-4- karboksyylihappoa 15 ml:aan asetonia ja lisättiin pienissä erissä 700 mg asetoniin (10 ml) liuotettua natriumoktoaattia. Sekoitettiin 20 minuuttia, erotettiin muodostunut sakka suodattamalla (typpisuo- jakaasussa) ja pestiin asetonilla. Sakka kuivattiin sintterillä tyhjössä ja irrotettiin asetonin avulla (50 ml); saatua asetonisus- pensiota sekoitettiin 30 minuutin ajan, jonka jälkeen suodatettiin.984 mg of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- (Z) - (1-carboxycyclopropyloxyimino) fur-2-yl-acetamide / cef-3-em-4-carboxylic acid were dissolved in 15 ml of acetone and 700 mg of sodium octoate dissolved in acetone (10 ml) were added in small portions. After stirring for 20 minutes, the precipitate formed was filtered off (under nitrogen) and washed with acetone. The precipitate was sintered in vacuo and removed with acetone (50 mL); the resulting acetone suspension was stirred for 30 minutes, then filtered.
Saatiin 758 mg otsikossa mainittua yhdistettä, A. , (pH 6 fosfaat- niciJc s tipuskuri) 276 nm (c 19 300) ja 233 nm (£ 10 600), maks (Nu3o1) 3190 (NH) , 1765 (yi -1 aktasoni) , 1740 (asetaatti) ja 1680 cm ^ (karb-oksylaatti).758 mg of the title compound, A., (pH 6 phosphate-nicotinic droplet buffer) were obtained at 276 nm (c 19,300) and 233 nm (£ 10,600), max (Nu3o1) 3190 (NH), 1765 (yi -1 actazone). ), 1740 (acetate) and 1680 cm -1 (carboxylate).
70 6525870 65258
Esimerkki 70 (6R,7R)-7-/z-(1-karboksisyklopropyylioksi-imino)fur-2-yyli-asetcunido7-3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-eemi-4-karboksyyli-happo, natriumsuolaExample 70 (6R, 7R) -7- [2- (1-Carboxycyclopropyloxyimino) fur-2-yl-acetcunido] -3- (1-pyridiniummethyl) cef-3-em-4-carboxylic acid, sodium salt
Sekoituksen alaiseen seokseen, jossa oli 13,0 g natrium-jodidia, 3,9 ml vettä, 3,5 ml pyridiiniä, ja jonka lämpötila oli 80°C, lisättiin 3,3 g (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-/z-(1-karboksi-syklopropyylioksi-imino)fur-2-yyli-asetamido7kef-3-eemi-4-karbok-syylihappoa. Sekoittamista jatkettiin 80°C:ssa tunnin ajan, ja sen jälkeen annettiin seoksen jäähtyä , ja laimennettiin vedellä tilavuuteen 100 ml. Säädettiin pH arvoon 6,5 laimealla natriumhydroksi-dilla ja liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen alennetussa paineessa alle 40°C:ssa. Jäännökseen lisättiin noin 100 ml vettä ja 2 pisaraa metyyli-isobutyyliketonia, ja sekoitettiin säätäen samalla pH arvoon 2 laimealla kloorivetyhapolla. Saostunut vaaleanruskea kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, jonka jälkeen ne kaadettiin pois; pesuvedet yhdistettiin vesifaasin kanssa. Vesiliuokseen lisättiin laimeata natriumhydroksidia sellainen määrä, että pH nousi arvoon 6,0, ja haihdutettiin liuos pieneen tilavuuteen. Laimennettiin 50 ml:11a vettä, ja liuos kaadettiin kolonniin, jossa oli 300 g XAD-2-hartsia. Eluoitiin ensin vedellä ja sitten 20-% etanoliliuoksella. Yhdistettiin haluttua tuotetta sisältävät fraktiot (karakteristinen UV-absorptio) ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, sen pH säädettiin arvoon 6,5, ja kylmäkuivattiin; saatiin 425 mg otsikon mukaista yhdistettä, Λ m^g ^ PH 6 fosfaattipuskuri) 260 nm (8 16 700) ja 280 nm (8 16 600),^(100 MHz, D20): 1,06, 1,43 ja 1,94 (pyridinium-protonit), 2,34, 3,13 ja 3,39 (fur-2-yyli-proto-nit), 4,18 (d, J 4Hz, 7-H), 4,73 (d, J 4Hz, 6-H), 4,42 ja 4,63 (ABq, J 14Hz, CH2N®), 6,38 ja 6,81 (ABq, J 18Hz, 2-CH2) ja 8,70 (leveä d, -CH2CH2~).To a stirred mixture of 13.0 g of sodium iodide, 3.9 ml of water, 3.5 ml of pyridine at 80 ° C was added 3.3 g of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7 - / z (1-carboxy-cyclopropyloxy-imino) fur-2-yl-asetamido7kef-3-em-4-carboxylic acid. Stirring was continued at 80 ° C for 1 hour, then the mixture was allowed to cool and diluted with water to a volume of 100 ml. The pH was adjusted to 6.5 with dilute sodium hydroxide and the solution was evaporated to a small volume under reduced pressure below 40 ° C. About 100 ml of water and 2 drops of methyl isobutyl ketone were added to the residue, while stirring while adjusting the pH to 2 with dilute hydrochloric acid. The precipitated light brown solid was removed by filtration and the filtrate was extracted 3 times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were washed with water, after which they were poured off; the washings were combined with the aqueous phase. Dilute sodium hydroxide was added to the aqueous solution in such an amount that the pH rose to 6.0, and the solution was evaporated to a small volume. It was diluted with 50 ml of water, and the solution was poured onto a column of 300 g of XAD-2 resin. Eluted first with water and then with 20% ethanol solution. Fractions containing the desired product were combined (characteristic UV absorption) and evaporated to a small volume. The solution was treated with activated carbon, adjusted to pH 6.5, and lyophilized; 425 mg of the title compound were obtained, λ (λg (pH 6 phosphate buffer) 260 nm (δ 16,700) and 280 nm (δ 16,600), λ (100 MHz, D 2 O): 1.06, 1.43 and 1, 94 (pyridinium protons), 2.34, 3.13 and 3.39 (fur-2-yl protons), 4.18 (d, J 4 Hz, 7-H), 4.73 (d, J 4 Hz, 6-H), 4.42 and 4.63 (ABq, J 14 Hz, CH 2 N®), 6.38 and 6.81 (ABq, J 18 Hz, 2-CH 2) and 8.70 (broad d, -CH2CH2 ~).
I' 71 65258I '71 65258
Esimerkki 71 (6R,7R)-7-/1Z)-2-(1-karboksisykloprop-1-yylioksi-imino)-2- (fur-2-yyli) asetamidQ7-3-/T(5-metyyli-1 ,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyylj7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo Liuotettiin 298 mg 2-(1-t-butoksikarbonyylisykloprop-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa 3,5 ml:aan dikloorimetaa-nia (3,5 ml), jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 0,14 ml trietyyli-amiinia ja sen jälkeen 0,09 ml oksalyylikloridia sekä 1 pisara N,N-diraetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 0 - 5°C:ssa tunnin ajan ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin (noin 10 ml) ja suodatuksen jälkeen liuos lisättiin hitaasti (noin 30 minuutin ajan) 0°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 346 mg (6R,7R)-7-amino-3-(\ 5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli7“ kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ja 210 mg natriumvetykarbonaattia, liuotettuina veden (20 ml) ja asetonin (10 ml) seokseen. Sekoitettiin vielä 15 minuuttia, jolloin liuoksen lämpötilan annettiin nousta 10°C:seen. Pestiin eetterillä, lisättiin 100 ml eetterin ja etyyliasetaatin seosta (1:1), ja tehtiin happameksi väkevällä kloori-vetyhapolla, jonka jälkeen suodatettiin. Suodoksen orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla; haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 574 mg (6R,7R)-7-£(Z)-2-(1-t-but-oksikarbonyylisykloprop-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7- 3-^(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli7kef-3-eemi-4-karb-oksyylihappoa keltaisena vaahtomaisena aineena. Osaa saadusta aineesta käsiteltiin anisolin (0,1 ml) ja trifluorietikkahapon (2 ml) seoksella 24°c:ssa 5 minuutin ajan. Liuottimet haihdutettiin pois etyyliasetaatin avulla, ja jäännöstä käsiteltiin 3-% natriumvety-karbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin seoksella. Vesifaasi erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, jonka jälkeen lisättiin eetterin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla? haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 438 mg vaaleanruskeaa vaahtomaista ainetta. Saatu aine trituroitiin eetterin ja bensiinin seoksella (1:3), jolloin saatiin 354 mg otsi- 2 2 kon mukaista yhdistettä lähes valkoisena, kiteisenä aineena, ^ = -103° (c = 0,81, asetoni), ^ maks 6 fosfaattipuskuri) 279 nm (8 25 200).Example 71 (6R, 7R) -7- (1Z) -2- (1-Carboxycycloprop-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamide-N- (3-methyl-1, 3,4-Thiadiazol-2-yl) -thiomethyl} -cef-3-em-4-carboxylic acid 298 mg of 2- (1-t-butoxycarbonylcycloprop-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetic acid 3 were dissolved. To 5 ml of dichloromethane (3.5 ml) was cooled to 0 ° C and 0.14 ml of triethylamine was added followed by 0.09 ml of oxalyl chloride and 1 drop of N, N-diraethylformamide. The mixture was stirred at 0-5 ° C for 1 hour and then evaporated to dryness. The residue was dissolved in acetone (about 10 ml) and after filtration the solution was added slowly (about 30 minutes) at 0 ° C to a stirred solution of 346 mg of (6R, 7R) -7-amino-3- (η 5 -methyl). 1,3,4-Thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7-ceph-3-em-4-carboxylic acid and 210 mg of sodium bicarbonate dissolved in a mixture of water (20 ml) and acetone (10 ml). After stirring for another 15 minutes, the temperature of the solution was allowed to rise to 10 ° C. Washed with ether, added 100 mL of a mixture of ether and ethyl acetate (1: 1), and acidified with concentrated hydrochloric acid, followed by filtration. The organic phase of the filtrate was washed with brine and dried over magnesium sulfate; evaporated to dryness to give 574 mg of (6R, 7R) -7- (Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcycloprop-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) -acetamido-7- 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl] cef-3-em-4-carboxylic acid as a yellow foam. A portion of the resulting material was treated with a mixture of anisole (0.1 mL) and trifluoroacetic acid (2 mL) at 24 ° C for 5 minutes. The solvents were evaporated off with ethyl acetate and the residue was treated with a mixture of 3% sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate. The aqueous phase was separated and washed with ethyl acetate, then a mixture of ether and ethyl acetate (1: 1) was added and acidified with concentrated hydrochloric acid. The organic phase was washed with brine and dried over magnesium sulfate? evaporated to dryness to give 438 mg of a light brown foam. The resulting material was triturated with a mixture of ether and gasoline (1: 3) to give 354 mg of the title compound as an off-white crystalline solid, λ = -103 ° (c = 0.81, acetone), λ max 6 phosphate buffer). 279 nm (δ 25,200).
72 6525872 65258
Esimerkki 72 (6R, 7R) -7-/( Z) -2- (1-karboksisykloprop-1-yylioksi-imino) -2-(fur-2-yyli)asetamido7-3-(1-metyylitetratsol-5-yylitio-metyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappoExample 72 (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (1-Carboxycycloprop-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido] -3- (1-methyltetrazol-5-ylthio) methyl) ceph-3-em-4-carboxylic acid
Liuotettiin 296 mg 2-(1-t-butoksikarbonyylisykloprop-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa dikloorimetaaniin (3,5 ml) ja lisättiin 0°C:ssa 0,14 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,09 ml oksalyylikloridia ja 1 pisara Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 0 - 5°C:ssa tunnin ajan ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin (noin 10 ml) ja suodatuksen jälkeen liuos lisättiin hitaasti (30 minuutissa) 0°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 330 mg (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyylitetratsol- 5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ja 210 mg natrium-vetykarbonaattia sekä 20 ml vettä ja 10 ml asetonia. Sekoitettiin vielä 5 minuuttia, jona aikana seoksen lämpötila nousi 20°C:seen, jonka jälkeen haihdutettiin puoleen tilavuuteen. Lisättiin 100 ml eetterin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla (0,2 ml) ja suodatettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 552 mg (6R, 7R) -7-/1Z) -2-(1-t-butoksikarbonyylisykloprop-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)aset-amido7-3-(1-metyylitetratsol-5-yyli-tiometyyli)kef-3-eemi-4-karbok-syylihappoa vaaleankeltaisena vaahtona. Osaa saatua ainetta (453 mg) käsiteltiin anisolin (0,1 ml) ja trifluorietikkahapon (2,0 ml) seoksella 25°C:ssa 5 minuutin ajan. Liuottimet haihdutettiin etyyliasetaatilla ja jäännöstä käsiteltiin 2-% natriumvetykarbonaattiliuok-sen ja etyyliasetaatin seoksella. Vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla, jonka jälkeen lisättiin etyyliasetaatin ja eetterin seosta (1:1) ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 417 mg vaaleanruskeaa vaahtomaista ainetta; saatu aine trituroitiin eetterin ja bensiinin seoksella (1:3), jolloin saatiin 315 mg otsikon mukaista yhdistettä melkein valkoisena kiinteänä aineena, ~ "*72° (c » 0,67, asetoni), <^-ma]CS <PH 6 fos faattipuskuri) 278 nm (f 23 300).296 mg of 2- (1-t-butoxycarbonylcycloprop-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetic acid were dissolved in dichloromethane (3.5 ml) and 0.14 ml of triethylamine and its addition were added at 0 ° C. then 0.09 ml of oxalyl chloride and 1 drop of Ν, Ν-dimethylformamide. The mixture was stirred at 0-5 ° C for 1 hour and then evaporated to dryness. The residue was dissolved in acetone (about 10 ml) and after filtration the solution was added slowly (30 minutes) at 0 ° C to a stirred solution of 330 mg of (6R, 7R) -7-amino-3- (1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl). ) cef-3-eme-4-carboxylic acid and 210 mg of sodium bicarbonate and 20 ml of water and 10 ml of acetone. Stirring was continued for 5 minutes during which time the temperature of the mixture rose to 20 ° C, after which it was evaporated to half volume. 100 ml of a mixture of ether and ethyl acetate (1: 1) were added and acidified with concentrated hydrochloric acid (0.2 ml) and filtered. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to give 552 mg of (6R, 7R) -7- (1Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcycloprop-1-yloxyimino) -2- (fur-2- yl) acetamido-3- (1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) cef-3-em-4-carboxylic acid as a pale yellow foam. A portion of the resulting material (453 mg) was treated with a mixture of anisole (0.1 mL) and trifluoroacetic acid (2.0 mL) at 25 ° C for 5 minutes. The solvents were evaporated with ethyl acetate and the residue was treated with a mixture of 2% sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate. The aqueous phase was washed with ethyl acetate, then a mixture of ethyl acetate and ether (1: 1) was added and acidified with concentrated hydrochloric acid. The organic phase was separated and washed with brine, dried and evaporated to give 417 mg of a light brown foam; the material obtained was triturated with a mixture of ether and petrol (1: 3) to give 315 mg of the title compound as an off-white solid, ~ "* 72 ° (c» 0.67, acetone), <^ - ma] CS <PH 6 fos phosphate buffer) 278 nm (f 23 300).
73 6 5 2 5 873 6 5 2 5 8
Esimerkki 73 a) (6R,7R)-3-hydroksimetyyli-7-/2-(1-t-butoksikarbonyyli-syklobut-1-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (6R,7R)-3-asetoksimetyyli-7-^2-(1-butoksikarbonyylisyklo-but-1-oksi-imono)-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyy-lihappoa (syn-isomeerij (216,3 g) liuotettiin fosfaattipuskuriin (pH 7,6). Liuoksesta poistettiin kaasut, lisättiin Rhodosporidium toruloides CBS 349-solususpensiota (valmistettu DE-kuulutusjulkaisussa 2 550 110 kuvatulla menetelmällä), ja sekoitettiin 23 tuntia ympäristön lämpötilassa. Suodatettiin? suodokseen lisättiin metyy-li-isobutyyliketonia ja se tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla (pH 2,5). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kerran metyyli-isobutyyliketonilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaanisen emäksen lisäys tähän liuokseen antoi tulokseksi otsikossa mainitun hapon suolan (saanto vastasi 173 g happoa), Έ (d,-DMSO) ar-Example 73 a) (6R, 7R) -3-Hydroxymethyl-7- [2- (1-t-butoxycarbonyl-cyclobut-1-oximino) -2- (fur-2-yl) -acetamido] -cef-3-eme -4-Carboxylic acid (syn-isomer) (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [2- (1-butoxycarbonylcyclo-but-1-oximono) -2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3 -em-4-carboxylic acid (syn-isomer (216.3 g) was dissolved in phosphate buffer (pH 7.6). The solution was degassed, Rhodosporidium toruloides CBS 349 cell suspension (prepared by the method described in DE 2 550 110) was added, and stirred for 23 hours at ambient temperature To the filtrate, methyl isobutyl ketone was added to the filtrate and acidified with concentrated hydrochloric acid (pH 2.5) The phases were separated and the aqueous phase was extracted once more with methyl isobutyl ketone. Addition of an organic base to this solution gave the salt of the title acid (yield corresponding to 173 g of acid), Έ (d, -DMS O) ar-
OO
vot 5,72, 5,94 (2d, 12Hz, -CH2OH), 8,58 (s, C(CH3)3).vot 5.72, 5.94 (2d, 12Hz, -CH 2 OH), 8.58 (s, C (CH 3) 3).
b) (6R,7R)-3-karbamöyylioksimetyyli-7-/2-(1-karboksisyk-lobut-1-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (6R,7R)-3-hydroksimetyyli-7-/2-(1-t-butyylioksikarbonyy-lisyklobut-1-oksi-imino)-2-(fur-2-yyli)-asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri) suolaa (25,4 g) lisättiin annoksittain 20 minuutin aikana metyyli-isobutyyliketonin (290 ml) ja kloorisulfonyyli-isosyanaatin (89 ml) sekoitettuun seokseen lämpötilassa -10...-5°C. Saatua liuosta sekoitettiin -5°C:ssa 20 minuuttia. Vettä (50 ml) lisättiin, ja sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia lämmittäen 20°C;seen. Faasit erotettiin, ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (50 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaanisen emäksen lisäys tähän liuokseen antoi tulokseksi (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(1-t-butoksikarbonyylisyklobut-1-oksi-imino) -2-(fur-2-yyli)-aseteunido/kef-3-eemi-4-karboksyylihapon suolan (syn-isomeeri) (vastasi 26,4 g happoa). Z. (dg-DMSO) arvot 3,44 (s, -C0NH2), 5,06, 5,27 (2d, J 13Hz, -CH20), 8,55 (s, C(CH3)3). Tuotteesta voidaan poistaa suojaryhmät samalla tavalla kuin esimerkissä 25 on kuvattu, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdiste.b) (6R, 7R) -3-Carbamoyloxymethyl-7- [2- (1-carboxycyclobut-1-oximino) -2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer) (6R, 7R) -3-hydroxymethyl-7- [2- (1-t-butyloxycarbonylcyclobut-1-oximino) -2- (fur-2-yl) -acetamide] -ceph-3- The salt of em-4-carboxylic acid (syn-isomer) (25.4 g) was added portionwise over 20 minutes to a stirred mixture of methyl isobutyl ketone (290 ml) and chlorosulfonyl isocyanate (89 ml) at -10 to -5 ° C. The resulting solution was stirred at -5 ° C for 20 minutes. Water (50 ml) was added and stirring was continued for 15 minutes with warming to 20 ° C. The phases were separated and the organic phase was washed with water (50 ml) and dried over magnesium sulphate. Addition of an organic base to this solution gave (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2- (1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oximino) -2- (fur-2-yl) -acetunido / cef- 3-Eemi-4-carboxylic acid salt (syn isomer) (corresponding to 26.4 g of acid). Z. (d 6 -DMSO) values 3.44 (s, -CONH 2), 5.06, 5.27 (2d, J 13 Hz, -CH 2 O), 8.55 (s, C (CH 3) 3). The product can be deprotected in the same manner as described in Example 25 to give the title compound.
74 6525874 65258
Esimerkki 74 (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)Example 74 (6R, 7R) -3-Carbamoyloxymethyl-7-Z2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) -acetamido] cef-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer)
Samalla tavalla kuin esimerkissä 73 valmistettiin (6R,7R)-7-^-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7~3-hydroksimetyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) vastaavan 3-asetoksimetyyliyhdisteen entsymaattisella hydrolyysillä. (6R,7R)-7-^2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)aset-amido7-3-hydroksimetyyli-kef-3-eerai-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (7,23 g, suolana orgaanisen emäksen kanssa) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli kloorisulfonyyli-isosyanaattia (2,61 ml) etyyliasetaatissa (45 ml), aluksi -25°C:ssa. 45 minuutin kuluttua -15°C:ssa lisättiin vettä (25 ml) 0°C:ssa, ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Natriumbikarbo-naattiliuosta lisättiin, ja faasit erotettiin pH-arvossa 7,5. Etyy-liasetaattiuute pestiin vielä suolaliuoksella. Vesiuutteet yhdistettiin ja tehtiin happameksi (pH 2) etyyliasetaatin alla. Etyyli-asetaattifaasit erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyyli-isobutyyliketoniin (75 ml) ja orgaanista emästä lisättiin. Kiinteä aine koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin (6R,7R)-3-karbamoyylioksi-metyyli-7-^-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)-aset-amidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihapon suola (syn-isomeeri) (vastaa 5,96 g happoa).'V arvot (dg-DMSO) 3,48 (s, NH) ja 5,06 ja 5,29 (2d, J 13Hz, C^O) . Tuotteesta voidaan poistaa suojaryhmät samalla tavalla kuin esimerkissä 28 on kuvattu, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdiste.In a similar manner to Example 73, (6R, 7R) -7- [4-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] -3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer) was prepared. ) by enzymatic hydrolysis of the corresponding 3-acetoxymethyl compound. (6R, 7R) -7- [2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] -3-hydroxymethyl-cef-3-ether-4-carboxylic acid (syn-isomer) (7 , 23 g, as a salt with an organic base) was added to a stirred solution of chlorosulfonyl isocyanate (2.61 mL) in ethyl acetate (45 mL), initially at -25 ° C. After 45 minutes at -15 ° C, water (25 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour at ambient temperature. Sodium bicarbonate solution was added and the phases were separated at pH 7.5. The ethyl acetate extract was further washed with brine. The aqueous extracts were combined and acidified (pH 2) under ethyl acetate. The ethyl acetate phases were separated, washed with brine, dried and evaporated. The residue was dissolved in methyl isobutyl ketone (75 ml) and an organic base was added. The solid was collected by filtration and dried to give (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) -acetamide] cef-3-em-4 -carboxylic acid salt (syn isomer) (corresponding to 5.96 g of acid) .V values (dg-DMSO) 3.48 (s, NH) and 5.06 and 5.29 (2d, J 13 Hz, C ). The product can be deprotected in the same manner as described in Example 28 to give the title compound.
Esimerkki 75 a) Difenyylimetyyli-(1S,6R,7R)-7-/Z-2-(1-butoksikarbonyy-lisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7-3-(1-etyylitetratsol— 5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karbok-sylaatti-1-oksidi Jäähdytettyä (-10°C) liuosta, jossa oli difenyylimetyyli-(1S,6R,7R)-Ί-β-2-(1-butoksikarbonyylisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7-3-bromimetyylikef-3-eemi-4-karboksylaatin 6 5 2 5 8 1- oksidia (0,165 g) kuivassa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (0,4 ml), käsiteltiin 1-etyylitetratsolyyli-5-tiolilla (0,026 g) ja sen jälkeen trietyyliamiinilla (0,03 ml).Example 75 a) Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -7- [Z-2- (1-butoxycarbonylcyclobut-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido] -3- (1 -ethyltetrazol-5-ylthiomethyl) cef-3-em-4-carboxylate-1-oxide A cooled (-10 ° C) solution of diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -Ί-β-2- ( 1-Butoxycarbonylcyclobut-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido-3-bromomethylcef-3-em-4-carboxylate 6 5 2 5 8 1-oxide (0.165 g) in dry Ν, Ν- in dimethylformamide (0.4 ml), treated with 1-ethyltetrazolyl-5-thiol (0.026 g) followed by triethylamine (0.03 ml).
Liuosta sekoitettiin -10°C:ssa 2 minuuttia, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä 25°C:seen 20 minuutin ajan. Reaktioseos jaettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja 2-n kloorivetyhappoon (30 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin peräkkäin 2- n kloorivetyhapolla (30 ml), vedellä (3 x 80 ml) ja suolaliuok sella (30 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,159 g) vaahtona = -58° (c = 0,65, CHCl^), λ (etanoli) 280 nm (S 22 440).The solution was stirred at -10 ° C for 2 minutes, then allowed to warm to 25 ° C over 20 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and 2N hydrochloric acid (30 ml). The organic phase was separated and washed successively with 2N hydrochloric acid (30 ml), water (3 x 80 ml) and brine (30 ml), dried and evaporated to give the title compound (0.159 g) as a foam = -58 ° (c = 0.65, CHCl 3), λ (ethanol) 280 nm (S 22 440).
b) Dif enyylimetyyli- (6R, 7R) -7-/~( Z) -2- (1 -t-butoksikarbonyy-lisyklobut-1-yylioksi-imino)-2-(fur-2-yyli)asetamido7-3- (1-etyylitetratsol—5-yylitiometyyli)kef-3-eemi-4-karboksy-laattib) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-yloxyimino) -2- (fur-2-yl) acetamido] -3- (1-ethyltetrazol-5-ylthiomethyl) ceph-3-em-4-carboxylate-methacrylate
Esimerkin 75 kohdan a) tuotetta (1,92 g), puhdistettua asetonia (6,4 ml) ja kuivaa jauhettua kaliumjodidia (1,56 g) sekoitettiin keskenään -10°C:ssa. Asetyylikloridia (0,35 ml) lisättiin, ja seosta sekoitettiin -10°C:ssa 5 minuuttia ja sitten 0°C:ssa 25 minuuttia.The product of Example 75 (a) (1.92 g), purified acetone (6.4 ml) and dry powdered potassium iodide (1.56 g) were mixed at -10 ° C. Acetyl chloride (0.35 ml) was added, and the mixture was stirred at -10 ° C for 5 minutes and then at 0 ° C for 25 minutes.
Seos lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriummetabisulfiittia (1,16 g) vedessä (64 ml). Saatu kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä fos-foripentoksidilla, jolloin saatiin kiinteä aine (1,87 g).The mixture was added dropwise to a stirred solution of sodium metabisulfite (1.16 g) in water (64 ml). The resulting solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to give a solid (1.87 g).
Kiinteä aine puhdistettiin liuottamalla etyyliasetaattiin ja käsittelemällä saatua liuosta laimealla natriummetabisulfiitti-liuoksella (2 x 125 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (1 ,826 g) vaahtona, ^CX_7p"* = -132° (c = 0,31 CHC13), λ maks(etanoli) 278,5 nm (£ 22 300).The solid was purified by dissolving in ethyl acetate and treating the resulting solution with dilute sodium metabisulfite solution (2 x 125 mL). The organic phase was washed with water (100 ml) and brine (50 ml), dried and evaporated to give the title compound (1.826 g) as a foam, λ max = -132 ° (c = 0.31 CHCl 3), λ max (ethanol) 278.5 nm (£ 22,300).
c) (6R,7R)-7-/Z-2-(1-karboksisyklobut-1-yylioksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamido7-3-(1-etyylitetratsol —5-yylitiometyyli) kef-3-eemi-4-karboksyylihappoc) (6R, 7R) -7- [Z-2- (1-Carboxycyclobut-1-yloxyimino-2- (fur-2-yl) -acetamido] -3- (1-ethyltetrazol-5-ylthiomethyl) cef -3-em-4-carboxylic acid
Esimerkin 75 kohdan b) tuotetta (1,73 g) liuotettiin aniso-liin (1,8 ml) ja trifluorietikkahappoon (7,2 ml). Liuosta sekoitettiin 25°C:ssa 1 minuutin ajan, haihtuva aine poistettiin tyhjössä τ 76 6 5 2 5 8 ja jäännös tislattiin atseotrooppisesti etyyliasetaatilla (kahdesti) . Jäännös trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin kuitumainen tuote, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml). Tämä liuos lisättiin tipoittain sekoitettuun bensiiniin (400 ml), ja sakka (1,222 g) suodatettiin eroon. Paperikromatografia (n-butanoli:etanoli:vesi, 4:1:5 - ylempi faasi) osoitti kahden komponentin läsnäolon. Siksi yllä mainittua kiinteää ainetta (1,222 g), anisolia (0,32 ml) ja trifluorietikkahappoa (6,4 ml) sekoitettiin keskenään 25°C:ssa 6 minuuttia. Liuottimet poistettiin tyhjössä, ja jäännös tislattiin atseotrooppisesti etyyliasetaatilla (kahdesti).The product of Example 75 (b) (1.73 g) was dissolved in anisole (1.8 ml) and trifluoroacetic acid (7.2 ml). The solution was stirred at 25 ° C for 1 minute, the volatiles were removed in vacuo τ 76 6 5 2 5 8 and the residue was azeotroped with ethyl acetate (twice). The residue was triturated with ether to give a fibrous product which was dissolved in ethyl acetate (10 mL). This solution was added dropwise to stirred gasoline (400 ml), and the precipitate (1.222 g) was filtered off. Paper chromatography (n-butanol: ethanol: water, 4: 1: 5 - upper phase) showed the presence of two components. Therefore, the above solid (1.222 g), anisole (0.32 ml) and trifluoroacetic acid (6.4 ml) were stirred at 25 ° C for 6 minutes. The solvents were removed in vacuo and the residue was azeotroped with ethyl acetate (twice).
Jäännöksen liuosta etyyliasetaatissa (10 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun bensiiniin (450 ml). Sakka suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,162 g), sp. 110 - 160°C (haj.), = -119° (c = 0,31, etanoli:vesi = 1:1),Amaks *pH 6 P^uri) 274,5 nm (0 21 200).A solution of the residue in ethyl acetate (10 ml) was added dropwise to stirred petrol (450 ml). The precipitate was filtered off and dried in vacuo to give the title compound (1.162 g), m.p. 110-160 ° C (dec.), = -119 ° (c = 0.31, ethanol: water = 1: 1), λmax * pH 6 pH = 274.5 nm (0 21200).
Esimerkki 76 a) Asetoksimetyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z2-t-butoksikarbonyyllmetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef- 3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)Example 76 a) Acetoxymethyl (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7-Z2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] cef-3-em-4-carboxylate (syn-isomer)
Liuosta, jossa oli (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (2,020 g) N,N-dimetyyliformami-dissa (15 ml) käsiteltiin hienoksi jauhetulla kaliumkarbonaatilla (270 mg) ja sekoitettiin 21°C:ssa 10 minuuttia. Liuosta, jossa oli asetoksimetyylibromidia (933 mg) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, lisättiin ja seosta sekoitettiin 21°C:ssa 45 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin sitten 2-n kloorivetyhappoon (50 ml), veteen (50 ml) ja etyyliasetaattiin (100 ml), faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (75 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste vaahtona (2,015 g), 7D = +38° (1,36 DMSO), Λ t, (etanoli) 276,5 nm e]* 324.A solution of (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer) (2,020 g) In N, N-dimethylformamide (15 ml) was treated with finely ground potassium carbonate (270 mg) and stirred at 21 ° C for 10 minutes. A solution of acetoxymethyl bromide (933 mg) in Ν, Ν-dimethylformamide was added and the mixture was stirred at 21 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was then poured into 2N hydrochloric acid (50 ml), water (50 ml) and ethyl acetate (100 ml), the phases were separated and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (75 ml). The combined extracts were washed with 2N hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate solution and brine, dried and evaporated to give the title compound as a foam (2.015 g), 7D = + 38 ° (1.36 DMSO), Λt, (ethanol) 276.5 nm e] * 324.
nidKS 1 cm 77 65 25 8 b) Asetokslmetyyll-(6R/7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z2-karboksimetoksi-iinino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri)nidKS 1 cm 77 65 25 8 b) Acetoxymethyl (6R / 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7-Z2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] cef-3-em-4-carboxylate (syn- isomer)
Kohdan a) tuote (855 mg) liuotettiin anisoliin (10 ml) jäillä jäähdyttäen, ja liuosta käsiteltiin trifluorietikkahapolla (50 ml). Seos lämmitettiin 22°C:seen» 35 minuutin kuluttua se kaadettiin 3-% natriumbikarbonaattiliuoksen (n. 200 ml, pH n. 7,4) ylimäärään, ja etyyliasetaattia lisättiin. Vesifaasi (pH n. 7,5) yhdistettiin etyyliasetaattiin (150 ml) ja tehtiin happameksi (pH 1,4) väkevällä kloorivetyhapolla. Kerrokset erotettiin, ja vesifaasi uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (150 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Tämä trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste kiinteänä aineena (640 mg) , tOiJ^ = +29° (c = 1,2 DMSO), λ . (etanoli) 276 nm e]% 309.The product of a) (855 mg) was dissolved in anisole (10 ml) under ice-cooling, and the solution was treated with trifluoroacetic acid (50 ml). The mixture was warmed to 22 ° C »After 35 minutes, it was poured into excess 3% sodium bicarbonate solution (ca. 200 mL, pH ca. 7.4) and ethyl acetate was added. The aqueous phase (pH ca. 7.5) was combined with ethyl acetate (150 ml) and acidified (pH 1.4) with concentrated hydrochloric acid. The layers were separated and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (150 ml). The combined extracts were washed with water and brine, dried and evaporated to give a solid. This was triturated with ether to give the title compound as a solid (640 mg), mp = + 29 ° (c = 1.2 DMSO), λ. (ethanol) 276 nm e]% 309.
maks Icmmax Icm
Esimerkki 77 a) N-T-butoksikarbonyyliglysyylioksimetyyli-(6R,7R)-3-karba-moyylioksimetyyli-7-Z2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksylaatti Liuosta, jossa oli (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2- 2- butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7kef-3-eemi- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (2,00 g) N,N-diraetyyliformami-dissa (20 ml), käsiteltiin hienoksi jauhetulla kaliumkarbonaatilla (0,264 g). 10 minuutin kuluttua saatua suspensiota käsiteltiin liuoksella, jossa oli N-t-butoksikarbonyyliglysiinin jodimetyyliesteriä (2,707 g) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml). Saatua seosta sekoitettiin, ja 2 tunnin kuluttua lisättiin toinen annos jodimetyyliesteriä (0,752 g) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (n. 4 ml). Vielä 3,5 tunnin kuluttua reaktioseos jaettiin etyyliasetaattiin ja 2-n kloori-vetyhappoon liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 80 ml), ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, 3- % natriumkarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raaka otsikkoyhdiste vaahtona (3,856 g). Tämä puhdistettiin edelleen kromatografisesti (pii-geelikolonnin, eluointi 2:1 kloroformi:asetonilla). Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste vaahtona (1,570 g), £= +25,6° (c = 0,08, DMSO), λ. (etanoli) 277 nm e]* 218.Example 77 a) NT-Butoxycarbonylglyloxymethyl (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7-Z2-t-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] cef-3-em-4-carboxylate Solution, with (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2- (2-butoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamide] cef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer) (2.00 g) in N, N-diraethylformamide (20 ml), treated with finely ground potassium carbonate (0.264 g). After 10 minutes, the resulting suspension was treated with a solution of N-t-butoxycarbonylglycine iodomethyl ester (2.707 g) in N, N-dimethylformamide (5 ml). The resulting mixture was stirred, and after 2 hours a second portion of iodomethyl ester (0.752 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (ca. 4 ml) was added. After a further 3.5 hours, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 2N hydrochloric acid. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 80 mL), and the combined organic phases were washed with water, 3% sodium carbonate solution, and brine. The solution was dried and evaporated to give the crude title compound as a foam (3.856 g). This was further purified by chromatography (silica gel column, eluting with 2: 1 chloroform: acetone). The appropriate fractions were combined and evaporated in vacuo to give the title compound as a foam (1.570 g), ε = + 25.6 ° (c = 0.08, DMSO), λ. (ethanol) 277 nm e] * 218.
maks 1 cm 78 65258 b) Glysyylioksimetyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidqL7kef-3-eemi- 4-karboksylaatin trifluorietikkahapposuolä (syn-isoroeeri) Vaiheen a) tuote (1,417 g) liuotettiin anisoliin (2 ml), jäähdytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin trifluorietikkahapolla (8 ml). Liuosta sekoitettiin 50 minuuttia, ja sen lämpötila säädettiin uu-| delleen n. 20°C:seen. Vielä 50 minuutin kuluttua liuos haihdutet tiin tyhjössä, ja jäännös trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka suodatettiin eroon. Tämä kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin kolme kertaa, jolloin saatiin otsikon mu-kainen yhdiste kiinteänä aineena (1,186 g), = +28,7° (c = 0,85, DMSO), sp. 111,2°C, λ. ma^ (pH 6 fosfaattipuskuri) 276 nm e]% 207.max 1 cm 78 65258 b) Glyloxymethyl- (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamide] L7kef-3-em-4-carboxylate trifluoroacetic acid salt (syn- isoroeer) The product of step a) (1.417 g) was dissolved in anisole (2 ml), cooled to 0 ° C and treated with trifluoroacetic acid (8 ml). The solution was stirred for 50 minutes and the temperature was adjusted again further to about 20 ° C. After an additional 50 minutes, the solution was evaporated in vacuo and the residue triturated with ether to give a solid which was filtered off. This solid was washed with ether and dried three times to give the title compound as a solid (1.186 g), = + 28.7 ° (c = 0.85, DMSO), m.p. 111.2 ° C, λ. mp (pH 6 phosphate buffer) 276 nm e]% 207.
1cm Lähtöaineen valmistus N-t-butoksikarbonyyliglysiinin jodimetyyliesteri Kaksi ampullia kaliumhydroksidia (100,0 moolia) vedessä yhdistettiin ja tislattiin atseotrooppisesti metanolilla (vedetön, 4 x 250 ml) ja sitten tolueenilla (4 x 250 ml). Liuosta, jossa oli N-t-butoksikarbonyyliglysiiniä (17,517 g) metanolissa (vedetön, 50 ml), käsiteltiin metanoliin (vedetön, 50 ml) liuotetulla kaliumhyd-roksidilla. Liuos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka trituroitiin eetterillä. Saatu kiinteä aine suodatettiin eroon, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin N-t-butoksikarbonyyliglysiinin ka-liumsuola (20,166 g).1 cm Preparation of starting material N-t-butoxycarbonylglycine iodomethyl ester Two ampoules of potassium hydroxide (100.0 moles) in water were combined and azeotroped with methanol (anhydrous, 4 x 250 ml) and then toluene (4 x 250 ml). A solution of N-t-butoxycarbonylglycine (17.517 g) in methanol (anhydrous, 50 ml) was treated with potassium hydroxide dissolved in methanol (anhydrous, 50 ml). The solution was filtered through diatomaceous earth and then evaporated in vacuo to give a foam which was triturated with ether. The resulting solid was filtered off, washed with ether and dried in vacuo to give the potassium salt of N-t-butoxycarbonylglycine (20.166 g).
Tämän kaliumsuolan (6,00 g) liuosta N,N-dimetyyliformamidis-sa (120 ml) käsiteltiin 20°C:ssa jodikloorimetaanilla (24,811 g), ja seosta sekoitettiin 2,75 tuntia, jonka jälkeen samea liuos jaettiin etyyliasetaattiin ja 2-n kloorivetyhappoon liukeneviin osiin. Happameksi tehty vesifaasi uutettiin vielä kerran etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, laimealla natrium-bisulfiittiliuoksella, 3-% natriumkarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka jaettiin edelleen etyyliasetaattiin ja 2-n kloorivetyhappoon liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin 2-n kloorivety- 79 65 2 5 8 hapolla, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, liuos kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin N-t-butoksikarbonyyli-glysiinin kloorimetyyliesteri öljynä (4,433 g).A solution of this potassium salt (6.00 g) in N, N-dimethylformamide (120 ml) was treated with iodochloromethane (24.811 g) at 20 ° C, and the mixture was stirred for 2.75 hours, after which the cloudy solution was partitioned between ethyl acetate and 2N hydrochloric acid soluble moieties. The acidified aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with water, dilute sodium bisulfite solution, 3% sodium carbonate solution and saturated brine. The solution was dried and evaporated in vacuo to an oil which was further partitioned between ethyl acetate and 2N hydrochloric acid. The organic phase was washed with 2N hydrochloric acid, water and brine, dried and evaporated in vacuo to give N-t-butoxycarbonyl-glycine chloromethyl ester as an oil (4.443 g).
Tämä esteri (1,126 g) liuotettiin asetoniin ja sitä käsiteltiin hienojakoisella natriumjodidilla (7,107 g). Saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin sekä haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste kumimaisena (0,734 g), V mafcs <cs2) 1770 (-C02CH2I), 1720 (C02C(CH3)3) ja 3440 cm"1 (NH) .This ester (1.126 g) was dissolved in acetone and treated with finely divided sodium iodide (7.107 g). The resulting mixture was refluxed for 2 hours. It was then cooled to room temperature and evaporated in vacuo to a solid which was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with water and brine and dried and evaporated in vacuo to give the title compound as a gum (0.734 g), V mafcs <cs2) 1770 (-CO2CH2I), 1720 (CO2C (CH3) 3) and 3440 cm-1 (NH ).
Esimerkki 78 a) (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido7kef-3-eemi-4-karboksyylihapon kaliumsuola (syn-isomeeri) Kaliumasetaattia (0,98 g) lisättiin liuokseen, jossa oli (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-p-nitrobentsyy-lioksikarbonyylimetoksi-iminoasetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihap-poa (syn-isomeeri) (5 g) metanolissa (140 ml) asetonissa (140 ml). Eetteriä (vedetön, 500 ml) lisättiin tipoittain 20 minuutin ajan, kunnes saostumista ei enää tapahtunut. Saatu kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin 22°C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste kiinteänä aineena (5,2 g), C&J*. - +51° (c = 0,1, Ho0), λϋ 1 a 2.Example 78 a) (6R, 7R) -3-Carbamoyloxymethyl-7- [2- (fur-2-yl) -2-p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyiminoacetamido] kef-3-em-4-carboxylic acid potassium salt (syn-isomer) Potassium acetate ( 0.98 g) was added to a solution of (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2- (fur-2-yl) -2-p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyiminoacetamide] cef-3-em-4-carboxylic acid. -poa (syn isomer) (5 g) in methanol (140 ml) in acetone (140 ml). Ether (anhydrous, 500 mL) was added dropwise over 20 minutes until no more precipitation occurred. The resulting solid was washed with ether and dried at 22 ° C to give the title compound as a solid (5.2 g), C & J *. - + 51 ° (c = 0.1, Ho0), λϋ 1 a 2.
maks 6 fosfaattipuskuri) 272,5 nm 423.max 6 phosphate buffer) 272.5 nm 423.
b) IRS-asetoksietyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Cl- (fur-2-yyli) -2- p-nltrobentsyylioksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido7kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) Kohdan a) tuote (2,87 g) liuotettiin N,N-dimetyyliformami-diin (10 ml), ja tähän liuokseen lisättiin asetoksietyylibromidia (974 mg) sekoittaen 25°C:ssa. 45 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja 2-n kloorivetyhappoon (100 ml). Vesifaasia uutettiin vielä kerran etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten ja haihdutettiin n. 30 ml:aan. Tämä liuos lisättiin tipoittain petrolieetteriin 80 6525 8 (400 ml/ kp. 40 - 60°C), jolloin saostui kiinteä aine, joka kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (2,17 g), X maks (etanoli) 278 nm E^m 319.b) IRS-Acetoxyethyl (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7-Cl- (fur-2-yl) -2-p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyiminoacetamido] cef-3-em-4-carboxylate (syn-isomer) ) product (2.87 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 ml), and to this solution was added acetoxyethyl bromide (974 mg) with stirring at 25 ° C. After 45 minutes, the reaction mixture was poured into ethyl acetate (100 mL) and 2N hydrochloric acid (100 mL). The aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate. The combined extracts were washed with 2N hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate and brine, then dried and evaporated to about 30 ml. This solution was added dropwise to petroleum ether 80 6525 8 (400 ml / bp 40-60 ° C) to precipitate a solid which was dried to give the title compound (2.17 g), λ max (ethanol) 278 nm. m 319.
c) 1RS-asetoksietyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-c) 1RS-Acetoxyethyl- (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7-
Zrkarboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi- karboksylaatti (syn-isomeeri)Zcarboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] cef-3-ememicarboxylate (syn isomer)
Liuokseen, jossa oli kohdan b) tuotetta (1,15 g) etyyliasetaatissa (23 ml), lisättiin 20 % palladiumhiiltä (2,3 g). Seosta sekoitettiin vetyatmosfäärissä (757 Torr) 1 tunnin ajan 25°C:ssa.To a solution of the product of b) (1.15 g) in ethyl acetate (23 ml) was added 20% palladium on carbon (2.3 g). The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (757 Torr) for 1 hour at 25 ° C.
33
Kaikkiaan absorboitiin 225 cm vetyä. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja suodatettiin piimään läpi. Jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla. Suodos ja pesuliuok-set yhdistettiin, haihdutettiin n. 150 ml:aan ja uutettiin sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Yhdistetyt uutteet pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happamiksi (pH 1, väkevällä kloorivetyhapolla). Hapan vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vaahdoksi. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin petrolieetteriin (kp. 40 - 60°C), jolloin saatiin kiinteä aine, joka kuivattiin 25°C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukai-nen yhdiste (407 mg), Z^7D = +59° (c * 0,9, DMSO) , Λ. maks ^eta_ noli) 277,5 e!% 319, inf 272,5 e]% 312.A total of 225 cm of hydrogen was absorbed. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and filtered through diatomaceous earth. The residual solid was washed with ethyl acetate. The filtrate and washings were combined, evaporated to about 150 ml and then extracted with saturated sodium bicarbonate solution. The combined extracts were washed with ethyl acetate and acidified (pH 1, with concentrated hydrochloric acid). The acidic aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with water and brine, dried and evaporated to a foam. This was dissolved in ethyl acetate and added to petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) to give a solid which was dried at 25 ° C to give the title compound (407 mg), Z 2 D = + 59 ° (c * 0.9, DMSO), Λ. max (ethanol) 277.5 e% 319, inf 272.5 e]% 312.
Ί cm 1cm Lähtöaineiden valmistus (Z)-2-(p-nitrobentsyyli)oksikarbonyylimetoksl-imino-2-(fur- 2-yyli)etikkahappoΊ cm 1cm Preparation of (Z) -2- (p-nitrobenzyl) oxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetic acid
Kaliumfuryyliglyoksilaattia (6,04 g) liuotettiin veteen (80 ml), sitten lisättiin p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetoksi-amiinia (8,4 g) ja teollista denaturoitua alkoholia (80 ml). pH säädettiin arvoon 4,6 ja seosta sekoitettiin, ja jäännösliuokseen lisättiin etyyliasetaattia. pH säädettiin arvoon 1,5 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa, ja perusteellisen sekoituksen jälkeen faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin vielä kerran etyyliasetaatilla, ja orgaaniset faasit yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raaka tuote (12,2 g). Raaka tuote liuotettiin aseto-nitriiliin (10 ml) ja liuosta jäähdytettiin 18 tuntia. Sitten se jäähdytettiin asetonissa/kiinteässä Ci^ssa, ja kiinteä aine koot- 81 65258 tiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (8,0 g), sp. 125 - 127°C, (Nujol) sisältää 1752 + 1742 (esteri + happo), 1510, 1340 (aromaattinen nitro), 1208 cm (esteri), ^ (d -DMSO) 2,10 (d, 2), 3,16 (d, 4) ja 3,32 (dd, 4, 2) (furyyliren-Potassium furyl glycoxylate (6.04 g) was dissolved in water (80 ml), then p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyamine (8.4 g) and industrial denatured alcohol (80 ml) were added. The pH was adjusted to 4.6 and the mixture was stirred, and ethyl acetate was added to the residual solution. The pH was adjusted to 1.5 by the addition of concentrated hydrochloric acid, and after thorough mixing, the phases were separated. The aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate and the organic phases were combined and evaporated to dryness to give the crude product (12.2 g). The crude product was dissolved in acetonitrile (10 ml) and the solution was cooled for 18 hours. It was then cooled in acetone / solid Cl 2 and the solid was collected by filtration to give the title compound (8.0 g), m.p. 125-127 ° C, (Nujol) contains 1752 + 1742 (ester + acid), 1510, 1340 (aromatic nitro), 1208 cm (ester), ^ (d-DMSO) 2.10 (d, 2), 3, 16 (d, 4) and 3.32 (dd, 4, 2) (furyl
OO
gas-protonit), 1,78 (d, 9) ja 2,31 (d, 9) (bentseenirengas-protonit), 4,61 (bentsyyli), 5,04 (0-CH0-C-0-) * n o (6R,7R) -3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z~(Z) -2-p-nitrobentsyyli) -oksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemikarboksyylihappo N,N-dimetyyliasetamidia (5,7 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli fosforipentakloridia (3,378 g) dikloo-rimetaanissa (30 ml) 0°C:ssa. Seos jäähdytettiin -15°C:seen, jolloin (Z)-2-(p-nitrobentsyyli)oksikarbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)etikkahappoa (5,224 g) lisättiin yhtenä eränä. Saatua liuosta sekoitettiin -15 - -10°C:ssa 15 minuuttia. Vettä (9 ml) 0°C:ssa lisättiin sitten, ja seosta sekoitettiin voimakkaasti +2°C:ssa 1 minuutin ajan. Se siirrettiin sitten erotussuppiloon, jossa se erottui kahdeksi kerrokseksi. Tällä välin sekoitettiin (6R,7R)-7-amino-3-karbamoyylioksimetyyli-kef-3reemi-4-karboksyylihapon (4,1 g), aseto-nitriilin (19 ml), N,N-dimetyyliasetamidin (19 ml), veden (3,5 ml) ja trietyyliamiinin (10,5 ml) seosta 20°C;ssa, kunnes saatiin kirkas liuos (n. 10 minuuttia). Liuos jäähdytettiin -20°C:seen, jolloin yllä valmistetun happokloridiliuoksen alempi kerros lisättiin 13 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia -8°C:ssa ja sitten 60 minuuttia 0°C:ssa. Liuos kaadettiin +5°C:ssa veteen (250 ml), joka sisälsi väkevää kloorivetyhappoa (4,5 ml). pH säädettiin arvoon 2,1 ja faasit erotettiin. Vesifaasi pestiin dikloorimetaa-nilla (2 x 20 ml), ja sen jälkeen yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet uutettiin vuorostaan kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml). Seos emulgoitiin. Dikloorimetaania haihdutettiin alennetussa paineessa ja etyyliasetaattia (100 ml) lisättiin, jolloin saatiin kaksi faasia. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (15 ml), ja sitten yhdistetyt vesipitoiset uutteet peitettiin etyyliasetaatilla (80 ml) ja tehtiin happa- 82 65258 miksi (pH 2,1, väkevällä kloorivetyhapolla). Faasit erotettiin, ja vesifaasi uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (20 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (kalsiumkloridi), ja haihdutettiin vaahdoksi (7,8 g).gas protons), 1.78 (d, 9) and 2.31 (d, 9) (benzene ring protons), 4.61 (benzyl), 5.04 (O-CH0-C-O-) * no (6R, 7R) -3-Carbamoyloxymethyl-7-Z- (Z) -2-p-nitrobenzyl) oxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3-emecarboxylic acid N, N-dimethylacetamide (5 , 7 ml) was added dropwise to a stirred solution of phosphorus pentachloride (3.378 g) in dichloromethane (30 ml) at 0 ° C. The mixture was cooled to -15 ° C whereupon (Z) -2- (p-nitrobenzyl) oxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetic acid (5.224 g) was added in one portion. The resulting solution was stirred at -15 to -10 ° C for 15 minutes. Water (9 ml) at 0 ° C was then added and the mixture was stirred vigorously at + 2 ° C for 1 minute. It was then transferred to a separatory funnel where it separated into two layers. In the meantime, (6R, 7R) -7-amino-3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-reme-4-carboxylic acid (4.1 g), acetonitrile (19 ml), N, N-dimethylacetamide (19 ml), water (3.5 ml) and triethylamine (10.5 ml) at 20 ° C until a clear solution was obtained (ca. 10 minutes). The solution was cooled to -20 ° C, at which time a lower layer of the acid chloride solution prepared above was added over 13 minutes. The mixture was stirred for an additional 10 minutes at -8 ° C and then for 60 minutes at 0 ° C. The solution was poured at + 5 ° C into water (250 ml) containing concentrated hydrochloric acid (4.5 ml). The pH was adjusted to 2.1 and the phases were separated. The aqueous phase was washed with dichloromethane (2 x 20 ml) and then the combined dichloromethane extracts were in turn extracted with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml). The mixture was emulsified. The dichloromethane was evaporated under reduced pressure and ethyl acetate (100 ml) was added to give two phases. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (15 ml), and then the combined aqueous extracts were covered with ethyl acetate (80 ml) and acidified (pH 2.1, concentrated hydrochloric acid). The phases were separated and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined ethyl acetate extracts were washed successively with water and brine, dried (calcium chloride), and evaporated to a foam (7.8 g).
2,3 g tätä vaahtoa liuotettiin metanoliin (20 ml), jolloin saatiin kirkas liuos. Useiden minuuttien kuluttua saostui kiteitä. Kiinteä aine koottiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,02 g), makg (Nu3o1) sisältää 3460, 3360 (NH2) , 3280 (NH) , 2600 + 1714 (C02H) , 1796 (/2>-laktaami) ja 1744 cm"1 (CO_R). T (d^-DMSO) arvot 0,15 (d, 9, NH),2.3 g of this foam was dissolved in methanol (20 ml) to give a clear solution. After several minutes, crystals precipitated. The solid was collected by filtration, washed with methanol and dried to give the title compound (1.02 g), macg (Nu3o1) containing 3460, 3360 (NH2), 3280 (NH), 2600 + 1714 (CO2H), 1796 (/ 2 β-lactam) and 1744 cm -1 (CO_R). T (d 6 -DMSO) values 0.15 (d, 9, NH),
£ O£ O
1,75 (d, 9) ja 2,25 (d, 9), p-nitrobentsyylirengas), 2,07, 3,03, 3,28 (furyylirengas-protonit), 3,38 (CONH2), 4,56 (bentsyyli), 5,05 (-CH2-COO-) ja 5,01 + 5,32 (ABq, 13, -CH2-CONH2).1.75 (d, 9) and 2.25 (d, 9), p-nitrobenzyl ring), 2.07, 3.03, 3.28 (furyl ring protons), 3.38 (CONH2), 4.56 (benzyl), 5.05 (-CH 2 -COO-) and 5.01 + 5.32 (ABq, 13, -CH 2 -CONH 2).
Esimerkki 79 a) lRS-syklopentyylikarbonyylioksietyyli-(6R,7R)-3-karba-moyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylimetoksi-iminoasetamidc>7kef-3-eemi-4-karboksylaat-ti (syn-isomeeri) 1RS-syklopentyylikarbonyylioksietyylibromidia (1,63 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kalium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli- 7-/2-(fur-2-yyli)-2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetoksi-iminoaset-amido7kef-3-eemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,998 g) N,N-di-metyyliformamidissa (120 ml), sekoittaen 0°C:ssa. 1,25 tunnin kuluttua liuos kaadettiin 2-n kloorivetyhappoon (1 1), joka uutettiin etyyliasetaatilla (500 ml, 2 x 250 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin n. 40 mitään, joka lisättiin tipoittain petrolieetteriin (kp. 40 - 60°C), jolloin saostui valkoinen kiinteä aine. Tämä kuivattiin 25°C:ssa, jolloin 29 o saatiin otsikon mukainen yhdiste (2,73 g), C&J-q ~ + 34 (c = 1 ,2 DMSO), λ , (etanoli) 272,5 nm E1% 389.Example 79 a) 1RS-Cyclopentylcarbonyloxyethyl- (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2- (fur-2-yl) -2-p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyiminoacetamide] cef-3-em-4 carboxylate (syn-isomer) 1RS-cyclopentylcarbonyloxyethyl bromide (1.63 g) was added to a solution of potassium (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2- (fur-2-yl) -2- p-Nitrobenzyloxycarbonylmethoxyiminoacetamido] cef-3-ene-4-carboxylate (syn-isomer) (3.998 g) in N, N-dimethylformamide (120 ml) with stirring at 0 ° C. After 1.25 h, the solution was poured into 2N hydrochloric acid (1 L), which was extracted with ethyl acetate (500 mL, 2 x 250 mL). The combined extracts were washed with 2N hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate and brine, dried and evaporated to ca. 40% which was added dropwise to petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) to precipitate a white solid. This was dried at 25 ° C to give 29 ° to give the title compound (2.73 g), C & J-q ~ + 34 (c = 1.2 DMSO), λ, (ethanol) 272.5 nm E1% 389.
iuciKs Ί cm b) 1RS-syklopentyylikarboksietyyli-(6R,7R)-3-karbamoyyli-oksimetyyli-7-/2-kärboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)aset-amido7kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) 0 % palladiumhiiltä (2,13 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kohdan a) tuotetta (2,13 g) etyyliasetaatissa (50 ml), 25°C:ssa 83 6 5 2 5 8 ja seosta sekoitettiin vetyatmosfäärissä (hieman ilmakehän paineen yläpuolella) 1 tunnin ajan, jolloin absorboitui n. 400 ml vetyä. Reaktioseos laimennetun etyyliasetaatilla, suodatettiin piimään läpi ja uutettiin pH 7-puskurilla. Yhdistetyt uutteet pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin sitten happamiksi (pH 1, väkevällä kloori-vetyhapolla). Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin melkein kuiviin. Tämä liuos lisättiin tipoittain petroli-eetteriin (kp. 40 - 60°), jolloin saostui kiinteä aine, joka kuivattiin 25°C.ssa, jolloin saatiin otsikonmukainen yhdiste (617 mg), /C&7;?4 = +40° (c = 1,1, DMSO) , λ . (etanoli) 277 nm e] % 303.b) 1RS-Cyclopentylcarboxyethyl (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3-em-4-carboxylate (syn-isomer) 0% palladium on carbon (2.13 g) was added to a solution of the product of a) (2.13 g) in ethyl acetate (50 ml) at 25 ° C at 83 ° C and the mixture was stirred under an atmosphere of hydrogen. (slightly above atmospheric pressure) for 1 hour, at which time about 400 ml of hydrogen was absorbed. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through diatomaceous earth and extracted with pH 7 buffer. The combined extracts were washed with ethyl acetate and then acidified (pH 1, with concentrated hydrochloric acid). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the combined extracts washed with water and brine, dried and evaporated to near dryness. This solution was added dropwise to petroleum ether (b.p. 40-60 °) to precipitate a solid which was dried at 25 ° C to give the title compound (617 mg), / C &7; 4 = + 40 ° (c = 1.1, DMSO), λ. (ethanol) 277 nm e]% 303.
u maks 1 cm Lähtöaineen valmistus IRS-syklopentyylikarbonyylioksietyylibromidi Syklopentaanikarbonyylibromidia (36,7 g) lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa jäähdytettyyn (0°C) ja sekoitettuun aset-aldehydiin (12,3 ml). Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Seos tislattiin tyhjössä ja otsikon mukainen yhdiste (26,27 g) koottiin, kp. 52 - 57°C (pääasiassa 55 - 57°C/0,1 Torr, 9 . (CHBr,) 1744 cm"1 (c = 0).u max 1 cm Preparation of starting material IRS-cyclopentylcarbonyloxyethyl bromide Cyclopentanecarbonyl bromide (36.7 g) was added dropwise over 30 minutes to cooled (0 ° C) and stirred acetaldehyde (12.3 ml). The solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was distilled in vacuo and the title compound (26.27 g) was collected, b.p. 52-57 ° C (mainly 55-57 ° C / 0.1 Torr, 9. (CHBr,) 1744 cm -1 (c = 0).
maks όmax ό
Esimerkki 80 a) (6R,7R)-3-karbamoyyliokslmetyyli-7-Z2-karboksimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamido7kef-3-eemi-4-karboksyyliha-pon dikaliumsuola (syn-isomeeri)Example 80 a) (6R, 7R) -3-Carbamoyloxymethyl-7-Z2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid dipotassium salt (syn isomer)
Liuokset, joissa oli kalium-n-butyraattia (2,389 g) metano-lissa (10 ml) ja (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2-karboksime-toksi-imino-2-(fur-2-yyli)-asetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihap-poa (syn-isomeeri) (3,937 g) metanolissa (20 ml), sekoitettiin osaksi 22°C:ssa, jolloin saatiin kumimainen kiinteä aine. Lisää meta-nolia (20 ml) lisättiin, ja lämpötila kohotettiin 50°C:seen. Liuosten täydellisen sekoittumisen jälkeen ja useiden minuuttien sekoittamisen jälkeen 50°C:ssa kiinteä aine liukeni. Liuoksen annettiin jäähtyä 18°C:seen, jonka jälkeen vedetöntä eetteriä (50 ml) lisättiin tipoittain 45 minuutin ajan. Muodostui kiinteä aine, joka suodatettiin pois. Kun suodokseen oli lisätty vielä eetteriä (150 ml), saatiin lisämäärä kiinteää ainetta, joka yhdistettiin ensimmäiseen erään. Tätä kiinteää ainetta sekoitettiin eetterin (150 ml) kanssa, 65258 84 suodatettiin, pestiin useita kertoja eetterillä ja kuivattiin 22°C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (3,611 g).Solutions of potassium n-butyrate (2.389 g) in methanol (10 ml) and (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7- (2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl) ) -acetamide-7-cef-3-em-4-carboxylic acid (syn-isomer) (3.937 g) in methanol (20 ml) was partially stirred at 22 ° C to give a gummy solid. Additional methanol (20 mL) was added and the temperature was raised to 50 ° C. After complete mixing of the solutions and stirring for several minutes at 50 ° C, the solid dissolved. The solution was allowed to cool to 18 ° C, after which anhydrous ether (50 ml) was added dropwise over 45 minutes. A solid formed which was filtered off. After more ether (150 mL) was added to the filtrate, an additional solid was obtained which was combined with the first batch. This solid was mixed with ether (150 mL), filtered, washed several times with ether and dried at 22 ° C to give the title compound (3.611 g).
b) (lRS)-asetoksibutyyli-(6R,7R)-7-/2-(1RS-asetoksibutoksi-karbonyylimetoksi-imino-2-(fur-2-yyli)asetamidq7-3-karba-moyylioksimetyyli-kef-3-eemi-4-karboksylaatti (syn-isomee-ri) RS-asetoksibutyylibromidia (1m353 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kohdan a) tuotetta (1,498 g) N,N-dimetyyliformamidissa (45 ml), sekoittaen 19°C:ssa. 1 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 2-n kloorivetyhappoon (250 ml), joka uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml, 2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 2-n kloori-vetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin melkein kuiviin. Tämä liuos lisättiin tlpoittain petrolieetteriin (kp. 40 -60°C), jolloin saostui kiinteä aine, joka suodatettiin pois ja kuivattiin 22°C.*ssa. Tämä kiinteä aine (505 mg) yhdessä aiemmin samalla tavalla valmistetun erän (293 mg) kanssa liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuos suodatettiin puuvillatulpan läpi. Liuos lisättiin tipoittain petrolieetteriin (kp. 40 - 60°C), jolloin saostui kiinteä aine, joka kuivattiin 22°C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (617 mg), {a,7^° = +29° (c = 1,1, DMSO), λ maks (etanoli) 276,5 nm e]* 273.b) (1RS) -Acetoxybutyl- (6R, 7R) -7- [2- (1RS-acetoxybutoxycarbonylmethoxyimino-2- (fur-2-yl) acetamide] -3-carbamoyloxymethyl-cef-3-eme -4-Carboxylate (syn-isomer) RS-acetoxybutyl bromide (1m353 g) was added to a solution of the product of a) (1.498 g) in N, N-dimethylformamide (45 ml) with stirring at 19 ° C. After 1 h, the reaction mixture was poured into 2N hydrochloric acid (250 mL), which was extracted with ethyl acetate (100 mL, 2 x 50 mL). The combined extracts were washed with 2N hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate and brine, dried and evaporated to near dryness. This solution was added dropwise to petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) to precipitate a solid which was filtered off and dried at 22 ° C. This solid (505 mg) together with a previously prepared batch (293 mg) was dissolved in ethyl acetate, and the solution was filtered through a cotton plug. The solution was added dropwise to petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) to precipitate a solid which was dried at 22 ° C to give the title compound (617 mg), {α, 7 ° = + 29 ° (c = 1.1, DMSO), λ max (ethanol) 276.5 nm e] * 273.
i cm Lähtöaineen valmistus 1RS-asetoksibutyylibroroidi Jäähdytettyyn (n. 0°C) asetyylibromidiin (1,49 ml) lisättiin n. butyraldehydiä (1,76 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1 tunnin ajan, jolloin saatiin vaaleanruskea liuos. Tämä tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin kaksi jaetta: i) kp. 60 - 70°C/27 Torr (0,78 g) ii) kp. 70 - 80°C/27 Torr (1,64 g)i cm Preparation of starting material 1RS-acetoxybutylbororoid To cooled (ca. 0 ° C) acetyl bromide (1.49 ml) was added ca. butyraldehyde (1.76 ml). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 1 hour to give a light brown solution. This was distilled in vacuo to give two fractions: i) b.p. 60-70 ° C / 27 Torr (0.78 g) ii) b.p. 70-80 ° C / 27 Torr (1.64 g)
Jae ii) sisälsi otsikkoesterin, joka karakterisoitiin sen NMR-(CDCl^)” ja infrapuna-(CHBr3)-spektrien avulla.Fraction ii) contained the title ester, which was characterized by its NMR (CDCl 3) and infrared (CHBr 3) spectra.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5951773 | 1973-12-21 | ||
GB59517/73A GB1496757A (en) | 1973-12-21 | 1973-12-21 | Cephalosporin derivatives |
GB4300574 | 1974-10-03 | ||
GB4300574 | 1974-10-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI371374A FI371374A (en) | 1975-06-22 |
FI65258B FI65258B (en) | 1983-12-30 |
FI65258C true FI65258C (en) | 1984-04-10 |
Family
ID=26265028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI3713/74A FI65258C (en) | 1973-12-21 | 1974-12-20 | FORM OF ANTIBIOTICS VERKANDE 7-ETA-ACYLAMIDOCEF-3-EM-4-CARBOXYLSYRA |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5844675B2 (en) |
AT (1) | AT344888B (en) |
CH (1) | CH617703A5 (en) |
DE (1) | DE2460537C2 (en) |
DK (1) | DK674674A (en) |
ES (2) | ES433226A1 (en) |
FI (1) | FI65258C (en) |
FR (1) | FR2255076B1 (en) |
HU (1) | HU172234B (en) |
IE (1) | IE42144B1 (en) |
IL (1) | IL46302A (en) |
LU (1) | LU71550A1 (en) |
NL (1) | NL7416665A (en) |
NO (1) | NO744621L (en) |
SE (1) | SE7416195L (en) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144393A (en) | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
US4144392A (en) | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile |
GB1555471A (en) * | 1975-06-19 | 1979-11-14 | Glaxo Lab Ltd | 7 carbamoylalkoxyimino acetamido 3 em 4 carboxylic acidsand derivatives thereof |
CA1093549A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-13 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
US4165430A (en) | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
US4304770A (en) | 1976-04-12 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
US4278670A (en) * | 1976-07-12 | 1981-07-14 | Smithkline Corporation | 7-Alpha-oxyiminoacylcephalosporins |
US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
GB1591439A (en) | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
GB1596278A (en) | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
PH17188A (en) | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
SE439312B (en) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | SET TO MAKE NEW OXIME DERIVATIVES OF 3-ACETOXIMETHYL-7-AMINOTIAZOLYLACETAMIDO CEPHALOSPORANIC ACID |
ES485439A1 (en) * | 1978-10-27 | 1980-07-01 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compounds |
FR2457296A1 (en) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | NOVEL VINYL-3 CEPHALOSPORINS DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION |
FR2552432B2 (en) * | 1983-09-27 | 1985-10-25 | Roussel Uclaf | NOVEL OXIMES DERIVED FROM 2-AMINO THIAZOL-4-YL ACETIC ACID, PROCESS FOR PREPARATION |
US20040166434A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-08-26 | Dammel Ralph R. | Photoresist composition for deep ultraviolet lithography |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
-
1974
- 1974-12-20 DE DE2460537A patent/DE2460537C2/en not_active Expired
- 1974-12-20 NO NO744621A patent/NO744621L/no unknown
- 1974-12-20 FI FI3713/74A patent/FI65258C/en active
- 1974-12-20 JP JP49147519A patent/JPS5844675B2/en not_active Expired
- 1974-12-20 CH CH1708674A patent/CH617703A5/en not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 HU HU74GA00001174A patent/HU172234B/en unknown
- 1974-12-20 LU LU71550A patent/LU71550A1/xx unknown
- 1974-12-20 IE IE2639/74A patent/IE42144B1/en unknown
- 1974-12-20 SE SE7416195A patent/SE7416195L/en unknown
- 1974-12-20 IL IL46302A patent/IL46302A/en unknown
- 1974-12-20 AT AT1020174A patent/AT344888B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 DK DK674674A patent/DK674674A/da unknown
- 1974-12-20 NL NL7416665A patent/NL7416665A/en not_active Application Discontinuation
- 1974-12-20 ES ES433226A patent/ES433226A1/en not_active Expired
- 1974-12-23 FR FR7442541A patent/FR2255076B1/fr not_active Expired
-
1976
- 1976-09-16 ES ES451604A patent/ES451604A1/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH617703A5 (en) | 1980-06-13 |
AT344888B (en) | 1978-08-10 |
NO744621L (en) | 1975-07-21 |
DK674674A (en) | 1975-09-08 |
IL46302A (en) | 1978-09-29 |
ES451604A1 (en) | 1977-12-16 |
IE42144B1 (en) | 1980-06-18 |
AU7673574A (en) | 1976-06-24 |
DE2460537C2 (en) | 1987-01-22 |
HU172234B (en) | 1978-07-28 |
IL46302A0 (en) | 1975-03-13 |
LU71550A1 (en) | 1976-04-13 |
NL7416665A (en) | 1975-06-24 |
DE2460537A1 (en) | 1975-07-03 |
SE7416195L (en) | 1975-09-22 |
FI65258B (en) | 1983-12-30 |
FR2255076B1 (en) | 1978-11-10 |
JPS5844675B2 (en) | 1983-10-04 |
JPS50105689A (en) | 1975-08-20 |
ES433226A1 (en) | 1977-07-01 |
ATA1020174A (en) | 1977-12-15 |
FR2255076A1 (en) | 1975-07-18 |
IE42144L (en) | 1975-06-21 |
FI371374A (en) | 1975-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI65258C (en) | FORM OF ANTIBIOTICS VERKANDE 7-ETA-ACYLAMIDOCEF-3-EM-4-CARBOXYLSYRA | |
FI67705C (en) | PROFESSIONAL FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC (6,7R) -7 - ((Z) -2- (2-AMINOTIAZOL-4-YL) -2- (SUBSTITUTED OXYIME NOACETAMIDO) - (EVENTUELLT SUBSTITUERAT-PYRIDINI-PYRIDINI-PYRIDINI) 4-KARBOXYLATFOERENINGAR | |
FI67384B (en) | PHARMACEUTICAL FORM OF PHARMACEUTICAL FRAMEWORK 7- (2- (2-IMINO-4-THIAZOLIN-4-YL) -2-HYDROXYIMINOACETAMIDO) -3-CEFEM-4-CARBOXYL SYRATER | |
JPH0365350B2 (en) | ||
LU83650A1 (en) | NOVEL CEPHALOSPORINS, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
EP0136721A2 (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
BG60838B2 (en) | Cephalosporin derivatives and method for their preparation | |
DK155187B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CEPHALOSPOR COMPOUNDS IN THE SYN-ISOMER FORM OR TOXIC SALTS THEREOF | |
KR830000606B1 (en) | Process for preparing cephalosporin antibiotics | |
DK147683B (en) | METHOD OF ANALOGY FOR THE PREPARATION OF CEPHALOSPORINE COMPOUNDS OR TOXIC SALTS, BIOLOGICAL ACCEPTABLE ESTERS, 1-OXYDS OR SOLVATES THEREOF | |
RU2056425C1 (en) | Cephalosporin derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts and methods of their synthesis | |
JP2618119B2 (en) | Thioalkylthiocephalosporin derivatives | |
HU182960B (en) | Process for preparing cefem-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity | |
US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
HU193158B (en) | Sposob poluchenija 3,7-dizamehhennykh proizvodnykh 3-cefem-4-karbonovykh kislot | |
NO793688L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CEPHALOSPORINE DERIVATIVES | |
EP0267733A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0265185A2 (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
FI56843C (en) | FRAMSTARABILATION OF ANTIBACTERIA 7- (ALPHA-AMINO-β-HYDROXYPHENYLACETAMIDO) -3-HETEROCYCLIC THIOMETHYLPHALOSPORINER | |
KR830001891B1 (en) | Method for preparing cephalosporin antibiotic | |
JPS59231090A (en) | Fluoromethylthioxacephalosporin | |
CA2053456C (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
JPS6137274B2 (en) | ||
FI88042C (en) | Process for the preparation of novel therapeutically useful cephalosporic anhydride derivatives | |
EP0354757A2 (en) | Cephalosporins and homologous compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |