NO744621L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO744621L NO744621L NO744621A NO744621A NO744621L NO 744621 L NO744621 L NO 744621L NO 744621 A NO744621 A NO 744621A NO 744621 A NO744621 A NO 744621A NO 744621 L NO744621 L NO 744621L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 ceph-3-em compound Chemical class 0.000 claims description 156
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 136
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 20
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 115
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 25
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 24
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 22
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 21
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 10
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- QRNIMLMZOWZXRW-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CC=CO1 QRNIMLMZOWZXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXYOXWNGBUSXJC-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyiminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)ON=C(C(O)=O)C1=CC=CO1 XXYOXWNGBUSXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CO1 IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- IMMBMDINAJOVGP-PIGODYADSA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(1-carboxypropan-2-yloxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC(CC(O)=O)C)C1=CC=CO1 IMMBMDINAJOVGP-PIGODYADSA-N 0.000 description 2
- JYJSCVFRYQIHJP-CXAGYDPISA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(carboxymethoxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)C(=NOCC(O)=O)C1=CC=CO1 JYJSCVFRYQIHJP-CXAGYDPISA-N 0.000 description 2
- MVKQEEHODSJTNH-RDTXWAMCSA-N (6r,7r)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[2-(furan-2-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CO1 MVKQEEHODSJTNH-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 2,4-Hexadienoic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNNIWANKYVVTII-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid Chemical compound ON=C(C(O)=O)C1=CC=CO1 RNNIWANKYVVTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRUYQGKJYNYKFC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound ON=C(C(O)=O)C1=CC=CS1 MRUYQGKJYNYKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acenaphthylene Chemical compound C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- MXJGKTHZWIGRJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminooxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON MXJGKTHZWIGRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)Br IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- TYJQNQYCIDOPMM-IAQYHMDHSA-N (6R,7R)-3-(azidomethyl)-7-[[2-(carboxymethoxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C([C@H]2NC(C(C=1OC=CC=1)=NOCC(=O)O)=O)=O TYJQNQYCIDOPMM-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- KYCILCKJFZGORT-CXAGYDPISA-N (6R,7R)-7-[[2-(1-carboxycyclobutyl)oxyimino-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C1(CCC1)ON=C(C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C=1OC=CC=1 KYCILCKJFZGORT-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- ZYWWKCQGIXCLAV-BXUZGUMPSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C(C)(C)ON=C(C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)C=1OC=CC=1 ZYWWKCQGIXCLAV-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- MTAXEIFTDYEMBU-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound C1C(C)=CS[C@@H]2CC(=O)N21 MTAXEIFTDYEMBU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N (6r)-5-oxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CCS(=O)[C@H]2N1C(=O)C2 DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N 0.000 description 1
- RJFPBECTFIUTHB-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- NGNWRGNNJKJANP-NWLOPNIYSA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(1-carboxybut-3-enoxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)C(=NOC(CC=C)C(O)=O)C1=CC=CO1 NGNWRGNNJKJANP-NWLOPNIYSA-N 0.000 description 1
- WLWVYTSQWKGYIP-DNVCBOLYSA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(1-carboxycyclopentyl)oxyimino-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)C(C=1OC=CC=1)=NOC1(C(O)=O)CCCC1 WLWVYTSQWKGYIP-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDVMKUAGWHIQ-XQPSCQNQSA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(1-carboxypropoxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC(CC)C(O)=O)C1=CC=CO1 ZRSDVMKUAGWHIQ-XQPSCQNQSA-N 0.000 description 1
- SKDVBIAAPDQNRP-CXAGYDPISA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CC=CO1 SKDVBIAAPDQNRP-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- CKCHLEIESAKIDX-CXAGYDPISA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)-2-thiophen-2-ylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CC=CS1 CKCHLEIESAKIDX-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- JAXZPIZQOLSAMZ-OXQOHEQNSA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(furan-2-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)C(=NOCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CO1 JAXZPIZQOLSAMZ-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- IWMSPAWVJVHEMJ-HYBUGGRVSA-N (6r,7r)-3-(benzoyloxymethyl)-7-[[2-(furan-2-yl)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)C=2OC=CC=2)CC=1COC(=O)C1=CC=CC=C1 IWMSPAWVJVHEMJ-HYBUGGRVSA-N 0.000 description 1
- NGBCKGUDDFQTSY-MLGOLLRUSA-N (6r,7r)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[2-(1-carboxycyclobutyl)oxyimino-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)N)C(O)=O)C(=O)C(C=1OC=CC=1)=NOC1(C(O)=O)CCC1 NGBCKGUDDFQTSY-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- NZOIZXREOWSONY-CXAGYDPISA-N (6r,7r)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[2-(1-carboxycyclopentyl)oxyimino-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)N)C(O)=O)C(=O)C(C=1OC=CC=1)=NOC1(C(O)=O)CCCC1 NZOIZXREOWSONY-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- CDVKMCXHXCGWFH-IAQYHMDHSA-N (6r,7r)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[2-(carboxymethoxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)N)C(O)=O)C(=O)C(=NOCC(O)=O)C1=CC=CO1 CDVKMCXHXCGWFH-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- RVWXTNIYWRKANP-CQXFDXDVSA-N (6r,7r)-7-[[2-(1-carboxycyclopentyl)oxyimino-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-3-[(e)-2-carboxyethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)/C=C/C(=O)O)C(O)=O)C(=O)C(C=1OC=CC=1)=NOC1(C(O)=O)CCCC1 RVWXTNIYWRKANP-CQXFDXDVSA-N 0.000 description 1
- DYSFPGQWOAZRQN-CXAGYDPISA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C=3OC=CC=3)[C@H]2SC1 DYSFPGQWOAZRQN-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- MTISGWKYNOCBDK-MGPAEUQISA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)-2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-3-[(e)-3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)/C=C/C(=O)OC)C(O)=O)C(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CC=CO1 MTISGWKYNOCBDK-MGPAEUQISA-N 0.000 description 1
- IPZYFTKPGPTHNK-ZWNOBZJWSA-N (6r,7r)-7-amino-3-(benzoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1COC(=O)C1=CC=CC=C1 IPZYFTKPGPTHNK-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- ZJIANJKJAAXAOC-CLZZGJSISA-N (6r,7r)-7-amino-3-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 ZJIANJKJAAXAOC-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XATQKLPPZOINMH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(CBr)CC1 XATQKLPPZOINMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSCLEBGQGXIBI-UHFFFAOYSA-N 1-bromocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(Br)CCCC1 MUSCLEBGQGXIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ARCYIQFYKQLLJC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CC=CS1 ARCYIQFYKQLLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTANXGZTBVRNHF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 OTANXGZTBVRNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexanoic acid Chemical compound CCCCC(Br)C(O)=O HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HHBIVVVYANLTCF-UHFFFAOYSA-M 2-ethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.O1[N+](CC)=CCC1C1=CC=CC=C1 HHBIVVVYANLTCF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 2-furanacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CO1 VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOLYXBVJFTGSH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C=1C=CSC=1 SHOLYXBVJFTGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical class C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGPSFEBXCMASIE-YETOVSRYSA-N BrCC=1C[S@@]([C@H]2N(C=1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C([C@H]2NC(C(C=1OC=CC=1)=NOC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=O)=O)=O Chemical compound BrCC=1C[S@@]([C@H]2N(C=1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C([C@H]2NC(C(C=1OC=CC=1)=NOC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=O)=O)=O AGPSFEBXCMASIE-YETOVSRYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJQODEZHTXTDIZ-XMSQKQJNSA-N C(N)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C([C@H]2NC(C(C=2OC=CC2)=NOCC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound C(N)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C([C@H]2NC(C(C=2OC=CC2)=NOCC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O GJQODEZHTXTDIZ-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical class O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKQYSNWAXHUYCE-FIOBMPCISA-L [Na+].[Na+].C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)[O-])C([C@H]2NC(C(C=2OC=CC2)=NOC2(CCCC2)C(=O)O)=O)=O.C(C)(=O)OCC=2CS[C@H]1N(C2C(=O)[O-])C([C@H]1NC(C(=NOC1(CCCC1)C(=O)O)C=1OC=CC1)=O)=O Chemical compound [Na+].[Na+].C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)[O-])C([C@H]2NC(C(C=2OC=CC2)=NOC2(CCCC2)C(=O)O)=O)=O.C(C)(=O)OCC=2CS[C@H]1N(C2C(=O)[O-])C([C@H]1NC(C(=NOC1(CCCC1)C(=O)O)C=1OC=CC1)=O)=O GKQYSNWAXHUYCE-FIOBMPCISA-L 0.000 description 1
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 description 1
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthalene Natural products C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCUJFZNPUUDJLC-UNZDWHEZSA-N benzhydryl (5S,6R,7R)-7-amino-3-(bromomethyl)-5,8-dioxo-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate hydrobromide Chemical compound Br.N[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(C(=O)OC(c1ccccc1)c1ccccc1)=C(CBr)C[S@@]2=O DCUJFZNPUUDJLC-UNZDWHEZSA-N 0.000 description 1
- GZZVXFWOLPBFGX-WXGMZPBLSA-N benzhydryl (6R,7R)-7-[[2-(furan-2-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)C=1OC=CC=1 GZZVXFWOLPBFGX-WXGMZPBLSA-N 0.000 description 1
- PWLXILYCJRRXMU-VBORYMHYSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-[(z)-2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1=CSC(\C=C/C=2CS[C@H]3N(C([C@H]3NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)=O)C=2C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C PWLXILYCJRRXMU-VBORYMHYSA-N 0.000 description 1
- BPCUOKKXIHSJFM-KYSFMIDTSA-N benzhydryl (6r,7r)-7-amino-3-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.S([C@@H]1[C@@H](C(N11)=O)N)CC(COC(N)=O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPCUOKKXIHSJFM-KYSFMIDTSA-N 0.000 description 1
- YDROWRWAIBYYQX-DYESRHJHSA-N benzhydryl (6r,7r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]2SC1 YDROWRWAIBYYQX-DYESRHJHSA-N 0.000 description 1
- NYYBPASOTOAXQW-VQIMIIECSA-N benzhydryl (6r,7r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N11)=O)N)CC=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NYYBPASOTOAXQW-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KYPOHTVBFVELTG-UHFFFAOYSA-N but-2-enedinitrile Chemical group N#CC=CC#N KYPOHTVBFVELTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- JNQFSQKQGRNFAA-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-bromo-2-methylpropanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(Br)C(=O)OC(C)(C)C JNQFSQKQGRNFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBWGGPUIWKWJIT-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)C(=O)OC(C)(C)C GBWGGPUIWKWJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N n'-(6,6-dichlorohexyl)methanediimine Chemical compound ClC(Cl)CCCCCN=C=N SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical class C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MBVGZSSYNIBAKI-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)C1=CC=CC=N1 MBVGZSSYNIBAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N sulfanyl acetate Chemical class CC(=O)OS AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GWQJIVXXGBOBIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[[2-chloro-1-(furan-2-yl)-2-oxoethylidene]amino]oxycyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1(CCCC1)ON=C(C(=O)Cl)C=1OC=CC1 GWQJIVXXGBOBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEPOFWDYYOBLGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-bromocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1(Br)CCCC1 LEPOFWDYYOBLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIGPILZMGCQKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxy-2-phenylacetate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OC(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 WHIGPILZMGCQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIHBLASZNAFMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminooxy-2-phenylacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(ON)C1=CC=CC=C1 ZPIHBLASZNAFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
ANTIBIOTIKA
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer forbedringer med hensyn
til cephalosporin-forbindelser, og angår mer spesielt en ny klasse av cephalosporinforbindelser som har verdifulle antibiotiske egenskaper.
Cephalosporin-forbindelsene ifolge foreliggende beskrivelse
er oppkalt under henvisning til "cepham", ifolge J.Amer. Chem.Soc, 1962, 84, 3400, hvorved uttrykket "cephem
referer seg til den basiske cepham-strukturen med en dobbelt-binding.
Cephalosporin-antibiotika er meget anvendt ved behandling av sykdommer som er forårsaket av patogene bakterier hos men-
nesker og dyr, f.eks. ved behandling av sykdommer som er fremkalt av bakterier som er resistente overfor andre antibiotika, som f.eks. penicillin-forbindelser, og ved behan-
dling av pasienter som er omfintlige overfor penicillin.
I mange tilfeller er det onskelig å anvende et cephalosporin-antibiotikum som oppviser aktivitet overfor både gram-
positive og gram-negative mikroorganismer, og et betydelig antall undersøkelser har vært rettet på utvikling av forskjellige typer cephalosporin-antibiotika med bredt spektrum.
Betydelig interesse har stadig vært rettet på utviklingen
av cephalosporin-antibiotika med bredt spektrum, hvilke har hoy aktivitet overfor gram-negative organismer. Eksisterende, kommersielt tilgjengelige, (3-laktam-antibiotika har
en tendens til å oppvise forholdsvis lav aktivitet mot visse gram-negative organismer, såsom Proteus-organismer, hvilke er i okende grad en vanlig kilde til infeksjon hos mennesker, og de er generelt faktiskuaktive mot Pseudomonas-organismer. Flere Pseudomonas-organismer er resistente overfor majoriteten av eksisterende, kommersielt tilgjengelige antibiotika-forbindelser, og de praktiske, terapeutiske anvendelsene av amino-glycosid-antibiotika, såsom gentamicin, som oppviser Pseudomonas-aktivitet, har en tendens til å bli begrenset eller komplisert ved den hoye toksisiteten til disse antibiotika. Det er velkjent at cephalosporin-antibiotika normalt oppviser lav toksisitet hos mennesker, slik at utviklingen av cephalosporin-antibiotika med bredt spektrum med hoy aktivitet overfor gram-negative organismer, såsom stammer av Proteus og Pseudomonas, dekker et betydelig behov i kjemoterapien.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer 7(3-acylamidoceph-3-em-4-karboksylsyre-antibiotika og ikke-toksiske derivater av disse, hvilke er akrakteristiske ved at nevnte acylamido-andel har formelen
hvor R betyr en tienyl- eller furyl-gruppe,
R 3 og R<b>, som kan være like eller forskjellige, er
hver utvalgt fra hydrogen, C^_^alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller butyl), C2_^alkenyl (f.eks. vinyl eller allyl), C3_7cykloalkyl (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl), fenyl, naftyl, tienyl, furyl, karboksy, C2_5alkoksykarbonyl (f.eks. etoksykarbonyl) og cyano, eller Ra og R*3 danner sammen med karbonatomet, til hvilket
de er forbundet, en C^yCykloalkyliden- eller cyklo-alkenyliden-gruppe (f.eks. en cyklobutyliden-, cyklopentyliden- eller cykloheksyliden-gruppe),.og m og n er 0 eller 1, slik at summen av m og n er 0 eller 1,
og hvorved forbindelsene er cis-isomerer eller forekommer som blandinger av cis- og trans-isomerer, inneholdende minst 90% cis-isomer.
Disse forbindelser oppviser antibiotisk aktivitet med bredt spektrum,karakterisert vedspesielt hoy aktivitet mot gram-negative mikroorganismer, omfattende de som fremstiller (3-laktamaser, og de har også meget hoy stabilitet overfor (3-laktamaser fremstilt av en rekke gram-negative organismer.
Et karakteristisk trekk ved forbindelsene er deres hoye aktivitet in vitro mot gram-negative organismer, såsom Enterobacter clocae, Serratia marcescens og Klebsiella
aerogenes. Forbindelsene har spesielt hoy aktivitet mot stammer av Escherichia coli, Haemophilus influenzae og Proteus-organismer, f.eks. stammer av Proteus morganii og Proteus mirabilis.
Forbindelser hvor minst en av Ra og R° er forskjellig fra I hydrogen har også vist uvanlig hoy aktivitet overfor Pseudomonas-organismer, f.eks. stammer av Pseudomonas aeruginosa.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen har cis-isomer form hva angår konfigurasjonen av gruppen
med hensyn til karboksamido-gruppen. I foreliggende beskrivelse er cis-konfigurasjonen angitt strukturelt som
Denne konfigurasjonen er blitt fastsatt på grunnlag av arbeidet til Ahmad og Spenser, raportert i Can. J. Chem, 1961, 39, 1340. Som indikert foran kan forbindelsene forekomme i blandinger
av cis- og trans-isomerer, under den forutsetning at slike blandinger inneholder minst 90% av cis-isomeren. Det er imidlertid foretrukket at forbindelsene er cis-isomerer som vesentlig er fri for dæ tilsvarende trans-isomer.
De antibiotiske forbindelsen ifolge oppfinnelsen består derfor av forbindelser med den generelle formel hvor R, Ra, R<*3>, m og n har de foran angitte betydninger og
Z er en gruppe, hvori 2 karbonatomer forbinder kjerne-svovelatomet og 4-stillings-karbonatomet, slik
at forbindelsen innehar A3 -olefinisk umettethet),
og ikke-toksiske derivater derav.
Med "ikke-toksiske derivater" mener man de derivater som er fysiologisk aksepterbare i den dose som de blir administrert. Slike derivater kan omfatte f.eks. salter, biologisk aksepterbare estere, 1-oksyder og opplosninger (spesielt hydrater). Det er foretrukket at derivater, slike som salter og estere, kan dannes ved reaksjon av en eller begge karboksylgrupper som er nærværende i forbindelsene med formel I.
Ikke-toksiske salt-derivater som kan dannes fra forbindelser med den generelle formel I omfatter uorganiske base-salter, såsom alkalimetallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter) og jord-alkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalter)$ organiske base-salter (f. eks. prokain-, f enyletylbenzylamin-^ dibenzyletylendianin-, etanolamin-j dietanolamin-5 trietanolamin-og N-metylglukosamin-salter)5 og hvor det er egnet, syreaddisjonssalter, f.eks.
med saltsyrer, bromhydrogensyrer, svovelsyrer, salpetersyrer,
fosforsyrer, trifluoreddiksyrer, toluen-p-sulfonsyrer og metan-sulfonsyrer. Saltene kan også være i form av resinater, f.eks. dannet med en polystyren-harpiks eller kryss-bundet polystyren-jdivinylbenzen-kopolymer-harpiks, inneholdende amino- eller
Ikvaternære aminogrupper, eller hvis det er passende, sulfonsyre-grupper, eller, igjen hvis det er passende, en harpiks-
holdig karboksylgruppe, f.eks. en polyakrylsyre-harpiKS. Anvendelse av lett opploselige base-salter (f.eks. alkalimetallsalter, såsom natrium-salt) av forbindelser med formel I
er vanligvis fordelaktig ved terapeutisk anvendelse, på grunn av den raske fordelingen av slike salter i kroppen etter administrasjon. Hvor imidlertid uoppløselige salter av forbindelser (I) er onsket ved en spesiell anvendelse, f.eks. for anvendelse i depot-fremstillinger, kan disse salter dannes på vanlig måte, f.eks. med passende, organiske aminer.
Biologisk aksepterbare, metabolisk ustabile ester-derivater,
som kan dannes fra forbindelser med formel I omfatter f.eks. acyloksymetylestére, f.eks. lavere alkanoyloksymetylestere,
såsom acetoksymetyl- eller pivaloyloksymetyl-estere.
Når gruppen R i den foran angitte formel er en furylgruppe,
kan den være fur-2-yl eller fur-3-yl og når den er en tienyl-gruppe kan den være tien-2-yl eller tien-3-yl.
Når Ra og R*3 i ovennevnte formel er forskjellige, vil det være fordelaktig at karbonatomet, til hvilket de er knyttet, omfatter et asymmetrisk senter. Forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse, hvor R og R er forskjellige kan således være diastereoisomere. Oppfinnelsen omfatter de individuelle diastereo-isomerer av slike forbindelser, såvel som blandinger av disse.
Cephalosporin-antibiotika ifolge nærværende oppfinnelse kan
være usubstituert i 3-stilling eller kan i denne stilling bære enhver i det store området av substituenter som er beskrevet i litteraturen som vedrorer cephalosporin-forbindelser, hvorved det karakteristiske trekk ifolge oppfinnelsen er egenskapene til 7(3-acylamidogruppen. Oppfinnelsens ramme omfatter således forbindelser med den generelle formel
i
!
9 b
hvor R, R , R , m og n har den foran angitte betydning og
P betyr et hydrogenatom; et halogenatom, såsom fluor, klor eller brom, eller en organisk gruppe, f.eks. en mettet eller umettet, substituert eller usubstituert, organisk gruppe, inneholdende 1-20 karbonatomer, og ikke-toksiske derivater derav.
Når P er en umettet, organisk gruppe kan den f.eks. være en gruppe med formelen
1 2
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er utvalgt fra hydrogen, karboksy, cyano, C2_7alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl), og substituerte eller usubstituerte, alifatiske (f.eks. alkyl, fortrinnsvis C^-C^alkyl, såsom metyl, etyl, isopropyl eller n-propyl), C^-C^cykloali fati ske (f. eks. Cc_ 7 cykloalkyl, såsom cyklopentyl eller cykloheksyl), C7~C^0 aralifatiske (f.eks. fenyl C1_^alkyl, som benzyl eller fenyletyl) og Cg-C.^aromatiske (f.eks. mono- eller bicyklisk karbocyklisk
aryl, såsom fenyl, nitrofenyl, tolyl eller naftyl) grupper. Spesifikt substituerte vinylgrupper med den
ovenstående formel omfatter 2-karboksyvinyl, 2-
metoksykarbonylvinyl, 2-etoksykarbonylvinyl og 2-cyanovinyl.
P kan også være en substituert metylgruppe som kan anskuelig-gjøres med formelen
hvor Y betyr et atom eller en gruppe, f.eks. resten av et nukleofil eller et derivat av en rest av et nukleofil.
Y kan således f.eks. være avledet fra det store området av nukleofile stoffer som erkarakterisertved at de har et nukleofilt nitrogen-, karbon-, svovel- eller oksygen-atom, hvilket er omhyggelig beskrevet i tidligere patenter og litteratur som vedrorer cephalosporin-kjemien. Eksempler på
slike nukleofiler omfatter:
Nitrogen- nukleofiler
Eksempler på nitrogen-nukleofiler er tertiære, alifatiske, aromatiske, aralifatiske og cykliske aminer, f.eks. tri(C1_6alkyl) aminer, såsom trietylamin og heterocykliske, tertiære aminer.
De heterocykliske, tertiære aminer kan, hvis onsket, inneholde en eller flere ytterligere heteroatomer i tillegg til det basiske nitrogenatornet, og kan være substituert eller ikke-substituert. Det heterocykliske tertiære aminet k^n således f.eks. være et pyridin, pyrimidin, pyridazin, pyrazin, pyrazol, imidazol, triazol eller tiazol; smeltede bi- eller poly-cykliske analoge til noen av disse heterocykler, f.eks.
purin eller benzotriazol5og enhver av de ovennevnte aminer, substituert med en eller flere alifatiske (f.eks. lavere alkyl, såsom metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl), aryl- (f.eks. C^_^2mono- eller bicyklisk karbocyklisk aryl, såsom fenyl eller naftyl), aralifatiske (f.eks. fenyl-laverealkyl, såsom benzyl eller fenyletyl), lavere alkoksymetyl- (f.eks. metoksyrnety1, etoksymetyl, n-propoksymetyl eller isopropoksymetyl), acyloksy-!metyl- (f.eks. lavere a1kanoyloksyrnetyl, såsom acetoksymetyl), !
[formyl-, acyloksy- (f.eks. lavere alkanoyloksy, såsom acetoksy)<!>, karboksy-, forestret karboksy- (f.eks. lavere alkoksykarbonyl, •såsom metoksykarbonyl), karboksy-lavere-alkyl- (f.eks. karboksymetyl), sulfo-, lavere alkoksy- (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy eller iso-propoksy), aryloksy- (f.eks. fenoksy), aralkoksy- (f.eks. benzyloksy), alkyltio-(f.eks. metyltio eller etyltio), aryltio-, aralkyltio-, cyano-, hydroksy-, karbamoyl-, N-monolaverealkylkarbamoyl- (f.eks. N-metylkarbamoyl eller N-etylkarbamoyl), N,N-dilavere-alkylkarbamoyl- (f\eks. N,N-dimetylkarbamoyl eller N,N-dietylkarbamoyl), N-(hydroksylavereal-kyl)karbamoyl- (f.eks. N-(hydroksymetyl)karbamoyl eller N-(hy-droksyetyl)-karbamoyl), eller karbamoyl-laverealkyl-(f.eks. karbamoylmetyl eller karbamoyletyl) grupper. Eksempler på Y-grupper som kan erholdes fra heterocykliske, tertiære amin-nukleofiler av den ovennevnte type, omfatter pyridin, 3- og 4-karbamoylpyridin, 3-karboksymetylpyridin, 3-sulfopyridin, tiazol-3-yl, pyrazol-l-yl, pyridazin, og benzotriazol-l-yl.
En annen klasse av nitrogen-nukleofiler består av azider, f.eks. alkalimetallazider, såsom natriumazid.
Når gruppen Y er et derivat av en rest av et nitrogen-nukleofil kan den f.eks. være en aminogruppe eller en acylamido-gruppe.Forbindelser, i hvilke Y er amino, kan avledes fra den tilsvarende forbindelse, hvori Y er azido, ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk hydrogenering av azidet under anvendelse av en edelmetallkatalysator, såsom palladium eller platina. Forbindelser, i hvilke Y er en acylamido-gruppe kan avledes ved acylering av en forbindelse, hvor Y er amino, f.eks. ved enhver metode som er egnet for acylering av et aminocephalosporin, f.eks. reaksjon av aminoforbindelsen med et syreklorid, syre-anhydrid eller blandet anhydrid av en syre, tilsvarende den onskede acylgruppen og en annen syre.
Forbindelser, hvori Y er amino, kan også omsettes med et substituert isocyanat eller isotiocyanat for å gi urea eller tio-urea-derivater.
i Andre forbindelser, hvori Y er et derivat av en rest av et
Initrogen-nukleofil kan erholdes ved å omsette en forbindelse, ■ hvori Y er azido, med et dipolarofil. Eksempler på slike dipolarofiler omfatter acetyleniske, etyleniske og cyano-dipolarofiler.
Acetyleniske dipolarofiler kan vises ved hjelp av strukturen
3 4
hvori R og R , som kan være like eller forskjellige, er atomer eller grupper.
Vanligvis er det foretrukket at R 3 og fortrinnsvis også R<4>
er av en elektro-negativ natur. Eksempler på slike grupper
5 5 5
er cyano, C02R , COR (hvor R f.eks. er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller lavere aralkyl), og trihalogenmetyl, f.eks. trifluormetyl.
R^ og også R^ kan imidlertid fortrinnsvis også være elektro-positive, f.eks. alkoksy eller alkylamino.
3 4
R og R kan sammen danne et ringsystem med acetylengruppen
som f.eks. i et aryn.
Når R 3 og R 4er atskilte atomer eller grupper som er identiske, vil resultatet bli en enkelt forbindelse ved reaksjon med azido-cephalosporin. Hvis de er forskjellige vil man vanligvis erholde en blanding av stillings-isomerer.
Etyleniske dipolarofiler kan vises med strukturen
6 7 8 9
hvor R , R , R og R , som kan være like eller for-
6 7 skjellige, er atomer eller grupper. Selv om R , R , 8 9
R og R alle er hydrogen, i og for seg etylen såvel som acetylen så reagerer forbindelsen langsomt med
6 8
azidogrupper. R og R kan sammen danne en cyklisk struktur, f.eks. en karbocyklisk struktur med etenoid-gruppen, slik at dobbeltbindingen er rettkjedet. Eksempler på etyleniske dipolarofiler, inneholdende rett-kjedete dobbelt-rbindinger omfatter norbornener, trans-cykloalkener og acenaftalen.
Ytterligere etyleniske dipolarofiler som kan anvendes omfatter
6 7 8 9
forbindelser med formel R . R C = CR . R , hvor minst en av
6 7 8
R , R , R og R er en elektronegativ gruppe. R og R kan således være identiske elektronegative grupper, R og R^ er andre onskede grupper. R 7 og R 9 kan således sammen danne
et ring-system. Eksempler på slike dipolarofiler omfatter benzokinon og kjerne-substituerte benzokinoner og maleimid.
6 7 8 9
Igjen kan alle av R , R , R og R være identiske elektro-negati ve grupper. Elektronegative grupper som kan anvendes omfatter de som er anfort under avsnittet med acetyleniske di-polarfiler og eksempler på slike forbindelser omfatter således dicyanoetylen og lavere mono- og di-alkoksykarbonyl-etylener.
6 7 8 9
En eller mere av R , R , R og R kan, hvis onsket, være elektro-positive.
Cyano-forbindelser, spesielt de som er aktivert ved elektronegative grupper kan funksjonere som cyano-dipolarofi ler. Eksempler på slike dipolarofiler omfatter lavere alkoksykarbonyl-cyanider og cyanogen.
I ■ ' !
I
I Karbon- nukleofiler
Eksempler på karbon-nukleofiler er uorganiske cyanider, pyrroler og substituerte pyrroler, f.eks. indoler, og forbindelser stabiliserte karbanioner, f.eks. acetylener og forbindelser som har (3-diketon-grupper, f. eks. acetoeddiksyre- og malonsyre-estere og cykloheksan-1,3-dioner eller enaminer, ynaminer eller enoler.
Karbon-nukleofilet forårsaker således dannelsen av cephalosporin-forbindelser som erkarakterisert vedat de innehar en substituent i 3-stillingen, i hvilken en karbonylgruppe er forbundet til cephalosporin-kjernene gjennom to karbonatomer.
Slike forbindelser kan således inneha, som 3-substituenten,
en gruppe med formel
hvori R"<*>"<0>og R"^, som kan være like eller forskjellige, er utvalgt fra hydrogen, cyano, lavere alkyl, f.eks. metyl eller etyl, fenyl, fenyl substituert med f.eks. halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino eller lavere alkylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, mono- eller di-aryl lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbonyl, aryl lavere alkyl eller C,- eller Cft cykloalkyl og
12
R er utvalgt fra hydrogen, lavere alkyl, f.eks. metyl eller etyl, fenyl, fenyl substituert med, f.eks. halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino eller lavere alkylamino, aryl lavere alkyl eller C,-eller C^cykloalkyl.
Svovel- nukleofiler
Eksempler på svovelnukleofiler omfatter tioureaer, omfattende alifatiske, aromatiske, aralifatiske, alicykliske og heterocykliske substituerte tioureaer, ditiokarbamater, aromatiske, j alifatiske og cykliske tioamider, f.eks. tioacetamid og tiosemi;-
Ikarbazid, tiosulfater, tioler, tiofenoler, tioacider, f.eks. tiobenzosyre eller tiopikolinsyre, og ditio-syrer.
En klasse av svovelnukleofiler omfatter de forbindelser med for-
13 13
mel R .S(0)nH, hvori R er en alifatisk gruppe, f.eks.
lavere alkyl, såsom metyl, etyl eller n-propyl, en alicyklisk gruppe, f.eks. lavere cykloalkyl, såsom cykloheksyl eller cyklopentyl, en aromatisk gruppe, f.eks. C^_12mono- eller bicyklisk aryl, såsom fenyl eller naftyl, en aralifatisk gruppe, f.eks. fenyl-lavere (f..eks. C^_^) alkyl, såsom benzyl, eller en heterocyklisk gruppe, og n er 0, 1 eller 2.
En foretrukket klasse av nukleofiler som faller innenfor den
14
ovennevnte formel er den med den generelle formel R SH,
14
hvor R er alifatisk gruppe, f.eks. lavere alkyl, såsom metyl, etyl eller n-propyl eller lavere alkanoyl, såsom acetyl, aralifatisk gruppe, f.eks. fenyl-lavere-alkyl, såsom benzyl eller fenetyl eller substituert fenyl lavere alkyl, alicyklisk gruppe, f.eks. cykloalkyl, såsom cyklopentyl eller cykloheksyl^aromatisk gruppe, f.eks. fenyl, substituert fenyl eller en heterocyklisk gruppe, inneholdende minst en 5- eller 6-leddet ring og som .
har ett eller flere heteroatomer utvalgt fra 0, N og S. Slike
14
heterocykliske grupper R kan være substituert, og eksempler på egnede heterocykliske grupper omfatter tiadiazolyl, f.eks. 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, diazolyl, triazolyl, f.eks. triazol-4-yl, tetrazolyl, f.eks. 1-metyltetrazol-5-yl, 1-etyl-tetrazol-5-yl eller 1-fenyltetrazol-5-yl, tiazolyl, tiatria-
zolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, f.eks. 2-fenyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl, pyridyl, f.eks. N-metylpyrid-2-yl, pyrimidy1, sammensmeltede, heterocykliske ring-systemer, såsom benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, såsom benzotiazol-2-yl, triazolopyridyl eller purinyl, og substituerte typer av slike sammensmeltede ring-systemer, f.eks. nitrobenzotiazol-2-yl,
såsom 5- eller 6-nitrobenzotiazol-2-yl.
Oksygen- nukleofiler
Eksempler på oksygen-nukleofi ler omfatter vann, alkoholer,
f.eks. alkanoler, såsom metanol, etanol, propanol og butanol,
|og lavere alkano- og alkeno-syrer.
I Uttrykket "oksygen-nukleofil" omfatter således forbindelser med den fSigende formel:
15
hvor gruppen R kan være lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl), lavere alkenyl (f.eks. allyl), lavere alkynyl (f.eks. propynyl), lavere cykloalkyl (f.eks. cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl), lavere cykloalkyl lavere alkyl (f.eks. cyklopropylmetyl, cyklopentyl-metyl eller cykloheksyletyl), aryl (f.eks. fenyl eller naftyl), aryl lavere alkyl (f.eks. benzyl), heterocykliske grupper (f.eks. en heterocyklisk gruppe som angitt for R 14, såsom N-metylpyrid-2-yl), heterocyklisk lavere alkyl (f.eks. furfuryl), eller enhver av disse grupper substituert med f.eks. en eller flere lavere alkoksy- (f.eks. metoksy eller etoksy), lavere alkyltio- (f.eks. metyltio eller etyltio), halogen- (klor, brom, jod eller fluor), lavere alkyl-(f.eks. metyl eller etyl), nitro-, hydroksy-, acyloksy-, karboksy-, karbalkoksy-, lavere alkylkarbonyl-, lavere alkylsulfonyl-, lavere alkoksysulfonyl-, amino-, lavere alkylamino- eller acylamino-grupper.
I det tilfelle hvor vann er nukleofilet, vil det erholdes 3-hydroksymetyl-cephalosporin-forbindelser. Slike 3-hydroksymetyl-forbindelser og ikke-toksiske derivater derav kan vise antibakteriell aktivitet og det må bemerkes at det kan være produkter erholdt ved metabolisme av forbindelser med den generelle formel II, hvor P betyr acetoksymetyl. 3-hydroksymetyl-cephalosporiner kan acyleres for å danne derivater som
if\
erkarakterisert vedat de innehar gruppen 3-CK2.O.CO.R
eller 3-CH„.O.CO.AR<17>, hvor A betyr 0, S eller NH,R<16>er
17
en organisk gruppe og R er hydrogen eller en organisk gruppe.
1f\ 17
Gruppen R CO- eller R A.CO- kan velges fra den store klassen av slike grupper som er beskrevet i litteraturen og de kan ha '
karbonatomer.<16><17>
i opptil 20 karbonatomer. R og eventuelt R kan således hver være en hydrokarbongruppe eller en slike gruppe som bærer en eller flere substituent-atomer eller grupper, og de kan således velges fra den folgende liste, som ikke er ment å være omfattende:
(i) C H_ ,,, hvor n er et helt tall fra 1-7, f.eks.
n 2n+l' '
1-4. Gruppen kan være rettkjedet eller forgrenet og,
hvis onsket, kan den avbrytes av et oksygen- eller svovel-atom eller en imino-gruppe eller substitueres med cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, hydroksy, karboksykarbonyl ..
(H00C.C0), halogen (f.eks. klor, brom eller jod) eller amino. Eksempler på slike grupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, sek.-butyl og 2-kloretyl.
(ii) C H~ , , hvor n er et helt tall fra 2-7. Gruppen
n 2n-l' ^ kan være rettkjedet eller forgrenet og, hvis onsket, avbrutt av et oksygen-eller svovel-atom eller en imino-gruppe. Eksempler på slike grupper er vinyl og propenyl. (iii) R 18 , hvor R 18 er karbocyklisk aryl (f.eks. c^_^ 2 mono- eller bicyklisk karbocyklisk aryl), heterocyklisk aryl (f.eks. bestående av en 5- eller 6-leddet ring, inneholdende minst en av 0, N og S), lavere cykloalkyl, substituert aryl og substituert cykloalkyl. Eksempler på denne gruppe er' fenyl, substituert fenyl, f.eks. hydroksyfenyl, klorfenyl, fluorfenyl, tolyl, nitrofenyl, aminofenyl, metoksyfenyl eller metyltiofenyl, tien-2- og -3-yl, pyridyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropyl, sydnon, naftyl og substituert naftyl, f.eks. 2-etoksynaftyl. (iv) R 18 (CH2)m, hvor R 18 har den foran angitte betydning under (iii), og m er et helt tall fra 1-4. Eksempler på denne gruppe er metyl, etyl eller butyl substituert med de forskjellige spesifikke R 18-grupper som er oppfort under (iii), f.eks. lavere cykloalkyl C^_^-alkyl og karbocyklisk eller heterocyklisk aryl, C, _. alkyl, såsom benzyl og de egnete substituerte benzylgrupper.
I I 3-stillings-substituenten av den foran angitte type omfatter således lavere alkanoyloksymetylgrupper, såsom acetoksymetyl og isobutyryloksymetyl, lavere alkenoyloksymetylgrupper, såsom krotonyloksymetyl, aroyloksymetyl-grupper, såsom benzoyloksymetyl, karbamoyloksymetyl, N-(lavere alkyl)karbamoyloksymetyl, såsom N-metylkarbamoyloksymetyl, og N-(halogenalkyl)karbamoyloksymetyl , såsom N-(2-kloretyl)karbamoyloksymetyl.
En ytterligere viktig klasse av cephalosporin-forbindelser er
de som innehar gruppen 3-CH2Hal?hvori Hal betyr klor, brom eller jod. Slike forbindelser er primært av verdi som mellomprodukter for anvendelse ved fremstillingen av aktive cephalosporin-f orbindelser , hvor man erstatter halogenatomet med et nukleofil, f.eks. et nitrogen-, oksygen- eller svovel-inneholdende nukleofil, hvilke beskrives i det etterfølgende.
Uttrykket "lavere" anvendt i nærværende beskrivelse og i
de. etterfølgende krav for å bestemme de alifatiske grupper, angir, hvis ikke annet er notert, at nevnte gruppe kan inneholde opp-til 6 karbonatomer. "Lavere" som er anvendt for å bestemme cykloalifatiske grupper, indikerer at gruppen kan inneholde 3-7 (f.eks. 5-7) karbonatomer.
En spesielt interessant klasse av cephalosporin-antibiotika ifolge nærværende oppfinnelse omfatter forbindelser med den generelle formel hvor R har den foran angitte betydning,
R° betyr metyl, etyl, propyl, allyl eller fenyl og R^ betyr hydrogen, karboksy eller fortrinnsvis en
c cd gruppe som angitt for R , eller R og R sammen med karbonatomet, til hvilket de er forbundet, danner en cyklobutyliden-, cyklopentyliden- eller cyklo-heksyliden-gruppe, og
W er utvalgt fra
i) hydrogen,
ii) acetoksymetyl,
iii) benzoyloksymetyl,
iv) karbamoyloksymetyl,
v) N-metylkarbamoyloksymetyl,
vi) en gruppe med formelen
hvor R<z>betyr cyano, karboksy eller en C2_5al^olcsy-karbonyl-gruppe, såsom metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, vii)'gruppen -CH,,^, hvor G betyr resten av et nitrogen-nukleofil, utvalgt fra forbindelser med den generelle formel
hvor R^ betyr hydrogen, karbamoyl, karboksymetyl eller sulfo,
og pyridazin,
viii) azidometyl, og
ix) gruppen -CK2SR w , hvor R w er utvalgt fra pyridyl,
diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, og substituerte (f.eks. lavere alkyl- eller fenyl-substituerte) typer av disse grupper,
såsom N-metylpyrid-2-yl, 1-metyltetrazol-5-yl, 1-fenyltetrazol-5-yl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl og
I 5-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl,<;>
og ikke-toksiske derivater derav.
Disse forbindelser oppviser antibiotisk aktivitet med bredt spektrum (omfattene meget hoy aktivitet overfor stammer av Haemophilus influenzae og Proteus-organismer) og hoy (3-laktamase-stabilitet og er ytterligerekarakterisert vedspesielt hoy in vitro aktivitet mot Pseudomonas-organismer, såsom stammer av Pseudomonas aeruginosa.
Spesielt foretrukkede forbindelser av ovennevnte type i kraft
av deres spesielt hoye aktivitetsnivå mot Proteus og Pseudomonas-organi smer, omfatter folgende:
(6R,7R)- 7-[2-(2-karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl) acetamido]-3-pyridinium-metylceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer). (6R,7R)-7-[2-(2-karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl) acetamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,,7R) -3-karbamoyloksymetyl-7-[ 2- (2-karboksyprop-2-yloksyimino) - 2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-7-[2-(2-karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido] -3- (trans-2-metoksykarbonylvinyl)ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer),
(6R,7R)-7-[2-(2-karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl) acetamido]-3-pyridaziniummetylceph-3-em-4-karboksylsyre (ci s-isomer),
(6R,7R)-7-[2- (2-karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl) acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(1-karboksycyklopent-l-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer) ,
(6R,7R)-7-[2-(1-karboksycyklopent-l-yloksyimino)-2-(fur-2-yl) acetamido]-3-pyridiniummetylceph-3-em-4-karboksylsyre (ci s-i somer),
(6R,7R)-7-[2-(1-karboksycyklopent-l-yloksyimino)-2-(fur-2-yl) acetamido]-3- (trans-2-karboksyvinyl)ceph-3-em-4-karboksylsyre (ci s-i somer), j
I (6R,7R)-7-[2- (1-karboksycyklopent-l-yloksyimino) -2- (fur-2-yl)- '' acetamido]-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer),
(6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[2-(1-karboksycyklopent-l-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer) ,
(6R, 7R) - 7- [2-(1-karboksycyklopent-l-yloksyimino)- 2-(fur-2-yl)-acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(l-karboksybut-3-enyloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(1-karboksycyklobut-l-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-7-[2-(l-karboksycyklobut-l-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido] -3-pyridiniummetylceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer ) , (6R,7R)-7-[2-(l-karboksycyklobut-l-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer),
(6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[2-(1-karboksycyklobut-l-yloksyimino)-2- (fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer),
(6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(1-karboksypropoksyimino)- 2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(3-karboksypent-3-ylpksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(2-karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(tien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer),
og ikke-toksiske derivater derav, f.eks. alkalimetallsalter, såsom natrium- eller kalium-salter.
En ytterligere interessant klasse av cephalosporin-antibiotika i henhold til oppfinnelsen omfatter forbindelser med den generelle formel
i i ! i
hvor R og W har den foran angitte betydning og
p er 1 eller 2,
og ikke-toksiske derivater derav.
Disse forbindelser oppviser antibiotisk aktivitet med bredt spektrum, forenet med hoy (3-laktamase-stabilitet. Et karakteristisk trekk ved forbindelsene er deres hbye aktivitet overfor stammer av Haemophilus influenzae sammen med deres spesielt hoye aktivitet mot stammer av Escherichia coli og Proteus-organi smer.
Spesielt foretrukkede forbindelser av den ovennevnte type, i kraft av deres spesielt hoye aktivitetsnivå overfor Escherichia coli og Proteus-organismer, omfatter folgende: (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-karboksymetoksyimino-2-(fur-2-yl) acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-3-azidometyl-7-[2-karboksymetoksyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-7-[2-karboksymetoksyimino-2-(fur-2-yl)acetamido]-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)ceph-3-en-4-karboksylsyre (cis-isomer ) ,
(6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[2-karboksymetoksyimino-2- (f ur-2- yl)acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer), (6R,7R)-7-[2-karboksymetoksyimino-2-|fur-2-yl)acetamido]ceph-3- em-4-karboksylsyre (cis-isomer),
og ikke-toksiske derivater derav, f.eks. alkalimetallsalter, såsom natrium- eller kalium-salter.
i i
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved hjelp av teknikker analogt de som er beskrevet i belgisk patent nr. 783.449.
Ifolge en utforelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes- således en fremgangsmåte for fremstilling av en antibiotisk forbindelse med den generelle formel I som tidligere beskrevet, eller et ikke-toksisk derivat derav, hvilken omfatter enten
(A) kondensering av en forbindelse med formel
hvori B er >S eller >S — > 0 (a- eller (3-)
19
R representerer hydrogen eller en karboksyl-blokkerende gruppe, f.eks. resten av en ester-dannende, alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en ester-dannende fenol, silanol eller stannanol
(nevnte alkohol, fenol, silanol eller stannanol inneholder fortrinnsvis 1-20 karbonatomer) eller en symmetrisk eller blandet anhydrid-gruppe, avledet fra en egnet syre, og
Z' er en gruppe, i hvilken 2 karbonatomer forbinder kjerne-svovel-atomet og 4-stillings-karbonatomet
slik at forbindelsen har ZA eller Z\ umettethet, eller et salt, f.eks. et syreaddisjonssalt, såsom et hydro-klorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, fosfat, metansulfonat eller tosylat, eller et N-silylert derivat derav med et acyleringsmiddel som svarer til en syre med formelen
9 b
hvor R, R , R , m og n har den foran angitte betyd-ni ng og
20
R betyr en karboksyl-blokkerende gruppe, f.eks. en gruppe som tidligere er beskrevet i forbindelse med eller
(B) hvor Z i formel I er gruppen
hvor Y har den tidligere angitte betydning, reaksjon av en forbindelse med formel
9 b
hvor B, R, R , R , m og n har den foran angitte
betydning, hver av
j R"^ kan uavhengig av hverandre representere hydrogen !
eller en karboksyl-blokkerende gruppe,
Y' er en erstattbar rest av et nukleofil, f.eks.
en acetoksy- eller dikloracetoksy-gruppe eller et halogen-atom, såsom klor, brom eller jod, og den stiplede linjen som går over 2-, 3- og 4-stillingene indikerer at forbindelsen er en ceph-2-em-eller ceph-3-em-forbindelse,
med et nukleofil, hvoretter, hvis nbdvendig og/eller onsket,
i hvert tilfelle, enhver av de folgende reaksjoner (C) i hvilken som helst passende rekkefolge, utfores:
i) omdannelse av et Z\^-isomer til det onskede A^-isomer,
ii) reduksjon av en forbindelse, hvori B er ^> S—>0 for å danne en forbindelse, hvori B er >S,
iii) reduksjon av en 3-azidometyl-forbindelse for å danne en 3-aminometyl-forbindelse,
iv) acylering av en 3-aminometyl-forbindelse for å danne en 3-acylaminometyl-forbindelse,
v) reaksjon av en 3-azidometyl-forbindelse med et dipolarofil for å danne en forbindelse som har en polyazolring forbundet til 3-stillings-karbonatomet ved en metylengruppe,
vi) deacylering av en 3-acyloksymetyl-forbindelse for å danne en 3-hydroksymetyl-forbindelse,
vii) acylering av en 3-hydroksymetyl-forbindelse for å danne en 3-acyloksymetyl-forbindelse,
viii) karbamoylering av en 3-hydroksyrnetylforbindelse for å danne en usubstituert eller substituert 3-karbamoyloksymetyl-forbindelse, og
ix) fjerning av karboksyl-blokkerende grupper,
log til slutt (D) gjenvinning av den onskede forbindelse med
I formel I eller et ikke-toksisk derivat derav, hvis nodvendig, etter separasjon av isomerene.
Ikke-toksiske derivater av forbindelser med formel I kan
dannes på konvensjonell måte, f.eks. ifolge fremgangsmåter som er velkjent ifolge teknikkens stand. Således kan f.eks. base-salter dannes ved reaksjon av cephalosporinsyren med natrium-2-etylheksanoat eller kalium-2-etylheksanoat. Biologisk aksepterbare ester-derivater kan dannes ved anvendelse av konvensjonelle forestrings-midler. 1-oksyder kan dannes ved behandling av det tilsvarende cephalosporin-sulfid med et passende oksydasjonsmiddel, f.eks. med et peracid, såsom metaperjod-syre, pereddiksyre, monoperftalsyre eller m-klorperbenzosyre, eller med t-butylhypokloritt. Dette siste reak-sjonsmidlet anvendes vanligvis i nærvær av en svak base,
såsom pyridin.
Acyleringsmidler som kan anvendes ved fremstillingen av forbindelser med formel I, omfatter syrehalogenider, spesielt syre-klorider eller -bromider. Slike acyleringsmidler kan fremstilles ved reaksjon av en syre (VI) eller et salt av denne med et halogeneringsmiddel, f.eks. fosforpentaklorid, tionyl-klorid eller oksalylklorid. Behandling av natrium-, kalium-eller trietylammonium-salt av syren (VI) med oksalylklorid er fordelaktig ved at isomeriseringen er minimal under disse betingelser.
Acyleringer som anvender syrehalogenider kan utfores i vandige
og ikke-vandige reaksjonsmedia, vanligvis ved en temperatur på fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -20 til +30°C, hvis onsket i nærvær av et syre-bindende middel. Egnede reaksjonsmedia omfatter vandige ketoner, såsom vandig aceton, estere,'såsom etylacetat, halogenerte hydrokarboner, såsom metylenklorid, amider, såsom dimetylacetamid, nitriler, såsom acetonitril,
eller blandinger av to eller flere slike opplbsningsmidler. Egnede syrebindende binder omfatter tertiære aminer (f.eks. trietylamin eller dimetylanilin), uorganiske baser (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) og oksyder, såsom!lavere-l,2-alkylenoksyder (f.eks. etylenoksyd eller propylenoksyd)
Shvilke binder hydrogen-halogenidet som ble frigjort ved
i
acylerings-reaksjonen.
Syrer med formel VI kan i seg selv anvendes som acyleringsmidler ved fremstillingen av forbindelser med formel I. Acyleringer som anvender syrer (VI) utfores fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid, såsom
■ N,N'-dietyl-, dipropyl- eller diisopropylkarbodiimid, N ,N' - dicykloheksylkarbodiimid eller N-etyl-N'-y-dimetylaminopropyl-karbodiimid, en karbonylforbindelse, såsom karbonyldiimidazol, eller et isoksazolinium-salt, såsom N-etyl-5-fenylisoksazolinium-perklorat. Acylerings-reaksjoner av denne type utfores fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid eller acetonitril.
Acylering kan også utfores med andre amid-dannende derivater
av syrer med formel VI, som f.eks. et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid (f.eks. med pivalinsyre eller dannet med et halogenformat, såsom lavere alkylhalogenformat). Det blandete eller symmetriske anhydridet kan bli frembrakt
in situ. Således kan f.eks. et blandet anhydrid bli tilveie-brakt ved anvendelse av N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydro-kinolin. Blandete anhydrider kan også dannes med fosfor-
syrer (f.eks. fosforsyrer eller fosforsyrlinger), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. p-toluen-sulfonsyre).
Man er klar over at i fremgangsmåter for fremstilling av for-
9 b
bindelser med formel I, hvori R eller R representerer karboksy, vil det i mange tilfeller være nbdvendig å beskytte karboksygruppen, f.eks. ved substitusjon med en karboksyl-blokkerende gruppe, f.eks. en gruppe som er beskrevet i det
19
etterfølgende i forbindelse med R
Enhver overforing av substituentene i 3-stillingen, hvilket
kan være nbdvendig ved fremstillingen av spesielle forbindelser med formel I kan f.eks. utfores ved metoder som er beskrevet i litteraturen.
^ i
I Således kan f.eks. forbindelser som er substituert i 3-stilling ved en gruppe,
"hvori Y er en eter- eller tioeter-gruppe eller et halogenatom,
fremstilles som beskrevet i de britiske patenter nr. 1.241.656, 1.241.657, 1.277.415 og 1.279.402. Forbindelser, hvor Y er resten av et nukleofil kan også fremstilles ved reaksjon av en 3-acetoksymetyl-cephalosporin-forbindelse med et nukleofil, f.eks. pyridin eller et annet tertiært amin, som beskrevet i britisk patent nr. 912.541, et svovel-bindende, nitrogen-
bindende eller, uorganisk nukleofil, som beskrevet i britisk patent nr. 1.012.943, et svovel-bindende nukleofil som bes-
krevet i britisk patent nr. 1.059.562, 1.101.423 og 1.206.305, eller et nitrogen-bindende nukleofil som beskrevet i britiske patenter nr. 1.030.630, 1.082.943 og 1.082.962. Forbindelser, hvori Y er et derivat av en rest av et nukleofil, f.eks. hvor
Y er en amino- eller acylamido-gruppe, avledet fra en azido-gruppe kan fremstilles som beskrevet i britiske patenter nr. 1.057.883 og 1.211.694. Disse patenter beskriver ytterligere reaksjonen av forbindelser, hvori Y er azido med et dipolarofil. Forbindelser, hvori Y er resten av et nukleofil kan også fremstilles ved: reaksjon av et 3-halogenmetylcephalosporin med ethvert av nukleofilene som er angitt i ovenstående referanser,
en slik fremgangsmåte er forovrig beskrevet i britisk patent nr. 1.241.657, eller ved reaksjonen av et 3-halogenmetyl-cephalospo-rinsulfoksyd . med ethvert av nukleofilene som er angitt i ovenstående referanser, og en slik fremgangsmåte er beskrevet i britisk patent nr. 1.326.531. Innholdene av de ovennevnte britiske patenter er inntatt i denne beskrivelse som referanser.
I det tilfelle et 3-halogenmetylcephalosporin-sulfid eller
-sulfoksyd-ester omsettes med et tertiært nitrogen-nukleofil,
som f.eks. pyridin, ifolge fremgangsmåten ifolge britisk patent
nr. 1.241.657 eller 1.326.531, så vil reaksjonsproduktet van-iligvis erholdes f.eks. i form av det tilsvarende 3-pyridinium- I
I
metylhalogenid. Det har blitt observert at avestringen av forbindelser av denne type ved behandling med trifluoreddiksyre har en tendens til å fremskynde isomerisering av oxyimino-andelen i 7(3-acylamido-sidekjeden. Slik isomerisering er klart uonsket hvis et produkt som inneholder minst 90% av cis-isomeren skal erholdes uten nødvendigheten av et etterfølgende i somer-separerings-trinn.
Det har imidlertid blitt iakttatt at tendensen til isomerisering betydelig reduseres hvis 3-pyridinium-metyl-halogenidet omdannes til 3-pyridinium-metylsaltet av en ikke-hydrohalogen-
syre (f.eks. trifluoreddiksyre, eddiksyre, maursyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre) for avestring. Omdannelse av halogenidsaltet til et ikke-hydrohalogensyre-salt utfores hensiktsmessig ved hjelp av en anionutveksler. Den kan tilveiebringes ved f.eks. anvendelse av en egnet anion-bytter-harpiks, f.eks. i trifluoracetat-form. Der hvor en anion-bytter-harpiks anvendes kan 3-pyridinium-metyl-halogenidet gå gjennom en kolonne av harpiks for avestring. Det kan være fordelaktig å anvende et inert organisk opplosningsmiddel-system (dvs. et som ikke har noen skadelig effekt på harpiksen) for
å sikre adekvat opploselighet for cephalosporin-forbindelsen. Organiske opplosningsmiddel-systemer, som kan anvendes er
lavere alkanoler, såsom etanol, ketoner, såsom aceton og nitriler, såsom acetonitril.
Forbindelser som innehar en 3-substituent
hvori Y betyr en hydroksygruppe,
kan fremstilles ved metodene som er beskrevet i britisk patent nr. 1.121.308 og belgisk patent nr. 841.937.
Hvis Y betyr et halogenatom (dvs. klor, brom eller jod), kan ceph-3—utgangsforbindelsene fremstilles ved halogenering av 7(3-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre-ester-l(3-oksydet fulgt av reduksjon av l(3-oksyd-gruppen i et senere trinn, som beskrevet i britisk patent nr. 1.326.531. De tilsvarende ceph-2- lem-forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåten ifolge nederlandsk patentsøknad nr. 6.902.013 ved reaksjon av en 3-metylceph-2-em-forbindelse med N-bromsuccinimid for å gi
den tilsvarende 3-brom-metylceph-2-em-forbindelse.
Karbamoylering av 3-hydroksymetyl-forbindelsene kan utfores
ved konvensjonelle metoder. Således kan f.eks. 3-hydroksymetyl-cephalosporin reagere med et isocyanat med formelen R .NCO (hvori R betyr en labil substituent-gruppe eller en alkyl-gruppe) for å gi en forbindelse som inneholder en 3-stillings-substituent med formelen -CH20.C0NHR<e>(hvor Re har den foran definerte betydning). Der hvor Re betyr en labil substituent kan denne substituenten, hvis onsket, i det etter-følgende bli spaltet, f.eks. ved hydrolyse, for å danne en 3-karbamoyloksymetyl-gruppe.Labile grupper Re som er lett spaltbare ved etterfølgende behandling omfatter klorsulfonyl-og bromsulf onyl-, halogene.rte lavere alkanoyl-grupper, såsom dikloracetyl og triacetyl, og halogenerte lavere alkoksykarbonyl-grupper, såsom 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Disse labile Re-grupper kan generelt bli spaltet ved syre- eller base-katalysert hydrolyse (f.eks. ved base-katalysert hydrolyse under anvendelse av natrium-bikarbonat).
Et annet karbamoyleringsmiddel for anvendelse i karbamoylerin-gen av 3-hydroksymetyl-cephalosporiner er cyansyre, hvilken hensiktsmessig utvikles in situ fra f.eks. et alkalimetall-cyanat, såsom natriumcyanat, hvorved reaksjonen forenkles i nærvær av en syre, f.eks. en sterk organisk syre, såsom trifluoreddiksyre. Cyansyre tilsvarer i virkeligheten en forbindelse med formel R<e>.NC0, hvori Re betyr hydrogen, og omdanner derfor 3-hydroksymetyl-cephalosporin-forbindelsene direkte til deres 3-karbamoyloksymetyl-analoger.
3-hydroksymetyl-cephalosporiner for anvendelse i ovenstående karbamoylerings-reaksjoner kan f.eks. fremstilles ved metoder som er beskrevet i britisk patent nr. 1.121.308 og belgisk patent nr. 783.449 og 841.937.
Cephalosporin-forbindelsene som har en acyloksymetylgruppe som b-stillings-substituent kan f.eks. fremstilles fra en cephalosporin-f orbindelse som har en -CT^X-gruppe (hvor X = OH eller resten av en syre H X, som har et pKa på ikke mer enn 4,0, fortrinnsvis ikke mer enn 3,5, som målt i vann ved 25°C) i 3-stillingen. X kan således f.eks. være klor, brom, jod, formyloksy, en acetoksy-gruppe med minst en elektron-ti1trekkende ("electron-withdrawing") substituent på a-karbonatomet, eller
en nukleær, substituert benzoyloksygruppe (idet den nukleære substituent er av den elektron-tiltrekkende typen som beskrevet i britisk patent nr. 1.241.657), og den nukelofile forflyttnin-gsreaksjon, for å danne det onskede 3-stillings-acyloksymetyl kan utfores som beskrevet i tidligere omtalte britiske patent nr. 1.241.657.
Alternativt kan, hvis X betyr hydroksy, et 3-acyloksymetyl-cephalosporin erholdes ved acylering analogt den som er beskrevet i britisk patent nr. 1.141.293, dvs. ved aralkylering av 4-karboksy-gruppen, acylering av 3-hydroksy-metylgruppen av den beskyttede forbindelse, og etterfølgende fjerning av aralkylgruppen.
Forbindelser som har en vinyl- eller substituert vinyl-gruppe
i 3-stillingen kan erholdes ved fremgangsmåten som er beskrevet i belgisk patent nr. 761.897.
A^-cephalosporin-ester-derivatene som er erholdt i overens-stemmelse med fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan omdannes til det tilsvarende A3 -derivat ved f.eks. behandling av steren med en base.
Ceph-2-em-reaksjonsproduktene kan også oksyderes for å gi det tilsvarende ceph-3-em-l-oksyd, f.eks. ved reaksjon med et peracid som tidligere nevnt. Det resulterende sulfoksyd kan, hvis onsket, deretter bli redusert, som beskrevet heretter, for å gi det tilsvarende ceph-3-em-sulfid.
Når en forbindelse erholdes, i hvilken B er ^ >S — >0 kan denne omdannes til det tilsvarende sulfid ved f.eks. reduksjon av i i det tilsvarende acyloksysulfonium- eller alkyloksysulfonium-salt^ Ifremsti.lt in situ ved reaksjon med f.eks. acetylklorid i tilfelle med et acetoksysulfonium-salt, hvorved reduksjonen f.eks. utfores ved et natrium-ditionitt eller ved jodid-ion som i en opplosning av kaliumjodid i et med vann blandbart opp-løsning smiddel, f.eks. eddiksyre, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonen kan utfores ved en temperatur på -20° til +50°C.
Hvor en forbindelse med formel I erholdes som en blanding av isomerer kan cis-isomeren erholdes ved f.eks. konvensjonelle metoder, såsom krystallisasjon eller kromatografi. Cis- og trans-isomerer kan skjelnes ved egnede metoder, f.eks. ved ultrafiolett-spektra, ved tynnsjikts- eller papir-kromatografi eller ved deres proton-magnetiske resonans-spektra. Således viser f.eks. p.m.r.-spektra til DMSO-dg-opplosninger av cis-forbindelser med formel I doublett for amidet NH i et lavere felt enn tilsvarende oppløsninger av de tilsvarende trans-isomerer gjor. Disse faktorer kan anvendes i kontroll-reaksjoner.
Utgangsmaterialer med formel V, hvori Z' er gruppen
kan f.eks. fremstilles ved metoder ifolge belgisk patent nr. 774.480 og fransk patent nr. 2.165.834. Utgangsmaterialene med formel V, hvori Z' er en gruppe med formel
hvor Hal betyr et halogenatom, såsom fluor, klor
eller brom,
kan f.eks. fremstilles som beskrevet i DOS nr. 2.408.686.
i I
I Syrer (VI) kan erholdes ved å omsette en glyoksylsyre med j formelen
hvor R har den foran angitte betydning,
eller en ester derav med et hydroksylamin-derivat med formelen
hvor Ra, R*3, R^°, m og n har de foran angitte betydninger.
Den resulterende syre eller ester kan separeres til sine
cis- og trans-isomerer ved f.eks. krystallisasjon, kromatografi eller destillasjon, hvoretter esterderivatene kan hydroly-seres for å gi den tilsvarende syre.
Syrer (VI) kan også fremstilles ved foretring av en syre
med formelen
hvor R har den foran angitte betydning,
f.eks. ved reaksjon med en forbindelse med den generelle r~ t
r oi nie ±
hvori Ra, R°, R^, m og n har den foran angitte betydning og .
T betyr et halogen, såsom klor, brom eller jod;
j sulfat eller sulfonat, såsom tosylat |
Separering av isomerer kan utfores enten for eller etter slik foretring. Foretrings-reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. kalium-t-butoksyd eller natriumhydrid, og gjennomfores fortrinnsvis i et organisk opplosningsmiddel , f.eks. dimetylsulfoksyd, en cyklisk eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller et N,N-disubstituert amid, såsom dimetylformamid. Under disse betingelser er konfigurasjonen til oksimino-gruppen hovedsakelig uforandret ved for-etringsreaksjonen.
Syrer med formel VI og acyleringsmidler avledet av disse (f.eks. acylhalogenider, såsom kloridet) er nye og omfatter et trekk ved foreliggende oppfinnelse.
Derivater av forbindelser ifolge oppfinnelsen, hvori karboksy-substituenten av 7(3-acylamido-side-kjeden er substituert med en karboksyl-blokkerende gruppe er også nye og omfatter et trekk ifolge oppfinnelsen. Disse monoester-derivater, som kan representeres ved den generelle formel
* ab
hvor R, R , R , Z, m og n har de. forn angitte betydninger og
R 20 er en karboksyl-blokkerende gruppe, såsom t-butyl eller difenylmetyl),
er verdifulle som mellomprodukter ved fremstillingen av antibiotiske forbindelser med den generelle formel I. Forbindelsene (XII) kan i seg selv utvise antibiotisk aktivitet, i selv om det generelt er på et meget lavt nivå sammenlignet med j
I tilsvarende forbindelser (I).
Karboksyl-blokkerende grupper R20 og eventuelt R^, anvendt
ved fremstillingen av forbindelser med formel I eller ved fremstillingen av nbdvendige utgangsmaterialer er fortrinnsvis grupper som med letthet kan avspaltes i et egnet trinn i reaksjons-sekvensen, mest hensiktsmessig i siste trinn.
Det kan imidlertid være fordelaktig i noen tilfeller å anvende biologisk aksepterbare, metabolisk labile karboksyl-blokkerende grupper, såsom acyloksymetylgrupper (f.eks. pivaloyloksymetyl) og beholde disse i sluttproduktet for å gi et biologisk aksepterbar ester-derivat av en forbindelse med formel I.
Egnede karboksyl-blokkerende grupper er velkjente i teknikkens stand, og en liste av representative blokkerte karboksylgrupper forefinnes i belgisk patent nr. 783.449. Foretrukne, blokkerte karboksylgrupper omfatter aryl-lavere-alkoksykarbonyl-grupper, såsom p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitro-benzyloksykarbonyl og difenylmetoksykarbonyl; lavere alkoksykarbonylgrupper,
såsom t-butoksykarbonyl; og lavere halogenalkoksykarbonyl-grupper, såsom 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Den karboksyl-blokkerende gruppe kan deretter fjernes ved en eller annen egnet metode som er beskrevet i litteraturen. Således er f.eks. syre- eller base-katalysert hydrolyse anvendbar i mange tilfeller såvel som enzymisk-katalyserte hydrolyser.
De antibiotiske forbindelsene ifolge oppfinnelsen, f.eks. forbindelser med formel I og ikke-toksiske derivater derav,
kan formuleres for administrasjon på enhver passende måte, analogt andre antibiotika og oppfinnelsen omfatter derfor innen oppfinneIsensrammen, farmasoytiske sammensetninger, bestående av en antibiotisk forbindelse ifolge oppfinnelsen, til-passet for anvendelse i legevitenskap vedrorende mennesker og dyr. Slike sammensetninger kan fremstilles for anvendelse på vanlig måte ved hjelp av ethvert nbdvendig farmasbytisk bære-materiale eller eksipienser.
De antibiotiske forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan formuleres for injeksjon og kan presenteres i enhetsdose-form i ampuller,! eller i multi-dose-beholdere med et tilsatt konserverings-middel. Sammensetninger kan ta form av suspensjoner, opp-løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige opplosningsmidler, og kan inneholde formulerings-midler, såsom suspensjons- stabiliserings- og/eller dispergerings-midler. Alternativt kan aktivstoffet være i pulverform for gjenfortynning med et egnet opplosningsmiddel, f.eks. sterilt, pyrogen-fritt vann, for anvendelse.
De antibiotiske forbindelsene kan også fremstilles i en form som er egnet for absorpsjon i mage- og tarm-kanalen. Tablet-ter og kapsler for oral administrasjon kan være i enhetsdose-presentasjonsformer og kan inneholde konvensjonelle hjelpestoffer, såsom bindemidler, f.eks. sirup, acacia, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrollidon; fyll-stoffer, f.eks. laktose, sukker, mais-stivelse, kalsium-fosfat, sorbitol eller glycin; smoremidler, f.eks. magnesium-stearat, talkum, polyetylen-glykol eller silisium; smuldre-midler, f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktnings-midler, såsom natrium-lauryl-sulfat. Tablettene kan overtrekkes ifolge velkjente metoder ifolge teknikkens stand. Orale væske-preparater kan f.eks. være i form av f.eks. vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tort produkt for gjenfortynning med vann eller andre egnede opplosningsmidler for anvendelse. Et slikt væske-preparat kan inneholde konvensjonelle additiver, såsom suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol-sirup, metyl-cellulose, glukose/sukker-sirup, gelatin, hydroksy-etylcellulose, karboksymetyl-cellulose, aluminiumstearat-gel eller hydrogenert . spiselig fett, emulsjonsmidler, f.eks. lecitin, sorbitan-mono-oleat eller acacia; ikke-vandige opplosningsmidler (hvilke kan omfatte spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnottolje, oljeaktige estere, propylen-glykol eller etyl-alkohol; og konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksy-benzoat eller 2,4-heksadienosyre. De antibiotiske forbindelsene kan også formuleres som suppositorier, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorie-baser, såsom kakao-smor eller andre glycerider.
Sammensetninger for veterinær-rnedisinsk anvendelse kan f.eks. formuleres som intramammare preparater på enten langtids-virkende eller hurtig-frigivende basis.
Sammensetningene kan inneholde fra 0,1% og oppover, f.eks. 0,1 - 99%, fortrinnsvis fra 10 - 60% av det aktive materialet, avhengig av administrasjonsmetoden. Når sammensetningene består av dose-enheter, vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 50 - 1500 mg av aktivstoffet. Dosen som anvendes for voksne mennesker vil fortrinnsvis ligge i området fra 500 til 5000 mg pr. dag, avhengig av administrasmonsmåten og -hurtigheten, selv om hoyere daglige doser kan kreves ved behandling av Pseudomonas.
De antibiotiske forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan adminis-treres i kombinasjon med andre terapeutiske midler, såsom antibiotika, f.eks. penicilliner, tetracykliner eller andre cephalosporiner.
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle tem-peraturer er angitt i °C. Strukturen til produktene ble bekreftet ved p.m.r. spektroskopi (fremstillinger og eksempler) og i.r. spektroskopi (bare eksempler).
i
j Fremstilling 1 2- t- butoksykarbonylmetoksyimino- 2-( fur- 2- yl) eddiksyre ( cis-isomer)
pH til blandingen av fur-2-ylglyoksylsyre (4,2 g), t-butoksy-karbonyImetoksyamin (4,5 g) og vann (50 mg) ble justert til 5,0 med 2 N natriumhydroksydoppiosning. Den resulterende opplosningen ble omrort i 16 timer. pH til opplosningen ble okt til 7,0, og opplosningen ble vasket to ganger med eter.
Den vandige opplosningen ble surgjort til pH 1,8 under eter,
og ytterligere ekstrahert med eter. De forente eter-ekstraktene ble vasket (vann, mettet saltopplosning), tbrket og konsentrert for å gi et fast stoff (7,62 g), hvilket ble krystallisert fra karbon-tetraklorid for å gi tittel-forbindelsen (3,67 g, 46%), smp. 105,1 - 106,2°; ^-maks (pH6 fosfat-
buffer) 277,5 nm ( £- 16,300).
Fremstilling 2
2- t- butoksykarbonylmetoksyimino- 2-( tien- 3- yl) eddiksyre
( cis- isomer)
Tien-3-ylglyoksylsyre og t-butoksykarbonylmetoksyamin ble omsatt som beskrevet i fremstilling 1 for å gi tittel-forbindelsen, smp. 102,6 - 104,4° (fra karbon-tetraklorid);
A- maks (pH6 fosfat-buffer) 258 nm ( £- 13,700).
EKSEMPEL 3
2- RS- g- t- butoksykarbonylbenzyloksyimino- 2-( fur- 2- yl)- eddiksyre ( cis- isomer)
a) (i) En blanding av N-hydroksyftalimid (2,45 g), vannfri kaliumkarbonat (16,5 g) , t-butyl-oc-bromfenylacetat (41 g)
og dimetylsulfoksyd (225 mg) ble omrort i 18 timer og ble deretter helt i vann (1,2 liter). Det utfelte faste stoffet ble filtrert fra, vasket godt med vann, torket og krystallisert fra industrielt, metylert sprit for å gi N-[a-(t-butoksykarbonyl)benzyloksy]ftalimid (41 g, 78%), smp. 120,6 - 121,5°.
(ii) Til en opplosning av det ovennevnte oksyftalimid (40 g)
i diklormetan (500 ml) ble det tilsatt 100% hydrazinhydrat I (11,4 ml). Et bunnfall ble øyeblikkelig formet. Blandingen ble
omrort i 1,5 timer, hvoretter tilstrekkelig 5 N ammonium-hydroksyd-opplosning ble tilsatt for å opplose presipitåtet. De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert en gang med metylenklorid. De forente organiske ekstraktene ble vasket (vann, mettet saltopplosning), torket og konsentrert for å gi t-butyl-oc- (aminooksy) f enylacetat (25,0 g, 98%) som fargelose krystaller, smp. 48,2 - 49,6°. b) Fur-2-ylglyoksylsyre og t-butyl-a-(aminooksy)fenylacetat ble omsatt som beskrevet i fremstilling 1 for å gi tittel-forbindelsen i 42%'ig utbytte, smp. 97,9 - 98,9° (fra karbon-tetraklorid) 5<>>^-maks (pH6 fosfat-buffer) 278 nm ( E- 18,400).
Fremstilling 4
2- t- butoksykarbonylmetoksyimino- 2-( tien- 2- yl) eddiksyre ( cis-isomer)
Til en omrort suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,96 g) i tétrahydrofuran (40 ml) ble det tilsatt 2-hydroksyimino-2-(tien-2-yl)eddiksyre (cis-isomer) (1,71 g). Blandingen ble omrort i 30 minutter, hvoretter dimetylsulfoksyd (25 ml) ble tilsatt og omroring ble fortsatt i ytterligere en time. t-butyl-kloracetat (1,78 g) ble tilsatt til blandingen, hvilken ble omrort i 16 timer og deretter heilt i vann (300 ml). Etter å ha blitt vasket to ganger med eter ble den vandige fasen surgjort til pH 1,7. Ekstraksjon med eter og konsentrasjon av de vaskede (vann, mettet saltopplosning) og torkede ekstraktene ga et fast stoff (2,71 g), hvilket ble krystallisert fra karbon-tetraklorid for å gi tittel-forbindelsen (0,952 g, 33%), smp. 88,3 - 91,3°;
X maks (PH 6 fosfat-buffer) 2 70,5 og 288,5 nm ( £L 9,200 og 10,800) .
Fremstilling 5
2-( 2- t- butoksykarbonylprop- 2- yloksyimino)- 2-( fur- 2- yl) eddiksyre ( cis- isomer)
En opplosning av 2-(fur-2-yl)-2-hydroksyiminoeddiksyre (cis-isomer) (14,1 g) i dimetylsulfoksyd (100 ml) ble tilsatt alt på en gang til en magnetisk omrort opplosning av kalium-t-ibutoksyd (22,4 g) i dimetylsulfoksyd (400 ml), hvorved reak sjonsblandingen ble holdt under en atmosfære av tort nitrogen. En gel ble dannet hvilken, ved omroring, ble et findelt, gult fast stoff. Omroring ble fortsatt i en time og deretter ble en opplosning av t-butyl-2-brom-2-metylpropionat (24,0 g)
i dimetylsulfoksyd (50 ml) tilsatt i lopet av en time til reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Etter at tilsetningen var avsluttet ble den resulterende opplosningen omrort i ytterligere en time. Reaksjonen ble helt i isvann (1,5 liter) og surgjort under eter (500 ml) til pH 1,8 med konsentrert saltsyre. De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med mer eter. De forente eterekstraktene ble vasket en gang med vann, deretter ekstrahert med vandig natrium-bikarbonat-opplosning. De forente alkaliske ekstraktene ble surgjort under eter til pH 1,8 med konsentrert saltsyre,
og syre-opplosningen ble ekstrahert ytterligere med eter.
De forente eter-ekstraktene ble vasket (vann, mettet saltopplosning), torket og konsentrert til en gul olje, hvilken krystalliserte under hoy-vakuum (22,41g, 83%), X maks (<E>tOH) 272,5nm 15,400).
Det ovennevnte faste stoffet (22,4 g) ble krystallisert fra karbon-tetraklorid (25 ml) for å gi tittel-forbindelsen (16,42 g, 61%), smp. 72,5 - 74,2° (73,0°).
Fremstillinger 6- 20
Metode A
Dikalium-saltet av 2-(fur-2-yl)-2-hydroksyimino-eddiksyre
(cis-isomer) ble utviklet under en atmosfære av tort nitrogen og alkylert med den passende halogen-t-butyl-esteren som beskrevet i fremstilling 5. Produktene ble isolert ved helling i vann, surgjoring og ekstraher ing på konvensjonell måte.
Metode B
Som metode A, men med anvendelse av halogen-difenylmetyl-ester. Halv-esterne fremstilt ifolge disse metoder er oppfort i
tabell 1.
Fremstilling 21
2-( 2- t- butoksykarbonylprop- 2- yloksyimino)- 2-( tien- 2- vl)-eddiksyre ( cis- isomer)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-hydroksyimino-2-(tien-2-yl)eddiksyre (cis-isomer) og t-butyl-2-brom-2-metyl-propionat, på saume måte som beskrevet for fremstilling 5,
i 78%'ig utbytte, som en fargelos olje, og blekarakterisertsom N-benzyl-2-fenyletylammonium-saltet, smp. 201,3 - 201,9°
(fra etanol).
Fremstilling 22
2-( 2- t- butoksykarbonyletoksyimino)- 2-( fur- 2- yl) eddiksyre
( cis- isomer)
Til en blanding av metylacetohydroksimsyre [CH3.C (:N0H).0CH3]
(8,9 g) og t-butyl-akrylat (12,8 g) ble det tilsatt en opplosning av kalium-t-butoksyd (0,1 g) i t-butanol (1 ml). Blandingen ble holdt ved 0° i 65 timer, ble deretter vasket med vann, torket og destillert for å gi 2-t-.butoksykarbonyl-etyl-metyl-acetohydroksimat (2,37 g, 11%), kp. 85-87°/l,2 mmHg.
Til en opplosning av fur-2-ylglyoksylsyre (1,26 g) i vann
(50 ml) ble det tilsatt 2-t-butoksykarbonyletylmetyl-aceto-hydroksimat (2,15 g) og tilstrekkelig metanol for å gi en homogen blanding, hvilken ble omrort i 30 minutter ved pH
1,5.
I
I pH ble justert til 4,5 med 2 N natriumhydroksyd-opplbsning, og blandingen ble omrort i ytterligere 16 timer, hvoretter reaksjonen var nesten fullstendig. Metanol ble fjernet under redusert trykk, pH til resten ble okt til 7,0, og den vandige blandingen ble vasket to ganger med eter. Den vandige fasen ble surgjort i nærvær av diklormetan til pH 1,7, og fasene
ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger mer med diklormetan. De forente diklormetan-ekstraktene ble vasket med vann, torket og konsentrert for å gi et gulbrunt fast stoff (1,53 g) (blanding av cis- og trans-isomerer, 85:15), hvilket ble krystallisert fra karbon-tetraklorid for å gi tittelforbindelsen (0,975 g, 34%), smp. 74,7 - 77,2°;
maks ^pH6 buffer) 277 nm (£ 16,500).
Fremstilling 23
t- butyl- l- bromcyklopentankarboksylat
Til en blanding av 1-bromcyklopentankarboksylsyre (36,99g) og vannfri eter (35 ml) i en 500 ml trykk-flaske, inneholdende en magnetisk omrbrer-stang, ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (3,5 ml), etterfulgt av prekondensert isobuten (150 ml). Flasken ble forseglet og omrort ved omgivelses-temperatur i 20 timer. Flasken ble deretter åpnet, overskytende isobuten ble fordampet, og resten i eter ble vasket med vandig natrium-bikarbonat-opplbsning og vann, torket og konsentrert. Resten ble destillert under redusert trykk for å gi tittel-esteren
(kp. 66-74°/0,5-2,Omm) (33,6 g, 70%)5^ maks (CHBr 3) 1702 cm<-1>;
T (CDC13) 7,78, 8,20 (cyklopentan-protoner) og 8,54 (C(CH3)3).
Fremstilling 24
Difenylmetyl- g- bromheksanoat
a-bromheksanosyre (1,95 g) i en petroleum-fraksjon med kp.
40 - 60°C (25 ml) bl9behandlet med en forrådsopplbsning av
difenyldiazometan i en petroleumfraksjon med kp. 40 - 60°C
(ca. 3,8 mmol/10 ml) dråpevis under omroring inntil en svak fiolett farge vedvarte.Blandingen ble omrort i 2 timer ved romtemperatur, hvorved opplbsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende oljen i etylacetat ble vasket med en mettet vandig opplosning av natriumbikarbonat, deretter med vann og<I>torket. Fjerning av opplbsningsmidlet ga tittel-esteren (3,0 g,
90%), /v-maks (EtOH) 252, 258, 263,5, 267,5 og 276 nm 1650, 1600, 1350, 1150 og 850).
Fremstillingene 25 - 34
oc- halogen- substituer te karboksyl syr e- e ster e
Metode A
Den egnede oc-halogen-karboksylsyre ble behandlet med isobuten og konsentrert svovelsyre i en trykk-flaske ved romtemperatur i 10 - 40 timer ved fremgangsmåten som er beskrevet i fremstilling 23, for å gi t-butyl-estere som er oppfort i tabell 2.
Metode B
Den egnede oc-halogen-karboksylsyre i et opplosningsmiddel (f.eks. eter, petroleum, etylacetat) ble behandlet med en opplosning av difenyldiazometan inntil en svak permanent farge ble erholdt. Esteren ble vasket med alkali på samme måte som beskrevet i fremstilling 24 for å gi difenylmetyl-estere som er oppfort i tabell 2.
Fremstilling 35
Di- t- butyl- 2- brom- 2- metylmalonat
Til en omrort suspensjon av natriumhydrid (1,7 g, 80% dispersjon i olje) i tetrahydrofuran (60 ml) under en atmosfære av nitrogen ble det tilsatt di-t-butyl-metylmalonat (11,52
g). Blandingen ble omrort ved 60 - 70° i 1,5 timer for å
gi en klar opplosning. Denne opplosningen ble avkjolt til -25°, og til den ble det raskt tilsatt en opplosning av brom (2,6 ml) i diklormetan (30 ml). Opplosningen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og deretter konsentrert. Resten i eter ble vasket med vann, torket og fraksjonert destillert under redusert trykk for å gi tittel-forbindelsen, kp. 78 - 86°/ 1,0 mmHg, (7,56 g, 49%); v maks (CHBr 3) 1730 cm"<1>(CO^uS ;
T (CDC13) verdier omfatter 8,05 (s, C(CH3)3og 8,53 (2s,
CH3og C (CH3) 3) .
Fremstilling 36
t- butyl- etyl- 2- brom- 2- metylmalonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som dibutyl-esteren i fremstilling 35, i 83%'ig utbytte, kp. 64 - 68°/0,03 mmHg.
Fremstilling 37
1- brommetylcyklopropan- 1- karboksylsyre
Bromeringen av cyklobutan-karboksylsyre leder til den tilsvarende bromsyre sammen med tittelsyren (ca. 15% utbytte),
j smp. 83 - 84° (lett-bensin, kp. 60 - 80°); T (d6-DMS0) verdierj 6,25, 8,65 og 8,90.
I EKSEMPEL 1
a) ( 6R, 7R)- 3- acetoksymetyl- 7-[ 2- t- butoksykarbonylmetoksyimino- 2-( fur- 2- yl) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre
( cis- isomer)
Oksalyl-klorid (0,45 ml) ble tilsatt ved 5° til en omrort opplosning av 2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(fur-2-yl) eddiksyre (cis-isomer) (1,35 g) i torr diklormetan (50 ml), inneholdende trietylamin (0,7 ml) og "dimetylformamid (1 dråpe). Opplosningen ble omrort ved 5° i en time og ble deretter inndampet til torrhet ved 5°. Resten ble suspendert i aceton (50 ml) og ble tilsatt i lopet av 30 minutter til en omrort, is-avkjolt opplosning av (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-aminoceph-3-em-4-karboksylsyre (1,35 g) i vann (100 ml) og aceton (50 ml), inneholdende natriumbikarbonat (1,0 g). Reaksjonsblandingen ble omrort i en time, hvoretter aceton
ble inndampet under redusert trykk. Resten ble surgjort til pH 1,8, og blandingen ble ekstrahert med eter. De forente ekstraktene ble vasket (vann, mettet saltopplosning), torket, og inndampet for å gi tittel-forbindelsen (2,52 g, 96%) som et gult skum, [a]D+ 28,5° (c0,96,DMSO); > maks (pH6 fosfat-buffer) 276,5nm (&- 17,900).
b) ( 6R, 7R)- 3- acetoksymetyl- 7-[ 2- karboksymetoksyimino- 2-( fur- 2- yl)- acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre„ dinatriumsalt
( cis- isomer) En opplosning av (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-t-butoksy-karbonyimetoksyimino-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer) (1,422 g) og anisol (0,25 ml) i trifluoreddiksyre (5 ml) ble holdt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk,
etylacetat (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble gjen-inndampet. Resten ble fordelt mellom eter og natriumbikarbonat-opplosning. Etersjiktet ble ekstrahert ytterligere med natrium-bikarbonat-opplosning og de forente alkaliske ekstraktene ble surgjort til pH 1,8 under eter. Syre-blandingen ble ekstrahert med eter, og de forente eter-ekstraktene ble vasket
(vann, mettet saltopplosning), torket og inndampet for å gi dikarboksylsyreen tilsvarende tittelforbindelsen (942 mg,
] 74%),?"' (dg- DMSO) verdier omfatter 0,24 (d, J 8Hz, NH) , 4,13
(dd, 7-H) , og 5,31 (s, CH2C02H) .
Denne di-syre (900 mg) i aceton (9 ml) ble nøytralisert med
en opplosning av natrium-2-etylheksanoat (700 mg) i aceton (5 ml). Blandingen ble omrort i 10 minutter, deretter ble det utfelte faste stoffet filtrert fra, vasket med litt aceton og torket for å gi tittelforbindelsen (807 mg, 60%), [oc]
+ 15° (c 1,08,DMS<O>); V maks (Nujol)1766 cm<-1>((3-laktam) .
EKSEMPLENE 2- 26
Generell fremgangsmåte for fremstilling av ( 6R, 7R)- 7-( 2-aryl- 2- karboksy- R^- oksiminoacetamido)- 3-( substituerte) ceph- 3- em- 4- karboksylsyrer ( cis- isomerer) og/ eller deres salter
Metode A
Ved å folge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1
ble en opplosning av en egnet 2-aryl-2-t-butoksykarbonyl-R^-oksiminoeddiksyre (cis-isomer) (1 ekv.) i metylenklorid, eventuelt inneholdende noen få dråper N,N-dimetylformamid og trietylamin (1 ekv.) behandlet med oksalylklorid (1 ekv.) ved. 0 - 5° i ca. 1 time. Blandingen ble deretter inndampet til torrhet. Resten ble suspendert eller opplost i aceton og tilsatt til en omrort, iskjolt opplosning av (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-aminoceph-3-em-4-karboksylsyre (1-1,2 ekv.) i vann eller en blanding av aceton og vann inneholdende natrium-hydrogenkarbonat (2-2,5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrort i 0,5 - 2,5 timer, og temperaturen fikk stige til romtemperatur, hvoretter acetonet ble fjernet under redusert trykk. pH ble justert til 1,5 - 2,0 og produktet ekstrahert til etylacetat (alternativt kan eter eller metylenklorid anvendes). Det organiske sjiktet ble vasket med vann og/eller mettet saltopplosning, torket og inndampet for å gi den tilsvarende (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-(2-aryl-2-t-butoksykarbonyl-R^-oksyiminoacetamido)ceph-3-em-4-karboksylsyre
(cis-isomer), hvilken blekarakterisert vedoptisk rotasjon og/eller ved spektroskopi.
t-butyl-esterne ble avbeekyttet ved behandling med trifluor-
i eddiksyre, inneholdende anisol ved romtemperatur i minst 5 min.
I Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og produktet 1 ble isolert ved triturering eller ved fordeling mellom etylacetat (eller eter) og en vandig opplosning av natrium-hydrogen-karbonat, separering av de vandige ekstraktene, surgjoring av disse ekstraktene under etylacetat og isolering av tittel-dikarboksylsyren på vanlig måte. Produktene er oppfort i tabell 3.
Metode B
Som metode A, bortsett fra at den anvendte 2-aryl-2-difenylmetoksykarbonyl-R^-oksyiminoeddiksyre (cis-isomer) ble anvendt i stedet for t-butyl-esteren. Produktene er oppfort i tabell 3.
Metode C
Som metode A eller B, bortsett fra at dikarboksylsyren
ble omdannet til sitt dinatrium-salt ved behandling av en opplosning av syren i aceton med en opplosning av natrium-2-ety1-heksanoat i aceton. Det utfelte dinatrium-saltet ble vasket og torket. Produktene er oppfort i tabell 3.
Metode D
Som metode A, bortsett fra at (6R,7R)-3(substituert metyl)-7-aminoceph-3-em-4-karboksylsyre eller saltet derav ble anvendt i stedet for (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-aminoceph-3-em-4-karboksylsyre. Produktene er oppfort i tabell 4.
EKSEMPEL 2 7
( 6R, 7R)- 7-[ 2- karboksymetoksyimino- 2-( fur- 2- yl)- acetamido]-3-( l- metyltetrazol- 5- yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylsyre ( cis- isomer)
En opplosning av 2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(fur-2-yl)-eddiksyre (cis-isomer) (0,97 g) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur i lbpet av 15 minutter til en omrort opplosning av difenylmetyl (6R,7R)-7-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylat (1,484 g)
og dicykloheksylkarbodiimid (0,743 g) i metylenklorid (45 ml). Etter omroring i ytterligere 2 timer ble opplbsningsmidlet fjernet ved inndampning, og resten ble omrort i 5 minutter med etylacetat (50 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med mettet natriumbikarbonatopplbsnihg, fortynnet med det samme volum med vann og deretter med saltopplosning (25 ml av hver), torket og inndampet til et skum (2,5 g), hvilket ble opplost i benzen og renset ved kromatografi på silikagel (70 g). Eluering med benzemetylacetat (10:1), kombinering av de anvendte fraksjoner og inndampning til tbrrhet ga et skum
(2,05 g), hvilket ble opplost i etylacetat og helt i en petroleumsfraksjon med kokepunkt 40 - 60°C for å gi difenylmetyl (6R,7R)-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2- (fur-2-yl)-acetamido]-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylat (cis-isomer) (2,02 g, 90%) som et hvitt amorft fast stoff, [a]23 - 102° (c0,99, CHC13) ; >^maks (<E>tOH)278 nm '(.<£>19,800) .
iEn opplosning av dennes diester (1,93 g) i en blanding av trifluoreddiksyre (7,7 ral) og anisol (1,9 ml) ble holdt ved
0° i 10 minutter og deretter tilsatt til en blanding av mettet natriumbikarbonat og vann (1:3, 850 ml). Etter omroring i 10 minutter ble blandingen vasket med etylacetat, dekket
med mer etylacetat (200 ml) og surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann og saltopplosning, torket og inndampet til et skum (1,54 g). Tykksjiktskromatografi indikerte at avbeskyttelse var ufull-stendig og produktet ble behandlet igjen med trifluoreddiksyre (4,3 ml) og anisol (1,1 ml) ved 20° i 15 minutter, hvoretter produktet ble isolert som et skum (1,3 g) som foran beskrevet. Dette skummet i etylacetat ble helt i en petroleumfraksjon med kokepunkt 40 - 60° for å gi tittel-dikarboksylsyren (0,8 g, 59%) som et hvitt amorft fast stoff, [cc]^<3>- 99° (c 1,05, aceton) 5 >-ma;ks (0,lM-pH 6 fosfat-buffer) 277 nm (e 21,900); Vmaks(Nujol) 1780 cm-1; ^(d6~DMS0) verdier omfatter 0,19
(d, NH) , 4,14 (dd, 7-H) , 5,30 (s, CH2C02H) .
EKSEMPEL 28
( 6R, 7R)- 3- karbamoyloksymetyl- 7-[ 2- karboksymetoksyimino- 2-( fur- 2- yl) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre ( cis- isomer) Difenylmetyl (6R,7R)-7-amino-3-karbamoyloksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat-toluen-p-sulfonsyre-salt (2,08 g) ble opplost i en blanding etylacetat (60 ml) og mettet vånding natrium-bikarbonat (60 ml). Etylacetat-sjiktet ble separert, vasket med vann, torket og inndampet til et skum.
2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(fur-2-yl)eddiksyre (cis-isomer) (1,0 g) og dicykloheksylkarbodiimid (0,76 g), opplost i et lite volum vannfri diklormetan, ble tilsatt til en opplosning av det ovennevnte aminet, opplost i vannfri diklormetan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrort ved 3° i 35 minutter, i lopet av hvilket tin N,N'-dicykloheksylurea ble utkrystallisert. Dette ble filtrert fra og filtratet ble inndampet til en olje som ble fast ved triturering med diisopropyleter. Det faste produktet ble opplost i etanol og av-farget med trekull. Inndampning av opplosningen ga difenylmetyl (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[2-t-butoksykarbonyl-
|metoksyimino-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat (cis-isomer) (2,08 g, 86%); smp. 97 - 98°-, [a]D+ 5,5°
(c 1,00,DMSO); ^-maks (<E>tOH)276,5 nm ( £- 17,250).
Trifluoreddiksyre (6 ml) ble tilsatt til en oppslemming av
den ovennevnte diester (2,08 g) i anisol (6 ml) og reaksjonsblandingen ble omrort ved 20° i 25 minutter. Opplosningen ble helt i en blanding av etylacetat og vandig natriumbikarbonat-opplosning, det vandige sjiktet ble separert og vasket med etylacetat. Etylacetat (100 ml) og 2-N-saltsyre ble tilsatt for å redusere pH til 2. Det organiske sjiktet ble deretter separert, vasket med vann, torket og inndampet til en gul olje. P.m.r. indikerte at dette produktet var (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer).
Syren ble behandlet med anisol (4 ml) og trifluoreddiksyre
(4 ml) ved 20° i 30 minutter og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonatopplbsning. Det vandige sjiktet ble vasket med etylacetat og surgjort
til pH 2 med 2N-saltsyre under etylacetat. Inndampning av etylacetat-sjiktet ga et fast stoff som ble renset ved utfelling fra etylacetat med diisopropyleter og filtrert fra for å gi tittel-dikarboksylsyren (620 mg, 44%); smp. 159 -
161°; Ta]<21>+ 35° (c 1,0, DMSO): V 1 (pH 6 fosfatbuffer)
' L JD ' ' ' maks ^ _,
275 nm ( €. 15,400); \i maks (NuJol) 1778 cm ? T(d6-DMS0) verdier omfatter 0,20 (d,NH) 4,15 (dd, 7-K) 5,32 (s, C(CH3)2).
EKSEMPLENE 29- 42
Generell fremgangsmåte for fremstilling av ( 6R, 7R)- 7-[ 2-karboksy- R^- oksyimino- 2-( fur- 2- yl) acetamido]- 3-( substituerte )— ceph- 3- em- 4- karboksylsyrer ( cis- isomerer) under anvendelse av dicvkloheksylkarbodiimid
(i) Til en opplosning av difenylmetyl (6R,7R)-7-amino-3-(substituert)'ceph-3-em-4-karboksylat (1 ekv.) og dicykloheksylkarbodiimid (1-1,3 ekv.) i torr metylenklorid ble det tilsatt ved 0 - 25° en opplb sning av det egnete 2-t-butoksykarbonyl-R^-oksyimino-2-(fur-2-yl)eddiksyre (cis-isomer) (1,1,15 ekv.) i j i Itorr metylenklorid. Etter omroring i 0,5 - 5,0 timer ble dicykloheksylurea fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet. Resten i etylacetat eller metylenklorid ble vasket i rekkefolge med vandig natriumbikarbonat, vann og saltopplosning, torket og inndampet. Diesteren ble renset ved kromatografi på silisiumoksyd eller, etter avfargning med trekull,
ved triturering eller krystallisasjon. Produktet blekarakterisert vedsitt p.m.r. spektrum og ved tynnsjiktskromatografi.
Når 7-amino-utgangsmaterialet er tilgjengelig som et syre-addisjonssalt, frigjores den frie basen ved rysting med en blanding av etylacetat (eller metylenklorid) og et overskudd av en vandig opplosning av natriumbikarbonat. Etter vasking med vann og saltopplosning ble det organiske sjiktet inndampet til torrhet og det frie aminet anvendt som beskrevet foran.
(ii) Metode A.
Mellomprodukt-diesterne som ble avledet på denne måte ble avbeskyttet ved opplosning i en blanding av trifluoreddiksyre
(3 - 10 ml/l g av diester) og anisol (0,8 - 12 ml/l g av diester) og satt til henstand mellom 0° og romtemperatur i mellom 5 minutter og 2,5 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og tilsatt til en blanding av etylacetat eller eter og overskytende vandig natriumbikarbonat, og det vandige sjiktet ble vasket med etylacetat. Den vandige fasen ble omdannet med etylacetat og surgjort til pH 1 - 2 med saltsyre. Det organiske sjiktet ble vasket, torket og inndampet for å gi den krevede dikarboksylsyre.
(ii) Metode B.
I noen tilfeller hvor behandling med trifluoreddiksyre var utilstrekkelig for å fullfore avbeskyttelse ble mellomprodukt-monoesteren (vanligvis spaltes t-butoksykarbonylgruppen langsommere enn di fenylmetoksykarbonyl-gruppen) behandlet med trifluoreddiksyre og anisol og diacidet ble isolert som beskrevet foran.
(iii) Metode C.
|3-karboksyvinyl-derivatet som beskrevet i eksempel 36 ble frem- !
t
I stilt fra et 7-amino-derivat, hvori begge karboksy-grupper ble beskyttet som difenylmetyl-esteren. Den resulterende tri-esteren ble avbeskyttet som i metode B for å tilveiebringe den krevede trikarboksylsyren.
Reaksjonsproduktenes egenskaper er oppfort i tabell 5.
I i 1 i
EKSEMPEL 43
( 6R, 7R)- 7- f 2-( l- karboksycyklopent- l- vloksvimino)- 2- ( fur- 2-yl) acetamidoceph- 3- em- 4- karboksylsyre ( cis- i somer)
a) En omrort opplosning av difenylmetyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat (5,50 g) og propylenoksyd (5,23 g)
i torr metylenklorid (100 ml) ved -5° ble behandlet dråpevis,
i lopet av 20 minutter, med en opplosning av 2-(1-t-butoksy-karbonylcyklopent-l-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)-acetylklorid (cis-isomer) i metylenklorid (se under). Den resulterende opplosningen ble omrort ved 0° i 40 minutter og ble oppvarmet til 22° under omroring i ytterligere en time. Metanol (15
ml) ble tilsatt og omroringen ble fortsatt i 15 minutter. Opplosningen ble vasket med 2N-saltsyre, mettet vandig natrium-bikarbonat og mettet saltlosning. Etter torking og klar-gjøring med trekull ga fordampning et skum, hvilket ble opplost i eter og tilsatt dråpevis til en petroleum-fraksjon med kokepunkt 40 - 60°C for å gi difenylmetyl (6R,7R)-7-[2-(1-t-butoksykarbonylcyklopent-l-yloksyimino)-2- (fur-2-yl)-acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat (cis-isomer) som et farge-løst pulver (8,3 g, 83%); [a]D+ 43° (c 0,1, CHC13); ^maks (EtOH) 277 nm ( £. 17,300).
(b) Diesteren fremstilt ifolge (a) (6 g) i anisol (30 ml)
ved 0° ble behandlet med trifluoreddiksyre (24 ml) og opplosningen ble omrort i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk nå 22° under omroring i ytterligere 2 timer, og ble deretter konsentrert i vakuum til ca. 20 ml. Den resulterende oljen ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikar- j
bonat. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med bikarbonat-opplosning og de forente alkaliske sjiktene ble vasket med etylacetat og eter. Det vandige sjiktet ble dekket med etylacetat og justert til pH 1,5 med konsentrert saltsyre.
Det resulterende organiske sjiktet ble vasket med mettet saltopplosning, torket og inndampet til et skum som inneholdt tittelsyre.
Skummet ble opplost i en buffer, inneholdende 0,1 M natriumacetat, 0,1 M eddiksyre og 0,2 M natriumklorid (75 ml) ved hjelp av natriumbikarbonat. Opplosningen ble behandlet med Amberlite XAD-8 (50 ml) og justert til pH 4,8 med 2N-saltsyre. Den resulterende, omrorte suspensjonen ble behandlet med Woelm-nbytralt aluminiumoksyd (20 g), mens pH ble holdt ved 4,8. Suspensjonen ble omrort i 20 minutter og ble helt på en kolonne over Woelm-noytralt aluminiumoksyd (25 g). Tittelsyren ble eluert med den forannevnte buffer (300 ml) og med 2%'ig vandig natriumacetat (500 ml). Eluatene ble fryse-torket og gjenopplost i et minimum-volum med vann. Etter justering av pH 1,5 med konsentrert saltsyre ble de sure væskene ekstrahert med etylacetat og de forente ekstraktene ble torket og inndampet til et skum. Ved triturering med etylacetat, petroleum og eter ble tittelsyren erholdt som et fargelost fast stoff (3,5 g, 88%); [cc]D+ 162° (c 0,01,
5% vandig NaHC03);<X>maks (pH 6 fosfatbuffer) 282 nm ( 6- 14,000);
V maks (NuJol) 1775 (P-laktam), 1710 (C02H), og 1680 og
1528 cm<-1>(CONH); t"(DMSO-d6) verdiene omfatter 0,37 (d, J
8Hz, CONH), 2,10, 3,24 og 3,31 (m, furylprotoner), 4,05 (dd,
J5 og 8 Hz, 7-H), 4,80 (d, J 5 Hz, 6-H), og 7,90 og 8,25 (2 x bred m, cyklopentyl-protoner). P.m.r. spektrum viste også nærvær av 1/2 mol av hver av etylacetat og vann.
Acyleringsmidlet som ble anvendt i trinn (a) ovenfor ble
gjort på folgende måte:
En omrort suspensjon av fosforpentaklorid (3,75 g) i torr metylenklorid (120 ml) og dimetylacetamid (6,53 g) ved -10°
ble behandlet med 2- (1-t-butoksykarbonylcyklopent-l-yloksyimino)-i
2-(fur-2-yl)-eddiksyre (cis-isomer) (5,82 g) i små porsjoner
for å holde temperaturen under -5°. Etter omroring i 15 minutter ble opplosningen behandlet med is (40 g) og omrort i 20 minutter for å gi det tilsvarende syre-klorid i det organiske sjiktet.
EKSEMPLENE 44-48
Generell fremgangsmåte for fremstilling av ( 6R, 7R)- 3- ( eventuelt substituerte) - 7-|" 2- ( karboksy- R^- oksyimino) - 2- ( f ur- 2- yl) - acetamido]- ceph- 3- em- 4- karboksylsyrer ( cis- isomerer) ved behandling av en ester av en ( 6R, 7R)- 3-( eventuelt substituert) 7- aminoceph- 3- em- 4- karboksylsyre med et syreklorid ( cis- isomer) En 2-(t-butoksykarbonyl-R^-oksyimino)-2-(fur-2-yl)eddiksyre
(cis-isomer) ble omdannet til sitt syreklorid som beskrevet i eksemplene 2-24. En opplosning av syrekloridet (1-1,3 ekv.) i metylenklorid ble tilsatt dråpevis ved -5° til +5°
i lopet av en periode på 10 - 30 minutter til en opplosning av difenylmetyl (6R,7R)-3-(eventuelt surbstituert)-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat (1 ekv.) i torr metylenklorid, inneholdende propylenoksyd (5 - 20 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrort i ca. 1 - 3 timer ved 0° til romtemperatur og ble deretter vasket i rekkefolge med 2N-saltsyre, vandig natriumbikarbonat, vann og/eller saltopplosning. Det torkede organiske sjiktet ble inndampet og resten ble renset ved triturering, utfelling, kromatografi eller krystallisasjon.
De resulterende difenylmetyl (6R,7R)-3-(eventuelt substituerte)-7-[2-(t-butoksykarbonyl-R^-oksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylat (cis-isomer) ble avbeskyttet som beskrevet for diestere som er beskrevet i eksemplene 29 - 42, metodene A og B. Produktene er oppfort i tabell 6.
[ EKSEMPEL 49
(a) ( 6R, 7R)- 3- benzovloksvmetyl- 7-[ 2-( 2- t- butoksy- karbonylprop-2- yloksyimino)- 2-( fur- 2- yl) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre
( cis- isomer)
En suspensjon av fosfor-pentaklorid (313 mg) i torr diklormetan (4 ml) ved -10° ble behandlet medN,N-dimetylacetamid (0,7 ml) fulgt av 2-(2-t-butoksy-karbonylprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)-eddiksyre (cis-isomer) (446 mg) porsjonvis. Den resulterende opplosningen ble omrort ved -10° i 30 minutter, behandlet med is (ca. 1 g) og omrort i 15 minutter ved en temperatur under 0°. Den organiske fasen ble tilsatt dråpevis til en opplosning av (6R,7R)-7-amino-3-benzoyloksymetylceph-3-em-4-karboksylsyre (502 mg) i N,N-dimetylacetamid (2 ml) og acetonitril (2 ml), inneholdende trietylamin (1,09 mg) ved under 0°. Opplosningen ble omrort ved 0° til 5° i 2 timer, metanol (0,3 ml) ble tilsatt og omroringen ble fortsatt i 15 minutter. Opplosningen ble fortynnet med diklormetan (20 ml) og vasket i rekkefolge med 2N-saltsyre, vann og saltopplosning, torket og inndampet til en gummi (1,02 g). En opplosning av denne gummi i etylacetat (6 ml) ble helt dråpevis i omrort petrol-eter (kp. 40 - 60°, 200 ml) for å gi tittelsyren som et kremfarget pulver (769 mg, 83%); [ct]D+ 26° (c 1,05, aceton); ^-maks (pH 6 fosfat-buffer) 233,5 nm ( £ 19,200) og 274 nm ( £ 18,600); V ^ (Nujol) 1790cm"<1>((3-laktam) ; 7." (d6-DMS0) verdiene omfatter 0,29 (d, J 8 Hz, NH) , 4,03 (dd, J 8 og J b Hz, 7-H) , 8,50 (s, C(CH3)2 og 8,58 (s, C(CH3)3.
(b) ( 6R, 7R)- 3- benzoyloksymetyl- 7[ 2-( 2- karboksyprop- 2- yloksyimino)- 2-( fur- 2- yl) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre ( cis-isomer )
En opplosning av (6R,7R)-3-benzoyloksymetyl-7-[2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer) (620 mg) i anisol (0,6 ml) og trifluoreddiksyre (3 ml) ble omrort ved 20° i 25 minutter. Opplosningen ble fordelt mellom etylacetat og vandig natrium-bikarbonat-opplosning og pH ble justert til pH 8 ved tilsetning av natriumbikarbonat i fast for. Den vandige fasen ble separert, vasket med etylacetat, dekket med etylacetat, -og pH ble justert til pH 1,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre.
'Den organiske fasen ble separert, vasket i rekkefolge med vann og saltopplosning, torket og inndampet til et oljeaktig skum
(584 mg). En opplosning av dette skum i etylacetat ble helt dråpevis i omrort petrol-eter (kp. 40 - 60°) for å gi tittel-dikarboksylsyren som et grålig-hvitt fast stoff (384 mg, 67%); [a] + 30,4° (c 1,0, aceton); ^-maks <PH 6 fosfat-buffer) 234 nm (£. 19,700) og 273 nm ( €. 18,450); "Vmaks(Nujol) 1784 cm"<1>(p-laktam); T (d6-DMS0) verdier omfatter 0,30 (d, J8 Hz, NH), 4,07 (dd, J8 og J5HZ, 7-H) , og 8,50 (s, C(CH3)2).
EKSEMPEL 50
Kalium-( 6R, 7R)- 7- f" 2- karboksymetoksyimino- 2-( fur- 2- yl) acetamido]-3- pyridiniummetyl- ceph- 3- em- 4- karboksylat ( cis- i somer)
En blanding av (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-karboksymetoksyimino-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat (cis-isomer) (3,26 g), kaliumtiocyanat (5,25 g), pyridin (0,72 ml)
og vann (2 ml) ble omrort og oppvarmet i 40 minutter ved 80°. Den avkjolte reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (5 ml)
og adsorbert på en kolonne av XAD-2-harpiks (500 g). Kom-ponentene i reaksjonsblandingen ble eluert, forst med vann og deretter med vandig etanol (1:3) og oppsamlet under anvendelse av en automatisk fraksjons-kollektor. Disse fraksjoner som har det karakteristiske ultrafiolette, absorpsjons-mbnster til det krevede produkt ble forenet og inndampet til torrhet i vakuum ved < 35°. Råmaterialet (600 mg) ble krystallisert fra vandig aceton (1:9) for å gi ti ttelf orbindelsen (295 mg); X. maks
(pH 6 fosfatbuffer) 261 nm ( S. 19,000): X „ 275 nm ( £. 18,400).
' 7 inri '
EKSEMPEL 51
Kalium-( 6R, 7R) 2- karboksyprop- 2- yloksyimino- 2-( fur- 2- yl)-acetamido]- 3- pyridiniummetyl- ceph- 3- em- 4- karboksylat ( cis-isomer )
En blanding av (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer) (4,0 g), pyridin (4 ml) og vann (40 ml) ble oppvarmet i 1 time ved 80°, hvoretter blandingen ble avkjolt.
Den kjblte blandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert fem ganger med metylenklorid (25 ml) og de forente, organiske ekstraktene ble vasket med vann. De forente vandige |fåsene ble inndampet i vakuum ved "^ 35° til ca. 50 ml og surgjort til pH 2 med 2N-saltsyre. Det utfelte faste stoffet ble fjernet ved filtrering, filtratet ble justert til pH 6,5 med kalium-bikarbonat og opplosningen ble konsentrert i vakuum ved <C 35° til ca. 40 ml. Produktet ble renset på en kolonne av XAD-2-harpiks (500 g), elueringen ble utfort med vann og deretter vandig etanol (1:3). Fraksjoner som hadde den karakteristiske ultrafiolette absorpsjon til produktet ble forenet og inndampet til torrhet i vakuum ved <C 35° for å gi tittel-forbindelsen (880 mg), ^maks (<H>2<0>) 261 og 277 nm 17,000
og 16,950).
EKSEMPEL 52
Natrium-( 6R, 7R)- 7-[ 2-( karboksyprop- 2- yloksyimino)- 2-( fur- 2- yl)-acetamido]- 3- pyridiniummetylceph- 3- em- 4- karboksylat ( cis-i somer)
En blanding av natrium-jodid (50,0 g), vann (15,5 ml) og pyridin (14 ml) ble oppvarmet til 80° og omrort kraftig ved tilsetningen,i lopet av en periode på ca. 10 minutter, av (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat (cis-isomer) (14,4
g). Blandingen ble omrort ved 80° i lopet av totalt 55 minutter og ble deretter avkjolt og fortynnet til ca. 400 ml med
vann. 0,1 N-natrium-hydroksyd ble tilsatt for å justere pH
til ca. 6,5 og opplosningen ble konsentrert under redusert trykk ved <T40° til et volum på.ca. 100 ml. Den resulterende opplosningen ble fortynnet til ca. 400 ml med vann, metyl-iso-butylketon (0,3 ml) ble tilsatt og den omrorte opplosningen ble surgjort med 2N-saltsyre (15 ml) for å gi en pH på 1 - 2. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og kassert. Filtratet og vaske-yæskene ble behandlet med mer 2N-saltsyre (ca. 10 ml) og ekstrahert med etylacetat, det organiske sjiktet ble gjen-ekstrahert med et lite volum vann. Den vandige fasen ble justert til pH 6 med lN-natriumhydroksyd (ca. 43 ml), og inndampet under redusert trykk ved <f40° til et volum på ca. 175 ml. Denne opplosningen ble anvendt på en kolonne av XAD-2-harpiks (700 g, 42 cm x 5,5 cm) som tidligere hadde blitt vasket med vann (2 liter).Kolonnen ble eluert med vann, fraksjonene ble oppsamlet automatisk og kontrollert ved U.V. spektroskopi.
^Når de uorganiske saltene og noen urenheter hadde blitt fjernet' ble elueringsmidlet forandret til en blanding av etanol og vann (1:4). Fraksjonene som hadde den karakteristiske U.V.-absorpsjonen til produktet ble forenet, konsentrert under redusert trykk ved <T40° og deretter fryse-torket. Produktet ble torket over fosforpentoksyd i vakuum og ga tittel-saltet (4,10. g) 5 [oc]D+ 10,5° (c 1,00, H20) 5 ^ maXs (pH 6 buffer) 261,5 og 2 78,5 nm ( £. 20,100: 19,200): V , (Nujol) 1770 cm"<1>
' ^ ' ' ' ' ' maks
((3-laktam) ; l(D20, 100 MHz) verdiene omfatter 1,03, 1,43, 1,91 (pyridin-protoner) , 4,12 (dd, 7-H) og 8,50 (s, C(CH3)2.
EKSEMPLENE 53- 57
På samme måte som i eksempel 52 ble acetoksygruppen av (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(karboksy-R<q->oksyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]ceph-3-ém-4-karboksylsyrer (cis-isomerer) erstattet ved behandling med pyridin eller et substituert pyridin i vandig natriumjodid-opplosning ved 80° i 45 - 60 minutter. Produktene ble renset som natriumsaltene ved XAD-2-kromatografi og deres fysikalske egenskaper er oppfort i tabell 7.
I!
EKSEMPEL 58 ( 6R, 7R)- 7- r2-( 2- karboksvprop- 2- vloksyimino)- 2- ( fur- 2- yl)-acetamido]- 3- pyridaziniummetylceph- 3- em- 4- karboksylsyre-trifluoracetat ( cis- isomer) (a) En suspensjon av difenylmetyl (IS,6R,7R)-3-brom-metyl-7-[2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat-l-oksyd (cis-isomer) (1,51 g) i N,N-dimetylformamid (1 ml) ble behandlet med pyridazin (400 mg). Blandingen ble omrort i 2 timer ved 25° for å gi
en klar opplosning, hvilken deretter ble fortynnet med eter (50 ml, tilsatt langsomt under omroring). Det resulterende bunnfall ble filtrert fra, vasket med eter og torket for å gi difenylmetyl(IS,6R,7R)-7-[2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]-3-pyridaziniummetylceph-3-em-4-karboksylat-l-oksyd-bromid (cis-isomer som et lyserodt pulver (1,59 g, 94%); [oc]D + 13° (c 1,07, DMSO) ; ^maks (EtOH) 2 77 nm ( S. 21,200);Vmaks(Nujol) 1790 cm"1 ((3-laktam) ; V (d&-DMS09 verdier omfatter 1,21 (d, J 8 Hz,. NH) , 3,76 (dd, J 4 og
8 Hz, 7-H) , 8,51 (s, C(CH3)2) og 8,61 (s,C(CH3)3).
(b) Produktet ifolge det ovenstående (a) (1,49 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved -10° ble behandlet med kaliumjodid (1,33 g) og deretter med acetylklorid (0,28 ml). Blandingen ble omrort i 1 time mens temperaturen steg sakte til 0°, og ble deretter tilsatt dråpevis til én omrort opplosning av natriummetabisulfitt (1 g) i vann (50 ml). Den resulterende suspensjonen ble omrort i 10 minutter og deretter ble det faste stoffet filtrert fra, vasket med vann og torket lover fosforpentoksyd for å gi et lysebrunt pulver (1,28 g). ;
iDette stoffet, i aceton : etanol =9:1 (20 ml), ble fort ned gjennom en kolonne av Deacidite-FF-harpiks (trifluoracetat-skum, 15 cm x 2,5 cm i.d.) som var eluert med den samme opp-losningsmiddelblandingen. Elueringsmiddel-fraksjonene, som inneholdt ultrafiolett lys-absorberende materiale, ble kombinert og inndampet, og resten ble triturert med eter for å gi difenylmetyl (6R,7R)-7-[2-(2-t-butoksykarbonyl-prop-2-yloksyimino)-2-jEur-2-yl) acetamido]-3-pyridazinium-metylceph-3-em-4-karboksylat-trifluoracetat (cis-isomer), (1,24 g, 82%); [a]D-20°
(c 0,76,DMSO); Kmaks (<E>tOH) 278 nm ( £- 18,300); Vmaks (Nujol) 1780 cm-1; T (d^-DMSO) verdiene omfatter 0,30 (d,
J8HZ, NH) , 3,95 (dd, J 5 og 8 Hz, 7-H) , 8,55 (s, C(CH3)2) og 8,59 (s, C(CH3)3) .
(c) Produktet ifolge (b) (1,13 g) , blandet med anisol (1,5
ml), ble behandlet med trifluoreddiksyre (6 ml) ved 5° i 5 minutter, og deretter ved 20° i 55 minutter. Opplosningen ble inndampet i vakuum, resten ble omrort med etylacetat, og inn-dampningen ble gjentatt. Den resulterende gummi ble tritur-
ert med eter for å gi råproduktet som et lysebrunt fast stoff, hvilket ble filtrert fra, vasket med eter og torket. Dette ble ekstrahert med vann (3 x 150 ml); ekstraktene ble filtrert, vasket med etylacetat og deretter eter, og til slutt fryse-torket. De forente restene ble triturert med eter for å gi tittel-saltet som et hvitt pulver (586 mg, 72%); [ct]D<+>48°
(c 0,98, DMSO); X ^ (pH 6 fosfat-buffer) 277 nm (&_ 18,100);
Vmaks(NuJo1) 1776 011-1 (P-Iafctam) ; V (dg-DMSO) 0,37 (d J 8 Hz, NH) , 4,09 (dd, J5 og 8 Hz, 7-H) og 8,53 (s, C(CH3)2).
EKSEMPLENE 59- 64
Trifluoracetat-saltene som er oppfort i tabell 8 ble frem-
stilt ved omsetning av 3-brommetyl-esteren (se nedenfor) med
den egnede tertiære base (eller kvaternært merkaptan for eksempel 61), og ved reduksjon av sulfoksydet og fjerning av begge beskyttelsesgruppene på samme måte som beskrevet i eksempel 58. Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger: En opplosning av fosforpentaklorid (5,20 g) i torr diklormetan ! (60 ml) ved -10° ble behandlet med N,N-dimetylacetamid (12 ml),i
I og deretter ble 2- (2-t-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2- yl)eddiksyre (cis-isomer) (6,43 g) tilsatt porsjonsvis. Opplosningen ble omrort ved -10° i 15 minutter og så ble is (14 g) langsomt tilsatt og temperaturen fikk stige til 0° i lopet av 10 minutter. Det organiske sjiktet ble separert og tilsatt dråpevis til en suspensjon av difenylmetyl (IS,6R,7R)-7-amino-3- brommetylceph-3-em-4-karboksylat-l-oksyd-hydrobromid (10,62 g) i diklormetan (80 ml), inneholdende propylenoksyd (15 ml) ved 0°. Blandingen ble omrort i 1 time, i lopet av hvilken tid temperaturen steg til 20° og suspensjonen ble klar. Den resulterende gule opplosningen ble vasket med 2,5%'ig vandig natriumbikarbonatopplosning (50 ml) og deretter 2N-saltsyre (50 ml), hvoretter opplosningen ble torket og inndampet til en gul olje^Dette stoffet i etylacetat (20 ml), ble tilsatt dråpevis til omrort petroleum (kp. 40 - 60°) for å gi et gummiaktig bunnfall. Det ovre sjiktet ble dekantert fra og gummien ble kromatografert på en kolonne av silikagel, hvilket ble eluert med diklormetan, inneholdende fra 0 til 10% aceton. Elueringsmiddel-fraksjonene, som inneholder hovedproduktet,ble forenet og inndampet til et skum. Triturering med cykloheksan ga difenylmetyl (1S,6R,7R)-3-brommetyl-7-[2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat-l-oksyd (cis-isomer) som et svakt gult mikrokrystallinsk pulver (13,61 g, 90%); [<x]D- 22° (c 1,0, DMSO); \maks (<E>tOH)281 nm (e 22,200);
v maks (CHBr3) 1800 cm_1 (P-laktam); T( å DMSO) verdier omfatter 1,26 (d, J 8 Hz, NH), 3,86 (dd, J 4 og 8 Hz, 7-H),
8,51 (s, C(CH3)2) og 8,61 (C(CH3)3)..
EKSEMPEL 65
( 6R, 7R)- 3- ( benzotriazol- l- ylmetyl)- 7-[ 2-( 2- karboksyprop- 2-yloksyimino)- 2-( fur- 2- yl) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre
( cis- isomer)
Difenylmetyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-[2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylat-l-oksyd (cis-isomer) (1,51 g) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble omrort med benzotriazol (480 mg) i 4 dager. Opplosningen ble fortynnet med diklormetan og deretter vasket to ganger med 2N-saltsyre. Opplosningen ble deretter torket og inndampet, og hovedproduktet ble isolert fra resten ved kolonne-kromatografi på silikagel, med kloroform inneholdende 0 til 10 volum-% for elusjon. Dette materiale (700 mg) i N,N-dimetylformamid (2 ml) med kaliumjodid (665 mg) ved -10° ble behandlet med acetylklorid (0,14 ml). Suspensjonen ble omrort i 1,25 timer og ble så oppvarmet langsomt til 0°, og ble deretter tilsatt dråpevis til vann (40 ml), inneholdende natriummetabisulfitt (0,5 g). Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med vann, torket og renset ved kromatografi på silikagel, eluerende med diklormetan, inneholdende fra 0 til 3
volum-% aceton.
Diesteren som således ble erholdt (520 mg), sammen med anisol
(0,5 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml) ved 25°
1 1 time. Opplosningen ble deretter tilsatt dråpevis under
omroring til mettet vandig natriumbikarbonat (50 ml) og is (25 g).Blandingen ble omrort, hvoretter etylacetat ble tilsatt. Det vandige sjiktet ble separert og surgjort under etylacetat til pH 2. Det organiske sjiktet ble separert, og det vandige sjiktet ekstrahert med mer etylacetat. De forente ekstraktene ble torket og konsentrert til en olje, hvilken ble tilsatt dråpevis til omrort petroleum (kp. 40 - 60°). Det hvite bunnfallet ble'filtrert fra, vasket med petroleum og torket for å gi tittel-dikarboksylsyren som et hvitt pulver (350 mg, 31%); [cc]D + 37° (c 1,02, DMSO); ^maks (pH 6 fosfat-buffer) 269 nm (£.23,600):s) . (Nujol) 1780 cm"1
' ' maks J
((3-laktam) ; X (d^-DMSO) verdier omfatter 0,40 (d, J 8 Hz, NH) , 4,11 (dd, J 5 og 8 Hz, 7-H) og 8,53 (s, C(CH3)2).
I
EKSEMPEL 66 Forbindelsen som er oppfort i tabell 9 ble fremstilt fra
det anvendte nukleofil, under anvendelse av metoden ifolge eksempel 65.
i
EKSEMPEL 67 Pivaloyloksymetyl ( 6R, 7R)- 3- karbamoyloksymetyl- 7-[ 2- karboksymetoksyimino- 2-( fur- 2- yl) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylat
( cis- isomer)
En omrort opplosning av natrium (6R, 7R)-3-karbamoyloksy-metyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylat (cis-isomer) (8,50 g) i dimetylformamid (100 ml) ble behandlet med klormetyl-pivalat (4,68 ml). Opplosningen ble omrort ved romtemperatur i 25 timer og fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige sjiktet ble ytterligere ekstrahert med etylacetat, og de forente ekstraktene ble vasket i rekkefolge med saltopplosning, mettet natriumbikarbonat-opplosning og saltopplosning, og ble deretter torket og inndampet til et lite volum.' Resten ble tilsatt langsomt til omrort petroleum (kp. 40 - 60°, 1,5 liter) og presipitåtet ble oppsamlet, vasket med en petroleumsfraksjon med kokepunkt mellom 40 og 60° og torket i vakuum for å gi en blanding av t-butylesteren av tittelforbindelsen og dets
A 2-analoge (8,32g) , (forholdet A<2>: A<3>^3:2 ved p.m.r.).
En opplosning av denne blanding av isomerer (8,1 g) i diklormetan (75 ml) ble avkjolt til -40° og omrort i lopet av dråpevis tilsetning av m-klorperbenzosyre (2,41 g) i diklormetan (65 ml). Opplosningen ble omrort ved -40° i 1,25 timer og mer m-klorperbenzosyre (1,2 g) i diklormetan ble tilsatt. Etter omroring i ytterligere 40 minutter ble opplosning smidlet inndampet og resten fordelt mellom etylacetat og saltopplosning. Etylacetat-opplosningen ble vasket med natriumbikarbonat-opplosning og saltopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet til et gult skum (9,77 g). Dette ble triturert med eter og et gult fast stoff ble filtrert fra, vasket med eter og torket i vakuum for å gi 1-oksydet av t-butylesteren av tittel-forbindelsen (7,27 g).
En opplosning av dette sulfoksyd (7,07 g) og kaliumjodid
(14,34 g) i dimetylformamid (100 ml) ble omgitt av et is-salt-bad og omrort i lopet av tilsetning av acetylklorid (3,08 ml) i dimetylformamid (15 ml). Opplosningen ble omrort
J i 3,5 timer og mer acetylklorid (1,54 ml) i dimetylformamid ble tilsatt. Opplosningen ble omrort i 1 time og fordelt mellom natrium-metabisulfitt-opplosning og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med natrium-metabisulfitt-opplosning og vann, og ble deretter torket og inndampet til et lite volum. Den resulterende opplosningen ble tilsatt langsomt til overskytende omrort petroleum (kp. 40 - 60°) og det resulterende presipitat ble oppsamlet, vasket med en^petroleumfraksjon med kokepunkt 40 60° og torket i vakuum for å gi pivaloyloksymetyl (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat (cis-isomer) (7 g)5 maks (Et0H) 277 ^ (^-16,540)5 maks (Nujol) 1782 ((3-laktam), 1740 og 1720 cm<-1>(C0NH2); T (d6-DMS0) verdier omfatter 0,25 (d, NH), 3,40 (s, NH2) og 8,8 (s, C(0*3)3).
Den ovennevnte diesteren (1,0 g) ble opplost i trifluoreddiksyre (5 ml), og denne opplosningen ble omrort ved romtemperatur i 15 minutter og ble deretter fortynnet med eter, vasket med vann og inndampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og natriumbikarbonatopplosning og det organiske sjiktet ble ekstrahert igjen med natriumbikarbonatopplosning. De forente vandige ekstraktene ble vasket med etylacetat, surgjort med 2N-saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, torket og inndampet for å gi en olje. Denne ble opplost i et lite volum etylacetat og langsomt tilsatt til et overskudd av omrort petroleum (k.p. 40 - 60°). Det grålig hvite bunnfallet ble oppsamlet, vasket med en petroleumfraksjon med k.p. på mellom 40 og 60° og torket i vakuum for å gi tittel-esteren (0,645 g); X maks ^Et0H^ 278 nm (2 16,900); ^ maks (Nujol) 1778 cm-1 (p-laktam)5
T (d6-DMS0) verdiene omfatter 0,25 (d, NH), 2,16, 3,26,
3,38 (fur-2-yl-protoner) og 4,10 (dd, 7-H).
Natriumsalt-utgangsmaterialet for den ovenstående prosess
ble fremstilt som folger:
Trietylamin (2,58 ml) og dimetylformamid (2 dråper) ble tilsatt til en opplosning av 2-t-butoksykarbonyl-metoksyimino-2-(fur-2-yl)eddiksyre (cis-isomer) (5 g) i torr diklormetan
i (200 ml). Den omrorte opplosningen ble avkjolt til 0° og ok- !
salylklorid (1,58 ml) ble tilsatt. Opplosningen ble omrort
i 1 time og deretter inndampet. Resten ble suspendert i aceton (150 ml) og tilsatt i lopet.av 0,5 timer til en omrort iskjolt opplosning av (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-aminoceph-3-em-4-karboksylsyre (5,08 g) i aceton (150 ml) og vann
(300 ml), inneholdende natriumbikarbonat (3,74 g). Reaksjons- • blandingen ble omrort i 1 time og inndampet for å fjerne aceton. Den vandige resten ble surgjort under eter til pH 1,8 med fortynnet saltsyre og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ytterligere ekstrahert med eter og de forente ekstraktene ble vasket med vann og saltopplosning, torket og inndampet for å gi (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(fur-2-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre (cis-isomer); ^maks ^PH ^ fosfat-buffer) 274,5 nm (£.17,520); vmaks (CHBr3) 1785 ((3-laktam) , 1686 og 1530 cm"1 (CONH) ; (d6-DMS0) verdiene omfatter 0,29 (d, NH) , 4,19 (dd, 7-H) og 4,79 (d, 6-H) .
En omrort opplosning av ovennevnte syre (9,02 g) i aceton (40 ml) ble behandlet emed en opplosning av natrium-2-etyl-heksanoat (2,86 g) i aceton (40 ml). Den resulterende opplosningen ble tilsatt langsomt til en petroleumfraksjon med kokepunkt 40 - 60° (1600 ml) og bunnfallet ble oppsamlet, vasket og torket i vakuum for å gi natrium(6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[2-t-butoksykarbonyl-metoksyimino-2-(fur-2-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylat (cis-isomer) (8,71 g); ^-maks (PH ^ buffer) 274,5 nm (£.17,650): V , (Nujol) 1755 (p-laktam)
," ' " maks
og 1608 cm (C02~.) ; TT (d^-DMSO) verdiene omfatter 0,4 (d,
NH), 4,4 (dd, 7-H) og 4,98 (d, 6-H).
EKSEMPEL 68
( IS, 6R, 7R)- 3- acetoksymetyl- 7- r 2-( 2- karboksyprop- 2- vloksyimino)-2- ( fur- 2- yl) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre- l- oksyd ( cis-isomer)
(a) En opplosning av (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(2-karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre, di-t-butylester (cis-isomer) (1,21 g) i pyridin (25 ml) og vann (1 ml) ved -45° ble behandlet med t-butylhypokloritt (0,3 ml) under kraftig omroring. Etter 2 minutter!
ble 2N-svovelsyrling (1 ml) tilsatt til opplosningen og blandingen ble oyeblikkelig helt i vandig fosforsyre (100
ml, 20 volum-%). Den vandige opplosningen ble ekstrahert med etylacetat og de organiske ekstraktene ble vasket med 0,5N-saltsyre (50 ml), vandig natriumbikarbonatopplosning (50 ml) og vann, deretter torket og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på silikagel-preparative plater, under anvendelse av etylacetat:petroleter (kp. 60 - 80°) (4:1) som elueringsmiddel. Det langsommere lopende bånd ble ekstrahert med etylacetat for å gi diTt-butylesteren av tittelforbindelsen (505mg); v maks (<N>ujol)1798 ((3-laktam) , 1738, 1727, 1715 (acetat ogC02.tBu), 1680 og 1542 cm<-1>(CONH); "-verdier (DMS0-d6) omfatter 0,28 (d, J 8 Hz, NH) , 4,19 (dd, J 5 og 8
Hz, 7-H), 5,02 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,71 og 6,38 (ABq, J 18 Hz, 2-H).
Di-t-butylesteren (0,38 g) i trifluoreddiksyre (5 ml, inneholdende noen få dråper anisol) ble omrort ved romtemperatur i 15 minutter. Opplosningen ble konsentrert i vakuum til en rod olje, fortynnet med etylacetat (2 ml) og tilsatt dråpevis til kraftig omrort petroleter (kp. 60 - 80° (50 ml). Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet, vasket med eter (5 ml)
og torket for å gi tittelsyren (185 mg, 60%); X^a^s(etanol) 276 nm ( & 16,600); V ak (Nujol) 1790 ((3-laktam), 1730 (acetat), 1720 (C02H), 1680 og 1523 (CONH) og 1040 cm"<1>
(S —> 0); Tverdier (DMSO-dg) omfatter 0,21 (d, J 8 Hz, NH) , 4,17 (dd, J 5 og 8 Hz, 7-H), 5,01 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,71 og 6,32 (ABq, J 18 Hz, 2-H), 8,49 (s, C(CH3)2).
Utgangsmaterialet i ovennevnte oksydasjonsprosess ble fremstilt som folger: En opplosning av t-butyl(6R,7R)-7-amino-3-acetoksy-metylceph-3-em-4-karboksylat (1,05 g) i torr diklormetan (10 ml) ble tilsatt til en opplosning av 2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)eddiksyre (cis-isomer) (0,99 g) og dicykloheksylkarbodiimid (0,69 g) i torr diklormetan (10 ml), og blandingen ble omrort ved romtemperatur i 1 time. Opplosningen Ible filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet fikk passere' gjennom en kolonne av silikagel (MFC, 100 - 200 mesh, 2 x 20 cm) under anvendelse av etylacetat:petroleter (kp. 60 - 80°)
(1:1) som elueringsmiddel. Kombinasjon av de egnede fraksjonene ble bestemt ved tynnsjiktskromatografi og ga (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(2-karboksyprop-2-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamdio]ceph-3-em-4-karbdksylsyre, di-t-butylester (cis-isomer) (1,29 g); v maks (CHBr3) 1776 (P-laktam), 1725, 1712 (acetat og C02.tBu), 1678 og 1512 cm<-1>(CONH); T (CDC13) verdiene omfatter 1,90 (d, J 8 Hz, NH), 4,08 (dd, J 5 og 8 Hz, 7-H) og 4,98 (d, J 5 Hz, 6-H).
EKSEMPEL A
Dette eksempel illustrerer utformingen av en farmasoytisk sammensetning.
Tort pulver for injeksjon
Sterilt (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[2-(1-karboksy-cyklopent-l-yloksyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat-dinatriumsalt (cis-isomer) ble fylt i glass-flasker, hvorved det krevede innhold i hver flaske var 500 mg eller 1,00 g av det onskede antibiotika. Fyllingen ble utfort aseptisk under et teppe av nitrogen. Flaskene lukkes under anvendelse av gummi-skiver eller plugger, hvilke holdes i stilling av alumini-um-forseglede ringer, og derved forhindres gassblanding eller tilkomst av mikroorganismer. Produktet er bestemt for for-tynning med vann for injeksjoner eller andre egnede sterile opplosninger kort tid for administrasjon.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en antibiotisk forbindelse med den generelle formel
hvor R betyr tienyl eller' furyl,
Ra og R , som kan være like eller forskjellige, er hver utvalgt fra hydrogen, C^^ alkyl, C2 _4 alkenyl, C3 _7 cykloalkyl, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, karboksy, C0 j-alkoksykarbonyl og cyano, eller R og R kan,sammen med karbonatomet som de er bundet til, danne en C3 _7 cykloalkyliden- eller cyklo-alkenyliden-gruppe,
m og n er hver 0 eller 1, slik at summen av m og n er 0 eller 1, og
Z er en gruppe, hvori 2 karbonatomer forbinder kjerne-svovel-atomet og 4-stillings-karbonatomet
slik at forbindelsen innehar A3 -umetning) eller ikke-toksiske derivater derav, idet nevnte forbindelse er en cis-isomer eller eksisterer som en blanding av cis-og trans-isomerer, inneholdende minst 90% av cis-isomeren, karakterisert ved at(A) man kondenserer en forbindelse med formelen
19
R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, ogZ' betyr en gruppe, hvori 2 karbonatomer forbinder kjerne-svovelatomet og 4-stillings-karbonatomet slik at forbindelsen har A2 eller A3 -umetning, eller et syre-addisjonssalt eller et N-silyl-derivat derav med et acyleringsmiddel tilsvarende en syre med formelen
hvori R, Ra? R13, m og n har den foran angitte betydning og
20
R betyr en karboksyl-blokkerende gruppe, eller(B) hvor Z i formel I betyr gruppen
hvor Y betyr resten av et nukleofil eller et
derivat av resten av et nukleofil, omsetter man en forbindelse med formelen
i
9 b
hvor B, R, R , R , m og n har den foran angitte betydning,
19
hver av R kan uavhengig være hydrogen eller en karboksyl-blokkerende gruppe,
Y' er en erstattbar rest av et nukleofil, og den stiplede linjen som går over 2-, 3- og 4-stillingene indikerer at forbindelsen er en ceph-2-em-eller ceph-3-em-forbindelse
med et nukleofil$ hvoretter, hvis nodvendig og/eller onsket i hvert tilfelle, hvilken som helst av de folgende reaksjoner (C) i enhver passende rekkefolge, utfores:
i) omdannelse av en 'isomer til den onskede A <3-> isomer,
ii) reduksjon av en forbindelse, hvori B betyr S —> 0 for å danne en forbindelse, hvori B er >S,
iii) reduksjon av en 3-azidometyl-forbindelse for å danne en 3-aminometyl-forbindelse,
iv) acylering av en 3-aminometylforbindelse for å danne en 3-acylaminometylforbindelse,
v) reaksjon av en 3-azidometylforbindelse med et dipolarofil for å danne en forbindelse som har en polyazolring forbundet til 3-stillings-karbonatomet via en metylengruppe,
vi) deacylering av en 3-acyloksymetylforbindelse for å danne en 3-hydroksymetyl-forbindelse,
vii) acylering av en 3-hydroksymetyl-forbindelse for å danne en 3-acyloksymetyl-forbindelse,
viii) karbamoylering av en 3-hydroksymetyl-forbindelse for å danne en usubstituert eller substituert 3-karbamoyloksymetyl- forbindelse, og
ix) fjerning av karboksyl-blokkerende grupper;
og endelig (D) gjenvinning av den onskede forbindelse med formel I eller et ikke-toksisk derivat derav, hvis nbdvendig, etter separasjon av isomerer.
2. Fremgangsmåte' ifolge krav 1, karakteri-
sert ved at forbindelsen med formel I eller et ikke-toksisk derivat derav gjenvinnes som cis-isomer som vesentlig er fri for trans-isomer.
3. Fremgangsmåte ifolge krav l^ .eller 2, karakterisert ved at en forbindelse (V) eller et syreaddisjonssalt eller N-silyl-derivat derav kondenseres med et syrehalogenid tilsvarende syren (VI).
4. Fremgangsmåte ifolge krav 3, karakterisert ved at kondensasjonen utfores i nærvær av et syrebindende middel som består av et tertiært amin, en uorganisk base eller et oksiran.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse (V) eller et syre-addisjonssalt eller N-silylderivat derav kondenseres med en syre (VI) i nærvær av et kondensasjonsmiddel bestående av et karbodiimid, karbonyldiimidazol eller et isoksazolinium-salt.
6. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at en forbindelse med
formelen
i j 9 b
hvor R, R , R , m og n har den i krav 1 angitte betydning og
P er utvalgt fra
a) hydrogen,
b) halogen,
c) en gruppe med formelen
hvori R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige,
er utvalgt fra hydrogen, karboksy, cyano, C2 _7 alkoksykarbonyl, C1 _6 alkyl, C5 _7 cykloalkyl, fenyl 4alkyl og C6 _12 mono- eller bicyklisk karbocyklisk aryl, ogd) en gruppe med formelen
hvor Y er utvalgt fra:
d) (i) resten av et nitrogennukleofil som er et tri(C^ _^ alkyl)amin eller et heterocyklisk tertiært amin,
d) (ii) azido,
d) (iii) amino ,
d) (iv) acylamido,
d)(v) et derivat som erholdes ved å omsette en forbindelse, hvori Y betyr azido et acetylenisk, etyl- enisk eller cyano-dipolarofi 1, '
d) (vi) en gruppe med formelen
hvor R <10> og R <11> , som kan være like eller forskjellige, er hver utvalgt fra hydrogen, cyano,
lavere alkyl, fenyl, fenyl substituert med ett eller flere halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro,
amino eller lavere alkylamino; karboksy, lavere alkoksykarbonyl, mono- eller di-aryl-lavere-alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbonyl, aryl-lavere-alkyl, og Cr og R cykloalkyl, og
12
R er utvalgt fra hydrogen, lavere alkyl, fenyl,
fenyl substituert med ett eller flere halogen,
lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino eller lavere alkylamino, aryl-lavere-alkyl, og og C 6 cykloalkyl,
d) (vii) resten av et svovel-nukleofil som er et ti.ourea, ditiokarbamat, tioamid, tiosulfat, tioacid eller ditioacid,
d)(viii) en gruppe med formelen
13
hvori R er en lavere alkyl-, lavere cykloalkyl-, fenyl-lavere-alkyl-, C&_12 mono- eller bicykllsk karbocyklisk aryl eller heterocyklisk gruppe og n er 0, 1 eller 2,d) (ix) en gruppe med formelen
15
hvori R betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl,
lavere alkynyl, lavere cykloalkyl, lavere cykloalkyl-lavere-alkyl, aryl, aryl-lavere-alkyl, hetero-j cyklisk, heterocyklisk-lavere-alkyl, eller enhver ' av de foregående grupper substituert med ett eller flere lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen,
lavere alkyl, nitro, hydroksy, acyloksy, karboksy,
lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbonyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkoksysulfonyl, amino, lavere alkylamino og acylamino,d) (x) en gruppe med formel
16
hvori R er utvalgt fra C1 _7~ alkyl, som kan være avbrutt av et oksygen- eller svovel-atom eller av en imino-gruppe eller substituert med cyano, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, hydroksy, karboksykarbonyl, halogen eller amino; C^^ alkenyl,
som kan være avbrutt av et oksygen- eller svovel-atom eller av en imino-gruppe; lavere cykloalkyl;
karbocyklisk eller heterocyklisk aryl, som kan være substituert med hydroksy, halogen, nitro, amino,
lavere alkyl eller lavere alkyltio; lavere cykloalkyl ^ alkyl; og karbocyklisk eller heterocyklisk aryl C^ _^ alkyl ogd) (xi) en gruppe med formelen
17
hvori R betyr et hydrogen eller en gruppe som
foran definert for R <1> ^ og
A er >0, >S eller >NH,
eller et ikke-toksisk derivat derav blir gjenvunnet.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 6, karakterisert ved at P er en gruppe med formel
hvori Y betyr resten av et nitrogen-nukleofil,
omfattende et pyridin, pyrimidin , pyridazin, pyrazin, pyrazol, imidazol, triazol, tiazol, purin, benzotriazol eller enhver av disse forbindelser substituert med ett eller flere lavere alkyl, c§_^ 2 mono~ eller bicyklisk karbocyklisk aryl, fenyl-lavere-alkyl, lavere alkoksymetyl, acyloksymetyl, formyl, acyloksy, karboksy, forestret karboksy, karboksy-lavere-alkyl, sulfo, lavere alkoksy, fenoksy, fenyl-lavere-alkoksy, lavere alkyltio, fenyltio, fenyl-lavere-alkyltio, cyano, hydroksy, karbamoyl, N-mono (lavere alkyl) karbamoyl, N,N-di (lavere alkyl) karbamoyl, N-(hydroksy-lavere-alkyl)karbamoyl eller karbamoyl-la <y> ere-alkyl-grupper.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 6, karakteri-see r t ved at P er en gruppe med formelen
hvor Y betyr en gruppe
14
hvor R er en diazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, tiatriazolyl-, oksazolyl-, oksadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, benzimidazolyl-, benzoksazolyl-, benzotiazolyl-, triazolopyridyl-eller purinyl-gruppe*
9. Fremgangsmåte ifolge krav 6, karakterisert ved atP betyr en acetoksymetyl- eller karbamoyloksymetyl-gruppe.
10. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
hvor R har den i krav 1 definerte betydning,
R betyr metyl, etyl, propyl, allyl eller fenyl og R betyr hydrogen, karboksy eller en gruppe som
c c d definert for R eller R og R sammen med kar-
bonatomet, til hvilket de er forbundet danner en cyklobutyliden-, cyklopentyliden- eller cyklo-heksyliden-gruppe, og
W er utvalgt fra:
i) hydrogen,
ii) acetoksymetyl,
iii) benzoyloksymetyl,
iv) karbamoyloksymetyl,
v) N-metylkarbamoyloksymetyl,
vi) en gruppe med formelen
-CH=CHR<Z>
hvor Z betyr cyano, karboksy eller C2 _5 alkoksykarbonyl,
vii) en gruppe med formel-CH22 G
hvor G betyr resten av et nitrogen-nukleofil utvalgt fra forbindelser med formel
hvor R betyr hydrogen, karbamoyl, karboksymetyl eller sulfo,
og pyridazin,
viii) azidometyl, og
ix) en gruppe med formelen
hvori R <w> betyr en pyridyl-, diazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl- eller oksadiazolyl-gruppe eller en lavere alkyl- eller fenyl-substituert analog av en slik gruppe,
eller ikke toksiske derivater derav, blir gjenvunnet.
11. Fremgangsmåte ifolge krav 10, karakterisert ved at W betyr en gruppe med formelen
hvori R w betyr N-metylpyrid-2-yl, 1-metyltetrazol-5-yl eller 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl.
12. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
I ifolge krav10 ;
og p betyr 1 eller 2,
eller et ikke-toksisk derivat derav, blir gjenvunnet.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB59517/73A GB1496757A (en) | 1973-12-21 | 1973-12-21 | Cephalosporin derivatives |
GB4300574 | 1974-10-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO744621L true NO744621L (no) | 1975-07-21 |
Family
ID=26265028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO744621A NO744621L (no) | 1973-12-21 | 1974-12-20 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5844675B2 (no) |
AT (1) | AT344888B (no) |
CH (1) | CH617703A5 (no) |
DE (1) | DE2460537C2 (no) |
DK (1) | DK674674A (no) |
ES (2) | ES433226A1 (no) |
FI (1) | FI65258C (no) |
FR (1) | FR2255076B1 (no) |
HU (1) | HU172234B (no) |
IE (1) | IE42144B1 (no) |
IL (1) | IL46302A (no) |
LU (1) | LU71550A1 (no) |
NL (1) | NL7416665A (no) |
NO (1) | NO744621L (no) |
SE (1) | SE7416195L (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144393A (en) | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
US4144392A (en) | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile |
GB1555471A (en) * | 1975-06-19 | 1979-11-14 | Glaxo Lab Ltd | 7 carbamoylalkoxyimino acetamido 3 em 4 carboxylic acidsand derivatives thereof |
CA1093549A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-13 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
US4165430A (en) | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
US4304770A (en) | 1976-04-12 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
US4278670A (en) * | 1976-07-12 | 1981-07-14 | Smithkline Corporation | 7-Alpha-oxyiminoacylcephalosporins |
US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
GB1591439A (en) | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
GB1596278A (en) | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
PH17188A (en) | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
IE49100B1 (en) * | 1978-10-27 | 1985-07-24 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compounds |
FR2457296A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
FR2552432B2 (fr) * | 1983-09-27 | 1985-10-25 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 2-amino thiazol- 4-yl acetique, procede de preparation |
US20040166434A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-08-26 | Dammel Ralph R. | Photoresist composition for deep ultraviolet lithography |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
-
1974
- 1974-12-20 IL IL46302A patent/IL46302A/xx unknown
- 1974-12-20 CH CH1708674A patent/CH617703A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 HU HU74GA00001174A patent/HU172234B/hu unknown
- 1974-12-20 SE SE7416195A patent/SE7416195L/xx unknown
- 1974-12-20 ES ES433226A patent/ES433226A1/es not_active Expired
- 1974-12-20 JP JP49147519A patent/JPS5844675B2/ja not_active Expired
- 1974-12-20 AT AT1020174A patent/AT344888B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 DE DE2460537A patent/DE2460537C2/de not_active Expired
- 1974-12-20 DK DK674674A patent/DK674674A/da unknown
- 1974-12-20 FI FI3713/74A patent/FI65258C/fi active
- 1974-12-20 LU LU71550A patent/LU71550A1/xx unknown
- 1974-12-20 NL NL7416665A patent/NL7416665A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-20 NO NO744621A patent/NO744621L/no unknown
- 1974-12-20 IE IE2639/74A patent/IE42144B1/en unknown
- 1974-12-23 FR FR7442541A patent/FR2255076B1/fr not_active Expired
-
1976
- 1976-09-16 ES ES451604A patent/ES451604A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL46302A (en) | 1978-09-29 |
LU71550A1 (no) | 1976-04-13 |
AU7673574A (en) | 1976-06-24 |
NL7416665A (nl) | 1975-06-24 |
JPS5844675B2 (ja) | 1983-10-04 |
FR2255076B1 (no) | 1978-11-10 |
SE7416195L (sv) | 1975-09-22 |
ES433226A1 (es) | 1977-07-01 |
IE42144B1 (en) | 1980-06-18 |
FI371374A (no) | 1975-06-22 |
IL46302A0 (en) | 1975-03-13 |
ES451604A1 (es) | 1977-12-16 |
HU172234B (hu) | 1978-07-28 |
AT344888B (de) | 1978-08-10 |
CH617703A5 (en) | 1980-06-13 |
FI65258B (fi) | 1983-12-30 |
DE2460537C2 (de) | 1987-01-22 |
FR2255076A1 (no) | 1975-07-18 |
DK674674A (no) | 1975-09-08 |
DE2460537A1 (de) | 1975-07-03 |
JPS50105689A (no) | 1975-08-20 |
FI65258C (fi) | 1984-04-10 |
IE42144L (en) | 1975-06-21 |
ATA1020174A (de) | 1977-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI67555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart (6 7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxi imno)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3-em-4-karboxyla t | |
NO744621L (no) | ||
CS245753B2 (en) | Production method of 7 beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyle acids | |
FR2509310A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
KR830000606B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
US4103084A (en) | 7-(Carboxy substituted α-etherified oximino arylacetamido) cephalosporins having a 3-vinyl or substituted vinyl group | |
DK147683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf | |
HU182960B (en) | Process for preparing cefem-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity | |
US4074047A (en) | 7 2-(Aminocarbonylalkoxyimino)acetamido! derivatives of cephalosporin | |
US4165430A (en) | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group | |
NO793688L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater | |
NO874690L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner. | |
CA1059991A (en) | CEPHALOSPORINS HAVING A 7-(CARBOXY SUBSTITUTED .alpha.-ETHERIFIED OXIMINOARYLACETAMIDO) GROUP | |
US4492692A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4385177A (en) | Cephalosporins having a carbamoylalkoxyiminoarylacetamido group at 7-position | |
US4144392A (en) | Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile | |
KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
NL8001673A (nl) | Cefalosporine-antibiotica. | |
US4162360A (en) | 3-Carbamoyloxymethyl-7-substituted oximino acetamido cephalosporanic acid derivatives | |
NL7907881A (nl) | Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
KR870000611B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
CA2053456C (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
NL8501324A (nl) | Cefalosporineantibiotica en werkwijze voor het bereiden en toepassen van deze antibiotica. | |
JPH07508274A (ja) | アルファロスポリンおよび1−カルバ−1−デチアセファロスポリン |