CH617703A5 - Process for the preparation of the syn-isomer or of a mixture of syn- and anti-isomers of novel antibiotically active 7 beta -acylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acids - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 65 syn-Isomers oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomer, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, von neuen antibiotisch wirksamen 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren der Formel I

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r-c-co-nh men, wie Proteus- und Pseudomonas-Stämme, aufweisen, einem chemotherapeutischen Bedürfnis entspricht.

Es wurde nun gefunden, dass dieses Bedürfnis mit Hilfe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in 7-Stellung s eine Acylamidogruppe der Formel

(I)

\

I

0-(ch0) -c-2 m ,

R

cooh

(ch0) -cooh 2 n worin

B >S oder >S-»0;

R Thienyl oder Furyl;

Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-Gt-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naph-thyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2-C5-Alkoxycarbonyl oder Cyano; oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C3-C7-Cycloalkyliden oder C3-C7-Cycloalkenyliden;

m und n jeweils Null oder 1, wobei die Summe aus m und n Null oder 1 ist; und

Z eine das Kernschwefelatom und das Kohlenstoffatom in 4-Stellung verbindende Brücke mit 2 Kohlenstoffatomen, welche Substituenten tragen können, und wobei zwischen dem C3-und Gt-Atom der Brücke eine Doppelbindung vorliegt, bedeuten, bzw. von deren nicht-toxischen Derivaten.

Von diesen Verbindungen sind insbesondere diejenigen bevorzugt, bei denen B>S bedeutet.

Die vorliegenden Cephalosporin-Verbindungen werden unter Bezugnahme auf «Cepham» [J. Amer. Chem. Soc. 84 (1962) 3400] benannt; der Ausdruck «Cephem» bezieht sich auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung.

Cephalosporin-Antibiotika werden in weitem Umfang zur Behandlung von Erkrankungen verwendet, die durch patho-gene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, beispielsweise bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent sind, sowie bei der Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind. Bei vielen Anwendungen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Mikroorganismen aufweist, und es wurde viel Forschungsarbeit für die Entwicklung von verschiedenen Arten von Breitspektrum-Cephalospo-rin-Antibiotika geleistet.

Zur Zeit besteht ein wesentliches Interesse an der Entwicklung von Breitspektrum-Cephalosporin-Antibiotika, die eine hohe Aktivität gegen gramnegative Organismen besitzen. Die bestehenden, im Handel erhältlichen ß-Lactam-Antibiotika neigen dazu, eine relativ niedrige Aktivität gegen bestimmte gramnegative Organismen, wie Proteus-Organismen, aufzuweisen, die zunehmend Infektionsursache bei Menschen sind, und sind ferner im allgemeinen gegen Pseudomonas-Organis-men im wesentlichen inaktiv. Bestimmte Pseudomonas-Orga-nismen sind gegenüber der Mehrzahl der bestehenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen resistent, und die praktische therapeutische Anwendung von Aminogly-kosid-Antibiotika, wie Gentamicin, die eine Pseudomonas-Aktivität aufweisen, neigt auf Grund der hohen Toxizität dieser Verbindungen dazu, beschränkt oder kompliziert zu sein. Es ist bekannt, dass die Cephalosporin-Antibiotika normalerweise beim Menschen eine niedrige Toxizität aufweisen, so dass die Entwicklung von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika, die eine hohe Aktivität gegen gramnegative Organis-

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55

R-C-CO-NH-

II

N

10

Ra

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^0-(CH2)m-C-(CH2)n-C00H Rb aufweisen und in Form des syn-Isomers oder als Gemisch von syn- und anti-Isomer, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, vorliegen, befriedigt werden kann.

Die Bezeichnung syn- und anti-Isomer erfolgt dabei im Hinblick auf die Konfiguration des Restes

Ra

I

-0-(CH2)m-C-(CH2)n-C00H Rb in Bezug auf die Carboxamidogruppe. Die syn-Konfiguration wird, wie folgt, dargestellt.

30

R-C-CO-NH-

N

Ra

35

0-(CH2)m-C—(CH2)n-COOH,

Rb wobei diese Konfiguration auf der Grundlage der Arbeit von Ahmad und Spenser [Can. J. Chem., 1961, 39 (1340)] zugeordnet wird.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität, die sich insbesondere durch eine hohe Aktivität gegen gramnegative Mikroorganismen einschliesslich denjenigen, die ß-Lactamasen bilden, auszeichnet, und besitzen ferner eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die durch einige gramnegative Organismen erzeugt werden. Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen ist ihre hohe Aktivität in vitro gegen gramnegative Organismen, wie Enterobacter clocae, Serratia marcescens und Klebsiella aerogenes. Die Verbindungen weisen eine besonders hohe Aktivität gegen Stämme von Escherichia coli, Haemophilus influenzae und Proteus-Organismen, z. B. Stämme von Proteus morganii und Proteus mirabilis, auf.

Verbindungen, worin mindestens eines von Ra und Rb keinen Wasserstoff darstellt, besitzen auch eine ausserordentlich hohe Aktivität gegen Pseudomonas-Organismen, z. B. Pseudomonas aeroginosa-Stämme.

Bedeuten Ra und/oder Rb Ci-Gt-Alkyl, so kommen hierfür Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und Butyl in Betracht. Als Beispiele für C2-Gt-Alkenyl sind Vinyl und Allyl; für C3-C7-Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclo-hexyl; und für C2-C5-Alkoxycarbonyl Äthoxycarbonyl zu nennen. Bedeuten Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-C7-Cycloalkyliden-oder C3-C7-Cycloalkenylidengruppe, so kommen hierfür insbesondere Cyclobutyliden, Cyclopentyliden und Cyclohexyl-iden in Betracht.

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Als «nicht-toxische» Derivate werden diejenigen Derivate der Verbindungen der Formel I bezeichnet, die in der verabreichten Dosierung physiologisch verträglich sind, insbesondere Salze und Ester.

Nicht-toxische Salzderivate, die aus den Verbindungen der Formel I gebildet werden können, umfassen Salze von anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalze), Salze von organischen Basen (z. B. Procain-, Phenyläthylben-zylamin, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanol-amin, Triäthanolamin- und N-Methylglucosamin-Salze) und gegebenenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder quervernetztem Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymer-Harz, das Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder gegebenenfalls Sulfonsäuregruppen enthält, oder gegebenenfalls mit einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, z. B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden. Die Verwendung von hochlöslichen Salzen der Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) ist im allgemeinen bei der therapeutischen Anwendung von Vorteil, da solche Salze sich bei der Verabreichung schnell im Körper verteilen. Wenn jedoch unlösliche Salze von Verbindungen der Formel I für besondere Anwendungen erwünscht sind, z. B. zur Verwendung in Depot-Präparaten, können solche Salze in üblicher Weise, z. B. mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.

Biologisch verträgliche, metabolisch labile Esterderivate, die aus den Verbindungen der Formel I gebildet werden können, umfassen z. B. Acyloxymethylester, z. B. niedrig-Alkanoyloxy-methylester, wie Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethyl-ester.

Wenn der Rest R in den vorstehenden Formeln einen Furyl-rest darstellt, so kann dieser ein Fur-2-yl oder Fur-3-yl-Rest sein, und wenn R einen Thienylrest darstellt, so kann dieser ein Thien-2-yl- oder Thien-3-yl-Rest sein.

Wenn Ra und Rb in den vorstehenden Formeln unterschiedlich sind, kann das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetrie-Zentrum umfassen. Somit können Verbindungen der Formel I, worin Ra und Rb verschieden sind, in Form der Diastereoisomere oder auch als deren Mischungen vorliegen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können in 3-Stellung unsubstituiert sein oder in dieser Stellung irgendeinen aus der Vielzahl der Substituenten tragen, die in der Literatur beschrieben sind, die sich auf Cephalospo-rin-Verbindungen bezieht, wobei das charakteristische Merkmal der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die 7-Acylamidogruppe ist.

Zu den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zählen beispielsweise diejenigen der Formel II

r-c-co-nh n

(II)

°-(Cli2)m-r(C1I2)n rb •

cooh •cooh worin R, Ra, Rb, m und n die vorstehenden Bedeutungen haben und P ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder einen organischen Rest, z. B. einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder s unsubstituierten organischen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, darstellt, und ihre nicht-toxischen Derivate.

Bedeutet P einen ungesättigten organischen Rest, so kann dieser der Formel

-CH= C

R2

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entsprechen.

In dieser Formel bedeuten R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Carboxy, Cyano, C2-C7-Alkoxy-carbonyl (z. B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl) oder einen 20 aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatischen oder aromatischen Rest.

Als aliphatische Reste kommen insbesondere Alkylreste, vorzugsweise Ci-Cö-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Propyl, als cycloaliphatische Reste solche mit 5 bis 7 Koh-25 lenstoffatomen, z. B. C5-C7-Cycloalkyl, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl, und als aliphatische Reste solche mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie Benzyl und Phenyläthyl, in Betracht.

Beispiele für aromatische Reste sind mono- und bicyclische 30 carbocyclische Arylreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, z. B. Phenyl, Nitrophenyl, Tolyl und Naphthyl. Typische substituierte Vinylgruppen der vorstehenden Formel umfassen 2-Carb-oxyvinyl, 2-Methoxycarbonylvinyl, 2-Äthoxycarbonylvinyl und 2-Cyanovinyl.

35 P kann auch eine substituierte Methylgruppe der Formel

-CH2Y

sein, worin Y ein Atom oder eine Gruppe darstellt, z. B. den 40 Rest eines Nucleophils oder ein Derivat eines Restes eines Nucleophils. Somit kann Y z. B. von einer Vielzahl von nucleophilen Substanzen abgeleitet werden, die sich dadurch auszeichnen, dass sie ein nucleophiles Stickstoff-, Kohlenstoff-, Schwefel- oder Sauerstoff-Atom enthalten und die ausführ-45 lieh in den Patentschriften und der Literatur, die sich auf die Cephalosporin-Chemie beziehen, beschrieben sind. Beispiele für solche Nucleophile umfassen:

Stickstoff-Nucleophile so Beispiele für Stickstoff-Nucleophile umfassen tertiäre aliphatische, aromatische, aliphatische und cyclische Amine, z. B. Tri-(Ci- bis C6-alkyl)-amine, wie Triäthylamin, und heterocyclische tertiäre Amine. Die heterocyclischen tertiären Amine können gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Hete-55 roatome zusätzlich zum basischen Stickstoffatom enthalten, und sie können substituiert oder unsubstituiert sein. Die heterocyclischen tertiären Amine können somit z. B. sein ein Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrazol, Imidazol, Triazol oder Thiazol; ein kondensiertes bi- oder poly-cyclisches Ana-60 logon eines dieser Heterocyclen, z. B. Purin oder Benzotriazol; und jegliches der vorstehenden Amine substituiert durch eine oder mehrere aliphatische (z. B. niedrig-Alkyl- wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-), Aryl- (z. B. Ce- bis C12-mono- oder bicyclische carbocyclische Aryl-, wie Phenyl- oder 65 Naphthyl-), araliphatische (z. B. Phenyl-niedrig-alkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthyl-), niedrig-Alkoxymethyl- (z. B. Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, n-Propoxymethyl- oder Isopropoxymethyl-), Acyloxymethyl- (z. B. niedrig-Alkanoyl-

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oxymethyl-, wie Acetoxymethyl-), Formyl-, Acyloxy- (z. B. niedrig-Alkanoyloxy-, wie Acetoxy-), Carboxy-, veresterte Carboxy- (z. B. niedrig-Alkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbon-yl-), Carboxy-niedrig-alkyl- (z. B, Carboxymethyl-), Sulfo-, niedrig-Alkoxy- (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxy-), Aryloxy- (z. B. Phenoxy-), Aralkoxy- (z. B. Benzyloxy-), Alkylthio- (z. B. Methylthio- oder Äthylthio-), Arylthio-, Àralkylthio-, Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, N-Mono-niedrig-alkylcarbamoyl- (z. B. N-Methylcarbamoyl-oder N-Äthylcarbamoyl-), N,N-Di-niedrig-alkylcarbamoyl-(z. B. N,N-Dimethylcarbamoyl- oder N,N-Diäthylcarbamoyl-), N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-carbamoyl)- (z. B. N-(Hydroxy-methyl)-carbamoyl- oder N-(Hydroxyäthyl)-carbamoyl-) oder Carbamoyl-niedrig-alkyl- (z. B. Carbanoylmethyl- oder Carba-moyläthyl-) Gruppen. Beispiele für Reste Y, die aus nucleo-philen heterocyclischen tertiären Aminen der vorstehenden Art erhalten werden können, umfassen Pyridinium, 3- und 4-Carbamoylpyridinium, 3-Carboxymethylpyridinium, 3-Sulfo-pyridinium, Thiazol-3-yl, Pyrazol-l-yl, Pyridazinium und Benzotriazol-l-yl.

Eine andere Klasse von Stickstoff-Nucleophilen umfasst Azide, z. B. Alkalimetallazide, wie Natriumazid.

Wenn der Rest Y ein Derivat eines Restes eines Stickstoff-Nucleophils ist, kann er z. B. ein Aminorest oder ein Acyl-amidorest sein. Verbindungen, worin Y Amino ist, können aus der entsprechenden Verbindung, in der Y Azido darstellt, durch Reduktion abgeleitet werden, z. B. durch katalytische Hydrierung des Azids unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin. Verbindungen, worin Y eine Acylamidogruppe darstellt, können durch Acylierung einer Verbindung, worin Y Amino darstellt, z. B. nach jeglicher Methode, die zur Acylierung eines Aminocephalosporins geeignet ist, z. B. Reaktion der Aminoverbindung mit einem Säuxechlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid einer Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht, und einer anderen Säure, abgeleitet werden.

Verbindungen, worin Y Amino darstellt, können auch mit einem substituierten Isocyanat oder Isothiocyanat umgesetzt werden, um Harnstoff- oder Thioharnstoff-Derivate zu erhalten.

Andere Verbindungen, worin Y ein Derivat eines Restes ■eines Stickstoff-Nucleophüs ist, können durch Umsetzung einer Verbindung, worin Y Azido darstellt, mit einem Dipolarophil erhalten werden. Beispiele für geeignete Dipolarophile umfassen acetylenische, äthylenische und Cyano-Dipolarophile.

Acetylenische Dipolarophile können durch die Formel R'-feC'R4

bezeichnet werden, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen darstellen.

Im allgemeinen ist es bevorzugt, dass R3 und vorzugsweise auch R4 elektronegativer Nato sind. Beispiele für solche Reste umfassen Cyano, CO2R5, COR5 (worin R5 z. B. Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl oder niedrig-Aralkyl bedeutet) und Trihalogenmethyl, z. B. Trifluormethyl.

Jedoch können R3 und vorzugsweise auch R4 elektropositiv, z. B. Alkoxy oder Alkylamino, sein.

R3 und R4 können zusammen mit der acetylenischen Gruppe ein Ringsystem bilden, wie z. B. in einem Arin.

Wenn R3 und R4 einzelne Atome oder Gruppen darstellen, die identisch sind, entsteht bei der Reaktion mit dem Azidoce-phalosporin eine einzige Verbindung. Wenn sie jedoch unterschiedlich sind, wird im allgemeinen eine Mischung der Stellungsisomeren erhalten.

Äthylenische Dipolarophile können die Formel

R7 R9

aufweisen, worin R6, R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen darstellen. Obwohl R6, R7, R8 und R9 alle Wasserstoff darstellen können, reagiert Äthylen per se ebenso wie Acetylen mit Azidogruppen träge bzw. schleppend. R6 und R8 können zusammen eine cyclische Struktur, z. B. eine carbocyclische Struktur, mit der äthenoi-den Gruppe derart bilden, dass die Doppelbindung gespannt ist. Beispiele für äthylenische Dipolarophile, die gespannte Doppelbindungen enthalten, umfassen Norbornene, trans-Cycloalkene und Acenaphthylen.

Weitere äthylenische Dipolarophile, die verwendet werden können, umfassen Verbindungen der Formel R6 • R7C=CR8 • R9, worin mindestens eines von R6, R7, R8 und R9 eine elektronegative Gruppe ist. R6 und R8 können somit identische elektronegative Gruppen sein, wobei R7 und R9 gewünschtenfalls andere Gruppen sind. R7 und R9 können somit zusammen ein Ringsystem bilden. Beispiele für solche Dipolarophile umfassen Benzochinon und kernsubstituierte 'Benzochinone und Maleimid. Ferner können R6, R7, R8 und R9 alle identische elektronegative Gruppen sein. Elektronegative Gruppen, die verwendet werden können, umfassen diejenigen, die im Abschnitt über acetylenische Dipolarophile aufgeführt wurden, und Beispiele für solche Verbindungen umfassen somit Dicyanoäthylen und niedrig-Mono- und -Dialkoxycarbonyläthylene.

Eines oder mehrere von R6, R7, R8 und R9 können gewünschtenfalls elektropositiv sein.

Cyanoverbindungen, insbesondere diejenigen, die durch elektronegative Gruppen aktiviert sind, können als Cyano-Dipolarophile wirken. Beispiele für solche Dipolarophile umfassen niedrig-Alkoxycarbonyl-cyanide und Dicyan.

Kohlenstoff-Nucleophile

Beispiele für Kohlen-Nucleophile umfassen anorganische Cyanide, Pyrrole und substituierte Pyrrole, z. B. Indole, und Verbindungen, die stabilisierte Carbanionen liefern, z. B. Acetylene und Verbindungen mit ß-Diketongruppen, z. B. Acetessig- und Malon-säureester und Cyclohexan-l,3-dione oder Enamine, Inamine oder Enole.

Die Kohlenstoff-Nucleophile können somit Cephalosporin-Verbindungen liefern, die sich dadurch auszeichnen, dass sie einen Substituenten in der 3-Stellung aufweisen, in dem eine Carbonylgruppe mit dem Cephalosporinkern über zwei Kohlenstoff atome gebunden ist. Solche Verbindungen können somit als Substituenten in 3-Stellung einen Rest der Formel

RIO

eCH2 ■ C • CO • R12 R11

aufweisen, worin R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt werden unter Wasserstoff; Cyano; niedrig-Alkyl, z. B. Methyl oder Äthyl; Phenyl; Phenyl, substituiert, z. B. durch Halogen, niedrig-Älkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Carboxy; niedrig-Alkoxycarb-onyl; Mono- oder Diaryl-niedrig-alkoxycarbonyl; niedrig-Alkylcarbonyl; Aryl-niedrig-alkyl oder C5- oder C6-Cycloalkyl und R12 ausgewählt wird unter Wasserstoff; niedrig-Alkyl, z. B.

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IS

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Methyl oder Äthyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch z. B. Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Aryl-niedrig-Alkyl oder Cs- oder Ce-Cycloalkyl.

Schwefel-Nucleophile Beispiele für Schwefel-Nucleophile umfassen Thioharnstoffe inbegriffen die aliphatisch, aromatisch, araliphatisch, alicy-clisch und heterocyclisch substituierten Thioharnstoffe, Dithio-carbamate, aromatische, aliphatische und cyclische Thioamide, z. B. Thioacetamid und Thiosemicarbazid, Thiosulfate, Thiole, Thiophenole, Thiosäuren, z. B. Thiobenzoesäure oder Thiopi-colinsäure, und Dithiosäuren.

Eine Klasse von Schwefel-Nucleophilen umfasst diejenigen Verbindungen der Formel R13 • S(0)nH, worin R13 einen aliphatischen Rest, z. B. niedrig-Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-Rest; einen alicyclischen Rest, z. B. niedrig-Cycloal-kyl-, wie Cyclohexyl- oder Cyclopentyl-Rest; einen aromatischen Rest, z. B. Cö- bis Ci2-mono- oder bicyclischen carbocy-clischen Aryl-, wie Phenyl- oder Naphthyl-Rest; einen aliphatischen Rest, z. B. Phenyl-niedrig- (z. B. Ci- bis Gt-)-alkyl-, wie den Benzyl-Rest ; oder einen heterocyclischen Rest darstellt und n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet. Eine bevorzugte Klasse von Nucleophilen der vorstehenden Formel sind diejenigen der allgemeinen Formel R14SH, worin R14 aliphatisch, z. B. niedrig-Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder n-Propyl, oder niedrig-Alkanoyl, wie Acetyl; araliphatisch, z. B. Phenyl-niedrig-Alkyl, wie Benzyl oder Phenäthyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkyl; alicyclisch, z. B. Cycloalkyl, wie Cyclo-pentyl oder Cyclohexyl; aromatisch, z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl; oder ein heterocyclischer Rest, der mindestens einen 5- oder 6-gliedrigen Ring enthält und ein oder mehrere Hete-roatome ausgewählt unter O, N und S aufweist, ist. Solche heterocyclischen Reste R14 können substituiert sein, and Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen umfassen Thia-diazolyl, z. B. 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl; Diazolyl; Tria-zolyl, z. B. Triazol-4-yI; Tetrazolyl, z. B. l-Methyltetrazol-5-yl, l-Äthyltetrazol-5-yl oder l-Phenyltetrazol-5-yl; Thiazolyl; Thiatriazolyl; Oxazolyl; Oxadlazolyl, z. B. 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl; Pyridyl, z. B. N-Methylpyrid-2-yl; Pyrimidyl; kondensierte heterocyclische Ringsysteme, wie Benzimidazol-yl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl* wie Benzothiazol-2-yl, Triazolopyridyl oder Purinyl; und substituierte Derivate solcher kondensierter Ringsysteme, z. B. Nitrobenzothiazol-2-yl, wie 5- oder 6-Nitrobenzothiazol-2-yl.

Sauerstoff-Nucleophile Beispiele für Sauerstoff-Nucleophile umfassen Wasser, Alkohole, z. B. Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Prapanol und Butanol, und niedrig-Alkan- und -Alken-sauren,

Der Ausdruck «Sauerstoff-Nucfeophil» umfasst somit Verbindungen der allgemeinen Formel R15OH,. worin der Rest Ris sein kann: niedrig-Alkyl (zl B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl); niedrig-Alkenyl (z. B.

Allyl); niedrig-Alkinyl (z. B. Propinyl); niedrig-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclopentvl oder Cyclohexyl); niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkyl (z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclopen-tylmethyl oder Cyclohexyläthyl); Aryl (z. B. Phenyl oder Naphthyl); Aryl-niedrig-alkyl (z. B. Benzyl); ein heterocyclischer Rest (z. B. ein heterocyclischer Rest, wie für R14 definiert, wie N-Methylpyrid-2-yl); ein heterocyclischer niedrig-Alkyl-Rest (z. B. Furfuryl); oder jeglicher dieser Reste, substituiert z. B. durch eines oder mehrere ausgewählt unter niedrig-Alkoxy (z. B. Methoxy oder Äthoxy), niedrig-Alkyl-thio (z. B. Methylthio oder Äthylthio), Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), niedrig-Alkyl (z. B. Methyl oder Äthyl), Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Carbalkoxy, niedrig-Alkyl-

carbonyl, niedrig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkoxysulfonyl,

Amino, niedrig-Alkylamino oder Acylamino.

Wenn Wasser das Nucleophil ist, werden die 3-Hydroxymeth-yl-Cephalosporin-Verbindungen erhalten. Solche 3-Hydroxy-methyl-Verbindungen und deren nicht-toxische Derivate können eine antibakterielle Aktivität aufweisen, und es ist zu bemerken, dass sie Metabolite von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin P Acetoxymethyl darstellt, sein können. 3-Hydroxymethyl-Cephalosporine können acyliert werde, werden, um Derivate zu erhalten, die die Gruppe 3-CH2 • O • -CO ■ R16 oder 3-Œfc • O ■ CO • AR17 aufweisen, worin A O, S oder NH darstellt, R16 einen organischen Rest darstellt und R17 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt.

Der Rest R16CO- oder R17A • CO- kann unter der grossen Klasse solcher Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind, und kann bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweisen. R16 und gegebenenfalls R17 können somit jeweils einen Kohlenwasserstoffrest oder einen solchen Rest, der ein oder mehrere Atome oder Gruppen als Substituenten trägt,

sein und können somit aus der nachstehenden, nicht als vollständig zu erachtenden Liste ausgewählt werden:

i) CnH2n+1, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt,

z. B. 1 bis 4. Der Rest kann gerad- oder verzweigtkettig sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein oder durch Cyano, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxycarbonyl (HOOC • CO • ), Halogen (z. B. Chlor, Brom oder Jod) oder Amino substituiert sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl und 2-ChIoräthyI.

ii) CnH2n-i, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Der Rest kann gerad- oder verzweigtkettig sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein. Beispiele für solche Gruppen innfassen Vinyl und Propenyl.

iii) R1S, worin R18 carbocyclisches Aryl (z. B. Ce- bis Cimano- oder bicyclisches carbocyclisches Aryl), heterocy-disches Aryl (z. B. umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der mindestens eines ausgewählt unter O, N und S enthält), niedrig-Cycloalkyl, substituiertes Aryl und substituiertes Cycloalkyl ist. Beispiele für diesen Rest umfassen: Phenyl; substituiertes Phenyl, z. B. Hydroxyphenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Tolyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Methoxyphen-yl oderMethylthiophenyl; Thien-2- und -3-yl; Pyridyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl; Cyclopropyl; Sydnon; Naphthyl; und substituiertes Naphthyl z. B. 2-ÄthoxynaphthyI.

iv) RI8(CH2)m, worin R18 die vorstehend unter iii) angegebene Bedeutung hat und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Beispiele für diesen Rest umfassen Methyl, Äthyl oder Butyl, substituiert durch die verschiedenen typischen Gruppen R1S, die vorstehend unter iii) aufgeführt wurden, z. B. niedrig-Cycloalkyl-Ci- bis Ct-alkyl und carbocyclisches oder heterocy-clisches Aryl-Ci- bis Gi-alkyl, wie Benzyl und die geeigneten substituierten Benzylgruppen.

Die Substituenten in 3-Stellung der vorstehenden Art umfassen somit niedrig-Alkanoyloxymethyl-Reste, wie Acetoxymethyl und Isobutyryloxymethyl, niedrig-Alkenoyloxymeth-yl-Reste, wie Crotonyloxymethyl; Aroyloxymethyl-Reste, wie Benzoyloxymethyl; Carbamoyloxymethyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamoyloxymethyl, wie N-Methylcarbamoyloxymeth-yl und N-(Halogenalkyl)-carbamoyloxymethyl, wie N-(2-Chloräthyl)-carbamoyloxymethyl.

Eine weitere wichtige Klasse von Cephalosporin-Verbin-dungen sind diejenigen mit der Gruppe -CTfcHal in 3-Stel-lung, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Solche Verbindungen können in erster Linie als Zwischenprodukte bei

6

s

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der Herstellung von aktiven Cephalosporin-Verbindungen wertvoll sein, indem das Halogenatom durch ein Nucleophil, z. B. ein Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltendes Nucleophil, wie vorstehend beschrieben, ersetzt ist.

Der Ausdruck «niedrig», wie er hier zur Bezeichnung von aliphatischen Gruppen verwendet wird, bedeutet, wenn nicht anders angegeben, dass der Rest bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten kann. Der Ausdruck «niedrig» zur Bezeichnung von cycloaliphatischen Resten bedeutet, dass der Rest 3 bis 7 (z. B. 5 bis 7) Kohlenstoffatome enthalten kann.

Eine besonders interessante Gruppe unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stellen diejenigen der Formel III

cooh o-c-cooh

(iii)

dar, worin R die vorstehende Bedeutung hat, Rc Methyl,

Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl darstellt und Rd Wasserstoff, Carboxy oder vorzugsweise einen Rest darstellt, wie er für Rc definiert wurde; oder Rc und Rd zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexyliden-Rest bilden, und W ausgewählt wird unter i) Wasserstoff,

ii) Acetoxymethyl,

iii) Benzoyloxymethyl,

iv) Carbamoyloxymethyl,

v) N-Methylcarbamoyloxymethyl,

vi) einem Rest der Formel

-CH=CHRZ,

worin Rz Cyano, Carboxy oder einen C2- bis Cs-Alkoxycarbon-yl-Rest, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, darstellt,

vii) dem Rest -CH2G, worin G den Rest eines Stickstoff -Nucleophils darstellt, ausgewählt unter Verbindungen der Formel worin Rf Wasserstoff, Carbamoyl, Carboxymethyl oder Sulfo darstellt, und Pyridazin,

viii) Azidomethyl und ix) dem Rest-CH2SRW, worin Rw ausgewählt wird unter Pyridyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl und z. B. durch niedrig-Alkyl oder Phenyl substituierten Varianten dieser Reste, wie N-Methylpyrid-2-yl, 1-Methyltetrazol-5-yl, l-Phenyltetrazol-5-yl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl und 5-Phenyl-l,3,4-oxydiazol-2-yl,

sowie deren nicht-toxischen Derivate.

Diese Verbindungen zeichnen sich durch ein breites Wirkungsspektrum ihrer antibiotischen Aktivität (einschliesslich einer sehr hohen Aktivität gegenüber Stämmen von Haemo-

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philus influenzae und Proteus-Organismen) und eine hohe ß-Lactamase-Stabilität aus und zeigen ferner eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Pseudomonas-Organismen, wie Stämmen von Pseudomonas aeruginosa.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Art auf Grund ihrer besonders hohen Aktivität gegen Proteus- und Pseudomonas-Organismen umfassen die folgenden:

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-

(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridiniummethylceph-

3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-

2-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-

ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-carboxy-

prop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-

ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxypropo-2-yloxyimino)-2-(fur-

2-yl)-acetamido]-3-(trans-2-methoxycarbonyl-

vinyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxypro-2-yloxyimino)-2-(fur-

2-yl)-acetamido]-3-pyridaziniummethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(l-carboxycyclopent-

1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-

3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-

2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridiniummethylceph-

3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(trans-2-carboxyvinyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthio-methyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(l-carboxy-cyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxy-imino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(l-carboxybut-3-enyloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(l-carboxycyclobut-l-yloxyimino)-2-fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridiniummethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthio-methyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(l-carboxy-cyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(l-carboxypropoxy-imino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(3-carboxypent-3-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-

4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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und deren nicht-toxische Derivate, z. B. Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze.

Eine weitere interessante Klasse unter den erfindungsgemäss erhältlichen Cephalosporin-Antibiotika umfasst Verbindungen der Formel IV s h

i.

r-c-co-nh-

n

0'

o-(ch2)p-cooh

R—C—COOH

II

N Ra

\ i

N0-(CH2)m-C-(CH2)n-C00R20 Rb

(VI),

cooh

(iv),

worin R und W die vorstehende Bedeutung haben und p 1 oder 2 ist, und deren nicht-toxische Derivate.

Diese Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität, gepaart mit einer hohen ß-Lactamase-Stabilität. Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen ist ihre hohe Aktivität gegen Stämme von Haemophilus influenzae, gepaart mit ihrer besonders hohen Aktivität gegen Stämme von Escherichia coli und Proteus-Organismen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Art auf Grund ihrer besonders hohen Aktivität gegen Escherichia coli und Proteus-Organismen umfassen die folgenden:

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2'Carboxymethoxy-imino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Azidomethyl-7-[2-carboxymethoxy-imino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxy-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R,7R)-7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

sowie deren nicht-toxische Derivate, z. B. Alkalimetallsalze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel V

h ■

i h0n-

0^

B-

n.

(v),

COOK

1<)

worin

R19 Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe; und Z' eine Z entsprechende Kohlenstoffbrücke mit dem Unterschied, dass die Doppelbindung auch derart angeordnet sein kann, dass eine Ceph-2-em-Verbindung vorliegt, bedeuten, oder ein Säureadditionssalz oder ein Silylderivat dieser Verbindung mit einem, einer Säure der Formel VI

worin R20 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, entsprechen-io den Acylierungsmittel in Form des syn-Isomers oder eines Gemisches von syn- oder anti-Isomeren kondensiert, vorhandene Carboxylschutzgruppen abspaltet und, falls man von einer Ceph-2-em-Verbindung ausgegangen ist, die erhaltene Ceph-2-em-Verbindung zur entsprechenden Ceph-3-Verbin-ls dung isomerisiert.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin B >S-»0 bedeutet, können zu den entsprechenden Verbindungen, worin B >S bedeutet, reduziert werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyl-20 oxysulfoniumsalzes, das durch Reaktion mit z. B. Acetyl-chlorid im Falle des Acetoxysulfoniumsalzes in situ hergestellt wurde, wobei die Reduktion z. B. mit Hilfe von Natriumdithio-nit oder des Jodidions, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. 25 Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von — 20 bis + 50 ° C durchgeführt werden.

Umgekehrt können erhaltene Verbindungen der Formel I, worin B >S bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen, 30 worin B >S-»0 bedeutet, oxydiert werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Persäure. Die Isomerisierung erhaltener Ceph-2-em-Verbindungen zu den entsprechenden Ceph-3-em-Verbindungen kann mit Hilfe einer Base durchgeführt werden.

35 Werden die Verfahrensprodukte als Mischung der syn- und anti-Isomere erhalten, so kann das syn-Isomer z. B. durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Die syn- und anti-Isomere können durch geeignete Techniken, z. B. durch ihre Ultraviolettspektren, 40 durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch deren NMR-Spektren, voneinander unterschieden werden. So zeigt z. B. das NMR-Spektrum von DMSO-d6-Lösungen der syn-Verbindungen der Formel I das Dublett für das Amid-NH bei einem niedrigeren Feld als ähnliche Lösungen der 45 entsprechenden anti-Isomeren. Diese Faktoren können zur Überwachung bzw. Kontrolle von Reaktionen benutzt werden.

Nicht-toxische Derivate der Verbindungen I können auf jede übliche Weise gebildet werden, z. B. gemäss den bekannten Verfahren. So können z. B. Salze von Basen durch Reaktion so der Cephalosporinsäure mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden. Biologisch verträgliche Esterderivate können unter Verwendung üblicher Veresterungsmittel erhalten werden. 1-Oxyde können durch Behandlung der entsprechenden Cephalosporinsulfide mit 55 einem geeigneten Oxydationsmittel, z. B. mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzosäure, oder mit tert.-Butyl-hypochlorit gebildet werden, wobei dieses letztere Reagens üblicherweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, ver-60 wendet wird.

Als Acylierungsmittel kommen bevorzugt Säurehalogenide einer entsprechenden Säure der Formel VI, insbesondere die Säurechloride und Säurebromide, in Betracht. Derartige Acylierungsmittel können dadurch hergestellt werden, dass 65 man eine entsprechende Säure oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, Thionyl-chlorid oder Oxalylchlorid, umsetzt. Die Behandlung des Natrium-, Kalium- oder Triäthylammoniumsalzes der oben

genannten Säure mit Oxalylchlorid ist insofern vorteilhaft, als unter diesen Bedingungen die Isomerisierung minimal ist.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können in wässrigen oder nicht-wässrigen Reaktionsmedien, vorteilhafterweise bei Temperaturen von — 50bis +50°C, vorzugsweise von — 20 bis +30°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone, wie wässriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacet-amid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren solchen Lösungsmitteln. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z. B. Triäthylamin oder Di-methylanilin), anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat) und Oxirane, wie niedrig-1,2-Alkylen-oxyde (z. B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), die den Halogenwasserstoff, der bei der Acylierungsreaktion freigesetzt wird, binden.

Die Säuren der Formel VI können auch in Form der freien Säure als Acylierungsmittel bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung der freien Säuren werden mit Vorteil in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimids, wie N,N'-Diäthyl-, -Dipropyl- oder -Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethyl-aminopropylcarbodümid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliniumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliniumperchlorat durchgeführt. Die Acylierungsreaktionen dieser Art werden vorteilhafterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten der Säuren der Formel VI, wie z. B. ein symmetrisches Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid (z. B. mit Piva-linsäure oder gebildet aus einem Halogenformiat, wie ein niedrig-Alkylhalogenformiat) durchgeführt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. So kann z. B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin gebildet werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphor enthaltenden Säuren (z. B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatische oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Ra oder Rb Carboxy bedeuten, kann es in vielen Fällen notwendig sein, die Carboxygruppe, z. B. durch Substitution mit einer Carboxyl-blockierenden Gruppe, z. B. einer Gruppe, wie sie vorstehend inbezug auf R19 definiert wurde, zu schützen.

Jegliche Umwandlungen von Substituenten in 3-Stellung, die bei der Herstellung von besonderen Verbindungen der Formel I notwendig sein können, können z. B. nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

Ausgangsverbindungen der Formel V, worin Z' die Gruppe darstellt, können z. B. nach den Verfahren der BE-PS 774 480 und der FR-PS 2 165 834 hergestellt werden. Ausgangsmaterialien der Formel V, worin Z' eine Gruppe der Formel

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darstellt, worin Hai ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, können z. B. wie in der DT-OS 2 408 686 beschrieben, hergestellt werden.

Die Säuren der Formel VI können durch Umsetzung einer Glyoxylsäure der Formel VIII

R—CO-COOH (VIII),

worin R die vorstehende Bedeutung hat, oder eines Esters davon mit einem Hydroxylaminderivat der Formel IX

Ra

H2N-0-(CH2)m-C-(CH2)n-C00R20 (IX),

I

Rb worin Ra, Rb, R20, m und n die vorstehenden Bedeutungen haben, erhalten werden. Die erhaltene Säure oder der erhaltene Ester kann in ihre bzw. seine syn- und anti-Isomeren, z. B.

durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation, getrennt werden, wonach Esterderivate zur Bildung der entsprechenden Säure hydrolysiert werden können.

Die genannten Säuren können auch durch Verätherung einer Säure der Formel X

R—C—COOH

II

* (X),

OH

worin R die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt werden, z. B. durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel XI

Ra

I

T—(CH2)m- C -(CH2)n-COOR20 (XI),

Rb worin Ra, Rb, R20, m und n die vorstehenden Bedeutungen haben und T Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Sulfat oder Sulfonat, wie Tosylat, darstellt. Die Trennung der Isomeren kann vor oder nach der Verätherung erfolgen. Die Veräthe-rungsreaktion wird geeigneterweise in Gegenwart einer Base, z. B. Kalium-tert.-butoxyd oder Natriumhydrid, durchgeführt und erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxyd, einem cyclischen Äther, wie Tetra-hydrofuran oder Dioxan, oder einem N,N-disubstituierten Amid, wie Dimethylformamid. Unter diesen Bedingungen wird die Konfiguration der Oximinogruppe durch die Ver-ätherungsreaktion im wesentlichen unverändert beibehalten.

Carboxyl blockierende Gruppen R20 und gegebenenfalls R19, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I oder bei der Herstellung von notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise solche Gruppen, die leicht in einer geeigneten Stufe der Reaktionssequenz, vorteilhafterweise als letzte Stufe, abgespalten werden können. Es kann jedoch in manchen Fällen vorteilhaft sein, biologisch annehmbare, metabolisch labile Carboxyl blockierende Gruppen, wie Acyloxymethylgruppen (z. B. Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese im Endprodukt beizubehalten, um ein biologisch annehmbares Esterderivat einer Verbindung der Formel I zu erhalten.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind dem Fachmann geläufig, wobei eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen in der BE-PS 783 449 ent9

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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10

halten ist. Bevorzugte blockierte bzw. geschützte Carboxyl-gruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonyl-Gruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; und niedrig-Halogenalkoxy-carbonyl-Gruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl blockierende bzw. schützende Gruppe kann anschliessend nach jedem geeigneten, in der Literatur beschriebenen Verfahren entfernt werden, so z. B. durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder durch enzymatisch katalysierte Hydrolysen.

Ist die Carboxylschutzgruppe R20 eine t-Butyl- oder eine Diphenylmethylgruppe, so können die bei der Umsetzung erhaltenen Zwischenprodukte der Formel XII

R-C-CO-NH-

h i

h

1/

0^

N.

R

a

(xii)

cooh

°-(CH2)m"Ì*(CH2)n'C00R

20

b r

selbst antibiotische Eigenschaften haben. Diese sind jedoch im allgemeinen im Vergleich mit denjenigen der Verbindungen der Formel I relativ gering. Die Verbindungen der Formel XII sind ebenfalls neu.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Multidosierungs-behältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können in Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Form eines Pulvers zum Wiederanmachen mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Anwendung vorliegen.

Die antibiotischen Verbindungen können auch in einer geeigneten Form zur Absorption durch den gastro-intestinalen Trakt vorliegen. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Dosiseinheitsform vorliegen und übliche Exci-pienten, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Poly-äthylenglykol oder Siliciumdioxyd; Desintegrierungsmittel, wie Kartoffelstärke; oder annehmbare Netzmittel, wie Natriumlau-rylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach den bekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Präparate können in Form von z.B. wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder auch als trockenes Produkt zum Wiederanmachen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können übliche Additive enthalten, wie z. B. Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zucker-Sirup, Gelatine, Hydroxy-äthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte geniessbare Fette; Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel, die geniessbare Öle umfassen können, z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, Propylenglykol der Äthylalkohol, und Konservierungsmittel, wie z. B. Methyloder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorium formuliert werden, die z. B. übliche Suppositoriengrundstoffe, wie s Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

In der Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen z. B. als intramammare Präparate entweder in lang wirksamen oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden. Im allgemeinen können die Zusammensetzungen von 0,1% 10 aufwärts, z. B. 0,1 bis 99%, vorzugsweise von 10 bis 60%, des aktiven Materials, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils. Die für die Behandlung des erwachsenen Men-ls sehen verwendete Dosierung liegt vorzugweise im Bereich von 500 bis 5000 mg pro Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung, obwohl bei der Behandlung von Pseu-domonas-Infektion höhere tägliche Dosen notwendig sein können.

20 Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicilline, Tetracycline oder andere Cephalosporine, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. 25 Alle Temperatuten sind in °C angegeben. Die Struktur der Verbindungen wurde NMR-spektroskopisch (Herstellungen und Beispiele) und IR-spektroskopisch (nur Beispiele) bestätigt.

so Herstellung 1

2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Der pH-Wert einer Mischung aus 4,2 g Fur-2-ylglyoxyl-säure, 4,5 g tert.-Butoxycarbonylmethoxyamin und 50 ml Was-35 ser wurde mit einer 2n-Natriumhydroxydlösung auf 5,0 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 7,0 erhöht, und die Lösung wurde zweimal mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 1,8 unter Äther angesäuert und 40 weiter mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet und konzentriert, wobei 7,62 g eines Feststoffs erhalten wurden, die aus CCI4 kristallisiert wurden, wobei 3,67 g (46%) der Titelverbindung vom F = 105,1 bis 106,2°C erhalten wurden; 45 Xmax.(pH 6 Phosphatpuffer) 277,5 nm (s = 16 300).

Herstellung 2 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(thien-3-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) Thien-3-ylglyoxylsäure und tert.-Butoxycarbonylmethoxy-amin wurden wie in der Herstellung 1 beschrieben inngesetzt, wobei die Titelverbindung vom F = 102,6 bis 104,4°C (aus CCI4) erhalten wurde; >.max.(pH 6 Phosphatpuffer) 258 nm (s = 13 700).

50

Herstellung 3 2-RS-a-tert.-Butoxycarbonylbenzyloxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

a) i) Eine Mischung aus 24,5 g N-Hydroxyphthalimid, 60 16,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 41 g tert.-Butyl-a-brom-phenylacetat und 225 ml Dimethylsulfoxyd wurde 18 Stunden gerührt und dann in 1,21 Wasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus vergälltem Alkohol (methylated spirits) kristalli-65 siert, wobei 41 g (78%) N-[a-(tert.-Butoxycarbonyl)-benzoyl-oxy]-phthalimid vom F = 120,6 bis 121,5°C erhalten wurden.

ii) Zu einer Lösung von 40 g des vorstehenden Oxyphthali-mids in 500 ml Dichlormethan wurden 11,4 ml 100%iges

11

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Hydrazinhydrat gefügt. Es wurde sofort ein Niederschlag gebüdet. Die Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt, wonach eine ausreichende 5n-Ammoniumhydroxydlösung zugegeben wurde, um den Niederschlag aufzulösen. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde einmal Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet und konzentriert, wobei 25 g (98%) tert.-Butyl-a-(aminooxy)-phenylacetat als farblose Kristalle vom F = 48,2 bis 49,6°C erhalten wurden.

b) Fur-2-ylglyoxylsäure und tert.-Butyl-a-(aminooxy)-phenylacetat wurden wie in der Herstellung 1 beschrieben umgesetzt, wobei die Titelverbindung in 42%iger Ausbeute vom F = 97,9 bis 98,9°C (aus CCk) erhalten wurde; Xmax.(pH 6 Phosphatpuffer) 278 nm (e = 18 400).

Herstellung 4 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Zu einer gerührten Suspension von 0,96 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) in 40 ml Tetrahydrofuran wurden 1,71 g 2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, wonach 25 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben wurden und eine weitere Stunde gerührt wurde. Zu der Mischung wurden 1,78 g tert.-Butylchloracetat zuggegeben, wonach 16 Stunden gerührt wurde und dann in 300 ml Wasser gegossen wurde. Nach dem zweimaligen Waschen mit Äther wurde die wässrige Phase auf einen pH-Wert von 1,7 angesäuert. Die Extraktion mit Äther und Konzentration der gewaschenen (Wasser, gesättigte Salzlösung) und getrockneten Extrakte ergab 2,71 g eines Feststoffes, der aus CCk kristallisiert wurde, wobei sich 0,952 g (33%) der Titelverbindung vom F = 88,3 bis 91,3°C ergaben; A.max. (pH 6 Phosphatpuffer) 270,5 und 288,5 nm (e = 9200 und 10 800).

Herstellung 5 2-(2-tert.-Butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 14,1 g 2-(Fur-2-yl)-2-hydroxyiminoessig-säure (syn-Isomeres) in 100 ml Dimethylsulfoxyd wurde auf einmal zu einer mit einem Magnetrührer gerührten Lösung von 22,4 g Kalium-tert.-butoxyd in 400 ml Dimethylsulfoxyd gefügt, wobei die Reaktionsmischung unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gehalten wurde. Es wurde ein Gel gebildet, welches beim Rühren ein feinverteilter gelber Fest-s stoff wurde. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt, und anschliessend wurde zu der Reaktionsmischung innerhalb 1 Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 24,0 g tert.-Butyl-2-brom-2-methylpropionat in 50 ml Dimethylsulfoxyd gefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene io Lösung 1 weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde in 1,51 Eiswasser gegossen und unter 500 ml Äther mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Die beiden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Äther extrahiert. Die kombinierten 15 Ätherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die kombinierten alkalischen Extrakte wurden unter Äther auf einen pH-Wert von 1,8 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die saure Lösung wurde weiter mit 20 Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert, welches unter Hochvakuum kristallisierte (22,41 g, 83%), Xmax. (EtOH) 272,5 nm (s = 15 400).

25 Der vorstehende Feststoff (22,4 g) wurde aus 25 ml CCk umkristallisiert, wobei 16,42 g (61%) der Titelverbindung erhalten wurden; F = 72,5 bis 74,2°C (73,0°C).

Herstellungen 6 bis 20 30 Methode A

Das Dikaliumsalz von 2-(Fur-2-yI)-2-hydroxyiminoessig-säure (syn-Isomeres) wurde unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff erzeugt und mit dem geeigneten Halo-gen-tert.-butylester wie in der Herstellung 5 beschrieben alky-35 liert. Die Produkte wurden durch Giessen in Wasser, Ansäuern und Extrahieren in üblicher Weise isoliert.

Methode B

Wie Methode A, jedoch unter Verwendung eines Halogen-40 diphenyl-methylesters.

Die nach diesen Verfahren erhaltenen Halbester sind in Tabelle I aufgeführt.

o

Tabelle 1

,o2h n

N>Rq-C02R2°

Herstellung

R1

RM

Methode

F

Xmax, nm e

t-Werte in d6-DMSO

Nr.

°C

(Lösungsmittel)

RI

r20

6

^>CHCH3*

-C(CH3)3

A

69,8-73,4°

277 (pH6 Puffer)

15.500

5,31; 8,56

8,58

7

-CH2-

-C(CH3)3

A

107°

271 (EtOH)

13.700

5,32

8,56

8

>c

-C(CH3)3

A

106,8-107,3°

277,5 (pH6 Puffer)

15.100

8,03; 8,30

8,63

9

^XH(CH2)3CH3*

-CHPh2

B

102-104°

275 (EtOH)

12.700

5,1; 8,16;

3,07 (CH)

8,7; 9,18

617703

12

Tabelle I (Fortsetzung)

Herstellung RI Nr.

r20

Methode F

Xmax, nm (Lösungsmittel)

x-Werte in d6-DMSO

RI

R20

10

11

^CHCH2CH3* \ JZ2H5

X

C2H5

-CHPI12 B

-CHPh2 B

271,5 (EtOH)

14.100

5,13; 8,11 9,07

269 (EtOH) 13.200 8,08; 9,22

3.09 (CH)

3.10 (CH)

12

13

14

16

17

^;CH(CH2)2CH3* -CHPh2 B * -CHPh2 B ^CH-CH(CH3)2* -CHPh2 B

15 ^CH-CH2CH=CH2* -C(CH3)3 A

XH3

SC02C(CH3)3

-C(CH3)3 A

-C(CH3)3 A

116-117° 270 (EtOH) 14.750

270 (EtOH) 13.400

270,5 266,5 (EtOH)

77,0-80,3° 276,5 (pH6 Puffer)

91,5°

276,5 (pH6 Puffer)

13.700 13.250

17.500

16.700

5,10; 7,9-8,9; 3,08 (CH) 9,1 (de-DMSO)

5,32; 7,8-9,2 3,07 (CH) (de-DMSO)

5,14; 7,68; 8,95 3,05 (CH) 9,15 (CDCb)

4,26; 4,86; 4,91 8,60 5,38; 7,44 (de-DMSO)

8,12; 8,50 8,57 (de-DMSO)

91,5-93,8° 276 (pH6 15.800 8,39; 8,56 8,56

Puffer) (de-DMSO)

18

19

20

,CHs *

-C(CH3)3 A 113-114° 278 (pH6

Puffer)

17.200

7,4-8,3

8,59

-C(CH3)3 A +

\xhc2H5

-CH2

-CHPh2 B

* Kennzeichnet (RS)-Isomere + N-Benzyl-2-phenyläthylammoniumsalz, F = 129°

Herstellung 21 2-(2-tert.-Butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) Die Titelverbindung wurde aus 2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) und tert.-Butyl-2-brom-2-methylpropionat in ähnlicher Weise wie in der Herstellung 5 beschrieben in 78%iger Ausbeute als farbloses Öl hergestellt und wurde als das N-Benzyl-2-phenyläthylammoniumsalz charakterisiert, F = 201,3 bis 201,9°C (aus Äthanol).

Herstellung 22 2-(2-tert.-Butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Mischung aus 8,9 g Acetohydroximinsäuremethyl-ester [CH3 • C(:NOH) ■ OCH3] und 12,8 g tert.-Butylacrylat wurde eine Lösung von 0,1 g Kalium-tert.-butojcyd in 1 ml tert.-Butanol gefügt. Die Mischung wurde 65 Stunden bei 0°C gehalten, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, wobei 2,37 g (11%) 2-tert.-Butoxycarbonyläthylmethyl-

5,76; 8,74; 8,33 8,54 (CH3)

5,49; 8,6-8,9 3,15 (CH)

acetohydroximat vom F = 85 bis 87°C/1,2 mm Hg erhalten so wurde.

Zu einer Lösung von 1,26 g Fur-2-ylglyoxylsäure in 50 ml Wasser wurden 2,15 g 2-tert.-Butoxycarbonyläthylmethylace-tohydroximat und genügend Methanol gefügt, um eine homogene Mischung zu erhalten, die 30 Minuten bei einem pH-55 Wert von 1,5 gerührt wurde. Der pH-Wert wurde mit 2n-Natriumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt, und die Mischung wurde weitere 16 Stunden gerührt, wonach die Reaktion fast vervollständigt war. Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der pH-Wert des Rückstands wurde 7,0 60 erhöht, und die wässrige Mischung wurde zweimal mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde in Gegenwart von Dichlormethan auf einen pH-Wert von 1,7 angesäuert, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten 65 Dichlormethanextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 1,53 g eines rehbraunen Feststoffes (Mischung der syn- und anti-Isomeren, 85:15) erhalten wurden, die aus CCk umkristallisiert wurden, wobei

13

617703

0,975 g (34%) der Titelverbindung erhalten wurden, F = 74,7 bis 77,2°C; Xmax. (pH 6 Puffer) 277 nm (e = 16 500).

Herstellung 23 tert.-Butyl-l-bromcyclopentancarboxylat Zu einer Mischung aus 36,99 g 1-Bromcyclopentancarbon-säure und 35 ml wasserfreiem Äther in einer 500 ml-Druckfla-sche, die einen Magnetrührstab enthielt, wurden 3,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und anschliessend 150 ml vorkondensiertes Isobutan gefügt. Die Flasche wurde abgedichtet und bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Flasche wurde dann geöffnet, überschüssiges Buten abgedampft, und der Rückstand in Äther wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonat-lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 33,6 g (70%) des Titelesters (Kp. = 66 bis 74°C/0,5 bis 2,0 mm Hg); Vmax. (CHBra) 1702 cm-1; x (CDCb) 7,78,8,20 (Cyclopentan-Protonen) und 8,54 [C(CH)3] erhalten wurden.

Herstellung 24 Diphenylmethyl- a-bromhexanoat 1,95 g a-Bromhexansäure in 25 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) wurden mit einer Diphenyldiazomethan-Stammlösung in Petroläther (Kp. 40 bis 60 °C) (ca. 3,8 mMol/10 ml) unter tropfenweiser Zugabe und unter Rühren behandelt, bis eine schwachviolette Farbe bestehenblieb. Die Mischung wurde 2

Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Das erhaltene Öl in Äthylace-tat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-lösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels wurden 3,0 g (90%) des Titelesters erhalten, Xmax. (EtOH) 252, 258,263,5, 267,5 und 276 nm (e 1650,1600,1350,1150 und 850).

io Herstellungen 25 bis 34

a-Halogen-substituierte Carbonsäureester Methode A

Die Geeignete a-Halogencarbonsäure wurde mit Isobuten und konzentrierter Schwefelsäure in einer Druckflasche bei is Raumtemperatur während 10 bis 40 Stunden nach der in der Herstellung 23 beschriebenen Methode behandelt, wobei die in Tabelle II aufgeführten tert.-Butylester erhalten wurden.

Methode B

20 Die geeignete a-Halogencarbonsäure in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Petroläther, Äthylacetat, wurde mit einer Diphenyldiazomethanlösung behandelt, bis eine schwache bestehenbleibende Färbung beobachtet wurde. Der Ester wurde mit Alkali wie in der Herstellung 24 beschrieben gewa-25 sehen, wobei die in Tabelle II aufgeführten Diphenylmethyl-ester erhalten wurden.

Tabelle II X-RI-CO2R20

Herstellung X Nr.

RI

r20

Methode Ester vmaxcm-1 (CHBr3)

t-Werte (Lösungsmittel)

RI

r20

25 Cl -CH2-

26 Br ">C(CH3)2

-C(CH3)3 -C(CH3)S

A A

1735 1716

4,06 (CDCb) 8,53

5,74; 8,22 (CDCb) 8,51

27

28

Br

Br

PCHCH2CH3*

V"

^ \c2H5

-CHPh2

-CHPhû

B

B

1737

1729

5,29; 7,97; 9,07 (dô-DMSO)

3,10 (CH)

7,81; 9,10 (dfi-DMSO) 3,06 (CH)

29

30

31

32

33

Br

Br

Br

Br

Br

^>CH(CH2)2CH3*

>-0

CHCH(CH3)2*

>0

-CHPh2

-CHPha

-CHPh2

-C(CH3)3

-C(CH3>

B

B

B

1730

1725,1245 1738 1710 1714

5,24; 7,7-8,9; 9,12 (d<s-DMSO)

5,45,7,8-9,3 (de-DMSO)

5,40; 7,79; 9,0; 9,08 (dfr-DMSO)

7,9; 8,0-8,9

6,9-7,6; 7,7-8,3

3.09 (CH) 3,04 (CH)

3.10 (CH)

8.51

8.52

34

Br -CH2

-CHPh2

B

6,29; 8,2-9,1

3,08 (CH)

* Kennzeichnet (RS)-Isomere

617703

14

Herstellung 35 Di-tert.-butyl-2-brom-2-methylmalonat Zu einer gerührten Suspension von 1,7 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) in 60 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 11,52 g Di-tert.-butylme-thylmalonat gefügt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde auf -25°C abgekühlt, und es wurde schnell eine Lösung von 2,6 ml Brom in 30 ml Methylenchlorid zugefügt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann konzentriert. Der Rückstand in Äther wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei 7,56 g (49%) der Titelverbindung erhalten wurden, Kp. 78 bis 86°C/1,0 mm Hg; vmax. (CHBrs) 1730 cm-1 (COaBu1); die (CDCb)-Werte umfassen 8,05 [s, C(CH3)3] und 8,53 [2s, CHs und C(CH3)3],

Herstellung 36 tert.-Butyläthyl-2-brom-2-methylmalonat Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in der Herstellung 35 in 83%iger Ausbeute hergestellt, Kp. 64 bis 68°C/0,03 mm Hg.

Herstellung 37 1-Brommethylcyclopropan-l-carbonsäure Die Bromierung der Cyclobutancarbonsäure führte zur entsprechenden Bromsäure sowie zur Titelverbindung (Ausbeute ca. 15%), F = 83 bis 84°C (Petroläther, Kp. 60 bis 80°C); t (dö-DMSO)-Werte 6,25, 8,65 und 8,90.

Herstellung 38 t-Butyl-2-brom-3-formyloxypropionat Eine Lösung von 12,8 g t-Butylacrylat in 50 ml Chloroform und 11,3 ml Ameisensäure wurde in einem Eisbad gerührt, während tropfenweise in zwei Stunden eine Lösung von 15,75 g N,N-Dibrombenzolsulfonamid in einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 5,7 ml Ameisensäure zugegeben wurde. Das Gemisch wurde weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, dreimal mit Puffer vom pH 8 und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, zu einem Öl eingedampft und destilliert. Man erhielt 20,47 g der Titelverbindung, Siedepunkt 69 bis 71°C/1,0 mm Hg; x (CDCb; 60 MHz), 1,93 (s, Formyl) und 8,48 (t-Butylproto-nen).

Herstellung 39 N-(l-t-Butyloxycarbonyl-2-formyloxyäthoxy)phthalimid 50,6 g t-Butyl-2-brom-formyloxypropionat wurden zu einer Lösung von 32,6 g N-Hydroxyphthalimid und 60 ml Triäthyl-amin in 120 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 1 Liter Eiswasser gegossen und dreimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, bis die Waschflüssigkeit farblos war, und dann mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck zu 53,2 g eines öligen Feststoffs eingedampft, der nach Kristallisation aus Äthanol 20,85 g der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 64,5 bis 67,5°C; t (DMSÖ-d6:60 MHz) 1,67 (s, Formyl), 2,11 (s, Phthalimidprotonen), 4,99 (t, J 4 Hz:0-CH CC>2tBu), 5,46 (d, J 4 Hz:-CH2) und 8,54 (s, t-Butyl).

Herstellung 40 N-(l-t-Butyloxycarbonyl-2-hydroxyäthoxy)phthalimid Eine Lösung von 2,46 ml Phosphoroxychlorid in 35 ml Chloroform wurde zu einer gerührten eiskalten Lösung von

10,3 g N-(l-t-Butyloxycarbonyl-2-formyloxyäthoxy)phthali-mid in einem Gemisch von 185 ml Chloroform und 235 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit etwa 10 g festem Natriumbicarbonat behandelt, bevor es zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt und die wässrige Phase mit weiterem Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander zweimal mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Eindampfen der trockenen Ätherextrakte erhielt man 7,01 g eines gelben harzartigen Feststoffs, welcher aus Äther kristallisiert wurde. Man erhielt 2,81 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 86,8°C; t (CDCb:60 MHz), 2,14 (s, breit, Phthalimidprotonen), 5,42 (m, 0-CH-), 6,01 (M, CH2) und 8,44 (t-Butylpro-tonen).

Herstellung 41 N-(l-t-Butyloxycarbonyl-2-mesyloxyäthoxy)phthalimid 1,35 ml Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 2,65 g N-(l-t-Butyloxycarbonyl-2-hydroxyäthoxy)phthalimid in 25 ml Pyridin zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Eindampfen der getrockneten Äthylacetatlösung verlieb ein Rückstand, der nach Kristallisation aus Äthanol 0,47 g der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 108,0 bis 109,2°C; x (DMSO-d6:60 MHz) 2,08 (s, Phthalimidprotonen), 4,88 (m, O-CH CÖ2tBu), 5,34 (m, -CH2-), 6,70 (S,CH3) und 8,51 (s, t-Butyl).

Herstellung 42 N-(l-t-Butyloxycarbonylvinyloxy)phthalimid Ein Gemisch von 1,44 g N-(l-t-Butyloxycarbonyl-2-mesyl-oxyäthoxy)phthalimid und 0,60 ml Triäthylamin, gelöst in 20 ml Äthylacetat, wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Eindampfen der getrockneten Äthylacetatlösung fielen 0,967 g eines Feststoffes an, der nach Kristallisation aus Äthanol 0,491 g der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 115,4 bis 116,2°C; t (DMSO-d6:60 MHz), 2,09 (s, Phthalimidprotonen), 454 (q, J 4 Hz: = CH2) und 8,46 (s, t-Butyl).

Herstellung 43 t-Butyl-3-phthalimido-oxy-A1-pyrazolin-3-carboxylat Eine gerührte Lösung von 8,0 g N-(l-t-Butyloxycarbonylvi-nyloxy)phthalimid in 400 ml Äther wurde protionsweise bei 0°C mit ätherischem Diazomethan, aus 12,0 g N-Methyl-N-nitroharnstoff, behandelt, bis eine permanente gelbe Färbung vorlag. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit zusätzlichem ätherischem Diazomethan behandelt und weitere zwei Tage gerührt. Während dieser Zeit ging etwas Lösungsmittel durch Verdampfen verloren, und es setzte sich ein weisser Feststoff ab, der gesammelt und mit Äther gewaschen wurde. Man erhielt 5,697 g des Pyrazolins, Schmelzpunkt 123,1°C, Xmax. (Äthanol) 236,5, Inflexion (s = 10 900) und 294 nm (s = 1900).

Herstellung 44 t-Butyl-l-phthalimidooxycyclopropancarboxylat Eine Lösung von 17,0 g t-Butyl-3-phthalimido-oxy-A1-pyrazolin-3-carboxylat in 510 ml Toluol wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit 2n-SaIzsäure,

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

gesättigtem wässrigem Natriumbicaibonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 16,02 g des zurückbleibenden gelben Feststoffs wurden auf 400 g Merck-Silicagel chromatographiert, mit Äther eluiert und ergaben einen harzartigen Stoff, der nach Kristallisation aus Äther/Petroläther 8,73 g der Titelverbindung lieferte, Schmelzpunkt 78,6°C,

Xmax. (äthanol) 236,5, Inflexion (s = 10 600) und 293 nm (e = 1900).

Herstellung 45 t-Butyl- 1-aminooxyclopropancarboxylat 3,4 g t-Butyl-1-phthalimidooxycyclopropancarboxylat in 55 ml trockenem Dichlormethan wurde 1 Stunde mit 1,17 ml Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde nacheinander mit 5n-Ammoniumhydroxyd, Wasser, konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt das Oxyamin als ein gelbes öl (1,832 g), t (CDCb), 4,2 (2H, s, breit (NH2)), 8,50 (9H, s, -C(CH3>), 8,75 (4H, m, -CH2CH2-).

Herstellung 46 (1-t-Butyloxycarbonylcyclopropyl) oxyiminofur-2-ylessigsäure 1,83 g t-Butyl-l-aminooxycyclopropancarboxylat in Äthanol wurden zu einer Lösung von 1,33 g Fur-2-ylglyoxylsäure in 27,5 ml Wasser zugesetzt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2n-Natriumhydroxyd auf 4,5 eingestellt. Genügend Äthanol wurde zugegeben, um eine homogene Lösung (Gesamtvolumen von Äthanol etwa 30 ml) zu erhalten. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und soviel 2n-Natriumhydroxyd zugesetzt, wie für die Aufrechterhaltung des pH-Werts von 4,5 erforderlich war. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von 2n-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem gelbgrünen harzartigen Stoff (1,957 g) eingedampft. Die Kristallisation aus Nitrome-than ergab 426 mg der Titelverbindung, Schmelzpunkt 118 bis 119,5 °C; Vmax. (CHBn) 3500-2400 (CO2H), 1756 (CO2R) und 1690 cm-1 (CO2H).

Beispiel 1

a) (6R,7R)-3~Acetoxymethyl-7-[2-tert.-butoxy-carbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3 -em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 0,45 ml Oxalylchlorid wurden bei 5°C zu einer gerührten Lösung von 1,35 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) in 50 ml trockenem Methylenchlorid, die 0,7 ml Triäthylamin und 1 Tropfen Dimethylformamid enthielten, gefügt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 5°C gerührt und dann bei 5°C zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Aceton suspendiert und innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten eisgekühlten Lösung von 1,36 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure in 100 ml Wasser und 50 ml Aceton, die 1,0 g Natriumbicarbonat enthielten, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt, wonach das Aceton unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert, und diese Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet und verdampft, wobei 2,52 g (96%) der Titelverbindung als schwachgelber Schaum erhalten wurden, [oc]d+28,5° (c 0,96, DMSO); Xmax. (pH 6 Phosphatpuffer) 276,5 nm (s = 17 900).

15 617703

b) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-carboxymethoxy-imino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dinatriumsalz (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 1,422 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-s tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,25 ml Anisol in 5 ml Trifluoressigsäure wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, es wurden 10 ml Äthylacetat zugefügt, und die 10 Mischung wurde erneut verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und einer Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Ätherschicht wurde weiter mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die kombinierten alkalischen Extrakte wurden unter Äther auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Die saure 15 Mischung wurde mit Äther extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet und verdampft, wobei die der Titelverbindung entsprechende Dicarbonsäure erhalten wurde (942 mg, 74%); diex (dó-DMSO)-Werte umfassen 0,24 (d, J 8 Hz, NH), 4,13 20 (dd, 7-H) und 5,31 (s, CH2CO2H).

900 mg dieser Disäure in 9 ml Aceton wurden mit einer Lösung von 700 mg Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Aceton neutralisiert. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, anschliessend wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit 25 etwas Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 807 mg (60%) der Titelverbindung erhalten wurden, [ci]d +15° (c 1,08, DMSO); vmax. (Nujol) 1766 cm-1 (ß-Lactam).

30

Beispiel 2 bis 26 Allgemeines Vorgehen für die Herstellung von (6R,7R)-7-(2-Aryl-2-carboxy-Ri-oxyiminoacet-amido)-3-(substituierten)-ceph-3-em-4-carbon-35 säuren (syn-Isomere) und ihrer Salze

Methode A

Nach dem Vorgehen von Beispiel 1 wurde eine Lösung von 1 Äquivalent der geeigneten 2-Aryl-2-tert.-butoxycarbonyl-Ri-oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 1 Äquivalent Methy-40 lenchlorid, das gegebenenfalls einige Tropien N,N-Dimethyl-formamid und 1 Äquivalent Triäthylamin enthielt, während 1 Stunde bei 0 bis 5°C mit 1 Äquivalent Oxalylchlorid behandelt. Die Mischung wurde dann zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton suspendiert oder gelöst und zu 45 einer gerührten eisgekühlten Lösung von 1 bis 1,2 Äquivalenten (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbon-säure in Wasser oder einer Mischung aus Aceton und Wasser, enthaltend 2 bis 2,5 Äquivalente Natriumhydrogencarbonat gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 bis 2,5 Stunden 50 gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Der pH-Wert wurde auf 1,5 bis 2,0 eingestellt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, wobei alternativ Äther oder Methylenchlorid verwendet werden kann. Die organische Schicht wurde mit Wasser und/oder gesättigter 55 Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei die entsprechende (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-(2-aryl-2-tert.-butoxycarbonyl-Rti-oxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carbon-säure (syn-Isomeres) erhalten wurde, die durch den optischen Drehwert und/oder spektroskopisch charakterisiert wurde, so Die tert.-Butylester wurden durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, die Änisol enthielt, während mindestens 5 Minuten bei Raumtemperatur entschützt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum verdampft und das Produkt durch Triturie-ren oder durch Verteilung zwischen Äthylacetat (oder Äther) 65 und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Abtrennen der wässrigen Extrakte, Ansäuern dieser Extrakte unter Äthylacetat und Isolierung der Titel-Dicarbonsäure in üblicher Weise isoliert. Die Produkte sind in Tabelle III aufgeführt.

Methode B

Sie entspricht der Methode A, wobei jedoch die geeignete 2-Aryl-2-diphenylmethoxycarbonyl-Ri-oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) anstelle des tert.-Butylesters verwendet wurde. Die Produkte sind in Tabelle III aufgeführt.

Methode C

Sie entspricht der Methode A oder B, wobei jedoch die Dicarbonsäure durch Behandlung einer Lösung der Säure in Aceton mit einer Lösung von Na-2-äthylhexanoat in Aceton in ihr Ditriumsalz überführt wurde. Das ausgefällte Dinatrium-salz wurde gewaschen und getrocknet. Die Produkte sind in Tabelle III aufgeführt.

Methode D

Sie entspricht der Methode A, wobei jedoch eine (6R,7R)-3-(substituiertes Methyl)-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon anstelle der (6R,7R)-3-Acetoxymethyl)-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure verwendet wurde. Die Produkte sind in Tabelle IV aufgeführt.

rp

Tabelle III

(y)

(x) h h cònh . = 2 s

N

0-R3 CCLH

—ch2o.co.ch3

Beispiel RP Nr.

RI

Salz Methode [a]D Ämax, nm e

(DMSO) (pH 6 Puffer)

ß-Lactam vmax, cm-1 (Nujol)

x-Werte* in d6-DMSO bei 100 MHz

Rq

2 // v

-CH2-

Dinatrium A, C

+ 26,5°

263 292

14.900 10.200

1762

0,15

4,10

5,32

3 Q

-CH2-

+ 35°

262

19.700

1798

0,26

4,05

5,27

// V

^>CHPh**

+48°

277,5

18.700

1778

0,13; 0,20 4,08; 4,16

4,28; 4,32 (CH) 2,3-2,6 (Ph)

// v

X

CHCHs**

Dinatrium A, C +63° 275

16.800 1764

0,29

4,10

5,27 (CH) 8,54 (CH3)

Tabelle III (Fortsetzung)

Beispiel RP Nr.

RI

Salz

Methode [a]D

(DMSO)

/.max, nm

(pH 6 Puffer)

ß-Lactam vmax, cm-1 (Nujol)

x-Werte® in d6-DMSO bei 100 MHz

RI

n

10

r~n

■^C(CH3)2

Dinatrium A,C +95° 274 16.800 1768 0,32 4,05 8,47

Dinatrium A, C +62° 276 16.800 1756 0,38

^CHCH2CH=CH2** Dinatrium A,C +40° 276 15.400 1760

>0

X

,C02H

CH3

A

+43° 274,5 10.100 1760

0,29

Dinatrium A,C +76.5° 275 15.500 1756 0,38

0,37

4,10 7,90 und 8,28

-4,15 4,1-4,8; 5,34;

7,38

4,13 4,16

8,20; 8,50

8,36

11

O- X>

ab +28° 274 14.600 1780 0,31 4,09 7,56; 8,08

12 // V

13

CC>2Et /

r< **

CH3

;CH(CH2)3CH3**

B

+ 21° 275,5 17.200 1790

0,33 4,16 5,80; 8,33; 8,80

+45° 274 19.150 1771 0,31 4,11

5,40; 8,2; 8,6; 9,1

Beispiel RP Nr.

R1

Salz

Methode

15

17

18

19

20

14 N. ^TCHCIftCEb** - B

^ ^ ~^:C(C2H5)2 - B

16 ([ "^:CH(CH2)2CH3** - B

çy >h-o

-CH2CH2-

0'

B

^CHCH(CH3)2** - B

y \\ >C(CH3)2 - A

21 ij^

** Kennzeichnet (RS)-Isomere * Werte für freie Säuren

Tabelle III (Fortsetzung)

[<*]D Xmax, nm e ß-Lactam T-Werte* in d6-DMSO bei 100 MHz

(DMSO) (pH 6 vmax, cm"

Puffer) (Nujol) x y Rq

+57° 274 18.000 1776 0,35 4,10 5,45; 5,50

4,13 8,12; 9,01

+44° 272,5 17.000 1773 0,41 4,16 8,1; 9,2

4-13° 273 16 900 1780 0,37 4,10 5,40,5,43

' 4,12 8,2; 8,5; 9,1

+41° 273 18.250 1782 0,4 4,18 5,65; 8,0-9,2

+69° 273 18.100 1781 0,38 4,14 5,61; 5,69

7,85; 9,0

+ 62.5° 262 13.900 1784 0,37 4,10 8,51

+ 31° 276,5 15.800 1784 0,28 4,19 5,68; 7,34

+43° 276 17.250 1788 0,33 4,17 5,68; 8,7-9,0

rp - conh

Tabelle IV

(y)

(x) H H

V 0-

0-Rq.C0oH

?^S

-n

CH2Y

co2h

Beispiel RP RI

Nr.

Salz Methode [a]D Xmax, nm e

(Lösungs- (pH6 Puffer)

mittel)

ß-Lactam t »-Werte in d6-DMSO bei 100 MHz vmax, cm-1 :

(Nujol) x y

RI

22

-CH2- —N3

D +35° 275

(Dioxan)

15.200 1770 0,14 4,10 5,31

23

U V

-OCONHCH3

D +41,2° 277 17.850 1780 0,48 4,18 7,95; 8,3

(DMSO)

24

25

CX >0

—OCONH2 Dinatrium D

-OCONH2

D

+47,5° 264 13.900 1770 0,25 4,13 5,33

(DMSO)

+ 26° (DMSO)

277,5 15.100 1788 0,34 4,12 7,56; 8,10

26

M ^ ^C(CH3)2 -OCONH2 Dinatrium D +44° 274,5 14.950 1773 0,44 4,15 8,52

(H2O)

617703

Beispiel 27

(6R,7R)-7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 0,97 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxy-imino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) in 20 ml Methy-lenchlorid wurde tropfenweise bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten zu einer gerührten Lösung aus 1,484 g Diphenyl-methyl-(6R,7R)-7-amino-3-(l-methyltetrazoI-5-ylthiometh-yl)-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,743 g Dicyclohexylcarbo- . diimid in 45 ml Methylenchlorid zugefügt. Nach dem Rühren während 2 weiterer Stunden wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand 5 Minuten mit 50 ml Äthylacetat gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit einem gleichen Volumen Wasser und dann mit Salzlösung (jeweils 25 ml) verdünnt, getrocknet und zu 2,5 g eines Schaums verdampft, der in Benzol gelöst und durch Chromatographie auf 70 g Kieselgel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Benzol:Äthylace-tat (10:1), Kombinierung der geeigneten Fraktionen und Verdampfung zur Trockne ergab 2,05 g eines Schaums, der in Äthylacetat gelöst und in niedrigsiedenden Petroläther gegossen wurde, wobei 2,02 g (90%) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[2-tert.butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3 -(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) als weisser amorpher Feststoff erhalten wurden. [a]g-102° (c 0,99, CHCb); W. (EtOH) 278 nm (s = 19 800).

Eine Lösung von 1,93 g dieses Diesters in einer Mischung aus 7,7 ml Trifluoressigsäure und 1,9 ml Anisol wurde 10 Minuten bei 0°C gehalten und dann zu 850 ml einer Mischung aus gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser (1:3) gefügt. Nach dem Rühren während 10 Minuten wurde die Mischimg mit Äthylacetat gewaschen, mit mehr Äthylacetat (200 ml) überdeckt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu 1,54 g eines Schaums verdampft. Die Dünnschichtchromatographie ergab, dass die Entfernung der Schutzgruppe unvollständig war, und das Produkt wurde erneut mit 4,3 ml Trifluoressigsäure und 1,1 ml Anisol während 15 Minuten bei 20°C behandelt, wonach das Produkt wie vorstehend beschrieben als Schaum (1,3 g) isoliert wurde. Dieser Schaum in Äthylacetat wurde in niedrigsiedenden Petroläther eingeführt, wobei 0,8 g (59%) der Titel-Dicarbonsäure als amorpher weisser Feststoff erhalten wurde. [cc]d3-99° (c 1,05, Aceton); Xmax. (0,lm-pH 6 Phosphatpuffer) 277 nm (e = 21 900); Vmax. (Nujol) 1780 cm"1; die t (dô-DMSO)-Werte umfassen 0,19 (d, NH), 4,14 (dd, 7-H), 5,30 (s, CH2CO2H).

Beispiel 28

(6R,7R)-3-(Carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxy-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 2,08 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxy-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat-toluol-p-sulfonsäuresalz wurden in einer Mischung aus 60 ml Äthylacetat und 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum verdampft.

1,0 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) und 0,76 g Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in einem kleinen Volumen wasserfreiem Methylenchlorid, wurden zu einer Lösung des vorstehenden Amins, gelöst in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 35 Minuten bei 3°C gerührt, wobei N,N'-Dicy-

20

clohexylharnstoff auskristallisierte. Dieser wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem Öl verdampft, welches beim Verreiben mit Diisopropyläther fest wurde. Das feste Produkt wurde in Äthanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Beim Ver-s dampfen der Lösung erhielt man 2,08 g (86 %) Diphenylmeth-yl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxycarbon-ylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carb-oxylat(syn-Isomeres); F = 97 bis 98°C; [ct]D +5,5° (c 1,00, DMSO); Xmax. (EtOH) 276,5 nm (s = 17 250). 10 6 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer Aufschlämmung von 2,08 g des vorstehenden Diesters in 6 ml Anisol zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 25 Minuten bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen, die 15 wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Es wurden 100 ml Äthylacetat und 2n-Chlorwasser-stoffsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 2 zu verringern. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Öl verdampft. 20 NMR-spektroskopisch erwies sich das Produkt als die

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxycarbonyl-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure (syn-Isomeres).

Diese Säure wurde mit 4 ml Anisol und 4 ml Trifluoressig-25 säure 30 Minuten bei 20°C behandelt, und die Reaktionsmischung wurde zwischen Äthylacetat und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure unter Äthylacetat auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Beim 3» Verdampfen der Äthylacetatschicht wurde ein Feststoff erhalten, der durch Ausfällen aus Äthylacetat mit Isopropyläther und Abfiltrieren gereinigt wurde, wobei 620 mg (44%) der Titel-Dicarbonsäure vom F = 159 bis 161°C erhalten wurden; [aß1 +35° (c 1,0, DMSO); Xmax. (pH 6 Phosphatpuffer) 275 nm 35 (e = 15 400); vmax. (Nujol) 1778 cm-1, die x (d6-DMSO)-Werte umfassen 0,20 (d, NH) 4,15 (dd, 7-H) 5,32 [s, C(CH3)2],

Beispiele 29 bis 42 Allgemeine Verfahrensweise für die Herstellung von (6R,7R)-7-[2-Carboxy-Ri-oxyimino-2-(fur-2-

yl)-acetamido]-3-(substituierten)-ceph-3-em-4-carbonsäuren (syn-Isomere) unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid i) Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-(substituiertem)-ceph-3-em-4-carboxylat (1 Äquivalent) und Dicyclohexylcarbodiimid (1 bis 1,3 Äquivalente) in trockenem Methylenchlorid wurde bei 0 bis 25°C eine Lösung der geeig-50 neten 2-tert.-Butoxycarbonyl-Ri-oxyimino-2-(fur-2-yl)-essig-säure (syn-Isomeres) (1 bis 1,15 Äquivalente) in trockenem Methylenchlorid gefügt. Nach dem Rühren während 0,5 bis 5,0 Stunden wurde der Dicyclohexylharnstoff durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft. Der Rückstand in Äthyl-55 acetat oder Methylenchlorid wurde nacheinander mit wässri-gem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Diester wurde durch Chromatographie auf Silichimdioxyd oder, nach Entfärbung mit Aktivkohle, durch Trituieren oder Umkristallisation gereinigt. Das 60 Produkt wurde durch sein NMR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie charakterisiert.

Wenn das 7-Amino-Ausgangsmaterial als Säureadditionssalz erhältlich war, wurde die freie Base durch Schütteln mit einer Mischung aus Äthylacetat (oder Methylenchlorid) und 65 einem Überschuss einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung freigesetzt. Nach dem Waschen mit Wasser und Salzlösung wurde die organische Schicht zur Trockne verdampft und das freie Amin wie vorstehend beschrieben verwendet.

40

45

21

617703

ii) Methode A

Die Schutzgruppe der so abgeleiteten Diester-Zwischenpro-dukte wurde durch Lösen in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (3 bis 10 ml/g Diester) und Anisol (0,8 bis 12 ml/g Diester) und Stehenlassen während 5 Minuten bis 2,5 Stunden zwischen 0°C und Raumtemperatur entfernt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zu einer Mischung aus Äthylacetat oder Äther und überschüssigem wässrigen Natriumbicarbonat gegeben, und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat überdeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei die gewünschte Dicarbonsäure erhalten wurde.

ü) Methode B

In einigen Fällen, bei denen die Behandlung mit Trifluoressigsäure unzureichend war, um eine vollständige Entfernung der Schutzgruppe zu erzielen, wurde das Monoester-Zwischen-produkt (im allgemeinen wird die tert.-Butoxycarbonylgruppe langsamer als die Diphenylmethoxycarbonylgruppe abgespal-s ten) erneut mit Trifluoressigsäure und Anisol behandelt, und die Säure wurde wie vorstehend beschrieben isoliert.

iii) Methode C

i« Das in Beispiel 36 beschriebene 3-Carboxyvinylderivat wurde aus einem 7-Aminoderivat hergestellt, in dem beide Carboxylgruppen als Diphenylmethylester geschützt waren. Die Entfernung der Schutzgruppen aus dem erhaltenen Trie-ster erfolgte gemäss der Methode B, wobei die gewünschte is Tricarbonsäure erhalten wurde.

Die Eigenschaften der Reaktionsprodukte sind in Tabelle V aufgeführt.

(x) conh -

Tabelle V

(y)

h

OJ

k0-Rq-C02H

&■

co h 2

Bei- RI

spiel

Nr.

Me- [<x]D Xmax, nm thode (Lösungsmittel) (Lösungsmittel)

ß-Lactam x-Werte in d6-DMSO bei 100 MHz vmax, cm"1

(Nujol) x y R3

29 ^X(CH3)2

N N

-CH2S-

N

B -12° (HaO) 278 20.050 1781 0,33 4,1 8,51

(pH 6 Puffer)

30 yC(CH3)2

31 -CHi-

CHs

-CH2OCONH2

B

-CH=CHC02CH3 B (trans)

+ 62° (EtOH) 275 14.850 1775 0,24 4,14 8,52 (pH 6 Puffer)

—108° (wässr. 295 26.200 1775 0,20 4,08 5,32 NaHCOs) (pH 6 Puffer)

32 ^C(CH3)2

N N

-CH2S-

SX CHs

-48° (DMSO) 278 21.800 1780 0,38 4,1 8,49; 8,57

(pH 6 Puffer)

33 C(CH3)2

Cl

B

+ 92,5° (CHCb)

272,5 (EtOH)

16.600 1780 0,34 4,11 8,51

34

CH2S-.

p, j A -89° 221 23.900 1772 0,42 4,10 7,9; 8,3

W J (DMSO) 283 21.550

S' (pH 6 Puffer)

35

-CH=CHC02C2Hs B -8° (wässr. 295 26.200 1780 0,38 4,09 7,9; 8,3

(trans) NaHCÓ3) (pH 6 Puffer)

617703

22

Tabelle V (Fortsetzung)

Bei- R'i spiel

Nr.

Me- [a]d ).max, nm E

thode (Lösungsmittel) (Lösungsmittel)

ß-Lactam x-Werte in d6-DMSO bei 100 MHz vmax, cm-1 —. —

(Nujol) x y RI

36

-CH=CHC02H (trans)

-15° (wässr. 294,5 31.200 1779

NaHCOs) (pH 6 Puffer)

0,38 4,07 7,9; 8,3

37

N-N

-CTfeS-A N

. V

A -71° 279

(CHCb) (pH 6 Puffer) 22.000 1780 0,42 4,15 7,9; 8,28

38

CH3

-CH2OCONH2 A +52°

(EtOH)

274,5 15.700 1778 0,45 4,14 7,9; 8,25

(pH 6 Puffer)

39

-CH=CHC02CH3 B -85° 295 26.800 1780 0,33 4,05 7,90; 8,25

(trans) (5 % NaHCOs) (pH 6 Puffer)

40 ^C(CH3)2 -CH=CHC02CH3 B -104.4 295 27.200 1779 0,34 4,09 8,52; 8,60

(trans) (5% NaHCOs) (pH 6 Puffer)

41 -CH2-

42

>0

H

H

B +84° 281,5 15.100 1774

(5% NaHCOs) (pH 6 Puffer)

B +162° 283 13,800 1775

(5% NaHCOs) (pH 6 Puffer)

0,19 4,08 5,31

0,37 4,05 7,9; 8,25

Beispiel 43

(6R,7R)-7- [2-( 1-Carboxycyclopent-1 -yloxy-imino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

a) Eine gerührte Lösung von 5,50 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat und 5,23 g Propylen-oxyd in 100 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei —5°C tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 2-(l-tert.-Butoxycarbonylcyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-ace-tylchlorid (syn-Isomeres) in Methylenchlorid (siehe nachstehend) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde bei 0°C während 40 Minuten gerührt und unter Rühren während einer weiteren Stunde auf 22°C erwärmen gelassen. Es wurden 15 ml Methanol zugegeben, und es wurde weitere 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit einer 2n-Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Klären mit Aktivkohle wurde durch Verdampfen ein Schaum erhalten, der in Äther gelöst wurde und tropfenweise zu Petroläther zugefügt wurde, wobei 8,3 g (83%) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[2-(l-tert.-butoxycarbonylcyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) als farbloses Pulver erhalten wurden. [<x]d = 43° (c 0,1, CHCb); Xmax. (EtOH) 277 nm (e = 17 300).

b) 6 g des vorstehend unter a) hergestellten Diesters in 30 ml Anisol bei 0°C wurden mit 24 ml Trifluoressigsäure behandelt, und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren während weiterer 2 45 Stunden auf 22°C erwärmen gelassen und wurde dann im Vakuum auf ca. 20 ml konzentriert. Das rückständige Öl wurde zwischen Äthylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit einer Bicarbonatlösung extrahiert, und die kombinierten 50 alkalischen Schichten wurden mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat bedeckt und auf einen pH-Wert von 1,5 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet 55 und zu einem Schaum verdampft, der die Titel-Säure enthielt.

Der Schaum wurde in einem Puffer, enthaltend 0,1 Mol Natriumacetat, 0,1 Mol Essigsäure und 0,2 Mol Natriumchlorid (75 ml) mit Hilfe von Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Amberlite XAD-8 (50 ml) behandelt, und 60 der pH-Wert wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf 4,8 eingestellt. Die erhaltene gerührte Suspension wurde mit neutralem Aluminiumoxyd (Woelm) behandelt (20 g), während der pH-Wert bei 4,8 gehalten wurde. Die Suspension wurde 20 Minuten gerührt und auf eine Säule mit 25 g neutralem 65 Aluminiumoxyd (Woelm) gegeben. Die Titel-Säure wurde mit 3000 ml des vorstehenden Puffers und mit 500 ml einer 2%igen wässrigen Natriumacetatlösung eluiert. Die Eluate wurden gefriergetrocknet und in einer minimalen Wasser

23

617703

menge wieder aufgelöst. Nach Einstellung des pH-Wertes auf 1,5 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurden die sauren Flüssigkeiten mit Äthylacetat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und unter Büdung eines Schaums verdampft. Beim Verreiben mit Äthylacetat, Petroleum und Äther wurde die Titel-Säure als farbloser Feststoff erhalten (3,5 g, 88%); [oi]d +162° (c 0,01,5% wässrige NaHCÛ3); Xmax. (pH 6 Phosphatpuffer) 282 nm (e = 14 000); vmax. (Nujol) 1775 (ß-Lactam), 1710 (CO2H) und 1680 und 1528 cm-1 (CONH); die x (DMSO-d6)-Werte umfassen 0,37 (d, J 8 Hz, CONH), 2,10,3,24 und 3,31 (m, Furyl-Protonen), 4,05 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H), 4,80 (d, J 5 Hz, 6-H) und 7,90 und 8,25 (2 X breites m, Cyclopentyl-Protonen). Das NMR-Spektrum wies auch die Anwesenheit von je V2 Mol Äthylacetat und Wasser auf.

Das in der vorstehenden Stufe a) verwendete Acylierungsmittel wurde wie folgt erhalten:

Eine gerührte Suspension von 3,75 g Phosphorpentachlorid in 120 ml trockenem Methylenchlorid und 6,53 g Dimethyl-acetamid wurde bei — 10°C mit 2-(l-tert.-Butoxycarbonylcy-clopent- l-yloxyimino)-2-(f ur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) (5,82 g) in kleinen Anteilen behandelt, um die Temperatur unterhalb — 5°C zu halten. Nach dem Rühren während 15 Minuten wurde die Lösung mit 40 g Eis behandelt und 20 Minuten gerührt, wobei das entsprechende Säurechlorid in der organischen Schicht erhalten wurde.

Beispiele 44 bis 48 Allgemeines Verfahren zur Herstellung von (6R,7R)-3-(gege-benenfalls substituierten)-7-[2-Carboxy-R<!-oxyimino)-2-fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäuren (syn-Isomere) s durch Behandlung eines Esters einer (6R,7R)-3-(gegebenen-falls substituierten)-7-Aminoceph-3-em-4-carbonsäure mit einem Säurechlorid (syn-Isomeres)

Eine 2-(tert.-Butoxycarbonyl-Ri-oxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) wurde wie in den Beispielen 2 bis 24 10 beschrieben in ihr Säurechlorid überführt. Eine Lösung von 1 bis 1,3 Äquivalenten des Säurechlorids in Methylenchlorid wurde bei —5 bis +5°C innerhalb einer Zeitspanne von 10 bis 30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 1 Äquivalent Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(gegebenenfalls substituiertem)-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat in trockenem Methylenchlorid, das 5 bis 20 Äquivalente Propylenoxyd enthielt, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde ca. 1 bis 3 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt und dann nacheinander mit 2n-Chlor-wasserstoffsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung Wasser und/oder Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde verdampft und der Rückstand durch Triturie-ren, Ausfällung, Chromatographie oder Kristallisation gereinigt.

Das erhaltene Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(gegebenenfalls substituierte)-7-[2-(tert.-butoxycarbonyl-Rti-oxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurde der Entfernung der Schutzgruppe wie in den Beispielen 29 bis 42, Methoden A und B, für die Diester beschrieben unterworfen. Die Produkte sind in Tabelle VI aufgeführt.

xs

20

Tabelle VI

\y) M ?

conh -

n-v o-rq-c02h

Bei- RI

spiel

Nr.

Me- [a]D

thode (Lösungsmittel)

Amax, nm (Lösungsmittel)

ß-Lactam x-Werte in d6-DMSO bei 100 MHz vmax, cm-1

(Nujol) x y RI

44 -CH2-

-CH=CHC02Et b (trans)

294,5

26.300 1780 0,12 4,04 5,30

45 -CH2-

-CH= CHCN

B

291,5

21.800 1785 0,08 4,01 5,29

46 -CH2-

CH2S.

-N

N A

T

-38° (DMSO)

277,5 23.600 1775 0,21 4,19 5,30

47 ^C(CH3)2 -H

B +113° .279,5 13.400 1777 0,41 4,09 8,5

(wässr. NaHCOs)

N-

-N

48

x>

I

CH3

-97,3° (CHCb)

279

21.900 1782 0,32 4,11 7,6; 8,1

617703

24

Beispiel 49

a) (6R,7R)-Benzoyloxymethyl-7-[2-(2-tert.-butoxy-

carbonyl-prop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido3-ceph-3-em-4-Carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Suspension von 313 mg Phosphorpentachlorid in 4 ml s trockenem Methylenchlorid wurde bei — 10°C mit 0,7 ml N,N-Dimethylacetamid behandelt, wonach portionsweise mit 446 mg 2-(2-tert.-Butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) behandelt wurde. Die erhaltene Lösung wurde bei —10 ° C während 30 Minuten gerührt, mit io ca. 1 g Eis behandelt und 15 Minuten bei unterhalb 0°C gerührt. Die organische Phase wurde tropfenweise zu einer Lösung von 502 mg (6R,7R)-7-Amino-3-benzoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsaure in 2 ml N,N-Dimethylacetamid und 2 ml Acetonitril, enthaltend 1,09 ml Triäthylamin, bei unterhalb is 0°C gefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, es wurden 0,3 ml Methanol zugefügt, und es wurde weitere 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu 1,02 g 20 eines Gummis verdampft. Eine Lösung dieses Gummis in 6 ml Äthylacetat wurde tropfenweise in 200 ml gerührten Petrol-äthers vom Kp. 40 bis 60°C gegeben, wobei die Titel-Säure als cremefarbenes Pulver in einer Ausbeute von 83% (769 mg) erhalten wurde; [oi]d+260 (c 1,05, Aceton); Xmax. (pH 6 Phos- 25 phatpuffer) 233,5 nm (g = 19 200) und 274 nm (e = 18 600);

Vmax. (Nujol) 1790 cm"1 (ß-Lactam); die x (d6-DMSO)-Werte umfassen 0,29 (d, J 8 Hz, NH), 4,03 (dd, J 8 und J 5 Hz, 7-H), 8,50 [s, C(CH3)2] und 8,58 [s, C(CH3)s].

30

b) (6R,7R)-3-Benzoyloxymethyl-7-[2-(2-carboxy-prop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 620 mg (6R, 7R)-3-Benzoyloxymethyl-7-[2-(2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)- 3s acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 0,6 ml Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure wurde bei 20°C 25 Minuten gerührt. Die Lösung wurde zwischen Äthylacetat und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung verteilt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von festem Natriumcarbonat auf 8 einge- to stellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, mit Äthylacetat bedeckt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, getrocknet <»5 und unter Bildung eines öligen Schaums (584 mg) verdampft. Eine Lösung dieses Schaums in Äthylacetat wurde tropfenweise in gerührten Petroläther vom Kp. 40 bis 60°C einlaufen gelassen, wobei Titel-Dicarbonsäure als grauweisser Feststoff erhalten wurde (384 mg, 67%); [<x]d+30,4° (c 1,0, Aceton); so Xmax. (pH 6 Phosphatpuffer) 234 nm (e = 19 700) und 273 nm (e = 18 450); Vmax. (Nujol) 1784 cm-1 (ß-Lactam); die x (d6-DMSO-Werte umfassen 0,30 (d, J 8 Hz, NH), 4,07 (dd, J 8 und J 5 Hz, 7-H) und 8,50 [s, C(CH3)2],

ss

Beispiel 50

Pivaloxymethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Eine gerührte Lösung von 8,50 g Natrium-(6R,7R)-3- 60 (carbamoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-imino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 100 ml Dimethylformamid wurde mit 4,68 ml Chlormethylpivalat behandelt. Die Lösung wurde 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Äthylacetat und 6s Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit dem Äthylacetat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit Salzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und wurden dann getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde langsam zu 1,5 1 gerührtem Petroläther vom Kp. 40 bis 600 C gefügt und der Niederschlag gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 8,32 g einer Mischung aus dem tert.-Butylester der Titelverbindung und ihrem A2-Analogen erhalten wurde (À2: A3-Verhältnis~3:2, NMR-spektroskopische Ermittlung).

8,1 g dieser Isomerenmischung, gelöst in 75 ml Methylenchlorid, wurden auf — 40°C abgekühlt und gerührt, während tropfenweise 2,41 g m-Chlorperbenzoesäure in 65 ml Methylenchlorid zugegeben wurden. Die Lösung wurde 1,25 Stunden bei — 40°C gerührt, und es wurden weitere 1,2 g m-chlorper-benzoesäure in Methylenchlorid zugegeben. Nach dem Rühren während weiterer 40 Minuten wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und einer Salzlösung verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 9,77 g eines gelben Schaums verdampft. Dieser wurde mit Äther verrieben, und es wurde ein gelber Feststoff abfiltriert, der mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um 7,27 g des 1-Oxyds der Titelverbindung zu erhalten.

Eine Lösimg von 7,07 g dieses Sulfoxyds und 14,34 g Kaliumjodid in 100 ml Dimethylformamid wurde von einem Salz-Eis-Bad umgeben und während der Zugabe von 3,08 ml Ace-tylchlorid in 15 ml Dimethylformamid gerührt. Die Lösung wurde 3,5 Stunden gerührt, und es wurden weitere 1,54 ml Acetylchlorid in Dimethylformamid zugegeben. Die Lösimg wurde 1 Stunde gerührt und zwischen einer Natriummetabisul-fitlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Natriummetabisulfitlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet und auf ein kleines Volumen verdampft. Die erhaltene Lösung wurde langsam zu überschüssigem gerührten Petroläther vom Kp. 40 bis 60°C zugegeben, und der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 7 g Pivaloyloxy-methyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxy-car-bonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-car-boxylat (syn-Isomeres) erhalten wurden; Imax. (EtOH) 277 nm (e = 16 540); Xmax. (Nujol) 1782 (ß-Lactam), 1740 und 1720 cm-1 (CONH2); die t (ds-DMSO-Werte umfassen 0,25 (d, NH), 3,40 (s, NH2) und 8,8 [s, C(CH3)s].

Der vorstehende Diester (1,0 g) wurde in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst, und diese Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und einer Natriumbicarbonatlösung verteilt, und die organische Schicht wurde erneut mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die kombinierten wässrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines Öls verdampft. Dieses wurde in einem kleinen Äthylace-tat-Volumen gelöst und langsam zu überschüssigem gerührtem Petroläther vom Kp. 40 bis 60 °C zugegeben. Der grau-weisse Niederschlag wurde gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,645 g des Titel-Esters erhalten wurden; Xmax. (EtOH) 278 nm (s = 16 900); Lai. (Nujol) 1778 cm-1 (ß-Lactam); die x (d6-DMSO)-Werte umfassen 0,25 (d, NH), 2,16,3,26, 3,38 (Fur-2-yl-Protonen) und 4,10 (dd, 7-H).

Das Natriumsalz-Ausgangsmaterial für das vorstehende Verfahren wurde wie folgt hergestellt:

2,58 ml Triäthylamin und 2 Tropfen Dimethylformamid wurden zu einer Lösung von 5 g 2-tert.-Butoxycarbonylmeth-oxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) in 200 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Die gerührte Lösung

25

wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurden 1,58 ml Oxalylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann verdampft. Der Rückstand wurde in 150 ml Aceton suspendiert und innerhalb einer halben Stunde zu einer gerührten eiskalten Lösung von 5,08 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl- s 7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure in 150 ml Aceton und 300 ml Wasser, das 3,74 g Natriumbicarbonat enthielt, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und zur Entfernung von Aceton verdampft. Der wässrige Rückstand wurde unter Äther auf einen pH-Wert von 1,8 unter Verwen- io dung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die Schichten wurden getrennt.

Die wässrige Schicht wurde weiter mit Äther extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei die (6R,7R)-3- is Carbamoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-carbonsäure (syn-Isome-res) erhalten wurde; Xmax. (pH 6 Phosphatpuffer) 274,5 nm (s = 17 520); Xmax. (CHBn) 1785 (ß-Lactam), 1686 und 1530 cm-1 (CONH); die x (d6-DMSO)-Werte umfassen 0,29 20 (d, NH), 4,19 (dd, 7-H) und 4,79 (d, 6-H).

Eine gerührte Lösung von 9,02 g der vorstehenden Säure in 40 ml Aceton wurde mit einer Lösung von 2,86 g Natrium-2-äthylhexanoat in 40 ml Aceton behandelt. Die erhaltene Lösung wurde langsam zu 1600 ml gerührtem Petroläther vom 25 Kp. 40 bis 60°C zugegeben, und der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei das Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl)-7-[2-tert.-butoxy-carbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) (8,71 g) erhalten wurde; Xmax. (pH 6 30 Puffer) 274,5 nm (e = 17 650); Xmax. (Nujol) 1755 (ß-Lactam) und 1608 cm-1 (CO2-); die x (d6-DMSO)-Werte umfassen 0,4 (d, NH), 4,4 (dd, 7-H) und 4,98 (d, 6-H).

Beispiel 51 35

(lR,6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-carboxy-prop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-l-oxyd (syn-Isomeres)

a) Eine Lösung von 1,21 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3- 40 em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 25 ml Pyridin und 1 ml Wasser wurde bei — 45°C mit 0,3 ml tert.-Butyl-hypochlorit behandelt, wobei heftig gerührt wurde. Nach 2 Minuten wurde 1 ml 2n-schweflige Säure zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde sofort in 100 ml einer 20-Vol./Vol.-%igen 45 wässrigen Phosphorsäurelösung gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit 0,5 n-Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml), einer wässrigen Natriumcarbonatlösung (50 ml) und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzen- so triert. Das Rohprodukt wurde auf präparativen Siliciumdi-oxydgel-Platten chromatographiert unter Verwendung von Äthylacetat:Petroläther vom Kp. 60 bis 80°C im Verhältnis von 4:1 als Eluierungsmittel. Die langsamer laufende Bande wurde mit Äthylacetat extrahiert, wobei 505 mg des Di-tert.- ss butylesters der Titelverbindung erhalten wurden; Xmax. (Nujol) 1798 (ß-Lactam), 1738, 1727,1715 (Acetatund C02.tBu), 1680 und 1542 cm"1 (CONH); die r (DMSO-de)-Werte umfassen 0,28 (d, j 8 Hz, NH), 4,19 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H), 5,02 (d J 5 Hz, 6-H), 5,71 und 6,38 (ABq, J 18 Hz, 2-H). eo

0,38 g des Di-tert.-butylesters in 5 ml Trifluoressigsäure, die einige Tropfen Anisol enthielt, wurden 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde ini Vakuum zu einem roten Öl konzentriert, mit 2 ml Äthylacetat verdünnt und tropfenweise zu heftig gerührtem Petroläther vom Kp. 60 bis «s 80° (50 ml) zugegeben. Der ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, mit 5 ml Äther gewaschen Und getrocknet, wobei 185 mg (60%) der Titel-Säure erhalten wurden; Xmax. (Ätha-

617703

noi) 276 nm (s = 16 600); Ämax. (Nujol) 1790 (ß-Lactam), 1730 (Acetat), 1720 (ÇO2H), 1680 und 1523 (CONH) und 1040 cm-1 (S->0); die x (DMSO-d6)-Werte umfassen 0,21 (d, J 8 Hz, NH), 4,17 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H), 5,01 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,71 und 6,32 (ABq, J 18 Hz, 2-H), 8,49 [s, C(CH3)2].

Das Ausgangsmaterial für das vorstehende Oxydationsverfahren wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 1,05 g tert.-Butyl-(6R,7R)-7-Amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 0,99 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) und 0,69 g Dicyclohexylcarbodiimid in IQ ml trockenem Methylenchlorid gefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Säule mit Siliciumdioxydgel [MFC, 2 X 20 cm, Teilchengrösse 0,149 bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)]- unter Verwendung von Äthylacetat:Petroläther vom Kp. 60 bis 80°C im Verhältnis von 1:1 als Eluierungsmittel geleitet. Die Kombination der geeigneten Fraktionen, dünnschichtchromatogra-phisch bestimmt, ergab 1,29 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-di-tert.-butylester (syn-Isomeres) ; Xmax. (CHBn) 1776 (ß-Lactam), 1725,1712 (Acetat und C02.tBu), 1678 nd 1512 cm"1 (CONH); diex (CDCb)-Werte umfassen 1,90 (d, J 8 Hz, NH), 4,08 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H) und 4,98 (d, J 5 Hz, 6-H).

Beispiel 52

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-(l-carboxycycIopropyloxyimino)fur-2-ylacetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure 0,39 ml Oxalylchlorid wurden bei 0°C zu einer Lösung von 1,1 g (l-t-Butyloxycarbonylcyclopropyl)oxyiminofur-2-yl-essigsäure in 25 ml Dichlormethan, die 3 Tropfen N,N-Dime-thylformamid enthielten, und 0,52 ml Triäthylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Aceton gelöst und zu einer Lösung von 1,035 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-car-bonsäure und 784 mg Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser und 5 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Aceton unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 2n-Salzsäure angesäuert, während mit Äthylacetat gerührt wurde. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,95 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-(l-t-butyloxycarbonylcyclopro-pyloxyimino)fur-2-ylacetamido]ceph-3-em-4-carbonsäureals einen gelben Schaum. Diese Verbindung wurde mit 1,95 ml Anisol und 5,07 ml Trifluoressigsäure 20 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösungsmittel wurden dann mittels Toluol abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 1,789 g eines gelben Schaums eingedampft. Zwei Umkristallisationen aus Äthanol lieferten 540 mg der Titelverbindung als einen weissen Feststoff, [a]g = +35,3 (c 1,00, DMSO); W (pH 6,0 Phosphatpuffer) 276 nm (e = 18 400).

Beispiel 53

a) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-(l-carboxy-cyclopropyloxyimino)fur-2-ylacet-amido]ceph-3-em-4-carbonsäure 1,05 ml Oxalylchlorid wurde zu einer Lösung von 2,95 g (1-

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t-ButyIoxycarbonylcyclopropyloxyimino)fur-2-ylessigsäurein 70 ml Dichlormethan, die 10 Tropfen N,N-Dimethylformamid und 1,4 ml Triäthylamin enthielten, zugesetzt und bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde 1 Stunde ohne weiteres Kühlen gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml Aceton behandelt und das Gemisch in eine Lösung von 2,72 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure und 2,1 g Natriumbicarbonat in 70 ml Wasser und 15 ml Aceton filtriert. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und darauf das Aceton unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden nochmals mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und verworfen. Die vereinigten wässrigen Lösungen wurden mit 2n-Salzsäure angesäuert, während unter Äthylacetat gerührt wurde. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 5,08 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-(l-t-butyloxy-carbonylcyclopropyloxyimino)fur-2-ylacetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure als einen hellbraunen Schaum. Diese Verbindung wurde mit 5,1 ml Anisol und 13,3 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur während 20 Minuten behandelt. Die Lösungsmittel wurden mittels Toluol abgedampft und der zurückbleibende braune harzartige Stoff mit Äther verrieben. Die Lösung wurde eingedampft und ergab 4,48 g der Titelverbindung als einen hellbraunen Schaum, vmax. (Nujol) 3260-2200 (CH), 1788 (ß-Lactam), 1720 (CChH), 1680 und 1536 cm-1 (CONH); x (DMSO-d6) 0,37 (1 H, d, J 8 Hz, NH) 2,09 (1H, s, 5'-H), 3,22 (1 H, d, J 3 Hz, 3'-H), 3,33 (1H, dd, J 2 und 3Hz, 4'-H), 4,09 (1H, dd, J 5 und 8 Hz 7-H), 4,75 (1 H, d, J5 Hz 6-H), 4,94 und 5,28 (2 H, ABq, J 12 Hz, -CH2OAC), 6,38 (2 H, d, J 6 Hz, -S-CH2-), 7,93 (3 H, s, OCOCH3), 8,4—8,8 (4H, m, Cyclopropylprotonen).

b) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-(l-carboxy-cyclopropyloxyimino)fur-2-ylacetamido] ceph-3-em-4-carbonsäure-Dinatriumsalz 984 mg (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-(l-carboxy-cyclopropyloxyimino)fur-2-ylacetamido]ceph-3-em-4-carbon-säure in 15 ml Aceton wurden portionsweise mit einer Lösung von 700 mg Natriumoctoat in 10 ml Aceton behandelt. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt, der erhaltene Niederschlag unter Stickstoff gesammelt und mit Aceton gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wurde unter Vakuum getrocknet. Er wurde pulverisiert und 30 Minuten mit 50 ml Aceton gerührt, dann gesammelt und ergab 738 mg der Titelverbindung, Xmax. (pH 6,0 Phosphatpuffer) 276 (e = 19 300) und 233 nm (e = 10 600); Vmax. (Nujol) 3190 (NH), 1765 (ß-Lactam), 1740 (Acetat) und 1680 cm-1 (Carboxylat).

Beispiel 54

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-carboxycycloprop-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-[(5-methyl-l,3,4-thia-diazol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 298 mg 2-(l-t-Butoxycarbonylcyclo-prop-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)essigsäure in 3,5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 0,14 ml Triäthylamin und dann 0,09 ml Oxalylchlorid sowie 1 Tropfen N,N-Dimethylform-amid zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 0° bis 5°C gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Aceton aufgenommen und die filtrierte Lösung während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 346 mg (6R,7R)-7-Amino-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-

yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure und 210 mg Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton bei 0°C zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C gerührt, und dann liess man die Temperato während 15 Minuten auf 10°C ansteigen. Die Lösung wurde dann mit Äther gewaschen, mit 100 ml Äther/ Äthylacetat (1:1) überschichtet, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und filtriert. Die organische Schicht wurde mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 574 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-t-butoxycarbonylcycloprop-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acet-amido]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure als einen gelben Schaum. 509 mg dieser Verbindung wurden mit 0,1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure bei 24°C während 5 Minuten behandelt. Die Lösungsmittel wurden mittels Äthylacetat abgedampft und der Rückstand zwischen 3-%iger Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen, dann mit Äther/Äthylacetat (1:1) überschichtet und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu 438 mg eines hellbraunen Schaumes eingedampft, der nach Verreiben mit Äther/Petroläther (1:3) 354 mg der Titelverbindung als einen schmutzigweissen Feststoff ergab, [a]g = —103° (c 0,81, Aceton), Xmax. (pH 6,0 Phosphatpuffer) 279 nm (e = 25 200).

Beispiel 55

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-carboxycycloprop-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 296 mg 2-(l-t-Butoxycarbonyl-cyclo-prop-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)essigsäure in 3,5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 0,14 ml Triäthylamin und dann 0,09 ml Oxalylchlorid und anschliessend 1 Tropfen N,N-Dime-thylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde dann eine Stunde bei 0° bis 5°C gerührt und darauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 12 ml Aceton aufgenommen und die filtrierte Lösung während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 330 mg (6R,7R)-7-Amino-3-(l-methyltetra-zol-5-ylthiomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure und 210 mg Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton bei 0°C zugesetzt. Die Lösung wurde bei 0°C und dann 15 Minuten bei 20°C gerührt und anschliessend durch Eindampfen auf etwa die Hälfte ihres Volumens konzentriert. Das Gemisch wurde mit 100 ml Äther/Äthylacetat (1:1) überschichtet, mit 0,2 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und filtriert. Die organische Schicht wurde mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 552 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-t-Butoxycarbonylcycloprop-l-yloxy-imino)-2-fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthio-methyl)ceph-3-em-4-carbonsäure als einen hellgelben Schaum. 453 mg dieser Verbindung wurden mit 0,1 ml Anisol und 2,0 ml Trifluoressigsäure bei 25°C 5 Minuten behandelt. Die Lösungsmittel wurden dann mittels Äthylacetat abgedampft und der Rückstand zwischen 2%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen, dann mit Äthylacetat/Äther (1:1) überschichtet und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu 417 mg eines hellbraunen Schaumes eingedampft, der mit Äther/Petroläther (1:3) verrieben wurde und 315 mg der Titelverbindung als einen schmutzigweissen Feststoff ergab, [a]g —72° (c 0,67, Aceton), Âmax. (pH 6,0 Phosphatpuffer) 278 nm (e = 23 300).

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

b

Claims (9)

1. 617703

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des syn-Isomers oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomer, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, von neuen antibiotisch wirksamen 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren der Formel I

   r-c-co-nh cooh

   '°-(CH2>m-?;(CH2)n-C00H R

   worin

   B >S oder >S->0;

   R Thienyl oder Furyl;

   Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Ci-Gt-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naph-thyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2-Cs-Alkoxycarbonyl oder Cyano; oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C3-C7-Cycloalkyliden oder C3-C7-Cycloalkenyliden ;

   m und n jeweils Null oder 1, wobei die Summe aus m und n Null oder 1 ist; und

   Z eine das Kernschwefelatom und das Kohlenstoffatom in 4-Stellung verbindende Brücke mit 2 Kohlenstoffatomen, welche Substituenten tragen können, und wobei zwischen dem C3-und Gt-Atom der Brücke eine Doppelbindung vorliegt, bedeuten, bzw. von deren nicht-toxischen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

   Gemisches aus syn- und anti-Isomeren kondensiert, vorhandene Carboxylschutzgruppen abspaltet und, falls man von einer Ceph-2-em-Verbindung ausgegangen ist, die erhaltene Ceph-2-em-Verbindung zur entsprechenden Ceph-3-em-Verbindung isomerisiert.
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin B >S->0 bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung, worin B >S bedeutet, reduziert.

   10 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid einer Säure der Formel VI verwendet.

   ( I ) 5 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart eines säurebin-ls denden Mittels durchführt, wobei man als säurebindendes Mittel ein tertiäres Amin, eine anorganische Base oder ein Oxiran verwendet.
3. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine Säure der Formel VI

   20 verwendet und die Kondensation in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt, wobei man als Kondensationsmittel ein Carbodiimid, eine Carbonylverbindung, z. B. Carbonyldi-imidazol, oder ein Isoxazoliniumsalz verwendet.
4. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-25 net, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit anorganischen oder organischen Basen in ihre nicht-toxischen Basensalze überführt.
5. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit

   3» anorganischen oder organischen Säuren in ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze überführt.
6. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin die 7 ß-Acylgruppe einer Gruppierung der Formel

   35

   R.C.CO—

   N

   Rc

   40
7. ND.C.COOH

   I

   Rd

   (v),

   cook"

   worin

   R19 Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe; und Z' eine Z entsprechende Kohlenstoffbrücke mit dem Unterschied, dass die Doppelbindung auch derart angeordnet sein kann, dass eine Ceph-2-em-Verbindung vorliegt,

   bedeuten, oder ein Säureadditionssalz oder ein Silylderivat dieser Verbindung mit einem, einer Säure der Formel VI

   R—C—COOH

   worm

   45 Rc Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl;

   Rd Wasserstoff, Carboxy oder Rc; oder Rc und Rd zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe so bedeuten, entspricht, herstellt.
8. 9. Verfahren zur Herstellung nicht-toxischer Ester von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese entsprechend ver-

   55 estert.
9. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man einen metabolisch labilen Acyloxymethylester herstellt.

   N

   R£

   0-(CH2) m—C— (CH2)II-COOR20

   Àb

   (VI),

   worin R20 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, entsprechenden Acylierungsmittel in Form des syn-Isomers oder eines