DE2204060A1

DE2204060A1 - Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika

Info

Publication number: DE2204060A1
Application number: DE19722204060
Authority: DE
Inventors: Michael Ealing London; Cook Martin Christopher; Gregory Gordon lan; Chalfont StPeter Buckinghamshire Gregson (Großbritannien). P
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1971-01-29
Filing date: 1972-01-28
Publication date: 1972-08-10
Also published as: AT326814B; NL7201156A; ATA70172A; FR2123544A1; AU474062B2; AT327375B; ATA70272A; AU3845072A; ES427859A1; ES399267A1; CH621790A5; DE2264676A1; BE778631A; CH598261A5; FR2123544B1; GB1389194A; BE778630A; DE2204108A1; NL7201157A

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmani2 204060 Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. R Zumsteln Jun.

PATENTANWÄLTE

POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139

BANKKONTO. BANKHAUS H. AUFHÄUSER

CASE: "Cephalosporin 148/159A"

LABORATORIES LIMITED Greenford, Middlesex / ElTG-LAED

"Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika"

Die Erfindung betrifft Verbesserungen von Antibiotika der Cephalosporin- und Penicillin-Reihen,

Eb ist gut bekannt, daß Antibiotika der Cephalosporin- und Penicillin-Reihen 7ß-Acylamido-ceph-3~em-4-carbonsäuren bzw, 6ß~Acylamido-penam~3--carbonsäuren und deren entsprechende nicht toxische Derivate, z.B. Salze, Ester, Lactone (v/enn diene gebildet v/erden können), Amide, Hydrate oder die entsprechenden iiulfoxyde sind. In der Cephalosporinreihe können diese Antibiotika verschiedene ftubstituenten in der 3-Stellung enthalten einschließlich unsubatituierte Methylgruppen und Methylgruppon, die mit einer Viclr.ahl von Substituenten, wie

— 2 —

209833/1228

sie in der Literatur beschrieben sind, substituiert sind. In der Penicillinreihe kann die Substitution z.B. an mindestens einer der gem-Limethylgruppen erfolger).

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß die Acylamidogruppe des Cephalosporin- oder Penicillinantibiotikums eine a~Hydroxyiminoacylamido- oder a-Acyloxyiminoacylamido-Gruppe ist, wobei die Verbindungen syn-Isomere oder Mischungen sind, bei denen die syn-isomere Form überwiegt.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden daher 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäux^>en (und deren nichttoxische Derivate) und 6ß-Acylamido-penam~3-carbonsäuren (und deren nicht-toxische Derivate) zur Verfugung gestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Acylamidogruppe die folgende Struktur aufweist:

R.C.COM -

ti

v/orin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellen, wobei die Verbindungen syn-Isomere sind oder in Form einer Mischung vorliegen,die mindestens 75 °ß> des syn-Isomeren enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die syn- (eis-·) isomere Form, was die Konfiguration der Gruppe OR mit Hinsicht auf die Carboxamidogruppe anbelangt, .*·.?. Vorzugsweise enthalten die isomeren Mischungen mindestens .:'. ⁰I cUs syn-Isomeren und nicht mehr als 10 ^ des anti-IsoiEo -en»

209133/1228

Im Folgenden wird somit die syn-Konfiguration wie folgt dargestellt:

R.C.CO.NH-

II

^X0R^a

■während die anti-Konfiguration wie folgt dargestellt werden kann:

R.C.CO.NH-

Il

R^a0

Diese Konfigurationen werden gemäß dem Vorschlag von Ahmad und Spencer (Can.J.Chem. 1961, Vol. 39, 9, 1340) "benannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel

(D

COOH

dargestellt werden, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, B >S oder > S —>0 bedeutet und Z eine Gruppe darstellt, mit der durch 1 oder 2 Kohlenstoffatorae das Kernschwefelatom und

209833/1228

das Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe trägt, verbunden .werden*

Der Ausdruck "nicht-toxisch", wie er auf die Derivate der erfindungsgenäßen*Verbindungen angewandt wird, umfaßt jene Derivate, die physiologisch bei der verabreichten Dosierung verträglich sind ο

Salze, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, schließen ein:

(a) Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z,Bo Kalziumsalze und Salze mit organischen Basen, z.B. Procain, Phenyläthylbenzylamin- und Dibenzyläthylendiamin-Salze und

(b) Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die z.B. mit einem Polystyrolharz gebildet werden, das Aminogruppen, quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen enthält oder die mit einem Harz gebildet werden, das Carboxylgruppen enthält, z.B. Polyacrylsäureharz. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, d.h. es kann ein Styrol/ Divinylbenzol-Mischpolymerisat sein, das die geeigneten Gruppen enthält. Zusätzlich können die Derivate in Form eines Chelates mit einem Schwermetall, wie Eisen oder Kupfer, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich der nichttoxischen Derivate dieser Verbindungen sind durch ihre hohe antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Organismen gekennzeichnet, die mit einer

209833/1228

besonders hohen Stabilität gegen ß-Lactaaasen verbunden ist, die durch verschiedene gram-negative Organismen gebildet werden.

Die Stabilität gegenüber ß-Lactamasen kann im Vergleich zu Cephaloridin bewertet werden, dem durch Definition ein Wert von 1 hinsichtlich des besonderen Organismus zugesprochen werden kann.

Die Cephalosporinverbindmigen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen mit Hinsicht auf das Cepham (J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400) benannt* Der Ausdruck "Cephem" betrifft die Cepharagruriidstruktur, die mit einer Doppelbindung versehen ist. Die Penicillinverbiiiöimgeii.₉ auf die im folgenden Bezug genommen wird, werd'eii im allgemeinen in Bezug auf das Penam (J. Amer, Chem, Soc. 1953» 75» 32£3) benannt.

Die erfindungsgemäßen Gephalosporinvsrbinäiaügen entsprechen der folgenden allgemeinen Pormel

(II)

COOH

worin R, R und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P eine organische Gruppe bedeutet, ^obei auch die nichttoxischen Derivate dieser Verbindungen darunterfallen-,,

Die erfindungsgernaßen Penicillinverblndunger. e der allgemeinen Formel

209833/1121

R.C.CÖNH

.B

,Ή.

CH,

H.

COOH

(in)

worin R, R und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei auch die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen eingeschlossen sind.

In den Formeln (II) und (III) bedeutet die Gruppe B vorzugsweise eine Gruppe der folgenden Formel: > S.

Die Erfindung umfaßt ferner Cephalosporin- und Penicillin-Verbindungen, die nicht durch die allgemeinen Formeln (II) und (III) umfaßt sind, z.B. 2ß-Acetoxymethyl-penicilline und 2-Methyl- und 2-Methylen-cephalc3porine.

Die Gruppe R der obigen Formeln kann, wenn sie eine Acylgruppe ist, aus einer großen Vielzahl möglicher Gruppen ausgewählt werden. Somit kann die Gruppe R eine carboxylische Acylgruppe, R⁰CO sein, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist. Insbesondere kann die Gruppe R° eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe sein oder sie kann eine organische Gruppe sein, die über ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe mit der Carbonylgruppe verbunden ist. Eine derartige aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe kann durch Halogenatorae (F, Cl, Br oder J), Aminogruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen w±t 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen etc. substituiert sein.

Beispiele für Gruppen i( schließen Alharioyl-, ^U/caoyl- und Alkinoyl-Gruppen mit bis zu Ί Kohlenstoff-1; ίά$\\ ein, z.B. die

209033/1228

220A06Q

Acetylgruppe, die Propionylgruppe, die Butyrylgruppe, die Acrylylgruppe oder die Crotonylgruppe, substituierte Gruppen dieser Art, z.B. halogenierte Gruppen (F, Cl, Br oder J) oder Aminoderivate oder substituierte Aminoderivate derartiger Gruppen, ζ.B, die Chloracetylgruppe, die Dichloracetylgruppe oder die ß-Aminopropionylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen mit Ms zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. die Äthoxycarbonylgruppe oder die tert.-Butoxycarbonylgruppe, substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, Alkylthiocarbonylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und substituierte Derivate dieser Gruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen, z.B. die Benzhydryloxycarbonylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe, Aroylgruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, z.B. die Benzoylgruppe und substituierte z_oB. nitrierte Derivate derartiger Gruppen, z.B. die üitrobenzoylgruppe und substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl- oder £hiocarbamoylgruppen, d,h. Verbindungen, bei denen die Gruppe E der Formel

(R^b)₂N.C0- oder (R^b)₂N_o0S-

entspricht, wobei R gleichartig oder verschieden sein kann und ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Z₀B. eine Äthylgruppe oder eine Methylgruppe oder eine substituierte, Z₀B. halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B, eine Chloräthylgruppe oder die Gruppe R^u bedeutet, wobei R^u die im folgenden angegebene Bedeutung aufweist.

Die Gruppe R in den obigen allgemeinen Formeln kann, aus der folgenden nicht unbedingt vollständigen Liste ausgewählt werden:

209833/1228

220406G

(I) Wasserstoff,

(II) R^u, worin R^u eine Aryl- (carbocyclisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkadienyl-Gruppe oder eine nicht aromatische oder mesoionische Gruppe bedeutete Beispiele für diese Gruppen schließen ein: die Phenylgruppe, die Naphthylgruppe, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppen, -wie z.B„ durch Halogenatome, Z₀B. Chlor- oder Bromatome, Hydroxygruppen, Niedrigalkylgruppen, z.B. Methylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkylaminogruppen, z.B. Methylaminogruppen, Diniedrigalky!aminogruppen, Z₀B. Dimethy!aminogruppen, Niedrigalkanoylgruppen, z.B. Acetylgruppen, Niedrigalkanoylamidogruppen, Niedrigalkoxygruppen, z.B. Methoxy- oder Äthoxygruppen oder Niedrigalkylthiogruppen, Z₀B. Methylthiogruppen, substituiert sind; oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie S, N oder 0 enthalten, Z₀B. Thien-2-yl-,Thien-3-yl-, Puryl-, Pyridyl-, 3- oder 4-Isoxazolyl-, substituierte 3- oder 4-Isoxazolyl-Gruppen, z.B₀ die 3-Aryl~5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe, wobei die Arylgruppe eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe ist; die Cyclohexylgruppe, die Cyclopentylgruppe, die Sydnongruppe oder eine Cyclohexadienylgruppe.

(Ill) ^C⁰^^⁰^^⁰^^' ^{worin rU die oben} angegebene Bedeutung besitzt, und m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, η Null oder 1, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Q S, Q oder NR bedeuten, wobei R Wasserstoff oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, darstellt. Beispiele für diese Gruppen sind Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppen, die' durch die verschiedenen

209833/1228

_ 9 —

oben unter (II) angegebenen Gruppen R^u substituiert sind, z.B. Benzylgruppen und die entsprechend substituierten Benzylgruppen,

(IV) ^c _n ^H2 +1' ^{worin n eine} ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe MR unterbrochen sein, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe bedeutet; oder die Gruppe kann durch eine C^anogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (HOOG.CO.) oder durch ein Halogenatom substituiert sein. Beispiele derartiger Gruppen schließen Hexyl-, Heptyl-, Butylthiomethyl-, Cyanomethyl- oder Trihalogenmethyl-Gruppen ein.

(V) ^Cn^2n 1* ^orin ^{n e}i^ne g^^ize Zahl von 2 bis 7 bedeutet· Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe HR unterbrochen sein, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, bedeutet₀ Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Vinylgruppe oder die Propenylgruppe.

(VT.) ^Cn^iI2n~3' ^wor:i-^{n n eine} ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Kin Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Ä'thinyi» ßruppe.

(VLX) Yer'iichiedenß libei⁵ Kohlenetoffafcome verbundene organische Gruppen, oliiachließlich Cyanogruppen, Azidogruppen und

209833/1228

Der 3-Substituent P der oben angegebenen Cephalosporinverbindungen kann irgendeine organische Gruppe sein, wobei das kennzeichnende Merkmal der vorliegenden Erfindung die Art des 7-Substituenten ist. Die Gruppe P kann somit eine gesättigte oder ungesättigte_;substituierte oder unsubstituierte organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein. Bevorzugte gesättigte organische Gruppen schließen Methyl- und Äthylgruppen ein; bevorzugte ungesättigte organische Gruppen schließen Vinyl- und substituierte Vinylgruppen der allgemeinen Formel

-OH = 0

worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe (z.B. eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylgruppe etc.), eine cycloaliphatische Gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe), eine araliphatische Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Benzylgruppe oder eine Phenyläthylgruppe), eine aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.3. eine Phenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe), eine Nitrilgruppe oder eine Niecirigalkoxycarbonylgruppe bedeuten₀

Wenn P eine substituierte Methylgruppe darstellt, kann sie durch die folgende, allgemeine Pormel

-GH₂Y

209833/1228

definiert werden, worin Y ein Atom oder eine Gruppe, z.B. den Rest eines Nukleophils oder ein Derivat eines Mukleophilrestes darstellt. Y kann somit z.B. aus dem großen Bereich der nukleophilen Substanzen ausgewählt werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein nukleophiles Stickstoff-, Kohlenstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom aufweisen und die in mit der Cephalosporinchemie befaßten Patentschriften und Literatur beschrieben sind. Beispiele derartiger nukleophiler Verbindungen schließen die folgenden ein:
Stickstoffhaltige nukleophile Verbindungen Beispiele für nukleophile Stickstoffverbindungen schließen tertiäre aliphatische, aromatische, araliphatische und cyclische Amine einschließlich Trialkylamine ein, z.B. Triäthylamin, Pyridinbasen, wie Pyridin und Alkylpyridine; heterocyclische Amine mit mehr als einem Heteroatom, wobei mindestens ein Heteroatom Stickstoff ist, wie Pyrimidine, Purine, Pyridazine, Pyrazine, Pyrazole, Imidazole, Triazole und Thiazole,

Eine bevorzugte Klasse für nukleophile Stickstoffverbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen lormel

worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R die, wenn η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, gleichartig oder verschieden sein kann, eine aliphatische Gruppe, z.B. eine Niedrigalkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppe etc.; eine Arylgruppe, z,B. eine Phenylgruppe, eine araliphatische Gruppe, z.B. eine Phenylniedrigalkylgruppe, wie die Benzylgruppe, die Phenyläthylgruppe etc. oder

209833/1228

eine Alkoxyraethylgruppe, z.B. eine Methoxymethy!gruppe, eine Äthoxymethylgruppe, eine n-Propoxymethylgruppe, eine Isopropoxynethylgruppe etc₀; oder eine Acyloxymethylgruppe, a.B. eine Alkanoyloxymethylgruppe, wie die Acetoxymethylgruppe, eine Formylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Acyloxygruppe, z.B. eine Alkanoyloxygruppe, wie die Acetoxygruppe; eine veresterte Carboxylgruppe; eine Alkoxygruppe, z.B. eine Methoxygruppe, eine Ithoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe etc.; eine Aryloxygruppe, z_oB. eine Phenoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, z.B. eine Benzyloxygruppe, eine Alkylthiogruppe, z.B. eine Methylthiogruppe, eine Äthylthiogruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aralkylthiogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine IT-Mononiedrig-alkylcarbaiaoylgruppe, z.B. eine N-Methylcarbamoylgruppe, eine H-Äthylcarbaraoylgruppe etc.; eine Ιί,Ν-DiniedrigalkylcarbaDioylgruppe, z.B. eine ITjli-Dimethylcarbamoylgruppe, eine II,Ii-Diäthylcarbamoylgruppe etc.; eine IJ-(Hydroxyniedrigalkyl)-carbaraoylgruppe, z.B. eine li-(Hydroxymetliyl)-carbaraoylgruppe, eine IJ-CHydroxyathylJ-carbamoylgruppe etc. oder eine Carbaraoylniedrigalkylgruppe, z.B. eine Carbamoylmethylgruppc, eine Carbamoyläthylgruppe etc. bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Klasse von nukleophilen Stickstoffverbindungen sind die Azide, z.B. die Alkalimetallazide, wie Natriumazid.

Vv'enn die Gruppe Y ein Derivat eines Restes einer nukleophilen Verbindung darstellt, kann sie eine Arninogruppe oder eine Acylamidogruppe sein. Verbindungen, worin Y eine Arainogruppe darstellt, können aus dem entsprechenden Azid durch Reduktion, z.B. durch katalytische Hydrierung des Azids unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin, erhalten werden.

Die Amlnogruppe kann unter Bildung der entsprechenden 3-Acylaminomethylgruppe acyliert werden. Die Bildung derartiger Ver-

209833/1228

bindungen kann z.B. gemäß irgendeinem Verfahren erfolgen, das zur Acylierung eines Aminocephalosporins geeignet ist, Z₀B₀ durch Umsetzen der 3-Aminomethylverbindung mit einem Säurechlorid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid oder mit einer Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht und einer anderen Säure.

Die 3-Aminomethylverbindungen können auch mit einem substituierten Isocyanat oder einem Isothiocyanat unter Bildung von Harnstoff- oder Thioharnstoff-Derivaten umgesetzt werden.

Andere Verbindungen, worin Y ein Derivat eines Nukleophilrestes darstellt, können erhalten werden, indem man 3-Azidomethy!verbindungen mit einer dipolarophilen Verbindung umsetzt« Bevorzugte Klassen von dipolarophilen Verbindungen schließen acetylenische, äthylenische und cyano-dipolarophile Verbindungen ein.

Acetylenische dipolarophile Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel

1
R¹.C Ξ

I 2
worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen darstellen.

-i Im allgemeinen ist bevorzugt, daß die Gruppe R vorzugsweise

2
auch die Gruppe Il elektronegativ sind, Beispiele derartiger Gruppen schließen Cyanogruppen, Gruppen der Formel CO₀R , der Formel COR^ (v/orin R-^ Z₀B. eine Nisdrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Niedrigaralkylgruppe bedeutet) und Trihalogcnmethylgruppen, z.B. die TrifIuormethy!gruppe, ein.

209833/1228

-Hr

Jedoch können die Gruppen R und vorzugsweise auch die Gruppe

ρ
R elektropositiv sein, d.h. Alkoxy- oder Alkylaininogruppen darstellen.

1 2
Die Gruppen R und R können gemeinsam ein Ringsystem mit der acetylenisohen Gruppe bilden, was z„B. in einem Arin der Fall ist.

1 2
Wenn die Gruppen R und R diskrete Atome oder Gruppen, die identisch sind, darstellen, ergibt sich bei der Umsetzung mit dem Azidocephalosporin eine einzige Verbindung, während man im allgemeinen eine Mischung der Stellungsisomeren erhält, wenn diese Gruppen verschieden sind.

Äthylenische dipolarophile Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

C = O
H⁶ /

worin R , R , R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen bedeuten. Obwohl die Gruppen R , R ,

7 R

R' und R jeweils Wasserstoffatome darstellen können, ist zu sagen, daß Äthylen als solches wie Acetylen nur langsam

5 7

mit Azidogruppen reagiert. Die Gruppen R und R können geraeinsam eine cyclische Struktur, z.B. eine carbocyclische Struktur mit der Doppelbindung bilden, so daß diese in gespanntem Zustand vorliegt. Beispiele äthylenischer dipolarophiler Verbindungen, die gespannte Doppelbindungen enthalten, schließen Norbornene, trans-Cycloalkene und Acenaphthalin. ein.

Weitere äthylenische dipolarophile Verbindungen, die verwendet

209833/1221

- 15 werden können, schließen Verbindungen der Formel

R⁵.R⁶.C = GR⁷.R⁸

R f\ 7 ß

ein, worin mindestens eine der Gruppen R , R , R' und R eine

έ 7

elektronegative .Gruppe ist. Die Gruppen R und R¹ können somit identische elektronegative Gruppen sein, wobei die Gruppen R und R gewünschtenfalls andere Gruppen darstellen können.

er ο

Die Gruppen R und R können somit gemeinsam ein Ringsystem bilden. Beispiele derartiger dipolarophiler Verbindungen schließen Benzochinon und kernsubstituierte Benzochinone und

5Ö7 Maleinimid ein, Weiterhin können alle Gruppen R , R , R und R identische elektronegative Gruppen sein₀ Elektronegative Gruppen, die verwendet v/erden können, schließen die unter den acetylenischen dipolarophilen Verbindungen genannten Gruppen ein und Beispiele derartiger Verbindungen schliessen somit Dicyanoäthylen und Niedrigmono- und Di-alkoxycarbonyläthylene ein„

5 6 Gewünschtenfalls können eine oder mehrere der Gruppen R , R ,

V R

R' und R elektropositiv sein.

Cyanoverbindungen, insbesondere jene, die durch elektronegative Gruppen aktiviert sind, können als oyano-dipolarophile Verbindungen dienen. Beispiele für derartige dipolarophile Verbindungen schließen ITiedrigalkoxycarbonylcyanide und Dicyan ein,

ITukleophile Kohlenstoffverbindungen

Beispiele für "nukleophile Kohlenstoffverbindungen" schließen anorganische Cyanide, Pyrrole und substistuierte Pyrrole, z.B. Indole, Verbindungen die stabilisierte Anionen ergeben, z.B. Acetylene und Verbindungen mit ß-Diketongruppen, z.B. Aceto-

209833/1228

220A060

essigsäureester und Malonsäureester und Cyclohexan-1,3-dione oder Enamine, Inamine oder Enole ein.

Die nukleöphile Kohlenstoffverbindung kann somit zu Cephalosporinverbindungen führen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen Substituenten in der 3-Stellung aufweisen, bei dem eine Carbonylgruppe über zwei Kohlenstoffatome an den Cephalosporinkern gebunden ist. Derartige Verbindungen können somit als. 3-8ubstituenten eine Gruppe der allgemeinen Formel

H²

-CH₂. CCO. R⁴

2 3
aufweisen, worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cyanogruppen, Uiedrigalkylgruppen, z.B. Methyl- oder Äthylgruppen, Phenylgruppen, z.B. durdiHalogenatome, Niedrigalkylgruppen, ITiedrigalkoxygruppen, nitrogruppen oder Aminogruppen, substituierte Phenylgruppen, Niedrigalkylaminophenylgruppen, ITiedrigalkoxycarbonylgruppen, Mono- oder Di-arylniedrigalkoxycarbonylgruppen, ITiedrigalkylcarbonylgruppen, Arylniedrigalkylgruppen oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen und R⁴ Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Phenylgruppe, eine z„B. durch Halogenatome, Medrigalkylgruppen, ITiedrigalkoxygruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituierte Phenylgruppe, eine Niedrigalkylaminophenylgruppe, eine Arylniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten.

209833/1228

ITukleophile Schwefelverbindungen

Beispiele für "nukleopMle Schwefelverbindungen" schließen Thioharnstoff und aliphatisch, aromatisch, araliphatisch, alicyclisch und heterocyclisch substituierte Thioharnstoffe, Dithiocarbarnate, aromatische, aliphatische und cyclische Thioamide, z.B. Thioacetanid und Thiosemicarbazid, Thiosulfate, Thiole, Thiophenole, Thiosäuren, z.B. Thiobenzoesäure oder Thiopicolinsäure und Dithiosäuren ein.

Eine bevorzugte Klasse von "nukleophilen Schwefelverbindungen" schließt Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹ _oS(0) H

1
ein, worin R eine aliphatische Gruppe, z.B. eine ITiedrigalky!gruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propylgruppe etc. eine alicyclische Gruppe, z.B. eine Gyclohexylgruppe, eine Cyclopentylgruppe etc., eine aromatische Gruppe, z.B. eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe etc., eine araliphatisch^ Gruppe, Z₀B. eine Benzylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe und η ITu11, 1 oder 2 bedeuten. Eine besonders bevorzugte Klasse nukleophiler Verbindungen, die in der oben angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R⁶ SH

worin R eine aliphatische Gruppe, Z₀B₀ eine Miedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, n-Propyl- oder Äthylgruppe etc., eine araliphatißche Gruppe, z.B. eine Phenylniedrigalkylgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, eine Phenyläthylgruppe etc.

209833/1228

oder eine substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine alicyclische Gruppe, z.B. eine Cycloalkylgruppe, z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine aromatische Gruppe, z.B. eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe oder ' eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein 0-, N- oder S-Atom enthält, ζ,B, eine Thiadiazolylgruppe, insbesondere die 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe, eine Diazolyl-, Triazolyl-, letrazolyl-, Thiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzirnidazolyl-, Benzoxazolyl-, Iriazolopyridyl-, Purinyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-Gruppe etc. bedeutet.

Nukleophile Sauerstoffverbindungen

Beispiele für "nukleophile Sauerstoffverbindungen" schließen Wasser, Alkohole, z.B. Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol und Niedrigalkancarbonsäurenein₀

Der Ausdruck "nukleophile Sauerstoffverbindungen" umfaßt somit Verbindungen der folgenden allgemeinen lOrmel

OH

worin die Gruppe R eine Niedrigalkylgruppe, z_oB. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-Gruppe etc», eine Hiedrigalkenylgruppe, z.B. eine Allylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, z.B. eine Propinylgruppe, eine Niedrigcycloalkylgruppe, z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe etc., eine Medrigcycloalkylniedrigalkylgruppe, z.B. eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohexyläthylgruppe etc., eine Arylgruppe, z.B, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine Arylniedrigalkylgruppe, z.B_e eine Benzylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine heterocyclisch Niedrigalkylgruppe, ζ·Β. eine Purfurylgruppe, bedeutet oder eine Gruppe dieser Art, die z.B.

209833/1229

durch eine oder mehrere Niedrigalkoxygruppen (Methoxygruppen, Äthoxygruppen etc.), Niedrigalkylthiogruppen (Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen etc.), Halogenatome (Chlor, Brom, Jod oder Fluoratome), Niedrigalkylgruppen (Methylgruppen, Äthylgruppen etc.), Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen, Carboxygruppen, Carbalkoxygruppen, Niedrigalky1-carbonylgruppen, Niedrigalkylsulfonylgruppen, Niedrigalkoxysulfonylgruppen, Aminogruppen, Niedrigalky!aminogruppen oder Acylaminogruppen substituiert ist.

In dem Fall, da Wasser als nukleophile Verbindung verwendet wird, erhält man 3-Hydroxymethylcephalosporinverbindungen.

Diese Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel

(A)

CH₂OH

worin R und R^a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Verbindungen der allgemeinen Formel (A) und deren nicht-toxische Derivate besitzen antibakterielle Wirkung und diese Verbindungen können Metabolite der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sein, worin P eine Acyloxymethylgruppe darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel (A) können unter Bildung von Derivaten acyliert werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Gruppen der Formel

3-CH₂.O.CO.R⁹ oder 3-CH₂.0.CO.ZR⁹

209833/1228

aufweisen, worin Z 0 oder S und R eine Methylgruppe oder eine organische Gruppe, deren Atomgewichtssumme mindestens beträgt, bedeuten.

q α
Die Gruppe IrCO- oder R Z.CO- kann aus einer Vielzahl von Gruppen, die in der Literatur beschrieben sind, ausgewählt werden und kann bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Gruppe R kann somit eine Kohlenwasserstoffgruppe sein oder eine Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten,Atome oder Substituentengruppen aufweist. Die Gruppe R kann somit aus der folgenden, nicht als vollständige Aufzählung su wertenden Liste ausgewählt werden:

(I) ^Cn^2n+1' ^wori^{n n} eine ganze Zahl von 1 bis 7> z.B. 2 bis 4 bedeutet« Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein oder durch Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Carboxycarbonyl- (HOOC.CO.)-Gruppen, Halogenatome, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Aminogruppen substituiert sein. Beispiele für diese Gruppen sind Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert«-Butyl- oder sek.-Butylgruppen,

(II) ⁰M-^Pn 1' ^{worin n} eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Vinyl- oder Propenylgruppe. ■

(III) R , worin R^v eine Arylgruppe (carbocyclisch oder heterocyclisch) j, eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe oder eine substistuierte Cycloalkylgruppe⁵ be-

209833/1228

deutet. Beispiele für diese Gruppen sind die Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppen,z.B. Hydroxyphenyl-, Chlorphenyl-, ITuorphenyl-, ToIy1-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Methoxyphenyl- oder Methyl'thiophenylgruppen; Thien-2- und -3-yl-gruppen, Pyridyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Sydnon-, Naphthyl-, substituierte Naphthyl-Gruppen, z.B. die 2-Äthoxynaphthylgruppe.

(IV) R^V(CH ) , worin R^v die oben unter (III) angegebene

c. m

Bedeutung besitzt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, Beispiele für diese Gruppe schließen Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppen, die durch die oben unter (III) angegebenen besonderen Gruppen R substituiert sind, ein, z.B. die Benzylgruppe und die, entsprechend substituierten Benzylgruppen,

Verbindungen der allgemeinen Formel (Λ) können unter Bildung von Derivaten acyliert werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie die Gruppe

3.-CH₂.0. CO. NH( CH₂ ) _m

auf v/eisen, worin R Wasserstoff oder ein Halogenatom (Cl, Br, J oder P) und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten ₀

Eine wichtige" Klasse von Cephalosporinverbindungen sind die Verbindungen, die eine J-CH₂Hal-Gruppe aufweisen, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatorn darstellt» Derartige Verbindungen sind hauptsächlich als Zwischenprodukte zur Herstellung aktiver Cejjhalosporinverbinäungen von Bedeutung»

Nichtige erfindungßgemäße antibiotische Verbindungen sind aufgrund ihres breiten Spektrums antibiotischer Eigenschaften

209833/1228

die rait einer Stabilität gegenüber einer Vielzahl von Organismen gebildete ß-Lactamase verbunden sind, Verbindungen der " folgenden allgemeinen Formeln:

R^U.C.CO.NH Il

OH

R^U.C.CONH Il

R^U,G.COHH Il

0'

O.CO.R

COOH

CH₂OCCCH₅

0.COR"

-CH₂OCOCII₅

(C)

und deren nicht-toxische Derivate, In den Formeln (B), (C) und (D) bedeutet R^u eine Phenylgruppe, eine llaphthylgruppe, eine Thieny!gruppe, eine durch Halogenamine, Hydroxygruppen,

209833/1228

220A060

Niedrigalkylgruppen, Aminogruppen, Niedrigälky!aminogruppen, Diniedrigalky!aminogruppen, Hiedrigalkanoylgruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Hiedrigalkoxygruppen, Hiedrigalkylthiogruppen oder Carbamoylgruppen substistuierte Phenyl-,

ITaphthyl- oder Thienylgruppe; R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen~ stoffatomen, eine Chloralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine ITitrophenylgruppe oder eine Chloralkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

"Weitere wichtige erfindungsgemäße antibiotische Verbindungen sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen !Formel:

R^U.C.COMH

CH₂SVi (E) COOH

worin R^u die oben mit Hinblick auf die Verbindungen der allgemeinen Pormeln (B), (C) und (D) angegebene Bedeutung besitzt und ¥ eine Thiadiazolylgruppe, vorzugsweise die 5-Methy1-1,3,4~thiadiazol-2-y!-Gruppe, eine Diazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Thiatriazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Oxadiazolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Triazolopyridylgruppe, eine Purinylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine Pyrimidylgruppe bedeutet, sowie die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen !Formel (E) besitzen eine sehr

209833/1228

starke Wirkung gegen eine Vielzahl von gram-positiver und gram-negativer Organismen, verbunden mit einer hohen Stabilität gegenüber durch eine Vielzahl von Organismen gebildete ß-Lactamasen.Eine v/eitere wesentliche Eigenschaft dieser Verbindungen ist ihre Stabilität gegenüber Säugetieresterasen.

Weitere wichtige erfindungsgemäße antibiotische Verbindungen sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

Ε^υ.Ο.ϋΟΝΗ

(F)

COOH

worin R^u die oben mit Hinsicht auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln (B), (G) und (D) angegebene Bedeutung besitzt und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen. Diese Verbindungen stellen Breitspektrum-Antibiotika dar, die oral verabreicht werden können. Sie besitzen auch eine Stabilität gegenüber durch eine Vielzahl von Organismen gebildete ß-Lactamasen.

Eine besonders bevorzugte Klasse für erfindungsgemäße antibiotische Cephalosporinverbindungen sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

209833/1228

220A060

- 25 -

R¹⁰.C.CONH

\ / ¹^ CH₂E'. (T)

0R^a

COOH

10
v/Orin die Gruppe Il eine Phenylgruppe oder die Thien~2-yl-G-ruppe bedeutet, R^a die oben angegebene Bedeutung besitzt und vorzugsweise Wasserstoff darstellt und R" eine Acet.oxy-, Crotonyloxy-, Isobutyryloxy-, Methoxy- oder 5-Me thyI-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiogruppe bedeutet sowie die Basensalze dieser Verbindungen, z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze. Wichtige Verbindungen, die in diese Klasse fallen, schließen die folgenden Verbindungen in Form ihrer syn-Isomeren ein: 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em~4-carbonsäure;

3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydro.xyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure;

7ß-[2-IIydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-1,3>4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und

7 ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamid ο)-3-(5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, insbesondere in ]?orm ihrer Natrium- oder Kaliumsalze.

Die vier zuletzt erwähnten Verbindungen stellen Breitspektrumantib'iotika dar, die gegen eine Vielzahl von grampositiven (penicillin-resistente und penicillinempfindliche Stämmevon Dtaph* aureus) und gram-negativen Organismen wirken, wie en durch in·vitro und in-vivo Untersuchungen ersichtlich ist β Weiterhin sind die Verbindungen besonders beständig gegen ß-Lactamasen, die von einer Vielzahl gram-positiven und gram-negativen Organismen gebildet werden.

209833/1228

HERSTEILUNG

Die erfindungsgeniäßen Verbindungen können durch irgendein geeignetes Verfahren hergestellt v/erden. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R.C.CO.

Ji \ (D

COOH

worin R ein Wasserstoffatora oder eine organische Gruppe, R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, B eine Gruppe der Formel ^S oder >S·—*0 und Z eine Gruppe, worin 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das Kohlenstoffatom das die Carboxylgruppe trägt, verbinden, bedeuten und die Derivate dieser Verbindungen darin, daß man entweder

(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VII)

COOR¹

worin B und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe

209833/1228

bedeutet, mit einem Acylierungsmittel. vorteilhafterweise dem syn-Isomeren, das der Säure der allgemeinen Pormel

R.C.GOOH

ti

0R^a

entspricht, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Acylierungsmittel, das einer Säure entspricht, die ein Vorläufer der Säure der allgemeinen Pormel (Vl) darstellt, kondensiert,und"man den erhaltenen Vorläufer der Acylgruppe in die gewünschte Acylgruppe überführt; oder

(B) eine Verbindung der allgemeinen Pormel

O=G=U

ζ (χι)

COOR¹

worin B, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit dem.Unterschied, daß die Gruppe R nicht ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Säure der allgemeinen Pormel (VI), worin R kein Yfasserstoffatom bedeutet, umsetzt; oder

209833/1228

(C) worin Z eine Gruppe der folgenden Formel

CII₂Y

worin Y den Rest einer nulcleophilen Verbindung oder ein Derivat des Restes der nukleophilen Verbindung darstellt und die gepunktete Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, darauf hinweist, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Cepli-3-em-Verbindung sein kann, bedeutet, man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Acyl NH

COOR¹

worin Acyl eine Gruppe der folgenden Formel

R.C.CO

Il

II

OR^a

Q 1

darstellt, B, R , R und die gestrichelte Linie, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen ersetzbaren

209833/1228

Rest einer nukleophilen Verbindung darstellt, mit einer nukleophilen Verbindung umsetzt, worauf man - falls erforderlich und erwünscht - in jedem Pail eine der folgenden Reaktionen

(D) durchführt:

(i) Umwandlung eines Vorläufers für die gewünschte Gruppe der allgemeinen Formel

R.G.GO-ii

in die entsprechende Gruppe,

(II) Umwandlung eines Δ "-Isomeren in das gewünschte Δ-Isomere,

(III) Entfernung der Carboxylblockierungsgruppen,.

(IV) Reduktion einer Verbindung, worin Z der folgenden Formel entspricht >S—->0 unter Bildung der Gruppe Z= die folgende Pormel aufweist:>Sj

(V) Reduktion einer Verbindung, worin X eine Azidgruppe darstellt unter Bildung einer 3~Aminomethyl-° verbindung,

(VI) liinrurbzung einer Verbindung, worin Y eine Azidgruppe duriitollt mit ο in or dxpolaropTrilen Verbindung unter Viidmif, eine:-' ''■■■.rbinclung, dio einen Polyazolring uufv;ei«t| der <·. i.t der [-i-Methyleiigruppe YeTbiraäen iut,

(YII) Doacylierimr ^':·--:ν '/^rl.induiig, viorin Y eine Acyloxy gruppe -biv:. -11t n.itev }yil6.\niß einer 3-Kjdrosy-

2 o 9 8 -. -· ■ -: .: ,i

methylverbindung oder

(VIII) Acylierung einer Verbindung, worin Y eine Hydroxygruppe darstellt unter Bildung einer 3-Acyloxymethylverbindung und

(E) man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (i) erforderlichenfalls nach der Abtrennung der Isomeren gewinnt»

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in irgendeiner üblichen Weise hergestellt werden. Zum Beispiel können die Basensalze durch Umsetzen der Penicillin- oder Cephalosporinsäure mit- Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat erhalten werden.

In der Praxis ist es bequem, ein Acylierungsmittel, das einer Säure der allgemeinen Pormel

R.C. COOH

entspricht, worin E und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel

worin Z "und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R Wasserstoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe, z.B. den Rest eines Ester-bildenden Alkohols (aliphatisch oder araliphatisch) eines Phenols, Silanols, Stannanols oder ■ einer Säure darstellt, kondensiert, wobei die Kondensation ■erwünschtenfalls in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels durchgeführt wird und worauf man erforderlichenfalls die

■ -j
Gruppe R abtrennt.

Bei der Herstellung der Cephalosporin- und .Penicillinverbindungen kann die Aminoverbindung der allgemeinen Formel (YII) den Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formeln (II) und (III) entsprechen und durch die folgendenallgemeinen Formell dargestellt werden:

(IX)

COOR¹

j^-

^CH3 (VIII)

COOR¹

worin R , B und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Es kann auch ein Derivat der Aminoverbindungen, wie ein Salz, z.B. ein Tosylat, eingesetzt werden.

20983 3/1228

220406Q

Verbindungen, worin die Gruppe'R ein Wasserstoffatom bedeutet, können indirekt hergestellt v/erden und Verbindungen, worin die Gruppe R^a kein Wasserstoffatom darstellt, können direkt erhalten werden, wenn man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder -bromid verwendet. Bei der Herstellung einer Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, ist gemäß diesem Verfahren eine zusätzliche Stufe erforderlich, bei der die Acylgruppe R unter Bildung der Hydroxyiminoverbindung entfernt wird. Die Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +50⁰G, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 bis +2O⁰O, z.B. bei Temperaturen von etwa O⁰G, durchgeführt werden. Das Acylierungsmittel kann hergestellt werden, indem man die Säure der allgemeinen Formel (Vl), worin die Gruppe R kein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umsetzt. Die Acylierung kann in wäßrigem oder nicht-wäßrigem Medium erfolgen und geeignete Medien schließen wäßriges Keton, wie wäßriges Aceton, einen Ester, z.B. Äthylacetat oder ein Amid, z.B. Dimethylacetamid oder ein Nitril, z.B. Acetonitril oder Mischungen dieser Materialien ein.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins (z.B. -Triäthylamin oder Dimethy!anilin), einer anorganischen Base (z.B. Kalziumcarbonat oder Watriumbicarbonat) oder eines Oxirans, die den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden, bewerkstelligt werden. Das Oxiran ist vorzugsweise eine Niedrig-1,2-alkylenoxyd, z.B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd.

Wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in Form der freien Säure verwendet und wenn gewünschtenfalls die Gruppe R Wasserstoff darstellt, schließen geeignete Kondensationsmittel zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin-

209833/1228

düngen Carbodiimide, z.B. !!,N'-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbodiimid, Njltf'-Dicyclohexylcarbodiiraid oder IT-Äthyl-H'-^-dimethylaminopropylcarbodiimid, eine geeignete Carbonylverbindung, z.B. Carbonyldiiraidazol oder ein Isoxazoliniumsalz, z.B. N-Äthyl-5-phenylisoxAzolinium-3'-sulfonat oder H-tert.-Butyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat ein. Die Kondensationsreaktion erfolgt v/unschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. in Methylenclilorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, da sich dann die Reaktionsparameter, wie die Temperatur, genauer regulieren lassen.

Alternativ kann die Acylierung mit einem anderen amidbildenden Derivat der freien Säure, wie z.B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z.B.. mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenameisensäureester, z.B. einem Halogenameisensäure-niedrigalkylester, erfolgen. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. Zum Beispiel kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von H-Athoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure), Schwefelsäure, oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. p.Toluolsulfonsäure) gebildet v/erden. Ein weiteres geeignetes Acylierungsmittel ist ein aktivierter Ester, z.B. eine Verbindung der allgemeinen IOrmel

Ii.C.CO.¥

(X)

oii^a

worin W z.B. eine Azid-, Oxysuooinimid-, Oxybenztriazol-, Pentachlorphenoxy- oder p-IIibrophenoxygruppe darstellt.

209833/1228

Man kann auch die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt, herstellen, indem man ein Acylierungsmittel, das der Säure der allgemeinen Formel (VI) entspricht und worin die Gruppe R kein Wasserstoffatom darstellt, sondern eine Gruppe die leicht unter Bildung der erwünschten Gruppe =U^-'OH entfernt werden kann, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel (VIII) kondensiert.

Die Gruppe R wird anschließend gewünschtenfalls zusammen

1
mit der Abtrennung der Gruppe R entfernt. Beispiele derartiger abtrennbarer Gruppen R sind Acetylgruppen, die gewünschtenfalls mindestens eine elektronenariziehende Gruppe am CX-Kohlenstoffatom aufweisen, wie z.B. Trichloracetyl, Dichloracetyl, Monochloracetyl, Irifluoracetyl, Difluor-

gruppen
acetyl und MonofluoracetyV; die Formylgruppe, die Benzhydryloxycarbonylgruppe, die Benzyloxycarbonylgruppe, die tert.-Butoxycarbonylgruppe und die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe. Die Abtrennung derartiger Gruppen kann z.B. unter schwach basischen Bedingungen erfolgen. So kann z.B. eine Acetylgruppe durch Behandeln mit v/äßrigem Alkali entfernt werden, Halogenierte Acetylgruppen können mit wäßrigem Bicarbonat entfernt werden und zusätzlich können die Chloracetylgruppen durch Verwendung einer nukleophilen Verbindung, wie eines Thioharnstoffs, abgespalten werden. Benzhydryloxycarbonylgruppen und tert.'-Butoxycarbonylgruppen können unter Verwendung von Trifluoressigsäure mit oder ohne Anisol abgetrennt werden. Die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe kann mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Zink/Essigsäure oder Zink/Ameisensäure abgespalten werden. Es versteht sich, daß obwohl die Herstellung von Verbindungen mit leicht abspaltbaren Gruppen R einen geeigneten Weg zu Hydroxyiminoverbindungen darstellt, auch Verbindungen mit derartigen Gruppen R^a erfindungsgemäße Verbindung«
Eigenschaften aufweisen können,

R^a erfindungsgemäße Verbindungen sind und wünschenswerte

Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auB Verbindungen der allgemeinen Formel

209833/1228

B O=C=H

(χι)

■ COOR¹

worin B, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Bedeutung, daß die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt,/durch'Umsetzen mit einer Säure der allgemeinen Formel (Vl) (worin die Gruppe R^a kein Wasserstoffatom dar-

stellt) und durch anschließendes Abtrennen der Gruppen R und gewünschtenfalls R ' hergestellt werden (vergl. z_oB. die holländische Patentanmeldung Nr, 6808622 und die belgische Patentschrift Hr. 760 494).

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen !Formel (VIl) oder (Xl) kann bis zum Ende des Herstellungsverfahrens durchgeführt werden, wobei die einzigen zusätzlichen Reaktionen in der Abspaltung der Schutzgruppen und weiteren Reinigungsstufen bestehen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Gruppe R eine Acylgruppe darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt und aus Estern dieser Verbindungen (d.h. aus Verbindungen, die in der 4-Stellung eine

1 1

Gruppe COOR aufweisen, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt) durch Acylierung erhalten w.erden. Die Acylierung kann in irgendeiner geeigneten Weise z.B. unter Verwendung eines der Säure.R^aOH entsprechenden Säurehalogenids eines gemischten oder symmetrischen Anhydrids, eines Ketens, eines Acylazids oder eines Carbodiimids (wenn die 4-Carboxygruppe geschützt ist) bewirkt werden. Alternativ kann die Acylierung mit Hilfe eines Halogenameisensäureesters, z.B.

209833/1228

eines Chloraraeisensaureesters, v;ie Chlorameisensäureäthylesters erfolgen, wobei man die Carbonate erhält oder kann mit Hilfe eines Isocyanate der Formel R NCO z.B. mit Hilfe von 2-Chloräthylisocyanat erfolgen, worauf man die Carbamate erhält, worin OR der Formel

R^blJHCO.O-

entspricht, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Acylierung kann z.B. durch eine Base, wie Triäthylamin, Diäthylanilin, Pyridin, Propylenoxyd, Magnesiumoxyd, natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat katalysiert v/erden. Die Acylierung kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, cyclische Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Nitrile, Z₀B. Acetonitril, Nitrokohlenwasserstoffe, z.B. Nitromethan, Ester, z.B. Äthylacetat oder das Acylierungsmittel selbst ein. Die Acylierung kann bei einer Temperatur von -10 bis +100⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C, vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 0 bis 30⁰C, bewirkt werden. Nachdem die Acylierung durchgeführt ist, wird die Gruppe R erforderlichenfalls abgetrennt.

Gewünschtenfalls kann man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel

B R.CO.CO.

Z ■ (XII)

coor'

209833/1228

220A060

herstellen, worin R, R , B und Z die oben angegebene Bedeutungen besitzen und anschließend die Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel R^aO.M₂ (worin R^a die oben angegebene Bedeutung besitzt) umsetzen, worauf man er-

-1

forderlichenfalls die Gruppe R abtrennt. Das Reaktionspro-

1 dukt kann vor oder nach der Abtrennung der Gruppe R in die syn- und anti-Isomeren getrennt werden»

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin die Gruppe R eine aktivierende Gruppe, wie eine Cyanogruppe oder eine Pyridylgruppe ist, durch ein eine ITitrosierung einschließendes Verfahren herstellen,. Somit kann eine die Acylamidogruppe aufweisende Verbindung der folgenden Formeln

R. OH₀COlSH- oder R. CH. CO. HH-

COOH

nitrosiert werden, indem man z.B. salpetrige Säure (die in situ durch Umsetzen eines Alkalimetallnitrits mit einer schwachen Säure, Z₀B. Essigsäure hergestellt werden kann), Mtrosylchlorid oder ein organisches Nitrosierungsmittel, z.B. ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylnitrit verwendet. Wenn man eine Verbindung, die eine Gruppe der folgenden Formel

R.CH.CO«HH-

COOH

enthält, nitrosiert, so tritt eine gleichzeitige Decarboxylierung ein. Die Trennung der syn- und anti-Isomeren kann nach der IJltroBierungsreaktion erforderlich sein·

209633/1221

Gewünschtenfalls kann ein Ersatz einer Gruppe P durch eine andere bevorzugte Gruppe erfolgen, nachdem die Acylierung der 7-Aminoverbindung stattgefunden hat. Insbesondere, wenn die Gruppe P eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel ist

-CH₂Y

worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, kann die Gruppe Y gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahrensweisen eingeführt worden. Somit können Verbindungen, worin Y ein Halogenatom, eine Äthergruppe oder eine Ihioäthergruppe darstellt, gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in den belgischen Patentschriften Nr. 719 711» 719 710, 734 und 734 533 beschrieben sind. Verbindungen, worin Y den Rest einer nukleophilen Verbindung darstellt, können durch Umsetzen einer 3-Acetoxymethylcephalosporinverbindung mit einer nukleophilen Verbindung, z.B. Pyridin oder einem anderen tertiären Amin, wie es in der britischen Patentschrift Hr. 912 541 beschrieben ist; einer schwefelbindenden, stickstoffbindenden oder anorganischen nukleophilen Verbindung, wie es in der britischen Patentschrift Nr. 1 012 943 beschrieben ist; einer schwefelbindenden nukleophilen, Verbindung, wie es in den britischen Patentschriften Nr. 1 059 562, 1 101 423 und 1 206 305 beschrieben ist; oder einer stickstoffbindenden nukleophilen Verbindung, wie es in den britisehen Patentschriften Nr. 1 030 630, 1 082 943 und 1 082 beschrieben ist, hergestellt werden.

Verbindungen, worin die Gruppe Y ein Derivat eines Restes einer nukleophilen Verbindung, wie einer Amino- oder einer Acylamidogruppe, darstellt, die von einer Azidogruppe abgeleitet sind, und Verbindungen, worin Y eine Azidogruppe bedeutet und die mit einem Dipolarophil umgesetzt werden, können

209833/1231

gemäß den in den britischen Patentschriften 1 057 883 und 1 211 694 beschriebenen· Verfahren hergestellt werden. Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y den Rest einer nukleophilen Verbindung darstellt, können auch durch Umsetzen eines 3-Halogenmethyl-cephalosporins mit irgendeiner der in den obigen ■Literaturstellen beschriebenen nukleophilen Verbindungen hergestellt werden, wobei ein derartiges Verfahren in der belgischen Patentschrift Hr. 719 711 beschrieben ist. Wenn Y eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Verbindung gemäß den in der britischen Patentschrift Hr. 1 121 3.08 beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden.

Verbindungen, die als Substituenten der 3-Stellung eine Vinylgruppe oder eine substituierte Vinylgruppe aufweisen, können gemäß dem in der belgischen Patentschrift Nr. 761 897 beschriebenen Verfahren erhalten werden_o

Wenn Y ein Ilalogenatom (ein Chlor-, Brom- oder Jodatom) darstellt, können die Ceph-3-em-Ausgangsverbindungen durch Halogenieren eines 7ß-Acylamido-3~methylceph-3-em-4—carbonsäureester-1ß-oxyds, gefolgt von einer Reduktion der Tß-Oxydgruppe im späteren Verlauf des Verfahrens hergestellt werden, wie es in der belgischen Patentschrift ITr. 755 256 beschrieben ist.

Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können gemäß dem in der veröffentlichten holländischen Patentanmeldung ITr. 6902013 beschriebenen Verfahren durch Umsetzen einer Ceph-2-em-3-methy!verbindung mit N-Bromsuccinimid unter Bildung der Ceph-2-em-3-brommethy!verbindung erhalten werden.

Wenn Y ein V/asserstoffatom darstellt, können die Verbindungen gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das in der britischen Patentschrift Kr. 957 569 beschrieben ist oder können aus einer Penicillinverbindung gemäß dem,in der US-Patent-

209833/1228

schrift 3 275 626 und den belgischen Patentschriften 747 und 747 120 beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden.

Cephalosporinverbindungen, die als Substituenten in der 3-Stellung eine Acyloxymethylgruppe aufweisen, können durch irgendein geeignetes Verfahren hergestellt werden, das heißt, sie können aus einer Cephalosporinverbindung, die eine 3-CHpY-Gruppe aufweist, worin Y eine OH-Gruppe oder den Rest der Säure H Y darstellt, die einen pKa-Vert von nicht mehr als 4fO, vorzugsweise von nicht mehr als 3»5 (bestimmt in Wasser bei 25°C) aufweist, darstellt, hergestellt werden.

Die Gruppe Y kann ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Formyloxygruppe oder eine Acetoxygruppe, die mindestens einen elektronenanziehenden Substituenten am a-Kohlenstoffatom aufweist oder eine kernsubstituierte Benzyloxygruppe sein, wobei der Kernsubstituent ein elektronenanziehender Substituent ist, wie er in der britischen Patentschrift 1 241 657 beschrieben ist und wobei die nukleophile Verdrängungsreaktion zur Einführung des gewünschten Substituenten in der 3-Stellung gemäß dem in der oben erwähnten britischen Patentschrift 1 241 657 erfolgt.

Alternativ kann, wenn die Gruppe Y eine Hydroxygruppe darstellt, das gewünschte 3-Acyloxymethylcephalosporin durch Acylierung gemäß dem in der britischen Patentschrift 1 141 293 beschriebenen Verfahren erhalten werden. In der britischen Patentschrift 1 Hl 293 ist ein Verfahren zur Herstellung eines A-^-Cephalosporins, das einen 3-Acyloxymethylsubstituenten aufweist, aus der entsprechenden analogen 3-Hydroxymethylverbindung beschrieben, das darin besteht, daß man die 4-Carboxygruppe aralkyliert, die 3-Hydroxymethylgruppe der geschützten Verbindung acyliert und anschließend die Aralkylgruppe abspaltet.

209833/1228

Die Acylierung kann gemäß irgendeinem geeigneten Verfahren erfolgen, z.B. unter Verwendung eines Säurechlorids, eines Säureanhydrids oder eines gemischten Säureanhydrids als Acylierungsmittel, wobei man vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, arbeitet und die Reaktion in Lösung in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid durchführt. Alternativ kann die Acylierung in einer wäßrigen Aceton/Uatriumbicarbonat-Lösung erfolgen. Das bevorzugte Acylierungsmittel ist das Säurechlorid.

Die Acylierungsreaktion sollte so schnell wie möglich durchgeführt werden, da unter den Acylierungsbedingungen eine Umlagerung in das Δ -Derivat eintreten kann, insbesondere dann, wenn eine AroyIoxygruppe in die exocyclische Methylengruppe in der 3-Steilung eingeführt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Pormel (VII) können als Ester verwendet werden, während diejenigen der lormel (Xl) Ester darstellen. Man kann auch die freie Aminosäure oder ein Säureadditionssalz der freien Aminosäure oder einen Ester dieser Saure verwenden. Salze, die verwendet werden können,

mit
schließen Säureadditionssalze,/z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure ein.

Die Ester können mit einem Alkohol, einem Phenol, einem Silanol oder einem Stannanol mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen hergestellt werden, wobei diese leicht bei einer späteren Stufe der Gesamtreaktion abgespalten werden können.

Eine veresternöe Gruppe, die die 4-Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formeln (VII), (XI) oder (XII)substituierwird vorzugsweise mit einem (aliphatischen oder araliphatischen) Alkohol, einem Phenol, einem Silanol, einem Stannanol oder einer VAiure, die leicht bei einer spateren Stufe der

209833/1228

- 42 Reaktion abgespalten werden können, gebildet.

Geeignete Ester schließen somit Verbindungen ein, die als Estergruppe eine Gruppe der in der folgenden Aufstellung an- ' gegebenen Gruppen enthalten, die jedoch keine Gruppe aller möglichen Ester darstellen soll:

(I) COOCR^aR R^c, worin mindestens eine der GruppenR^a, R oder R^c ein Elektronen-Donor ist, z.B. eine p-Methoxyphenylgruppe, eine 2,4»6-Trimethylphenylgruppe, eine 9-Anthrylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Fur-2-yl-Gruppe. Die restlichen Gruppen R^a, R und R^c können Wasserstoffatome oder organische Substituenten sein. Geeignete Estergruppen dieser Art schließen die p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und die 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonylgruppe ein.

(II) COOCR^aR R^c, worin mindestens eine der Gruppen R^a, R^b und R eine elektronenanziehende Gruppe, z.B. eine Benzoyl-, p-Fitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichior in ethyl-, Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, jithoxycarbonyimethyl—, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethylsulfoniumäthyl-, o-Nitrophenyl- oder Cyanogruppe ist. Die restlichen Gruppen R , R und R^c können Yfasserstoffatome oder organische Substituenten sein. Geeignete Ester dieser Art schließen Benzoylmethoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl-Gruppen ein,

(III) COOCR^aR R^c, worin mindestens zwei der Gruppen R^a, R und R^c Kohlenwasserstoffgruppen, wie Alkylgruppen, z.B. Methyl- oder Äthylgruppen oder Arylgruppen, z.B. Phenylgruppen darstellen und die restlichen Gruppen R , R

209833/1228

und R^c, falls vorhanden, Wasserstoffatome bedeuten. Geeignete Ester dieser Art schließen tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und Triphenylmethoxycarbonyl-Gruppen ein.

(IV) COOR^ä, worin die Gruppe R^ä eine Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahyärofur-2-yl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe darstellt.

(V) Silyloxycarbonylgruppen, die durch Umsetzen einer Carboxylgruppe mit einem Silanolderivat erhalten wurden. Das Silanolderivat ist geeigneterweise ein Halogensilan oder ein Silazan der folgenden Formeln;

R⁴^SiX; R₂SiX₂; R⁴^Si. NR₂; R^Si.NH.SiR⁴",;

i.NH.COR⁴"; R⁴,Si.NH.CO,NH.SiR⁴¹,; R⁴NHCONR⁴SiR⁴,;

₅
oder NSiR⁴",

viorin X ein Halogenatom und die verschiedenen Gruppen R , die gleichartig oder verschieden sein können, Viasserstoff atome oder Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-Gruppen, Arylgruppen, z.B. eine Phenylgruppe oder Aralkylgruppen, z.B. Benzylgruppen bedeuten.

Bevorzugte Silanolderivate sind Silylchloride, wie z.B. Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan.

wieder

Die Carboxylgruppe kann durch irgendein übliches Verfahren/her gestellt werden, worin z.B. Säure- und Base-katalysierte Hydrolysen im allgemeinen anwendbar/genauso wie enzymatischkatalysierte Hydrolysen. Jedoch können wäßrige Mischungen schlechte Lösungsmittel für diese Verbindungen darstellen und

209833/1228

es können sich Isomerisierungen, Umlagerungen, Hebenreaktionen und allgemeine Abbaureaktionen ergeben, so daß nur bestimmte Verfahrensweisen erwünscht sind.

Fünf geeignete Entesterungsverfahren sind die folgenden:

(1) Reaktionen mit Lewis-Säuren

Geeignete Lewis-Säuren, die mit den Estern umgesetzt werden können, schließen Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber-II-Verbindungen ein. Die Reaktion mit der Lewis-Säure kann durch Zugabe einer nukleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werden.

(2) Reduktion

Geeignete für die Reduktion geeignete Systeme sind Zink/Eßsigßäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedriger Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff und Natrium in flüssigem Ammoniak.

(3) Angriff durch nukleophile Verbindungen

Geeignete nukleophile Verbindungen sind Verbindungen, die ein nukleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, wie z,B, Alkohole, Mercaptane und Wasser,

(4) Oxydative Verfahren, z.B. diejenigen, die die Verwendung von Wasserstoffperoxyd und Essigsäure einschließen.

(5) Bestrahlung.

Wenn man nach Ablauf einer Herstellungsfolge Verbindungen erhält, worin die Gruppe B der folgenden Formel entspricht: >S—* 0 und man eine Verbindung erhalten will, worin die

209833/1228

Gruppe B;> S bedeutet, kann die Umwandlung in ein Sulfid z.B, durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfonium-Salzes, das in situ z.B. mit Acetylchlorid im Pail eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt« werden kann, erfolgen, indem die Reduktion z.B. durch Natriundithionit oder durch Jodidionen, wie in einer Lösung von Kaliumiodid ineinan mit Wasser rnischbarm Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +5O⁰C erfolgen.

Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe durch Phosphortrichlorid oder Phospliortribromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +5O⁰C, bewerkstelligt werden.

Wenn die sich ergebende Verbindung ein Ceph-2-em-4-ester ist, kann die gewünschte Ceph-3-em-Verbindung durch Umsetzen der ersteren Verbindung mit einer Base hergestellt werden.

Die Säure der allgemeinen Formel (VI), dem das Acylierungsmittel entspricht, kann erhalten werden, indem man die Glyoxylsäure der allgemeinen Formel

R.CO.COOH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einen Ester dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R^aO.NH₂

209833/1228

(wo:-..η R die oben angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt.

sich ergebende Säure oder der dabei erhaltene Ester können dann z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder durch Destillation in die syn- und anti-Isomeren getrennt werden, worauf man erforderlichenfalls eine Hydrolyse des Esters durchführt.

Alternativ kann die Säure der allgemeinen Formel (VI), worin die Gruppe R ein Vasserstoffatom bedeutet, erhalten werden, indem man einen Ester der Säure der folgenden allgemeinen Formel

R₁CH₂COOH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem anorganischen oder organischen IJitrosierungsmittel, z.B. einem Alkylnitrit, wie Isopropylnitrit oder Nitrosylchlorid in Gegenwart einer Säure oder Base umsetzt. Es ist bevorzugt, daß man das ITitrosierungsmittel in einem Überschuß, z.B. einem molaren Überschuß verwendet. Anschließend wird erforderlichenfalls die Estergruppe abgetrennt.¹

Die syn- und anti-Isomeren können durch geeignete Verfahren unterschieden werden, z.B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch dünnschiohtchromatographische oder papierchromatographische Verfahren oder durch ihre kernraagnetischen Resonanzspektren. Zum Beispiel erscheinen in Lösung in DMSO-dg die Amid-M-Dublette der Verbindungnder allgemeinen Formel (I) bei den syn-Isomeren bei einem niedrigeren Feld als es bei den anti-Isomeren der Pail ist. Diese Faktoren tonnen zur Überwachung der Reaktionen verwendet werden.

209833/1221

22Q4060

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können in irgendeiner Weise in eine zu der Verabreichung geeignete Form formuliert werden, indem man in analoger Weise wie bei anderen Antibiotika arbeitet. Demzufolge umfaßt die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antibakterielle .Verbindung der allgemeinen Formel (i) oder ein nicht-toxisches Derivat dieser Verbindungen, z.B. ein Salz (wie es definiert wird) enthalten und die zur Verwendung in der Human- oder Veterinär-Medizin geeignet sind. Derartige Zusammensetzungen können in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemittel hergestellt werden.

Die erfindungsgeaäßen antibakteriellen Verbindungen können zu In^ektionszwecken formuliert werden und können in Einheitsdosisform, in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen* Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, iti öligen oder wäßrigen Trägermaterialien vorliegen und können 3?ormulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der.aktive Wirkstoff in Pulverform vorliegen und mit einem geeigneten'Trägermaterial, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung vermischt werden·

Die Zusammensetzungen können auch in einer zur Absorption durch den Magen-Darm-Trakt geeigneten Form vorliegen. Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können übliche Trägermaterialien, wie Bindemittel, z.B. Sirupe, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrollidon, Füllstoffe, z.B. !Lactose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin, Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxyd, Zersetzungsmittel, z.B. Kartoffelstärke oder verträgliche Netzmittel, wie IJatrium-

209833/1229

laurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach bekannten Verfahrensweisen überzogen v/erden. Oral zu verabreichende flüssige Präparationen können in Fora wäßriger oder öliger Suspensio-nen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere etc. vorliegen oder können in Form eines trockenen Produktes gehandelt werden, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermaterial vermischt wird. Derartige flüssige Präparationen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/ Zuckersirup, Gelatine,.Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat, Gel oder hydrierte eßbare Petto, Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabikum, nicht-wäßrige Trägermaterialien, die eßbare Öle einschließen können, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydrox5^rbensoate oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien enthalten übliche Suppösitorien-Grundmaterialien, z.B. Kakaobutter oder andere Glyzeride.

Die Zusammensetzungen können in geeigneter Form zur Absorption durch die Schleimhäute, der Hase, des Rachens und der Bronchial-Gewebe hergestellt werden und können geeigneterweise in Form pulverförmiger oder flüssiger Spraymittel oder Inhalationsmittel, Lutschtabletten, Rachenlacke etc. vorliegen. Zur Behandlung der Augen und der Ohren können die Präparate in einzelnen Kapseln, flüssig oder in halbflüssiger Form vorliegen oder können als Tropfen etc. verwendet werden. Topische Anwendungen können mit Hilfe hydrophober oder hydrophiler Basen als Salben, Cremes, Lotionen, Lacke, Pulver etc. formuliert werden.

Für vetorinär-medisinische Zwecke können die Zusammensetzungen z.B. als intramammäre Präparate, mit entweder langer Wirkungsdauer oder schneller Freisetzung formuliert v/erden.

209833/1228

_ 49 -

Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff in Mengen von 0,1 aufwärts, vorzugsweise in Mengen von 10 bis 60 °/o in Abhängig keit von dem Verabreichungsweg enthalten. Venn die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffes. Die Dosierung
zur Behandlung Erwachsener liegt vorzugsweise in einem Be- , reich von 100 bis 3000 mg, z.B. 1500 mg täglich, in Abhängig keit von dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die erfindungsgeinäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B.
anderen Gephalocporinen, Penicilline oder Tetracycline^,verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung
weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

203833/1221

2-Hydroxyiminoessigsäure und deren Derivate

HERS TEILUIiG 1

2-Hydroxyimino-(thien-2-yl)~essigsäure (syn-Isonieres)

Eine abgekühlte Lösung von 0,884 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,08 g Hatriumbicarbonat in 20 ml Wasser wurde zu einer auf O⁰C abgekühlten Lösung von 2,0 g Thien-2-yl-glyoxylsäure und 1,08 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser gegeben. Each 2 Tagen bei 20⁰C wurde die Lösung mit Äther extrahiert, abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende weiße Feststoff (0,564 g) wurde abfiltriert und das Piltrat wurde dann gut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit Benzol verrieben und ergab 1,05 g (51 $>) des Oxiras (syn-Isomeres), P = 132⁰C.

UV-Spektrum; \ (Äthanol), 284 nm (£ 9 500);

IR-Spektrum:V_maXt (Nujol), 2590 und-1706 (CO₂H) und 1655 cm (C=N);

NMR-Spektrum; X (DMS0-d6), -2,5 bis -0,5 (breites Multiplett); N-OH und COOH), 2,36 (Multiplett; Thienyl-C-5 H) und 2,82 (Multiplett; Thienyl-C-3 H und -C-4 K). .

203833/ 1228

HERSTELLUNG 2

2-Dichü oracetoxyiminophenylessigsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Mischung von 45 ml Methylenchlorid und 10 ml Dichloracetylehlorid gab man portionsweise unter Rühren im Verlauf von etwa 15 Minuten 5 £ 2-Hydroxyiminophenylessigsäure (syn-Isomeres). Me Reaktionsmischung verfestigte sich und wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur nach beendigter Zugabe gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) verdünnt, abfiltriert und der Peststoff mehrfach mit Petroläther gewaschen, um das verbliebene Säurechlorid zu entfernen. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei man 8,0 g (96 ⁰Jo) 2-Dichloracetoxyiminophenylessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, P = 115⁰G.

IR-Spektrum: ψ _max (CHBr₃) 3470 und 1750 (-CO₂H), 1765 cm"¹ (Ester).

KMR-Spektrum; X (CDCl₇) die Vierte schließen ein: 2,0 - 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen), 3,85 (Singulett; -CHCIp)

2-Dichloracetox3'-imino-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

38 g 2-Hydroxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) wurden portionsweise bei 20⁰C zu einer gerührten Lösung von 70 ml Dichloraeetylchlorid in 350 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Dann wurde während ca. 20 Minuten das Rühren fortgesetzt, wobei eich.faserförmige Kristalle bildeten. Die Suspension wurde während v/eiterer 10 Minuten gerührt und dann abfiltriert. Der Peststoff wurde mit Methylenchlorid und Petroläther gewaschen und ergab 38,5 g (61 °/o) der Titelsäure,

UV-Spektrum: \ ^ ^ (ÄtOIl) 262,5 (t 9,520), 291 nm (£ 8,580).

209833/1228

HERSTELLUNG 4

2-Dichloracetoxyimino-(4-chlorphenyl)-essigsaure (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung'von 1,8 ml Dichloracetylchlorid gs-b m&n 1,5 g 2-Hydroxyimino~(4-chlorphenyl)-essigsäure (anti-Isoneres) und rührte die Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Während dieser Zeit löste sich die Hauptmenge des Materials. Der Pest stoff wurde entfernt, mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) gewaschen und die Uarjchwüsser und das Piltrat wurden vereinigt, bei 5°C über !lacht stehen gelassen und der sich ergebende Peststoff wurde gesammelt und getrocknet und ergab 2,0 g (85 'ß>) der Titelsäure, P = 80⁰G.

UV-Spektrum: λ _max. (XtOH), 258 (8 12 280); IR-Spektrura; V _max< (NuJoI), 177^ (Ester), 1750 und 1722 cm"¹ (CO₂H).

HERSTEIiLUIfG 5

2-Dichloracetoxyiininonaphth-1'-yl-acctylchlorid (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 0,375 g 2-Hydroxyiminonaphth-i •-yl-esf.-.igsäure (syn-Isomeres) in 10 ml Äthylacetat gab man bei O⁰C 0,2 ml Dichloracetylclilorid und rührte die Lösung während 30 Hinuten bei O⁰C. liach der Zugabe von 0,36 g Phospliorpentachlorid wurde die Mischung während 90 Minuten bei O⁰C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei niedriger Temperatur (ca. 5⁰C) verdampft und das Toluol bei ca, 5⁰C von dem Rückstand abgedampft. Dar, verbleibende Öl wurde in 5 ml Äthylacetat gelöst und ohne v/eitere Reinigung verwendet.

209833/1228

IDiRSTELLUJTf: 6 ;

(syn-Isomeres)

Zu einer Suspension von 0,276 g 2-Dichloracetoxyiminophehylessigsäure (syn-Isomeres) in 10 ml Methylenchlorid gab man 0,208 g Phosphorpentachlorid und rührte die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, wobei während dieser Zeit sich das Material löste. Kach der Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde Benaol von dem Rückstand abgedampft und das sich ergebende Öl im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit, wobei man 0,29 g (100 °/o) 2-Dichloracetoxyiminophenyläcetylchlorid (syn-Isomeres) erhielt« ■>0 „, (Plüssigkeitsfilm) 1770 enf¹ (GOGl und

IBI? f. TELIJJlIG 7

2-])ichloracetoxyimino-'(thien-2-yl)-acetylclilorid (syn-Isomeres)

Eine 0,3m-Lösung von Phsophorpentachlorid in 179 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten zu einer gerührten und auf O⁰C gekühlten Suspension von 16,7 g syn-2-Hydroxyimino-thien-2~yl-eüsignäure in 340 ml trockenem Methylenchlorid zugegebene Iföch 5 Minuten wurde die Lösung unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur eingeengt. Das als Rückstand erhaltene Öl wurde azeotrop mit Benzol abciorjtilliert, in Äthylacetat gelöst und ohne v/eitere Reinigung verwendet.

209833/12 28

UERS !PELIUiKT β

2-Hyciroxyiminonaphth-1'-yl-essigrjäure (syn- imd anti-Isomere)

Zu einer Lösung von 4,62 g Hydroxy laniinhydrochlor id in 40 ml Methanol gab man Plienolphthalein und dann eine methanolische Natriummethylatlösung (etwa 5 i» Gew./Vol.) bis bei einer rosa Farbe der Endpunkt erreicht war. Dann wurde ein Kristall von Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt, um die rosa Farbe zu vertreiben, worauf die Lösung filtriert wurde, um natriumchlorid zu entfernen. Dann wurden 10,0 g ITaphth-1 ^r-ylglyoxylsäure zugesetzt und die Mischung während 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Sie wurde dann zur Trockene eingedampft, mit 50 ml Wasser versetzt und der pH-V,^rert wurde mit 2n Chlorwasserstoff säure auf 1 eingestellt. Die erhaltene Suspension wurde mit Äthylacetat extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden, wobei man einen schwach-gelben Feststoff erhielt, der aus Benzol/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) umkristallisiert wurde, wobei man 2,7 g (25 tf°) 2-Hydroxyiminonaph-1'-yl-essigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F = 159°C. UV-Spektrum: V_„ (ÄtOH) 279 nm (£ 5,940);

m: V (Jfujol) 3245 (OH), 1701, 1712 cm"¹ (CO₉H);

ΙΠ-IR-Spektrum: t (DMS0-d6) -3,0 bis -2,2 (breites Signal; OH) 1,8 bis 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen).

Die Mutterlauge der Umkristallisation wurde zur Trockene ein gedampft, worauf der Feststoff (2,2 g) mit einem geringfügigen Überschui3 einer Diazomethanlösung in Äther behandelt wur de und worauf man die gelbe Färbung durch Zugabe der rohen 2-Hydroxyiminonaphth-1'-yl-essigsäurc entfernte. Die >'therlösung wurde mit einer gesättigten Natriunibic^Dona., ■ .-jung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 2,3 g einer Mischung der syn- und anti-Methyl-2-hydroxyirninonaphth-1'-yl

209833/1228 _BAD

acetate. Die Mischung (2,0 g) -wurde in Äthylacetat gelöst und auf acht mit Merck-Silikagel beschichteten dünnschichtchromatographischen Platten (20 χ 20 cm) aufgebracht. Die Platten wurden mit Äther/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰G) (1/2) entwickelt und der Hauptbestandteil der den höheren R^-Wert aufwies, wurde mit Äthylacetat eluiert, wobei man 0,75 g (34 ^c/°) 2-Hydroxyiminonaphth--1 '-yl-essigsäureiaethylester (syn-Isomeres)erhielt, ¥ = 110 bis 111⁰C.

UV-Spektrum: \^_ν (ÄtOH) 293,5 nm (£ 8150); IR-Spektrwn: \> , (CIIBr,) 3550 (OH) und 1737 cm"¹ (Ester);

III-IR-Spektrum;t (CDCl₃) die Werte schließen ein: 1,9 - 2,85 (Hultiplett; aromatische Protonen), 6,16 (Singulett; CI-U).

Eine lösung des Esters (1,10 g) in 15 ml 1n llatriumhydroxyd wurde 1 Stunde stehen gelassen, dann mit Äther gewaschen, mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben einen Feststoff, der mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) verrieben, filtriert und getrocknet wurde, wobei man 0,89 g (86 fo) der Titelsäure (syn-Isomeres) erhielt, 3? = 111 bis 112⁰C.

UV-Spektrum: \ _mov (ÄtOH), 292 nm (£ 7 400); IR-Spektrum: V (Nujol), 2630 (OH), I678 (CO_nH) cm"¹.

' I lid Λ * £

209833/1228

Beispiel

(a) 3-Aeetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-pheny!acetamido]-ceph-3-em~4-carhonsäure~tert.-bi;itylester (syn-Isoraeres)

Zu einer Lösung von 3,28 g 3-Acetoxymethyl-7ß-aminoceph-3-eni~ 4-carbonsaure-tert_o-butylester und 2,48 g Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml Methylenchlorid und 20 ml Dimethylformamid gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,65 g 2-Hydroxyiminophenylessigsäure (syn-Isomeres) (Ahmad und Spencer, Can J. Chem., 1961, 39, 1340) in 20 ml Dimethylformamid und rührte die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Filtration sur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand in 50 ml Äther aufgenommen, filtriert und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und ergab den Titelester in Form eines Schaumes der im Vakuum getrocknet wurde₀ Ausbeute 1,6 g; 33,8 $.

IR-Spektrum; V (CHBr,) 3570 (OH), 1786 (ß-Lactam), 17^0 und 1230 cm-¹ (OAc);

NMR-Spektrum: "t (CDCl^) die Werte schließen ein: 2,2 - 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen), 7,93 (Singulett; CH₃CO), 8,46 (Singulett; tert.-Butylester).

(b) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 1,45 g 3-Acetoxymethyl~7ß-[2~hydroxyimino-2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester (syn-Isomeres) in 25 ml Trifluoressigsäure wurden 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wurde dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 50 ml Äther gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und

209833/1228

mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in 5 ml Äthylacetat gelöst und tropfenweise unter Rühren zu 500 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) gegeben. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,515 g (42 #) 3-Acetoxy.methyl-7ß-[2~ hyäroxyimino-2-phenylaeetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), [a]_D + 56° (£ 0,5, DMSO); UV-Spektrum; \ _mev (ÄtOH) 253 nm (£ 16 600);

———————— max

IR-Spektrum: \) _mQV (NuJoI) 3380 (NH und OH), 1778 (ß-Lactam)., 1720 (CO₂H und Acetat), 1666 und 15*10 cnf¹ (CONH); NMR-Spektrum: X (DMS0-d6) die Werte schließen ein: 0,32 (Dublett, J 9 Hz; NH), 2,15-2,7 (MuItiplett; aromatische Protonen), 7,8 (Singulett; CH_xCO).- -

(c) ITatriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-oarbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 0,5 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamiod)-ceph-3-em-4~carbonsäure-äthylacetatsolvat (syn-Isomeres) in 50 ml Äthylacetat gab man eine 1m-Lösung Katrium-2-äthylhexanoat in 1 ml Äthylacetat„ Nach dem Rühren während 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet und ergab 0,35 g (82 °/o) des Titelllatriuiifjalzes, [d]_D + 98° (£ 1 DHÜO); UV-Spektruro:A~„~ (pH 6,0 Phosphat-Puffer) 253,5 nm (£ 18 400);

IR-fipoktrun: V (NuJoI) 3280 (HH und OH), 1765 (ß-Lactam),

——————— max · .·

17^0 (OCOCH₃), I67O und 1550 crrf^x (CONH), NMR-Epektrumt ^ (DMSO-dg) die V/orte schließen ein: 0,24 (Singulett, J 9 Hz; NH), 2,28 - 2,7? (aromatische Protonen), 7,99 (Singulebt, OCOCH₅).

209833/1228

Beispiel 2

(a) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-dichloräcetoxyimino-2-phenylacetanido)-cöph-3-em-4~earbonsäure-tert.-butylester (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 3j28 g 3-Acetoxyniethyl-7ß-aininoceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml Äthylacetat gab man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 2-Dichloracetoxyimino-2-phenylacetylchlorid (syn-Isomeres) in 25 ml Äthylacetat· Die Lösung erwärmte sich und es bildete sich ein Niederschlag. Nach 2 Stunden wurde die Lösung abfiltriert, nacheinander mit 2n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab einen gelben Schaum, der sich beim Stehen verfestigte und der dann beim Verreiben mit Petroläther 4,0 g (70 $) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-dichloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-en]-4-carbonsäure-tert,-butylester ergab.

IR-Spektrum; V_ma3C> (CHBr₃), 3^20 (NH), 1796 (ß-Lactam), I73O und I23O (Acetat), 17OO und 1512 cm"¹ (CONH);

NIIR-Spektrum: t (DMSO-dg) u.a. 2,1 - 2,5 (Multiplett; aromatische Protonen), 2,98 (Singulefct; CHCl₂), 7,6 (Singulett; CH₅CO), 8,5 (Singulett; tert.-Butylester),

(b) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-pheny!acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 3,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-dichloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml Trifluoressigsäure wurde 10 Hinuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die überschüssige Saure wurde unter vermindertem Druck entfernt und Benzol v/urle aus dem Rückstand verdampft, der dann mit Äthylacetat aufgenommen und mit gesättigter wäßriger NabriumbioarbonatloBung extrahiert

209833/12 28

wurde-. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, auf etwa 5 ml eingeengt und tropfenweise zu 200 ml Petroläther gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,9 g (88 °/o) 3-Acetoxymethyl-7ß~(2-hydroxyimino-2-pheny!acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines weißen Feststoffes, OJ₀ + 68° (£ 0,8 DIiSO).

UV-Spektrum; ,\_max# UtOH) 25¹I nm. (£ 17 600);

IR-Spektrum: V (Nujol) 3380 (NH und OH), 1778 (ß-Lactam),

.ι ι max · λ

1720 (CO₂H und Acetat), 1666 und 15¹IO cm~^x (CONH); NHR-Spektrum: ¹Z (DMSO-dß) u.a. 0,32 (Dublett, J 9 Hz; NH des syn-Isomeren), 1,00 (Dublett, J 9 Hz; NH des anti-Isomeren, das etwa 10 % des Produkts ausmacht), 2,15 - 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen), 7,8 (Singulett; CH-,CO),

Beispiel 3

Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4--carbonsäure (syn-Isomeres)

(a) 2-Dichloracetoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetylchlorid (syn-Isomeres)

27,2 g Phosphorpentachlorid wurden portionsweise im Verlauf von ca. 20 Minuten zu einer gerührten und.gekühlten (Eisbad) Suspension von 37,Og 2-Dichloracetoxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) in 370 ml Methylenchlorid gegeben. Die Mischung wurde während weiterer 30 Minuten bei O⁰C gerührt, wobei sich der gesamte Feststoff auflöste. Nach der Entfer-. nung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Benzol bei 20° aus dem Rückstand verdampft und das Verfahren

209833/1228

wiederholt, so daj3 man 2-Diohloracetoxyimino-2~(thien-2-yl)-acetylchlorid (syn-Isoraores) in Porin eines Öles erhielt, das direkt in der nächsten Stufen verwendet wurde.

(b) 3-Acetoxyiiiethyl-7-^f:i-[2--dichloracetox3''iraino-2-(tliien-2-yl)-acetaraido ]~eeph-3-ei-]-4-earbonsäure-tert.-butylester (syn-1sone res)

Eine Lösung von 2-Dichloracetoxyimino-(thien-2-yl)-acetylchlorid (syn-Isomeres) in 300 ml Äthylacetat wurde zu einer gerührten Lösung von 43 g 3-Acetoxymethyl-7ß-aminoceph-3-em~ 4-carbonsäure-tert.-butylester und 34 ml Propylenoxyd in 400 ml Äthylacetat bei 20⁰C gegeben. Anfänglich fiel ein Peststoff aus, der sich jedoch nach und nach auflöste. Die Temperatur wurde durch Kühlen bzw₀ Erwärmen der Lösung zwischen 20 und 30⁰C gehalten. Nach 4 Stunden wurde die Lösung mit 2n Chlorwasserstoffsäure mit gesättigter ITatriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man den Titelester in Form eines Öles erhielt, der direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.

(c) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-dichloracetoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido j-ceph-^-em-^-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung des 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-dichloracetoxyimino-(thien-2-yl)-acetamidοJ-ceph-3-em-4-carbonsiiure-tert.-butylesters (syn-Isomeres) in 20 ml Anisol wurde mit 100 ml Tr ifluoressigsäure behandelt. ITach 5 Hinuten bei 2O⁰C wurde die Lösung unter vermindertem Druck bei 35⁰C eingeengt. Dann wurde Äthylacetat zugesetzt und die Lösung erneut eingeengt, worauf eich ein Peststoff abschied. Dann wurde Äthylacetat dreimal aus dem Rückstand verdampft und der Peststoff wurde gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei man 37 g (53 ¹A) der 3-Acetoxy-

209833/1228

raeth3^rl-7ß-[2-dichloraGetoxyinirio-2-(thien-2-yl)-acetainido]-ceph-3-em-4~carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt;

UV-Spoktrum: \_._Y (Äthanol) 263 nm (£ 14 800);

UHK-Spektrum: X (DMSO-d6) u.a. -0,19 (Dublett, J-8 Hz; NH), 3,02 (Slngulett, CHCl₂), 7,9'i (Singulett, OCOCH₃).

(d) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-(thien-2-yl} acetamido]-ceph-3-era-4~carbonsäure (syn-Isoneres)

36,1 g 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-dichloracetoxyiinino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurde zv/ischen ca, 250 ml Äthylacetat und 200 ml gesättigter llatriumbicarbonatlösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Äthylacetatlösung wurde zweimal mit ITatriumbicarbonatlüsung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen und dann mit Äthylacetat bedeckt und vorsichtig mit konaentrierter Chlorwasserstoffsüure angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen (ca. -60 ml) eingedampft, das tropfenweise zu ca. 1500 ml gerührtem Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) gegeben wurde. Der erhaltene lederfarbene Feststoff wurde gesammelt und ergab 27,5 g (95 ^c/>) 3-Acetoxyraethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-(thien~2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)«

209833/1228

(e) Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)

Eine Lösung von 12,6 g Natriuni-2-äthylhexanoat in 120 ml Äthylacetat .wurde au einer gerührten Lösung von 27,3 g
3~Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido ]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isoiaeres) in 270 ml Äthylacetat bei einer Temperatur von 2O⁰C gegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde auf O⁰G abgekühlt und der schvjach-lederfarbene Feststoff wurde abfiltriert, mit
Äthylacetat und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 25,1 g (87,5 ^) des Titel-lTatriumsalzes,
[a]_D + 78,5° (£ 1,1 El-BO)?

UV-Spektrum:' \^_χ (_pH 6 Puffer) 261 nm ( £ 15 200),
i

inflexion ²⁸⁵ ™ ^{(ε 10} ^
IJM-Spektrum: ^(D₂O) 2,4l (d, 5 Hz; Thienyl-C-3 H oder -C-5 H) "2,61 .(d, J 1 Hz; Thienyl-C-5 H oder -C-3 H), 2,81* (_dd,
J 4 und 5 Hz; Thienyl-C-4 H), 1,12 (d, J 5 Hz; C-7H),
4,78 (d, J 5 Hz; C-6H), 5,08 und 5,28 (2ds, Zweige eines Quartetts, J 12 Hz; C-3 CH₂), 6,33 und 6,65 (2ds, Zweige eines Quartetts, J 18 Hz; C-2 CH₂) und 7,91 (s; OCOCH₃).

209833/1228

Beispiel

7ß-(2-nydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadi&3ol-2-yl)~thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isoneres) . -

(a) 7ß-Pormamido-3-(5-iaethyl-1,3,4 metΐ:ιyl-ceph--·3-em-4-cPrbonGαure

Eine Lösung von 24,0 g 7ß-Forma.mido-3-acetoxyrnethyl-ceph-3-eK-4-carbonsäure und 10,56 g 5-Methyl~1,3,4-thiadiazol-2-thiol in 600 ml 1m Phosphatpuffer (pH 6,4) wurde während 4 1/2 Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Die Lösung wurde auf 2O⁰O abgekühlt und der pH-Yfert der wäßrigen Schicht wurde mit Phosphorsäure auf einen Wert von 2 gebracht, worauf das Produkt mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem geringen Volumen eingeengt und zu gerührtem Petroläther gegeben. Der sieh ergebende Feststoff wurde gesammelt und getrocknet und ergab 9/36 g der Titelverbindung, [G]₁J -98° (£ 1 DIISO). UV-Spektrum: \ (pH 6 Puffer) 271 nm (£ 11 iJOO).

NMR-Spektrum; t Werte (D₃O + NaHCO₃) u.a. 1,7^ (s; CHO), 4,30· (d, J i|,5 Hz; C~7 H), H,88 (d, J H₃ 5 Hz; C-6 H) und 7,25 (s; CH₃).

(b) 7ß-Pormamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Eine Lösung von 8,5 g 7ß-IOrmamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 300 ml Tetrahydrofuran wurde mit einem Überschuß einer Lösung von Diphenyldiazomethan in 300 ml Petroläther behandelt und die Mischung wurde während 16 Stunden bei 20⁰C gehalten.- Dann wurden einige wenige Tropfen Essigsäure zugegeben und die Lö-

209833/1228

sungsmittel wurden unter verminderten Druck entfernt. Der sich ergebende gelbe Sirup v/urde in Äthylacetat gelöst und mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Es fielen 7,5 g eines Peststoffs aus, der im Vakuum getrocknet wurde. Eine Probe (5>77 g) des feuchten Feststoffs wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 5,08 g des Titelesters, P = 108° (Zers.).

OV-S ρ el· trum; X_max. (ÄtOH) 268 nm (£ 12 i»00).

NHR-Spektrura: ΐ (CDCl₃ + wenice DMSO-d6) u.a. 1,50 (d, J 9 Hz; NH) 1,72 (s; HCO), 6,30 (Singulett; C-2 CH₂) und 7,31 (Singulett; CH₃).

(c) 7^ß--^A-mino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylceph-3-eia-4-carbonsäure-diphenylmethylester-hydrochloria

1,8 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise im Verlauf von 2 Minuten zu einer gerührten und auf O⁰C abgekühlten Suspension von 4,1 g 7ß-Forinamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in trockenem Methanol gegeben. Nach 30 Minuten wurde die gelbe Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde Äthylacetat zu dem Rückstand gegeben und der erhaltene Peststoff wurde gesammelt und mit Äther gewaschen und ergab das Titelhydrochlorid.

TJV-Spektrum; λ _max. (KtOH) 266 nm (£ 11 300). IR-Spektrum: V _m=v (NuJoI) 2590 (NH_x ⁺), 1778 (ß-Lactam) und

-> nid λ . j

1710 cm"--¹ (Ester).

NMR-Spektrum: X (DMSO-d₆) u.a. 0,50 (breites m; NH₃), 2,3 - 2,7 (m; Thenylprotonen), 3,02 (s; CHPh₂), *J,66 + 4,76 (m; C-7 H und C-6 H), 5,39 + 5,69 (2ds, Zweige eines Quartetts, J 13 Hz; C-3 CH₂S), 6,15 (Singulett; C-2 CH₂) und 7,36 (Singulett; CH₃).

209833/1228

(d) 7ß-Aiaino-3-(5-methyl-1,3,4
ceph-3-eα-4-carbonB^Liure-äiphenylInethylester

5 g 7ß-Amino-3-(5-niethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylceph-3-em-4-Garbonsäure-äiphenylmethylester-hydrochlorid wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat geschüttelt. Die Schichten -wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Hatriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindert era Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert und ergab 2,75 g der freien Titelbase, Ρ = 152° (Zers.).
UV-Spektrum; \ _mair (XtOH) 268 nm (£ 9 000).

IR-Spelctrum: >J __v (CHBr,) 3¹^OO und 3335 (NH-).

. * IUaXi j ti

1772 (ß-Lactam) 1720 (Ester).

ΗΓ-E-Spol·:trum: t (CDCl.,) u.a. 2,50 - 2,75 (m; Phenylprotonen), 3,00 (s;' CHPh₂), 7,31 (Singulett; CH,) und 8,22 (s; NH₂).

(e) 7 ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-

1,3,4~thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres

Eine 1 molare Lösung von 2~Dichloracetoxyimino-2-phenylacetylchlorid (syn-Isomeres) in 3»8 ml Äthylacetat wurde im Verlauf von 5 Minuten bei 2O⁰C zu einer gerührten Suspension von 1,73 g 7ß-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 20 ml Äthylacetat, die 0,9 ml Propylenoxyd enthielt, gegeben. Hacli beendigter Zugabe wurde die Lösung während 1 Stunde aufbewahrt und dann mit Äthylacetat verdünnt, mit 2n Chlorwasserstoff säure, Ilatriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaochen. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und ergab ^,76 c eines roten Schaumes. Der Schaum (2,6 g) wurde in 5 ml Anifjül gelöst und mit 20 ml Trifluoressigsäure behandelt.

209833/1221 bad

. 220Λ060

Nach 5 Minuten wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Ätliylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Ithylacetat gewaschen, mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und dann tropfenweise zu ca. 500 ml gerührtem Petroläther gegeben, wobei man 1,38 g der Titelsäure in Fprm eines gelben Peststoffs erhielt, [a]^ -79° (£1,2 DMSO).

UV-Spektrum; A (pH 6 Puffer) 256 nm (£ 19 250).

IR-Spektrum;.^_ma3u (Nujol) u.a. 3650 - 2100 (gebundenes OH), 3250 (NH), 1769 (ß-Lactam), I66O + 1525 cm"¹ (CONH)

NMR-Spektrum: t (DMSO-dg) 0,33 (d, J 8 Hz; CONH), 2,2 - 2,7 (mj Phenylprotonen), l|,12 (dd, J 5 und 8 Hz; C-7 H), 4,78 (d, J 5 Hz; C-6 H), 5,^3 + 5,77 (2 da, Zweige eines Quartetts, J 13 Hz; C-3 CH₂), 6,17 + 6,^1 (2 ds, Zweige eines Quartetts, J 18 Hz; C-2 CH₂) und 7,30 (s; CH₃).

Beispiele 5 bis·16 ■ \

Allgemeine Verfahren zur Herstellung von 7ß-(2-Hydroxyimino-2-arylacetamido)-3-(substituierter)-methylceph-3~em-4-carbonsäuren

(I) Herstellung der 2-Dichloraoetoxyiininoester-Zwischenprodukte

METHODE A

Zu einer Lösung des tert.-Butyl- oder Diphenylmethyl-esters der 7ß-Amino~3-(sub8tituierte)-m6thylceph-3-em-4-earbonsäure (1 Äquivalent) in Äthylacetat gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1 bis 1,15 Äqyivalenten des

209133/1221

geeigneten 2-Dichloraeeto:xyimino~2-arylacetylchlorids (synoder anti-Isomeren) in Äthylacetat. Die Mischung wurde während 1 bis 2 Stunden gerührt, worauf das Hydrochlorid des 7ß-Amino-3-(substituierten)-methylceph-^-em·^-carbonsäureesters ausfiel und durch !Filtration entfernt wurde. Das Eiltrat wurde nacheinander mit 2n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, kurz mit gesättigter ITatriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft und ergab den gewünschten 2-Diehloracetoxyiminoester iii Form eines Schaumes oder eines·Öles,

METHODE B

Zu einer Lösung des tert.-Butyl- oder Diphenylmethylesters der 7ß-Amino-3-(substituierter)-methylceph-3-em-4-carbonsäure (1 Äquivalent) und 3 bis 15 Äquivalenten Propylenoxyd in Äthylacetat (in Beispiel 7 wurde Methylenchlorid verwendet) gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,05 bis 1,25 Äquivalenten eines geeigneten 2-Diehloracetoxyimino-2-arylacetylchlorids (syn-Isomeres) in Äthylacetatο Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Reaktion bei Raumtemperatur vollständig abgelaufen war (wobei die Reaktion durch dünnschichtchromatographische Verfahren verfolgt wurde und im allgemeinen 40 Minuten bis 2 Stunden benötigte). Die Reaktionslösung wurde dann, wie in METHODE A beschrieben, aufgearbeitet und ergab den angestrebten Ester,

METHODE C

Eine Lösung aus 1 bis 1,1 Äquivalenten 2-Dichloracetoxyimino-2-arylacetylchlorid (syn-Isomeres) in Äthylacetat wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 1 Äquivalent des p-Toluolsulfonsäuresalzes des 7ß-Amino-3-acylozy-methylceph-3-em-4~carbonsäure-diphenylmethylesters und 8 bis 20 Äquivalenten Propylenoxyd in Äthylacetat gegeben. Mach dem Rühren während 20 Minuten bis 2 Stunden wurde die sich ergebende Lösung, wie unter METHODE A beschrieben aufgearbeitet und ergab den angestrebten Ester.

209833/1228

METHODE D

Die METHODE D erfolgt wie die METHODE C, mit dem Unterschied, daß die Reaktion in einer Mischung von Acetonitril und Dimethylacetamid anstelle von Athylacetat/Propylenoxyd erfolgt. Dies betrifft auch das Beispiel 12.

(II) Abspaltung der Schutzgruppe der Ester-Zwischeriroduk^e

IvIETIIODB E

Die gemäß den Verfahren A oder B hergestellten tert.-Butyl- oder DiphenylMethyl-2-dichloracetoxyimino-ester v.'urden in 7 bis 15 ml Trifluoressigsäure/g Ester gelöst und 5 bis 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde in gewissen Fällen mit Benzol in Form eines Azeotrop^ destilliert·, um Spuren der Trifluoressigsäure zu entfernen. Das rohe Produkt wurde dann in Äthylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten Hatriumhydrogencarbonatlö'sung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen und denn mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt und dann tropfenweise zu einem großen gutgerührten Volumen Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60 C) gegeben. Der sich ergebende amorphe Peststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet und ergab die angestrebte 7ß-(2-IIydroxyimino-2~arylacetamido)-3-(substituier te) -me thylceph-3-em-4--car bonsäure.

METHODE ff

Der gemäß den METHODEN A bis D hergestellte Ester wurde in 1 bis 15 ml Anisol pro Gramm Ester gelöst und mit 4 bis 10 ml Trifluoresoigsäure pro Gramm Ester bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5 bis 10 Minuten wurde die Trifluoressigsäure durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, worauf uio Säure wie unter IDiTHOJ)E E beschrieben, isoliert wurde.

209833/1228 _BAD original

(Hl) Herstellung der p-Toluolsulfonsfcsalze der 7ß-Amino-3-acyloxyraethyIceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethy1-ester, die als Ausgangsma.terialien in den Beispielen 11 bis H einschließlich verwendet "wurden:

(a) 3-Pivaloyloxyrflethyl-7ß-(thien-2~yl)-acetamidoceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylraethylester

Eine Lösung von 2,4 ml Pyridin in' 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 2O⁰G zu einer gerührten Lösung von 3,12 g 3-Hydroxymothyl-7ß-(thien~2-yl)-acetamido-ceph-3-em-4-carbon~ üäure-diphenylmethylester und 7,2 g Pivaloylchlorid in 150 ml trockenen Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung v/urde während 16 Stunden bei 2O⁰C gerührt, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und nacheinander mit IJatriumbicarbonatlösung, 2n Chlorwasserstoff säure, ITatriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab einen festen Rückstand der mit Äther verrieben wurde und 2,7 g (75 °/>) des Titeleoters ergab, [(X]^ +5,1 (£ 1,4, CHCl₅).

UV-Spektrurn; λ _Xnflex (Äthanol) 235 (£ U 100), 257 (£ 8 300) und 263 nm (£ 8 050).

IR-Spektrum; >Λ _av (CHBr-,) 1787 (ß-Lactam), 1722 (Ester), * max. j

1680 und 1510 cm-1 (CONH).

ITI¹IR-Sρcktrum: t (CDCl₃) u.a. 8,81 (Singulett; C(CH,),).

In ähnlicher Weise wurden hergestellt:

209833/1221

-7Or

carbonsaure-dipheTiyliaethylester

UV-Spektrum; λ _mQV (ÄtOH) 223 nm (€. 28 600), ) _T __ 260

max. * 'vinrlex.

(t 9 800) und 278,5 nm (£ 7 300).

IR-Spektrum; >J _maXi (CHBr₃) 1795 (ß-Lactam), 1729 (Ester), I69O und 1516 cm"¹ (CONH).

ME-Spektrum; X (CDCl,) u.a. 2,3 - 3,1 (aromatische Protonen), 6,18 (Singulett; Thienyl-CH₂) M,62 + 5,02.(2 Dubletts J lH Hz, C-3 CH₂OCO).

(c) 3-Crotonoyloxymethyl-7ß-(thien-2-yl)-acetamidoceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmetiiyleater

(52 ^c/0, [a]_D + 7,2° (c 0,8 CHCl₃);

UV-Spektrum; \ _Inflex> (Äthanol) 237,5 nm (£ 14 400) und 260 nm (f 8 000).

IR-Spektrumt S _max> (CHBr₃) 1783 (ß-Lactam), 1719 (Ester) 1680 und 1510 cnr¹ (CONH).

NMR-Spektrum; t (CDCl₃) u.a. 6,19 (Singulett; Thienyl-CH₂) und 8,12 (doppeltes Dublett, J 2 und 7 Hz; CH=CHCH₃).

(d) 3-Icobutyryloxymethyl-7ß-(thien-2-yl)-acetamidoceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester

(75 °/0, [a]_D + 4° (c 0,9 CHCl₃);

UV-Spektrum; \ _Inflex# (ÄtOH) 235 (i 13 ¹IOO), 257 (£ 7 900) und 261,5 nm (£ 7 750).

IR-Spektrum; ^ (CHBr,) 1767 (ß-Lactam), 17IO (Ester), 1667 und 1500 cm"¹ (CONH).

IllIR-Spektrum; *t (CDCl₃) u.a. 6,19 (Singulett; Thienyl-CH₂), 8,89 (Dublett, J 6,5 Hz; (CH₃)₂CH).

209833/122·

(e) 7ß-Amino-3-pivaloyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäured iphenylmethyle st er-p-toluolsulf onat salz

Eine Lösung von 6,2 g Phosphorpentachlorid in 80 ml Methylenchlorid wurde zu einer auf -10⁰C abgekühlten und gerührten Lösung von 6,0 g 3-Pivaloyloxymethyl-7ß-(thien-2-yl)-acetamid oceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 9,6 ml Pyridin in 80 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30 Minuten wurden 100 ml Methanol mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur bei -10⁰C gehalten wurde. Dann ließ man die Lösung sich auf 20⁰C erwärmen und kühlte sie nach 3 Stunden bei 2O⁰C auf O⁰C ab. Dann wurden HO ml 2n Chlorwasserstoffsäure zu der heftig gerührten Lösung gegeben. Nach 1-stundigem Rühren wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt und nacheinander mit 2n Chlorwasserstoffsäure, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene Harz wurde in 10 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von 1,89 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 10 ml Äthylacetat behandelt. Die abgekühlte Lösung ergab Kristalle, die gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen wurden, wobei man 4_f34 g (66 $>) des Titelsalzes erhielt. M_D + 5,.9° (c 1, DMSO);

TJV-Spektrum: A_max# (Äthanol) 26l,5 nm (£ 7 700), Ainflex. 267,5 (E 7 400) und 226,5 nm (£ 16 600).

IR-Spektrum; ^ (CHBr,) 2600 - 2800 (NH*), 1800 (ß-Lactam) und 1731 cm""¹ (Ester).

-Spektrum: t (CDCl,) u.a. 2,20 + 2,98 (2 Dubletts, J 8 Hz; aromatische Protonen Toluolsulfonat) und 8,89 (Singulett;

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

209833/1221

(f) p~Toluolsulfonsäuresalz des 7ß-Amino-3-benzoyloxymethylceph-3-era-4--carbon3ä-ure-dipheriylraethylesters

in Form von !Tadeln (75 #)» Μ_ΰ + 9» 5° (c. 0,94 DIISO); UV-Spektrum; ) _av (Äthanol) 221 (E 32 200) und 262 nm

lud Λ ·

(£ 9 loo).

IR-Spektrum; >} (Nu j öl) 2600 - 2800 (NH,⁺ ), 1804 (ß-Lactam) und 1730 cm" (Ester).

NHR-Spektrum: \ (DMSO-dg) u.a. ^,79 + 4,99 (2 Dubletts, Zweige eines Quartetts; J Ik Hz; C-3 CH₂) und 7,70 (Singulett;

(g) p-Toluolsulfonsäuresalz des 7ß-Amino~3-crotonoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylesters

(54 */>), [a]_D +7,3° (c 0,89 DMSO); UV-Spektrum: } _mQV (Äthanol) 26l,5 nm (£ 8 000),

"«•■^*^·" »ι iiBWiiii η /V HId Λ ·

^lnflex. ^{266 nm} <^ε 7 700).

IR-Spektrum; ">? _max# (CHBr₃) 2600 - 2700 (NH₃ ⁺),

I79O (ß-Lactam), 1720 und 1221 cm"¹ (Ester).

HMR-Spektrum; ΐ (CDCl₃) u.a. 2,20 + 2,89 (2 Dubletts (Zweige eines Quartetts) J 8 Hz; aromatische Toluol-p-sulfonatprotonen) und 8,11 (doppeltes Dublett, J 6,5 und 1,5 Hz; CH=CH-CH₃).

209833/1228

(h) p-Toluolsulfonsäuresalz des 7ß-Amino-3-isobutyryloxymethyl-ceph-^-em-^-carbonsäure-diphenylraethylesters

(65 $), [a]_D +5,3° (c 1,21, DMSO); UV-Spektrum: λ___ν (XtOH) 262 nm (£8 000).

IR-Spektrum; γ _max# (CHBr₃) 178O (ß-Lactam), 1718 cm"¹ (Ester).

NMR-Spektrum: ΐ (CDCl,) u.a. 2,21, 2,99 (2 Dubletts J 8 Hz; p-Toluolsulfonat) und 8,91 (Dublett, J 6 Hz;

Beispiel 5

(a) 7ß-(2-Dichloracetoxyimino-2-pheny!acetamidο)-3-methy1-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert«-butylester (syn-Isomeres) wurde in Form eines gelben Schaumes (75 %) gemäß METHODE A hergestellt.

IR-Spektrum; ^ _mev (CHBr_x) 3¹IOO (NH), 1782 (ß-Lactam), 1712 (Ester), 1782 und 1693 cm"¹ (CONH).

HMR-Spektrumt X (DMSO-d₆) u.a. 2,15 - 2,60 (Multiplett; aromatische Protonen), 3,03 (Singulett; CHCl₂), 8,03 (Singulett; C-3 Methyl), 8,5^ (Singulett; tert.-Butylester).

209833/1221

220A060

(b) 7i3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetainido)-3-inethylceph-3-eni-4-carbonsäure (syn-Isomeres) das ca. 10 <?» des anti-Isomeren enthielt, wurde mit einer Ausbeute von 88 $> gemäß der METHODE E hergestellt.

IR-Spektrum; ^ _maJU (Nujol) 3270 (NH), 176O (ß-Lactam), 2600 und 1710 (CO₂H), I67O und 1530 cm'¹ (CONH). NHR-Spektrum; t (DMSO-d₆) u.a. 0,36 (Dublett, J 9 Hz; NH des syn-Isomeren), 1,15 (Dublett, J 9 Hz; NH des anti-Isomeren), 2,25 - 2,65 (MuItiplett; aromatische Protonen), 7,92 (Singulett; CH₃). ·

Beispiel 6

(a) 7ß-(2-Dichloracetoxyimino~2-phenylacetamido)-3-iaethylthiomethylceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (syn-Isomeres) wurde gemäß der METHODE A in Form eines Öles erhalten.

IR-Spektrum; >J _max^ (CHBr₃) 3500 (OH), 1790 (ß-Lactam),

1726 (Ester), I696 und 1520 cm"¹ (CONH). NMR-Spektrum; ¹X (DMSO-dg) 2,1 - 2,8 (Multiplett; aromatische Protonen), 3,05 (Singulett; Diphenylmethylester), ^,05 (Quartett, J 9 Hz; und 4,5 Hz; C-7 H), H,85 (Dublett, J 4,5 Hz; C-6 H), 6,45 (breites Singulett; C-2 und C-3 CH₂), 8,2 (Singulett; SCH₃).

209833/1221

-Vr-

(b) 7ß~(2-Hydrox3'-iini]io-2-plienylacetamido)-3-inethylthioMethylceph-3-em-4~carbonsäure (syn-Isomeres) wurde gemäß der METHODE E erhalten, [a]_D +47,5° (£ 1, DIiSO);

UV-Spektrum; \ _ov (pH 6 Phosphatpuffer) 255 nm <£ 18 400).

IR-Spektrua: >j (Nujol) 3270 (NH und OH), 1752 (ß-Lactam),

1660 und 1518 cm"l (CONH).

ITMR-S ρ ektrumt ΐ (DMS0-d_ß) 0,35 (Dublett, J 9 Hz; NH) 2,3 - 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen), 4,15 (Quartett, J 9 Hz und 4,5 Hz; C-7 H), 4,7 (Dublett, J 4,5 Hz; C-6 H), 6,35 (breites Singulett; C-2 und C-3 CH₃), 7,98 (Singulett; S-CH₃).

Beispiel 7

(a) 7ß-(2-Dichloracetoxyimino-2-phenylacetamid ο)-3-vinylceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (syn-Isomeres) wurde in Porm eines gelben Schaumes gemäß der METHODE B erhalten.

IR-Spektrum: ^ _mayr (CHBr,) 3500 (OH), 3380 (NH), 1770 max »j .

(ß-Lactara), 1720 (Ester), 1685 und 15IO cm"*"¹ (CONH).

NMR-Spektrum; t (CDCl₃) u.a. 2,2 - 2,85 (Multiplett; aromatische Protonen), 4,0 - 5,0 (Multiplett; C-6 H, C-7 H und Vinyl -CH₂), 6,40 (breites Singulett; C-2 CH₂)

209833/1229

(b) 7ß- (2-Hydroxyimino~2-phenylacetamido) -J-vinyl-ceph-J-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurde in Form eines weißen Peststoffe (45 ⁰Io) gemäß der METHODE E erhalten.

[a]^ -72° (£ 0,85, UMSO);

UV-Spektrum; \_mQV (pH 6 Puffer) 285 nm (£ 16 400).

^{r v} 111 a λ *

IR-Spektrum; y _mQV (Nujol) 3270 (NH und OH), 175** (ß-Lactam),

¹ ι ι Γ- ι Li Ii I iJIclX · μ

1710 (CO₂H), 1660 und 1520 cm"¹ (CONH). MR-Spektrum; T* (DMS0-d6) u.a. 0,30 (Dublett, J 9 Hz; NH), 2,3 - 2,6 (Multiplett; aromatische Protonen), 3,03 (Quartett, J 11 Hz und 18 Hz; CH=CH₂), 4,37 und 4,66 (zwei Dubletts, J 11 Hz und 18 Hz; CH=CH₂), 6,08 und 6,4l (zwei Dubletts, Zweige eines Quartetts, J 18 Hz; C-2 CH₂).

Beispiel 8

(a) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-dichloracetoxyimino-2-(thien-2-yl)· acetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester (syn-Isomeres) wurde gemäß der KETHODE A in Form eines Öles isoliert und gemäß der METHODE P von den Schutzgruppen befreit, so daß man:

(b) 3-Acetoxymethyl~7ß-[2-hydroxyiraino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines amorphen Feststoffs (0,36 g) erhielt.

M₁, +57° (c 0,8, DMSO);

UV-Spektrum; \ _mev (Äthanol) 263 nm (£ 13 900).

IR-Spektrum; ^ __v (Nujol) 3280 (NH), 1772 (ß-Lactam), 1720 (Acetat) und 1662 und 1530 cm ² (CONH). NMR-Spektrum: t*(DMSO-dg) u.a. 0,23 (Dublett, J 8 Hz; NH), 2,36 (doppeltes Dublett, J 1 und 5 Hz; Thienyl-C-5 H), 2,82 (Multiplett; Thienyl-C-3 H und -C-4 H) und 7,93 (Singulett; OCOCH₃).

209833/1228

220A060

Beispiel 9

(a) 3-Aziäomethyl-7ß-(2-dichloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-earbonsäure-diphenylmethylester .. (syn-Isomeres) wurde unter Verwendung der METHODE B in Porm eines Peststoffs (46 56) erhalten.

UV-Spektrum: \ (XtOH) 25¹J nm (£ 18 000).

IR-Spektruin: N _mav (CHBr,) 3*»2O (NH), 2128 (N,),

* nid. A. J J

1800 (ß-Lactam).

in4R-Spektruin; *t (CDCl₃) u.a. 2,1 - 2,85 (Multiplett; aro matische Protonen), 3,79 (Singulett CHCl₂).

Die Entfernung der Schutzgruppe gemäß der METHODE P ergab:

(b) 3-Azidomethyl-7ß-(2-hydroxyiinino-2-phenylacetamido)-ceph-3-era-4-carbonsäure (syn~Isomeres) (85 $)_f [a]_D +70° (c 0,84, DMSO);

UV-Spektrum: λ _mQV (pH 6 Phosphatpuffer) 253,5 nra (£ 18 800). IR-Spektrum: ^ _mnv (NuJoI) 3260 (NH), 2096 (N,),

lud A . ^J

1762 (ß-Lactam), I650 und 1520 cm"¹ (CONH).

HMR-Bpektrum: t (DMS0-d6), u.a. 0,30 (NH), 2,3 - 2,65 (aromatische Protonen), 5,57 und 6,06 (zwei Dubletts, J 13 Hz; C-3 CH₂)

209833/1221

Beispiel 10

(a) 7ß-(2-Dichloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-3-methoxy-.. methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (syn-Isoneres) wurde in Form eines gelben Schaumes

(2,31 g, 94 1») gemäß der METHODE B hergestellt, ο

J₀ + 24° (c. 0,8 DMSO);
UV-Spektrum; \_max (ÄtOH) 256 nm (£ 17 800).

IR-Spektrum; ^ _maXt (NuJöl) 1790 (ß-Lactam), 1725 (CO₂R), 1698 und 1520 cm"¹ (Amid).

NMR-Spektrum; T? (DMSO-dg) u.a. 2,^0 - 2,75 (Multiplett; aromatische Protonen), 3,75 (Singulett; CHCl₂), 6,80 (Singulett;

und die Entfernung der Schutzgruppe gemäß der METHODE P ergab :.

(b) 7i3-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-metho3qrmethylceph-3-eni-4-carbonsäure (syn-Isomer es) in Porm eines Feststoffes (55^), [α]^ +77° (c 1,02, DMSO)j

UV-Spektrum; λ _mnv (ÄtOH) 253 nm (6 16 800).

IR-Spektrum; ^_max> (NuJoI) 1785 (ß-Lactam), 1730 (-CO₂H), 1678 und I58O cm-i (Amid).

in^lR-Spektrum: t (DMS0-d6) u.a. 0,35 (Dublett J 9 Hz; NH), 2,3 - 2,6 (Multiplett; aromatische Protonen), 4,1*} (Quartett J 9 Hz und ή,5 Hz; C-7 H), 4,79 (Dublett J 4,5 Hz; C-6 H), 6,80 (Singulett; OCH₃).

209833/122·

Beispiel 11

(a). 7ß-(2~Dichloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-3-pivaloyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphen3^rlmethylester (syn-Isomeres) wurde gemäß der METHODE C in Form eines Öles erhalten und wurde direkt gemäß der METHODE F von der Schutzgruppe befreit und ergab:

(b) 7ß-(2-Hydroxyiiaino-2-phenylacetamido)-3-pivaloyloxymethyl-ceph-3-eiB-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelben Peststoffs (74 #), Ca]₁, +62° (£ 1, DIiSO);

UV-Spektrum: A_max. (pH 6 Phosphat) 253,5 nm (5 17 200).

IR-Spektruia: ^_maXm (NuJoI) 3700 - 2200 (gebundenes OH), 1771 (ß-Lactam), 1710 (Ester und Carbonsäure), I665 und 1526 cm"¹ (CONH) ITMR-Spektrum: Ί (DMSO-dg) u.a. 0,3¹I (Dublett, J8 Hz; NH), 2,3 - 2,65 (Multiplett; aromatische Protonen) und 8,82 (Singu-

lett; )

Beispiel 12

(a) Der 3-Benzoyloxymethyl-7ß-(2-dichloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester wurde gemäß der METHODE D hergestellt und als eine Mischung der syn- und anti-Isomeren isoliert« Die Entfernung der Schutzgruppe der Mischung gemäß der METHODE und die Abtrennung der Säuren durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Merck-Silikagel 2543?-Platten unter Verwendung von Chloroform/Methanol/Essigsäure (90/7:5 Vol.-Teile) als Elutionsmittel ergab als langsamer laufenden Bestandteil:

209833/1220

SD

(b) 3-Benzoyloxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylace-taaido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), [⁰J₁, +54,5° (£ 1, DI-ISO);

UV-Spektrum; λ. _max (P^{H 6} Phosphat) 236,5 nm (C 22 200),

Xlnflex. ^{25Onm (£}'^{19 600)}·

IR-Spektrum: V ™«v (NuJoI) 3680-2200 (gebundenes OH), 1770 (ß-Lactam), 1710 (Carbonsäureester), 1680 und 1515 cm'¹ (CONH). MHR-Spektrum; ΐ (DMSO-dg) u.a. 0,32 (Dublett, J 8 Hz; NH), 2,00 - 2,50 (Multiplett; aromatische Protonen) und 6,16 und 6,38 (2 Dublette (Zweige eines Quartetts) J 18 Hz; C-2 CH₅)

während der sich schneller bewegende Bestandteil das entsprechende anti-Isomere ergab (77 mg).

UV-Spektrum: \_mav (pH 6 Phosphat) 233 nm (£ 22 500), Xlnflex. ²⁵⁵ ™ ⁽⁶"^{15 000)}·

IR-Spektrum: ^O _mQV (Nujol) 1770 (ß-Lactam), 1700 (Carbon-

¹ - "^^*■§ ' ΙΠαΛ · ,*

säure und Ester), I650 und 1520 cm"¹ (CONH).

NMR-Spektrum; t (DMSO-dg) u.a. 1,01 (Dublett, J 8 Hz; NH), 1,9*» - 2,50 (Multiplett; aromatische Protonen) und 6,11 und 6,33 (2 Dubletts (Zweige eines Quartetts), J 18 Hz; C-2 CH₂),

209833/1221

Beispiel 13

3-Crotonoyloxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenyIacetamidο)-ceph~3-em-4~carbonsäure (syn-Isomeres) wurde mit einer Ausbeute von 60 °/o als amorpher Peststoff durch eine Kombination der 14ETHODEN C und F hergestellt, wobei der- als Zwischenprodukt anfallende Ester ohne Identifizierung verwendet wurde, °

₁₁ + 54° (c 1,0, DMSO);
UV-Spektrura; λ _mov (pH 6 Phosphat) 252 nm (8 16 700).

IR-Spektrum: V ™o_V (Nuj öl) 1774 (ß-Lactam), 1710 (CO₀H), 1670 und 1530 cm'¹. (CONH).

ITI-IR-Spektrum: ΐ (DMSO-dg) u.a. 0,35 (Dublett, J 8 Hz; MH), 2,3 - 2,7 (Multiplett, aromatische Protonen), 3,03 (doppeltes Quartett, J 15 und 7 Hz; CK=CH-CH₅), 4,09'(Dublett J 15 und 1 Hz; CH=CH-CH₃), 8,14 (doppeltes Dublett, J 7 und 1 Hz; CH=CH-CH₃).

Beispiel

(a) Der 7ß-(2-Dichloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-3-isobutyryloxymethyl-ceph^-em^-carbonsäure-diphenylraethylester (syn-Isomeres) wurde gemäß der METHODE C in Form eines Harzes erhalten, [a]_D + 14⁰ (^ 1, DIiSO);

W-üpektrum; \_mov (XtOH) 255 nm (H 12 300).

I I I - MMWMM Il I Il I Il IIICLX *

IIICLX

IR-Spektrum: \ _max (CHBr₃) 3380 (NH), 17+0 (ß-Lactam), 1695 und 1518 cm"¹ (CONH).

M-IR-Spektruin: "t (CDCl₃) u.a. 2,0 - 2,9 (Multiplett; NH und aromatische Protonen), 3,74 (Slngulett; CHCl₂), 8,88 (Dublett, J 7 Hz; gem-Dimethyl).

209833/1228

Die Entfernung der Schutzgruppe gemäß der METHODE F ergab:

(b) die 7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-isobutyryloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) mit einer Ausbeute von 87 $ in Form eines Feststoffs. [Ct]₃J +52° (c 1,0, DIiSO);

UV-Spektrum; A_mQV (ÄtOH) 253 nm (I U 100).

UIaAt

IR-Spektrum: V _a (Nujol) 3280 (NH), 1770 (ß-Lactam), ¹ max.

1660 und 1520 cm"¹ (Amid).

T*

UMR-Spektrum; T* (DMSO-dg) u.a. 0,33 (Dublett J 9 Hz; NH), 2,3 - 2,6 (Multiplettj aromatische Protonen) und 8,86 (Dublett J 7 Hz; C(CH₃)₂).

Beispiel 15

(a) Der 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(4-chlorphenyl)-2-dichloracetoxyiiaino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester (syn-Isomeres) wurde gemäß der METHODE B in Form eines gelben Schaumes isoliert und gemäß der METHODE F von der Schutzgruppe befreit, wobei man

(b) die 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxyimino. acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in einer Gesamtausbeute von 16 $, bezogen auf den 7ß-Aminoester als Feststoff erhielt, [α] +62° (c_ 1,0 DMSO);

UV-Spektrum; λ (pH 6 Puffer) 258 nm (£ 20 900).

in el λ »

IR-Spektrum: ^ (Nujol) 3280 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1660 und 152^t cm'¹ (CONH).

NMR-Spektrum; ς (DMS0-d6) u.a. 0,33 (Dublett J 9 Hz; NH) und 7,98 (Singulett OCOCH,).

209833/1221

Beispiel 16

(a) Den 3-Aceto2qrmethyl-7ß-(2-dichloracetoxyimino-2-naphth-1 •-yl~acetainido)-ceph-3-ein-4-carboiisä-ure-tert.-butylester (syn-Isomeres) erhielt man in Form eines Peststoff s mit einer Ausbeute von 70 ^c/o gemäß der METHODE ß Ca]₃J_- +32° (c 0,75, DIiSO);

UV-Spektrum; L_ov (XtOH) 270 nm (ε 13 050).

IR-Spektrum: ^ _max (CHBr₃) 35¹JO (OH), 3380 (NH), 1784 (ß-Lactam), 1738 cm (OCOCH₃).

NMR-Spektrum: t (CDCl₃) u.a. 3,68 (Singulett; CHCl₂), 7,93 (Singulett; OCOCH₃), 8,46 (Singulett; C(CH₃ K).

Die Entfernung der Schutzgruppe gemäß der IiBTHODE i¹ ergab:

(b) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-naphth-1^f-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Tsomeres), (97-56) Ca]₃J +44° (c. 0,72, DMSO);

UV-Spektrum: > _mQY (pH 6 Phosphat puff er) 260 nm (£ 11 850).

IR-Spektrum: V ™_aT (NuJoI) 1770 (ß-Lactam), 1714 cm"¹ (OCOCH₃).

NIE-Spektrum: t (DMSO-dg) u.a. 0,22 (Dublett; J 9 Hz; NH), 1,3 - 2,5 (Mulitplett; aromatische Protonen), 7,94 (Singulett; OCOCH₃).

209333/1228

220A060

Beispiel 17

7ß-[2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 0,585 g 2-Dichloracetoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetylchlorid in 5 ml Äthylacetat wurde bei 20⁰C zu einer gerührten Suspension von 1 g 7ß-Amino-3-(5~methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioraethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 10 ml Äthylacetat und 1 ml Propylenoxyd gegeben. Nach 30 Minuten hatte sich der gesamte Peststoff gelöst. Die Lösung wurde mit 2n Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergab 1,567 g des 7ß-[2-Dichloracetoxyimini-2-(thien-2-yl)-acetamidο]-3-(5-methyl-i,3»4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylesters (syn-Isomeres) in Form eines solvatisierten Schaumes.

UV-Spektrum:X (ÄtOH) 267,5 nm (E* 2^0).

NMR-Spektrum: t (CDCl₃) u.a. 3,00 (Singulett, CHPh₂), 3,75 (Singulett; CHCl₂) und 7,35 (Singulett; CH₃).

Zu einer Lösung von 1,387 g des obigen Esters in 2 ml Anisol gab man bei 2O⁰C 8 ml Irifluoressigsäure. Nach 5 Minuten wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde erneut in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen und mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,9 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter verminderter.] Druck eingeengt, wobei man einen Schaum erhielt. Das Verreiben

209833/1228

mit Äther ergab 0,50 g der Titelverbindung in Form eines Iederfarbenen Feststoffs, [α] -84° (c 1, DMSO);

UV-Spektrum:.Λ (pH 6 Puffer) 271,5 nm (£ 17 600).

ΙΠ el X ·

IR-Spektrura: ^ (Nujol), 3250 (NH), 1780 (ß-Lactam), 2600 +

UIcI X ·

1710 (CO₂H) und 167*» + 1548 cm"¹ (CONH). IIHR-Spektrum; T (DMSO-dg) 0,2*1 (Dublett, J8 Hz; NH), 2,37 und 2,82 (Thienylprotonen), 4,12 (doppeltes Dublett, J 5 und 8 Hz; C-7 H), 4,76 (Dublett; J 5 Hz; C-6 H), 5,¹IO und 5,75 (2 Dublett s, Zweige eines Quartetts, J 13 Hz; C-3 CH₂), 6,13 + 6,40 (2 Dubletts, Zweige eines Quartetts, J 18 Hz; C-2 CH₂) und 7,29 (Singulett; CH₇).

Beispiel 18

3-Acetoxyinethyl-7ß-f2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer gerührten Lösung von 2,72 g 3-Acetoxymethyl-7ßamino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 1,85 g ITatriumbicarbonat in 50 ml Yfasser und 50 ml Aceton gab man tropfenweise unter Rühren bei 5⁰C im Verlauf von 5 Minuten eine Lösung von 2-Dichloracetoxyimino-2-phenylacetylchlorid (syn-Isomeres) in 5 ml Aceton. Die Reaktionsmischung wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf der pH-Wert 4*0 betrug. Das Aceton wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert» Die Extrakte wurden mit 2n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ca, 5 ml eingeengt. Die Lösung wurde während 15 Minuten auf -30⁰C abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit kaltem Äthylacetat und dann mit Petrolüther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gewaschen und getrocknet und

BAD

209833/1228

220A060

ergab 1,2 g (23 $) der Titelsäure in Form eines Äthylacetat-Solvats, [a]_D +64°;

UV-Spektrum: λ _QV (ÄtOH) 253 nm (£ 18 AOO).

*!■.«'■ /\max.

IR-Spektrum: V _ (Nujol) 3260 (NH), 1760 (ß-Lactam),

Πια X · ^

1710 (Acetat), I65O und 1550 cm" (Amid).

NMR-Spektrum: ΐ ("DMSO-dg) u.a. 0,33 (Dublett J 9 Hz; NH), 2,3 - 2,65 (Multiplett; aromatische Protonen), 7,96 (Singulett; (CH₃CO). ' .

Beispiel 1.9

3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3~em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Suspension von 4,8 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-toluolsulfonsäuresalz in 25 ml einer Acetonitril/Dimethylacetamid-Mischung (6/1) gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 5 ml einer 3m-Lösung von 2-Dichloracetoxyimino-2-phenylacetylchloriä (syn-Isomeres) in Acetonitril. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Lösung homogen war und wurde dann in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von ca, 10 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde tropfenweise unter heftigem Rühren zu Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gegeben. In dieser Weise erhielt man einen harzartigen Peststoff, der mit 50 ml Äthylacetat gerührt wurde, worauf die Lösung filtriert und tropfenweise zu 300 ml Petroläther gegeben wurde. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,47 g (29 i) der Titelsäure, [a]_D +57° (c 0,7 DMSO); UV-Spektrumt J _nv (ÄtOH) 253,5 nm (6 15 800).

209833/1228

Seispiel 20

7ß~(2~Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) "

Eine lösung von 34»8 mg Hydroxylaminhydrοchlorid in 5 ml trockenem Methanol wurde mit liatriumniethylat in Methanol bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein neutralisiert. Diese Lösung wurde dann zu einer Lösung von 201 mg 7ß-Phenylglyoxamido-3-i;iethyl--ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 10 ml trockenem !!ethanol gegeben und die Mischung wurde während 2 Tagoibei Raumtemperatur gerührt. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 220 mg eines gelben Schaumes. Die präparative Dünnschichtchromatographie über Siliziumdioxyd-Platten, die mit 20 # (YoI./YoI.) Äthylacetat in Benzol entwickelt wurden, ergab 4-6 mg des Ausgangsmaterials, 22 mg 7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-niethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuretert.-butylester (syn-Isomeres) und 94 mg einer langsam laufenden Fraktion, die keinen ß-Lactaroring enthielt. Der angestrebte Ester (20 mg) wurde mit 1 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur während 10 Minuten geschüttelt und dann eingedampft, wobei man 15 mg der Titelsäure erhielt, die durch dünnεchichtchromatographische Untersuchungsverfahren und durch das NMR-Spektrum als eine authentische Probe identifiziert wurde,

Ct (DMSO-dg) u.a. 0,38 (Dublett; J=8 Hz, NH von syn-Isomeres), 2,25 - 2,65 (MuItiplett; Phenylprotonen) und 7,96 (Singulett; CH₃)).

Der Ausgangsester wurde wie folgt hergestellt: 0,37 g Phenylglyoxylylchlorid wurden zu einer Lösung von 0,54 g 7ß~Amino-3-methyl-ceph-3-em~4-carbonsäure-tert.-butylqster in 10 ml Äthylacetat gegeben und die Lösung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis kein Ausgangsmaterial

209833/1228

(dünnschichtchromatographisch) rnehr vorhanden war. Die Reäktionsmischung wurde dann mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter ITatriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Eindampfen der getrockneten organischen Schicht ergab 0,80 g eines Öles, das langsam kristallisierte. Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergab 0,49 g (62 °/o) 7ß-Phenylglyoxamido-3~methyl-ceph-3-em-4~carbonsäure-tert.-butylester, F = Hl bis 143°<$ [αJ₁J +122° .(ο 1, Äthanol),·

IR-Spektrum; S? (CHBr,) 1781 cm"¹ (ß-Lactam).

>«——*·—«—»——" max · j

UHR-Spektrum: "t (CDCl₃) u.a. 1,5 - 1,75 (ortho-aromatische Protonen), 2,0 - 2,7 (aromatische Protonen), 7,89 (Singulett; CH₅), 8,-45 (Singulett; tert.-Butyl).

Beispiel 21

N-[7ß-(2-Hydroxyimino-2--phenylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethylJ-(4-carbamoylpyridinium)-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 500 mg 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)~ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 500 mg Isonicotinamid in 10 ml Wasser wurde während 1,5 Stunden auf 7O⁰C erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt, filtriert um die Hauptmenge eines dunklen unlöslichen Materials zu entfernen und über eine Ionenaustauschersäule (Bio-rad AG-1-X8 in der Acetatform) geführt. Das Eluat wurde durch Elektrophorese bei einem pH-Wert von 1,9 untersucht, wobei festgestellt wurde, daß zwei Bestandteile vorhanden waren, die beide in Richtung auf die Kathode zuwanderten. Der sich schneller bewegende Bestandteil entsprach Isonicotonamid während der langsamere eine Beweglichkeit ähnlich der von Cephaloridin hatte und der auch mit Jodplatinatreagenz die erwartete purpurfarbene Färbung ergab. Das Eindampfen des Eluats unter vermindertem Druck bei 35⁰C ergab

209833/1228

einen Rückstand, der mit Aceton verrieben und filtriert wurde. Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergab HO mg (25 $)der Titelverbindung. Das Material war bei der Elektrophorese bei einem pH-Wert von 1,9 homogen und wanderte in Richtung auf die Kathode zu. °

-β -44° (£ 0,72, DMSO);
UV-Spektrum; λ _mov (XtOH) 251 nm (£ 13 0Ö0).

IR-Spektrum; >J _max# (NuJoI) 3330, 3150 (NH und OH), 1771 (ß-Lactam), l68O und 156Ο (CONH) und I6O6 cm"¹

"t

HMR-Spektrum; "t (DMSO-dg) u.a. 0,37, 1,50 (zwei Dubletts (Zweige eines Quartetts), J 7 Hz; p-disubstituierter Pyridinring), 1,15 und 1,76 (zwei breite Singuletts; CONHp), ²»3 - 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen), 4,26 (Multiplett; C-7 H und C-3 CH₂), 4,8 (Multiplett; C-6 H und C-3 CH₂), 6,40 und 6,88 (zwei Dubletts (Zweige eines Quartetts), J 18 Hz; C-2 CH₂).

Beispiel 22

H-[7ß-(2-Hydroxyimino-2~phenylacetamido)-ceph-3--em-3-ylmethylJ-pyridinium-4—carboxylat (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 5,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2~ phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres und 4 ml Pyridin in 100 ml Wasser wurde während 3 Stunden unter einer Stickstoffa-fcomosphäre auf 70⁰O erhitzt. Die Reaktionsmiechung wurde dann gekühlt und über eine Ionenaustauschersäule (AGr-1-X8-Harz Acetatform) geführt, wobei mit V/asser eluiert wurde. Es wurden Fraktionen von 100 ml gesammelt und diejenigen, die bei der Elektrophorese das angestrebte Produkt enthielten, wurden vereinigt und gefriergetrocknet und ergaben 0,75 g (H ⁰Z") lT-[7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-3~yl-methyl]-pyridinium-4-carboxylat

209833/1228

(syn-Isomeres), [α]^ -49,5° (£ 0,83, DHSO);

UV-Spektrum: 1 (pH 6 Phosphatpuffer) 255 nm (E 20 500).

¹ " ' ^wm » IuaX ·

IR-Spektrum; V _mov (Nujol) 1770 (ß-Lactam), 1660 und 1550 cm"¹

ΠΙ el X ·

(CONH).

MM-Spektrum; t (DMSO-dg) u.a. 0,16, 1,36 und 1,80 (Pyridinrlngprotonen), 2,3 - 2,7 (Multiplatt; aromatische Protonen).

Beispiel 23

(a) 7ß-(2-Dichloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-3-(4,5-dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 1,0 g 3-Azidomethyl-7ß~(2-dichloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenyl- methylester in 40 ml Dioxan gab man 2,5 g Acetylendicarbonsäure-dimethylester und erhitzte die Lösung während 4 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) verrieben. Der erhaltene Peststoff wurde gesammelt, gut mit Petroläther gewaschen und getrocknet uncj ergab 1,2 g (98 %) des - - -o ⁽

Titelesters, [a]^ +25° (c 1,1 DMSO); UV-Spektrum; λ (ÄtOH) 250,5 nm. (£ 19 900).

IR-Spektrumr >} _ (Nujol) 3380 (NH), 1790 (ß-Lactam), 1690 und 1515 cm-¹ (CONH).

NMR-Spektrum: ΐ (CDCl₃) u.a. 2,1 - 2,75 (Multlplett; aromatische Protonen), 6,09, 6,21 (zwei Singuletts; Methylester).

209833/1228

(b) 3-(4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)-raethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)--ceph~3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 1,0 g des oben erwähnten Esters in 8 pil Anisol gab man 4 ml Trifluoressigsäure. Hach 10-minütigem ßtehen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft und Benzol in Form eines Azeotrops aus dem Rückstand verdampft, der dann in Äthylacetat gelöst,· mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert wurde, worauf man die vereinigten Extrakte mit Äthylacetat wusch, ansäuerte und mit Äthylacetat extrahierte. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde tropfenweise unter Rühren zu Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) gegeben, worauf man den Niederschlag abfiltrierte und trocknete, wobei man 0,5 g (75 #) der Titelsäure erhielt, [α] +68° (£ 0,7 DMSO);

UV-Spektrum; \_max^ (pH Phosphatpuffer) 249 nm. (E 22 200). IR-Spektrum; V _mov (Nujol) 1790 (ß-Lactam), 1680 und 15¹IO cm"¹ (Amid).

WMR-Spektrum; it, (DMSO-dg) u.a. 0,31 (Dublett J8 Hz; NH), 2,3 - 2,7 (MuItiplett; aromatische Protonen), 4,21 und 4,48 (zwei Dubletts, J 15 Hz; C-3 CH₂), 6,07 und 6,12 (Singuletts, Methylester).

Beispiel 24

7ß-(2-Hydroxyimino-2-pheny!acetamido)-3-hydroxymethyl-ceph~3~ em-4—carbonsäure-natriumsalz (syn-Isomeres)

Zu 5,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß~(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) gab man eine . ausreichende Menge gesättigte Natriumbicarbonatlösung, um den pH-Wert auf 7,0 zu bringen, worauf eine Auflösung eintrat« Zu

209833/1228

220A060

dieser Lösung gab man 300 ml Wasser und 35 g entfettete Weizenkeime und rührte die Suspension heftig, währenddem man den pH-Wert durch häufige Zugaben von 2n Katriumhydroxyd-Lösung zwischen 6,7 und 6,9 hielt. !lach der Zugabe von ca, 6 ml blieb der pH-Wert konstant bei 6,9. Die Mischung wurde dann in 400 ml Aceton gegossen, über Kieseiguhr filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, um das Aceton zu entfernen, worauf man das Material erneut über Kieseiguhr filtrierte. Das Filtrat wurde dann mit Äthylacetat gewaschen und der pH-Wert auf einen Wert von 2,8 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit AtLylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit ca. 3GO ml Wasser gerührt, worauf man den pH-Wert mit 2n Hatriutnhydrcxyd auf '1,0
brachte. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Äthylacetat und einmal mit Äther gewaschen, unter vermindertem Druck eingedampft, um die verbliebenen Lösungsmittel zu entfernen und dann gefriergetrocknet. In dieser Weise erhielt man 1,5 g (31 ^) der litelsäure, [ciL. +93° (c 1,0, DMSO).

X) —*

UV-Spektrum: X_max# (pH 6 Phosphatpuffer) 252 nm (S 12 800). IR-Spektrum: S_max (NuJoI) 1750 (ß-Lactam), 1650 und 1530

(Amid).

MMR-Spektrum; 't (DMSO-dg) u.a. 2,3 - 2,6 (Multiplett; aromatische Protonen), 5,72 und 6,05 (zwei Dublette (Zweige eines Quartetts), J 13 Hz; CH₂OH), 6,44 und 6,68 (zwei Dubletts (Zweige eines Quartetts), J 18 Hz; C-2 CH_P).

209833/122$

B e i s pie! 25

ITatriumsalζ der 7ß-[2-hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-era-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

Eine Lösung von 2,0 g des IJatriumsalzes der 3-Acetoxyraethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-era-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 160 ml Wasser wurde auf 37°C erwärmt und dann mit 15g entfetteten Weizenkeimen versetzt. Die llischung wurde während 4 Stunden bei 37⁰C gerührt, wobei der pH-Viert durch Zugabe von insgesamt 2,3 ml einer 2n Uatriurahydroxydlösung zwischen 6,5 und 6,9 gehalten wurde. Die Mischung wurde in 200 ml Aceton gegossen und dann über Kieselguhr filtriert. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt und die wäßrige Lösung wurde erneut über Kieseiguhr filtriert, worauf sie mit Äthylacetat gewaschen, mit Äthylacetat bedeckt und durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,7 gebracht wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 2n Uatriumhydroxydlösung auf 7»0 gebracht. Die organische Schicht wurde weiter mit Wasser gewaschen und die kombinierte wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat und Äther gewaschen, entgast und gefriergetrocknet, wobei man ''»43 g (79 ^c/<>) des Titeloxirns in I'orm eines braunen Peststoffs erhielt; [(X]₃₅ +76° (£ 0,46, DMSO).

UV-Spektrum; A_max, (pH 6 Phosphat) 261,5 n, (£ 10 600). Xinflex. ^?M ^{nm (}έ ⁶ 500).

IR-SpektruLi: ^ (NuJoI), 176Ο (ß-Lactam), 156Ο (CO"), I65O und 1520 cm"""¹ (CONH).

iym<-Spek-brum; t (D₂ ⁰^ ^u<a· ²»¹⁽¹» ²»63 und 2,83 (Dublett, DuLlett bsw. Triplett, J h Hz; Thienylprotonen).

209833/1228

Beispiel 26

(a) 7ß-(2-Acetoxyimino-2-phenylacetamido)-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure

Zu einer Lösung von 8 ml Acetylchlorid in 8 ml Methylenchlorid gab man im Verlauf von 10 Minuten portionsweise unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur 500 mg 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimini-2-phenylacetamido)-eeph-3-em~4-earbonsäure (syn-Isomeres).. Es bildete sich ein Harz, zu dem man 8 ml Äthylacetat gab, um eine Lösung zu erhalten. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung langsam unter heftigem Rühren zu 300 ml Petroläther gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Petroläther gewaschen, in 10 ml Chloroform gelöst und mit Aktivkohle gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde /tropfenweise unter Rühren zu 250 ial Petroläther gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 350 mg (62 $>) der Titelsäure.

NHR-Spektrum: t (DMSO-dg) u.a. -0,11 (Dublett, J 8 Hz; NH), 2,2 - 2,6 (Multiplett; aromatische Protonen), 7,76 (Singulett; CH₃.COgN=), 7,9*» (Singulett; CH₃CO).

Signale bei t 0,05 (Dublett, J 9 Hz; NH) und 7_f78 (Singulett; CH-zCOpN=) weisen auf die Anwesenheit von etwa 30 fo des anti-Isomeren hin.

(b) 7ß-(2-Acetoxyimino-2-phenylacetamido)-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 1,5 ml Pyridin in 20 ml Äthylacetat gab man 0,5 g 3-Acetoxyinethyl-7ß-(2-hydroxyiniino-2-phenylaeetamido)-eeph-3-era-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und behandelte die gerührte Mischung tropfenweise rait einer Lösung von 1,0 ml Acetylchlorid in 5 ml Äthylacetat, wobei man während weiterer 10 Minuten das Rühren fortsetzte. Die Mischung wurde dann in

209833/1228

sis:

V/asser gegossen, die Äthylacetatphase wurde abgetrennt und mit 2n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und mit gesättigter -wäßriger ITatriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte trocknete'und auf ein Volumen von ca. 5 BiI einengte. Das Konzentrat wurde dann tropfenweise unter Rühren zu Petroläther (250 ml) gegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und getrocknet und ergab 0,32 g (58 ^) der Titelsäure ₉ +83° (c. 0,8, DtISO);

UV-Spektrum; \ _mQV (pH 6 Puffer) 258 nm (£ 20 800). IR-Spektrum; ^ __„ (Kujol) 3270 (NH), I78O (ß-Lactam)_s ΙβδΟ

und 1546 cm"¹ (CONH).

NMR-S pektrtun: t (DMSO-dg) u.a. -0,10 (Dublett J 8 Hz; NH), - 2,6 (MuItiplett; aromatische Protonen)₉ 7,78 (Singulett; =N.O.COCH₃), 7,94 (Singulett; OCOCH₃).

Beispiel 27

3-Acetoxymethyl-7ß-(2-chloraeetoxyimino-2-phenylacetamiäo)-· ceph-3-em-4-carbonGäure jsyn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 7 ml Ghloracetylchlorid in 7 ml Itliylacetat gab man portionsweise unter Rühren 0,488 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyiinino-2-pheTnylacetamiäo)=ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und ließ die erhaltene Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde dann unter heftigem Rühren in 300 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) gegossen. Der erhaltene Peststoff wurde mehrfach mit Petroläther gewaschen, filtriert, erneut mit Petroläther gewaschen und getrocknet und ergab 0,453. g (79 ^cß>)

209833/1228

der Titelsäure in Form eines gelben Peststoffs, [O]₁₁ +52° (£ 0,87, DIIÖO);

UV-Spektrum; /\ __αγ (pH 6 Phosphatpuffer) 25¹J nm (E 16 700).

******* liicLA φ

IR-Spektrnm: ^ _Q (CHBr,) 3'J21 (NK)-, 1791 (ß-Lactam), 1699 und 1521 cm"¹ (CONH).

IJI-K-Spektrum: ΐ (DMSO-dg) u.a. -0,13 (Dublett, J 8 Hz, NH) 5,36 (Singulettj CH₂Cl), 7,96 (Singulett; OCOCH₃).

Beispiel 28

3-Acetoxymethyl-7ß--(2~äthoxycarbonyloxyiraino-2-phenylacetamido)~ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 0,5 g 3-Acetoxymethyl-7ß~(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wurde kurz mit einer Lösung von 1 ml Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Äthylacetat geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit einer zweiten Lösung von 1ml Chloramelsen-Bäureäthylestei¹ in 10 ml Äthylacetat geschüttelt, worauf sie abgetrennt, zweimal mit Äthylacetat gewaschen, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden getrocknet und auf ca. 5 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde tropfenweise unter Rühren su 200 ml Petroläther gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,45 g (77 ⁰Jo) äer Titelsäure, M₁) +48° (£ 0,8, DMSO);

UV-Spektrum: \ (pH 6 Phosphatpuffer) 258 nm (£ 21 800).

IR-Spektrum: >)_maXt (Nujol) 3270 (NH), 1776 (ß-Lactam), 1679 und 1535 cm"¹ (CONH).

MR-Spektrum:X (DMSO-dg) u.a. -0,13 (Dublett, J 8 Hz; NH), 2,2 - 2,5 (Multiplett; aromatische Protonen), 5,68 (Quartett, J 8 Hz; OCH₂CH₃), 7,96 (Singulett; OCOCH₃), 8,70 (Triplett,

J 8 Hz; OCH₂CH₃). 209833/1228

Beispiel 29

(a) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-benzoyloxyiraino-2-phenylacetai3ido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 1,0 g 3~Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2~phenylacetamido)~ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,5 ml Pyridin in 30 ml Äthylacetat gab man 1,5 ml Benzoylchlorid und ließ die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde dann mit 50 ml 2n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von ca. 5ml eingeengt. Das Konzentrat wurde tropfenweise zu 350 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) gegeben und der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet und ergab 1,0 g (85 ^υ/°) des Titelesters in Porm eines gelben Peststoffs, [ex] +6,4° (£ 0,94, DMSO); UV-Spektrum; \ (ÄtOH) 259 nm (£ 26 700).

IR-Spektrura; V) (CHBr,) 178Ο (ß-Lactam), 1640 und 1522 era"¹

(CONH).

IIHR-Spektrum: t (DMSO-dg) u.a. -0,27 (Dublett J 8 Hz; NH), 1,8 - 2,8 (Multiplett; aromatische Protonen), 8,01 (Singulett; OCOCH₃).

(b) 3-Acetoxymethyl-7ß~(2-benzoyloxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 0,85 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-benzoyloxyimino-2-phenylacebaiTiido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-äiphenylmethyleoter (syn-Isomeres) in 10 ml Trifluoressigsäure, die mit 10 Tropfen Anisol versetzt war, wurde während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylucetat gelöst und mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert.

209833/1228

Die vereinigten Extrakte wurden mit 2n Chlorvasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, auf ein "Volumen von ca. 10 ml eingeengt und trqpfenweise unter Rühren zu Petroläther gegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,39 g (60 <£) der Titelsäure, [CiJ₀ +31° (£ 0,94 DMSO); UV-Spektrum;. > _Y (ÄtOH) 260 ran (£ 26 OOO).

IR-Spektrum; ^.„,_Qv (Nujol) 3270 (NH), 1784 cm"¹ (ß-Lactam).

ITMR-Spektrum; qj (DMSO-dg) u.a. -0,27 (Dublett J 8 Hz; NH), 1,75 - 2,6 (MuItiplett; aromatische Protonen), 7,96 (Singulett; OCOCH,).

Das in der Stufe a) verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt;

Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 50 ml Tetrahydrofuran, die bei 37⁰C gehalten wurde, gab man portionsweise eine Lösung von Diphenyldiaζomethan in Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C), bis die purpurfarbene Färbung während 1 Stunde beibehalten wurde. Nach der Zugabe von Essigsäure, um das überschüssige Diphenyldiazomethaii zu zerstören, wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen, mit Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther verrieben, worauf man den erhaltenen Feststoff abfiltrierte und trocknete, so daß man 1,93 g (69 ^cj>) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (syn-Isomeres) erhielt; [a]_D +24° (£ 1, DMSO);

UV-Spektrum; λ™*» (XtOH) 253 nm (£ l6 15Ο).

IR-Spektrum; ^ _max (CHBr-j) 3610 (OH), 1796 cm (ß-Lactam).

IfMR-Spektrum; t (DMSO-d₆) u.a. 0,27 (Dublett, J 9 Hz; NH), 8,03 (Singulett; OCOCH,).

209833/1228

Beispiel 30

(a) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(4-nitrobenzoyloxyimino)-2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 1,5 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-■2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (syn-Isomeres) und 0,5 ml Pyridin in 100 ml Äthylacetat gab man 0,42 g 4-Hitrobenzoylchlorid und rührte die erhaltene lösung während 1 Stunde· bei Raumtemperatur. Dann wurden weitere Portionen (0,042 g, 0,015 g und 0,20 g) des Säurechlorids zugesetzt und die Reaktionsmischung während insgesamt 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Lösung mit 2n Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von ca. 5 ml eingeengt, worauf man das Konzentrat tropfenweise unter Rühren zu Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gab. In dieser Weise erhielt man einen Peststoff, der abfiltriert und getrocknet wurde, worauf man 1,1g (58 °/o) des Titelesters erhielt.

UV-Spektrum: 1 „ (ÄtOH) 263 nm (£ 29 000).

IR-Spektrum: ^ _maXi (CHBr₃) 3¹IOO (NH), I78O (ß-Lactam), 1395 und 1525 (NO₂), 1687 und 1515 cm"¹ (CONH). MIR-Spektrum: t* (CDCl₃) u.a. 1,70 und 2,71 (zwei Dubletts,

H H
J 8 Hz; -Q-NO₂), 2,1 - 2,85 (Multiplett, aromatische Pro-

HH
tonen), 8,03 (Singulett; OCOCH,).

209833/1228

JIOO

(b) 3-Acetoxymethyl-7ß~[2-(4-nitrobenzoyloxyiinino)-2-

pheny!acetamido j-ceph-S-em-^-earbonsäure (syn-I&omeres)

Eine Lösung von 1,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß-{2-(4-nitrobenzoyloxyimino)-2-phenylacetaraido]-ceph-3-em-4-carbonsä-urediphenylmethyleBter (syn-Isomeres) in 10 ml Trifluoressigsäure ließ man während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Verdampfen der Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Während der ITatriumbicarbonatextraktion fiel ein Feststoff aus, der abgetrennt, mit Wasser und mit Äthylacetat gewaschen und zv/ischen Äthylacetat und 2n Chlorwasserstoff säure verteilt wurde. Die Phasen wurden getrennt und die obere Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von ca., 10 ml eingeengt, worauf man dieses Konzentrat tropfenweise unter Rühren in 200 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gab. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,150 g (20 °ß>) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(4-nitrobenzoyloxyimino)-2-phenylacetamidojceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

[G]₃ +17° (£0,8 DFiSO);

UV-Spektrum; ) (ÄTOH) 266,5 nm (£ 33 000).

/ V UIdA .

IR-Spektrum: \| ^^ (NuJoI) 3270 (NH), 178O (ß-Lactam), 1520

und 1338 (NO₂, 1675 und 1520 cm"¹ (CONH).

NMR-Spektrum; *t (DMSO-dg) u.a. 1,58 und 1,69 (zwei Dubletts J 8 Hzj p-substituiertes Phenyl), 2,1 - 2,5 (Multiplett; aro matische Protonen), 7,79 (Singulett; OCOCH,).

209833/1228

Beispiel 31

3-Acetoxymethyl-7ß-(2-äthylcarbamoyloxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu 5 ml Äthylisocyanat gab man 0,9 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäureäthylacetatsolvat (syn-Isomeres) und rührte die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wurden weitere zwei Portionen von 5 ml Isocyanat im Verlauf von '2 Stunden zugesetzt. Dann ließ man die Mischung 1 Stunde stehen, goß sie in 250 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C), sammelte den sich ergebenden Niederschlag, wusch diesen gut mit Petroläther und trocknete ihn. Der Feststoff wurde in Äthylacetat gelöst und mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Natriumbicarbonatlösung wurde dann mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, worauf man das Konzentrat (ca. 5 ml) tropfenweise unter heftigem Rühren zu Petroläther gab. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,4 g (47 "/>) der Titelsäure.

OJ₁) +50° (o 0,85, DMSO);

UV-Spektrum; A_max# (pH 6 Puffer) 257,5 nm (£ 21 200).

IR-Spektrum; γϊ _max# (Nujol) 1782 (ß-Lactam), 1675 und 1520 cm"¹ (CONH).

ITIffi-Spektrum; T? (DMSO-d₆) u.a. 0,04 (Dublett J 8 Hz; NH), 2,0 - 2,6 (Multiplett; aromatische Protonen), 6,7 - 7,1 (MuItiplett; NHCH₂CH₃) und 8,89 (Triplett, J 9 Hzj CH₂CH₃).

209833/1223

Beispiel 32

3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(2-chloräthyl)-carbamoyloxyimino-2-phenylacetamido]-ceph-3-ein-4-carbonsäiire (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 1,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetainido)-ceph~3-en]-4-carbonsäure-äthylacetat-solvat (syn-Isomeres) in 21 ml Dimethylformamid, die 0,425 g Triäthylamin enthielt, gab man 0,274 g 2-Chloräthylisocyanat und rührte die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigter wäßriger liatriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet,, eingeengt und tropfenweise unter heftigem Rühren in Petroläther eingebracht. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, in 1:0 ml Äthylacetat gelöst und tropfenweise in 300 ml Petroläther gegeben. Der Niederschlag -wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,76 g (74 5») der Titelsäure.

Ca]₁₃ +28° (£ 1,0 Dr-iso); »

UV-Spektrum: \_mov (pH 6 Phosphatpuffer) 257,5 nm (£ 20 780)

IR-Spektrum; "V (NuJoI) 3270 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1660 und 1520 cm"¹ (Amid).

NMR-Spektrum; *i (DMSO-dg) u.a. -0,10 (Dublett, J 8 Hz; NH), 6,2 - 6,7 (Multlplett; C-2 CH₂ + -CH₂CH₂Cl), 7,95 (Singulett; OCOCH₃).

209833/1221

Beispiel 33

6ß-(2~Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenara~3aicarbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Suspension von 1,08 g 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3Gl·-

carbonsäure in 25 ml Chloroform gab man 2,49 g Hexamethyldisilazan und erhitzte die Mischung während 2 Stunden am Rückfluß, worauf eine Auflösung eintrat. Die Lösungsmittel wurden unter Vermindertein Druck abgetrennt, wobei man 2,2-Dimethyl-6ß-trimethylsilylaminopenam-3cc-carbonsäure-triraethylsilylester in Form eines Peststoffs erhielt. Der Peststoff wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1,5 ml Propylenoxyd versetzt. Die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 2-Dichloracetoxyimino~2-phenylacetylchlorid (aus 1,38 g 2-Dichloracetoxyimino-2-phenylessigsäure (syn-Isomeres)) in 20 ml Methylenchlorid im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren behandelt. Dann wurde die Lösung ^eitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck unterhalb einer Temperatur von 35°C eingedampft, worauf man den Rückstand in Äthylacetat aufnahm. !lach der Zugabe von 2 ml Methanol wurde die Lösung so schnell wie möglich mit eisgekühlter Natrium.bicarbonatlösung extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen und in eine gerührte Mischung von Äthylacetat und 2n Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einem Äthylacetatextrakt der wäßrigen Phase vereinigt, worauf man die Lösung mit V/asser wusch, trocknete und eindampfte. Der Rückstand wurde in 5 ml Äthylacetat aufgenommen und tropfenweise zu 200 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gegeben,, Der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,84 g (46 io) 6ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-^-carbonsäure (syn-Isomeres), [aL +210° (£ 0,9 DMSO); UV-Spektrum: \_max# (KtOH) 251 nm (€ 9

209833/1228

IR-Spektrum; ^ _max (Kujol) 3650 - 2300 (OH), 3280 (NH), 1758 (ß-Lactam), 1735 (CO₂H), 165O und 15IO cm"¹ (CONH).

NMR-Spektrum; X (DMSO-dg) 0,51 (Dublett, J 7 Hz; NH), 2,2 - 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen), 4,28 (Quartett, J 4 Hz und 7 Hz; C-6H), 4,40 (Dublett J 4 Hz; C-5H), 5,27 (Singulett; C-3 H), 8,39 und 8,48 (zwei Singuletts; Methylgruppen).

Beispiel 34

Benzyl-2-phenyläthylammonium-3-acetoxymethyl-7ß~f2-hydroxyimino-2-phenylaeetaroido)-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isoaeres)

Zu einer Lösung von 0,084 g ITatriumbicarbonat in 20 ml Wasser gab man 0,507 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4~carbonsäure~äthylacetatsolvat und behandelte die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 0,396 g Benzyl-2-phenyläthylamn]oniuri]acetat in 10 ml V/asser. Bs trennte sich ein weißer Peststoff ab, der nach 15-minütigem Rühren abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wobei man 0,2 g (32 <f) des Titelsalzes erhielt.

UV-Spektrum: \ _mav (pH 6 Phosphatpuffer) 254 nm (E 18 000).

IR-Spektrum; ^ ^_ov (Nujol) 1773 (ß-Lactam), I650 und 1550 cm"¹ (CONH).

NHR-Spektrum; 't (DMSO-dg) u.a. 0,4 (Dublett, J 8 Hz; NH), 2,3 - 2,71 (Multiplett; aromatische Protonen), 7,99 (Singulett; OCOCH₃).

209833/1228

Beispiel A Trockenes Pulver zur Injektion

Das sterile Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-(thien-2-yl)-acetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Ispneres) in Pulverform wurde in G-lasampullen eingefüllt, wobei die Füllgewichte 500 mg und 1,0 g Antibiotikum betrugen. Das Pullen erfolgte aseptisch unter Stickstoff. Die Ampullen wurden unter Verwendung von Kautschukscheiben verschlossen, die durch Aluminiumdichtungsringe festgehalten wurden, wodurch ein Gasaustausch oder das Eindringen von Mikroorganismen verhindert wurde. Das Produkt kann vor der Verabreichung mit V/asser oder einem anderen geeigneten sterilen Trägermaterial in flüssige Form gebracht werden.

Beispiel B

Intramammäre Infusion für Rinder	10,00
ZUSAMMEMBBTZUNG (Gew.#)	100,00
3-Acetoxymethyl~7ß~[2-hydroxy- imino- (thien-2-yl) -acetamido J- ceph-3-em-4-carbonsäure- natriumsalz (syn-Isomeres)	3,00 6,00
Träger"auf	91,00
Träger: Tween 60 weißes Bienenv;achs
Erdnußöl

Die letzten drei Bestandteile wurden während 1 Stunde auf 15O⁰C erhitzt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das

209833/1220

sterile antibiotische Pulver wurde aseptisch zu diesem Trägermaterial gegeben, worauf man das Produkt mit einem Hochgeschv/inöigkeitsmiseher vermischte. Das Präparat wurde aseptisch in sterile zusammenlegbare Aluminiumröhrchen mit einem Füllgewicht von 2,0 g gegeben, wobei jedes Röhrchen 300. mg des Cephalosporinderivates enthielt.

209333/12-28

Claims

PATENTANSPRÜCHE :

1. 7ß-Acylaraidoceph-3-em-ⁱl-carbonsäuren und deren nichttoxische Derivate und 6ß-Acylamidopenam-3-carbonsäuren und deren nicht-toxische Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylamidogruppe der folgenden allgemeinen Formel entspricht

R.C.CONH-

Il

worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und die Gruppe R^a ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, wobei die Verbindung ein syn-Isomeres ist oder in Form einer Mischung vorliegt, die mindestens 75 % des syn-Isomeren enthält.

2. Verbindungngemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel I

209833/1228

R.C.CO.NH

It

COOH

aufweist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, R^a ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, B eine Gruppe der Formel ^> S oder der Formel )>S —> 0 bedeuten und Z eine Gruppe darstellt, bei der ein oder zwei Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe aufweist, verbinden und deren Derivate, wobei die Verbindungen syn-Isomere sind oder in Form einer Mischung vorliegen, die mindestens 75 % des syn-Isomeren enthält.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel IV

R.C.CONH

N -> ^K

"T

OR^a COOH , _x

(IV)

worin R und R^a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und P eine organische Gruppe darstellt sowie die nichttoxischen Derivate dieser Verbindung.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel III

209833/1228

(III)

COOH

worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis U₉ dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Mischung vorliegen, die mindestens 90 % des syn-Isomeren enthält.

6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Gruppe ausgewählt aus den folgenden Gruppen ist:

(I) R^u, worin R^u einen carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, einen Cycloalkylrest, einen substituierten Arylrest, einen substituierten Cycloalkylrest, einen Cycloalkadienylrest oder eine nicht-aromatische oder mesoionische Gruppe darstellt,

(II) ^RU(^CH2>m^Qn^(CH2^p» ^{worln rU die oben} angegebene Bedeutung besitzt, m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, η Null oder 1, ρ eine ganze Zahl von 1 bis ¹I, Q S, 0 oder NR" bedeuten, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe darstellt,

(III) C Η- +ι» ^wori^{n n} eine ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt, wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann oder durch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder die Gruppe NR unterbrochen sein kann, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe ist und

209833/1228

die durch Cyanogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbony lgruppen, Hydroxygruppen, Carboxycarbonylgruppen (HOOCCO.) oder Halogenatome substituiert sein kann,

(IV) ^n^n 1» ^{worin n} eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR unterbrochen sein kann, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet,

(V) C Hp ,, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet und

(VI) Cyanogruppen, Amidogruppen oder Niedrigalkoxycarbonylgruppen.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R^u eine Phenylgruppe, eine Naphthy!gruppe, eine durch Halogenatorae, Hydroxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkylaminogruppen, Diniedrigalkylaminogruppen, Niedrigalkanoylgruppen, Niedrigalkanoylamidogruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Hiedrigalkylthiogruppen substituierten Phenylrest oder Naphthylrest oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie S, N oder 0 enthält, bedeutet.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe eine Thien-2-yl-, Thien-3-yl-, Puryl-, Pyridyl-, 3- oder JJ-Isoxazolyl-, eine substituierte 3- oder JJ-Isoxazolyl- oder eine Sydnon-Gruppe ist. ·

9. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß' R^a eine carboxylische Acylgruppe der Formel

209833/122·

R^CCO

ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist und worin R^c eine aliphatische, ,cycloaliphatische oder aromatische Gruppe oder

solche /di"fe
eine/Gruppei/über ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe mit der Carbonylgruppe verbunden ist oder Gruppen dieser Art, die durch Halogenatome (Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Atome), Aminogruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, bedeutet.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R^a eine Alkanoylgruppe, eine Alkenoylgruppe oder eine Alkinoylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine dieser Gruppen, die durch Halogenatome, Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen substituiert ist, eine Alkoxycarbönylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiocarbonylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxycarbonylgruppe, eine Aroylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Thioearbamoylgruppe oder eine mit Alkylgruppenmit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkylgruppen. substituierte Carbamoylgruppe oder Thioearbamoylgruppe bedeutet.

11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 3 und 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß P eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte organische Gruppe darstellt.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe P eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.

209833/1220

13. Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe P eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH = C

X ty

ist, worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppen, cycloaliphatische Gruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, araliphatische Gruppenmit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder aromatische Gruppenmit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe P eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂Y

darstellt, worin Y den Rest einer nukleophilen Verbindung, die ein nukleophiles Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält oder ein Derivat eines derartigen Restes einer nukleophilen Verbindung bedeutet.

15. Verbindungen gemäß Anspruch I¹I, dadurch gekennzeichnet, daß Y der folgenden allgemeinen Formel

η
209833/ 1 22«

entspricht, worin η Null oder eine ganze Zähl von 1 bis 5 bedeutet und die Gruppen R ,die,vmn η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, gleichartig oder verschieden sein können, aliphatische Gruppen, Arylgruppen, araliphatische Gruppen, Alkoxymethylgruppen, Acyloxymethylgruppen, .„Acyloxygruppen, veresterte Carboxylgruppen, Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Aralkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Arylthiogruppen, Aralkylthiogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Carbamoy!gruppen, N-Mononiedrigalkylcarbamoy!gruppen, Ν,Ν-Diniedrigalkylcarbamoylgruppen, N-(Hydroxyniedrigalkyl)-carbamoylgruppen oder Carbamoylniedrigalkylgruppen bedeuten.

16. Verbindungen gemäß Anspruch Ik, dadurch gekenn zeichnet, daß die Gruppe Y eine Azidogruppe ist.

17. Verbindungen gemäß Anspruch Ik, dadurch gekenn zeichnet , daß die Gruppe Y eine Aminogruppe oder eine Acylamidogruppe ist.

18. Verbindungen gemäß Anspruch I¹J, dadurch gekenn zeichnet, daß die Gruppe Y ein Derivat eines Restes einer nukleophilen Verbindung ist, das erhalten wurde, indem man eine Verbindung, worin Y eine Azidogruppe darstellt» mit einer acetylenisehen, äthylenischen oder eine Cyanogruppe enthaltenden dipolarophilen Verbindung umsetzt.

19. Verbindungen gemäß Anspruch Ik, dadurch gekenn zeichnet, daß die Gruppe Y der folgenden allgemeinen Formel entspricht

R²

-C.CQ.R¹"

R³

209833/1221

2 3
worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können,

/Cyanogruppen, Niedrigalkylgruppen, Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, Niedrigalkoxycarbonylgruppen, Mono- oder Diary lniedrigalkoxycarbonylgruppen, Niedrigalkylcarbonylgruppen, Arylniedrigalkylgruppen oder Cycloalkylgruppen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Arylniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

20. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y der folgenden allgemeinen Formel entspricht .

-S(O)_nR¹

worin R eine aliphatische, araliphatIsche, alieyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe und η Null, 1 oder 2 bedeuten.

21. Verbindungen gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe eine Thiadiazolyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Eenziraidazolyl-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Pyrimidyl-Gruppe ist.

22. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiadiazolylgruppe die 5-Methyl-l,3»¹*- thiadlazol-2-yl-Gruppe ist.

209133/1221

23. Verbindungen gemäß Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y der allgemeinen Formel

ovl·

entspricht, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, eine Niedrigcycloalkylgruppe, eine Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Arylniedrigalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine heterocyclische Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe dieser Art, die durch eine oder mehrere Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen, Carboxygruppen, Carbalkoxygruppen, Niedrigalkylcarbonylgruppen, Niedrigalkylsufonylgruppen, Niedrigalkoxysulfonylgruppen, Aminogruppen, Niedrigalkylaminogruppen oder Acy!aminogruppen substituiert ist, bedeutet.

24. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Aeetoxygruppe ist.

25. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y der folgenden allgemeinen Formel entspricht

-O.COR⁹

worin R eine organische Gruppe ist, die eine Summe der Atomgewichte von mindestens 16 aufweist.

209833/1228

MO

26. . Verbindungen gemäß Anspruch 25, dadurch ge-

kennzeichnet, daß die Gruppe Fr eine Gruppe, die aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist

(I) C Hg_n+-».worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen und durch Cyanogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Hydroxygruppen, Carboxycarbonylgruppen (HOOCCO.), Halogenatome oder Aminogruppen substituiert sein kann,

(II) ^n^2n-l* ^wor*^{n n} eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet und worin die Gruppe geradkettig oder verzweigt und gewünscht en falls durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann,

(III) R^v, worin R^v eine carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte Cycloalkylgruppe bedeutet,

(IV) R^v(CH₂)_m, ^{worin rV die oben unter} (HD angegebene Bedeutung besitzt, und m eine ganze Zahl von 1 bis H bedeutet, darstellt.

27· Verbindungen gemäß Anspruch 1*1, dadurch gekennzeichnet, daß Y der folgenden allgemeinen Formel

-O.CO.ZR⁹

entspricht, worin Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R^y die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung besitzt.

209833/1228

28. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y der folgenden allgemeinen Formel entspricht

-0.00.NH(CH₀) R

c. JIJ

worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom (Cl, Br, J oder F) darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.

29. Verbindungen der allgemeinen Formel

R^U.C.COIJH

CH₂OCO.

COOH

v/orin R^u eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Thienylgruppe eine durch Halogenatome, Hydroxygruppen, liiedrigalkylgruppen, nitrogruppen, Aminogruppen, Hiedrigalky!aminogruppen, Diniedrigalky!aminogruppen, Niedrigalkanoylgruppen, ITiedrigalkanoylaminocruppen, liiedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylthiogruppen oder Carbamoylgruppen, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Thienylgruppe bedeutet, sowie die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen,

y.). Verbindungen der allgemeinen Formel

09833/1228

COOH

CH₂SR

worin R^u die in Anspruch 29 angegebene Bedeutung besitzt und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R die in Anspruch 29 angegebene Bedeutung besitzt und W eine Thiadiazolyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolylv, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe bedeutet sowie die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen.

32. Verbindungen gemäß Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß W die 5-Hethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel

209833/1228

COOH

CH₂,0.COE-

worin R^u die in Anspruch 29 angegebene Bedeutung besitzt und R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie
die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel

R^U.C.COHH

II

O.CO.R

CH₂OCOCH₅

COOH

worin R^u die in Ansprach 29 angegebene Bedeutung besitzt und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Chloralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Hitropheny!gruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Chloralkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, sowie die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindung.

35. 3-Acetoxyraethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-phenylacetamido]-ceph-3-em4-carbonsäure (syn-Isomeres).

209833/1228

36. _ Natriumsalζ der Verbindung von Anspruch

37. . 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-'(thien-2-yl). acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

38. Natriumsalz der Verbindung von Anspruch

39·. 7ß-(2-Hydroxyimino-2-p.henylacetamido)-3-(5-methyl-

1,3i4-thiadiazol-2-yl)r-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

40. 7ß-(2-Hydroxyiiaino-2-phenylacetamido)-3-methyl-

ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

41 β 7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamiäo)-3-methyl-

thio2]ethyl-ceph-3-eßi-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

42. 7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

43. 3-Azidomethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

44. 7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

45. 7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-pivaloyioxy-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

46. 3-I3enzoyloxymethyl-7ß-(2-hydroxyi2nino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeros).

209833/1228

47. 3-Crotonoyloxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3~em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

48. 7ß-(2~Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-isobutyryloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsä-ure (syn-Isomeres).

49·. 3~Acetoxymethyl-7ß-[2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-

iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsä-ure (syn-Isomeres),

50. 3~Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-naphth-1'-yl-acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsä-ure (syn-Isomeres).

51. 7ß-[2-HydroxyiEiino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-3-(5-methly-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsaure (syn-Isomeres).

52. li-[7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-era-3-yi-methyl]-(4-carbamoylpyridinium)-4-carboxylat (syn-Isoraeres).

53. N-[7ß-(2-Hydroxyirnino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-3-yl-methyl]-pyridinrum-4-cö.rboxylat (syn-Isomeres).

54. 3-(4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)-rnethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

55. 7ß-(2~IIydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-hydroxynothyl-ceph-3-em-4-carbonsä-ure (syn-Isomeres).

56. 7ß-[2-IIydroxyiiQino-2-(thien-2-yl)-acetan]ido]-3-}iydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

209833/1228

57. Natriumsalz der Verbindung von Anspruch 56.

58. 7ß~(2-Acetoxyimino-2-phenylacetamido)-3-acetoxy- .. methyl~ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

59. 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-chloracetoxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

60. 3-Äcetoxymethyl-7ß-(2-äthoxycar,bonyloxyimino-2~phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

61. 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-benzoyloxyiraino-2-phenylacetamiöo)-ceph-3-em-4"-carbonsäure (syn-Isomeres).

62. 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(4-nitrobenzoyloxyimino)-2-phenylacetamido]-ceph-3-era-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

63. 3-Acetoxymethyl~7ß-(2-äthylcarbamoyloxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

64. 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(2-chloräthyl)-carbamoyloxyimino-2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

65. 6ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure (syn-Isomeres).

66. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 65 enthält und in einer Form vorliegt, die für die Vervendung in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin geeignet ist.

209333/1228

67. ■ Pharmazeutische Zusammensetzung gernäß Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 his 65 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthält.

68» Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche' 66 oder 67, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Lösung oder in Suspension in sterilem pyrogenfreiem Wasser vorliegt.

69. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 66 oder 67 die zur topischen Verwendung geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 65 zusammen mit einer topischen' Grundlage enthält.

70. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 66 oder 67, äie zur Verwendung als Veterinärarzneimittel geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 65 zusammen mit einer Grundlage für langsame oder schnelle Wirkstofffreisetzung enthält.

71 β Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 66 bis 70, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 ^c/> oder mehr der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 65 enthält.

72. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 71» dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 bis 99 ⁰Jo einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 65 enthält.

209833/1228

73. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 66 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosiseinheiten vorliegt.

74. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 50 bis 500 mg einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 65 enthält.

75." Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 66 bis 74, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein weiteres therapeutisches Mittel enthält.

76. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

R. C. CO.ITH

It

<f

(D

COOH

worin E ein Y.'asserstoffatom oder eine organische Gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, B eine Gruppe

der Formel >S oder der Formel >S > 0 bedeuten und 2

eine Gruppe darstellt, worin 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kernschv/efelatom und das Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe trägt, verbinden, darstellt und deren Derivate» dadurch gekennzeichnet, daß man entv/edor

(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

20983 3/1228

220A060

COOE

(VII)

worin 3 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel, das der Säure der
folgenden allgemeinen Pormel YI

R.C.COOH

Jl

0R^a

entspricht, v/orin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder mit einem Acylierungsmittel, das einer Säure
entspricht, die einen Vorläufer der Säure der allgemeinen
Formel (Vl) darstellt·, kondensiert und den sich ergebenden
Vorläufer der Acylgruppe in die gewünschte Acylgruppe überführt, oder man

(B) eine Verbindung der allgemeinen Pormel

B
O=C=II ■

0'

COOR¹

209833/1223

- tt*r-

worin B, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, daß die Gruppe R kein Wasserstoffatom be-' deutet, mit einer Säure der allgemeinen formel (Vl), worin R kein Wasserstoffatom darstellt, umsetzt, oder man

(C) wenn die Gruppe Z der folgenden allgemeinen Formel

entspricht, worin Y den Rest einer nukleophilen Verbindung oder ein Derivat des Restes einer nukleophilen Verbindung darstellt und die gestrichelte Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindest, darauf hinweist, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann, man eine Verbindung der allgemeinen IOrmel

Acyl NH

GH₂Y¹

COOR

worin Acyl eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel

R.C.CO-it

N OR

209833/1221

a 1 oder ein Vorläufer dafür, darstellt, worin B, E und R sowie die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y'.einen ersetzbaren Rest einer nukleophilen Verbindung darstellt, mit einer nukleophilen Verbindung umsetzt, worauf/man erforderlichenfalls oder gewünschtenfalls in jedem Pail irgendeine der im folgenden angegebenen Reaktionen durchführt:

(I) man einen Vorläufer für die gewünschte Gruppe der allgemeinen Formel

R.C.CO-

OR

in diese gewünschte Gruppe umwandelt,

(II) man ein Δ -Isomeres in das gewünschte Δ Isomere umwandelt,

(III) man gegebenenfalls vorhandene Carboxylblockierungsgruppen abtrennt,

(IV) man eine Verbindung, worin Z eine Gruppe der Formel >S —*· O unter Bildung der gewünschten Verbindung, worin Z folgende Gruppe darstellt; >S,reduziert,

(V) inan eine Verbindung, worin Y ein Azid darstellt, unter

Bildung einer 3~Aminomethylverbindung reduzier

■t,

(Vl) man eine Verbindung, worin Y ein Azid darstellt, mit einer dipolarophilen Verbindung unter Bildung einer Verbindung umsetzt, die einen mit der 3-Methjlsiigruppe verbundenen Polyazolring aufweist,

209833/1228

4M

(VII) man eine Verbindung, worin Y eine Acyloxygruppe darstellt, unter Bildung einer 3-Hydroxymethy!verbindung deacyliert und

(VIII) 'man eine Verbindung, worin Y eine Hydroxygruppe ,bedeutet., unter Bildung einer" 3-Acyloxymethylgruppe acyliert, und

(E) man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (i) isolierte

77. Verfahren gemäß Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen .Formel (VII) eine Penicillinverbindung der allgemeinen Formel VIII

H₂N

.11

COOR¹

worin R und B die in Anspruch 76 angegebenen Bedeutungen besitzen, ist.

78. Verfahren gemäß Anspruch 77> dadurch"gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formal (VII) eine Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel IX

COOR 209833/1221

* (ix)

darstellt, worin R und B die in Anspruch 76 angegebenen Bedeutungen besitzen, P ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten darstellt und die gestrichelte Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, darauf hinweist, daß die Verbindung eine Ceph-2-em-Verbindung oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann.

79. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 76 bis 78, dadurch gekennzeichnet, daß R kein Wasserstoffatom darstellt und das Acylierungsmittel ein Säurechlorid oder ein Säurebromid ist.

80. Verfahren gemäß Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, daß die Reakt:
durchgeführt wird.

net, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -50 bis +5O⁰C

81.· Verfahren gemäß Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -20 bis +2O⁰C durchgeführt v/ird,

82. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 79 bis 81, dadurch gekennzeichnet, daß es in wäßrigem Keton, einem Ester, einem Amid, einem ITitril oder' einer Mischung dieser Lösungsmittel durchgeführt v/ird.

83. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 79 bis 82, dadurch gekennzeichnet, daß es in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

84. Verfahren gernUß Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß das ßäurebinuende Mittel ein tertiäres Amin, eine

Bace oder ein Oxiran ist.

209833/1228.

85. Verfahren gemäß e.inem der Ansprüche 79 bis 84, dadurch gekennzeichnet, daß man anschließend die Gruppe R ent-

a fernt, so daß man eine Verbindung erhält, worin die Gruppe R ein Wasserstoffatoin darstellt.

86. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 76 bis 78, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgt.

87. Verfahren gemäß Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß dasKondensationsmittel ein Carbodiimid, eine Carbonylverbindung oder ein Isoxazoliniumsalz ist.

88. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 76 bis 78, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung mit einem amidbildenden Derivat der freien Säure durchgeführt "wird.

89. Verfahren gemäß Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein aktivierter Ester der folgenden allgemeinen Formel

R.C. CO. W Il N OR a

(χ)

ist, worin V/ eine Azidgruppe, eine Oxysuccinimidgruppe, eine Oxybenztriazolgruppe eine Pentachlorphenoxygruppe oder eine p-ilitrophenoxygruppe bedeutet.

209833/1228

.90. ' ■ Verfahren gemäß einem der Ansprüche 76 bis 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorlaufersäure der folgenden allgemeinen Formel

R.CO.COOH

entspricht, worauf man die erhaltene acylierte Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

91. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 76 bis 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläufersäure der folgenden allgemeinen Formel entspricht

R.D.COOH

worin R die in Anspruch 76 angegebene Bedeutung besitzt und D eine Gruppe der Formel

-CH₂-

oder der Formal

-CO-

209833/1228

204060

darstellt und man die acylierte Verbindung mit einem llitrosierungsmittel umsetzt.

92. Verfahren gemäß Anspruch 91, dadurch gekennzeichnet, öaß das ITitrosierungsmittel salpetrige Säure, Nitrosylchlorid oder ein organisches ITitrosierungsmittel in Gegenwart einer Base ist.

93. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 76 bis 92, dadurch gekennzeichnet, da.'3 eine Verbindung, worin R eine

a Acylgruppe bedeutet, aus einer Verbindung, -worin R ein Wasserstoffatom darstellt, durch Acylieren erhalten wird.

94. Verfahren gemäß Anspruch 93, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung mit Hilfe eines Säurehalogenids, eines symmetrischen oder gemischten Anhydrids, eines Ketens, eines Acylazids, eine Carbodiimide, eine Halogenameisensäureesters oder eines Isocyanats bewerkstelligt wird.

95. Verfahren gemäß Anspruch 93 oder 941 dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung durch eine Base katalysiert wird.

96. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 93 bis 95, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

97. Verfahren gemäß Anspruch 96, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein cyclischer Äther, ein Nitril, ein Mtrokohlenwasserstoff oder ein Ester ist.

209833/122B

204060

98. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 93 bis 97» dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung bei einer Temperatur 'von -10 bis +10O⁰C erfolgt.

99. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyli»
durchgeführt v/ird.

net, daß die Acylierung bei einer Temperatur von 0 bis 5O⁰C

100. ' Verfahren gemäß einem der Ansprüche 76 bis 99> dadurch gekennzeichnet, daß die Säure der allgemeinen Pormel (VI) die syn-Konfiguration aufweist.

101. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 76 bis 100, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches Salz überführt wird.

102. Verfahren gemäß Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das natrium- oder Kaliumsalz ist.

103· Verbindungen, erhältlich gemäß einem der Ansprüche 76 bis 102.

104. 2-Hydroxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres).

20913371221