DE2457358A1

DE2457358A1 - Cephalosporin- und penicillinantibiotika

Info

Publication number: DE2457358A1
Application number: DE19742457358
Authority: DE
Inventors: Gordon Ian Gregory; Michael Gregson; Godfrey Basil Webb
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1973-12-05
Filing date: 1974-12-04
Publication date: 1975-06-12
Also published as: CA1056373A; IE42318B1; ZA747726B; IE42318L; NL7415792A; DK630574A; JPS50105688A; BE822933A; FR2253516B1; FR2253516A1; GB1497039A; AU7612674A; US4014869A; CH618440A5

Description

Die Erfindung betrifft Verbesserungen von Antibiotika der Cephalosporin- und Penicillin-Reihen.

Es ist gut bekannt, daß" Antibiotika der Cephalosporin- und Penicillin-Reihen Tß-Acylamido-ceph-^-em-^carbonsäuren bzw. 6ß-Acylaniido-penaia-3-carbonsäuren und deren entsprechende nicht.toxische Derivate, z.B. Salze, Ester, Lactone (v/enn diese gebildet v/erden--können), Araide, Hydrate oder die entsprechenden Sulfoxyde sind. In der Cephalosporinreihe können diese Antibiotika verschiedene Substituenten in -der 3-Stellung enthalten einschließlich unsubstituierte Methylgruppen und Hethylgruppen, die mit einer Vielzahl, von Substituenten, wie

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BAD ORIGINAL

sie in der Literatur beschrieben sind, substituiert sind. In der Penicillinreilie kann die Substitution z.B. an mindestens einer der gem-Dimethylgruppen erfolgen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß die Acylamidogruppe des Cephalosporin- oder Penicillinantibiotikums eine oc,ß-disubstituierte Acrylamidogruppe ist, in der der ß-Substituent der Acryloylgruppe sich in cis-Konfiguration bezüglich der Carboxamidogruppe befindet. Es wurde gefunden, daß die eis-Verbindungen eine gute antibakterielle Wirksamkeit aufweisen und insbesondere eine ausgeprägt verbesserte ¥irksamkeit gegen gram-negative Organismen im Hinblick auf die trans-Yerbindungen haben.

Hach einer Ausführungsform der Erfindung wird daher eine Verbindung aus der Gruppe der 7ß-Acrylamidoceph-3-em-4-carbonsäuren (und deren nicht-toxischen Derivaten) und 6ß-Acrylamidopenam-3-carbonsäuren (und deren nicht-toxischen Derivaten) geschaffen, worin die Acrylamidogruppe die Struktur

.CONH-

Il

hat, worin A eine Arylgruppe und B eine substituierte oder unsubstituierte Ifiedrigalkyl-, Medrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe; oder eine Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe bedeutet. Sind sowohl A als auch B Ary!gruppen, so können diese gleich oder verschieden sein.

Die Definition der cis-Konfiguration bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu der trans-isomeren Form bezieht

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sich auf die Konfiguration der. Gruppe B hinsichtlich der Carboxamidogruppe. Die stereochemische Konfiguration um die Doppelbindung in der 7ß-Seitenkette der erfindungsgemäßen Verbindungen und der a,ß-disubstituierten Acrylsäuren, die sich unter den Ausgangsmaterialien befinden, kann eindeutig durch die E/Z-lTomenklatur, wie in JACS, 90, 509 (1968) beschrieben, bezeichnet ■werden.

Die erfindungsgemäßen Terbinduhgen können durch die Formel

COOH

definiert werden, ivorin A und B wie vorstehend definiert sind, G die Bedeutung von ^r S oder ^: S —^O hat, J eine Gruppe darstellt, worin 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das die Carboxylgruppe tragende Kohlenstoffatom verbinden und R ein Wasserstoffatom oder eine Eiedrigalkylthio- oder Hiedrigalkoxygruppe mit beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Der Ausdruck "nicht-toxisch", wie er auf die Derivate der erfindimgsgenäßen Verbindungen a-ngev/andt wird, umfaßt jene Derivate, die physiologisch bei der verabreichten Dosierung verträglich sind ο . .

Salze, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt Vierden können, schließen ein:

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(a) Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, ZeB, Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B«■Kaiζ rumsalze und Balze mit organischen Basen, z.B. Procain, Phenyläthylbenzylamin- und Dibenzyläthylendiamin-Salze und

(b) Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoff säure, Schv/ef elsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die z.B. mit einem Polystyrolharz gebildet v/erden, das Aminogruppen, quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen enthält oder die mit einem Harz gebildet v/erden,, das Carboxylgruppen enthält, z.B. Polyacrylsäureharz. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, d_oh. es kann ein Styrol/ Divinylbenzol-Misehpolymerisat sein, das die geeigneten Gruppen enthält.

Biologisch vertragliche Ester, die aus den erfindungsgeinäßen Verbindungen gebildet werden können, umfassen solche, die mit Alkoholen der Eormel

R².C0.0. CHE.¹.OH

gebildet werden, worin R Wasserstoff oder Medrigalkyl dar-

2
stellt und R Wasserstoff, Medrigalkyl,.Niedrigalkoxy, C^-Cy-

Cycloalkyl, Aryl, z.B. Phenyl, Aralkyl, z.B. Benzyl, Niedrigcycloalkylalkyl, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die 0, Έ oder S enthalten, Medrigalkyl, substituiert durch solche heterocyclische Gruppen oder die Gruppe

XL

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darstellt, worin η die Bedeutung von O oder einer ganzen Zahl von 1 bis 5 hat, R , Ir und Έ? Wasserstoff oder eine Medrigalkylgruppe bedeuten und R Wasserstoff oder eine Hiedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Uiedrigearbalkoxy-, Aryl-, 5- oder 6-gliedrige 0, ET oder S enthaltende heterocyclische Gruppe oder Aralkyl-

3 4- 5 gruppe bedeutet oder worin zwei beliebige Gruppen R , R , R und R zusammen mit dem benachbarten F- oder G-Atom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können.

Solche Ester können auch mit Alkoholen der Pormel

CHR⁷R⁸OH

V 8

gebildet werden, worin R Wasserstoff ist, R Niedrigalkanoyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aröyl (carbocyclisch oder heterocyclisch), Cyano, Niedrigalkylthio, üTiedrigalkoxy, Aryloxy, z.B. Phenoxy, Uiedrigcarbalkoxy, Carbobenzoxy, Carbophenoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Carbämoyl, Uiedrigalkylsulfonyl oder substituiertes Imino, wie ΪΓ-Phthalimido sein kann,

O τη

und, falls R Hiedrigcarbalkoxy ist, R' Uiedrigcarbalkoxy sein kann, und, falls R ITiedrigalkanoyl ist, R Hiedrigalkyl sein kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich*der nichttoxischen Derivate dieser Verbindungen sind durch ihre hohe antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl'gram-positiver und gram-negativer Organismen gekennzeichnet, die-mit einer besonders hohen Stabilität gegen ß-Lactamasen verbunden ist, die durch verschiedene gram-negative Organismen gebildet v/er-, den. ' . - -

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Die Stabilität gegenüber ß-Laetamasen kann im Vergleich zu Cephaloridin bev/ertet werden, dem durch Definition ein Viert von 1 hinsichtlich des besonderen Organismus zugesprochen werden kann. . .

Die Cephalosporinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen mit Hinsicht auf das Cephara (J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400) benannt. Der Ausdruck "Cephem" betrifft die Cephamgrundstruktur, die mit einer Doppelbindung versehen ist. Die Penicillinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen in Bezug auf das Penam (J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3293) benannt.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel

OOH

worin A, B, G und R die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen, P eine organische Gruppe oder ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Pluoratom ist und deren nicht-toxische Derivate.

Die erfindungsgemäßen Penicillinverbindungen umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel

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(III)

COOH ' .

■worin A, B, G und R die vorstehend definierten Bedeutungen be sitzen, sowie deren nicht-toxische Derivate.

In den Formeln (II) und (III) ist G- vorzugsweise

Die Erfindung umfaßt auch Cephalosporin- und Penieillinverbindungen, die nicht speziell durch die Formeln (II) und (III) umfaßt werden, z.B. 2ß-Aeetoxymethy!penicilline und 2-Methoxy- und 2-Methylthiocephalosporine.

Die Gruppen A und B (falls B Aryl ist) in den vorstehenden allgemeinen Formeln können unsubstituierte-oder substituierte Arylgruppen (carboeyclisch oder heterocyclisch) sein. Beispiele für diese Gruppen umfassen Phenyl; laphthyl; Phenyl oder Naphthyl substituiert durch Halogen (z.B. Chlor oder Brom), Hydroxy, Niedrigalkyl (z.B. Methyl), Nitro, Cyano, Amino, Uiedrigalkylamino (z.B. Methylamino), Diniedrigalkylamino (z.B. Dimethylamino), Niedrigalkanoyl (z.B. Acetyl), Medrigalkanoylamido, Hiedrigalkoxy (z.B. Methoxy oder Äthoxy), Niedrigalkylthio (z.B. Methylthio), Carboxy oder Carbalkoxy; eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus S, N und 0 enthält, z.B. Thien-2-yl, Thien-3-yl, Fur-2-yl, Fur-3-yl, Pyridyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl; Qxadiazo-IyI oder Tetrazolyl.

Die Gruppe B in den vorstehenden Formeln kann auch ausgewählt werden aus Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiny!gruppen mit bis zu 7 Eoh-

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lenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Vinyl, Prop-1-enyl; oder beispielsweise einer derartigen Gruppe, substituiert durch eine Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkeny!gruppe, Halogen (P, Cl, Br, I), Alkoxy, Acyloxy, Carboxy oder Amino oder substituierten Aminoderivaten von solchen Gruppen.

Ist die Gruppe B eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, substituiert durch eine Arylgruppe, so kann letztere jede der vorstehend für die Gruppen A und B aufgeführten Arylgruppen sein. Ist die Gruppe B in gleicher Weise durch eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe substituiert, so kann letztere C^-Cr sein.

Der 3-Substituent P der oben angegebenen Cephalosporinverbindimgen kann irgendeine organische Gruppe sein, wobei das kennzeichnende Merkmal der vorliegenden Erfindung die Art des 7-Substituenten ist. Die Gruppe P kann somit eine gesättigte oder ungesättigte,substituierte oder unsubstituierte organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein. Bevorzugte gesättigte organische Gruppen schließen Methyl-■und Ithylgruppen ein; bevorzugte -ungesättigte organische Gruppen schließen Vinyl- und substituierte Vinylgruppen der allgemeinen Formel . * ■ . .

-CH = C

\_E10

9 10
v/orin R und R die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe (z.B. eine AlVyig_rupp_ej vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,- wie ""eine Methyl-,

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'Äthyl-, Isopropyl- oäer n-Propylgruppe etc.), eine cycloaliphatische Gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Cyclopentyl- oder Cv . ?.ohexylgruppe), eine araliphatische Gruppe mit 7 bis 10 Kohle, toffatomen (z.B. eine Benzylgruppe oder eine Phenyläl;-.;;!gruppe), eine aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.3. eine Phenylgruppe oder eine Hitrophenylgruppe), eine ITitrilgruppe oder eine Hiedrigalkoxycarbonylgruppe bedeuten«,

Venn P eine substituierte Methylgruppe darstellt, kann sie. durch die folgende allgemeine Formel

-CH₂Y

definiert v/erden, worin Y ein Atom oder eine Gruppe, z.B. den Rest eines Nukleophils oder ein Derivat eines. Hukleophilrestes darstellt. Y kann somit z.B. aus dem großen Bereich der nukleaphilen Substanzen ausgewählt werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein nukleophiles Stickstoff-, Kohlenstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom aufweisen und die in mit der Cephalosporinchemie befaßten Patentschriften und Literatur beschrieben sind. Beispiele derartiger nukleophiler Verbin- ■ düngen schließen die folgenden ein:
Stickstoffhaltige iiukleophile Verbindungen Beispiele für nukleophile Stickstoffverbindungen schließen tertiäre aliphatische, aromatische, araliphatische und cyclische Amine einschließlich Trialky!amine ein, z.B. Sriäthylamin, Pyridinbaseii, wie Pyridin und Alkylpyridine; heterocyclische Amine mit mehr als einem Heteroatom, wobei mindestens ein Heteroatom Stickstoff ist, wie Pyrimidine, Purine, Pyridazine, Pyrazine, Pyrazole, Imidazole, Triazole und Thiazole. '

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Eine bevorzugte Klasse für. rmkleophile Stickstoffverbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Porinel

worin η KuIl oder eine ganse Zahl von 1 bis 5 und R^a die, v/enn η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, gleichartig oder verschieden sein können, eine aliphatisch^ Gruppe, z.B. eine Niedrigalkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppe etc.; eine Arylgruppe, Z₀B₀ eine Phenylgruppe,. eine araliphatische Gruppe, z.B. eine Phenylniedrigalkylgruppe, v/ie die Benzylgruppe, die Phenyläthylgruppe etc. oder •eine Alkoixynethylgruppe, z.B. eine Methoxyfaethylgruppe, eine Äthoxymethylgruppe, eine n-Propoxymethylgruppe, eine Isopropoxyinethylgruppe etc; oder eine Acyloxyinethylgruppe, z.B. eine Alkanoyloxymethylgruppe, v/ie die Acetoxymethylgruppe, eine Porinylgruppe, eine Carbaaoylgruppe, eine Acyloxygruppe, z.B. eine Alkanoyloxygruppe, v/ie die Äcetoxygruppe; eine veresterte Carboxylgruppe; eine Alkoxygruppe, z.B. eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe etc.; eine Aryloxygruppe, z„B. eine Phenoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, z.B.·eine -Benzyloxygruppe, eine Alkylthiοgruppe, z.B. eine Methylthiogruppe, eine Äthylthiogruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aralkylthiοgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine N-Mononiedrig-alkylcarbamoylgruppe, z.B. eine II-Methylcarbainoylgruppe, eine U-Äthylcarbaraoylgruppe etc.; eine Η,Η-Diniedrigalkylcarbanioylgruppe, z.B. eine lijii-Dimethylcarbanoylgruppe, eine IT,IT-Di-

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äthylcarbamoylgruppe etc.; eine H--(Hyciroxyniedrigalkyl)-carbamoylgruppe, z.B. eine Bi-(Hyäroxyinethyl)-car"ba]aoylgruppe-jeine 2^-(Hydroxyäthyl)--carbainoylgruppe etc. oder'eine Carbamoylniedrigalkylgruppe, z.B. eine Carbamoyliaethylgruppe, eine Carbamoylathylgruppe etc. bedeuten..

Eine weitere bevorzugte Klasse von nukleophilen Stickstoffverbindungen sind die Azide, z.B. die Alkalimetallazide, wie JTatriumazid.

Wenn die Gruppe Y ein Derivat eines Restes einer nukleophilen Verbindung darstellt, kann sie eine Aminogruppe oder eine Acylamidogruppe sein. Verbindungen, worin Y eine Aminogruppe darstellt, können aus dem entsprechenden Azid durch Reduktion, z.B. durch katalytische Hydrierung des Azids unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, v/ie Palladium oder Platin, erhalten v/erden.

Die Aminogruppe kann unter Bildung der entsprechenden 3~Aeyl~ aminomethy!gruppe acyliert werden. Die Bildung derartiger Verbindungen kann z.B. gemäß irgendeinem Verfahren erfolgen, das zur Acylierung eines Aminocephalosporins geeignet ist, z_eB_o durch Umsetzen der 3-Aininomethylvevbinäung mil; einem Säurechlorid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säurea.nhydriä oder mit einer Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht und einer anderen Säure. ·

Die 3-Aminomethylverbindungen können auch mit eiiaezn substituierten Isocyanat oder einem Isothiocyanat unter Bildung von Harnstoff- oder Thioharnstoff-Derivaten umgesetzt "werden.

Andere Verbindungen, worin Y ein Derivat'eines Wukleophilrestes darstellt, können erhalten werden, indemi man 3-Azidomethylverbindungen mit einer dipolarophilen Verbindung urn-

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setzt« Bevorzugte Klassen von dipolarophilen Verbindungen schließen acetylenische, äthylenische und cyano-dipola.rophile Verbindungen ein.

/Lcetylenische dipolarophile Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel

R¹¹.C H C.R¹²

1112

worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein "können,

Atome oder Gruppen darstellen.

11

Im allgemeinen ist bevorzugt, daß die Gruppe R vorzugsweise

12

auch die Gruppe R elektronegativ sind. Beispiele derartiger Gruppen schließen Cyanogruppen, Gruppen der Formel CO₀R »

1^5 1^5 "*

der Formel GOR (worinR ■* z_oB. eine IJiedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Ϊ-Iiedrigaralkylgruppe bedeutet) und Trihalogenniethylgruppen, z.B. die Srifluorraethylgruppe, ein.

11
Jedoch können die .Gruppen R und vorzugsweise auch die Gruppe R elektropositiv sein, d.h. Alkoxy- oder Alkylaminogruppen darstellen.

11 12

Die Gruppen R und R können gemeinsam ein Ringsysteia mit der acetylenischen Gruppe bilden, was z„B. in einem Arin der Fall ist. ■ .

11 1?

Wenn die Gruppen R' und R¹ diskrete Atome oder Gruppen, die identisch sind, darstellen, ergibt sich bei der Umsetzung mit dem Azidocephalosporin eine einzige Verbindung, während man im allgemeinen eine Mischung der Stellungsisomeren erhält, wenn diese Gruppen verschieden sind.

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Äthylenisehe dipolarophile Verbindungen entsprechen der folgen den allgemeinen Pormel · ■■·..-. ' ■

C = C

worin R ,R ,R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen bedeuten. Obwohl die Gruppen R, R , R und R ' jeweils Wasserstoffatoine darstellen können,- ist zu sagen, daß Äthylen als solches wie-Acetylen nur langsam mit Azidogruppen reagiert. Die Gruppen R^ und R können gemeinsam eine cyclische Struktur, z.B. eine carbocyclische ' Struktur mit der Doppelbindung bilden, .so daß diese in ge~ ·■ ·.· spannten Zustand vorliegt. Beispiele äthylenischer dipolarophiler Verbindungen, die gespannte Doppelbindungen enthalten, schließen Horbornene, trans-Cycloalkene und Acenaphthalin. ein.

Vieitere äthylenische dipolarophile Verbindungen, die verwendet •werden können, schließen Verbindungen der Pormel

ein, v/orin mindestens eine der Gruppen R , R , R und R 'eine electronegative .Gruppe ist· Die Gruppen R ^ und R können somit identische elektronegative Gruppen sein, wobei die Gruppen

15 17
R und R gewtinschtenfalls andere Gruppen darstellen können.

1 'S 17

Die Gruppen R ^ undR¹' können somit gemeinsam ein Ringsystem bilden, Beispiele derartiger dipolarophiler Verbindungen

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schließen Benzochinon und kernsubstituierte Benzochinone und Maleiniiaiäein» Weiterhin können alle Gruppen R , -E. ,R und

17
R ' identische elektronegative Gruppen sein, Elektronegative Gruppen, die verwendet werden können, schließen die unter den acetylenischen dipolarophilen Verbindungen genannten Gruppen ein und Beispiele derartiger Verbindungen ' sehlies^-" sen somit Dicyanoäthylen und Niedrigmono- und Di-alkoxycarbonyläthylene ein«,

Gevmnschtenfalls können eine oder mehrere der Gruppen R , R ,

1fi 17

R und R ' elektropositiv sein.

Cyanoverbindungen, insbesondere jene, die durch elektronegative Gruppen akti\^riert sind, können als cyano-dipolarophile Verbindungen dienen, Beispiele für derartige dipolarophile Verbindungen schließen ITiedrigalkoxycarbonylcyanide und Dicyan ein.

ITukleophile ICohlenstoffverbindungen

Beispiele für "nukleophile Xohlenstoffverbindungen" schließen anorganische Cyanide, Pyrrole und substistuierte Pyrrole, z.B. Indole, Verbindungen die stabilisierte Anionen ergeben, .z.3. Acetylene und Verbindungen ait ß-Diketongruppen, z,B. Acetoessigsäureester und Malonsäureester und Cyclohexan-1,3-dione oder Enamine, Inamine oder Enole ein.

Die nukleophile Kohlenstoffverbindung kann somit zu Cephalos— porinverbindungen führen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß ■ sie einen Substituenten in der 3-Stellung aufweisen, bei dem eine Carbonylgruppe über zv/ei Kohlenstoffatorae an den Cephalosporinkern gebunden ist. Derartige Verbindungen können somit als 3-Substituenten eine Gruppe der allgemeinen Formel

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¹ σ

-CH₂.C.CO.R

)Α

aufweisen, worin R und R , die gleichartig oder verschieden sei« können, Wasserstoffatome, Cyanogruppen, Medrigalkylgruppen, z.B. Methyl- oder A'thylgruppen, Phenylgruppen, z.B« durciiHalogenatome, ITiedrigalkylgruppen, ITiedrigalkoxy gruppen, nitrogruppen oder Aminogruppen, substituierte Phenylgruppen," Hiedrigalkylaminophenylgruppen, liiedrigalkorcycarbonylgr'uppen, liono- oder Di-arylniedrigalkoxycarbonylgruppen, ITiedrigalkylcarbonylgruppen, Arylniedrigalkjrigruppen oder Cycloalkylgruppen iait 5 bis 6 Kohlenstoffatomen und R V/asserstoff, eine liiedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Z₀B. durch Halogenatomen Hiedrigalkylgruppen, ITiedrigalkozygruppen, nitrogruppen oder Aminogruppen substituierte Phenylgruppe, eine Hiedfigalkylaminophenylgruppe, eine Arylniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten.

Ilukleophile Schvrefelverbindungen

Beispiele für "nukleophile Schwefelverbindungen" schließen Thioharnstoff und aliphatisch,' aromatisch, araliphatisch, alicyclisch und heterocyclisch substituierte Shioharnstoffe, Dithiocarbamate, aromatische, aliphatische und cyclische Thioamide, z.B. ihioacetamid und Thiosemicarbazid, iDhiosulfate,,Thiole,· Thiophenole, Thiosäuren, z.B. Thiobenzoesäure oder Thiopicolinsäure und Dithiosäuren ein.

Eine bevorzugte Klasse von "nukleophilen Schwefelverbindungen" schließt Verbindungen der allgemeinen Formel

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ein, worin R eine aliphatische Gruppe, z.B. eine Niedrigalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propylgruppe etc. eine älicyclische Gruppe, z.B. eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclopentylgruppe etc., eine aromatische Gruppe, z.3. eine Phenylgruppe, eine Haphthylgruppe etc., eine araliphatische Gruppe, Z₀B. eine Benzylgruppe oder eine heterocyclische · Gruppe und η ITuIl, 1 oder 2 bedeuten. Eine besonders bevorzugte Klasse nukleophiler Verbindungen, die der oben angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, sind die "Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R^ESK

v/or in R eine aliphatische Gruppe, Z₀B₀ eine Hiedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, n-Propyl- oder Äthylgruppe etc., eine araliphatische Gruppe, z.B. eine Phenylniedrigalkylgruppe, z,B. eine Benzylgruppe, eine Phenyläthylgruppe etc. oder eine substituierte Phenylniedrigalkylgruppe,^ eine alicyclische Gruppe, z.B. eine Cycloalkylgruppe, z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine aromatische Gruppe, z.B. eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein 0-, IT- oder S-Atom enthält, z.B» eine Thiadiazolylgruppe, insbesondere die 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe, eine Diazolyl-, Triazolyl-, Setrazolyl-, thiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzo2ca.zolyl-, Benzthiazolyl-, Triazolopyridyl-, Purinyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-Gruppe etc. bedeutet.

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Ifukleophile SauerstoffVerbindungen

Beispiele für "nukleophile Sauerstoffverbindungen" schließen Wasser, Alkohole, z„B. Alkanole, v/ie Methanol, Äthanol, Propa-Hol und Butanol vnä Hiedrigalkancarbonsäureneinj z.B. Essigsäure.

3)er Ausdruck "nukleophile Sauerstoffverbindungen" umfaßt somit "Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel . -

OH

worin die Gruppe E eine liiedrigälkylgruppe, z_oB. eine Methyl-, Äthyl-, n~Propyl~, Isopropyl-, η-Butyl-, "Isobutyl-Gruppe etc_o, eine, ITiedrigalkenylgruppe, z.B» eine Allylgruppe, eine liiedrigalkinylgruppe, z.B. eine Propinylgruppe, eine HiedrigcyclO-alkylgruppe, z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe etc., eine ITiedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe, z,B. eine Cyclopentylraethylgruppe, eine CycloheÄyläthylgruppe etc., eine . " Arylgruppe, z.B. eine Phen^'l- oder laphthylgrupp.e, eine Arylniedrigalkylgruppe, z.B_o eine Benzylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine heterocyclisch Iliedrigalkylgruppe, z.B. eine Furfurylgruppe, bedeutet oder eine Gruppe dieser Art, die z.B. durch eine oder mehrere Kiedrigalko:>:ygrupp.en (Methoxygruppen, Äthoxygruppen etc.), liiedrigalkylthiogruppen (Kethylthiogruppen, Äthylthiogruppen etc.), Halogenatoine (Chlor, Brom, Jod oder Pluoratoine), ITiedrigalkylgruppen (Methylgruppen^ Äthylgruppen etc.),,Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen, Carboxygruppen, Carbalkoxygruppen, Kiedrigalkylcarbon^/lgruppen, ITiedrig3,lkylsulfon;rlgruppen, ITiedrigalkoxysulfonylgruppen, Aminogruppen, ITiedrigalkylaminogruppen oder Acylaminogruppen substituiert ist.

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Ein weiteres Beispiel für eine nukleophile Sauerstoffverbindung liegt vor, wenn R eine Carbamoy!gruppe ist. Letztere ks mono- oder disubstituiert sein mit einer Eiedrigalky!gruppe.

den EaIl, daß Wasser dasNukleopb.il ist, erhält man 3-Bärdrosymethylcephalosporinverbindungen. Solche Verbindungen haben die lOrmel

CH₂OH

COOH

worin A, B und R die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen.

Verbindungen der allgemeinen Pormel (IY) sind Metabolite der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin P eine Aeyloxymethy!gruppe darstellt. Verbindungen der allgemeinen !Pormel (IV) können unter Bildung von Derivaten acyliert werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Gruppen der Formel

3-CH₂.0.C0.R^d oder 3-CH₂-O.CO.QR^d

aufweisen, worin Q 0 oder S oder HH und R^d Viasserstoff, eine Methylgruppe oder eine organische Gruppe, deren Atomgewichtssumme mindestens 16 beträgt, bedeuten.

Die Gruppe R CO- oder R Q.CO- kann aus einer Vielzahl von Gruppen, die in der Literatur beschrieben sind, ausgewählt werden und kann'bis zu 20 Kohlenstoffatöme aufweisen. Die

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Gruppe E kann somit eine Kohlenwasserstoffgruppe sein oder eine Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten Atome oder Substituentengruppen aufweist. Die Gruppe R kann somit aus der folgenden, nicht als vollständige Aufzählung su ■wertenden liste ausgewählt werden:

(I) C H₂ *, V7orin η eine ganze Zahl von 1 bis 7, z.B. 1 bis . 4 bedeutet, z.B. Methyl· Die Gruppe kann geradkettig oder

. verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauer- stoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unter-■ ' brochen sein oder durch Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Carboxy carbonyl- (HOOCCO.)-Gruppen, Halogenatome, z.B. Chlor-, Brom- oder . Jodatome oder Aminogruppen substituiert sein. Beispiele für diese Gruppen sind ,.Äthyl-, Propyl-', Isopropyl-, η-Butyl-, tert„-Butyl- oder sek.-Butylgru.ppen.

(II) ⁰Ti¹¹P-^-I* ^{worin n eine} ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein· und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefel- a,toni oder eine Iminogruppe unterbrochen sein« Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Vinyl- oder Propenylgmppe.

(III) R^e, worin R^e eine Arylgruppe (carbocyclisch oder heterocyclisch) , eine Gycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe oder eine substistuierte CycloalkylgrupiDe bedeutet. Beispiele für diese Gruppen sind die Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppen, z.B. Hydroxyphenyl-, Chlorphenyl-, Pluorphenyl-, lolyl-,' Hitrophenyl-, Aminophenyl-, Methoxyphenyl- oder Kethylthiophenylgruppen; Thien-2- und -3-yl-gruppen, Pyridyl-, Cyclohexyl-, Cycloperityl-, Sydnon-, liaphthyl-, substituierte liaphthyl-Gruppen, z.B. die 2-Äthoxynaphthy!gruppe·

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(IV) R^e(CH ) , worin R^e die oben unter (ill) angegebene

Bedeutung besitzt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Beispiele für diese Gruppe schließen Hethy1-, Äthyl- oder Butylgruppen, die durch die oben unter (ill) angegebenen besonderen Gruppen R^e substituiert sind, ein, z.B. die Benzylgruppe und die entsprechend substituierten Ben'zylgruppen. .

Eine wichtige Klasse von Cephalosporinverbindungen sind solche, die die 3-CHoHal-Gruppe aufweisen, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist. Solche Verbindungen können in erster Linie wertvoll als Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung von aktiven Cephalosporinverbindungen sein.

Herstellung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach jeder zweckmäßigen Methode hergestellt werden. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(D

geschaffen, worin A und B wie vorstehend definiert sind, G die Bedeutung von > S oder J> S —> 0 hat, J eine Gruppe ist, worin 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das die Carboxylgruppe tragende Kohlenstoffatom verbinden und R ein Wasser stoffatom oder eine Wiedrigalkylthio- oder Medrigalkoxygruppe mit z.B. bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie von deren Derivaten, welches darin besteht, entweder

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(a) eine Yerbindung der IOrmel

worin R, G und J die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen und R-j Wasserstoff oder eine Carbosyl blockierende Gruppe ist mit einem Acylierungsmittel zu kondensieren, das der Säure

A COOH .

(VI) H' B

entspricht, worin A und B die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen und die Gruppe B die cis-Eonfiguration hinsichtlich der Carboxylgruppe aufweist oder

(b) eine Yerbindung der Pormel

RH

O=C=N-

I *· r

(VII)

worin R, G, J und R^ die vorstehend aufgeführten Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß R.. nicht Wasserstoff darstellt, mit einer Säure der Formel (Yl) umzusetzen oder

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(c) falls J die Gruppe

darstellt, worin P ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Pluoratom oder eine Gruppe -CHpX darstellt, worin Y der Rest eines Hukleophils oder eines Derivats des Rests eines Hukleophils darstellt und die unterbrochene Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen überbrückt, anzeigt, daß die Yerbindung eine Ceph-2-em- oder eine Ceph—3-em-Verbindung sein kann, eine Verbindung der Pormel

Acyl NH-

COOR,

worin Acyl die Gruppe

'S

CO

darstellt, G, A, B, R, R. und die unterbrochene linie die vorstellend aufgezeigten Bedeutungen besitzen und P ein Wasserstoff-, Chlor-, Pluor- oder Bromatom oder eine Gruppe -CH₀Y darstellt,

1 "

worin Y ein ersetsbarer Rest eines Uukleophils ist, mit einem Bukleophil umzusetzen, wonach, falls notwendig und gewünscht, in jedem Palle irgendwelche der folgenden Reaktionen (d) durchgeführt werden.

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TJinviandlung eines Δ -Isomeren in das gewünschte. Isomere, ' .

(II) Entfernung der CarboxyIblockierungsgruppen,'

(III) Reduktion einer Verbindung, worin G der folgenden

3?orinel entspricht >S >0 unter Bildung der

Gruppe & die f olgende .Porinel aufweist; >S;

(IY) Reduktion einer Verbindung,, worin Y eine Azidgruppe darstellt unter Bildung einer 3-Aininoi2eth2>'l-· verbindung, - ·.

(Y) Umsetzung einer Verbindung, worin Y eine Azidgruppe darstellt mit einer dipolarophilen Verbindung unter Bildung einer Verbindung, die einen Polyazolring aufweist, der mit, der 3-Hethylengruppe verbunden ist,

(YI) Beaeylienmg einer Verbindung, worin Y eine Acyloxygruppe darstellt unter Bildung einer 3-Hydroxy-

laethylverbindung oder

(VII) Acylierung einer Verbindung, worin Y eine Hydroxygruppe darstellt unter Bildung einer 3-Acyloxyinetliylverbindung oder 3-Garbamoyloxymethylverbin- ■ dung und -

(e) man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) erforderlichenfalls nach der Abtrennung der Isomeren gewinnt O _ ■

:;. j.t Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in irgend-

^r üblichen V/eise hergestellt werden. Zum Beispiel können - ο Basensa3.ze durch "Umsetzen der Penicillin- oder Cephalospomit ITatrium- "oder Kalium-2-athylhexanoat erhalten

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In der Praxis Ist es zweckmäßig, ein Acylierungsmittel, das der Säure

A ^ GOOH !!

(VI)

entspricht, worin Ä und B wie vorstellend definiert sind, mit einer

τη

GOOR₁

(VIII)

zu kondensieren, worin R und J die vorstehend aufgeseigten Bedeutungen besitzen und H. Wasserstoff oder eine carboxyl~blockierende Gruppe, z.B. der Rest eines esterbildenden llkonols (aliphatisch oder araliphatisch), Phenols, Silanols, Stannanols oder einer Säure Ist, wobei die Kondensation, falls gewünscht, in Anwesenheit eines Kondensationsiaittels bewirkt wird und, falls notwendig, anschließend die Gruppe Hj entfernt wird.

Im 2IaIIe der Herstellung von Cephalosporin- und Penicillinverbindungen kann die Jminoverbindung (YIIl) den vorstehenden Verbindungen (II) und (III) entsprechen und die !Formeln

COOR,

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(IX)

bzw.

	H	/CH₃
	Γ -N--	ρ«,
	- S .	fcoOR
R

(X)

aufweisen, worin R, R. und P und die unterbrochene linie die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen. Es kann auch ein Derivat der Aminoverbindungen, wie ein Salz, z.B. ein Tosylat, verwendet werden. Die Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +50⁰G, vorzugsweise von -20 bis +20⁰C, z.B. etwa 0⁰C durchgeführt werden. Das Acylierungsmittel kann durch Umsetzen der Säure (TI) mit einem Halogenierungsmittel, z..B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylehlorid, hergestellt werden. Die Anwendung von Oxalylchlorid mit dem Natrium-, Kalium-, Triäthylamin- oder Dimethylanilinßalz der Säure (Yl) ist vorteilhaft.

Die Acylierung kann in wässrigen oder nicht wässrigen Medien durchgeführt werden und geeignete Medien umfassen ein wässriges Keton, wie wässriges Aceton, einen Ester, z.B. Äthylacetat oder ein Amid, z..B. Dimethylacetamid oder ein Nitril, z.B. Acetonitril oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylendichlorid oder Mischungen davon.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins (z.B. -Triethylamin oder Diiaethylanilin), einer anorganischen Base (z.B. Kaliumcarbonat oder ITatriumbiearbonat) oder eines Oxirane, die den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden, bevferkstelligt werden. Das Oxiran ist vorzugsweise ein. ITiedrig-1,2-alkylenoxyd, z.B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd.

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Wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) . in Foria der freien Säure verwendet,

■ schließen geeignete Konden-

sationsinittel zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Carbodiimide, z.B. !!,II'-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbodiiinid, !!,!i'-Dicvclohexylcarbodiimid oder Ϊϊ-Äthylll'-^-dimethylaminopropylcarbodiisid, eine geeignete Carbonylverbindung, z.B. Carbonyldiiraidazol oder ein Isoxazoliniuinsalz, 'z.B. lT-ltliyl-5-plienylisoxazoliniuin-3¹^-SuIfonat oder IT-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliniuin-perciilorat ein. Die Kondensa.tioiis~ reaktion erfolgt "wünschenswerterweise in einem v/asserfreien Reaktionsaediuin, z.B. in Methylenclilorid, Dimethylformairiid oder Acetonitril, da sich dann d,ie Reaktionsparameter, \i±e die Temperatur, genauer regulieren lasseh.

Alternativ kann die Acylierung mit einem anderen amidbildenden Derivat der freien Säure, vie z,B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z.B. mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenameisensäureester, z,B. einem Halogenaraeisensäure-niedrigalkylester, erfolgen. Die gemischten oder -symmetrischen Anhydride können in situ gebildet v/erden. Zum Beispiel kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von U-Ä'thoxy car bony l~2~äthoxy~1,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Gemischte Anhydride können auch mit phosphornaltigon Säuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphorige, Säure), Schwefelsäure, oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.3. p.Toluolsulfonsäure) gebildet werden»

Alternativ kann die Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel

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(VII)

hergestellt werden, worin E, G, J und E₁ die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen (mit Ausnahme von Ej = H), durch Umsetzung aait einer Säure der Pormel (Tl) und anschließendes Entfernen des Eestes

Die Reaktion, die die Anwendung einer Verbindung der Eormel (YIII) oder (YIl) einbezieht, kann gegen Ende der Herstellungsfolge durchgeführt t/erden, wobei die einzigen zusätzlichen Reaktionen Uj Spaltungsreaktionen für die Schutzgruppen und Reinigungsvorgäiige sind.

Gevämschtenralls. kann ein Ersatz einer Gruppe P durch eine andere^bevorsiigte Gruppe_Λerfolgen, nachdeia die Acylierung der T-Aainoverbinöung stattgefunden hat. Insbesondere, wenn die Gruppe P ei.Be Gruppe der folgenden allgemeinen Poranel ist

-CH₂Y

v;orin Y djk- oben angegebene Bedeutung besitzt, kann die Gruppe Y gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahrensweisen einge.Cülir"-. werden. Somit können Verbindungen, worin Y ein Kalogeiiatoia, eine Äthergruppe oder eine' Shioäthergruppe darstellt, geisäß den Verfahren hergestellt werden, die in. den belffisolien Patentschriften Hr. 719 711, 719 710, 734. 532 um! 7;'4 53; ^:-< schrieben sind. Verbindungen, worin Y den Rest

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„.28- ' 2A57358

einer nukleophilen Verbindung darstellt, können durch Umsetzen einer 3-Acetoxymethylcephalosporinverbindung mit . einer nukleophilen Verbindung, z.B. Pyridin oder einem anderen tertiären Amin, wie es in der britischen Patentschrift Ur. 912 541 beschrieben ist; einer schwefelbindenden, stickstof fbindenden oder anorganischen nukleophilen Verbindung, wie es in der britischen Patentschrift Hr. 1 012 943 beschrieben ist; einer schwefelbindenden nukleophilen Verbindung, wie es in den britischen Patentschriften Hr. 1 059 562, 1. 101 423 und 1 206 305 beschrieben ist; oder einer stickstoffbindenden nukleophilen Verbindung, wie es in den britisehen Patentschriften ITr. 1 030 63O, 1 082 943 und 1 082 beschrieben ist, hergestellt werden.

Verbindungen, worin die Gruppe Y ein Derivat eines Restes einer nukleophilen Verbindung, wie einer Amino- oder einer Aeylamidogruppe, darstellt, die von einer Azidogruppe abgeleitet sind, und Verbindungen, v/orin Y eine Azidogruppe bedeutet und die mit einem Dipolarophil umgesetzt v/erden, können gemäß den in den britischen Patentschriften 1 057 883 und 1-211 694 beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden« Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y den Rest einer nukleophilen Verbindung darstellt, können auch durch Umsetzen eines 3-flalogenmethyl-cephalosporins mit irgendeiner der in den obigen literaturstellen beschriebenen nukleophilen Verbindungen hergestellt v.'erden, wobei ein derartiges Verfahren in der belgischen Patentschrift IJr. 719 711 beschrieben ist» Wenn Y eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Verbindung gemäß den in der britischen Patentschrift Hr. 1 121 3O8 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen, die als Substituenten der 3-Stellung eine Vinylgruppe oder eine substituierte Vinylgruppe aufweisen, können gemäß dem in der belgischen Patentschrift Hr. 761 897 beschriebenen Verfahren erhalten werden» . ·

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Venn Y ein Halogenated (ein Chlor-, Brom- oder Jodatom) darstellt, können die Ceph~3-em-Ausgangsverbindungen durch ■Halogenieren eines 7ß-Acylarflido-3-methylceph-3-ein-^-carbo-nsäureester-1ß-oxyds, gefolgt von einer Reduktion der 1ß-O;sydgruppe im späteren Verlauf des Verfahrens hergestellt v/erden, wie es in der belgischen Patentschrift ITr. 755 256 beschrieben ist· ·

Ist Y eine Carbamoyloxygruppe, kann diese (und. Vorläufer davon) nach üblichen Methoden eingebracht werden. So kann beispielsweise ein 3-Hydroxyme thy !cephalosporin mit einem Isocyanat der Formel Β°.ΗΌΟ (-worin R^c eine labile Substituentengruppe oder eine Alky!gruppe darstellt) umgesetzt werden, um eine Verbindung zu ergeben, die eine Gruppe P der Formel -CHgO.CO.HHR⁰ (worin R^c die vorstehend aufgezeigte Bedeutung besitzt) in der 3-Stellung enthält; solche Gruppen können, falls gewünscht und, falls R^c labil ist, in eine 3-Carbamoyloxymethylgruppe durch anschließende Spaltung der Gruppe R^c, z.B. durch Hydrolyse, umgewandelt v/erden. Labile Gruppen R^c, die leicht bei solchen anschließenden Behandlungen gespalten, werden können, umfassen Chlorsulfonyl und Bromsulfonyl (vgl. deutsche Offenlegungsschrift 2 203 653); Aralkylgruppen wie Benzyl,.p-Methoxybenzyl und Dipheny!methyl; Hiedrigalky!gruppen, wie t-Butyl; und halogenierte Medrigalkanoylgruppen, wie Dichloracetyl und Trichloracetyl; und halogenierte Medrigalkanoy!gruppen wie 2,2,2-Tri-. chloräthozycarbonyl.

Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können gemäß dem in der veröffentlichten holländischen Patentanmeldung ETr." Λ 6902013 beschriebenen Verfahren durch Umsetzen einer Ceph-2-eia-3*-iaethylverbindung mit H-Bromsuccinimid unter Bildung der Ceph-2-em-3-broEimethy!verbindung erhalten werden. " - "

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Venn Y ein Viasserstoff atom darstellt, kör .em die Verbindungen gemäß einem Verfahren hergesellt v/erden, das in der britischen Patentschrift-ITr.' 957 569 beschrieben ist oder können aus einer Penicillinverbindung gemäß dem in der US-Patentschrift 3 275 626 und den belgischen Patentschriften 747 und 747 120 beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden.

Cephalosporinverbindungen, die als Substituenten in der 3-Stellung eine Acyloxyinethylgruppe aufweisen, können durch irgendein geeignetes Verfahren hergestellt werden, das heißt, sie können aus einer Cephalosporinverbindung, die eine 3-CHpY-GrUPPe aufweist, worin Y eine- OH-Gruppe oder den Rest der Säure H Y darstellt, die einen pKa-Vert von nicht mehr als 4iO, vorzugsweise von nicht mehr als 3» 5 (bestimmt in Wasser bei 25°C) aufweist, darstellt, hergestellt v/erden,

Die Gruppe Y kann ein Chlor-,Brom- oder Jodatom, eine Pormyloxygruppe oder eine Acetoxygruppe, die mindestens einen elektronenanziehenden Substituenten am ^-Kohlenstoffatom aufweist oder eine kernsubstituierte Benzoyloxygruppe sein, wobei der Kernsubstituent ein elektronenanziehender Substituent ist, wie er in der britischen Patentschrift 1 241 beschrieben ist und wobei die nukleophile Verdrängungsreaktion zur Einführung des gewünschten Substituenten in der 3-Stellung gemäß der oben erwähnten britischen Patentschrift 1 241 657 erfolgt.

Alternativ kann, wenn.die Gruppe Y eine Hydroxygruppe darstellt, das gewünschte 3-Acyloxymethylcephalasporin durch Acylierung gemäß dein in der britischen Patentschrift 1 141 293 beschriebenen Verfahren erhalten werden. In der britischen Patentschrift 1 Hl 293 ist ein Verfahren zur Herstellung eines A^-Cephalosporins, das einen 3-Acyloxy-

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Tj-,ν 'hylsubstltttenten aufweist, aus eier entsprechenden analo- if'V, 3-Hyäroxymethylverbindung beschrieben, das darin besteht, da β man die 4-Carboxygruppe aralkyllert, die 3-Kydroxymethyli-;ruppe der geschützten Verbindung acyliert und anschließend die Aralkylgiuppe abspaltet.

I)Ie Gruppe R kann ein Wasserst off atom oder eine Mledrigalkylthio- oder Alkoxygruppe mit z.B. bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein. Ist R eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, so können die Verbindungen der !Omsel (I) entweder durch Acylieren einer Verbindung der Pormel (YIII), worin R eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe ist oder aber durch direktes Einbringen der Gruppe R in die Verbindung der Pormel (i) hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der Pormel (VIII) und der Pormel (I), worin P von "Wasserstoff unterschiedlich ist, ist In der belgischen latentschrift 768 528 oder der holländischen veröffentlichten Patentanmeldung 7 204 982 beschrieben und kann auch nach Techniken durchp·· führt werden, die eine IT-Entacyllerung τοη durch i-e-onentlereii -^rseugten 7ß-Acylamido-7a-alkoxycephalosporiiien crler Ringerweiterung von 6a-Alkoxypenicillinsulfoxiden erhal-' en wurden. dore Methoden sind auch in J. Am. Chem. Soc, 1973» i5i 2401 -3 m;;i 2403-4 und in J. Org. Ghem., 1973, 38, 2857 und tetrahedron .'--etters, 1973, Hr. 4, 273-6 beschrieben.

Verbindungen der Formel II, worin P Wasserstoff oder Eluor, Chlor oder Brom ist, werden zweckmäßig durch das erfindungsge-

HQe Verfahren hergestellt, wobei man ein Ausgangsmaterial der lormel (IX) ύ rwendet, das, falls P die Bedeutung vonWasser- <· ?οί\£ hat, nc oh einer Methode wie in der belgischen Patenti-.nhrift. 774 4SO und der französischen Patentschrift 2 165 834

• rgestellt v/erden kann oder, falls P Chlor, Brom oder Pluor ■st, nach einer Methode wie in der deutschen Offenlegungsschrift ? 408 686 beschrieben, hergestellt werden kann.

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Die Acylierung kann gemäß irgendeinem geeigneten Verfahren erfolgen, z.B. unter Verwendung eines Sä-urechloridSj eines Säureanhydrids oder eines gemischten Säureanhjrdrids als Acylierungsmittel, wobei man vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, vie Pyridin, arbeitet und die Reaktion in Lösung in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid durchführt. Alternativ lcann die Acylierung in einer wäßrigen Aceton/lTatriumbicarbonat-Lösung erfolgen. Das bevorzugte Acylierungsiait-tel ist das Säurechlorid.

Die Acylierungsreaktion sollte so schnell wie möglich durchgeführt werden", da unter den Acylierungsbedingungen eine Umlagerung in das Δ -Derivat eintreten, lcann^ insbesondere dann, wenn eine Aroyloxygruppe in die exocyclische Methylengruppe in der 3-Stellung eingeführt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können als Ester verwendet werden,'während diejenigen der Formel (VTI) Ester darstellen. Man kann auch die freie Aminosäure oder ein Säureadditionssalz der freien Aminosäure oder einen Ester dieser Säure verwenden. Salze, die, verwendet v/erden können,

Είτ
schließen Säureadditionssalze, /z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure ein.

Die Ester können mit einem Alkohol, einem Phenol, einem Silanol oder einem Stannanol mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen hergestellt werden, wobei diese leicht bei einer späteren Stufe der Gesamtreaktion abgespalten v/erden können.

Eine veresternde Gruppe, die die 4-Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formeln (VIII) oder (VII) substituiert, wird vorzugsweise mit einen (aliphatischen oder araliphatischen) Alkohol, einem Phenol, einem Silanol, einem Stannanol oder einer Säure, die leicht bei einer späteren Stufe der

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Reaktion abgespalten werden können, gebildet.

Geeignete Ester schließen somit Verbindungen ein, die als Estergruppe eine Gruppe der in der folgenden Aufstellung angegebenen Gruppen enthalten, die jedoch keine Gruppe aller möglichen Ester darstellen soll: . ' ·

(I) · COOCB₀Rv₁R_n, ^:worin mindestens eine der Gruppen ,R₀, R_K

oder R₀ ein Elektronen-Donor ist, z.B. eine p-Methoxyphenylgruppe, eine 2,4j6-Triaethylphenylgruppe, eine 9-Anthrylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Pur-2-yl-Gruppe. Die restlichen Gruppen R_, R. und R ' können Wasserstoff atome oder organische Substituenten sein. Geeignete Estergruppen dieser Art schließen die p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und die 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonylgruppe ein.

(II) COOCR₀RvR_n,,> worin mindestens eine der Gruppen R , R,

el OO * ο* D

• und R₀ eine elektronenanziehende Gruppe, z.B. eine Benzoyl-, p-Iiitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Jodraethyl-, Cyanoinethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dirnethylsulfoniuraäthyl-, o-Kitrophenyl- oder Cyanogruppe ist. Die restlichen Gruppen R_', B^ und R_rt können- Wasser-

Ck-U C

stoffatome oder organische Substituenten sein. Geeignete Ester dieser Art schließen Benzoylnethoxycarbonyl-, p-Kitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylnetho:x:ycarbonyl-, 2,2,2-3!richloräthoxycarbonyl- und 2,2,2-TribroEäthoxycarbonyl-Gruppen ein.

(ill) COOCE₃R^R₀V v/orin mindestens zv/ei der Gruppen R , R, und R₀ Kohlenwasserstoffgruppen, wie Alkylgruppen, z.3. Methyl- oder Äthylgruppen oder Arylgruppen, z.B. Phenyl gruppen darstellen und die restlichen Gruppen H, R,

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und R₀, falls vorha-nden, Y/asserstoffatome bedeuten. Geeignete Ester dieser Art schließen tert.-Butylo:<ycarbonyl-, tert.-Anyloxyearbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und Sriphenylmeth'oxycarbonyl-Gruppen ein.

(IV) COOB^, worin die Gruppe R. eine Adanantyl-, 2-3enzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-3-yl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe darstellt.

(V) Silyloxycarbonylgruppen, die durch Umsetzen einer Carboxylgruppe mit einem Silano!derivat erhalten wurden, Das Silanolderivät ist geeigneterweise ein Halogensilan oder ein Silazan der folgenden Formeln;

ΕΪ cut, tv" c;-; ν · T)'<*■■ c- τη * . τ>-^ c-i ·*·τ^ττ ο-; 3 2 2' 3 2> $ j .

R-,Si.KH.COR ; R _%Si.IiH.CO.ITH.SiR ,: R ilHGOlTR SiR\;

worin X ein Halogenated und die verschiedenen Gruppen R die gleichartig oder verschieden sein können, V/asserstoffatome oder Alleylgruppen, z.B. Kethy1-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-Gruppen, Ary!gruppen, z.B. eine Phenylgruppe oder Aralkylgruppen, z.B. Benzylgruppen bedeuten.

Bevorzugte Silanolderivate sind Silylchloride, vrie z.B. Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan.

viieder

Die Carboxylgruppe kann durch irgendein übliches Verfahren/hergestellt werden, worin z.B. Säure- und Base-lcatalysierte Hydrolysen im allgemeinen anv/endbar/genauso wie enzymatischkatalysierte Hydrolysen. Jedoch können v/äßrige Mischungen schlechte Lösungsmittel für diese Verbindungen darstellen und

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IAD ORiGiNAL

es Iiöimen sich Isoiaerisierungen, TJialagerungen, lfebenreaktionen und allgemeine Abbaureaktionen ergeben, so daß nur bestimmte Verfahrensweisen erwünscht sind. ' ·

Fünf geeignete Entesterungsverfahren sind die folgenden:

(1) Reaktionen mit Lewis-Säuren

Geeignete Lewis-Säuren, die mit den Estern umgesetzt werden können, schließen Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoff säure in Essigsäure, Ziiikbromld '- iß Benzol und wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Queeksilber-II-Verbindungen ein. Die Reaktion mit der ^Lewis-Säure kann durch Zugabe einer nukleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werden.

(2) Hediaktion .

Geeignete für die Reduktion geeignete Systeme sind Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedriger Alkohol, Zi.uk/Pyrid ±n, Palladium auf Aktivkohle lait Wasserstoff und.· Natrium in flüssigem Ammoniak.

(5) Angriff durch nukleophile Verbindungen

Geeignete nukleophile Verbindungen sind Verbindungen, die ein nukleophiles Sauerstoff- oder Sehwefelaton enthalten, wie z.B. Alkohole, Mercaptane und Wasser.

(4) Cbqräative Verfahren, z.B. diejenigen, die die Verblendung von Tr/asserstoffperoxyd und Essigsäure einschließen.

(5) Bestrahlung.

Ί'/erm isan nach Ablauf einer Herstellungsfolge Verbindungen erhält, v;orln die Gruppe G- der folgenden Pormel entspricht: > S —^ 0 und man eine Verbindung erhalten will_r worin die

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Gruppe G:> S bedeutet, kann die Umwandlung in ein Sulfid s.B. durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniura-Salzes, das in situ z.B. mit Acetylchlorid im Fall eines Acetoxysulfcniuiasalzes hergestellt werden kann, erfolgen, indem die Reduktion z.B. durch ITatriuEidithionit oder durch Jodidionen, wie in einer lösung von Kaliumiodid dneirson mit V.'asser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid . oder Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatür von -20 bis +50⁰C erfolgen.

Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe durch Phosphortrichlorid oder Phosphortx'ibromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +5O⁰C, bewerkstelligt werden.

"Wenn 'die sich ergebende Verbindung ein Ceph-2-em-4-ester ist, kann die gewünschte Ceph~3-em-Verbindung durch Umsetzen der ersteren Verbindung mit einer Base hergestellt werden.

Viele der Acrylsäuren der Formel (VI), die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind neue Verbindungen. Einige zweckmäßige Methoden zur Synthese dieser cc,ßdisubstituierten Acrylsäuren liegen vor. Diese sind allgemeine Methoden, die im allgemeinen zu einer Mischung von eis- und trans-Ißomeren führen und eine Trennung erfordern.

Eine Methode beispielsweise bezieht die basen-katalysierte Kondensation eines Aldehyds der Formel B-CHO mit einer substituierten Essigsäure oder einem Vorläuferderivat davon A CHp M, ein, worin A und B wie vorstehend definiert sind und M eine Carboxy-, Carbon!edrigalkoxy- oder Cyanogruppe sein kann. Die Umsetzung

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kann in einer lösung in Essigsäureanhydrid, das eine Base enthält, z.B. Triäthylamin, unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen der Ausgangsmaterialien, durchgeführt werden und die Mischung von isomeren Produkten kann unter Anwendung üblicher Irennungsmethoden isoliert und gereinigt werden. Die !rennung der Isomeren kann durch Kristallisation erzielt werden und, falls das Produkt ein Derivat einer cis-a,ß-disubstituierten Acrylsäure ist, kann die freie Säure durch Hydrolyse und Reinigung erhalten werden.

Eine andere Methode schließt die Reaktion zwischen einem a-Ketocarbonsäurederivat der Formel A CO.COL ein, worin A wie vorstehend definiert ist und L eine Niedrig- (z.B. C., ₇) alkoxygruppe ist und eines Wittig-Reagens des 2yps B-CH = PAr~ ein, worin B wie vorstehend definiert ist und Ar ein Arylrest, z.B. eine Phenylgruppe ist. In dieser Methode wird das Wittig-Reagens aus einem Phosphoniumsalz in einem inerten lösungsmittel durch Behandeln mit einer Lösung von einer Base, z.B. n-Buty!lithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff und/ oder Tetrahydrofuran oder Dioxan unter einer inerten Atmosphäre, z.B. von Stickstoff, unter Kühlen erzeugt. Die resultierende Mischung kann anschließend mit dem ct-Ketocarbonsäurederivat in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden. Die isomeren Acrylsäurederivate in dem Rückstand können anschließend chromate^ graphisch oder durch selektive Hydrolyse getrennt und das cis-Isomere zur Bildung der cis-Säure hydrolysiert werden.

Eine dritte Methode umfaßt die Reaktion eines Aldehyds BCHQ, worin B wie vorstehend definiert ist, mit dem von einem Phosphonsäureesterderivat abgeleiteten Anion, wie. es aus. einem ά-Halogenarylessigsäurederivat A CH(HaI)COL durch Reaktion mit Trialkylphosphit hergestellt werden kann, worin A und L wie vorstehend definiert sind. Die Umsetzung des Phosphonsäurederivats A CH/P(O)(OAIk)«7C0L, worin Alk eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ithy!gruppe ist, in Anwesenheit einer starken Base

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mit einer Aldehydverbindung B-CHO ergibt eine Mischung von iso meren Produkten, die chromatography sch getrennt werden können. Die Hydrolyse des cis-Derivats führt zur cis-Säure.

Eine weitere Methode umfaßt die Behandlung eines γ-Lactons der Formel

■worin A wie vorstehend definiert ist mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel unter alkalischen Bedingungen. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Dialky!sulfate,z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, und geeignete Acylierungsmittel schließen Säurechloride oder Säureanhydride, z.B. Essigsäureanhydrid, ein. Diese Methode liefert im allgemeinen Acrylsäuren der Formel (Yl), worin B eine Alky!gruppe, substituiert durch eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist.

Die eis- und trans-Isomeren können durch geeignete Techniken unterschieden werden, z.B. durch ihre TJltraviolettspektren, durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren.

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können in irgendeiner Ueise in eine zu der Verabreichung geeignete Form formuliert v/erden, indem man in analoger Weise wie bei anderen Antibiotika arbeitet. Demzufolge umfaßt die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antibakterielle Verbindung der allgemeinen Formel (l) oder ein nicht-toxisches Derivat dieser Verbindungen, z.B. ein Salz (wie es definiert wird) enthalten und die zur Vervrendung in der Human- oder

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BAD ORiGINAL

Veterinär-Kedizin geeignet sind. Derartige Zusammense:. ngen können in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlichen pharmazeutischen Trägerinaterialien oder Bindemittel . hergestellt v/erden.

Die erfindungsgemäßen antibakterieilen Verbindungen können zu Injelctionszvzeclcen formuliert v/eräen und können in Einheitsdosisforin, in Ampullen oder in Kehrfachdcsenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, in öligen oder 'wäßrigen Srägermaterialien vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Wirkstoff in Pulverform vorliegen -und mit einem geeigneten Trägermaterial, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung vermischt werden.

Die Zusammensetzungen können in geeigneter Form zur Absorption durch die Schleimhäute, der IJase, des Rachens und der Bronchial-Gewebe hergestellt "werden und können geeigneter— weise in Form pulverförmiger oder flüssiger Spraymittel oder Inhalationsaittel, Lutschtabletten, Rachenlacke etc. vorliegen. Zur Behandlung der Augen und der Ohren können die Präparate in einzelnen Kapseln, flüssig oder in halbflüssiger Porm vorliegen oder können als Tropfen etc· verwendet v/erden. Topische Anv/endungen können mit Hilfe ^ hydrophober oder hydrophiler Basen als Salben, Cremes, Lotionen, Lacke, Pulver etc. formuliert werden.

Pur veterinär-neclizinische Zv/ecke können die -Zusammensetzungen z.B. als. intramammare' Präparate, mit entweder langer Wirkungsdauer oder schneller Freisetzung formuliert werden.

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BAD ORiGINAU

Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff in Mengen von 0,1 ^cß> aufwärts, -vorzugsweise in Kengen von 10 bis 60 ^cp in Abhängigkeit von dem Verabreichungov/eg enthalten. Venn die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffes. Die Dosierung zur Behandlung Erwachsener liegt vorzugsweise in einem Bereich -von 100 bis 3000 mg, z.B. 1500 mg täglich, in Abhängigkeit von dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.

■Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. anderen Cephalosporinen, Penicillinen oder Tetracycline^,verabreicht v/erden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Die folgenden Herstellungsverfahren beschreiben die Synthese von verschiedenen Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Die Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. In allen Herstellungsverfahren und Beispielen sind die Temperaturen in ⁰C angegeben.

Herstellungsverfahren 1 2-Phen_ryl-3-thien-2-ylpropensäure (cis-Isomeres)

22,9 g Methyl-a-(diäthylphosphono)-phenylacetat (Blicke und Raines, J. Org. Chem., 1964-, 29, 2036) in 100 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurden bei Raumtemperatur mit 2 g Fatriumhydridpulver behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden und 1 Stunde bei 60° gerührt. Die lösung wurde bei 40° mit 8,26 ml Thiophen-2-aldehyd während 1 Stunde behandelt,

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BAD ORIGINAL

Bas lösungsmittel wurde durch Terdampfen teilweise entfernt und der !Rückstand zu Wasser gefügt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit wässriger Matriumhydrogencarbonat lösung, verdünnter Ghlorwasserstoffsäurelösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen erhielt man eine Mischung der eis- und trans-Isomeren von Methyl-2-phenyl-3-thien-2-ylpropenoat als blaßgelbes Öl (19 g).. Durch Kristallisation aus Cyelohexan erhielt man 3,68 g (E)-Methyl-2-phenyl-3-thien-2^f-ylpropenoat als blaßgrüne Kristalle vom P = 78-80°; X.„_ (EtOE) 233,5, 316 ma (£ 4 500, 17 300), *inf ²⁸⁵ ^ (^εΛ0 ²⁰°)> die'fc-Werte (DMSO-dg) umfassen 1,9 (H), 2,3-3,0 (aromatische Protonen), 6,26 (GH₅). Durch Verdampfen der Mutterlaugen erhielt man ein Isomerengemisch von Methyl^-phenyl^-thien^-ylpropenoaten.

Das Gemisch der eis- und trans-Isomeren von Methyl-2-phenyl-3-thien-2—ylpropenoaten (7 »77 g) wurde in 200 ml Methanol mit 32 ml 2n-aatriumhydroxidlösung während 15 Minuten unter Büekfluß erwärmt. Die lösung wurde gekühlt und das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen erhielt man 3,3 g eines blaßgelben Öls, das in 50 ml Methanol gelöst wurde und mit 13 mI 2n-latriumhydroxidlösung während 52 Stunden unter Bückfluß erwärmt wurde.

Durch übliches Isolieren von saurem Material erhielt man 2,72 g eines blaßgelben kristallinen !feststoffe- vom Έ = 115,5-117°;

mx. ²35* 315 nm {£ 6 000, 19 400) Tl_ta£m 271 nm {£ 7 000), die Ύ -Werte (DMSO-dg) umfassen 2,68 (vinylische Protonen), 2,3-3,0 (aromatische Protonen). Die Spektren zeigten ani daß dieses Material 10-15 $> des trans-Isomeren enthielt. Durch Kristallisation aus einer Äther-Petroläther-Mischung erhielt man eine Probe des reinen cis-Isomeren vom 3? = 131-132°.

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Herstellungsverfahren 2 2-Thien-2-ylpent-2-ensäure (cis-Isomeres)

Eine Suspension von 40 g Propyltriphenylphosphoniumjodid in 400 ml Tetrahydrofuran (vorher durch eine basische Aluminiumoxidsäure geleitet) wurden bei -10° unter einem trockenen Stickstoff strom mit 1,6 m-Butyllithium in 58 ml Hexan behandelt in einer derartigen Geschwindigkeit, daß die Temperatur der Mischung nicht über -3° anstieg. Die Suspension wurde bei 0° gerührt, wobei sieh der Peststoff löste und sich eine rote 3?arbe bildete. Me lösung wurde auf -10° gekühlt und 18 g tert.-Butylthien-2-yl-glyoxylat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden zugesetzt, so daB die Temperatur nicht über 0° anstieg. Die braune Mischung wurde 3 Stunden bei 20-23° gerührt, wobei TrlphenylphospMnoxid ausfiel und die Mischung eine hellere Earbe annahm·

Die Suspension wurde auf ein geringes Yolumen verdampft, mit etwa 250 ml A'thylaeetat verdünnt und filtriert. Das Eiltrat wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 25,9 g eines braunen Öls erhielt. Durch Chromatographie des Öls an Silieiumdioxidgel (7 χ 20 cm) und Entwickeln mit Petroläther (leichtpetroleum) (Ep 60-80°): Toluol =3:1 erhielt man 2,1 g (10 fo) tert.-Butyl-2-thien-2-ylpent-2-enoat als farbloses Öl, (Äthanol) 281,5 (<T 7 600), λ. „ 255 nm (^ 6 100)

"¹

\ ™_Q.r (OHBr_x) 1710 cm"¹ (CO₉R); die V-Werte (CDCl,,) umfassen: 3,80 (Triplett,CH), 7,61 (Multiplett, CH₂CH₃), 8,87 (Triplett, CH₂CH₃).

Eine lösung von 1,3 g tert.-Butyl-2-thien-2-ylpent-2-enoat in 0,5 ml Anisol wurde mit 3 ml Trlfluoresslgsäure behandelt und 5 Minuten bei 23° gerührt. Die Trifluoresslgsäure wurde unter vermindertem Druck verdampft nnd der Rückstand in Ithylacetat gelöst. Die lösung wurde mit 2n-latriumhydroxid gewaschen und öle vereinten tiassrIgeB. lösungen wurden mit 2n-Chlorwasserstoff

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säure in Anwesenheit von Äthylacetat angesäuert. Die -wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen und die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung in 3?orm eines hellbraunen Öls (0,99 g, 99 fo) verdampft; 7I_n^ 282 (C 7 600), /L_±nf# 252 mn

5 300), V_max# (CHBr₃) 3 500, 3 100, 1728 und 1690 cm"'-(CO₂H),

-Vierte (CDCl₃) umfassen 3,50 (Triplett, vinylische Protonen), 7,38 (Multiplett, CH₂), 8,66 (Triplett, CH₃).

Herstellungsverfahren 3 2-Thien-2-yl-5-phen_iylpent-2-ensäure (cis-Isomeres)

In ähnlicher Weise wie beim Herstellungsverfahren 1 beschrieben, wurde t-Butyl-a-(diäthylphosphono)~thien~2-ylacetat mit ITatriumhydrid und anschließend mit Phenylpropionaldehyd behandelt. Das Isomerengemisch der Ester wurde durch präparative Chromatographie an Siliciumdioxidplatten unter Verwendung von 2 fo Äthylacetat in Petroläther (Ep. 6O-8O) mit mehrfacher Entwicklung gereinigt, wobei man t-Butyl-5-phenyl-2-thien-2-ylpent-2-enoat erhielt, λ_ma2.^ (EtOH) 283 nm (£ 9 300), S _max (CHBr₃) 1698 cm"¹ (CO₂R).

0,94 g des Esters wurden in 1 ml Anisol mit 4 ml Trifluoressigsäure während 10 Minuten bei 20° behandelt. Durch Verdampfen der Trifluoressigsäure, gefolgt von einer üblichen Aufarbeitung, erhielt man 0,69 g der Titelsäure als gelbes Öl, das langsam kristallisierte; /l_max (EtOH) 283 nm (C 10 200),\)_max (CHBr₃) 3450, 2600, 1724 und 1690 cm"¹.

Das Ausgangsmaterial für diese Herstellung wurde wie folgt erhalten :

(a) eine lösung von 20 g t-Butyl-thien-2-ylglyoxylat in 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wurde bei 0-5° mit 3,0 g Eatriumborhydrid während 0,5 Stunden reduziert. Das Produkt wurde in

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BAD ORIGINAL

Äthylacetat isoliert, getrocknet und in Anwesenheit einer geringen Menge von Calciumcarbonat verdampft, wobei man 18,5 g Kristalle von t-Butyl-2-hydroxy-2-thien-2'-ylacetat erhielt. ^~max (^Et0H) 237,5 mn (ί 7 800), die^-V/erte (CDCE₅) umfassen 4,69 (2-Proton) und 8150 (Bu¹O.

28 g des Hydroxyesters in 250 ml Tetrahydrofuran wurden bei -5° mit 26 g Calciumcarbonat (CaIofort U) und 50 g Ph.osph.ortribromid behandelt und eine Stunde bei -5-0° gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Piltrat vorsichtig zu einer gerührten kalten Mischung von 2 η-Natriumhydroxid und Äthylacetat gefügt. Das Produkt wurde in Äthylacetat isoliert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und in Anwesenheit von wenig Calciumcarbonat unter Bildung von 32 g t-Butyl-2-brom-2-thien-2-ylacetat als rötliches Öl verdampft; %_mav (EtOH) 244,5 mn (£5 900), ν _maXt (CHBr₅) 1722 cm"¹

18,2 g des 2-Bromesters und 12,5 ml Triathylph.osph.it wurden unter Rückfluß 1 Stunde erwärmt und im Vakuum unter Bildung von 12,9 g t-Butyl-2-(diäthylphosphono)-thien-2-ylacetat destilliert; dieT-Werte (CDCl₃) umfassen 5,30 und 5,70 (d, J 24 Hz CHP), 8,49 (s, Bu^), 8,72 (t, CH₅). Dieses Produkt war mit etwa f ^

50 <fo 0,0-Diäthyl-thien-2-ylphosphonat verunreinigt, die^- (CDCl₅) umfassen 6,46 und 6,80 (d, J 21 Hz, CH₂P). Die Anwesenheit dieser decarboxylierten Verunreinigung konnte für das Herstellungsverfahren 3 toleriert werden.

Herstellungsverfahren 4 2-Thien-2-ylbut-2-ensäure (cis-Isomeres)

In ähnlicher Weise wie bei dem Herstellungsverfahren 2 beschrieben, wurde Äthyltriphenylphosphoniumbromid mit n-Buty!lithium und t-Butylthien-2-ylglyoxylat behandelt, wobei man nach der Chromatographie t-Butyl-2-thien-2-ylbut-2-enoat erhielt; 7t_m__v

. λ max.

(EtOH) 280 am (t 8 000), ν) ___v (CHBr,) 1705 cm"' (CO₉R).

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Durch. Abspaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Anisol während 10 Minuten bei 23° erhielt man die Titelverbindung als Öl, das beim Abkühlen fest wurde, die t^-Werte (CDCl,,, 60 MHs) umfassen 3,37 (q, J 7Hz, Tiny !proton), 7,86 (d, J 7Hz,

Herstellungsverfahren 5 3-Phenyl-2-fur-2-yl-pro?ensäure (cis-Isomeres)

29,00 g Benzyltriphenylphosphoniumchlorid wurden zu 8,90 g Kalium-t-butoxid in 200 ml wasserfreiem t-Butanol gefügt und die lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. 11,00 g t-Butyl—fur-2—ylglyoxylat in 25 ml t-Butanol wurden langsam unter Rühren zugesetzt und die Mischung wurde über Uacht bei Raumtemperatur gehalten. Bas lösungsmittel würde bei vermindertem Druck verdampft, der Rückstand mit Petroläther extrahiert, der in Petroläther lösliche Anteil gewonnen und durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidgelsäule gereinigt. Durch Eluieren mit Toiuol/Petroläther (2:1) erhielt man den t-Butylester

der Titelverbindung als Öl; "i _w (CHBr,,) 1710 (CO₀Bu*) und λ max. j c.

730 cm"¹ (CgH₅), ^(DMSQ.dö; 60 MHz) 2,24, 3,40, 3,52 (Iurylprotonen), 2,60 (Pheny!protonen), 2,89 (Yiny!protonen) und 8,52 (t-'Butylprotonen).

2,06 g des t-Butylesters, 28 ml Anisol und 20 ml Trifluoressig— säure wurden 8 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Äther zugesetzt, die lösung wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck verdampft. Toluol wurde zugesetzt und verdampft und der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit wässriger Jiatriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über ITatriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der aus Cyclohexan unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert wurde j JL_mav (EtOH) 228, 316,5 nm

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- 4ο -

(£ 7 900; 21 500)/^-(46-EMSO; 60 MHz) 2,20, 3,36, 3,42 (Fur-2-yl-Protonen), 2,89 (Tiny!protonen).

Herstellungsverfahren 6

(cis-Isomeres)

In ähnlicher Weise wie beim Herstellungsverfahren 5 beschrieben, wurde 4-Cyanobenzyltriphenylphosphoniumchlorid mit Ealiumt-butoxid und t-Butyl-fur-2-ylglyoxylat behandelt, wobei man nach Chromatographie das cis-Isomere von t-Butyl-3-(4-cyanophenyl)-2-thien-2»-ylpropenoat erhielt;7L_TOOV (EtOH) 246, 270

und 331 nm (I 8 650; 22 100), V „_ . (CHBr*) 2222 (ClT) und 1700 a max j

cm"" (CO₂R), die V -Werte (dg-DMSO; 60 MHz) umfassen 2,81 (viny lische Protonen) und 8,54 (Bu ). Durch Abspalten der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Anisol erhielt man die Titelsäure; die^-Werte (dg-DMSO; 60 MHz) umfassen 2,10, 2,35 (4-Cyanophenylprotonen), 2,35, 2,6-3,0 (m, Pur-2-y!protonen) und 2,9.0 (vinylisehe Protonen).

Das für dieses Herstellungsverfahren verwendete Phosphoniumsalz wurde wie folgt hergestellt: eine lösung von 39,3 g Iriphenylphosphin und 22,7 g 4-Chlormethylbenzonitril in 400 ml Toluol wurde 53 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Fach dem Abkühlen wurde der Feststoff gesammelt, mit Toluol gewaschen und zur Bil dung von 35,4 g 4-Cyanobenzyltriphenylphosphoniumchlorid getrocknet; \/ ,. (Nu3öl) 2230 (CH) und 1436 cm"¹ (PPh_x), die L -Werte (dg-DMSO; 60 MHz) umfassen 2,0-2,5 (aromatische Protonen), 4,47 (CH₂).

Herstellungsverfahren 7

3-Pur-2-yl-2-thien-2-y1-propensäure (cis-Isomeres)

Eine Mischung von 15,00 g Thien-2-ylessigsäure, 9,61 g Eurfuryl aldehyd, 16 ml Triäthylamin und 32 ml Essigsäureanhydrid wurde 8 Stunden unter Rückfluß unter einer Stickst off atmosphäre erwärmt, gekühlt und zu 2 1 Wasser gefügt. Die Mischung wurde mit

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Ealiumhydroxid alkalisch gemacht, mit 1 g Aktivkohle auf einem Wasserbad während 2 Stunden erwärmt, filtriert, gekühlt und mit 5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit Äthylaeetat extrahiert, der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei man eine Mischung der eis- und trans-Isomeren von 3-Fur-2-yl-2-thien-2-yl-propensäure erhielt. Durch Trituieren'mit einem geringen Yolumen von Äther erhielt man einen Feststoff, der dreimal aus Acetonitril umkristallisiert.wurde, wobei man die Titelverbindung vom F = 194-195,5⁰C erhielt; TL 244, 335 mn (Γ 5 250; 23 100),die

ma.x·

-Werte (dg-DMSO; 60 MBz) umfassen 3,20 (vinylische Protonen).

Herstellungsverfahren 8

4-Methoxy-2-phenylbut-2-en-säure (eis-Isomeres)

Zu einer Lösung von 5 g 4-Hydroxy-2-phenylbut-2-ensäurelaeton (Swain G., Todd A.R.; Waring W.S., J. Chem. Soc, 1944, 548) in 300 ml 2n-:Natriumhydroxid wurden während 4 Stunden 100 ml Dimethylsulfat gefügt. Der pH-Wert wurde durch Zusatz von 2n-Hatriumhydroxid auf 14 gehalten. Hach 16-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Äther gewaschen, mit 2n-Chlorwasserßtoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Uatriumbicarbonatlösung extrahiert und die wässrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n-Chlor\';asserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein Öl zurückblieb, das mit Äther unter Bildung von 1,9g der Titelsäure in Form eines weißen

Feststoffs vom F = 112,8° gerührt wurde; /L^ 250 mn (C 9 700), ^^ max.

die L-Werte (äg-DMSO) umfassen 3,70 (t, J 6 Hz, vinylische Protonen), 5,69 (d, J6 Hz, CH₂), 6,67 (s, CH₃).

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Herstellungsverfahren 9 4-Acetox.y-2--phen.ylbut-2-ensäure (eis-Isomeres)

Zu 75 ml 2n-Batriumhydroxid wurden 1,5 g Z-4-Hydroxy-2-phenylbut-2-ensäurelacton in Anteilen gefügt, wobei gerührt und auf etwa 50° erwärmt wurde. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Bach 20 Minuten wurde die Lösung mit 2n-HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die. vereinten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger ITatriumbicarbonatlösung geschüttelt und die vereinten wässrigen Extrakte wurden mit Äthylaeetat gewaschen, anschließend mit 2n-Chlorwas~ serstoffsäure angesäuert und mit Ithylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet und verdampft, wobei man ein Öl erhielt, das im Vakuum unter Bildung von 0,5 g der litelsäure getrocknet wurde; l„_BT (EtOH) 251 mn {C 6 500), \) „

* max. max.

(CHBr₅) 1785 cm"¹ (OCO CH₃), die TMrferte (dg-DMSO) umfassen 2,95 (Hi), 3,70 (vinylische Protonen), 5,02 (CHg), 7,90 (CH₅).

Herstellungsverfahren 10 t-But.yl-fur-2-ylgl.voxylat

12_>5 g 3?ur-2-y!glyoxylsäure und etwa 25 ml flüssiges Isobutylen wurden zu einer gekühlten gerührten Lösung von 10 ml Schwefelsäure in 100 ml wasserfreien Äther gefügt und die Lösung wurde 3 lage bei 3⁰C gehalten. 150 ml Äther wurden zugesetzt, die Lösung wurde mit wässriger ITatriumbicarbonatlösung gewaschen, bis sie von Säure frei war, über natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei man ein braunes Öl erhielt. Das Öl wurde bei 76-82°C/0,3 mm destilliert, wobei man 11,6 g des t-Butyl-fur-2-ylglyoxylats erhielt; Ti „_ον (EtOH) 233 (£ 2 080) und 286 nm (£11 700), ^_max# (CHBr₅) 1718 (CO₂Bu¹O und 1664 cm"¹ (=0-00-), V(DMSO.d6; 60 MHz) 1,80, 2,32, 3,15 (Fury!protonen) und 8,41 ¹

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Herstellungsverfaliren 11

In ähnlicher Weise wie im Herstellungsverfahren 10 beschrieben, wurde Thien-2-ylglyo:zylBäure in ihren t-Butylester umgewandelt, Tl _v (EtOH) 272 und 296,5 nm (6 6 900; 7 950), J (CHBr,,) (¹¹)^ () (

1716 (COpBu¹¹),^ (CDGl₃) 1,86, 2,12, 2,74 (Thien-2-ylprotonen), 8,34 (^f)

Beispiel 1

Batrium- (6R, 7R)-3-aceto:gymethyl-7-7- (2~phenyl-5--thien--2-yl-propenamido) — ceph— 3—esa— 4—earbosylat (eis—Isomeres)

690 mg des cis-Isomeres von 2-Phenyl-3-thien-2-ylpropensäure (Herstellung 1) in 20 ml trockenem Methylenenlorid, das 1 Tropfen Dimethylformamid enthielt, wurden bei Raumtemperatur mit 0,29 ml Oxalylchlorid während 8 Stunden behandelt. Durch Verdampfen erhielt man eineorangefarbene gummiartige Masse, die bei 0° gelagert wurde. Das hergestellte Säurechlorid wurde in 15 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise zu einer Losung von 816 mg (6R, 7R) -7-Aminocephalosporansäure und 1,02 ml Triethylamin in 40 ml trockenem Ifethylenchlorid gefügt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das lösungsmittel wurde durch Yerdampfen entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde angesäuert und mit Äthylaeetat extrahiert, wobei man 1,23 g eines Peststoffs erhielt, der in 20 ml Aceton gelöst wurde und mit einer Lösung von 498 mg latrium-2-äthylhesanoat in 5 ml Aceton behandelt wurde. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 840 mg der Titelverbindung erhielt; %_mQ^ (pH-6-Puffer) 263, 320 mn, (£ 15 300, 19 200) X₁^ 241 nm \£ 13 600), diet-Werte (DMSO-dg) umfassen 2,4 (vinylische Protonen), 2,2-2,9 (aromatische Protonen), 0,31 (-HH-).

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Beispiel 2

ffatrium-(6R,7F0-3-aceto±vfflethyl-7-(2, 3-diphenylpropenamido)-ceph-3-eia-4-carboxylat (eis-Isomeres)

448 mg des eis-Isomeren von 2,3-Diphenylpropensäure wurden in das Säurechlorid umgewandelt und zur Acylierung von (6R,7R)-7-Aminocephalosporansäure, wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet, wobei das Titelsalz als weißes Pulver erhalten wurde (240 mg); ^- _v (pH-6-Puffer) 272 mn (C 18 600) TL.- 290 mn

IilciX. Uli»

(C 16 200), dief-Werte (DHSO-dg) umfassen 2,92 (vinylische Protonen), 2,2-2,8 (aromatische Protonen), 0,4 (-UH-).

Beispiel 3

ITatrium-(6R,7R)-5-acetoxviaeth_Tyl-7-(5-phen_iyl-2-thien-2-ylpropenamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (cis-Isomeres)

2,88 ml einer 1,3n-H"atriummethoxidlösung in Methanol wurden zu einer Lösung von 0,86 g des cis-Isomeren von 3-Hienyl-2-thien-2-ylpropensäure (Das et al., J. Med. Chem., 1972, 15, 370) in 10 ml Methanol gefügt. Der nach dem Verdampfen des Methanols erhaltene getrocknete Peststoff wurde in 20 ml Benzol suspendiert, das 2 Tropfen Dimethylformamid enthielt und mit 0,275 ml Oxalylchlorid behandelt. Uach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zu einem Öl verdampft, in 10 ml Aceton suspendiert und bei 0° zu einer lösung von 0,85 g (6R,7R)-7-Aminocephalosporansäure in 10 ml Aceton und 10 ml Wasser, die 0,34 g wasserfreies Natriumcarbonat enthielt, gefügt. Die lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde durch Verdampfen entfernt und die wässrige lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, anschließend auf den pH-Wert 2 unter einer Äthylacetatschicht angesäuert und das Produkt wurde durch weitere Extraktion mit dem gleichen lösungsmittel isoliert. Die vereinten getrockneten Extrakte wurden zu einem gelben Schaum verdampft, der erneut in Äthylacetat gelöst wurde, mit einer lösung von 0,47 g Natrium-2-äthylhexanoat in 10 ml des gleichen lösungsmittels behandelt wurde. Hach 1 Stunde bei 0° wurde der

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Peststoff gesammelt, sorgfältig mit Äthylaeetat und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,88 g des Titelsalzes erhielt; /a?*³+ 72° (C 1,02, H₂O), L_max# (pH-6-Puffer) 228, 260, 315 nm (£ 15 950; 16 400; 16 600), dieT"-Werte (DMSO-dg) umfassen 0,35 (NH), 3,08 (vinylische Protonen), 7,99 (OCOCH₃).

Beispiel 4

(6R, 7R)-3-(Benzothiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(3-Phenyl-2-thien-2-yl-propenamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres)

1,426 g des Hydrochloridsalzes von Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-(benzothiazol-2-yl)-thiomethylceph~3-em-4-carboxylat wurden zwischen 30 ml Äthylacetat und 30 ml Uatriumbicarbonatlösung (3 $ G-ew./Vol.) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und mit 561 mg des cis-Isomeren von 3-Phenyl-2-thien-2-yl-propensäure und 530 mg !!,F-Dicyclohezylcarbodiimid behandelt und die lösung wurde 45 Stunden bei 22° gerührt. Die Reaktion wurde auf 0° gekühlt, filtriert und das Piltrat würde nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Hatriumbicarbonatlösung und Wasser, gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man 1,831 g des rohen Diphenylmethylesters der Titelverbindung erhielt.

1,7 g des vorstehenden Esters wurden in 3 ml Anisol gelöst und mit 12 ml Trifluoressigsäure behandelt. Mach 15 Minuten bei 21° wurden die Reagenzien im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und ÜTatriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die wässrige Lösung wurde mit weiterem Äthylacetat gewaschen und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende Öl wurde mit Äther trituriert, wobei man 350 mg der Titelcarbonsäure als beigefarbenes Pulver erhielt; /julJ^ -292° (C 0,1, DMSO). £_max (EtOH) 321 nm (£ 29 800); /t 255 nm (£ 13 40O)W₁₁₁- (Fujol), 3310 (IT-H), 1752 (ß-Lactam), 1650 und 1520 cm"*¹ (COIlH), die

60 9824/0998

t"-Werte (DMSO-dg) umfassen 1,94 (d, J 9; BH), 3,04 (s; vinylische Protonen), 4,20 (dd; J 9,5; 7-H), 4,80 (d; J 5: 6-H).

Beispiel 5

(6R,7R)-3-(5-Methyl-i,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioineth_iy _i l-₎7-(3-phenyl-2-thien-2-yl-Oropenamido)-ceph-3--em-4-carbonsäure (cis-Isomeres)

Eine Lösung von 2,637 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylceph-3-em-4~carboxylat in 45 ml trockenem Dichlormethan wurde mit 1,177 g des cis-Isomeren von 3-Phenyl-2-thien-2-yl-propensäure und 1,085 g ΪΓ,Η-Dicyclohexylcarbodiimid behandelt und 48 Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt, filtriert und das ELltrat nacheinander mit wässrigem Uatriumbicarbonat, Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Yakuum entfernt, wobei man 1,952 g (nach Chromatographie) des rohen Diphenylme thy !esters der Titelverbindung erhielt. 1,661 g des vorstehenden Esters wurden in 3 ml Anisol gelöst und 12 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde 15 Minuten bei 20° ablaufen gelassen und die Reagenzien wurden im Yakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äther und wässriger Hatriumbicarbonatlösung aufgeteilt und die ätherische Schicht mit weiterer Bicarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wässrigen Schichten wurden mit Äther gewaschen, auf den pH-Wert 1,9 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Yakuum entfernt. Der resultierende Schaum wurde mit Äther trituriert, wobei man 500 mg der Titelverbindung als rosafarbenen amorphen Peststoff erhielt; /aj^ -251° (C 0,2, EMSO), ?L_max (pH-6-Puffer) 272 nm U 18 050), ^_max# (Hujol), 1772 (ß-Lactam)! 1656, 1500 (COlTH). Diet-Werte (DMSO-dg) umfassen 0,24 (d, J 9, NH), 3,03 (s; vinylische Protonen), 4,12 /dd, J 9, 5, 7-H) 4,75 (d, J 5, 6-H), 7,28 (s, CH₅).

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Beispiel 6

(3S , 5R, 6R) -6- ( 3-PhenYl-2-thien-2-yl-propenamiao ) -2,2-dimethylpenaia—3—carbonsäure { eis—Isomeres )

2,88 ml einer 1,3n—Lösung von ITatriummethoxLd in Methanol wurden zu einer lösung von 0,86 g 3-2henyl-2-thien-2-yl-propensäure (eis-Isomeres) in 10 ml Methanol gefügt. Der getrocknete, durch Verdampfen erhaltene !Feststoff wurde in 20 ml Benzol suspendiert, die 2 Tropfen Dimethylformamid enthielten und 0,275 ml Qxalylchlorid wurden zugesetzt. Fach 1 -stündigem Rühren bei Baumtemperatur wurde die Mischung zu einem öligen !feststoff verdampft, der in 10 ml Aceton suspendiert wurde und bei 0° zu einer Lösung von 0,7 g (3S, 5R, 6R)-6-AmLnO^, 2-dimethylpenam-3-carbonsäure in 10 ml Aceton und 10 ml Wasser, die 0,3* g wasserfreies natriumcarbonat enthielten, gefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde durch Verdampfen entfernt und die Lösung mit Äthyl·- acetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat bedeckt und auf den pH-Wert 2 angesäuert und die Penieillansäure wurde in üblicher Weise als Schaum (1,06 g) isoliert. Das Material wurde in 10 ml Äther gelöst und tropfenweise zu 75 ml Petroläther (Ep 40-60°) gefügt. Die Titelverbindung wurde durch !filtrieren als gelber Peststoff gesammelt (0,81 g); &J-q

+ 187° (c 0,82 Diosatt),7t_ra„ (pH-6-Puffer) 315 nm. (£ 8 825),

IRcLKm

IRLKm

die'ir-Werte (DMSO-dg) umfassen 0,49 (-HH), 3,08 (vinylische Protonen), 8,46, 8,54 (gem-Methylgruppen), V _ma„ (Nujol) 1776

JUcUL.

(ß-Laetam).

Beispiele 7-14

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Matrium-(6R,7R)-3T-acetoxymethyl-7- (2-aryl-3-sub stitnierten.. propenamido ) -ceph- 3-em-4-carbosylaten (cis-Isomere )

Eine Lösung des cis-Isomeren der geeigneten 2-aryl-3-substitu ierten Propensäure in trockenem Benzol öder MethylenehloricL, die einige Tropfen trockenes ^,!"-Dimethylformamid enthielt,

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•wurde mit 1 Äquivalent Triäthylamin behandelt und anschliessend mit 1,0 bis 1,2 Äquivalenten Oxalylchlorid. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 0,75 bis 2 Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Säurechlorid v/urde in trockenem Methylenchlorid gelöst und zu einer lösung von 1 Äquivalent (6R,7R)-7-Aminocephalosporansäure in trockenem Methylenchlorid, das 2 Äquivalente Triäthylamin enthielt, gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 bis 3 Stunden gerührt, anschließend nacheinander mit 2n—Chlorwasserstoffsäure und V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand in Äthylacetat v/urde einige Male mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden mit Äthylacetat bedeckt und mit 2n-Ghlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1-2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der resultierende Schaum wurde in Aceton gelöst und mit einer 10 Jo-igen Lösung von Hatriuin-2-äthylhexanoat in Aceton (etwa 1 Äquivalent) behandelt, wobei man das läatriumsalz erhielt, das gesammelt und getrocknet wurde. Die so erhaltenen Produkte sind in der Tabelle 1 aufgeführt.

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r-l
H

CÖ

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O O

•Η Φ .Q

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α ti) ω

(-1

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CN CM

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vD cm r^ cm co cm · cMjß inffl vDCd rHoor^· v_y CM V-* CM^/ CO in rH

CM CM CO

CM O CO CM

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CO

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te-

CJ

CO

P3

OO

CT>

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!Tabelle 1 (Fortsetzung)

(y)

.CONH

CO₀Na

	Beispiel	A	B	(Lösungs- . . mittel)	' ran λ max. (Lösungs mittel)	ε	β-Lactam - y max. cm (Lösungsmittel,	ir-Werte bei 100 MH	X	y	Z
en	11 12	ex CX	\o/^	+ 53° (DMSO) + 55° (DMSO)	260 337 (pH 6-Puifer 253.5 332.5 (pH 6-Pu±'£er	13,250 24,300 18,300 18,300	1750 (Nujol) 1754 (Nujol)	Lösungs mittel	0.43 0.24	3.22 2.16	4.22 4.28 1
09 8 2k /0 998	13	ex	'HCH₂CH₂	+ 83° (H₂O)	263 (H₂O)	15,800	1760 (Nujol)	dg-DMSO d,-DMS0 D	0.59	3.99	4.34
	14	Ph.	CH₃	+ 79.5° (DMSO)	244	14,180	1772 (Nujol)	dg-DMSO	0.70	3.82
								d.-DMSO O
BAD ORIGINAL

Beispiel 15

ylpropenamiäo)-ceT)h-3-eia-4-carboxylai; (cis-Isomeres)

Bas wie in Beispiel 3 besenrieben hergestellte Säurechlorid wurde zur Acylierung von (6R,7R)-7-Andno-S-carbamoyloxyiaethylceph-3-em-4-carbosylat in ähnlicher Weise verwendet, wobei man das Titelsalz erhielt. /«/5°' + 96° (c 0,8 DMSO) ,1 _mw (pH-6-

JL/ *

Puffer) 231,5, 261 und 317 mn (£ 14 800; 15 400; 17 800)^ _w

λ mas..

(¥U3O1) 1750 cm"¹ (3-ILaetam), dieT-Werte (dg-DMSO, 100 MHz) umfassen 0,36 (IH), 3,10 (vinylische Protonen) und 4,32 (7-H).

Beispiel 16

B-Zt 6R, 7a)-7-(3-Phenyl-2-thien-2-yl~Oropenamido ) -ce-ph-3-em- ^-ylmetuyl7-pyridiniuia-4-carbozylat (cis-Isomeres)

4,07 g des cis-Isomeren von (6R,7ß)-3-Acetosymethyl-7-^-phenyl-2—thien-2—yl-propenaIaido7-ceph-3-'em-4-earbonsäure

wurden, zu einer !Lösung von 14,25 g ^Natriumiodid und 4,0 ml Pyridin in 44 ml Wasser bei 80⁰C gefügt und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser auf etwa 100 ml verdünnt und zur Entfernung von ungelöstem !Feststoff filtriert. Das JFiltrat wurde unter vermindertem Druck bei 40⁰C auf ein geringes Volumen eingedampft, mit 2 Kröpfen Methylisobutylketon behandelt und mit ^-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die gelbe Ausfällung des Hydrojodids wurde gesammelt und in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde auf den pH-Wert 4 eingestellt, filtriert und der Bückstand wurde mit einer Mischung von 20 ml Wasser, 20 ml Methylenchlorid und 2 ml Amberlite LA-2-Harz geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, unter vermindertem Druck bei -^40⁰C verdampft und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid gewaschen, wobei man die Titelverbindung erhielt; £aj^ + 29,8° (c 0,-15 in DMSO) (pH-6-Puffer) 227 (<£ 15 000), 258 (C 16 300), 316 nm

Jt

14 800), Ί „_ (Uujol) 1760 cm""¹ (ß-lactam), die 6-Werte

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g 100 H₂) umfassen 0,38 (HH), 3,13 (vinylische Pv ..tonen), 4,30 (dd, 7-H).

Beispiel 17

(6R,7R)-3-Aceto:xyfflethyl-7-/4-acetoxy-2-phenylbut-2-enamiaQ?- ceph-3-ein-4-carbonsäure (cis-Isomeres)

Zu einer lösung von 0,42 g 4-Acetoxy-2-phenylbut-2-ensäure (cis-Isomeres) in 20 ml Toluol wurden 4 Tropfen Dimethylformamid, gefolgt von 0,32 ml Triäthylamin gefügt. Zu der gerührten Lösung wurden 0,18 ml Oxalylchlorid gefügt und die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zur Trockne gestrippt. Der Rückstand wurde in 10 ml Aceton gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,68 g (6R,7R)-3-Aeetoxvmethyl-7-aminoceph-3-em-4--carbonsäure und 0,3 g Hatriumbicarbonat in 15 ml Vfesser gefügt. Die resultierende lösung wurde 2 Stunden gerührt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n—Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), konzentriert und tropfenweise unter heftigem Rühren zu 200 ml Petroläther gefügt. Die Ausfällung wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 10,15 g (17 fo) der Titelverbindung erhielt; 7t_mov (pH-6-Puffer) 251,5 nm (£ 12 800), ^ max 0³^"⁰¹) ^{1774 cm}~¹ (ß-^ctam), die't'-Werte (d_ß-DMSO; 100 MHz) umfassen 0,56 (d, J 8,5 Hz, BH), 3,79 (t, J6Hz, Vinylprotonen), 4,16 (dd, J8y 5 Hg, 7-H).

Beispiel 18

(6R, 7R) -3-Acetoxymethyl-7-(4-methoxy-2-phenyIbut-2-enamido)-ceph-3-em-4~carbonsäure (cis-Isomeres)

Eine Lösung von 0,82 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,39 g des cis-Isomeren von (Z)-4-Methoxy-2-phenylbut-2-ensäure in 40 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, anschließend filtriert und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Aceton aufgenommen und unter heftigem Rühren zu

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einer Jiösung von 3,9 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-amino-ceph-3_em-4—carbonsäure und 1,81 g Hatriumbicarbonat in 60 ml Wasser gefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, anschließend zweimal mit Äther gewaschen, angesäuert (2n-Chlorwasserstoffsäure) und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet, konzentriert und tropfenweise unter heftigem Rühren zu 250 ml Petroläther gefügt. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei man 0,44 g (27 f*) der Tite!verbindung erhielt; BÜ-q + 54° (c 0,75 DMSO), \_m3im 249,5 nm ( £i4 735), N_max# 1780 cm-T (ß-Xactam), dieT-Werte (d_g-DMSO, 100 MHz) umfassen 0,61 (d, HH) · 3,80 (vinylische Protonen) 4,16 (dd, 7-H).

Beispiel 19

(3S, 5R, 6R)-6-(2-Phen,ylbut-2-enamido)-2_r2-dimethylT)enam-3-carbonsäure (cis-Isomeres)

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurde das cis-Isomere von 2-Phenylbut-2-ensäure' in sein Säurechlorid umgewandelt und mit (3S, 5R, •6R)-6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure unter Bildung der Titelverbindung gekuppelt; 2, (pH-6-Phos-

~ max ·

phat-Puffer) 234, 345 nm (<f 7 200, 4 260), ^ ^. (Hu j öl) 1770 (ß-lactam), die T'-Werte (d_g-DMSO) umfassen 0,92 (d, ITH), 3,83 (q, 6Hz vinylische Protonen), 4,3-4,5 (m, 5 und 6 H), 8,42 und 8,52 (gem-Dimethyl).

Beispiel 20

(3S, 5R, 6R)-6-(3-Phen.yl-2-fur-2^yl-propenamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (cis-Isomeres)

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurde das cis-Isomere von 3-Phenyl-2-fur-2-yl-propensäure zur Herstellung der Titelverbindung verwendet; ?t_max# (pH-6-Phosphat-Puffer), 315 nm (£.16 930), M ___ (CHBrJ 1780 cm"¹, die ^-Werte (d.-DMSO.; 100 MHz) umfassen 0,54 (d, IiH), 3,04 (vinylische Protonen), 8,47 und 8,53 (gem-Dimethyl).

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Claims

Patentansprüche

Antibiotische Verbindungen der Gruppe der 7ß-Acrylamidoceph-3-em-4-carbonsäuren und deren nicht-toxischen Derivaten sowie öß-Acrylamido-penam-J-carbonsäuren und deren nicht-toxischen Derivaten, worin die Acrylamidogruppe die

Struktur

A\ CO. NH-

hat, worin A eine Ary!gruppe bedeutet und B eine substituierte oder unsubstituierte Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder eine Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe bedeutet.

2. Antibiotische Verbindung der Formel

O.NH - R H

worin A und B wie in Anspruch 1 definiert sind, G die Bedeutung von >S oder >S —> 0 hat, J eine Gruppe ist, in der 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das die Carboxylgruppe tragende Kohlenstoffatom verbinden und R ein Wasserstoffatom oder ein Medrigalkylthio- oder HIedrigalkoxyrest ist, sowie die nicht-toxischen Derivate davon.

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3· Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel A^ ^CO. NH R

COOH

(ID

worin A und B wie in Anspruch 1 definiert sind, G und R wie in Anspruch 2 definiert sind und P die Bedeutung von Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor oder einer organischen Gruppe hat, sowie deren nicht-toxische Derivate.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel

CO.NH R H

(III)

worin A und B wie in Anspruch 1 definiert sind, G und R wie in Anspruch 2 definiert sind sowie die nicht-toxischen Derivate davon.

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß A und, falls B eine Arylgruppe ist, B einen Phenyl-, Haphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl- oder ÜDetrazolylrest oder einen durch eine oder mehrere Halogenatome, Hiedrigalkyl, IFitro, Cyano, Amino, NiedrigalkylaminOj Diniedrigalkylamino, Medrigalkanoyl, Hiedrigalkanoylamido, Hledrigalkoxy, Uiedrigalkylthio, Carboxy oder Carbalkoxy substituierten Phenyl- oder ITaphthylrest bedeuten oder alternativ. B eine Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Vinyl- oder Prop-1-enylgruppe darstellt, die durch eine Aryl-, Cycloalkyl-, und Qycloalkeny!gruppe oder

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Halogen, Alkoxy, Acyloxy, Carboxy oder Ami:·ο oder substituierte Aminoderivate solcher Gruppen subc ituiert sein kann.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß P eine Methylgruppe; eine Äthylgruppe; eine Gruppe der Pormel

- CH = C^

^Rl0

worin Rg und Rj₀' ^^e gleicht oder verschieden sein können, Wasserstoff, C. _g-Alky!gruppen, C₁-„-Cycloalkylgruppen, ^7-10 ^aralip^na"fci^sclie Gruppen, Cg^p aromatische Gruppen, eine Nitrilgruppe oder Miedrigaikoxycarbonyl sind, bedeutet; oder eine Gruppe der lOrmel -CHpY, ΐ/orin Y die Bedeutung von

worin η ITu 11 oder eine ganze Zahl von 1-5 ist und R^a Medrigalkyl; Phenyl; Phenylniedrigalkyl; C, ,-Alkoxymethyl; Acetoxymethyl; lOrmyl; Carbamoyl; Acetoxy; C^__--Alkoxy; Phenoxy; Benzyloxy; C^_„-Alkylthio; Cyano: Hydroxy; N-Mononiedrigalkylcarbamoyl; ITjlT'-Diniedrigalkylcarbamoyl; IT-(Bydroxyniedrigalkyl)-carbamoyl oder Carbamoylniedrigalkyl ist,

II) Azido, Amino oder Acy!amido,

III) _R ^A

I c - CH,,.C.COR

worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; Cyano; ITiedrigalkyl; Phenyl; Phenyl substituiert

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BAD ORIGINAL

durch. I¹Iuor, Chlor, Brom, Jod, Medrigalkyl, Medrigalkoxy, Nitro, imino, oder Medrigalky!amino; Medrigaikoxycarbonyl; Phenylniedrigalkyl oder C_n. oder C ,--Cycloalkyl; sind und

C
R Wasserstoff; Medrigalkyl; Phenyl; Phenyl substituiert durch Pluor, Chlor, Brom, Jod, Medrigalkyl,-Medrigalkoxy, Mtro, Amino oder Medrigalkylamino; Phenylniedrigalkyl oder Cc oder Cg-Cycloalkyl ist,

IY) -S(O)_nR¹³

worin η Mull, 1 oder 2 ist und R Medrigalkyl; Medrigalka-noyl; Phenylniedrigalkyl; C₁- oder Cg-Cyeloalkyl; Phenyl; Thiadiazolyl; 5-Methyl-f,3,4-thiadiazol-2-yl; Diazolyl; Trikzolyl; Tetrazolyl; i-Methyltetrazol-5-yl; Thiazolyl; TMatriazolyl; Oxazolyl; Oxadiazolyl; Benzimidazolyl; Benzoxazolyl; Benzothiazolyl; Triazolopyridyl; Purinyl; Pyridyl oder Pyrimidyl ist,

T)" -0R^b

worin R Medrigalkyl; Medrigalkenyl; Medrigalkinyl; Medrigcycloalkyl; Medrigcycloalkyl-niedrigalkyl; Phenyl; ITaphthyl; Benzyl; furfuryl; oder jegliche dieser Gruppen, substituiert durch mindestens einen der Substitueiiten Medrigalkoxy, Medrigalkylthio, Chlor, Brom, Jod, I¹Iuor, Medrigalkyl, Mtro, Hydroxy, Carboxy, Medrigalkylcarbonyl, Medrigalkyl sulfonyl, Medrigalkoxy sulfonyl, Amino oder Medrigalkylamino ist,

YI) Acetoxy, YII) -O.CO.R^d

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•worin R C^ „-Alkyl; Cj „-Alkyl, substituiert durch Cyano, Carboxy, Medrigalkoxycarbonyl, Hydroxy, Garboxycarbonyl, Chlor, Brom, Jod oder Amino; C„ „-Alkenyl; Phenyl; Phenyl substituiert durch Hydroxy, Chlor, Pluor, Methyl, Nitro, Amino, Methoxy oder Methylthio; Thienyl; Pyridyl; Cyclo- - hexyl; Cyclopentyl; Cyclopropyl; Sydnon; Naphthyl oder 2-Äthoxynaphthyl ist,

YIII) -O.CO.Q.R^d

■worin R wie vorstehend definiert ist oder Wasserstoff ist, und Q die Bedeutung von 0, S oder IiH hat,

IX) Hydroxy, •hat, ist.

7* Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht—toxischen Derivate Salze üer Carbonsäure sind.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 7j dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Salze des Hatriums oder Kaliums sind.

9. (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-Z2-phenyl-3-thien-2-yl-propenamidg7-ceph-3-em-4-carbonsäure Ccis-Isomeres).

10. (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-/r2,^-diphenyl-propenamidoZ-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres).

11. (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-i3-pkenyl-2-thien-2 -yl-propenamido7-ceph-3-em~4-carbonsäure (cls-Isomeres).

12. (6R,7R)-3-(Benzothiazol-2-yl)-thiomethyl-7-Z3-phenyl-2-thien-2-yl-propenamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres).

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13. (6R,7R)-3-(5-Methyl-1,3* 4-tMadiazol-2-yl)-tiiiometl]yl-7-/3-p]ienyl-2-tliieu-2-yl-propenainido7-cepii-3-em-4-carboiisäure (eis—Isomeres).

14- (3S, 5E-, 6R)-6-Z3~Plieiiyl-2-tliien-2-yl-propenainido7-2,2-dlmethyl-penaia-3-carbonsäure (cis-Isomeres).

15. (6R,7R)-3-Aeetoxymetliyl-7-Z2-tliien-2-ylpeiit-2-enamidq7-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres).

16. (6R,7R)-3-AcetO2ylπethyl-7-^-tllien-2-ylbut-2-enaIllido7-cepli-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres).

17. ( 6R, 7R) -3-Ac etoxymethyl-7-^, 3-DitMen-2-yl-propenamidq7-ceph—3—em—4—carbonsäure (eis—Isomeres).

18. IT-/6R, 7R-7- ( 3-Ph.enyl-2-thien-2-yl-propenamido ) -c eph-3-em-3-ylmethyI7-pyridinium-4-carbo3ylat (cis-Isomeres).

19. (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-Z3-plienyl-2-tliien-2-ylpropenamidq7-ceph.-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres).

20. (6R,7R)-3-Aeetoxymethyl-7-/3-pb.enyl-2-ftir-2-yl-propeiiamidq7-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Itsomeres).

21. (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-Z3-für-2-yl-2-tliien-2-yl-propenamido7-cepli-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres).

22. (6R,7R)-3-Aceto2ymethyl-7-Z3-(4-cyanoplieiiyl)-2-tliien-2-ylpropenamidg7-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres).

23. ( 6R, 7R) -3-Ac etoxymethyl-7-Z5-thien-2-y 1-5-pb.enylpent-2-enamidq7-cepli-3-em-4-carboiisäure (cis-Isomeres).

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24. (6R,7R)-3-Acetosymethyl-7-/2-phenyibut-2-enamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres).

25. (3S,5R,6R)-6-/2-Phenylbut-2-enamidq7 -2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (cis-Isomeres).

26. (3S,5R,6R)-6-i3-5henyl-2-fur-2-yl-propenamido7-2,2-dimetiiylpenam-3-carbonsäure (cis-Isomeres).

27. (6R,7R)-3-Aceto2ymethyl-7-Z4-metho2y-2-phenylbut-2-enamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres).

28. Das Natrium- oder Kaliumsalz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 27.

29. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-28 in einer zur Anwendung in der Huinan— oder Veterinärmedizin angepaßten I¹Orm.

30. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-28 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten bzw. Hilfsstoff.

31. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 29 oder 30 in lösung oder Suspension in sterilem, pyrogenfreiem Wasser.

32. Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 29* und 30, angepaßt zur topischen Anwendung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 zusammen mit einer topischen Grundlage.

33. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 29 oder 30, angepaßt zur Anwendung in der Veterinärmedizin, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 zusammen mit einer

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langwirkenden oder sclinell freisetzenden Base.

34. Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 29 bis 33, enthaltend 10 bis 99 $> einer Verbindung gemäß einem der An-Bprüche 1 bis 28.

35· Zusammensetzungen gemäß Anspruch 34 in Form von Dosisein— heiten, wobei jede Dosiseinheit 50 bis 500 mg einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 enthält.

36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 3?ormel

worin A und B wie in Anspruch 1 definiert sind, G die Bedeutung von j>S oder J>S —^O hat, J eine Gruppe ist, in der 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das die Carboxylgruppe tragende Kohlenstoffatom verbinden und R ein Wasserstoffatom oder eine Medrigalkylthio- oder Fiedrigalkoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ent-.weder

a) eine Verbindung der Pormel .

worin G-, J und R wie vorstehend definiert sind und R^ Wasserstoff oder eine Carboxylgruppen blockierende Gruppe ist,

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mit einem Acylierungsmittel kondensiert, das der Säure

COOH

(TI)

entspricht, oder

h) eine Verbindung der .!Formel

0'

-N,

COOR,

(VII)

worin E, G, J und Hj wie vorstehend definiert sind, wobei jedoch IL nicht die Bedeutung von Wasserstoff hat, mit einer Säure der !Formel (VI) umsetzt, oder

c) falls J die Gruppe

darstellt, worin P eine Gruppe -CH₂X ist, (worin Y wie in Anspruch 6 definiert ist und die unterbrochene Linie, die die 2,3 und 4-Stellungen überbrückt, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder eine Ceph-3-em-Verbindung sein kann), man eine Verbindung der Pormel

Acyl

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(worin Acyl die Gruppe

ist, Cr, "A, B, R und R. und die unterbrochene Linie die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen und P eine Gruppe -CH₂T ist, worin T ein ersetzbarer Rest eines

Uukleophils ist) mit einer nukleophilen Substanz umsetzt, wonach man, falls notwendig, in jedem Ealle jegliche der folgenden Umsetzungen

d) durchführt:

I) !Anwandlung eines & -Isomeren in das gewünschte [\ Isomere,

II) Entfernung jeglicher earbosyl-bloekierender Gruppen,

III) Reduktion einer Verbindung, worin G die Bedeutung von

^> S —^ 0 hat, zur Bildung der gewünschten Verbindung, worin G die Bedeutung von > S hat,

IV) Reduktion einer Verbindung, worin X Azid ist, zur Bildung einer 3-Arainome thy !verbindung,

V) Umsetzung einer Verbindung, worin T Azid ist, mit einem Dipolarophil zur Bildung einer Verbindung mit einem Polyazolring, der mit der 3-Methylengruppe verbunden ist,

VI) Entacylierung einer Verbindung, worin T eine Acylo^ygruppe ist, zur Bildung einer 3-Bydro2ymethy!verbindung, und

VII) Acylierung einer Verbindung, worin X Hydroxy ist, zur Bildung einer 3-Acyloxymethyl— oder 3-Carbamoylo2yme thy !verbindung, und

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e) Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls nach Trennung der Isomeren.

37. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der !Formel (V) ein Cephalosporin der Formel

(IX)

ist, worin R, R. und G wie in Anspruch 36 definiert sind, und P Wasserstoff oder ein Substituent ist und die unterbrochene linie, die die 2,3- und 4-Stellungen überbrückt, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann.

38. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (V) ein Penicillin der Formel

H₂N.

CH

.N

COOR₁
ist, worin R, R₁ und G wie in Anspruch 36 definiert sind.

39- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 36 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung eines Acylierungsmittels durchgeführt wird, daß der Säure.

COOH

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entspricht.

40. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 36 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein Säurechlorid oder ein Säurebromid ist.

41. Verfahren gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die. umsetzung bei -50⁰C bis +50⁰O durchgeführt wird.

42. Verfahren gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei -20⁰C bis +20⁰C durchgeführt wird.

43. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem wässrigen Keton, einem Ester, einem Amid, einem Nitril oder einer Mischung davon durchgeführt wird.

44. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird;

45. Verfahren gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß das säurebindende Mittel ein tertiäres Amin, eine anorganische Base oder ein Oxiran ist.

46. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 36 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß ein Kondensationsmittel verwendet wird.

47. Verfahren gemäß Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsmittel ein Carbodiimid, eine Carbonylverbindung oder ein Isoxazoliniumsalz ist.

48. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 36 bis 39, dadurch ge<kennzeichnet, daß die Acylierung unter Verwendung'eines amidbildenden Derivats der freien Säure durchgeführt wird.

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49. Verfahren gemäß Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß

. als Derivat ein symmetrisches oder ein gemischtes Anhydrid verwendet wird.

50. 2-Phenyl-3-thien-2-yl~propensäure (cis-Ißomeres)..

51. 2-Thien-2-ylpent-2-ensäure (cis-Isomeres).

52. 2-£hien-2-yl-5-phenyl-pent-2-ensäure (cis-Isomeres).

53. 2-Thien-2-ylbut-2-ensäure (cis-Isomeres).

54. 3-Phenyl-2-fur-2-yl~propensäure (cis-Isomeres).

55. 3-(4-Cyanophenyl)-2-thien-2-yl-propensäure (cis-Isomeres).

56. 3-I¹ur-2-yl-2-thien-2-ylpropensäure (cis-Isomeres).

57. 4-Methoxy-2-phenylbut-2~ensäure (cis-Isomeres).

58. 4-Acetoxy-2-phenylbut-2-ensäure (cis-Isomeres).

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