DE2139272A1 - Cephalosponnverbindungen - Google Patents

Description

Die Cephalosporinverbindungen, auf die in dieser Anmeldung Bezug genommen wird, v/erden im allgemeinen unter Bezugnahme auf Cephara (vgl. J. Amer. Chem. Soc. 1962, ^4, 3400) bezeichnet. Der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf das Oephamgrundgerüst mit einer Doppelbindung.

Wo eine gestrichelte Linie die 2-, 3- und^4-Stellungen verbindet, zeigt dies an, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder eine Ceph-3—em-Verbindung sein kann.

3
Es ist gut bekannt, dass Δ -4-Carboxy-eephalosporin Antibioti-.

kaverbindungen sind, die im allgemeinen durch die Formel

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COOH

dargestellt werden, wobei R eine carboxylische Acylgruppe und R einen Substituenten in 3-Stellung bedeuten.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen, die die Gruppe

3-CH₂-C

besitzen, erhalten werden können, indem man Cephalosporinverbindungen, die die Gruppe 3-CH=C^] besitzen reduziert.

Die entstellenden Verbindungen sind entweder nützliche Antibiotika oder sie sind Zwischenprodukte, die nützlich sind zur Herstellung der Antibiotika.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH₀ - CH

(D

COOR

1 2

worin R eine carboxylische Acylgruppe, R Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe bzw, Carboxylschutzgruppe, R* und R , die gleich oder verschieden sein können je ein Wasserstoff atom oder eine organische Substituentengruppe, beispiels-7/eise eine niedrige Alkylgruppe, eine Aryl-niedrig-alkylgruppe,

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eine Arylgruppe (beispielsweise eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, beispielsweise durch Iiiedrigalkyl), eine Cycloalkylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbony!gruppe, eine Aryl-niedrig-alkoxycarbonylgruppe, eine Diaryl-nieörigalkoxycarbonylgruppe, eine niedrige Alkanoylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe, und Z ^S oder > S —f 0 (oc oder ß) bedeuten.

Das erfindungsgeiaässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man

(A) eine Verbindung der Porinel

R-

= C

0OR

(II)

worin'R , R , E , R und Z die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und danach, wenn eine Verbindung der lOrmel

- CH

COOH

(III)

worin R eine carboxylische Acylgruppe, die gleich sein kann wie R , bedeutet, und R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen oder ein nicht-toxisches Derivat davon gewünscht wird, irgendeine der folgenden Reaktionen (B) durchführt, (i) Umwandlung eines /± -Isomers in das gewünschte Δ -Isomere, (ii) Entfernung irgendeiner Schutzgruppe von einer Amino- oder

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-Α

] Carboxylgruppe, (iii) Reduktion einer Verbindung, worin Z /S —> 0 bedeutet, λ'/obei die gewünschte Z = y S-Verbindung ge-

^: bildet wird und (iv) Entacylierung einer Verbindung, νιοτίη

. Ic nicht R entspricht, wobei eine 7-Aminoverbindung gebildet wird und anschliessende Reacylierung, um die gewünschte

. 7-R IiH-Gruppe einzuführen.

< Im folgenden wird die vorliegende Erfindung in Einzelheiten ■- beschrieben, wobei die als Ausgangsmaterial verwendeten Cepha-. losporinderivate die Reduktion (A) und die nachfolgenden Um- : Setzungen (B) und die erhaltenen Produkte näher erläutert werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporinmaterialien

Ceph-3-em-Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, wie es in der deutsehen Patentschrift (Patentanmeldung P 21 03 014.8) näher beschrieben ist, wobei . man eine 3-Phosphoranylidenmethylcephalosporinverbindung, d.h. eine Verbindung, die eine 3-CH=PR,-Gruppe enthält (worin R eine organische Gruppe bedeutet), mit einer Garbonylverbindung der Formel R R .GO umsetzt(R und R besitzen die zuvor gegebenen Bedeutungen).

Die Umsetzung mit der Carbonylverbindung kann durchgeführt werden, indem man die Bestandteile zusammen verrührt, d.h. bei einer Temperatur von -30⁰G bis +100⁰C, gewünsentenfalls in einem inerten lösungsmittel.

; Alternativ können Verbindungen der Formel II, worin mindestens einer der Reste R' und R⁴ eine elektronegative Gruppe bedeutet, hergestellt werden, wie es in der deutschen Patentschrift

(Patentanmeldung P 21 03 014.8) beschrieben

ist, indem man ein 3--^Formylcephalosporin mit einem Phosphorylid * _R umsetzt (worin R, R^ und R die (R)₃P =0' ⁵
V

zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen). Die Umsetzung mit dem

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Phosphorylid kann durchgeführt v/erden, indem man die Verbindungen zusammen bei einer Temperatur von -80⁰O bis +1CO⁰C, gewünschtenfallo in einem inerten lösungsmittel rührt.

(A) Reduktion

Die Reduktion der 3-Vinyl- oder 3-substituierten Vinyl-cephalosporinverbindungen kann gemäss jedem zweckdienlichen Verfahren durchgeführt werden. Die Reduktion sollte so durchgeführt v/erden, dass keine wesentliche Sättigung der Ceph-3-em- oder Ceph-2-em-Systeme erfolgt und dass keine Umsetzungen in der 7-Stellung stattfindet, d.h. Spaltung der Amidogruppe. Die Reduktion kann gleichzeitig die Reduktion einer 1-Oxydgruppe und/oder die Spaltung einer Estergruppe in der 4-Stellung verursachen. Diese gleichzeitige^) Re akt ion (en)-müssen nicht nachteilig sein.

Es wurde gefunden, dass die Reduktion zweckdienlich durch Hydrierung durchgeführt wird, wobei man ein Edelmetall oder eine Verbindung davon als Katalysator verwendet, beispielsweise Palladium auf Tierkohle, beispielsweise bei einer Temperatur von 10 bis 4-0⁰C und einem Druck bis zu 4 Atmosphären. Der Katalysator kann durch die Cephalosporinverbindung vergiftet werden und längere Zeiten zur Umsetzung und grössere Mengen an Katalysator können erforderlich sein. Ein Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass es durchgeführt werden kann, ohne dass Sättigung der Ceph-3-em- oder Ceph-2-em-Systeme stattfindet.

Der Verlauf der Reduktion kann chromatographisch und durch Verschiebung des A_mQT zu niedrigeren Wellenlängeη im UV-Spektrum verfolgt werden, da der konjugierte Chrornophor verkürzt wird.

Andere Reduktionssysteme, die verwendet werden können, schliessen ein Diimine, Zn/Essigsäure, Zn/Ameisensäure und metallorganische Hydride (beispielsweise solche, die sich von Kobalt' ableiten, das in den niedrigsten Wertigkeiten komplexgebunden ist).

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Verbindungen der Formel II kci-viscn in eis- und trans-dornen vorkommen und wenn die looTäeroj; getrennt werden können, kann man finden, dass eine Por;:i .schneller hydriert v/ii-d als die andere. Ss wurde bei;, pielsweirjo gefunden, dass eine cis-3-(2-Cyanoäthyl)-Verbindung schneller hydriert wird als das trans-IsoneTe.

Es kann daher wünschenswert sein, vor der Hydrierung beispielsweise durch Bestrahlung mit ultravioletten Licht oder Gammastrahlen eine Isomerisierung der Ceph&lof;porinverbindung zu .bewirken.

Schutz der Carboxylgruppen

Die Gruppe, die die 4-Carboxylgruppe schützt, kann mit einem Alkohol (einem aliphatischen oder araliphatischen), einem Phenol, einem Silanol, einem £tarinäriol oder einer Säure gebildet werden, die leicht bei einer späteren Stufe der Umsetzung T/ieder abgespalten werden können.

Geeignete Ester umfassen somit Verbindungen, die als 4-Estergruppen Gruppen enthalten, die im folgenden aufgeführt werden:

(i) -GOOGR⁰Ii R , worin mindestens eine der Gruppen R^a, R und R eine Elektrondonorgruppe ist, beispielsweise p-'Iethoxyphenyl, 2,4,6-Trine thy !phenyl, 9-Anthryl, I-Iethoxy, Acetoxy oder Fur-2-yl. Die restlichen R -, R und R^c-Gruppen können V/asserstoff oder organische Substituenten sein. Geeignete Estergruppen dieser Art schliessen ein p-IIethoxybenzyloxycarbonyl und 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl.

(ii) -COOCR⁸T!. R^c, worin mindestens eine der Gruppen R^a, R und R eine elektronanziehende Gruppe ist, beispielsweise, Benzoyl, p-ITitrophenyl, 4-Pyridyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Jodmethyl, Cyanomethyl, Äthoxycarbony!methyl, Arylsulfonylmethyl, 2-Dimethylsulfoniumäthyl, o-Mtrophenyl oder Cyano.

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Die restlichen R^a-j R - und R -Gruppen können 7/asserstoff oder ein organj π eher Substituent sein. Geeignete Ester dieser Art pchlie es en einBenz-oyrne thoxy carbonyl, p-Hitrobenzyloxycax-bonyl, 4-Pyridylinethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl und 2,2,2-Tribronäthoxyearbonyl«

(iii) -CCOOir^R R^c, worin ißindestens zwei der Gruppen R^a, R und R^C Kohlenwasserstoffgruppen sind, wie Alkyl, beispielsweise Lie thy 1 oder Äthyl oder Aryl, beispielsweise Phenyl und die restliche R^a-, R - und R^e-Gruppe, wenn eine vorhanden ist, Y'asserstoff bedeutet. Geeignete Ester dieser Art schliessen ein t-Butyloxycarbonyl, t-Amyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und Triphenylmethoxycarbonyl.

(iv) -CCOR^d, worin R^d Adamentyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-Methyl-. thiophenyl, Tetraliydropyran-2-'yl oder Tetrahydrofur-2-yl bedeutet.

Silylester werden zv/eckdienlich aus einem Halogensilan oder einem Silazan der Formel

R⁴ ₃SiX; R⁴ ₂SiX₂; R^Si.NR^; R⁴ ₃Si.NH.SiR⁴ ₃; R⁴ ₃Si.NH.C0R⁴;

R⁴ ₃Si.NH.CO.NH.SiR⁴ ₃; R⁴NH.CO.NR⁴.SxR^; oder _R ⁴c(0SiR⁴ ₃):

4
IiSiH ^ hergestellt, worin X ein Halogen und die verschiedenen

4
Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, Y/asserstoffatome oder Alkyl-, beispielsweise 1-Iethyl-, Äthyln-Propyl-, Iso-propyl-, Aryl-, beispielsweise Phenyl- oder Aralkyl, beispielsweise Benzylgruppen bedeuten.

Bevorzugte Derivate von Silanolen sind Silylchloride, wie beispielsweise Trimethylchlorsilan und

Die Carboxylgruppen können aus einem Ester durch bekannte Ver fahren regeneriert werden, beispielsweise ist die säure- und

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j - 8 -

Ι basenkatalysierte Hydrolyse. ( "besonders für SiIy 1- und Stannylester) im allgemeinen anwendbar, wie auch enzymatisch katalysierte Hydrolysen, jedoch können wässrige Mischungen .

■ für diese Verbindungen schlechte Lösungsmittel sein und Iso- ; merisierungen, Umlagerungen, Hebenreaktionen und allgemeinen Abbau bewirken, so dass spezielle Verfahren wünschenswert sind. Fünf geeignete Verfahren zur Verseifung sind:

(i) Umsetzungen mit Lewissäuren: Geeignete Lewissäuren für die Umsetzung mit Estern schliessen ein Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber-(2)-Verbindungen. Die Umsetzung mit der Lewissäure kann durch Zugabe eines ITukleophilen, wie Anisol, günstig beeinflusst werden.

(ii) Reduktion: Geeignete Systeme, um die Reduktion durchzuführen, sind Zink/Essigsaure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedri-

■ ger Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium auf Tierkohle und Wasserstoff, Elektrolyse und Natrium und flüssiges Ammoniak.

(iii) Angriff durch Nukleophile: Geeignete JTukleophile sind solche, die ein nukleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise Alkohole, Mercaptane, Thiocyanate und Y/asser.

(iv) Oxydative Verfahren: Beispielsweise solche, bei denen man Y/asserstoffperoxyd und Essigsäure verwendet.

(v) Bestrahlung

Schutz der Aminogruppen

Wenn die 7ß-Acylamidogruppe eine Aminogruppe enthält, kann es notwendig sein, diese währnnd der verschiedenen Reaktionsstufen zu schützen. Die Schutzgruppe ist zweckdienlich eine, die durch Hydrolyse entfernt v/erden kann, ohne dass der Rest des Moleküls

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angegriffen wird, besonders die Lactam- und 7ß~Amidobindungen. Die Aminschutzgruppe und die Veresterungsgruppe in der 4-COCH-Stellung können unter Verwendung des gleichen Reagens entfernt werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, beide Gruppen bei der letzten Stufe der mehrstufigen Synthese zu entfernen. Geschützte Amingruppen schliessen ein Urethan-, Arylmethyl-, beispielsweise Trityl-amino-, Arylmethylenamino-■ SuIfenylanino- oder Enaminsysteme» Solche Gruppen können im allgemeinen durch eins oder mehrere Reagentien, wie verdünnte Mineralsäuren, beispielsweise verdünnte Chlorwasserstoffsäure, konzentrierte organische Säuren^ beispiels?/eise konzentrierte Essigsäure5 Trifluoressigsäure und flüssigem Bromwasserstoff bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise -80⁰C₉ entfernt werden,, Eine zweckdienliche Schutzgruppe ist die t-Butoxycarbonylgruppe₉ die leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder vorzugsweise mit einer starken Säure (beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder flüssigem HP), beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 4O⁰C₉ vorzugsweise bei Zimmertemperatur (15 bis 25°C) entfernt wird«, Eine andere zweckdienliche Schutzgruppe ist die 2₉2,2-Trichloräthoxycar=· bonylgruppe, die durch solche Reagentien, wie Zink/Sssigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrige Alkohole oder Zink/Pyridin entfernt werden kann. Die NHp-Gruppe kann ebenfalls als !TEL+ geschützt werden, indem man das Aminosäurehalogenid als Hydrohalogenid unter solchen Bedingungen verwendet, bei denen die Aminogruppe protoniert bleibt.

Typische Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Entfernung sind in der folgenden Tabelle angegeben:

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Art	Beispiel	gewöhnlicher Name und Analoge usw.	gewöhnliches Ver fahren zur Ent fernung ,
Urethan	HNCOCH0Ph Il C 0	Benzyloxycarbonyl, £-Methoxy	HBr/AcOH (rein) CP3GOOH (rein) flüssiges H3r "bei -800C
Urethan	HNCOC(CH5)j 0	t-Butoxycarbonyl	verdünnte Säure (HGl) CP5COOH (rein)
Urethan	HNCOCHPh9 Il *- 0	Diphenylmethoxyoarbonyl	CP5COOH (rein) verdünntes HCl usw.
Urethan	.HNCO-(1-adamantyl) Il 0	1-Adaiaantyl oxy carbonyl	verdünntes HCl
■Ary !methyl	HNCPh3	lfcityl	I AcOH + r.,0 νe rdünnte s HC1
Sulfenyl	NO2	o-Hi trophenylsulfenyl,, P-I1Ti tr ο	verdünntes HOl . i ■■ ·■_ 0 l(.y .;, j.· t, ,->... ^ ,.'^, i.". ,:' ,./ y '™·τ

Art

Enanin

Arylmethylen

Onium

Urethan

Beispiel

-H

HO

HN.CO.OCH₂CCl₃

gewöhnlicher Name und Analoge usw.

gewöhnliches Verfahren sur Entfernung

ß-Jicarbonyl

H=OXt A'thylacetoacetat R=OH, Acetylaceton

H=Ph Benzoylaceton R=OKe wethylacetoacetat R=C2Hc Propionylaceton und viele andere ß-Diketone

säurelabil in verschiedener Y'eise verdünntes AcOH odeχ HOl usw.

Anil (ähnlich wie zu

ß-Dicarbonyl) aus Salicj^laldehyd 5-Chlorsalicylaldehyd 5,5-Jichlorsalicylaldehyd 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd 3-Hydroxy-pyridin-4-aldehyd

verdünntes HCl Ameisensäure ■

Base

ß,ß,ß-Trichloräthoxy carbonyl

Reduktionsmittel

beispielsweise

Zn/Sssigsäure

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(B) Nachfolgende Umsetzungen

Wenn die entstehende Verbindung eine Sulfinylgruppe in der 1-Stellung enthält, kann diese durch bekannte Verfahren reduziert werden. Dies kann man beispielsweise erreichen, indem man das entsprechende Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalz, das in situ durch Umsetzung mit beispielweise Aeetylchlorid hergestellt wurde, reduziert, wobei man im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes die Reduktion beispielsweise mit ITatriumdithiorit oder durch Jodionen in Form von einer Lösung von Kaliumiodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchführt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -2O⁰C bis +50⁰C durchgeführt werden.

Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe mit ?hosphortrichlorid oder -tribromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugswei-. se bei einer Temperatur von -20⁰C bis +5O⁰C durchgeführt werden.

Ein Vorteil,der mit der Verwendung eines Sulfoxyds verbunden ist, ist der, dass die Verbindung im allgemeinen eine Λ -Verbindung ist.

Wenn die entstehende Verbindung eine Ceph-2-em-Verbindung ist, kann man die entsprechende Ceph-3-em-Verbindung durch Behandlung der ersteren mit einer Base erhalten.

Die Entfernung irgendeiner Schutzgruppe von einer Amino- oder einer Carboxylgruppe kann wie oben beschrieben erfolgen.

Wenn die entstehende Verbindung eine 7ß-Acylamidoverbindung ist, die die gewünschte Acylgruppe nicht enthält, kann die 7ß-Acylamidoverbindung am N deacyliert werden, wobei man die entsprechende 7ß-Aminoverbindung erhält und letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden.

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Geeignete Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporinderivaten mit 7ß-Acylamidogruppen werden in den "britischen Patentschriften Hr.· 1 041 985 und 1 119 806; in der belgischen Patentschrift 2v^rr. 719 712 und in den südafrikanischen Patentschriften Ir. 68/5048 und 68/5527 beschrieben. Ein anderes Verfahren, das nan zur IT-Deacylierung verwenden kann, ist die Säurekatalyse. Beispielsweise kann man die IT-Deformylierung einer 7ß~£¹orinamidogruppe mit Mineral säure bei einer Temperatur von -15°G bis +100⁰C, vorzugsweise +15⁰C bis 40⁰C erreichen. Die N-Defοrmylierung kann ebenfalls mit Hilfe einer lewissäure in einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, erfolgen.

Die erhaltenen Produkte

Die entstehenden Verbindungen der allgemeinen lOrmel III umfassen neue Verbindungen, beispielsweise solche, worin Ir =· R = H bedeutet. Solche neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

COOH

worin R eine carboxylische Acylgruppe und Y Wasserstoff oder eine Cyanogruppe bedeuten und die nicht-toxischen Derivate davon und sie sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen antibakterielle Aktivität gegen einen Bereich von grampositiven und gramnegativen Organismen und sie sind wertvoll in der Human- und Tiermedizin. Sie sind ebenfalls nützlich, um andere substituierte Cephalosporinverbindungen herzustellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel ΪΙΊ und die nicht-toxischen Derivate davon, beispielsweise Salze mit Basen (wo sie anwendbar sind) und Säureadditionssalze (v/o sie anwendbar sind), sind

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Antibiotika mit beachtlicher Aktivität. Verbindungen der For-Hiel III, worin R = R = H bedeuten, sind besonders bevorzugt. Der Ausdruck "nicht-toxisch", wie er bei den Verbindungen der Formel III verwendet wird, bedeutet solche Derivate, die in den Dosen, wie sie verabreicht werden, physiologisch annehmbar sind.

Salze, die aus den erfindungsgoLiässen Verbindungen gebildet v/erden können, schliessen ein (a) Salze mit anorganischen Basen, wie mit Alkalimetallen, beispielsweise mit Natrium und Kalium und mit Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium und Salzen mit organischen Basen, beispielsweise mit Procain und Dibenzyläthylendiaminsalze und (b) Säureadditionssalze von irgendwelchen möglichen basischen Funktionen, beispielsweise Amino, beispielsweise mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, p-Toluolsulfon- und Hethansulfonsäure. Die Salze können ebenfalls in Form von Resinaten gebildet werden, beispielsweise mit einem Polystyrolharz, das Amino-, quaternäre Amino- oder Sulfonsäuregruppen enthält, oder mit einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, beispielsweise ein polyacyclisches Säureharz. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, d.h. es kann ein Mischpolymerisat von Styrol und Divinylbenzol sein, das die geeigneten Gruppen enthält.

Eine wichtige Reihe von erfindungsgemässen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁶-CHCONH

CH₂. CH₂Y _(IV)

COOH

worin R eine aromatische Gruppe, beispielsweise eine Phenyl oder eine durch Halogen, Hydroxy, Medrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkano3>·!, ITiedrigalkoxy oder Hiedrigalkylmercapto substituierte Phenylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe (besonders eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige heterocyclische

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Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie S, N und 0 enthält, beispielsweise Thien-2-yl oder Thien-3-yl), X Wasserstoff, Amino, substituiertes Amino (beispielsweise Acylamido), Hydroxyl, substituiertes Hydroxyl (beispielsweise Acyloxy) oder Carboxyl und Y Wasserstoff oder Cyano bedeuten und die nicht-toxischen Derivate davon.

Verbindxüigen der Formel IV besitzen antibakterielle Aktivität gegen einen Bereich von grampostiven und gramnegativen Organismen und sie sind in der Human- und in der Tiermedizin von Wert. i

Die Verbindungen der Formel IV oder die Salze davon können verwendet werden, v/o X nicht Wasserstoff ist, als Mischung der Diastereoisomeren oder in einer der reinendiastereoisomeren Formen. Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel IV, worin die Säure R CH(X )COOH der D-Reihe angehört. Die Derivate von D(-)-Phenylglycin und die Salze dieser Derivate sind von besonderem Interesse.

Eine besonders wichtige Verbindung der allgemeinen Formel IV ist 7ß-(D-2^Araino-2-phenylaeetamido)-3-äthyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

" ^ CH. CO. NH 1 ^ ι (_V)

+NH₃

7ß- (D-2-Amino-2-phenylace tamido) ^-äthylceph^-em^-carbonsäure ist ein Breitspektrumantibiotika, das gegenüber grampositiven und gramnegativen Organismen, wie in In-vitro-Versuchen gezeigt werden konnte, aktiv ist. Es ist im wesentlichen gegenüber dem Abbau in vivo resistent, wie durch Tierversuche gezeigt werden konnte. Eine besonders v/ichtige Eigen-

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: schaft dieser Verbindung ist, dass sie bei oraler Verabreichung gut resorbiert wird und hohe Blutr/erte ergibt. Bei der oralen Verabreichung hat sie eine bemerkenswerte Aktivität. Es soll bemerkt werden, dass die Absorption von dem Subjekt nach oraler Verabreichung sehr wünschenswert ist.

Eine v/eitere Reihe von Verbindungen, die mit denen der Formel V verwandt sind, sind Verbindungen der Formel

T 8

v/orin R und R , die gleich oder verschieden sein können, niedrige Alkylgruppen (C₁ - C.) bedeuten, besonders Methyl oder Äthyl und R und Y die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und die Salze dieser Verbindungen. Solche Verbindungen können in isomeren Formen vorkommen (vgl. J. Org, Chem. 1966* J51.» 897)«

1 5
Die Gruppen R und R in den obigen Formeln können eine grosse

Vielzahl von Acylgruppen bedeuten, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome W enthalten. Spezifische Acylgruppen werden im folgenden angegeben, wobei in dieser Liste nur Beispiele aufgeführt sind:

(i) fr^n^n⁰^" ' ^v/orin R^{U eirLe} Aryl- (carboxylische oder heterocyclische), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cyclohexadienyl- oder eine nicht-aromatische heterocyclische oder mesoionische Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten. Beispiele schliessen ein Phenylacetyl, substituiertes Phenylacetyl, beispielsweise Fluorphenylacetyl, Nitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl, Methoxyphenylacety1, Methylphenylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl, H,N-Bis-(2-Chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2- und 3-ylacetyl, 4-Isoxazolyl und substituiertes 4-Isoxa-

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zolylacetyl, Pyridylacetyl, Tetrazolylacetyl oder eine Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-ylgruppe sein, wobei die Arylgruppe beispielsweise eine Phenyl- oder Halogenphenyl-, beispielsweise eine Chlor- oder Bromphenylgruppe sein kann. Eine Acylgruppe dieser Art ist 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol~4-yl~acetyl.

(ii) ^n^2n+1^^~ ' ^wori^{n n e}i^ne ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Alky!gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen oder durch eine Cyanogruppe, eine Oarboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO.COOH) substituiert sein. Beispiele von solchen Gruppen schliessen ein Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Butylthioacetyl.

(iii) ^c _n ^H2n-1^G0~ ' ^{worin n e}i^ne ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder ,verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist Allylthioacetyl.

R^V _u

(iv) u i worin R die zuvor unter (i) gegebenen R OC-CO-

R^W

Bedeutungen besitzt und zusätzlich Benzyl sein kann und R^v und R , die gleich oder verschieden sein können, je Y/asserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Niedrigalkyl bedeuten. Beispiele solcher Gruppen schliessen ein Phenoxyacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Ilethylthiophenoxyacetyl.

(v) R worin R^u die zuvor bei (i) gegebene R^US-C-CO-

Bedeutungen besitzen und zusätzlich Benzyl sein kann und R^v und R^w die unter (iv) gegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele

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solcher Gruppen schliessen ein S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl iind S-Benzylthi ο acetyl.

(vi) R^uZ(CH₂)_mCO- , v/orin R^u die unter (i) gegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich Benzyl sein kann,'Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl.

(vii) R CO- , worin R die bei (i) gegebenen Bedeutungen besitzt. Beispiele solcher Gruppen umfassen Benzoyl, substituiertes Benzoyl (beispielsweise Aninobenzoyl), 4-Isoxa.zolyl- und substituiertes 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonjrl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl ( beispielsweise 2-Athoxynaphthoyl), Chinoxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (beispielsweise 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl). Andere mögliche Substituenten für Benzoyl schliessen ein Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Phenyl, substituiert durch Carboxy, Alkylaraido, Cycloalkylernido, Allyamido, Phenyl-niedrig-alkylainido, Korpholinocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Tetrahydropyridino, Purfurylamido oder li-Alkyl-N-anilino oder die Derivate davon, und solche Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-Stellungen stehen. Beispiele solcher substituierten Benzoylgruppen sind 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Methylamidobenzoyl und 2-Carboxybenzoyl< Wenn die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isoxaz-olylgruppe bedeutet, können die Substituenten die gleichen sein, wie sie unter (i) angegeben wurden. Beispiele solcher 4-Isoxazolylgruppen sind 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbonyl und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbonyl.

(viii) R^U-CH-CO- , v/orin R^u die unter (i) gegebenen Bedeutun-"

gen besitzt und X Amino, substituiertes Anino (beispielsweise Acylamido oder eine Gruppe, die durch Umsetzung der -X -Aminoacylamidogruppe in der 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder

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-- - 21-392T2 ■■

Keton, "beispielsweise Aceton, llethyläthylketon oder Xthylacetoacetat erhalten wurde, Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Azido, Iriazolyl, letrazolyl, Cyano, Halogeno, Acyloxy (beispielsweise Pormyloxy oder ITiedrigalkanoyloxy) oder eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet. Beispiele von solchen Acylgruppen sind -Aminophenylacetyl und -Carboxyphenylacetyl.

R^X

(ix) ι , worin R^x, R^y und R^z, die gleich

R^y-C-CO-

1«

oder verschieden sein können, je Niedrigalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder R^x Wasserstoff bedeuten. Ein Bei spiel einer solchen Acylgruppe ist Triphenylmethylcarbonyl.

(x) R^u-JiH-CO- , worin R^u die bei (i) gegebenen Bedeutungen besitzt und weiterhin Wasserstoff, Hiedrigalkyl oder durch Halogen substituiertes Niedrigalkyl bedeutet. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist

CH₂

^(CH2>

\ , worin X die bei (viii) oben gege- J^Z0

benen Bedeutungen besitzt, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist 1-Aininocyclohexancarbonyl.

(xii) Aminoacyl, beispielsweise R^⁷CH(ITH₂). (CH₂)_nC0- , worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 oder ITH₂. ^c _n ^H _2riAr(CH₂)_IttCO bedeutet, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 und η 0, 1 oder 2 bedeutet, R^w ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine oben bei R^u definierte Gruppe bedeutet und Ar eine Arylengruppe, beispielsweise p-Phenylen oder 1,4-3Japhthylen bedeutet. Beispiele von solchen Gruppen sind in der britischen Patentschrift ITr. 1 054 806 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetyl-

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: - 20 -

' gruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schliessen ein beispielsweise 5-Aminoadipoyl, das sich von natürlich vorkönnenden Aminosäuren ableitet und Derivate davon, beispielsweise M-Benzoyl-5-aminoadipoyl.

(xiii) Substituierte Glyoxyylgruppen der !Formel R .00.CO-, worin R^" eine aliphatisch«, araliphatisch^ oder aromatische . Gruppe, beispielsweise eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (P, Cl, Br oder J), Methoxygruppen, Eethylgruppen oder Aminogruppen oder ein kondensierter Benzolring sein können. Eingeschlossen in diese Gruppe sind ebenfalls <X-Carbonylderivate der obigen substituierten Glyoxylylgruppen.

. (xiv) !Formyl

Wenn die Verbindungen hauptsächlich als Zwischenprodukte ver—

1 ! wendet werden sollen, sind wichtige Bedeutungen der Gruppe H :

(xv) Hydrocarbyloxycarbonyl- und substituierte Hydrocai^byloxycarbonylgruppen (worin die 7-Aminogruppe !Teil eines Urethans bildet), beispielsweise liiedrigalkoxycarbonylgruppen (wie Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonylgrupk pen), Halogen-niedrig-alkoxycarbony!gruppen, beispielsweise 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, 4-^;l<Iethoxybenzyloxycarbonyl-> Diphenylmethoxycarbonyl-und 4-Nitrobenzyloxyc8.rbony!gruppen und Cycloalkoxycarbonylgruppen, beispielsweise Adamantyloxycarbonyl.

(xvi) Halogenformyl, beispielsweise Chloroformyl.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls neue Verbindungen der allgemeinen Formel

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(VII)

COOR

2
worin Z, R und Y die oben gegebenen Definitionen bedeuten und die Säureadditionssalze und die Salze mit Basen davon» Säureadditionssalze schliessen die Salze mit Hydrocarbylsulfonsäuren, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Salpetersäure, ein«

Verbindungen der Formel VII können acyliert werden, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel III erhält und wobei man gewünscht enf alls eine Verseifungsstufe durchführen Υ?.ώά,

Verabreichung

Die erfindungsgenässen Verbindungen können zur Verabreichung auf jede zweckdienliche Weise formuliert v/erden analog anderer Antibiotika.. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel III oder ein nicht-toxisches Derivat davon, beispielsweise ein Salz (wie es zuvor definiert wurde) enthalten, und die geeignet sind, dass man sie in der Human- oder Veterinärmedizin verwenden kann. Solche Zusammensetzungen können für die Verwendung auf bekannte Weise mit Hilfe nötiger pharmazeutischer Trägerstoffe oder Hilfsmittel formuliert v/erden.

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel III oder ein nicht-toxisches Derivat davon (wie es zuvor erwähnt wurde) zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Hilfsmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen., die geeignet ist, durch den gastroinestinalen Trakt absorbiert zu werden. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in

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Binheitsdosisform vorliegen und können "bekannte Trägerstoffe, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziensclileim, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon,, Füllstoffe, beispielsv/eise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Pol3^räthylenglykol, Siliciumdioxyd, Desintegrationsmittel, beispielsweise Kartoffelstärke oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Hatriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäss bekannten Verfahren überzogen v/erden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere usw. vorliegen oder sie können als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit V/asser oder anderen geeigneten Trägerstoffen vor der Verwendung formuliert sein. Solche flüssigen Präparationen enthalten bekannte Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiurnstearatgel oder hydrierte geniessbare Fette, Emulgiermittel, beispielsv/eise Lecithin, Sorbitanmono-oleat oder Gummi arabicum, nicht-wässrige Trägerstoffe, die eingearbeitet sein können, können geniessbare Öle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylenalkohol sein, Präservative, beispielsv/eise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Suppositorien enthalten bekannte Suppositoriengrundstoffe, beispielsweise Kokosbutter oder andere Glyceride.

Zusammensetzungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit zugefügten Konservierungsstoffen vorliegen. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägerstoffen vorliegen und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendier-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulver vorliegen zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser, bevor er verwendet wird.

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Die Zusammensetzungen können ebenfalls in geeigneten Formen vorliegen zur Absorption durch .die Schleimhautmeiiibran der Nase und der Kehle oder durch bronchiale Gewebe und sie können zweckdienlich in Form von Pulver oder flüssigem Spray oder Inhalationsmitteln, Lutschbonbons oder Tinkturen für die Kehle vorliegen. Für die Medikation der Augen oder Ohren können die Präparationen in einzelnen Kapseln, in flüssiger oder semifester Form vorliegen oder sie können als Tropfen usw. verwendet v/erden. Topische Anwendungen können in hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen als Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen, Puder usw. formuliert sein.

Für die Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen beispielsweise als Präparation für Säugetiere hergestellt werden, entweder in Grundstoffen, die lange wirken oder die den Wirkstoff schnell abgeben.

Die Zusammensetzungen können von 0,1 $ an aufwärts, vorzugsweise von 10 bis 99 ^cß> des aktiven Materials enthalten, abhängig von der Art der Verabreichung. Wenn die Zusammensetzungen in Dosiseinheiten vorliegen, enthält jede Dosiseinheit vorzugsweise bis 500 mg des aktiven Bestandteils. Die verwendete Dosis für erwachsene Menschen liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 3000 mg, beispielsweise im Bereich von 1500 mg pro Tag, abhängig von der Art und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln, wie mit Antibiotika, beispielsweise mit anderen Cephalosporinen, Penicillinen oder Tetracyclinen, verabreicht v/erden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

In den Beispielen wurden, wenn nicht anders angegeben, (1) die optischen Drehungen bei 19 bis 30° bestimmt. (2) Die Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

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(3) Alle Kieselgele wurden von der Merck AG-, Darmstadt, Deutschland, gekauft. (4) Die Protonmagnetische Resonanz (PMR) Spektren wurden bei 60 oder 100 IvIHz "bestimmt. Die Kupplungskonstanten (J) sind- nicht zugeordnet. Die Signale werden als Singletts (s), Doubletts (d), doppelte Doubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q), doppelte Quartetts (dq.), AB-Quartetts (AB-qJ, Quintetts (qu) und Hultipletts (m) bezeichnet.

System B ist n-Butanol:Äthanol:Wasser = 4:1:5» im Gleichgewicht bei Zimmertemperatur, wobei die obere Phase als Entwickler auf absteigende V/eise verwendet wird, im G-leichgewicht mit der unteren Phase, wobei man Whatman ITr. 1 Papier, gepuffert auf pH 6 mit 0,05m-Natriumdihydrogenphosphat verwendet.

System G ist Äthylacetat:n-Butanol:0, Im-Natriumacetat pH 5 = 8:1:8, im Gleichgewicht bei 38⁰C, wobei die obere Phase auf absteigende Weise als Entwickler verwendet wird und im G-leichgewicht mit der unteren Phase bei 38⁰G steht, wobei man ein Ir. 1 Whatman Papier verwendet, das mit 0,im-TTatriumacetat auf pH 5 gepuffert ist«

Niedrigsiedende Petroläther ist die Fraktion, die bei 40 bis 60 C sieded. Methylenchlorid wurde über basischem Aluminiumoxyd Woelm, Qualität I, getrocknet. Die Dünnschichtchromatographie wurde aufwärts an Platten mit Siliciumdioxyd von Merck durchgeführt. <

Soweit wie möglich wurden die analytischen Werte von Solvaten durch Prüfung der geeigneten Merkmale der Spektren bestätigt.

Rp bedeutet den Rj,-\Yert, dividiert durch den von 3-Acetoxymethyl-7ß-(phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

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BeiSOiel 1

(a) Diphenyliriethyl-3-äthyl~7ß-( 2-thienylacetamido )-ceph-3-em-4~carboxyla,t

Durch eine Suspension von 10bigem Palladium auf Tierkohle (12,77 g, 0,012 g Atome) in reinem Tetrahydrofuran (500 ml) leitete man während 15 Hinuten Wasserstoff. Eine Lösungs aus Diphen3rlmethyl-7ß-(2-thienylacetaiiiido)-3-vinylceph-3-em-4~ carboxylat (5,02 g, 9,7mMol) in reinem Tetrahydrofuran 6250 ml) ■wurde zugefügt und die Mischung wurde heftig in einem Wasserstoff strom während 4-5 Minuten gerührt. Das System v/urde mit Stickstoff gespült und der Katalysator wurde durch !Filtration der Suspension durch ein Kieselgurbett entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand (4,99 g) wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (3,11 g, 62 $) in Form von Nadeln, Fp 135 bis 137⁰C,erhielt, l\7^² + 32,8° (c 1,0, GHGl₅), A^endepunkt,(A'tOH) 256 nm (£6 850), V_mQV (CHBr^) 3420 (NH), 1782 (ß-Lactam), 1722 (CO₂R), und 1690 und 1515 cm (COHH), T(CDCl₅) 3,46 (HH, d, J9 Hz.), 4,3 (C(₇)-H, dd, J 9 und 4,5 Hz.), 5,1 (C/₆)-H, d, J 4,5 Hz.), 6,19 (CH₂CO), 6,65 und 6,76 (Cz₂N-CH₂, AB-q., J 18 Hz.), 7,49 und 7,8 (-CH₂CH₅, 2 Paare von q, ABX₅-System, J_AX=J_BX 7, und J^ 13 Hz.), und 8,98 (CH₂-CH₅, t, J Hz.)

Analyse;
^C28^H26^N2°4^S2

Berechnet: C 64,9 H 5,505 N 5,4 S 12,35 $ Gefunden: C 65 2 H 5,1 N 5jO S 12,4 ^

(b) Diphenylmethyl-7ß-amino-3-äthyloeph-3-em-4 carboxylat

Eine Suspension aus Phosphorpentachlorid (2,02 g, 9,65 mMol) in Methylendichlorid (15 ml) v/urde bei 16⁰C während ca. 10 Minuten gerührt (die Iiö^ng war beinahe vollständig). Eine

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Lösung von trockenem Pyridin (763 mg, 9,65 rnMol) in Methylendichlorid (11,5 ml) wurde während einer 5-Minutenperiode zugefügt und die entstehende Suspension wurde während 10 Hinuten auf 25 C erwärmt. Nachdem man die Mischung auf 16⁰G gekühlt hatte wurde eine Lösung aus Diphenylmethyl-3-äthyl-7ß-(2-thienylacetar:ddo)-ceph-3-em-4-ca.rboxylat-(2,23 g, 4,3 mLIol) in Hethylendichiorid (20 ml) zugefügt und die orange Lösung wurde bei 16 C während 2 1/2 Stunden gerührt. Die liischung wurde langsam (während 15 Minuten) in eine heftig gerührte Lösung von Methanol ( 3 ml) in Methylendichlorid (12 ml) einlau-■fen gelassen. Die entstehende Lösung wurde mit einem Überschuss an gesättigter wässriger ITatriunbicarbonatlÖsung gerührt, bis der pH-Wert der wässrigen Phase bei 7 blieb. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Benzol wurde von dem Rückstand abdestilliert, um .Spuren von Pyridin als Azeotrop zu entfernen und der zurückbleibende Gummi wurde mit Äther verrieben, wobei man den 7-Aminoester (1,16 g, 67 fi) in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhielt, Fp 141 bis 142° (Zersetzung), ?² + 4,2° (c 1,0, GHOl,), A_w_ (JLtOH) 264 bis 268 nm, .

j Π10Λ

( £ 5 680), V (Kujol) 3420 und 3350 (NHp), 1760

(ß-Lactara) und 1720 cm (CO₂R), T (DIISO-d^b) 3,04 TCH Ph₂) 5,00 (C₍₇₎-H, d, J 4,5 Hz.), 5,19 (C₍₆₎-H, d, J 4,5 Hz.), 6,37 und 6,61 (G/p^-CHgt AB-q, J 18 Hz.), ca. 7,7 (-CH₂CH₇, Komplex teilweise durch JJLISO-Banden gestört), und 9,00 (-CH₂CH₅, t, J 7 Hz.).

Analyse; C₂₂H₂₂N₂O₃S.1/2H₂O

Berechnet: C 65,3 H 6,0 N 6,9 S 7,9 1» Gefunden: C 65,7 H 5,6 N 6,8 S 8,4 %

(c) Diphenylmethyl-7ß-(D-2-t-butoxycarbon7/-lamino-2-phenylacetanido)-3-äthylceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung aus Diphenylmethyl-7ß-amino-3-äthylceph-3-em-4-carboxylat (1 g, 253 mHol) in Methylendichlorid (14,5 ml) mit

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Dicyclohexylcarbodiiinid (521 mg, 2,55 mliol) wurde langsam jährend 10 Ilinuten) mit einer Lösung von D-2-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylessigsäure (640 mg, 2,55 Millimol) in IT,Ii-Dimethylformamid (13 ml) behandelt. Die Mischung wurde heftig bei 20° während 1,75 Stunden gerührt und dann während 18 Stunden bei 5° gehalten. Ausgefallener Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol-Athylacetat (4:1) aufgenommen (ein Teil des Dicyclohexylharnstoffs wurde durch Filtration entfernt) und an Merck Kieselgel (0,05 bis 0,2 mm, 40 g) chromatographyert. Fraktionen, die Material mit ähnlichen Y/anderungsgeschwindigkeiten an tlc-Platten enthielten (R_f ca. 0,8; Benzol:Äthylacetat = 3:1),wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand in Äthylacetat wurde in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) gegossen, wobei man die Titelverbindung (1,06 g, 66,7 $) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt, Fp 123 bis 125° (Zersetzung), ^

- 16,5° (c 0,97, CHCl₃), .\_max (ÄtOH) 263,5 nm.

(£ 6 400), O _aY (CHBr^) 3470 (KH), 1790 (ß-Iactara), 1725

ILL ei Λ. ]} ·<

(CO₂R), und 1700 und 1500 cm" (COITH), T (CDCl₃) 3,11 (CH Ph₂), 3,3 (COl-IH, d, J 9 Hz.), 4,30 (IfH CH, d, J 7 Hz.), 4,31 (Cz₇V-H, dd, J 4,5 und 9 Hz.), 4,81 (IJHOH, d, J 7 Hz.> 5,13 (C(₆)-H, d, J 4,5 Hz.), 6,71 und 6,93 (C^-CH₂, AB-q, J 18 Hz.) ca. 7,56 und 7,76 (CH₂CH₃, 2 Paare von q., ABX₃-SyStem, J^_x=J-BX 7, und J_AB 13 Hz.), 8,6 (C/CH^ )

und 9,01 (CH₂CH₃, t, J 7 Hz).

. τ Czt-HrtryN-zO/rS

Analyse: 35 37 3 6

Berechnet: C 67,0 H 5,95 N 6,7 S 5,1 $ Gefunden: C 66,8 H 6,2 N 6,5 S 4,9 $

(d) 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetariido)-3-äthylceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoressigsäuresalz

Diphenylmethyl-7ß-(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-3-äthylceph-3-em-4-carboxylat (936 mg) und Anisol (0,95 ml) wurden mit Trifluoressigsäure (3,8 ml) behandelt.

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Nach 5 Minuten bei 23° wurden die lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (das etwas Trifluoressigsäure enthielt) und Äthylacetat verteilt. Die Äthylacetatlösung- wurde mit weiteren Mengen verdünnter Trifluoressigsäure extrahiert und die wässrigen lösungen wurden vereinigt, Hach Entfernung von Spuren von Äthylacetat aus der wässrigen Phase im Vakuum wurde die Lösung gefriergetrocknet, wobei man die TiteIverbindung (560 mg, 79 $ nach dem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd) als amorphen Peststoff erhielt, Pp ca. 150° (Zersetzung), faj^ + 69,4° (0 1,0, 1 $ HaHCO₃), A^_x (0,1 m-PH 6 Phosphatpuffer) 261 nm ( £ 7 550), V_max (-^TuJ^o1) 1760 (ß-Lactam), 1675 und 1530 (COIiH) und 1670 crri (CP₃ T(DHSO-Cl⁶) 0,48 (KH, d, J 9 Hz.), 1,2 C⁺HH₅ sehr breit), (2,52(Ph), 4,32 (C₍₇₎-H, dd, J 9 und 4,5 Hz.), 4,93 (CH-NH), 5,00 (C(₆j-H^ _d) j- _4>5 Ez.), 6,47 und 6,72 (C/^-CH^ AB-q, J 18 Hz.), 7,5 bis 7,9 (CH₂ CH₃, AB-Teil des ABX-Systems, teilweise durch DLISO-Banden nicht erkennbar) und 8,96 (CH₂CH,. t, J 7 Hz.).

Ayial "xrc*c» · Γ* TT T? TT O ^i

■ I I IHlJJ₁IB -HIM I U ^_ W J J Ο

Berechnet: C 46,3 H 4,5 P 11,6 N 8,5 S 6,5 $ Gefunden: C 45,9 H 4,2 P 11,7 N 8,6 S 6,4 $

Beispiel 2

(a) Diphenylmethyl-3-(cis-2-cyanovinyl)-7ß-(2-thienylacetamido ) _i -ceph-3-6ra-4-carboxylat

Eine Lösung aus Cyanomethylentriphenylphosphoran (3>77 g, 12,5 MilÜmol) in trockenem Methylenchlorid (45 ml) wurde bei -20 langsam (während ca. 20 Minuten) zu einer Lösung von Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (6,48 g,' 12,5 Millimol) bei -20° gegeben. Nach 40 Hinuten bei -20° wurde die Lösung mit N-Chlorwasserstoffsäure (45 ml) und Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, in Benzol-Äthylacetat (8:1), wurde an Kieselgel von Merck (0,02 - 0,5 mm, 380 g) chromato-

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graphiert. Fraktionen, die Material mit ähnlichen Y/anderungsgeschwindigkeiten an T.L.C.-Platten enthielten (R-, ca. 0,6) wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,76 g, 40 yi) wurde aus Aceton-niedrig siedendem Petroläther umkristallisiert, wobei man die eis-Cyanoviny!verbindung (2,26 g, 33 /i) in Form feineg !Tadeln erhielt, Pp 171,5 bis 172,5° (Zersetzung), /JyJ^ - 258° (c 1,0, OHCl₃), A_max (ÄtOH) 318 um. ( £ 17 700), >> _v (CIIBr_x) 3415 (1ΠΪ), 2230

1796 (ß-Lactam), 1728 (CO₂R und 1690 und 1512 cm

(COXH), T(CDCl₃) 2,9 und 4,8 (CH=CH, zwei d, J 12 Hz.),

3,44 (NH, d, J 9 Hz.), 4,1 (C_(?)-H, dd, J 4,5 und 9 Hz.),

5,02 (C₍₆₎-H, d, J 9 Hz.), 5,89 und 6,29 (C(₂yCH₂, AB-(I, J 18 Hz.), 6,19 (CH₂CONH, Singlett).

Analyse: C₂QH₂₃N₃O-S₂

Berechnet: C 64,3 H 4,3 N 7,75 S 11,85 1° Gefunden: C 64,2 H 4,4 N 7,5 S 11,5 #

(b) Diphenylmethyl-3-(2-cyanomethyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-c8.rboxylat

Durch eine Suspension von 10bigem Palladium auf Kohle (9,59 g, 0,009 g Atome) in reinem Tetrahydrofuran (100 ml) leitet man während 15 Minuten Wsserstoff. Sine lösung aus Diphenylmethyl-3-(2-cis-cyanovinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (4,068 g, -7,5 Hilliraol) in reinem Tetrahydrofuran (100 ral), das man mit Yfasserstoff gesättigt hatte, wurde zugefügt, die Llischung wurde heftig während 4 Stunden in einem Wasserstoffstrom gerührt. Das System wurde mit Stickstoff gespült und der Katalysator wurde durch Filtration der Suspension über ein Kieselgurbett entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das noch wesentliehe Mengen der Vinylverbindung, die man als Ausgangsmaterial verwendet hatte, enthielt. Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei man das Rohmaterial und 10biges Palladium auf Kohle (12,75 g, 0,012 gAtome ) verwendet, wobei aber in diesem Fall

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die Viny !verbindung in Tetrahydrofuran langsam zu der Katalysatorsuspension zugefügt wurde und die gesamte Reaktionszeit auf 8 1/2 Stunden erhöht wurde. Das so erhaltene Produkt (ca. 3,8 g) in Chloroform wurde an Merck Kieselgel (0,05 bis 0,2 mm, 100 g) mit Chloroform und Chloroform-Äthylacetat (8:1) für die Elution chronatographiert. !Fraktionen, die Material mit ähnlichen Y/anderungsgeschwindigkeiten an T.L.C.Platten enthielten (R^ ca. 0,5 und 0,4, unter Verwendung von Benzol:i*ithylacetat = 8:1) waren die eis-Cyanoviny !verbindung, die man als Ausgangsmaterial verwendet hatte (300 mg) und die · rohe Cyanoäthylverbindung. Das letztere Material wurde durch Chromatographie (wie oben) und anschliessende Kristallisation aus Chloroform gereinigt, wobei man Stäbe aus reiner Cyanoäthylverbindung erhielt (1,87 g, 46 $) in Form des Solvats, Pp ca. 97° (Zersetzung, dann teilweises.Festwerden und erneutes Schmelzen bei ca. 163° ), lß-J^ + 3,2° (c 1,0, DHSO),

^Vmax (¹^oI) 3360 und 3270 (UH), 1790 (ß-Lactam), 1730 (CO₂R), 1662 und 1522 (COlTH), und 695 cm"¹ (Phenyl), T ( Pyridin -d⁵).1,58 (vermutlich CHCl₅), 3,7 (C/,,χ-Η, dd, J 4,5 und 9 Hz.) 4,81 (C^-H,-d, J 4,5 Hz.), 5,94 (CH₂-COlTH), 6,43 (^G(2)""^CH2^ ^{und 7}>^{1 bis 7}»⁶ (^CH2^CH2^C1T» ABCD-Komplex).

Analyse: C₂₀H₂ ,-N₅O, S₂. 0,35 CHCl₅

Berechnet: C 60,2 H 4,35 Cl 6,35 Ii 7,15 S 10,95 $ Gefunden: C 59,65 H 4,35 Cl 6,1 Ii 6,9 S 10,6 #

(c) 3-(2-Cyanoäthyl)-7ß-(2-thieny!acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine lösung aus Diphenylmethyl-3-(2-cyanoäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (1 g) in Anisol (1 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt. Nach 5 Minuten bei 23° wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die alkalische Phase, wurde gut mit Äthylacetat gewaschen, dann mit 2n-0hlorwasserstoffsäure

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213S272

auf einen pH-Y/ert von 2 angesäuert. Die saure LIischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende gummiartige Stoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde in Petroläther gegossen, wobei man nach dem Filtrieren und Trocknen die Titelsäure (567 mg, 82 ?i) als amorphen Feststoff erhielt, Fp ca. 105° (Zersetzung) /cij^ + 102° (C 0,75, 1 $ NaIICO₃), ^_endepunkt (0,1 η-pH 6 Phosphatpuffer) 260nm. (£7 290), ν_Η&χ (Nujol) 3300 (WH), 3675 bis 2400 (gebundenes OH), 2210 und 2250 (CN), 1775 (ß-Lactam), 1715 (CO₂H), und 1665 und 1530 cm"¹ (CONH),

T (D₂O mit NaHCO₃) 4,41 (C^-H, d, J 4,5 Hz), 4,95 (C(₆n-H, d, J 4,5 Hz), 6j13 (CH₂CONH), 6,42 und 6,82 (^C(₂)~^GH2' AB-q, J 18 Hz), und 7,1 bis 7,6 (CH₂CH₂CN, ABCD-Komplex).

Analyse : C-JgH^₁-IT₃OiSp

Berechnet: C 50,9 H 4,0 N 11,1 S 17,0 $> Gefunden: C 50,7 H 4,0 N 10,7 S 16,0 #·

R_f 0,28 (System C) und R_f 0,6 (System B).

Beispiel 3 3-Äthyl-7ß-(2-thien7,rlacetamido)-ceph-3-em-4-CR-rbonsäure

Diphenylmethyl-3-äthyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (1,0 g) wurde mit Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt. Nach 4 Minuten bei ca. 22° wurden die Lösungsmittel im Vekuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und das Lösungsmittel erneut im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die entstehende Lösung wurde in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60° ) während 6 Hinuten gegossen. Filtration lieferte die Säure (6,70 mg) in Form eines amorphen Feststoffs, Fp 148 bis 153° (Zersetzung),

/(X 7?² + 146,8° (c 1,0, 1 $ NaIiCO,), X _r. , . . _t (0,1 11-όΗ L·^./ D » ν » » 1 3/* V/endepunkt* ^v » ^y

6 Phosphatpuffer) bei 260 mn {ti 925), V_max (Nujol) 3265 (NH)

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1754 (ß-Lactam), 1696 und 2650 (CO₂H) und 1652 und 1540 cm""¹ (CONH), T(E₂ ^{0 mit llTaHC0}3) ²*76 un<* 3,06 (Thienyl), 4,52 (C^-H, d, J 4,5 Hz.), 5,03 (C₍₆)-H, d, J 4,5 Hz.), 6,17 (CH₂CO), 6,52 und 6,87 (C^-CH₂, AB-q, J 18 Hz.), 7,74. (CH₂CH₅, m} ABX₅-SyStem), und 8,98 (CH₂CH₅, t).

Analyse; C^cH^^H₂O,S₂

Berechnet: C 51,1 H 4,6 N 7,95 S 18,2 fo

Gefunden: C 52,5 H 4,8 N 7,2 S 17,1 <?o ' '

R_f 0,55 (System C) ·

Beispiel 4

(a) Diphenylmethyl-7ß-(D-2-t-butoxycarbonylamino--2-phenylacetamido)-3-äthylceph-3-em-4-carboxylat

Durch eine Suspension von 10bigem Palladium auf Tierkohle (27,5 g, 0,026 gAtome) in reinem Tetrahydrofuran (850 ml) leitete man während 30 Minuten Wasserstoff. Eine Lösung aus Diphenylmethyl-7ß-(D-2-t-"butoxycarbonylamin-2-phenylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat /"12,03 g, 19,2 Millimol, hergestellt wie in Teil A (i), Beispiel 1, Teil A(ii) Beispiel 1 und Teil A(iii) Beispiele 1, 10a und 10b der deutschen Patent— schrift (Patentanmeldung P 21 03 014.8)

beschrieben^/ iⁿ reinem Tetrahydrofuran (450 ml) wurde während 30 Minuten in vier gleichen Teilen zugefügt und die Mischung wurde in einem Wasserstoffstrom γ/ährend 1 1/4 Stunden heftigst gerührt. Das System wurde mit Stickstoff gespült und der Katalysator wurde durch Filtration der Suspension über ein Kieselgurbett entfernt. Das Lösungsmittel'wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol-Ä'thylacetat = 2:1 gelöst und die Lösung wurde durch eine kurze Säule, die mit Merck Kieselgel (0,05-0,2 mm, 7,5 x 4 cm) gefüllt war, filtriert. Die Lösung wurde gut mit Benzol-Äthylacetat =2:1 ausgewaschen und die vereinigten Waschlösungen wurden im Vakuum eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther lieferte die Äthylver-

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bindung (7,96 g, 66 $) in Form feiner Nadeln, Pp 138 bis 139°, β^Ψ - 15,7° (c 0,9, CHCl₃), λ (ÄtOH) 264 mm (^£5 700), \) _max (CHBr₃) 3470 (NH), 1790 (ß-Lactam), 1725 (CO₂R), und 1700 und 1500 cm"¹ (CONH), T(CDCl₃) 3,06 (CHPh₂), 3,18 (COIiH, d, J 9 Hz.), 4,26 (CHNH, d, J 7 Hz.), 4,3 (O^-H, dd, J 4,5 und 9 Hz.), 4,76 (NHCH, d, J 7 Hz.), 5,12 (C^-H, d, J 4,5 Hz.), 6,71 und 6,93 (°(₂)-^0Η2' ^AB"·^' J 18 Hz.), 7,48 und 7,84 (CH₂CH₃, 2 Paare des q, ABX₃-Systems, J =J 7, und J.-p 13 Hz.), 8,6 (C/ÜH^r), und 9,01 (CH₉CIL*, t, J 7 Hz.).

A Vl Oi ΛΤ C* Q · O TT PT Π ^s

JiXLdLXy bo » U'^c-Il'^iylJ-^W/'O

Berechnet: C 67,0 H 5,95 N 6,7 S 5,1 ^cß> Gefunden: C 67,1 H 6,1 N 6,5 S 5,0 ^

Eine zweite Charge an Titelverbindung (518 mg),Pp 133 bis 135° , /ö(/£² - 12,9° (c 1,0, CHCl₃) wurde ebenfalls erhalten.

(b) 7ß-(D-2-Anino-2-phenylacetamido)-3-äthylceph-3-em-4-carbonsäure

Diphenylmethyl-7ß-(D-2-t-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-3-äthylceph-3-em-4-carboxylat (8 g) mit Anisol (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (32 ml) behandelt. Nach 5 Minuten bei 23° wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (das etwas Trifluoressigsäure enthielt) und Diäthyläther verteilt. Nach der Entfernung von Spuren von Diäthyläther aus der wässrigen Phase im Vakuum wurdie Lösung gefriergetrocknet, wobei men das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung (5,75 g, 95 #) erhielt« Dieses Material in \7asser (ca. 40 ml) wurde mit 50¹^IgBr wässriger Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Filtration lieferte die Titelverbindung (3,9 g, 84,5 ^cß>) in Form kleiner Prismen, Fp 180 (heftige Zersetzung), /θ{/-η + 100° (c 0,9, 1 1" NaHCO₅), A_max (°>^{1 M}- P^{H 6} Phosphatpuffer) 262 nm (ti 700), V_max (Nujol) 3360 (NH), ca. 2700

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(ITH₅+), 1776 (ß-Iactam), und 1700 und 1510 cm"¹ (COiIH), T(CP₃CO₂H) ca. 2,2 (KH₅+), 2,42(Ph), 4,26 (C^-II, d, J 4,5 und 9 Hz.), 4,44 (CH 1IH₃+, q), 4,81 (C^-H, dd, J 4,5 Hz.),, 6,49 und 6,69 (Cz₂N-OH₂, AB-q. J 18 Hz.), 7,09 und 7,47 (CH₉OH,, 2 Paare des q.; A3X,-Systems J_AV = J_OV 7 und J_AT, 13 Hz.) und 8,8 (CII₂CH₃, t).

Analyse: C₁₇II₁₉IT₃O₄S. 1 I/4 H₃O Berechnet: C 53,2 H 5,6 Ii 10,95 S 8,35 # Gefunden: C 53,1 H 5,2 Ή 11,0 S 8,7 i>

Ein wasserfreies Produkt konnte selbst nach langem Trocknen im Vakuum bei 65° nicht erhalten werden.

Beispiel 5

(a) t-Butyl-3-äthyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3--erfl-4 _i carboxylat

Durch eine Suspension von 10bigem Palladium auf Kohle (3 g, 0,00282 gAtome) in trockenem Äthylacetat (100 ml) leitete nan während 30 Minuten Wasserstoff. Sine Lösung aus t-Butyl-7ßphenoxyacetamido-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (1,4 g, 3,36 Ilillimol) in trockenem A' thy lace tat (50 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde 2 1/2 Stunden in einem Wasserstoffstrom gerührt und durch ein Kieselgurbett filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man den ^itelester als farblosen Schaum erhielt (1,21 g, 86,5 ?$), £>_7ψ + 55,4° (c 0,85, CHCl₃), ^_max (ItOH) 263 nm(£8 100) und 268 nm ( £8 450), Wendepunkt bei 273 nm ( £7 6C0), \> „. (CHBr_x) 3420(ITH), 1782

indx j ^

(Azetindin-2-οη), 1715 (CO₉R), und 1695 und 1525 cm (CONH), T(CDCl₃) 2,66 und 3,03 (2H und 3H, zv/ei m, C₆H₅O) 4,15 (1H, dd, J 9,5 und 5 Hz; C₇-H), 5,00 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H) 5,45 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 6,51 und 6,73 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 7,37 und 7,80 (2H, AB-Teil eines ABX^-Systems, J^, J_BX 7 Hz, J^₃ 13 Hz; C₃CH₂CH₅), 8,47 (9 H, s; CO₂C(CH₅)₅),

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213S272

8,87 (3 H, t, J 7 Hz; CH₂₃ Analyse; C₂₁H₂₆N₂O₅S (418,5)

Berechnet: C 60,25 H 6,2 N 6,8 S 7,7 $ Gefunden: C 60,1 H 6,3 N 6,7 S 7,2 f*

(b) 3-Äthyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4--carbonsäure

Trifluoresslgsäure (12 ml) wurden zu einer gerülirten Lösung von t-Butyl-3-äthyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-car"boxylat (1,255 g, 3 liillimol) in Anisol (3 ml) bei 22°gegeben. Die Lösung wurde während 10 I-Iinuten gerührt und dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in Äthylacetat (60 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 3/Siger wässriger liatriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 10 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Äthylacetat (60 ml) gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat (120, 60 und 30 ml) extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser (60 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man einen schwachgelben Schaum (1,10 g) erhielt. Verreiben mit Äther, der einige- Tropfen Methanol enthielt, lieferte die Titelsäureais fast farblosen Feststoff (0,63 g, 58 56), Pp 146 bis 151°,.Z^7d³ + ¹22° (c 1,08; (Me₂SO), A_max (0,1Ii pH6 Phosphat) 261 nm ( € 9 430), Wendepunkte bei 265 nm (£ 9 300) und 272,5 nm ( g 7 250), V_max (CHBr₃) 3417 (IiH), 3600 bis 2400 (gebundenes OH) 1785 (Azetidin-2-on), 1738 (dlmeres CO₂H) und 1694 und 1521 cm""¹ (COKH), T(Me₂S0-dg) 0,97 (1H, d, J 8,5 Hz; HH), 2,67 und 3,01 (2H und 3H, zwei m; C₆H₅O), 4,36 (1H, dd, J 8,5 und 4,5 Hz; C₇-H), 4,91 (1H, d, J 4,5 Hz; C₆-K), 5,37 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 6,48 (2H, s; C₂-H₂), 7,4 bis 7,9'(2H, teilweise durch AB-Teil vom ABS₃-System verwischt; C₃-CH₂CH₃), 8,93 (3H, t, J 7 Hz; CH₂CH₃).

Analyse: C₁₇H₁₈N₂O₅S (362,4)

Berechnet: C 56,3 H 5,0 N 7,7 S 8,85 i»

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Oefunden: C 55,9, 56,1 H 5,1, 5,1 N 7,7, 7,7 S 8,85 $ R_p (System C 2,47

Beispiel 6

(a) t~Butyl-7ß-ajnino-3-äthylceph-3-eri-4-carboxylat

Eine Lösung von t-Butyi-3-äthyl-7ß-phenox3racetamidoceph--3~em-4-carboxylat (1,0 g, 2,4 Millimol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wurde zu Phosphorpentachlorid (750 mg, 3,6 I-Iillimol) und Pyridin (0,19ml, 2,35 Millimol) in trockneera Methylenchlorid (20 ml),gekühlt auf -20°, gegeben. Die Mischung wurde bei -20° während 30 Minuten gerührt, dann bei 0° während 1 Stunde gerührt und dann während 30 Minuten auf ca. 20° erwärmt. Trockenes Methanol (10 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und mit Äthylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) zurückextrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit festem Natriumhydrogencarbonat behandelt, um den pH-Wert auf 6,7 einzustellen und dann mit Ithylacetat (2 χ 30 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO,) und eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther-Petroleumspirit (Siedepunkt 60 bis 80° ) verrieben, wobei man den Titelaminoester in Form fastweisser Kristalle erhielt (0,27 g, 40 i$), Pp 114 bis 117°, ß*J^ + 71° (C 0.80; OHCl₅), λ _max UtOH) 271,5 nm (£ 6 650), y> (Kujol) 3420 und 3350 (ITH₂),.1770 (Azetidin-2-on) und 1707 cm~* (CO₂R), T(CDCl₃) 5,09 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,32 (Ui, d, J 5 Hz; C₇-H), 6,52 und 6,79 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 7,43 und und 7,83 (2H, AB-Teil vom ABX₅-System, J^_x, J_5x ζ Hz, J_AB 13 Hz; C₅-CH₂CH₅), 8,19 (2H, s; NH₂), 8,47 (9H, s; CO₂(CH₅)₅), 8,88 (3H, t, J 7 Hz; CH₂CH₅).

Analyse: C₁₅H₂₀U₂O₅S (284,4)

Berechnet: C 54,95 H 7,1 Ii 9,85 S 11,3 ?S

Gefunden: C 54,9, 54,5 H 7,1, 6,9 N 10,0, 10,3 S 11,2 #

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(b) t-Butyl-^-äthyl-Tß-phenylthioacetamidoceph-'^-em-A-carboxylat

Eine Lösung von UjN'-Oicyclohexylcarbodiimid (620 mg, 3 Millimol) ind trockenem Methylenchlorid (15 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von t-Butyl-7ß-amino-3-äthylceph-3-em-4-carlDoxylat (853 mg, 3 Hillimol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) ' zugefügt. Eine Lösung von Phenylthioessigsäure (505 mg, 3 Millimol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde während 5 Minuten zu der Mischung zugegeben, die bei ca, 20° während 2 Stunden gerührt v/urde. Ein weiterer Teil Carbodiimid. (1 24 mg, 0,6 Millimol) wurden zugefügt und die Mischung wurde v/eitere 30 Minuten gerührt und von ausgefälltem IT,U¹-Dicyclohexy!harnstoff abfiltriert. Das Filtrat v/urde nacheinander mit 3>^iger wässriger ITatriurahydrogencarbonatlösung (50 ml), Wasser (50 ml), 2n-Chlorwasserstoffsäure (25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das in Äthylacetat (8 ml) gelöst wurde. Die Lösung v/urde abgekühlt, der ausgefallene Dieyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat v/urde eingedampft, wobei man den Titelester in Form eines schwachgelben Schaums erhielt (1,45 g), /C<7^³ + 67° (c 1,05; CHOl₃), Λ _max (XtOH) 250,5 nm (eJ^L 256), verunreinigt mit ca. 15 Gew.^ ΪΓ,Ή'-Dicyclohexylharnstoff und/oder dem entsprechenden N-Acylharnstoff. Die Infragrot (CHBr,)- und PIIR (CDCl₅)-Spektren des Produktes waren im Einklang mit der zugeordneten Struktur.

(c) 3--&thyl-7ß-phenylthioacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure

t-Butyl~3-äthyl-7ß-phenylthioacetarnidoceph-3-em-4-carboxylat (1»34 g) wurden mit Trifluoressigsäure (12 ml) und Anisol (3 ml) behandelt und wie in Beispiel 5(b) beschrieben aufgearbeitet, v/obei man einen schwachgelben Schaum (0,92 g) erhielt. Verreiben mit Äther, der einige Tropfen Äthylacetat enthielt, lieferte die Titelsäure in Form eines fast farblosen Feststoffs (0,73 g, 65 # von dem Produkt von Beispiel 6(a), Fp 128 bis 136°, /OiJ^ + 117° (0 1,00; Me₂SO), Λ _max

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(0,1M pH6 Phosphat) 248,5 nm ( £ 11 500) V _ax (CHBr₅) 3355 (HH), 1778 (Azetidin-2-on), 1729 (dimeres CO₂H) und 1679 und 1514 cm"¹ (CONH), -ρ (Me₂S0-d₆) 0,90 (1H, d, J 8,5 Hz; ITH), 2,64 (5H, m; C₅H₅S), 4,39 (1H, dd, J 8,5 und 5 Hz; C₇-H), 4,93 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,23 (2H, s; C₆H₅SCH₂), 6,38 und 6,59 (2H, AB-QL, J 18 Hz; C₂-H₂), 7,4 bis 7,8 (211, teilweise nicht erkenntlicher AB-Teil eines ΑΒΧ-,-Systems; C₅-CH₂CH₅), 8,93 (3H, t, J 7 Hz; CH₂CH₅).

Analyse: C₁₇H₁₈IT₂O^S₂ (378,5)

) Berechnet: C 54,0 H 4,8 ΪΓ 7,4 S 16,95 $

Gefunden: C 53,7, 53,5 H 5,0, 4,8 IT 7,3, 7,4 S 16,5 ^cß>

(System C) 2,64.

Beispiel 7

(a) t-Butyl-3-äthyl-7ß-phenylglyoxamidoceph-3-em-4-carboxylat

Eine ähnliche Acylierung wie oben bei 6(b) beschrieben wurde ein

Versuch

durchgeführt, wobei man aber Pheny!glyoxylsäure (450 mg,

3 liillimol) verwendete. Kan erhielt den Titelester in Form eines schwachgelben Schaums (1,36 g), ßkl^ ^{+ 6}4° (c 0,92;

CHCl,), Ar_n^ (ÄtOH) 256 nm (E^'" 346), verunreinigt mit ca. j ίο.dx ι cm

20 G-ew./ί IT,Ή'-Dicyclohexy!harnstoff und/oder deai entsprechenden IT-Acylharnstoff. Die Infrarot (CHBr₅)- und PLIH (CDCl₅)-Spektren des Produktes standen im Einklang mit der zugeordneten Struktur.

(b) 3-Ä'thyl-7ß~phenylglyoxanidoceph-3-em-4-carbonsäure

t-Butyl^-äthyl^ß-phenylglyoxamidoceph^-ern^-carboxylat (1,26 g) wurde mit Trifluoressigsäure (12 ml) und Anisol ( 3 ml) behandelt und wie in Beispiel 5(b) aufgearbeitet, wobei man die Titelsäure in Form eines schwachgelben Schaums erhielt (0,84 g, 77 fo von dem Produkt von Beispiel 6(a) ), 0J^ + 83,5° (c 0,92; Me₂SO), Λ _max (0,11.1 pH 6 Phosphat) 260 nm

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2133272

(£15 250), ^_max (CHBr₃) 3393 (IiH), 1780 (Azetidin-2-on),

1730 und 1675 (dimeres CC₂H und PhCO), und 1696 und 1512 cm""¹ (CONH)," T(l-ie₂S0-dg) 0,03 (1H, d, J 8 Hz; MH), 2,0 und 2,3 (5H, zwei m; C₆H₅CO), 4,22 (1H, dd, J 8 und 4,5 Hz; C₇-H), 4,77 (1H, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 6,45 (2H, s; C₂-H₂), ca. 7,6 (2H, teilweise nicht erkennbarer AB-Teil vom ABX,-System; C₅-CH₂CH₅), 8,92 (3H, t, J 7 Hz; CH₂CH₅),

Analyse: C₁₇H₁₆Ii₂O₅S (360,4)

Berechnete 56,7 H 4,5 N 7,8 S 8,9 $> Gefunden: C 55,3 H 4,8 Ii 7,4 S 8,0 <fo

(System C) 2,87.

Beispiel 8 ~o-Butyl-7ß-cyanoacetanido-3--äthylceph-3-ein-4-carboxylat

Eine ähnliche Acylierung wie oben bei 6(b) beschrieben wurde durchgeführt, wobei man aber Cyanoessigsäure (255 mg, 3 Millimol) verwendete. Man erhielt den Titelester in Form eines gelben Gels (1,19^g), /&7%?.^{+ 74}° <^c °>^9Ί> ⁰¹¹⁰V' A_max (ÄtOH) 266 nm (eI'L, 177), verunreinigt mit 15 bis 20 Gew.#

I CIu

Ei,IT¹ -Dicycloliexylhamstoff und/oder dem "entsprechenden K-Acylharnstoff. Die Infrarot (CHBr₅)- und PMR (CDCl₅)-Spektren der Produkte standen im Einklang mit der zugeordneten Struktur.

Beispiel 9

(a) 7ß-Amino-3-äthylceph-3~em-4-carbonsäure

Trifluoressigsäure (12 ml) vnirde zu einer lösung von t-Butylr-7ß-amino-3-äthylceph-3-em-4-carboxylat (924 mg, 3,25 Hillimol) in Anisol (3 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei ca. 20° während 10 llinuten gerührt und dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Wasser (5 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben_s wobei sich aus der Lösung ein Peststoff ausschied. Die überstehenden Flüssigkeiten wurden abdekantiert und der Pest-

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Stoff wurde i.iit Äther (2 χ 3 ml) und Y/asser (5 ml) durch Abdekantieren gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei nan die Titelaminosäure erhielt (272 ng, 37 ^CA T (Ilo^ßO-dg) 4,3 (breites Signal; ΙΠ·ΐί und H₂O), 5,01 (111, d, J 5 Hz) und 5,23 (111, d, J 5 Ha) (G₆-H und C₇-]!), 6,47 (2H, s; O₂-II₂), ?>⁶ (^2H> teilweise verwischter AB-Teil eines AJSI₃-Py st ems : C₃-GH₂OH₃), 8,89 (3Ii, t, J 7 Hz; OH₂OH₇). Die abdekantierte wässrige Lösung wurde mit Triäthylainin auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und gekühlt, wobei man eine zweite Charge an Titelaminosäure erhielt (294 mg, 40 '/').

(b) 7i3-Cyanoacetamido-3-äthylce'ph-3-em-4-carbonGäure

Hexamethyldisilazaii (1,4 ml, 7,44 I'Iillimol) wurde zu einer Suspension von 7ß-Amino-3-ä-thylceph-3-em-4-carbonsäure (566 mg, 2,48 Hillimol) in trockenem 1,2-Mchloräthan (15 ml) gegeben und die Mischung wurde am Rückfluss während 1 3/4 Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das zurückbleibende braune Öl wurde in trockenem Äthylacetat (ca. 4 ml) gelöst und gerührt, während man eine Lösung von Cyanoacetylchlorid (308 mg, 2,98 Hillimol) in trockenem A'thylacetat (2 ml) zufügte. Die Mischung wurde bei ca. 20 über Nacht gerührt und dann eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Liethanol-A'ther lieferte die Titelsäure (445 mg, 61 #)» I¹P 185 bis 191° (Zersetzung), l\7j) + 140° (c 1,11; Me₂SO), A_m£JX (0,11.1 pH6 Phosphat) 262 nm (18 050),

^max (^Nu<i^o1) ³²⁶² 0"ⁿⁱ)» ²²⁶4 (G=K), 1759 (Azetidin-2-on), 1712 (dimeres CO₂H) und I65I und 1531 cm"¹ (COIiH), T (He₂SO-d₆) 0,83 (1H, d, J 8 Hz; NH), 4,38 (1H, dd, J 8 und 4,5 Hz; G₇-H), 4,89 (1H, d, J 4,5 Hz; C₆-II), 6,23 (211, s; CH₂CIi), 6,36 und 6,58 (2H, A3-q, J 18 Hz; C₂H₂), 7,4 bis 7,9 "(211, teilweise verschwommener AB-Teil eines ABX-,--Sy st eins, C^-ClUCH,),

8,93 (3H, t, J 7 Hz; CH₁
Analyse: C₁₂II₁₃H₃O₄O (294,9) Berechnet: C 48,8 II 4,4 N 14,2 S 1Γ,9 ;ί Gefunden: C 48,5 H 4,5 N 14,3 S 1C, 6 </,

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Rp (System C) 0,31.

Beispiel 10

t-Butyl-7ß-(2~t-butoxycarbonylanino-2-phen;7lacetamido)-3-äthylceph-3-on-4-carboxylat

Durch eine Suspension von 10bigem Palladium auf Tierkohle (151 ng, ca. 0,14 Millirnol) in reinem.Tetrahydrofuran (2 ml) leitete man während 5 Kinuten Wasserstoff durch. Eine Lösung aus t-Butyl-7ß-(2-t-butoxycarbonylamino-2~phenylacetamido)~3-vinyl~ceph-3-em-4-carboxylat (60 mg, ca. 0,11 Killimol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde in einem Wasserstoffstrom während 3 1/2 Stunden gerührt (nach dieser Zeit war die charakteristische Vinylabsorption bei 295 nri in Ultravioletten verschwunden). Das System wurde mit Stickstoff gespült und der Katalysator wurde durcn Filtration der Suspension über ein Kieselgurbett entfernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt., wobei man das rohe Äthylderivat erhielt, (30 ng), /cAj^ + 3,25° (c1,8, CHCl₃, Ä_m&x (CHCl₃) 266,5 nm ( 5 490) V _mPX (OHBr₃) 3350(1TH), 1760 (ß-Lactam), 1700 (CO₂R), und 1680 und 1500 (COlIH) cm"¹ T (CDCl₃) 2,64 (Ph), 3,04 (COlKI, d, J 9 Hz.), 4,23 (CIDTH, d, J 7 Ha.), 4,28 H, dd, J 4,5 und 9 Hz.), 4,76 (CHNH, d, J 7 Hz.j, 5,09 ₍-H, d, J 4,5 Hz.), 6,62 und 6,88 (Cg₂)""⁰¹^' AB-^, J_AB 18 Hz.")', 7,3-8,0 (CH₂CH₃ Komplex), 8,4fi und 8,59 (t-Butyl) und 8,9 (CH₂CH₃).

Beispiel 11_r

(s-) DiphGnylmethyl"7ß-ai;iino-3-(2-cyanoäthyl)-ceph-3~eTn-4-· carboxylat

Eine Suspension von Phosphorpentachlorid (606 mg, ca. 2,9 Killifiol) in Lie thy lend ich Io rid (5 ml) voirde erwärmt, bis sich das meiste Phosphorpentachlorid gelöst hatte. Eine Lösung von Pyridin in Tiethylendichlorid (4,6 ml ,in Form einer 10bigen V/V-lösung, ca. 5,7 Killiruol) wurde zugefügt und die Mischung

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wurde auf 0° abgekühlt. Eine Lösung aus Diphenylmethyl-3-(2-cyanoäthyl )-7ß-( 2-thienylacetr;iaido )-ceph-3-em-4— carboxylat (700 rag, ca. 1,3 Ivlillimol) in Ilcthylenchlorid (9 ml) wurde zugegeben und die Mischung vurde bei 0° während 30 Ilinuten gerührt, Nachdem man v/eitere 30 Minuten bei 25° gerührt hatte, wurde die Lösung in eine gut gerührte I-Iischimg aus LIethanol (2 ml) und Lie thy lend ic hl orid (10 ial) gegeben. Die entstehende Lösung wurde mit verdünnter v/äesriger !To.triumbicarbonatlösung und Wasser gewanchen und getrocknet und in Vakuum eingedampft und der Rückstand v.-urde mit Petroläthcr verreiben, 'um Spuren an Pyridin zu entfernen und der entstehende Fe ststoff (500 mg) wurde in Äthylacetat gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und dor Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei man die Titelverbindung (450 mg) in Forn kleiner !Tadeln erhielt, Fp 118 bis 122° (Zersetzung), föj^ - 49,1° (c 1,3, OHCl₃) X_max (CHOl₃) 258,5 nm (£ 5 950)

V_max (CHBr₅) 3450 und 3380\JTiI₂), 1780 (ß-Iactara) 1728 CO₂R) und 758 und 740 (CHPh₂) cm""¹ T(CDCl₅) 2,62 (Ph), 3,05 (CHPh₂) 5,06 und 5,23 (C6 und 07 -H, zwei Doubletts J 5 Hz.) 6,48 und 6,65 (G2 -CHg AB-Quartetts, J 18 Hz.) 7,1 bis 7,6 (CH₂CH₂ClT-KOmPIeX) 7,5 (NH₂). Bei der Elektrophorese bei pH 1,9 wanderte die Verbindung-an die Kathode.

(k) DiphenylmetIiy-l->7ß-(D--2~t--l>utoxycarboxylamino-2-

phenylacetamido)-3-(2-cynnoäthyl)-ceph-3-em-4-oarbox7/-l£t

Bine Lösung von D-2-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylessigsäure (275 rag, ca. 1,1 Killimol) in !!,ll-^imethylformamid (2,5 nl) wurde während 10 Minuten bei 25° zu einer Lösung von Di phenylrnethyl-7ß-amino-3-(2-cyanoäthyl)-ceph-3-em-4-carbox,vlat (360 mg, ca. 0,85 Millimol) und Mcyclohexj^lcarbodiimid ( 253,5 mg, ca. 1,1 MilXimol) in Methylendichlorid (10 ml) gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei 25° gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wurde mit V/asser gewaschen und getrocknet und im Valtuum eingedampft. Der Rückstand v/urde in Benzol:lthylacetat =1:1 aufgenommen und durch eine kurze Säule aus Merck Kieselgel filtriert und dann wurde das Lösungs-

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mittel ii'i Vakuum eingedampft, wo "bei man die Titelverbindung (550 ng) als Schaum erhielt. 1~>J^ - 61,2° (c 1,1, CIICl₅),

A_1110x (C][Gl₅) 258,5 ran ( £ 5 750) y _max (GIIBr₃) 3400 und 3480 (1ΓΚ) 1796 (ß-Lactam) 1720 (CO₂S) 17IO und 1502 (L-IIGO₂Ii) 1680 und 1520 (C=ITIl) und 756 und 740 (CHPh₂) cm""¹ T(GJ)Ol₅) 2,64 (P3i) 2,92 (ITH, Doublett J 9 Hz.), 3,11

_{5 2}

4,10 (C7-H doppeltes Doublett, J 5 und 9 Hz..) 4,27 (ΟΙΓ.ΓΗ, Doublott J 7 Hz.), 4,73 . (CHI'H, Doublett J 7 Hz), 5,11 (C6-H Doublett J 5 Hz.) 6,56 und 6,78 (02-CH₂ AB-Quartett J_AB 18'Hr. ca. 7,3 bis 7,7 (CH₂CH₂ClT, Komplex) und 8,58 (t-Butyl).

(c) 7ß-(3)-2-A;Qino-2-phenylacetamid.o)-3-(?-c.yanoäthyl)-ceph-3-em—4—carbonsäure,Triflurοessigsäuresalz

Eine Lösung aus Diphenj'"linethyl-7ß-(-)-2-t-butoxycarbonylaniino-2-phenylaceta3uido)-3-(2-cyanoäthyl)-ceph-3-em-4-C8.rboxylat (500 mg) in Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde bei 23° während 5 Ilinuteii aufbewahrt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äthylaceta/t und verdünnter wässriger Trifluoressigsäure verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen und nach Entfernung von Spuren von Ither im Vakuum wurde sie gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindung (300 mg) als amorphen Peststoff erhielt, Pp 80 bis 83°, l\7^ + 46,8° (c 1 ,-1 KeOH)' λ _mßx (0,1 II pH 6 Phosphatpuffer) 261 mn ( <f 7 050) V_msx (Nujol) ca. 3200 (ITH), ca. 2600 bis 2700 (ITH₅ ⁺) 2250 (GlJ) 1768 (ß-Lactam 1690 (COgH), 1670 und 1520 (COITH) und ca. 1540 (CP₅CO₂") T(CP₅CO₂Ii) ca. 2,18 (IiII₅ ⁺), 2,4 (Ph) 4,14 (C₇-H, doppeltes Doublett J 5 und 8 Hz), 4,45 (CHKH₅

4,74 (C₆-H Doublett J 5 Hz), 6,30 und 6,52 (C₂-CH₂ AB-Wuartett J_AB 18 Kz.) und ca. 6,7 und ca. 7,1 (CHgCHgCIi-Komplex). Die Verbindung wanderte bei der Elektrophorese bei pH'1,9 zur "athode. '

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Die bilogischen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:

	-	Kd)	Verdünnung sversuch Reagenzglas (Y/ml.)	604	663	3452	11127	im	„	COLI	O OO	-	431	Schutz -d der Kaus . - (ED50/ mg As/	·-	R.O.u.R.
		2(c)	gram - Positiv·					gram negativ	ω			Dosis	t	■ 1 Uli I^
Verbin dung						fO in	8			11127	■	45
von	CO					62	HUM	CO M
Bei	iPH AUREL			=		TYPHIMUi	MlRABII
spiel	H CO			-	CO	PS	CO
1.6	0.3	1.6	0.8	16	1-6	LPH AUREl
1.25	0.08	4	1	16	31	H CO
	<6

* R.O.U.R. =

$ Wiedergewinnung des"Antibdotikas aus dem Urin der weiblichen Ratte nach oraler Verabreichung des Antibiotikas.

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Pharmazeut!β ehes Beispiel Tablette

a) 7ß-(D-2-Anino-2-phenylacetaraido)-3-äthylceph-3-era~4~carbonsäure 70 mg

b) Ilannit 21 mg

c) Kartoffelstärke 12₉9 mg

d) Maisstärke 7 rng

e) Magnesiumstearat 1,1 mg i

Die trockenen Bestandteile a), b) und c) vrurden miteinander vermischt und mit einer 10bigen v/ässrigen Paste von d) granuliert. Die Granulate wurden getrocknet und durch Vermischen in e) gleitend gemacht und in geeigneten Stanzen gepresste Die Tabletten können gev/ünschtenfalls überzogen sein, beispielsweise mit einem leicht löslichen üblichen Filmüberzug.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung einer Geph—4-carbonsäure oder eines Derivates davon, die in 3-otelluiig als Sub ε-ti tuen ten eine Gruppe enthält, in der ein gesättigtes Kohlenstoffatom mit der 3-Stellung über eine Methylengruppe verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Cephalosporinverbindung, die die Grundstruktur

   besitzt, reduziert.
   i2} Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   > 2

   COOR

   1 2

   worin R eine carboxylische Acylgruppe, H Wasserstoff oder eine Oarboxylsehutzgruppe, R und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und Z >S oder > S—> O ( <χ oder ß) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man (A) eine Verbindung der Formel

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   2133272

   COOR

   CH=C

   ι³ (ID

   worin R , R , R ., R^4- und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und danach, wenn eine Verbindung der Formel

   (III)

   COOH

   worin R eine Carboxylacylgruppe bedeutet, die gleich sein kann wie R und R^ und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen oder ein nicht-toxisches Derivat davon gewünscht werden, die folgenden Umsetzungen (B) durchführt

   (i) Umwandlung eines

   ■z

   .Δ -Isomere;

   -Isomeren in das gewünschte

   (ii) Entfernung von irgendwelchen Gruppen, die irgendwelche Ainino- oder Carboxylgruppen schützen;

   (iii) Reduktion einer Verbindung, worin Z = >S —^ 0 bedeutet und wobei die gewünschte Z =>S-Verbindung gebildet wird;

   (iv) Deacylierung einer Verbindung, worin R^ nicht R entspricht, wobei eine 7-Aminoverbindung gebildet wird und anochliessende Reacylierung, um die gewünschte

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   Pj

   7- R NH-Gruppe einzuführen.

   3. Verfahren gemäss Atrispruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn R und/oder R eine organische Gruppe bedeuten, dies eine niedrige Alkylgruppe, eine Aryl-niedrig-alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Niedrig-alkoxycarbonylgruppe, eine Aryl-niedrig-alkoxycarboxylgruppe, eine Diaryl-niedrig-alkoxyearbonylgruppe, eine ITiedrigalkanoylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe oder ein Cyanogruppe bedeuten.

   4. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, ciadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch Hydrierung, aktiviert durch ein Edelmetall oder eine Verbindung davon, durchgeführt v/ird.

   5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch palladiuinhaltige Tierkohle katalysiert wird.

   6. Verfahren gemäss Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierun;
   durchgeführt v/ird.

   dass die Hydrierung bei einer Temperatur von 10 bis 40⁰G

   7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, das/3 die Hydrierung bei einem Druck bis zu 4 Atmosphären durchgeführt v/ird.

   8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Diimin, Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure oder einem Metallohydrid durchgeführt wird.

   9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

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   ■RNH

   K^ ^CH2^CH2^Y

   COOH

   5
   v;orin R eine carboxylische Acylgruppe und Y Wasserstoff oder Cyano bedeuten oder eines nicht-toxischen Derivats davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (A) eine Verbindung der Formel

   COOR

   1
   worin R eine carboxylische G-ruppe > die gleich sein kann,

   5 2
   R , R "wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe und

   Z >S oder J>S £ 0 bedeuten und Y die oben gegebenen

   Definitionen besitzt, reduziert und danach nötigenfalls irgendeine der folgenden Umsetzungen (B) durchführt,

   (i) Umwandlung eines A -Isomeren in das gewünschte Δ -Isomere;

   (ii) Entfernung von irgendwelchen Gruppen, die eine Amino- oder Carboxylgruppe schützen;

   (iii) Reduktion einer Verbindung, worin Z >S —V 0 bedeutet,, wobei die gewünschte Z = ^S-Verbindung gebildet wird und

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   2133272

   (iv) Deacjrlierung einer Verbindung, worin R nicht R entspricht und wobei eine 7-Aminoverbindung gebildet wird und anschliessende Reacylierung, um die gewünschte 7- R ITE-G-ruppe einzuführen.

   10. Cephalosporinverbindungen, hergestellt gemäss einem der Verfahren der vorhergehenden Ansprüche.

   11. -cS. -4-Carbox3^rcephalosporinverbindungen und die nichttoxischen Derivate davon, die als Subotituenten in der 3-Stellung eine Äthylgrur^pe oder eine 2-Cyanoäthylgruppe besitzen.

   12. Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH₀CH₉Y O ^" ^l

   COOH

   Y/orin R eine carboxylische Acylgruppe und Y Wasserstoff oder eine Cyanogruppe bedeutet und die nicht-toxischen Derivate davon.

   13. Verbindungen der allgemeinen Formel

   R⁶-CHCONH

   -r

   COOH

   worin R eine aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe und X Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, substituiertes Hydroxyl oder Wasserstoff und Y Wasserstoff

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   oder Cyano bedeuten und die nicht-*-toxischen Derivate davon.

   14« Verbindungen gemäss Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass R Phenyl, Phenyl substituiert mit Halogen, Hydroxy, Medrigalkyl, Uitro, Amino, Fiedrigalkanoyl, Fiedrigalkoxy oder ITiedrigalkylmercapto oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens 1 Heteroatom wie S, N und 0 enthält.

   15. Verbindungen gemäss Anspruch 14, worin R Thienyl-2-yl oder Thienyl-3-yl bedeutet.

   16. 7ß-(D-(Amino-2-phenylacetamido)-3-äthylceph-3-em-4-carbonsäure.

   1.7. 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido-3-cyanoäthylceph-3-em-4-carbonsäure.

   18. 3-(2-Cyanoäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbohsäure.

   19. 3-A'thyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

   20. 3-Äthyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure.

   21. 3-A'thyl-7ß-phenylthioacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure.

   22. 3-Ä'thyl-7ß-phenylglyoxamidoceph-3~em-4-carbonsäure. 23« 7ß-Cyanoacetamido-3-äthylc€ph~3-em-4-carbonsäure.

   24. Alkalimetallsalze von Verbindungen gemäss der Ansprüche 18 bis 23.

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   25. Verbindungen der allgemeinen Formel

   R —

   /J CH.CH₀Y

   COOH

   7 8
   worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Niedrig-(Cj-C.)-alkylgruppen und R und Y die in Anspruch 13 gegebene Bedeutung besitzen und die Salze davon,

   26. Verbindungen gemäss Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, dass R und R Methyl oder Äthyl bedeuten.

   27. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 26 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel,

   28. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Lösung oder Suspension in sterilem pyrogenfreiem Wasser vorliegt.

   29. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 27, geeignet für die tonische Verwendung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 25 zusammen mit einem .topischen Grundstoff enthält.

   30. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei der Veterinärmedizin verwendet v/ird und eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 25 zusammen mit einem Grundstoff für verzögerte Wirkstoffabgabe oder schnelle Wirkstoffabgabe enthält·

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   31. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass sie von 0,1 ^ an aufwärts eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 11 bis

   26 enthält.

   32. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 3O₅ enthaltend von 10 bis 99 $ eine Verbindung gemäss einem der in» sprüche 11 bis 26 _a

   33. Pharmazeutische.Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche

   27 bis 32 in Form von Dosiseinheitsformen₀

   34. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 33_s dadurch gekennzeichnet ρ dass jede Dosiseinheit von 50 bis 500 mg eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 26 ent= hält«

   35. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 26, dadurch gekennzeichnet_s dass sie ein weiteres therapeutisches Mittel enthält«

   36. Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH₂.CH₂Y

   COOR²

   worin Z und R die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung besitzen und Y Y/asserstoff oder Cyano bedeutet und die Derivate davon.

   37. Diphenyl^ß-amino^-äthylceph^-em-'^-carboxylat.

   38. t-Butyl-7ß-amino-3-äthylceph-3-em-4-■-carboxylat.

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   39. 7ß-Aüiino-3-äthylcepli-3-eia-4-carbcnsäure.

   40. Diphenylmethyl-7ß-ai-iino-3-(P.-c^T-rioathyl-ceph-3-era-4~ carboxylat.

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