DE2139289A1 - Cephalosporinverbindungen - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - DIpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.

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Cephalosporin 141
94-717

GlAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex / England

Cephalosporinverbindungen

Die Erfindung "betrifft Cephalosporinverbindungen.

Die Cephalosporinverbindungen, auf die in der vorliegenden Anmeldung Bezug genommen wird, werden im allgemeinen unter Bezugnahme auf Cepham (siehe J.Amer.Chem.Soc., 1962, 84, 3400) bezeichnet. Der Ausdruck "Cephem" bedeutet die Cepham-Grnindstruktur mit einer Doppelbindung. Wenn eine gestrichelte Linie die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, zeigt dies an,, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder eine Ceph-3-em-Verbindung sein kann.

Gegenstand der Erfindung ist eine neue Gruppe von Cephalosporinverbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Cephalosporinverbindungen, die antibakterielle Eigenschaften aufweisen, Bedeutung besitzen. Es ist bekannt, daß ^ -4-Carboxycephalosporin-Antibiotika Verbindungen sind, die im allgemeinen durch die Formel

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COOH

ausgedrückt werden, worin R eine carboxylische Acylgruppe und R^z ein Substituent in 3-Stellung bedeuten. Die neuen erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind von v/ert, da sie verwendet werden können, um eine Vielzahl von Cephalosporin-Antibiotika herzustellen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Substituenten in der 3-Stellung eine Äthyl- oder eine substituierte Äthylgruppe enthalten.

Die neuen Oephalosporinverbindungen besitzen in eier 3-Stellung eine Phosphoranylidenäthylgruppe und sie können hergestellt werden, indem man eine entsprechende 3-Halogenmethylverbindung mit einer bestimmten Klasse von Carban— ionen, die sich von Phosphoryliden ableiten, umsetzt.

Die Phosphoranylidenäthylgruppe kann folgendermaßen dargestellt werden

-CH₉-C=P(R-³)

worin R eine organische Gruppe oder ein tfasserstoffätom

und die Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, organische Gruppen bedeuten. Bei nachfolgenden Umwandlungen wird die Gruppe P(R )■* im allgemeinen ersetzt, so

3
daß die Art der Gruppe R nicht kritisch ist.

Verbindungen, die die Phosphoranylidengruppe enthalten, können mit einer Säure HX umgesetzt werden, wobei Verbin-

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düngen gebildet werden, die die Gruppe

+ O

3 - CH₀ - CH P(R )_ X

Zl J

enthalten, worin R und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und X~ das Anion der Säure HX bedeutet. Es soll bemerkt werden, daß solche Säureadditionssalze ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Säuren, die man verwenden kann, um die Säureadditionssalze zu bilden, schließen ein Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure_e

Die Gruppe R kann beispielsweise eine G-,- bis C.„-Alkyl-, Cp-- oder Cg-Cycloalkyl-, Aryl-, beispielsweise Phenyl- oder substituierte Phenyl-, Di-(niedrig-alkyl)-amino-Gruppe usw. sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher die Formel

R⁴

CH₂ - c=p{R^J)₃

1 2

besitzen, worin R eine carboxylisehe Äcylgruppe, R Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe, Z >S oder yS—> 0 und R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Gruppe R in der obigen Pormel kann eine große Vielzahl von Acylgruppen bedeuten, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten können. Spezifische Acylgruppen werden in der

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folgenden Liste angegeben, die nur als Beispiele dienen:

(i) R^UC H_2nCO-, worin R^u Aryl (carboxyliseh oder

heterocyclisch), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, Cyclohexadienyl oder eine nicht-aromatische heterocyclische oder mesoionische Gruppe und η eine ganze Zahl von 1- bis 4 bedeuten. Beispiele dieser Gruppe schließen ein Phenylacetyl, substituiertes Phenylacetyl, beispielsweise Fluorphenylacetyl, Hitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl, Methoxyphenylacetyl, Methylphenylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl, N,B~Bis-(2-Chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2- und -3-ylacetyl, ^ 4-Isoxazolyl und substituiertes Isoxazolylacetyl, Pyridylacetyl, Tetrazolylacetyl oder eine Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-ylgruppe sein und die Arylgruppe kann beispielsweise Phenyl- oder Halogenphenyl, beispielsweise Chlor- oder Bromphenyl sein. Eine Acylgruppe dieser Art ist 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-ylacetyl.

(ii) CH .CO-, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünsehtenfalls kann sie durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein oder substituiert sein, beispielsweise durch eine Cyanogruppe, eine Carboxy- ψ gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxyearboiiylgruppe (-CO.COOH). Beispiele von solchen Gruppen schließen ein Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Butylthioacetyl.

(iii) OH .CO-, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Alkeny!.gruppe kann geradkettig oder versteigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel einer sol-(:]>eii Gruppe ist Allylthioacetyl.

η fi 8 1 ■§ rii^r\ /

BAD ORIGINAL

R^V

(iv) R^UOO-CO- worin R^u die bei (i) gege-

R^w

bene Bedeutung "besitzt und weiterhin Benzyl sein kann, und R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedrig-Alkyl "bedeuten. Beispiele solcher Gruppen schließen ein Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, Benzyloxyacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Methylthiophenoxyacetyl.

R^V
(v) R^US-C-CO- worin R die "bei (i) gege-

bene Bedeutung "besitzt und weiterhin Benzyl sein kann, und R^v und R^w die "bei (iv) gegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele solcher Gruppen schließen ein S-Phenylthioaeetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Pluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl und S-Benzylthioacetyl.

(vi) R^uZ(CH₂)_mC0--, worin R^u die bei (i) gegebene Bedeutung besitzt und weiterhin Benzyl sein kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl.

(vii) R^UCO-, worin R^u die bei (i) gegebenen Bedeutungen besitzt. Beispiele solcher Gruppen schließen ein Benzoyl, substituiertes Benzoyl (beispielsweise Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-Isoxazolylcarbonyl,. Oyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (beispielsweise 2-Äthoxynaphthoyl), Chinoxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (beispielsweise 5-0arboxy-2-chinoxalinyl-

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carbonyl). Andere mögliche Substituenten für Benzoyl schließen ein Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Phenyl substituiert durch Carboxy, Alkylamido, Cycloalkylaraido, Allylamido, Phenyl-(niedrig)-alkylamido, Morpholinocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Tetrahydropyridine, Purfurylamido oder N-Alkyl-N-anilino oder Derivate davon und solche Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-Stellungen vorhanden sein. Beispiele solcher substituierten Benzoylgruppen sind 2,6-Bimethoxybenzoyl, 2-Methylamidobenzoyl und 2-Carboxybenzoyl, Wenn die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die Substituenten die bei (i) gegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele von 4-Isoxazolylgruppen sind 3-Phenyl~5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 3-o-öhlorphenyl-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-A-ylcarbonyl.

(viii) R^U-CH-CO- worin R^u die bei (i) gege-X

"benen Bedeutungen besitzt und X Amino, substituiertes Amino (beispielsweise Acylamido oder eine Gruppe, die man durch Umsetzung einer CX-Aminoacylamidogruppe der 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder einem Keton, beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat erhält),Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Azido, Triazolyl, Tetrazolyl, Cyano, Halogeno, Acyloxy (beispielsweise Formyloxy oder niedrig-Alkanoyloxy) oder eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet." Beispiele solcher Acy!gruppen sind o<-Aminophenylacetyl und CX-Carboxyphenylacetyl.

R^X - -

(ix) R^y c CO worin R^x, R^y und R^z, die

R^Z

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gleich oder verschieden sein können, je niedrig-Alkyl, Phenyl.oder substituiertes Phenyl oder R^x Wasserstoff bedeuten. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist Triphenylmethylcarbonyl.

(x) R^U-1TH-CO-, worin R^u die bei (i) gegebenen Bedeutungen besitst und weiterhin Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder halogenaubstituiertes niedrig-Alkyl sein kann. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist C

(xi) (CH_n) r nr, worin X die bei

{viii) oben gegebenen Bedeutungen besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist 1-Aminoeyelohexancarbonyl.

(xii) Aminoacyl, beispielsweise R^WCH(HH₂).(CH₂)_nC0-, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet, oder IiH₂-C H₂ Ar(CHp) CO, worin in 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 und η 0, 1 oder 2, R^w ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine Gruppe, wie sie oben unter R^u definiert wurde, bedeuten und worin Ar eine Arylengruppe, beispielsweise p-Phenylen oder 1,4-Naphthylen, bedeutet. Beispiele von solchen Gruppen sind in der britischen Patentschrift ITr. 1 054· 806 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schließen solche ein, beispielsweise 5-Aminoadipoyl,die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten und Derivate davon, beispielsweise K-Benzoyl-5-aminoadipoyl,

(xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel .CO.CO-, worin R^ eine aliphatisch, araliphatische oder aromatische Gruppe, beispielsweise Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei die Substituenten beispielsweise ein .oder mehrere Halogenatome (F, Cl, Br oder I), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein kondensierter Benzolring sein können. Eingeschlossen in diese Gruppe sind ebenfalls CX-Carbonylderivate der oben beschriebenen substituierten Glyoxylylgruppen.

(xiv) Formyl.

Wenn an einer Verbindung der Formel I anschließend Umsetzungen durchgeführt v/erden sollen, so sind zwei wichtige Arten von R -Gruppen:

(xv) Hydrocarbyloxycarbonyl und substituierte Hydrocarbyloxycarbonylgruppen (worin die 7-Aminogruppe Teil eines Urethans bildet), beispielsweise niedrig-Alkoxycarbonylgruppen (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonylgruppen), Halogen-niedrig-alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise 2,2,2-Irichloräthoxycarbonyl, Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl-y 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-7 Diphenylmethoxycarbonyl-und 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen und Cycloalkoxycarbonylgruppen, beispielsv/eise Adamantyloxycarbonyl.

(xvi) Halogenformyl, beispielsweise Chlorformyl.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Halogen-(d.h. Brom-, Jod- oder Chlor-)methylcephalosporinverbindung mit einem Phosphorylid der Formel III, die im folgenden angegeben wird, umsetzt. Dieser Teil der Erfindung wird nun in Einzelheiten In Loaug auf die Cephalosporin- Ausgangsmaterialien, die 7>:·■■?].?}■':, i-ⁿ,ylj.n-Umnetsungsbe-

2 0 9 6 ^? * i

BAD ORIGINAL

dingungen und die nachfolgenden Umwandlungen beschrieben.

Cephalosporin-Ausgangsmaterialien

Die 3-Halogenmethylcephalosporin-Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, besitzen die allgemeine Formel

• II

COOR

1 2
worin R , R und Z die oben gegebenen Definitionen haben und X Brom, Jod oder Ohlor bedeutet.

Verbindungen der Formel (II), worin X Cl oder Br bedeutet, können aus den entsprechenden 3-CHpOH-Verbindungen gemäß Verfahren hergestellt werden, mit denen man -OH durch Cl oder Br ersetzen kann. Beispielsweise können die 3-CH₂Cl-Verbindungen aus den entsprechenden 3-CH_?OH-Verbindungen durch Umsetzung mit Thionylchlorid, PCI., , PCl₁-, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder substituierten Phosgenen hergestellt werden. Die 3-CHpBr-Verbindungen können auf ähnliche Weise durch Umsetzung der entsprechenden Bromverbindungen mit den 3-CHpOH-Verbindungen hergestellt werden. Die 3-CH₂I-Verbindungen können aus den entsprechenden Chloriden und Bromiden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalimetalljodid.

Ceph-3-em-Verbindungen der Formel (II) können ebenfalls durch Halogenierung eines 3-ⁱMethylcephalosporinsulfoxyds hergestellt werden, wie es in der belgischen Patentschrift Nr. 755 256 beschrieben ist.

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Ceph-2-em-Verbindungen der Formel (il) können, ebenfalls gemäß dem Verfahren der veröffentlichten holländischen Patentanmeldung Ur. 6902013 durch Umsetzung einer Ceph-2-em-3-inethyl-Verbindung mit N-Bromsuccinimid hergestellt werden, wobei man die Ceph-2-em-3-brommethyl-Yerbindung erhält.

Verbindungen, die ein Schwefelatom in der 1-Stellung des Cephemkerns enthalten, können zu den entsprechenden SuIfoxyden unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die analog sind denen, die von Chow, Hall und Hoover (J.Org.Chem. 1962, 27, 1381) beschrieben sind. Die Cephalosporin-Verbindung wird mit dem Oxydationsmittel in einer solchen Menge vermischt, daß mindestens ein Atom an aktivem Sauerstoff pro Atom iEhiazolidinsehwef el vorhanden ist. Geeignete Oxydationsmittel schließen ein m-Perjodsäure, Peressigsäure, Permonophthalsäure, Jodbenzyldichlorid, m-Chlorperbenzoesäure oder tert.-Butylhypochlorit. Das letztere wird bevorzugt in einer Mischung mit einer schwachen Base von beispielsweise Pyridin verwendet. Das 1-Oxyd kann in der CX- und/oder ß-Form erhalten werden.

Die Gruppe, die die -^-Carboxylgruppe schützt, kann mit einem Alkohol (aliphatischen oder araliphatischen), einem Phenol, einem Silanol, einem Stannanol oder mit Säure gebildet werden, die leicht bei einer späteren Stufe der Umsetzung abgespalten werden können.

Geeignete Ester schließen somit ein Verbindungen, die als 4-Estergruppe eine Gruppe enthalten, die in der folgenden Liste angegeben ist. Diese Liste enthält nur Beispiele.

(i) -COOCR³R¹³R⁰, worin mindestens einer der Reste R^a, R oder R^c eine Elektronen-Donorgruppe ist, beispielsweise p-Methoxyphenyl, 2,4»6-9?rimethylphenyl, 9-Anthryl, Methoxy, Acetoxy oder Fur-2-yl, Die restlichen Gruppen R^a,

b c

R und R können Wasserstoff oder einen organischen Sub-

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stituenten "bedeuten. Geeignete Estergruppen dieser Art schließen ein p-Methoxybenzyloxyearbonyl und 2,4,6-Trimethylbenzyloxyearbonyl.

(ii) -GOOCR^aR R^c, worin mindestens eine der Gruppen R^a, R und R^c eine Elektronen anziehende Gruppe ist, "beispielsweise Benzoyl, p-IYitrophenyl, 4-Pyridyl, 'frichlormethyl, Tribrommethyl, Jodmethyl, Cyanomethyl, Athoxyearbony!methyl, Arylsulfony!methyl, 2-Dimethylsulfoniumäthyl, o-iTitrophenyl oder Cyano. Die restlichen R^a ₉ R und R°-Gruppen können Wasserstoff oder organische Substituentengruppen sein. Geeignete Ester dieser Art schließen ein Benzoylmethoxycarbonyl, p-Mitrobenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxyearboiiyl, 2,2,2-Irichloräthoxycarbonyl und 2,2,2-'Iribromäthoxyearbonyl.

(iii) -GOOGR^aR R^c, worin mindestens zwei der Gruppen R , R und R eine Kohlenwasserstoffgruppe sind wie eine Alkylgruppe, beispielsweise Methyl oder Äthyl, oder eine Arylgruppe, beispielsweise Phenyl, und die restlichen Gruppen R^a, R und R^c _} wenn vorhanden, Wasserstoff bedeuten. Geeignete Ester dieser Art schließen ein t ert .-Butyl oxy carbonyl, tert. -Amyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und Triphenylmethoxycarbonyl.

(i,v) -COOR , worin R Adamantyl, 2-Benzyloxyphenxl, 4-Hethylthiophenyl, Ietrahydropyran-2-yl oder ^rj?etrahydrofur-2-yl bedeutet.

Silylester werden zweckdienlich aus einem Halosilan oder einem Silazan der Formel R^SiX; R^₂SiX₂; R^₅Si.NR^₂; R^^Si.liH.SiR⁴"-,; R⁴^Si.NH.COR⁴; R^₃Si.NH.CO.ITH.SiR⁴",; R⁴IiH.CO.NR⁴".SiR⁴ oder R⁴C(OSiR⁴ ):IiSiR⁴ hergestellt, worin X ein Halogen bedeutet und die verschiedenen Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl,

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Isopropyl; Aryl, beispielsweise Phenyl; oder Aralkyl, beispielsweise Benzylgruppen bedeuten. ,

Bevorzugte Derivate von Silanolen sind Silylchloride wie beispielsweise Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan.

Die Carboxylgruppe kann aus einem Ester durch bekannte "Verfahren wiederhergestellt v/erden. Beispielsweise ist die säuren- und basenkatalysierte Hydrolyse (besonders für Silyl- und Stannylester) im allgemeinen anwendbar, wie auch enzymatisch-katalysierte Hydrolysen. Wäßrige Mischungen können jedoch für diese Verbindungen schlechte Lösungs- W mittel sein, und Isomerisationen, Umlagerungen, Nebenreaktionen und allgemeinen Abbau bewirken, so daß spezielle Verfahren wünschenswert sein können. Fünf geeignete Verfahren zur Esterspaltung bzw. Verseifung sind:

(i) Umsetzungen mit Lewis-Säuren: Geeignete Lewis-Säuren für die Umsetzung mit Estern schließen ein Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, Zinkbromid in -Benzol und wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber(II)-Verbindungen. Die Umsetz\mg mit der Lewis-Säure kann durch Zugabe eines Wucleophilen wie Anisol verbessert werden.

(ii) Reduktion: Geeignete Systeme, um die Reduktion durchzuführen, sind Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedriger Alkohol, Zink/Pyridin, palladiumhaltige Tierkohle und Wasserstoff, Elektrolyse und Natrium und flüssiges Ammoniak.

(iii) Angriff durch Nucleophile: Geeignete Nucleophile sind solche, die ein nucleophiles Sauerstoffoder Schwefelatom enthalten, beispielsweise Alkohole, Mercaptane, Thiocyanate und V/asser.

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(iv) Oxydative Verfahren: Beispielsweise solche, bei denen man Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwendet.

(v) Bestrahlung.

Phosphorylid

Phosphorylide, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, schließen solche ein, die die allgemeine Formel

(R⁵KP = CH — R^{4 K} ' (III)

besitzen, worin R und R die oben gegebenen Definitionen besitzen.

Verwendet man Ceph-3-em-Verbindungen als die Sulfide, ist es bevorzugt, daß das Phosphorylid so ausgewählt v/ird, daß es einen pKa-Wert (in V/asser: Äthanol = 8:2 V/V) von 6,5 bis 12 bei 25 besitzt, um die gewünschte Umsetzung zu erleichtern.

Die Art von R wird von der Art der Verbindung, die hergestellt werden soll, und den verwendeten Reaktionsbedingungen abhängen. Verwendet man Ceph-3-eni-Verbindungen, so sollte R eine elektronegative Gruppe sein. Geeignete elektronegative Gruppen schließen Estergruppen, Acylgruppen, Nitrogruppen und Nitrilgruppen ein. Somit kann die elektronegative Gruppe -CO₀R⁵, -COR⁶, -C0N(R⁶)_o, -S(O)R⁵,

_{2 2} oder -CN sein, worin R eine Alkylgruppe, beispielsweise eine niedrige Alkylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, sein kann, eine Aralkylgruppe wie Benzyl, eine Ärylgruppe wie Phenyl oder Naphthyl oder eine C'ycIoalkylgruppe wie Cyclohexyl oder Cyclopentyl, und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine der R -Gruppen.

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Verwendet man eine Ceph-2-em-Verbindung, so ist die Hatur von R nicht kritisch: es kann oder kann nicht elektronegativ sein und kann ausgev/ählt werden unter Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Cycloalkyl, aromatischen Gruppen, beispielsweise Phenyl usw.

Gewünschtenfalls kann das Ylid (ill) ohne Reinigung durch umsetzung mit einer stärkeren Base als die entsprechende Base der Phosphoniumverbindung gebildet v/erden. Geeignete Basen schließen ein Erdalkalimetallhydroxyde-, -carbonate und -hydrogencarbonate, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat. Andere Basen, die verwendet werden können, um die Ylide zu bilden, schließen ein Stickstoffbasen wie Trialkylamine, Carbanionen, beispielsweise solche, die durch die konjugierte Base von Dimethylacetamid gebildet wird, und andere Ylide. Die Natrium- oder Lithiumderivate von Hexamethyldisilazan, Alkalimetallhydride, Alkylenoxyde (beispielsweise Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), die mit Halogenidionen und Pluoridionen in einem aprotischen Lösungsmittel gebildet v/erden können.

Das als Reaktionsteilnehmer verwendete Ylid (III) muß in einer Menge von mindestens einem Molteil entweder in Assoziation mit einer stärkeren Base als die konjugierte Base der Phosphoniumverbindung oder zusammen mit einem weiteren Molteil des Ylid (ill), das selbst als gewünschte Base wirken kann, verwendet werden.

Die Verwendung einer Base bei dieser Stufe zusammen mit einer Ceph-2-em-Verbindung kann die Cephalosporinverbindung in eine Ceph-3-em-Verbindung überführen. Dies ermöglicht, daß gleichzeitig eine Isomerisierung durchgeführt werden kann,

Reaktionsbedingungen

"Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man die Komponenten zusammen rührt, beispielsweise bei einer Temperatur

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von -80 "bis +30⁰C, vorzugsweise von -10 "bis +35⁰C. Wenn die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt wird, "bei der sich eine oder mehrere der Reaktionsteilnehmer verflüchtigen, kann man ein geschlossenes System verwenden. Die Umsetzung kann in einem inerten oder relativ inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem acyclischen oder cyclischen Äther, beispielsweise Diäthyläther, !Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylsulfoxyd, einem Amid, beispielsweise Dimethylform-■ amid oder Dimethylacetamid, einem Ester, beispielsweise einem niedrigen Alkylalkanoat wie Athylacetat oder in Hexamethyl- phosphoramid durchgeführt werden. Der Verlauf der Umsetzung kann durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie, durch Elektrophorese oder durch spektroskopische Verfahren verfolgt werden.

Obgleich die Erfindung auf keine Theorie beschränkt sein soll, nimmt man an, daß die Umsetzung der 3-Halogenrnethylcephalosporin-Verbindung der Formel (II) mit dem Phosphorylid der Formel (ill), wobei eine Verbindung der Formel (i) gebildet wird, folgendermaßen abläuft.

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COOR

(ID

CII X + (R )₃ P = CII - R

(in)

R¹NH

N .λ> CH₀ CH R

(IV) COOR'

R¹NIl

■Ν

V CH,

COOR

P(R³)

(D

+HX

Anschließende Umwandlungen

Die erfindungsgeraäßen Verbindungen können verwendet werden, um eine Vielzahl von Cephalosporin-Antibiotika herzustellen. So kann man Verbindungen der allgemeinen Formel

(V)

COOH

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(worin. R' eine carboxylische Acylgruppe bedeutet, die die

1 14

Gruppe R sein kann und R und R die oben gegebenen Definitionen besitzen) und die nicht-toxischen Derivate davon, aus einer Verbindung der Formel (i) durch (A) Spaltung der Kohlenstoff-Phosphor-Bindung herstellen. Irgendeine der folgenden Reaktionen (B) kann vor oder nach der Spaltung durchgeführt werden, (i) Umwandlung eines ^ -Isomeren in das gewünschte /C± -Isomere, (ii) -Entfernung irgendeiner Schutzgruppe von irgendwelchen Carboxylgruppen, (iii) Reduktion einer Verbindung, worin Z gleich - ^> S -^—> 0 bedeutet, wobei die gewünschte Z = /* S-Vearbindung gebildet wird, und (iv) Entacylierung einer Verbindung, v/orin R

-ι
nicht R bedeutet, wobei eine 7-Aminoverbindung gebildet

7 wird, die anschließend, um die gewünschte 7-R NH-Gruppe einzuführen, reacyliert wird.

Me Spaltung der Kohlenstoff-Phosphor-Bindung kann beispielsweise durch Reduktion oder durch Hydrolyse erreicht werden. Die Reduktion kann mit Hilfe von Aluminiumamalgam, palladiumhaltiger Tierkohle/Wasserstoff oder Zink/HCl durchgeführt v/erden.

Verbindungen der Formel (V), worin R eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, sind neue Verbindungen, die wertvolle Cephalosporin-Antibiotika sind. Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel

j- _N /j_ CH₂CH₂CO.OR⁸

COOH

7 Q

worin. R' die oben gegebenen Definitionen besitzt und R niedrig-Alkyl bedeutet.

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Verbindungen der allgemeinen Formel (Yl) und die nichttoxischen Derivate davon, "beispielsweise Salze mit Basen (wo sie verwendet werden können) und Säureadditionssalze (wo sie verwendet werden können) besitzen gegenüber einen Bereich von Organismen antibaterielle Aktivität und sind in der Human- und Veterinärmedizin von viert. Sie können ebenfalls bei der Herstellung von anderen 3-substituierten Cephalosporinverbindungen von v/ert sein. Der Ausdruck "nichttoxisch", wie er bei Verbindungen der Formel (Vl) verwendet wird, bedeutet solche Derivate, die in der Dosis, wie sie verabreicht werden, physiologisch annehmbar sind.

Salze, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, schließen ein (a) Salze mit anorganischen Basen, wie mit Alkalimetall, beispielsweise Natrium- und Kalium),und Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium, und Salze mit organischen Basen, beispielsweise mit Procain und Dibenzyläthylendiaminsalzen, und (b) Säureadditionssalze an irgendeiner möglichen basischen Funktion, beispielsweise Amino, beispielsweise mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäuren. Die Salze können ebenfalls in Form von Resinaten vorliegen, die beispielsweise mit einem Polystyrolharz gebildet werden, das Amino-, quaternäre Amino- oder Sulfonsäuregruppen enthält, oder mit einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, beispielsweise ein polyacyclisches saures Harz. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, beispielsweise kann es ein Mischpolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol sein, das die geeigneten Gruppen enthält.

Es werden nun anfolgende Umsetzungen (B) beschrieben, die vor, aber vorzugsweise nach der oben beschriebenen Spaltungsumsetzung durchgeführt werden können.

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Wenn die entstehende Verbindung in der 1-Stellung eine Sulfinylgruppe enthält, kann diese durch irgendwelche zweckdienlichen Maßnahmen reduziert v/erden. Dies kann man beispiulsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes erreichen, das in situ durch Umsetsung mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion beispielsweise durch Natriumdithionit oder durch Jodionen in Form einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dirnethylacetamid durchgeführt werden kann. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -20 bis +50 C durchgeführt werden.

Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe mit Phosphortrichlorid oder -tribromid in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise be:

geführt werden.

vorzugsweise bei einer Temperatur .von -20 bis +5O⁰G, durch-

Ein Vorteilter mit der Verwendung eines SuIfoxyd verbunden ist, ist der, daß die Verbindung im allgemeinen eine Δ Verbindung ist.

rfenn die entstehende Verbindung eine Ceph-2-em-Verbindung ist, kann die gewünschte Ceph-3-em-Verbindung durch Behandlung der ersteren mit einer Base hergestellt werden.

Entfernung von irgend welchen Schutzgruppen, die irgendwelche. Amino- oder Carboxylgruppen schützen, kann, wie oben beschrieben, durchgeführt werden. . '"

V/enn das Endprodukt der obigen Umsetzung eine 7ß-Acylamidogruppe ist, die die gewünschte Acylgruppe nicht enthält, kann die 7ß-Acylamidoverbindung N-deacyliert werden, wobei

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die entsprechende 7ß-Aminoverbindung gebildet v/ird, und die. letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmj.ttel acyliert werden.

Geeignete Verfahren zur H-Deacylierung von Cephalosporinderivaten, die 7ß-Acylamidogruppen enthalten, sind in den britischen Patentschriften Wr. 1 041 935 und 1 119 606, in der belgischen Patentschrift Nr. 719 712 und in den südafrikanischen Patentschriften Hr. 68/5048 und 68/5-327 beschrieben. Ein anderes Verfahren, das man zur N-Doacylierung verwenden kann, ist die Säurekatalyse. Beispielsweise kann man die H-Deforrrjylierung einer 7ß-Pormamidogruppe mit einer Mineralsäure bei einer Temperatur von -15 bis +100 C, vorzugsweise +15 bis 40⁰C, erzielen. Die N-Deformylierung kann mit Hilfe einer Lewis-Säure in einem niedrigen Älkanol, vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (Vl) können zur Verabreichung auf jede bekannte v/eise formuliert werden, in Analogie zu anderen Antibiotika. Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen,, die eine Verbindung der Formel (VI) oder ein nicht-toxischies Derivat davon, beispielsweise ein Salz, wie es zuvor definiert wurde, enthalten, und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können mit Hilfe notv/endiger pharmazeutischer Träger oder Verdünnungsmittel auf übliche V/eise formuliert werden. Die Zusammensetzungen können von 0,1% an aufwärts, vorzugsweise von 10 bis 60$ des aktiven Bestandteils, abhängig von der Art der Verabreichung, enthalten. Wenn die Zusammensetzung Dosiseinheiten umfaßt, enthält jede Dosiseinheit vorzugsweise 50 bis 500 mg an aktivem Bestandteil. Die Dosis, die zur Behandlung von Menschen verwendet wird, wird vorzugsweise im Bereich von 100 bis 5000 mg, beispielsweise bei 1500 mg/Tag, liegen, abhängig von der Art und der Häufigkeit der Verabreichung. 209811/1772

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (VI) können zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika, "beispielsweise mit anderen Cephalosporineri, Penicillinen oder Qletracyclinen verabreicht v/erden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Das System B ist n-Butanol:Äthanol:Wasser = 4:1:5 im Gleichgewicht bei Zimmertemperatur, wobei die obere Phase als Entwickler auf absteigende V/eise verwendet wird,und im Gleichgewicht mit der unteren Phase steht, an Whatman-Nr.1-Papier, das mit 0,05m Natriumdihydrogenphosphat auf pH = 6 gepuffert ist.

System 0 ist Äthylacetat:n-Butanol:0,1m Natriumacetat pH 5 = 8:1:8 im Gleichgewicht bei 38⁰C, wobei die obere Phase als Entwickler auf absteigende Weise verwendet wird, und im Gleichgewicht mit der unteren Phase bei 38⁰O steht, auf Hr. 1 Whatman-Papier, das mit 0,1m Natriumacetat auf pH = 5 gepuffert ist.

Niedrigsiedender Petroläther war eine Fraktion, die bei 40 bis 60⁰C siedete. Methylenchlorid wurde über basischem Aluminiumoxyd Woelm Qualität I getrocknet. Die Dünnschichtchromatographie wurde aufsteigend an Merck Siliciumdioxyd-Platten durchgeführt.

Die NMR-Spektren wurden bei 60 und 100 MHz bestimmt. Die Signale der Kiipplungskonstanten wurden nicht zugeordnet.

Soweit wie möglich, wurden die analytischen Werte der Solvate durch Prüfung der entsprechenden Merkmale in den Spektren bestätigt.

Die Bedingungen der Elektrophorese sind von Cocker et al., J.Ohem.Soc., 1965, 5015» beschrieben.

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Die organischen Lösungen wurden über entwässertem Magnesiumsulfat getrocknet.

Beispiel 1

3-(2-iithoxycarbonyläthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em—4—carbonsäure

Die Titelverbindung wurde'gemäß dem folgenden Heaktions— schema hergestellt. Die einzelnen Stufen v/erden in Einzelheiten im folgenden Beschrieben.

tert.-Butyl-3-hydroxymethyl-7ß-(2-thienylacetaiuido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Ψ (a)

tert.-Butyl-3-chlormethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

tert.-Butyl-3-3odmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

P tert.-Butyl-3-(2-äthoxycarbonyl-2-triphenylphosphoranyliden

äthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

tert.-Butyl-3-(2-äthoxycarbonyläthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat . ""

(e)

3-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3~ em-4-carbonsäure.

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tert.-Butyl-3-chlormethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em—4-carbo};ylat

Eine Lösung von tert.-Butyl-3-hydroxyniethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (24· g, hergestellt wie in Beispiel 6 der belgischen Patentschrift Kr. 755 505 beschrieben) in trockenem, peroxydfreien Tetrahydrofuran (180 ml) wurde mit Pyridin (18 ml, 4 Äquiv.) in eine gut gerührte Mischung aus Thionylchlorid (8,4 ml, 2 Äquiv.) in Tetrahydrofuran (110 ml) bei ca. -25° während 40 Minuten gegossen. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, dann in η-Chlorwasserstoffsäure (1000 ml) gegossen und die gesarate Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit V/asser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei man die Chlormethylverbindung (18,4 g) in Form eines kristallinen Feststoffs erhielt. Dieses Material wurde aus Aceton (das etwas Äther enthielt)-Petroläther umkristallisiert, wobei man reine Chlormethylverbindung (17 g) in Form von Prismen erhielt, Fp. unter Dunkelwerden 135°, loCj-Q -4,2°, (c 1,9, CHCl₅), A-_max (EtOH) 266 nm

( L 7900), \J_mnir (^CHBr'J 3460 (NH), 1790 (ß-Lactam, 1722 max j j

(CO₂R) und 1690 und 1514 cm"¹ (CONH), T (CDCl₃) 3,32 (NH, Dublett, J 9 Hz), 420 (Cz₇N-H, doppeltes Dublett, J 9 und 4,5 Hz), 5,07 (C(₆₎-H, Dublett, J 4,5 Hz), 5,47 und 5,61 (CH₂Cl, AB-Quartett, J 12 Hz), 6,20 (CH₂CONH), 6,36 und 6,62 , AB-Quartett, J 18 Hz) und 8,50

Analyse; C₁₈H₂₁₂₄₂

Berechnet: C 50,4$ H 4,9$ Cl 8,3$ N 6,5$-- S 14,95$ Gefunden : 50,2 4,85 7,8 6,3 14,8

(b) tert.-Butyl-3-Dodmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von tert.-Butyl-3-ehlormethyl-7ß-(2-thienylacet

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amido)-ceph~3-em-4-carboxylat (8,53 'g) in Aceton (50 ml) wurde mit einer.Lösung von liatriur.ijodid (9 g) ⁱⁿ Aceton (50 ml) behandelt und die Mischung wurde in der Dunkelheit bei 20° während 2 1/2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in gesättigte Salzlösung gegossen und mit JVtliylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde schnell mit 10biger wäßriger Hatriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei man die Jodmethylverbindung (6,86 g) in Form schwachgelber Prismen erhielt, Pp. 123 bis 127° (Zers.). /oT/lp -60° (c, 1,0 CIIGl₅), A ^ (EtOH) 288 ran. (£ 7750), ν? _γ (CHBr,) 3478 (IHi), 1791* (ß-Lactara, 1722 (CO₂R) und 1690 und 1516 (COlIH), Γ (CDCl₅) 3,04 (HH, Dublett, J 9 Hz), 4,27 (Cz₇X-H, doppeltes Dublett, J 9 und 4,5 Hz), 5,07 (Cz₆N-H, Dublett, J 4,5 Hz) 5,66 (CH₂I, Singlett), β, 17 (CH₂CONH), 6,6 und 6,27 (C^-CH₂, AB-Quartett, J 18 Hz), und 8,46

Analyse: C₁₈H₂₁IH₂O₄S₂

Berechnet: C 41,5/» H 4,05$ N 5,4$ S 12,3$ Gefunden : 42,2 4,2 5,5 12,6

(c) tert.-Butyl-3~(2-äthoxycarbonyl-2-triphenylphosphüranylidenäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von te.rt.-Butyl-3-;joumethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (3,65 g, 7 mMol) in Äthylacetat (40 ml) wurde mit einer Lösung von Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (4,9 g, 14 mMol) in Athylacetat (50 ml) behandelt, und die Mischung wurde bei 3° während 18 Stunden gerührt. Das Material, das nach dieser Zeit auskristallisiert war, wurde durch Filtration abgetrennt und in Methylendichlorid (ca. 50 ml) gelöst. Die organische Lösung wurde mit n-Chlorwasserstoffsäure (3 x ca. 50 ml), Wasser (3 x ca. 50 ml), halbgesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (-2 χ ca. 50 ml) und schließlich mit Wasser

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BAD GRiSiNAL

(2 χ ca. 50 ml) gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man die Titelverbindung "(3,35 g, 64,5$) in Form lichtempfindlicher Prismen, Fp (Dunkelwerden bei 168° ) 174° (Zers.), erhielt. £S*J^~ +60° (c 1,5, CHCl_x), λ _m (EtOH) 266nm (£ 9920) und 272. mn ( £ 9470),

^ IQ el X

•O (CHBr_x) 3390 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1710 (CO₉R), max j λ <—

1680 und 1518 (COHH) und 1605 cm (P=CCO₂Et), das PMR-Spektrum zeigt ca. 1/2 Mol Äthylacetat, das einige der COp-äthylbanden maskierte. Eine Probe (280 mg) wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man das Phosphoran (200 mg) in Form lichtempfindlicher weißer Prismen erhielt, Fp. (Dunkelwerden bei 168°) 176°.(Zers.), [p<J^ +64,3° (c 1,4 CHCl_x), X_n,- (EtOH) 266 nm ( g 10 200) und 272,2 nm (£ 9700), -v>_ma^ (Hujol) 3230 und 3195 (M), 1775 (ß-Lactam) 1712 (-CO₂R), 1582 und 1590 (P=CCO₂Et; entsprechend den zwei Rotationsisomeren) 1675 und 1542 (COM) und 1438 cm""¹ (PPhJ, V_mov (CHBr_x) 3390^(NH), 1780 (ß-Lactam), 1710

j max j λ

(CO₂R), 1680 und 1518 (0ONH)₁ 1605 (P-CCO₂Et) und 1445 cm"¹ (P Ph₅) T (CDCl₅) 3,4 (UH Dublett, J 9 Hz), 4,44 (Gedoppeltes Dublett, J 9 und 4,5 Hz) 5,3 (C/gN-H, Dublett, J 4,5 Hz),· ca. 6,0 (OCH₀CH_x, Komplex) 6,22 (CH₀COM), 6,1 bis 6,7 (C^₅V-CH₂ und CH₂C=P Komplex), '7,87 (Aceton ca. 1/3 Mol), 8,65 (C£~CH_X_7₅) 8,84 und 9,55 (OCH₂CH_x, zwei Tripletts im Verhältnis 1:2 /"insgesamt 3 Protonen_7 entsprechend den Drehungsisomeren (vergl. H.I.Zeliger, J.P. Snyder und H. J. Bestmann, Tetrahedran Letters 1969, 219-9) >

Analyse; C₄₀H₄₁IT₂O₆PS₂. 1/3 CH₅COCH₅ Berechnet: C 64,836 H 5,7$ U 3,7$ P 4,1$ S 8,45$ Gefunden: 65,2 5,65 3,55 4,3 8,7

(d) tert. -Butyl-3-(2-äthoxycarbonyläthyl) -7ß- (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4*-carboxylat

Eine Lösung von tert.-Butyl-3-(2-athoxycarbonyl-2-triphenylpho'sphoranylidenäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido )-ceph-3-em-4-

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carboxylat (500 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Aluminiumamalgara (500 mg, hergestellt gemäß dem Verfahren von L.G-. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, S. 20) und Wasser (0,2 ml) behandelt und die Mischung wurde bei 23° gerührt. Nach 2 und 3 Stunden wurden weitere Mengen (0,2 ml und 0,1 ml) Wasser zugefügt. ITach insgesamt 4 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über eine kurze Säule aus Merck Kieselgel (0,05 Ms 0,2 mm, 10 g) filtriert, wobei man beim Verdampfen Triphenylphosphin (130 mg, 73$) erhielt. Weiter Elution mit Benzol-Äthylacetat (1:1) lieferte die litelverbindung (230 mg, 72$) als Schaum, ^ _ (StOH) 270 nm

( c 5020), v> _v (CHBr.,) 3450 und 3360 (NH), 1786 (ß-Lactam), max ρ _a

1730 (CO₂R) und 1686 und 1518 cm ' (CONH), tr (CDCl₅) 3,51 (NH, Dublett, J 9 Hz) 4,26 (C^n-H, doppeltes Dublett, J y und 4,5 Hz) 5,09 (C/gx-H, Dublett, J 4,5 Hz), 5,88 und 8,74 (OCH₂CH₅, Quartett und Triplett) 6,17 (CH₂CONH), 6,50 und 6,8 (Cz₂N-CH₂, AB-Quartett, J 18 Hz), 7,3 bis 7,7 (-CH₂CH₂-O-, 4 Protonmultipletts) und 8,47 (0/""CH_5-Z₅).

(e) 3-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-7ß-(2-thienylaeetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure

tert.-Butyl-3-(2-äthoxycarbonyläthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)—ceph-3-em-4-carboxylat (500 mg) mit Anisol (0,5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt. Nach ca. 5 Minuten bei 23 wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die alkalische Lösung wurde gut mit weiteren Mengen an Äthylacetat extrahiert, dann mit η-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann wurden die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde in gut gerührten

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Petroläther (Sp. 40 bis 60°) gegossen, wobei man die Säure (215 mg) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt. Fp. ca. 65° Z^Z/]) ⁺73° (^{c 1}>⁰' ²^ WaHCO₅), 7^_max (0,1m pH 6 Phüf-phatpuffcr) 259,5 nm (£ 6280), V>_max (Nujöl) ca. 3500 (H₂O), 3320 (WH), ca. 2600 und I7OO (CO₂H), 1780 (ß-Lactam), 1730 (CO₂R) und 1670 und 1540 cm"¹ (COlJH),

T (D₂O, mit WaHCO₅) 2,68 und 2,96 (Thienyl), 4,41 (Cz₇N-H, Dublett, J 4,5 Hz), 4,96 (C/gv-H, Dublett, J 4,5 Hz), 5,84 (CO₂CH₂CH₅, Quartett),-6,12 (CH₂CONH), 6,48 und 6,88 (C₂N-CH₂, AB-Quartett, J 18 Hz), 7,1 bis 7,7 . (CH₂CH₂CO, ABCD-Komplex) und 8,75 (CO₂CH₂CH₅ , Triplett).

Analyse; ^G-|8^Ii20^2°6^S2' ¹/^{2 H}2°

Berechnet: C .49*9$ H 4,9?° N 6,45$ S 14,8$ Gefunden : 49,7 4,9 6,4 14,6

R_f = 0,7 (System B) und i?_f = 0,34 (System C). Beispiel 2

tert.-Butyl-3-(2-äthoxycarbonyl -2-triphenylphosphoranylidenäthyl)-7i3-formamidoceph-3-em-4-carboxylat

(a) tert.-Butyl-3-bronmethyl-7ß-formamidoceph-^-em-^f-carboxylat ·

Eine Lösung von tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (3,95 g, hergestellt wie in den Verfahren A4(a), (b) und (c) und Beispiel B4(i) der belgischen Patentschrift Nr. 755 256 beschrieben) in trockenem Methylendichlorid (35 ml) wurde auf -20 gekühlt und Phosphortribromid (1,43 ml) in Methylendichlorid (9 ml) wurde zugefügt. Nach 17 Minuten wurde die Mischung mit 5$igein Natriumbicarbonat behandelt,(bis sie alkalisch reagierte) und dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit v/asser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Tit elver bindung (3,45 g, 9.1 $") in Form eines cremefarbenen

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Schaums erhielt, /"<X_7^² +19,3° (c, 0,9 CHCl₃) *-_max (Jä-tOH) 27Ü,6 nm ( £ 5280), v? ,. (OHBr,) 3420 (NH), 1790 (ß-Lactam), 1720 (CO₂R) und 17Ü0 und 1505 (II. COIiH), T (CUCl₃) 1,76 (CHO), 3,26 (RH, Dublett, J 9 Ha), 4,17 (C^-H, doppeltes Dublett, J -9 und 4,5 Hz), 5,02 (C^-II, Dublett, J 4,5 Ha), 5,61 (CH₂Br, öinglett), 6,29 und 6,57 (Oz₂N-CH₂, AB-Quarteit, J 18 Hz) und 8,47

(b) tert.-Butyl^-^-äthoxyearbonyl^-triphenylphosphoranyli- ^ß-f ormamidoceph^-em^-carboxylat

Eine Lösung von tert.-Butyl-3~brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat (550 mg) in Äthylacetat (10 ml) wurde mit einer Lösung von Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (1,04 6, 2 Äquiv.) in Äthylacetat (15 ml) behandelt und die Mischung wurde bei 3° während 18 Stunden gerührt. Das Material, das nach dieser Zeit auskristallisiert war, wurde durch Filtration isoliert und in Methylendichlorid (ca. 20 ml) gelöst. Die organische Lösung wurde nacheinander mit 2n Chlorwasserstoffsäure (3 x 10 ml), v/asser (3 x 10 ml) und gesättigter llatriumbicarbonatlösung (7,5 ml), die ein gleiches Volumen an Wasser enthielt, und schließlich mit Wasser (10 ml) gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man den Titel-Phosphoranester (220 mg) in Form von Prismen erhielt. Das ursprüngliche Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylendichlorid wurde wie oben beschrieben gewaschen. Kristallisation des erhaltenen Materials nach dieser Behandlung aus Äthylacetat lieferte eine weitere Charge des Phosphoranesters (57 mg). Die vereinigten Chargen (277 mg, 28^ό) wurden aus Aceton kristallisiert, wobei man die reine Titelverbindung (170 mg) in Form lichtempfindlicher farbloser Prismen, Fp. (Dunkelwerden bei ca. 172°) 186° (heftige Zers.) erhielt. Ißxj²^ +117,8° (c 0,9, CHCl₃), ;\_max (CHCl₃) 266 (£ 11 220) und 271 nm (£ 10 900), V>_max (CHBr₃) 3460 (NH), 1775 (ß-Lactam), 1710

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- BAD

(CO₂R), 1700 und 1503 (CONK), 1600 (P=CCO₂Et) und 1442 (P-aryl) cm"¹, T(CL)Ol₅) 1,86 (HGO), ca. 2,6 (Ph), 3,06 (HH, Dublett, J 9 Hz), 4,38 (C/^-II, doppeltes Dublett, J 4,5 und 9 Hz), 5,28 (C^₆X-H, Dublett;, J 4,5 Hz), ca. 6,00 (CO₂CH₂CH₅), 6,2 bis 6,7 (C/qn-CII₂ und CH₂C=P, Komplex), 8,64 (tert.-Butyl) und 8,84 und 9,55 (CO₂CH₂CH-,, zwei Tripletts im Verhältnis von. ca. 1:2,/ insgesamt 3 Protonen_7, entsprechend den Rotationsisomeren).

Analyse: C_xJ-H^r₇N₀O,-PS

Berechnet: C 65,25^ H 5 M° N 4,35f* P 4,8</o S 4,955^ Gefunden : 65,1 5,85 4,25 4,45

Bei der Elektrophorese bei pH 1,9 wandert die Verbindung in Richtung auf die Kathode.

Beispiel 3

tert.-Butyl-3-^-äthoxycarbonyl-^-triphenylphosphoranylidenäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-e-carboxylat

Eine lösung von tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (5,0 g, ca. 10,56 mMol) in Äthylacetat (90 ml) wurde mit einer Lösung von Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (9,18 g, 26,4 mMol) in Äthylacetat (HO ml) behandelt und die Mischung wurde bei 27 in der Dunkelheit während 22 Stunden gerührb. Die Mischung wurde auf ca. 3° abgekühlt und während 2 Stunden gerührt, danach hatte sich Material ausgeschieden, das durch Filtration abgetrennt und wie in Beispiel 1c beschrieben behandelt wurde, wobei man das Ylid (3,85 g, 49%) in Form photoempfindlicher farbloser Prismen (aus Äthylacetat), Fp. (Dunkelwerden bei ca. 155⁰C) ca. 178° (Zers.), erhielt. Z°C7d⁷ +61,5° (C 1,6, CHCl₃), X_max (EtOH) 266 mn ( £ 10 360) und 272 nm (£ 10 000); die Infrarot- und PMR-Spektren ähnelten denen des Materials, das oben in Beispiel 1c beschrieben ist.

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Beispiel 4

bert.-Buty-i-3-(2-methoxycarbonyi-2-tripheiiylphO3phoranylidenäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4~carboxylat

Eine Lösung von terb.-Biityl-3-jodmejthyl-7ß-(2-thicriylacetariiido)-ceph-3-em-4-carboxylaü (1,04 g, ca. 2 ral-loL) in iithylacetab (10 ml wurde mit einer Losung aus Mebhoxycarbonylmethylenbriphenylphosphoran (1,4 g» ca. 4,2 iuMol) in warmem Äthylacetat (40 ml) behandelt und die Mischung wurde über Nach bei 3° in der Dunkelheit gerührt. Ausgefallener Fesbstoff (1,23 g) v/urde durch Filtration isolierb und gut mit v/asser gewaschen. Das unlösliche Material wurde im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man die Titelverbindung (584 mg, 405a) in Form feiner !Tadeln, Fp. ca. 164° (Zers.) erhielt, [OcJ^⁰ +63,6° (je 1,5, CiICl₅), Xinflex. (EbOIi) 260 ( £ 10 170), 266 ( g. 10 330) und 273 (L· 9330), \> _{n v} (CIIBr,) 3426 (Hfl), 1770 (ß-Lactam), 1710 (CO₀H),

max j _1

1680 und 1512 (CONH), I6O4 (P=C CO₂R) und 1440 (P-aryl) cm"¹, T(CDCl₃), 2,5 (Ph), 2,77 und 3,03 (Thienyl), 3,44 (HH, Düblett, J 9 Hz), 4,4 (C/^x-H, doppeltes Dublett, J 4,5 und 9 Hz), 5,25 (C/g\-H, schlecht aufgelöstes Dublett), 6,21 (CH₀CO), ca. 6,44 (CO_QCH,), ca. 6,61 (CH₀C=P), ca. 6,86

C- C- J C.

) und 8,64 (tert.-Butyl).

Analyse: C-	C	64,	OgPS	2	H	5,	Mo	N	3	,855δ	P	4,	255*	S 8,	85%
Berechnet:		63,	45^		5,	4		3	,6		4,	0	8,	7
Gefunden :		9

Das ursprüngliche Äthylacebat-Filtrat wurde im Vakuum einge dampft und der Rucks band in Methylendichlorid wurde nacheinander dreimal mit n-Chlorwasserstoffsäure (25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen. Die organische .Phase wurde dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und gebrockneb und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man eine weitere Charge der Titelverbindung erhielt (414 mg, 28,6;i£ ) (Gesamt

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ausbeute 993 mg, 68'/). Die Verbindung lag in Form von Nadeln vor, Fp. ca. 180° (Zers.),^C\_7^⁵ +63,35° (c 1,6,

ClICl,.), Λ inflGX (EtOH) 260 ( £ 10 330), 266 (£ 10 470) und ca. 271,13 mn (£ 10 030); die Infrarot- und PMR-Spektren dieses Materials waren ähnlich wie die der ersten Charge.

Gefunden: C 64,7$ H 5,65# K 3,6^₀ P 4,4# S 8,85</o

Beispiel 5

tert.-Butyl-3-(2-äthoxycarbonyl-2-triphenylphosphoranylidenäthyl) -7J3- (2-thieny Iac et amid ο) -ceph^-em^-carboxylathydrochlorid

Eine Lösung von tert.-Butyl-3-(2-äthoxycarbonyl-2-triphenylphosphoranylidenäthyl)-7ß-(2-thienyIacetamido)-ceph-3-em-4-· carboxylat (1 g) in peroxydfreiem Dioxan (40 ml) mit V/asser (10 ml) wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (ο,5 ml) behandelt und die Mischung wurde gefriergetrocknet, wobei man das Hydrochlorid (1,06 .g) in Form eines schwachgelben, amorphen Feststoffs erhielt, /<Χ_7_ΰ +32,2° (_c 1,5, CHCl,), Λ (EtOH) 263,5 ( S 9370), 268,5 (£ 10 650)

^/ III et A.

und 275 mn (£ 9640), ^_max (CHBr₅) 3500 (H₂O), 3440 (NH), 1785 (ß-Lactam), 1730 (CO₉R), 1690 und .1520 (CONH) und 1450, (P-aryl) cm , f(CDOl,) (Verbindung ist eine Mischung der Diastereoisomeren) 2,78 und 3,03 (ihienyl), 3,42 und 3,10 (ITH; zwei Dublette),' 4,22 und 4,28 (C/„x-H, zwei doppelte Dubletts, J 4,5 und^9 Hz), 5,08 (C/gN-H, Dublett, J 4,5 und 9 Hz), 5,08 (C^x-H, Dublett, J 4,5 Hz), 6,03 und 9,02 (CO₂CH₂CH₅, Quartett und Triplett, J 7 Hz), 6,17 (CH₂CO), ca. 5,6 bis 7,0 (CJi₂C=P) und (Cz₂N-CH₂) und 8,59 und 8,6 (tert.-Butyl). Bei der Elektrophorese bei pH 1,9 wandert die Verbindung in Richtung Kathode.

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Claims (1)

1. - 32 Patentansprüche

   _{| |} 1 r ■ ι,

   1. ' Ceph-4-em-carbonsäuren und Derivate davon, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Phosphoranylidenäthylgruppe als Substituenten in der 3-Stellung besitzen und die Säureadditionssalze davon,

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   - P<R³>3 ^(I)

   COOR²

   R eine carboxylische Acylgruppe,

   ρ
   R Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe,

   die Gruppen R , die gleich oder verschieden

   sein können,, organische Gruppen,
   und

   R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe

   -Z > S oder y S —> 0
   bedeuten

   3* Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennaeicknet, daß R 0,- bis C_1n-AIkVl, Cc-- oder C^-Cyclo-

   J IU ρ D

   alkyl, Aryl oder Di-(niedrig-alkyl)-amino bedeutet.

   4. Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß E eine elektronegative Gruppe bedeutet.

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   5. Verbindungen gemäß Anspruch. 4, dadurch gekennzeichnet, daß IT" eine Estergruppe, eine Acylgruppe, eine Nitrbgruppe oder eine Nitrilgruppe bedeutet.

   6. Tert.-Butyl-3-(2-äthoxycarbonyl-2-triphenylphosphoranylidenäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat.

   7. Tert.-Butyl-3-(2-äthoxycarbonyl-27triphenylphosphoranylidenäthyl)-7ß-formamidocehp-3-em-4-carboxylat.

   8. Tert.-Butyl-3-(2-(methoxycarbonyl-2-triphenylphosphoranylidenäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat.

   9. Tert. -Butyl-3-( 2-äthoxycarbonyl-2-triphenylphosphoranylidenäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylathydrοchlorid.

   10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   R⁴

   CH₂-C=P(R³)₃ (T)

   1 2

   worin R eine carboxylische Acylgruppe, R Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe, die Gruppen. R , die gleich oder verschieden sein können, je organische Gruppen, R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und Z y S oder "^S —^ 0 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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   (II)

   COOR²

   12

   worin R , R und Z die oben gegebenen Definitionen besitzen und X Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem Phosphorylid der Formel

   (III)

   worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

   11. ■ Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß , wenn eine Verbindung der Formel (i) eine Ceph-3-em-Verbindung ist, das Phosphoranylid einen pKa-Wert (in
   Wasser:Äthanol =8:2 V/V) von 6,5 bis 12 besitzt.

   12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Ylid (III) in situ durch Umsetzung mit einer
   Base gebildet wird, die stärker ist als die konjugierte
   Base der Phosphoniumverbindung.

   Ί3. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat
   oder -hydrogencarbonat ist.

   14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von
   -80 bis +80⁰C durchgeführt wird.

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   15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es bei -10 bis +35⁰C durchgeführt wird.

   16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem Kohlenwasserstoff, einem acyclischen oder cyclischen Äther, Dimethylsulfoxyd, einem Amid oder einem Ester durchgeführt wird.

   17· Verbindungen der allgemeinen Formel (i), hergestellt .gemäß einem Verfahren der Ansprüche 10 bis 16.

   18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   r'nh

   COOH

   f-

   ,R⁴ (V)

   7
   worin R eine carboxylische Aeylgruppe bedeutet;, die die

   1 "1 4-

   Gruppe R sein kann und woxin R land R die in Anspruch 10 gegebenen Bedeutungen besitzen₈und die nicht-toxischen Derivate davon, dadurch gekennzeichnet^ daß man (A) die Kohlenstoff-Phosphor-Bindung einer Verbindung der allgemeinen Pormel (I)₉ wie sie In.Anspruch "8 definiert wurde_s spaltet und danach (B) ©ine der folgenden Reaktionen dureii= führt (i) Umwandlung eines ^ -Isomeren in das gewünscht© ^. -Isomere_s

   (ii) Entfernung irgenäeiner Schutzgruppe _s die ir= genäeine Oarboeylgrappe SeIiUtSt₂

   (IiI) Reduktion einer Yerbindungj, worin E = >S —=^> 0 bedeutet ₉ wm öle gewünschte Z = ^S zu bilöenj, und

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   7
   (iv) Ent acylierung einer. Verbindung, worin R

   nicht R entspricht, um eine 7-Amino-Verbindung zu bilden,
   und anschließender Reacylierung, wobei die gewünschte
   7-R'l\^Tffi-Gruppe angeführt wird.

   19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß' die Spaltung der Kohlenstoff-Phosphor-Bindung durch Reduktion ader durch Hydrolyse erfolgt.

   20. Verfahren gemäß Anspruch 19» dadurch. geksnnzsieh.— net, daß die Reduktion mit Hilfe von Aluminiumamalgam,,,

   fe palladiumhaltiger Tierkohle^/tfasserstoff oder Zink/lICl durch, geführt wird.

   21. Verbindungen: der Formel (V) , hergestellt gemäß
   einem der Verfahren der Ansprüche 18 bis 20.

   22. Verbindungen der allgemeinen Formel.

   CH₂CH₂CCOR⁸

   7 8

   worin R eine carboxylische Acylgruppe und R niedrig—Alkyl bedeuten, und die nicht-toxischen Derivate davon.

   23. 3-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

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   ORlQi JNSPECTED