DE2103014A1

DE2103014A1 - Cephalosponnverbindungen

Info

Publication number: DE2103014A1
Application number: DE19712103014
Authority: DE
Inventors: John Colin Gerrards Cross Buckinghamshire Kennedy James Montrose Schottland Long Alan Gibson Greenford Middlesex Weir Niall Galbraith London Clark, (Großbritannien)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1970-01-23
Filing date: 1971-01-22
Publication date: 1971-07-29
Also published as: CA945988A; AR199377A1; NL7100861A; US3769277A; CA954128A; FR2081451B1; BE761897A; JPS5716115B1; HU162408B; CH580106A5; FR2081451A1

Description

21030H

Dr. F. Zumstein son. - Dr. E. Assrnann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Ph.ys. R. Hoizbauer - Dr, F. Zurnsfeln |im.

PATENTAN WA LT E

TELEFON: SAMMEU-NR. 82 ββ 41

TELEX 520Q79

TELEGRAMME! ZUMPAT POSTSCHECKKONTO! MCJNCHEN 01139

BANKKONTO: BANKHAUS H, AUFHaUSER

β MHNOHIiN 2,

BRAUHAUSS rRA83E 4/ItI

Cephalosporin 124/130/136

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex,Großbritannien

Oephalosporinverbindungen

Die Erfindung betrifft Antibiotika. Insbesondere betrifft die Erfindung eine neue Gruppe von Cephalosporin-Antibiotika, die gegenüber einem £e> ii.h von grajapositiven und gramnegativen Organismen Aktivität aufweisen.

Die Cepiialosporinverbindungen, auf die -in dieser Anmeldung Bezug genommen wird, werden im allgemeinen unter Bezugnahme auf Cepham bezeichnet (vgl. J.Amer.Chem.Soc, 1962, 84, 3400). Der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf das Cephamgrundgerüst mit einer einfachen Doppelbindung, tfenn eine gestrichelte linie, die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, so zeigt dies an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann.

Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Jü'ormel

109831/2237

BAD

(D

worin H eine carboxylische Acylgruppe und R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder einen organischen Hest bedeuten,und deren nichttoxischen Derivate.

Der Ausdruck "nichttoxisch'·, wie er für die erfindungsgemäßen ^erbindungen verwendet wird, umfaßt solche Derivate, die in der Dosis, in der sie verabreicht werden, physiologisch vertragbar sind. Solche Derivate schließen die Salze und die Ester ein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gegen einen großen Bereich von grampositiven und gramnegativen Organismen antibakterielle Aktivität und sie sind in der Human- und in der Veterinärmedizin von Wert. Sie können ebenfalls verwendet werden zur Herstellung anderer 3-substituierter Cephalosporinverbindungen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeuten R' und ΈΓ je ein Wasserstoffatom. Das heißt, die Verbindung der Formel I besitzt eine 3-Vinylgruppe. Cephalosporin-3-vinyl- und 3-substituierte Vinylverbindungen sind eine vollkommen neue Klasse von Verbindungen.

Die Gruppen R und/oder R^4- können eine substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische, cycloaliphatische (beispielsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl), araliphatisch^

109831/2237

BAD ORIGMNAt

(beispielsweise Benzyl oder Phenyläthyl) oder aromatische (beispielsweise Phenyl oder 4-Nitrophenyl) Gruppe bedeuten.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, die die Gruppe -CH=C(Ir)₉ in 3-Stellung enthalten (worin die K -Gruppen,die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl·-,Isopropyl-, n-Propyl- usw. oder eine Arylgruppe bedeuten) und Salze (beispielsweise Alkaliinetallsalze von derartigen Verbindungen).

In der obigen Formel kann die Gruppe R eine große Vielzahl von Acylgruppen bedeuten, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten können. . Spezifische Acylgruppen werden in der folgenden Liste angegeben, die aber nicht beansprucht, vollständig zu sein:

(i) RC H₂ CO-, worin R eine Aryl- (carboxylische oder heterocyclische), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl—, Cyclohexadienyl- oder eine nicht-aromatische, heterocyclische oder meeoionische Gruppe darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Beispiele dieser Gruppen schließen ein: Phenylacetyl, substituiertes Phenylacetyl, beispielsweise Fluorphenylacetyl, ' Nitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl, Methoxyphenylacetyl, Methylphenylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl; IT,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl; Thien-2- und 3-ylacetyl; 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-Isoxazolylacetylj Pyridylacetyl; Tetrazolylacetyl oder eine Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Isoxazolyl-,gruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe sein, wobei die Arylgruppe beispielsweise eine Phenyl- oder Halogenphenyl-, beispielsweise eine Chlor- oder Bromphenylgruppe darstellen kann. Eine Acylgruppe dieser Art ist 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-ylacetyl.

-409831/2237

(ii) C Hp .CO-, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls kann sie durch ein Sauerstoffoder ein Schwefelatom unterbrochen sein oder sie kann substituiert sein, beispielsweise durch eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO«COOH), Beispiele dieser Gruppen schließen ein Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Butylthioacetyl.

(iii) ^_η^2η-1^°~' ^{worin n} eine ganze Zahl von 2 bis-7 darstellt. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein, und sie kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist Allylthioacetyl.

R^V

(iv) R^UOC-CO-

R^W

, worin R^u die unter (i)

angegebene -Bedeutung besitzt und zusätzlich Benzyl darstellen kann,, und R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedrig-Alkyl bedeuten. Beispiele solcher Gruppen schließen ein Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, Benzyloxyacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Methylthiophenoxyacetyl.

R^V (v) R^US-C-CO- worin R^u die unter (i) gegebene

Bedeutung besitzt und zusätzlich Benzyl darstellen kann ,und R^v und R^w die unter (iv) gegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele solcher Gruppen schließen ein S-PHenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-nuorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl und S-Benzylthioacetyl.

109831/2237

(vi) R^uZ(CH₂)_mCO-, worin R^u die unter (i) gegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich Benzyl darstellen kann, Z- ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl.

(vii) R^UCO-, worin R^u die unter (i) gegebene Bedeutung besitzt. Beispiele solcher Gruppen schließen ein Benzoyl, substituiertes Benzoyl (beispielsweise Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (beispielsweise 2-A'thoxynaphthoyl), Chinox.alinylcarbonyl und substituiertes Ghinoxalinylcarbonyl (beispielsweise 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl). Andere mögliche Substituenten für Benzoyl schließen ein Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Phenyl, substituiert durch Carboxy, Alkylamido, Oycloalkylamido, Allylamido, Phenyl-(niedrig)-alkylamido, Morpholinocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Tetrahydropyridine, Furfurylamido oder N-Alkyl-N-anilino oder deren Derivate und solche Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-Stellungen stehen. Beispiele von solchen substituierten Benzoylgruppen sind 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Methylamidobenzoyl und 2-Carboxybenzoyl. Wenn die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die Substituenten auftreten, die oben unter (i) erwähnt wurden. Beispiele von solchen 4-Isoxazolylgruppen sind S-4-yl-carbonyl, S-o-Chlorphenyl-S
carbonyl und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl.

(viii) R^U-CH-CO-, worin R^u die unter (i) gegebene

Bedeutung besitzt und X eine Amino-, substituierte Amino-Gruppe (beispielsweise Acylamido oder eine Gruppe, die man durch Umsetzung der CX-Aminoacylamido-Gruppe der 7-Seitenkette

109831/2237

21030H

— ο ··

mit einem Aldehyd oder Keton, beispielsweise Aceton, Kethyläthylketon oder Äthylacetoacetat erhält), Hydroxy-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, Azido-, Sriazolyl, Tetrazolyl, Cyano-, Halogen -, Acyloxy- (beispielsweise £Or;nylo;:y oder niedrig-Alkanoyloxy) oder eine verätherte Hydroxygruppen bedeutet. Beispiele von solchen Acylgruppen sind CX -Aminophenylacetyl und CX-Carboxyphenylacetyl.

R^x t

(ix) R^y-C-CO- , worin R^x, R^y und R²⁵, die gleich

R^Z

oder verschieden sein können, je niedrig-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten oder R^x Wasserstoff bedeutet. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist Triphenylmethylcarbonyl.

(x) R^U-NH-CO-, worin R^u die unter (i) gegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder halogensubstituiertes niedrig-Alkyl darstellen kann. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist Cl(CHp)pNHCO.

CH₉

(xi) (CH₀) C-CO- ι worin X die unter ² η ^\

(viii) oben gegebene Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist 1-Aminocyclohexancarbonyl.

(xii) Aminoacyl, beispielsweise R^WCH(NH₂)·(CH₂)_nC0-worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt, oder NH₂ · ^c _n ^H2n^Ar^^CH2^m^{CÖ>
worin m Nul1 oder eine} ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt und η 0, 1 oder 2 bedeutet, R^w ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine oben unter R^u definierte Gruppe bedeutet

109831/2237

und Ar eine Arylengruppe, "beispielsweise eine p-Phenylen- oder 1,4-Naphthylengruppe, bedeutet. Beispiele solcher Gruppen sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 054 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schließen solche ein, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren und deren Derivate ableiten wie beispielsweise 5-Aminoadipoyl und N—Benzoyl-5-aminoadipoyl.

(xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R^y.CO*CO-, worin R^y eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, beispielsweise eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten beispielsweise eine oder mehrere Hal6genatome (P, Cl, Br oder I), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ankondensierte Benzolringe sein können. Eingeschlossen in diese Gruppen sind ebenfalls die 0<-Carbonylderivate der obigen substituierten Glyoxylylgruppen.

(xiv) Formyl.

Sollen Verbindungen der Formel I hauptsächlich als Zwischenprodukte verwendet werden, sind wichtige Vertreter der Gruppe R :

(xv) Hydrocarbyloxycarbonyl- (Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen) und substituierte Hydrocarbyloxygruppen (Hydrokohlenwasserstoffoxygruppen) (worin die 7-Aminogruppe einen Teil eines Urethans bildet), beispielsweise niedrig-Alkoxycarbonylgruppen (wie Methoxycarbonyl-, Äthoxyearbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppen); iHalogenniedrigalkoxy-.carbonylgruppen, beispielsweise 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl; Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen und Cycloalkoxycarbonylgruppen, beispielsweise Adamantyloxycarbonyl.

109831/2237

- 8 (xvi) Halogenformyl, beispielsweise Chlorformyl.

Eine wichtige Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R²-CHCONH

CH=CH_n (II)

COOH

worin R eine aromatische Gruppe, beispielsweise eine Phenyl- oder Phenylgruppe, substituiert mit Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkoxy oder niedrig-Alkylmercapto, oder eine ,heterocyclische Gruppe (besonders eine 5- oder 6- gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom wie S, N und 0 enthält, beispielsweise Thien-2-yl oder Thien-3-yl); X Amino, substituiertes Amino (beispielsweise Acylamido), Hydroxyl oder substituiertes Hydroxyl (beispielsweise Acyloxy) bedeuten und deren nichttoxischen Derivate, beispielsweise deren Salze mit Base, wenn sie verwendbar sind und deren Säureadditionssalze (wenn sie verwendbar sind) und Verbindungen, die maVi erhält, wenn man eine Verbindung der Formel II, worin X eine Aminogruppe bedeutet, mit einem Aldehyd oder Keton, beispielsweise Aceton oder Methyläthylketon umsetzt.

Die Verbindungen der Formel II oder deren Salze können als Mischung der Diastereoisomeren oder in einer der reinen diastereoisomeren Formen verwendet werden. Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel II, wdrin die Säure R²CH(X¹)COOH der D-Reihe, angehört. Die Derivate von p(-)-Phenylglycin und die-Salze dieser Derivate sind von besonderem Interesse.

109831/2237

Eine besonders wichtige Verbindung der allgemeinen Formel II ist 7ß-(D-2~Amino-2-phenylacetamido)-3-vinyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel

CH. CO .NH

+NH.

(III)

CH=CH,

7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carbonsäure ist ein Antibiotikum mit breitem Spektrum, das gegen grampositive, und gramnegative Organismen wie in vitro-Versuche zeigten aktiv ist. Es ist im wesentlichen gegenüber dem Abbau in vivo resistent, wie durch Tierversuche gezeigt werden konnte. Eine besonders wertvolle Eigenschaft dieser Verbindung liegt darin, daß sie, wenn sie oral verabreicht wird, gut absorbiert wird und hohe Konzentrationen im Blut ergibt. Sie zeigt eine bemerkenswerte Aktivitätswirkung bei der oralen Verabreichung. Es ist bekannt, daß es sehr wünschenswert ist, daß die Verbindungen nach oraler Verabreichung von dem Subjekt gut absorbiert werden.

Eine wichtige Reihe von Verbindungen, die den Verbindungen der Formel III nahe verwandt sind, sind Verbindungen der
Formel

(IV)

CH=CH,

COOH

2 ab

worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt und R und R ,

die gleich oder verschieden sein können, niedrige Alkylgruppen (C₁ bis C,), besonders Methyl oder Äthyl, bedeuten und deren Salze. Solche Verbindungen können in isomeren For-

109831/2237

21030U

men vorliegen (vgl. J.Org.Chem. 1966, JJ., B97).

Salze, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können, schließen ein (a) Salze mit anorganischen Basen wie mit Alkalimetallen, beispielsweise mit Natrium und Kalium, Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium, und Salze mit organischen Basen, beispielsweise Procain und Dibenzyläthylendiaminsalze und (b) Säureadditionssalze, beispielsweise mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Toluol-p-sulfon- und Methansulfonsäuren. Die Salze können ebenfalls in Form von Ptesinaten vorliegen, die beispielsweise mit einem Polystyrolharz, das Amino-, quaternäre Amino- oder Sulfonsäuregruppen enthält, oder mit einein Harz, das Carboxylgruppen enthält, beispielsweise einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, beispielsweise kann es ein Mischpolymerisat von Styrol und Divinylbenzol sein, das die geeigneten Gruppen enthält.

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporinverbindung der Formel I, wie sie oben definiert wurde, das darin besteht, daß man (A) eine Verbindung der Formel

COOR

(worin R eine carboxylische Acylgruppe, R Wasserstoff oder eine blockierte Carboxylgruppe, Z > S oder J S —y ( Ck oder Q) und R einen organischen Rest bedeuten) oder eine zwitterionische Form davon mit einer ^arbonylverbindung der Formel

109831/2237

<2 k

umsetzt, worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen oder (B) eine Verbindung der Formel

CHO

COOR

worin R , Z und R die oben gegebenen Bedeutung besitzen, mit einein Phosphoranylid der Formel

„3

R₃P

umsetzt, worin R, R* und R^ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder (C) eine Verbindung der Formel

CH=C

COOR

■2 A C

worin Z, R , R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, acyliert mit einem Acylierungamittel, das der Säure R COOJi entspricht, wonach gegebenenfalls irgendeine der folgenden Reaktionen (D) ausgeführt wird.

10 8 8 3 1/2237

21030H

(i) Umwandlung eines Δ -Isomeren in das gewünschte ^ Isomere,

(ii) Entfernung von irgendeiner Schutzgruppe, die irgendeine Amino- oder Carboxylgruppe schützt, und

(iii) Reduktion einer Verbindung, worin Z ) S—>O bedeutet, um die gewünschte Z= } S-Verbindung herzustellen.

Der Einfachheit halber wird die Gruppe

COOR⁶

im folgenden als Q bezeichnet.

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I via 3-Phorphoranylidenverbindungen

Dies kann durch eine Reihe von Umsetzungen erreicht werden, die dargestellt werden können als:

.Q-CH₂X > Q-CH₂Y⁺

Q-CH=Y + R³R⁴CO ■ ·> QCH C

Q-CH	= Y	+	H⁺
			Τ.3
Q-CH	— Γ*	.—	- R

wobei in diesen Formeln X Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod, und Y PR₃ bedeutet, wobei R organische Gruppen darstellt. Die Umwandlung kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man Verbindungen verwendet, worin Y -PO(OR)_p bedeu-• tet, wobei hierbei das Reaktionsscheina etwas verschieden sein kann.

109831/2237

Die Gruppen R können gleich oder verschieden sein und sie können Alkyl, Aralkyl oder Arylgruppen oder solche Gruppen, substituiert wie beispielsweise mit einem oder mehr Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Acylgruppen, Acylamidogruppen u.a., darstel

len. Beispiele für die Gruppen R schließen ein niedrig-Alkyl» beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, und Phenyl oder substituiertes Phenyl und Benzylgruppen.

Die Verbindungen QCHpX sind 3~Halogenmethylcephalosporine und sie können durch Halogenierung eines 7ß-Acylamido-3-methylceph-^-em-^-carbonsäureester-iß-oxyd gewünschtenfalls durch Reduktion der 1ß-Oxydgruppe dargestellt werden,

wie es" in der deutschen Patentschrift (Patenten-.

meldung P 20 42 169.6)

(Oase Cephalosporin 118/131/132/143) beschrieben ist. 3-Halogenmethylceph-3-em-^erbindungen können ebenfalls gemäß dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr.719 hergestellt werden. Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können gemäß dem Verfahren der publizierten niederländischen Patentanmeldung Nr. 6902013 durch Umsetzung einer Ceph-2-em-3-methyl-Verbindung mit N-Bromsuccinimid hergestellt werden, wobei man die entsprechende Ceph-2-em-3-brommethyl-Verbindung erhält.

Die Carboxylblockierungsgruppe R , die die 4-Carboxylgruppe substituiert, ist vorzugsweise ein Este*, der mit einem Alkohol oder einem Phenol gebildet wird, die leicht bei einer späteren Stufe der Umsetzung abgespalten werden können. '

Die Schutzgruppe der 4-Carboxylgruppe der Formel I kann beispielsweise mit einem Alkohol (aliphatischen oder araliphatischen), Phenol, Silanol, Stannanol oder einer Säure gebildet werden, die leicht bei einer späteren Stufe der Umsetzung abgespalten werden können.

109831/2237

Geeignete Ester schließen somit Verbindungen ein, die eine 4-Estergruppe oder eine Gruppe, die aus der folgenden Liste ausgewählt wird, enthalten, wobei die folgende Liste nicht erschöpfend ist in Bezug auf die möglichen Estergruppen.

(i) - COOCR⁰R R^c, worin mindestens eine der Gruppen R^a, R und R^c ein Elektronendonor darstellt, beispielsweise p-Methoxyphenyl, 2,2,6-Trimethylphenyl, 9-Anthryl, Methoxy, Acetoxy, Ietrahydrofur-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, oder Fur-2-yl. Die restlichen Gruppen R^a, R und R^c können Wasserstoff oder organische Reste sein. Geeignete Estergruppen dieser Art schließen ein p-Methoxybenzyloxycarbonyl und 2,4,6-iDrimethylbenzyloxycarbonyl.

(ii) -COOCR^aR R^c, worin mindestens eine der Gruppen R , R und R eine Elektronen anziehende Gruppe ist, beispielsweise Benzoyl,p-Nitrophenyl, 4-Pyridyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Jodmethyl, Cyanomethyl, Äthoxycarbonyl-

methyl, Arylsulfonylmethyl, 2-l⁾imethylsulfoniummethyl,

a b o-Nitrophenyl oder Cyano. Die restlichen Gruppen R , R und R^c können Wasserstoff oder organische Reste bedeuten. Geeignete Ester dieser Art schließen ein Benzoylmethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Irichloräthoxycarbonyl und 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl«

(iii) -COOCR^R⁰, worin mindestens eine der Gruppen R^a, R und R^c einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet wie Alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl, oder Aryl, beispielsweise Phenyl, bedeuten und die restlichen Gruppen R^a, R und R^c, wenn vorhanden, Wasserstoff darstellen. Geeignete Ester dieser Art schließen ein tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und Triphenylmethoxycarbonyl.

(iv) -COOR^d, worin R^d Adamantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-Methylthiophenyl oder Tetrahydropyran-2-yl darstellt.

109831/2237

21030U

Die Silylester werden zweckdienlicherweise aus einem HaIo-

gensilan oder einem Silazan der Formel

R⁴ ₃SiX; R⁴ ₂SiX₂; R⁴ ₃Si.NR⁴ ₂; R⁴ ₃Si.NH.SiR⁴ ₃i R⁴ ₃Si.NH.COR⁴; R⁴ ₃Si.NH.CO.NH.SiR⁴ ₃; R⁴NH.CO.NR⁴.SiR⁴ ^i oder R⁴C(OSiR⁴ ₃):

NSiR₃ hergestellt, worin X ein Halogen und die verschiedenen Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl; Aryl, beispielsweise Phenyl, oder Aralkyl, beispielsweise Benzylgruppen, bedeuten.

Bevorzugte Derivate der Silanole sind Silylchloride wie beispielsweise Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan.

Die Carboxylgruppen können aus einem Ester durch irgendeine der üblichen Verfahren regeneriert werden, beispielsweise ist die Säuren- oder Base-katalysierte Hydrolyse (beispielsweise für Silyl- und Stannylester) im allgemeinen anwendbar wie auch enzymatisch katalysierte Hydrolysen. Jedoch sind wäßrige Mischungen für diese Verbindungen schlechte Lösungsmittel und sis können Isomerisationen, Umlagerungen, Nebenreaktionen und allgemeine Zersetzung bewirken, so daß Spezialverfahren wünschenswert sind. Fünf geeignete Verfahren zur Esterspaltung sind:

Umsetzung mit Lewis-^Öäureni Geeignete Lewis-Säuren für die Umsetzung mit den Estern schließen ein Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber(ll)-Verbindungen. Die Umsetzung mit der Lewis-Säure kann durch Zugabe eines Nucleophilen wie Anisol verbessert werden.

Reduktion: Geeignete Systeme, um die Reduktion durchzuführen, sind Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedriger Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium-auf-Iierkohle und Was-?

10 9 8 3 1/2237

serstoff, Elektrolyse und Natrium und flüssiges Ammoniak.

Angriff durch Nucleophile: Geeignete Nucleophile sind solche, die ein nucleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise Alkohole, Mercaptane und Wasser.

Oxydative Verfahren: Beispielsweise solche, bei denen Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwendet wird. Bestrahlung.

■o

Herstellung von Phosphoniumverbindungen

Die Phosphoniumverbindungen QCH₂Y können durch Umsetzung der entsprechenden 3-Halogenmethylverbindung, vorzugsweise der'3-Brom- oder 3-Jodmethyl-ceph-3- oder -2-em-Verbindungen, mit einem Nucleophil, das Phosphor enthält, wie einem dreiwertigen Phosphornucleophil, beispielsweise Phosphin, Phosphorsäure oder deren Derivate hergestellt werden.

Die Umsetzung kann in einem lösungsmittel, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, da dies das Arbeiten erleichtert und wenn man findet, daß es erforderlich ist, die Reaktionsmischung zu erwärmen, dient die Anwesenheit eines Lösungsmittels dazu, unerwünschte Zersetzung während des Erwärmens zu verhindern. Umsetzungen mit 3-Brommethyl- und 3-Jodmethyl-Verbindungen verlaufen im allgemeinen bei normalen Temperaturen leicht, obgleich es auch erforderlich sein kann, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten. Mit 3-Chlormethyl-Verbindungen ist im allgemeinen ein Erwärmen erforderlich, um zu bewirken, daß die Umsetzungszeiten für die üblichen Arbeitsbedingungen annehmbar sind. Die Umsetzung kann durch Anwesenheit geringer Mengen, beispielsweise von einem Äquivalent oder weniger, eines Alkalimetallbromide oder ,-jodids, beispielsweise Natriumbromid oder Natrium;jodld erleichtert werden.

109831/2237

Geeignete inerte Lösungsmittel schließen ein acyclische Äther, "beispielsweise Diäthylather, cyclische Äther, beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran; Ester, beispielsweise Äthylacetat; Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid; Dimethylsulfoxydi Amide, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid u.a.

Die Phosphorverbindungen, die so erhalten werden, sind neue Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind neue Ceph-3- oder -2-em-Verbindungen, die in 3-Stellung die Gruppe -CH₂Y besitzen, worin Y -PR, oder -PO(OR)₂ darstellt und die Gruppen R organische Reste bedeuten, die gleich oder verschieden sein können. Die neuen Verbindungen können durch die folgende Formel dargestellt werden:

(VI)

COOR₆

8
worin R ein Wasserstoffatom oder eine carboxylische Acylgruppe, R darstellt; R ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe bedeutet; Z > S oder"y SO bedeutet und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Wenn Y eine P"R,-Gruppe bedeutet, kann die Gruppe in 4-Stellung COO" sein. Verbindungen dieser Art können cyclisieren, wobei Verbindungen gebildet werden, die pentakovalenten Phosphor enthalten und die ebenfalls mit starken Säuren, beispielsweise mit Salpetersäure,Trifluoressigsäure und/oder Chlorwasserstoffsäure Salze bilden können.

109831/2237

21030U

Herstellung von Phosphoranyliden-Verbindungen

Die erfindungsgemäßen Phosphoniumverbindungen können in die entsprechenden Phosphoranylidenverbindungen durch Abspaltung eines sauren Protons überführt werden (beispielsweise von der exocyclischen Methylengruppe in der 3-Stellung), die Umwandlung wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

^~Q-CH₂Y_7⁺ J Q - CH = Y + H⁺

worin Q die oben gegebene Bedeutung besitzt.

Bildung der Phosphoranylidenverbindung kann erreicht werden, indem man die Phosphoniuraverbindung mit einer Base, vorzugsweise einer Base, die stärker ist als die konjugierte Base der Phosphoniumverbindung, umsetzt. Geeignete Basen schließen ein Alkalimetall- und -Srdalkalimetallhydroxyde, -carbonate und -hydrogencarbonate, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Natriurahydrogencarbonat; Dinatriumhydrogenphosphat; und Hydride, beispielsweise Natriumhydrid.

Andere Basen, die man verwenden kann, um Phosphoranyliden-Verbindungen zu generieren, schließen Phosphoranylidene ein, die basischer sind als die Phosphoranylidenverbindung, die gebildet wird. Konjugierte Basen von Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid und Dimethylformamid; tertiäre Stickstoffbasen, beispielsweise Pyridin oder Trialkylamine wie Triäthylamin; die Natrium- oder Lithiumderivate von Hexamethyldisilazan, Onium- und Alkalimetallalkoxyde und -fluoride j und Alkylenoxyde in Anwesenheit von Halogenionen, beispielsweise Athylenoxyd oder Propylenoxyd in Anwesenheit von beispielsweise Bromidionen.

109831/2237

Die Verwendung einer Base bei dieser Stufe zusammen mit einer Ceph-2-em-Verbindung kann die Cephalosporinverbindung in eine Ceph-3-em-Verbindung überführen. Dies macht es möglich, daß eine zweckdienliche Isomerisation gleichzeitig durchgeführt werden kann«

Die Bildung der Phosphoranylidenverbindung wird im allgemeinen begleitet von einem Tieferwerden oder einer Bildung der Farbe, beispielsweise wenn man mit einer Lösung einer Oniumverbindung beginnt, wird die Lösung gelb oder rot, wenn die Phosphoranylidenverbindung gebildet wird, und ein starkes Λ _mQV tritt bei 388 mn auf, wobei eine schwächere Bande bei 275 nm, die dem Oniumsalz zugeordnet werden kann^ verschwindet. Verbindungen mit Phenyl-Phosphorbindungen zeigen in ihrem IR-Spektrum Absorption bei ungefähr U5O cm"¹.

Die Phosphoranylidenverbindungen sind neue Verbindungen und sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Phosphoranylidenverbindungen können mit Verbindungen gekuppelt werden, die Carboxylgruppen enthalten, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält.

Es ist nicht nötig, die Phosphoranylidenverbindung zu isolieren, um die Kupplungsreaktion mit Carbonylverbindung durchzuführen. Die Phosphoranylidenverbindung kann in situ aus einer Phosphoniumverbindung und einer Base wie oben beschrieben hergestellt werden, und dann kann sie in situ mit der gewünschten Carbonylverbindung gekuppelt werden.

Die Carbonylverbindung kann beispielsweise ein Aldehyd oder Keton sein, beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Glykolaldehyd und Glyoxylsäureester, beispielsweise tert.-Butylglyoxalat. Die entstehenden Verbindungen können gegebenenfalls als trans- und cis-Isomere vorliegen.

109831/2237

Die Kupplungsreaktion lcann durch eine schwache organische Säure wie durch Benzoesäure katalysiert sein.

Die Umsetzung mit der Carbonylverbindung kann ausgeführt v/erden, indem man die Bestandteile heftig miteinander rührt, beispielsweise bei einer Temperatur von -30° bis +100⁰C. Wird die Umsetzung bei einer Temperatur durchgeführt, bei der eine oder mehrere der Reaktionsteilnehmer sich verflüchtigen, so kann man ein geschlossenes System verwenden. Die .Reaktion kann in einem inerten oder relativ inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem halogenieren Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem acyclischen oder cyclischen Äther, beispielsweise Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Diraethylsulfoxyd; einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt werden. Man kann den Verlauf der Umsetzung verfolgen, indem man die Abnahme der Färbung d«r Phosphoranylidenverbinduiig oder die Abnalime

in dem /\ „,„,, bei 388 Jim bestimmt.
* ma, χ

(B) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel· I via 3-Formylcephalosporin-Vorbindungen

3-Formylcephalosporin-Verbindungen können mit Phosphornnyliden umgesetzt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält.

Die 3-Formylcephalosporin-Verbindungen, die man als Ausgangsmaterialien verwendet, können definiert werden als solche mit der allgemeinen Formel

CHO (VIl)

COOR⁶

109831/2237

- 21 - 21030U

worin R , R und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.

Die 3-Pormylcephalosporin-^verbindungen können hergestellt werden, wie es in der US-Patentschrift 3 351 596, der britischen Patentschrift 1 155 024 oder der niederländischen Patentanmeldung 6015631 beschrieben ist. Wenn es gewünscht wird, ein 1-Oxyd zu verwenden, so können die Verfahren dieser Patentschriften baw. -anmeldung verwendet werden, um das gewünschte 1-0xyd herzustellen. Alternativ kann das 1~0xyd direkt aus der entsprechenden 3-Formyl-Verbindung hergestellt werden.

Phosphoranylide, die für die Umsetzung mit 3-Formylcephalosporinen verwendet werden können, schließen Verbindungen ein der allgemeinen Formel

R⁷
R⁷ - P = C = R⁴ (VIII)

R⁷ R³

worin die Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, je organische Reste bedeuten und r' und R , die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoffatome oder organische Reste darstellen.

Die Art der Gruppen R ist nicht kritisch, da der Rest

τη

an =P(R')-, kein Teil des gebildeten Cephalosporinderivats ist. R¹ kann beispielsweise sein C,- bis C_1Q-Alkyl, C₁-- oder Cg-Cycloalkyl, Aryl, beispielsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, Di-(niedrig-alkyl)-amino usw.

Die Art von R und R^" hängt von der Art der herzustellenden Verbindung ab und von den Reaktionsbedingungen, die dabei

109831/2237

-₂₂- 21030H

verwendet werden. Verwendet man Ceph-3-em-Verbindungen,30 ist wünschenswerterweise mindestens eine der Gruppen H^-3 und R eine elektronegative Gruppe. Verwendet raan Ceph-3-em-Verbindungen, so ist es ebenfalls bevorzugt, daß ein Phosphoran gewählt v/ird, das einen pKa-Wert (in Wasser zu Äthanol = 8:2 V/V) von 6,5 bis 10 besitzt, um die gewünschte Umsetzung zu erleichtern.

Wenn es gewünscht wird, daß H und/oder R elektronegativ sein soll, können sie niedriger Alkoxy ca'cbonyl, Aryl-niedrigalkoxycarbonyl, Diaryl, niedrig-Alkoxycarbonyl, niedrig-Alkylcarbonyl, Cyano usw. darstellen. Der Arylteil kann Phenyl oder substituiertes Phenyl, beispielsweise Halogenphenyl oder Tolyl, sein.

Bei Geph-2-em-Verbindungen ist die Art von R^ und R nicht so kritisch. Sie können oder können nicht elektronegativ sein und sie können ausgewählt v/erden unter Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Cycloalkyl, aromatischen Gruppen, beispielsweise Phenyl usw.

Gewünschtenfalls kann das Ylid durch Umsetzung mit einer Base gebildet werden, die stärker ist als die konjugierte Base der Phosphoniumverbindung. Geeignete Basen schließen Erdalkalimetallhydroxyde, Carbonate und Hydrogencarbonate, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat und Dinatriumhydrogenphosphat ein. Andere Basen, die man verwenden kann, um die Ylide zu bilden, schließen konjugierte Basen von Dirne thylacetamid und Dimethylformamid, tertiäre Stickstoffbasen, beispielsweise Pyridin, die Natrium- oder Lithiumderivate von Hexamethyldisilazan, Alkalimetallhydride, Alkylenoxyde (beispielsweise Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), die mit Halogenidionen potenziert werden können, und Fluoridionen in einem aprotischen Lösungsmittel ein.

Die Verwendung einer Base bei dieser Stufe zusammen mit einer Ceph-2-em-Verbindung kann die Cephalosporinverbindung

109831/2237

.₂3- 21030U

in eine Ceph-3-einverbindung überführen. Dies macht es möglich, daß gleichzeitig eine zweckdienliche Isomerisierung durchgeführt werden kann.

Re ;k'.ionsbediη .zum=;en für (B)

Die Reaktion iiann ausgeführt werden, indem man die Bestandteile heftig miteinander verrührt, beispielsweise bei einer Temperatur von -80 bis +100 C, vorzugsweise von -30 bis +30 C. Wird die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt, bei der eine oder mehrere der Reaktionsteilnehiaer flüchtig v/erden, so kann man ein geschlossenes System verwenden. Die Reaktion kann in einem inerten oder relativ inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem acyclischen oder cyclischen Äther, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Hexamethyl· phosphoramid, durchgeführt v/erden. Man kann den Verlauf der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie oder durch UV-Spektroskopie (im allgemeinen verlagert sich das Λ __„ zu höheren Y/ellenlangen, da bei der Uaisetsung chromophore Gruppen gebildet werden) verfolgen. Verfärbt sich das Chromatogramm mit 2,4-Dinitrophenylhydrazon nicht rot oder orange, so ist die 3-Formylgruppe nicht mehr vorhanden.

Typische erfindungsgemäße Produkte sind ungesättigte Ester beispielsweise

H^A H^B H^

X=C and

—cis= ' _. „_ trans-

109831/2237

BAD OBiGrNAl

21030H

worin Q die obengenannte Bedeutung besitzt. Die geometrischen Isomeren können in verschiedenen Teilen gemäß den Reaktionsbedingungen gebildet werden, und sie können durch Kristallisation und Chromatographie getrennt werd.en. Die Isomeren können im allgemeinen durch magnetische Resonanzen unterschieden werden, J.g (eis) ist ^ 13 Hz und J._B(trans) iot 12 bis 13 Hz. Weiterhin zeigen die Methylenprotonen der 2-CHp-GrUPPe in dem cis-Isomeren ein eindeutiges AB-Quartett, J ca. 18 Hz, wohingegen das Quartett in dem trans-IsQmeren manchmal zu einem Singlett zusammenfällt. ■*

HT-Deacylierung

Die Produkte von (A) ader (B) können N-deacyliert werden, wobei die entsprechende 7ß-Amino--Verbindung

IX

.COOH

gebildet wird, worin R⁵, R⁴ und Z die oben gegebenen Definitionen bedeuten, oder ein Derivat (beispielsweise Ester, Salz oder Salz eines Esters) davon. Säureadditionssalze, beispielsweise mit Salpetersäure oder einer Kohlenwasserstoff sulfonsäure, können mit der freien 4-COOH-Verbindung oder einem Ester davon gebildet werden. Beispiele von Ko hlenwasserstoffsulfonsäuren schließen ein Alkylbenzolsulfonsäuren, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, und niedrige Alkansulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure.

Geeignete Verfahren zur N-Deacylierujig von Cephalosporinmit 7ß-Ac;>>Iani::abnippen ,.-,inä beschrieben an d<?rjt

BAD ORiGiNAL

britischen Patentschriften Hr. 1 041 985 und 1 119 806, in der belgischen Patentschrift Nr. 719 712 und in den südafrikanischen Patentanmeldungen Nr. 68/5048 und
68/5327. Ein anderes Verfahren der N-Deacylierung, das verwendet werden kann, ist die saure Katalyse.

weise kann die N-Deformylierung einer 7ß-Forrnamido-Gruppe mit einer Mineralsäure bei einer Temperatur von -15 bis +100⁰C, vorzugsweise +15 bis 4O⁰C, durchgeführt v/erden. N-Deformylierung kann ebenfalls mit Hilfe einer Lewis-Säure in einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.

C. Acylierung

Die Acylierung einer Verbindung der 'Formel (IX) (oder einem Ester, Salz oder Salz-Ester davon) kann mit irgendeinem zweckdienlichen Acylierungsrnittel wie beispielsweise einem Säurehalogenid (beispielsweise Chlorid oder Bromid) einem Anhydrid oder gemischten Anhydrid, beispielsweise mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenformiat, beispielsweise einer niedrigen Alkylhalogenformiat, oder einem aktiven Ester oder Azid, durchgeführt werden. Alternativ kann die Säure selbst verwendet werden, zusammen mit einem Veresterungsmittel, beispielsweise Carbonyldiimidazol oder einem Carbodiimid wie Ν,Ν'-Diäthyl-, ~Dipropyl- oder -Diisopropyl-carbodiimid oder vorzugsweise Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einem tertiären Amin wie Triäthylamin, Dimethylformamid, Dimethylanilin oder einer anorganischen Base wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat oder einem Oxiran, das Halogenwasserstoff, der während der Acylierungsreaktion frei wird, bindet, durchgeführt werden. Das Oxiran ist vorzugsweise ein niedrig-1,2-Alkylenoxyd, beispielsweise Äthylenoxyd oder Propylenoxyd.

10983!/2237

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH.CO.NH NH.

CH=CH,

ρ
worin R die oben gegebenen Bedeutungen besitzt, das darin beeteht, daß man eine Verbindung der Formel

H₂N

CH=CIL

CO₂H

oder ein Ester, Salz oder Ester-Salz davon mit einer Verbindung der Formel

R² CH. CO. Cl

NH₂.HCl

in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels acyliert.

Schutz von Aminogruppen

Wenn die 7ß-Acylamidogruppe eine Aminogruppe enthält, so kann es nötig sein, diese während der verschiedenen Umset-

109831/2237

zungsstufen zu schützen. Die Schutzgruppe ist zweckdienlich. ' eine solche, die durch Hydrolyse entfernt werden kann, ohne daß dor liest des Moleküls insbesondere die Lactam- und 7ß-Amido-Bindungen angegriffen werden. Die Aminschutzgruppe und die Veresterungsgruppe in der 4— COOH-Stellung können unter Verwendung des gleichen Reagens entfernt werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß man beide Gruppen bei dor letzten Stufe der Sequenz entfernt. Geschützte Amingruppen schließen ein Urethan, Arylmethyl (beispielsweise Trityl), Amino, Aryluiethylenaiaino, Sulfenyl ami no oder Enarain-Arten. Soche Gruppen können im allgemeinen durch eins oder mehrere Reagentien entfernt werden, die ausgewählt werden unter verdünnten Mineralsäuren, beispielsweise verdünnte Chlorwasserstoffsäure, konzentrierten organischen Säuren, beispielsweise konzentrierte Essigsäure, Trifluoressigsäure, und flüssiger Bromwasserstoff bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise -SO⁰C. Eine zweckdienliche Schutzgruppe ist die tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe, die leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure, oder vorzugsweise mit einer starken Säure, (beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder flüssiger Hi¹), beispielsweise bei einer Temperatur von O bis 4O°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur- (15 bis 25°C), entfernt werden kann. Eine andere zweckdienliche Schutzgruppe ist die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-Gruppe, die durch Mittel wie Zink/ Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrige Alkohole oder Zink/Pyridin abgespalten werden kann» Die NHp-Gruppe kann ebenfalls als NH,,+ geschützt werden, indem man das Aminosäurehalogenid als Hydrohalogenid unter Bedingungen verwendet, bei denen die Aminogruppe protoniert verbleibt.

Typische Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Entfernung sind in der folgenden Tabelle angegeben.

BAD

2103QU

Art	Beispiel	typischer Name und Analoge	« übliches Veri'a,'; ren s.l'^.itfern»
Urethan	HNCOCH₀Ph Il C- O	Benzyloxycarbcnyl, jQ-Metboxy	HPr/Λ col? (allein ί CF,C0C5H ( " ) • HBr at -80°C
Urethan'	ffiICOC(CH₅)₅ O	t-Butoxycarbonyl	Verd. acid (HCl) CF₃COOH (allein)
Urethan	MCOCHPh₉ *Il -** O	Diphenyle thoxy carbonyl	CP-COOH (allein) Verd. HCl. etc. Verd. HCl
Urethan	HNCO-(1-adamanty1) O	1-Adainantyloxycax'bonyl	AcOH + H₀O J Verd. HCl
Ary!methyl	HNCPh₃	Trityl	Verd.nci NaI or Na₂S₂O₅ pH 2-4
Sulfenyl	NO₂	£-HitrophGnyl3ulf enyl, j)-nitro-	Säure,unbestän- ilig in wrsch. Arten, \V.vJ. AcL¹' 3d.!fCl '--to.
Enamin	I /N_s ^CH HC ^? ' ä O C-H » R	ß-Dicarbonyl R=OEt Äthyl acctoncet&t R=»CH;, ACGtylficoton Rt=Ph Ben zo.y 1 a c α ton R^=OMe Hethyl-r.ciotoacctat. RbC-H,- Propionylncetori u,viele and.ß~])iketone	Verd .HCl 'Ameisensäure
Arylmethy- len	_f'N-CH	Anil ( ähnlich β -dicarbonyl) aus Salicylaldoliyri 5 Ό hIor 3ali cy1a1όehyd 5,5"-^.^ο"1^οΓ' salicylaldehyd' 2-Hy(iroxy-l-napht)ialdehyd 3-%droxy-]yr:idin »4-aldahyd	Base
Onium	NH₅ ⁺		Reduktionsmit tel, bspw. Zink/Essig-
Urethan	HN.CO.OCH₂CCl₅	β, β β -T richlcmä thoxy- carbonyl

109831/2237

BAD ORJGiNAL

21030H

D, Nachfolgende Umsetzungen

Enthält die entstehende Verbindung eine Sulfinylgruppe in der 1 -Stellung, so kann diese durch zweckdienliche Verfahren reduziert werden. Dies kann man beispielsweise erreichen, indem man das entsprechende Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalz, das in situ durch Umsetzung mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, reduziert, wobei die Reduktion beispielsweise mit Natriumdithionit oder durch Jodionen wie in einer Lösung von Kaliumiodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure-Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder DimethyIacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer temperatur von -20 bis +50⁰C durchgeführt werden.

Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe mit Phosphortrichlorid oder -tribroraid in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Dimethylformamid ode,r '.Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +50 C, durchgeführt werden.

Wenn die entstehende Verbindung eine Ceph-2-em-Verbindung ist, kann die gewünschte Ceph-3-em-Verbindung durch Behandlung der ersteren mit einer Base erhalten werden, beispielsweise mit einer"Base der Art, die man bei der Herstellung der Phosphoranylidenverbindungen verwendet hatte.

Die Entfernung von irgendwelchen anderen Schutzgruppen,die irgendwelchen Amino- oder Carboxylgruppen schützen, kann gewünscht enf alls wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Verabreichung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung auf irgendwelche zweckdienliche Art formuliert werden in Analogie mit anderen Antibiotika,und Gegenstand der Erfindung

109831/2237

sind daher ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder ein nicht toxisches Derivat davon, beispielsweise ein Salz (wie es hierin definiert wurde) enthalten, und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind.

Solche Zusammensetzungen können für die Verwendung auf übliche Weise formuliert werden mit Hilfe von anderen erforderlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsstoffen.

Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Form hergestellt, die für die Absorption durch den gastrointestinalen Trakt geeignet ist. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Dosiseinheitsform hergestellt werden, und sie könnenbekannte Arzneiinittelträgerstoffe wie Bindemittel wie beispielsweise Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe wie beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel wie beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliciumdioxyd; Desintegrantien , d.h. Mittel, die bewirken, daß der Stoff zerfällt, beispielsweise Kartoffelstärke oder annehmbare Befeuchtungsmittel wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach bekannten Verfahren überzogen sein. Flüssige Präparationen für die orale Verabreichung können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren vorliegen, oder sie können in Form eines trockenen Produktes für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägerstoffen vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können zweckdienlich Zusatzstoffe wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyathylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte genießbare

109831/2237

_ 21030U

Fette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabikum, enthalten. Nichtwäßrige '•t-'rägerstoffe können einschließen genießbare Öle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Cocosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol; KonservierungSBtoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Suppositorien können belcannte Grundstoffe für Suppositorien enthalten, beispielsweise Cocosnußbutter oder andere Glyceride.

Zusammensetzungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Behältern für viele Dosen mit zugesetzten Konservierungsstoffen vorliegen. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen mit öligen oder wäßrigen 'J-'rägerstoffen vorliegen, und sie können Formulierungsmittel wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ können die aktiven Bestandteile in Pulverform für die Rekonstitutlon mit einem geeigneten Trägerstoff, beispielsweise sterilen, pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung vorliegen.

Die Zusammensetzungen können ebenfalls in _feeeigneten Formen für die Absorption durch die mukösen Membranen der Nase und Rachen oder des bronchialen Gewebes vorliegen, und sie können zweckdienlich in Form eines Pulvers oder eines flüssigen Sprays oder Inhalierungsmittels, Lutschbonbons, Pinselungen für die Kehle usw. vorliegen. Für die Medikation der Augen oder Ohren können die Präparationen als individuelle Kapseln in flüssiger oder halbfester Form verwendet werden, oder sie können als Tropfen eingesetzt werden. Topische Anwendungen können in hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen als Salben, Cremes, Lotionen, Mittel zum Aufpinseln, Pulver usw. formuliert werden.

109831/2237

Pur die Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen beispielsweise als intramaminare (intramamiaary) Präparationen in entweder langwirkenden oder schnellabgebenden Grundstoffen hergestellt werden.

Die Zusammensetzungen können von 0,1$ aufwärts, d.h. 10 bis 99i&, vorzugsv/eise von 10 bis 60$, des aktiven Materials enthalten, abhängig von der Art der Verabreichung. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheitsformen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des aktiven Bestandteils. Die Dosis, die man für die Behandlung von erwachsenen Menschen verwendet, wird vorzugsweise im Bereich von 100 bis 300 mg liegen, beispielsweise kann man 1500 mg/Tag verwenden, abhängig von der Art und der Frequenz der Verabreichung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika, beispielsweise anderen Cephalosporinen, den Penicillinen oder Tetracyclinen verabreicht werden.

.Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. Wenn nicht anders angegeben, wurden folgende Verfahren in den Beispielen verwendet:

1) Die Ultraviolett(UV)-Spektren wurden in Äthanollösungen bestimmt.

2) Die Infrarot(IR)-Spektren wurden in Nujolfilmen bestimmt.

3) Die optischen Rotationen wurden bei 19 bis 30° bei Konzentrationen im Bereich von 0,5 bis 1,5$ in Lösungen in Dimethylsulfoxyd bestimmt. Wurden andere Lösungsmittel verwendet, so wurden die gleichen Konzentrationsbereiche ein-

,gesetzt,

4) Die Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

109831/2237

21030U

5) Alle Arten von Kieselgel wurden von der Merck AG, Darmstadt, Deutschland, bezogen.

6) Die protonmagnetischen Resonanzspektren (PFIR- oder NMR-Spektren) wurden bei 60 oder 100 MHz bestimmt. Die Werte der Kupplungskonstanten (J) sind nicht zugeordnet. Die Signale sind als Singletts (s), Dubletts (d), doppelte Dubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q), doppelte Quartetts (dq), AB-Quartetts (AB~q), Quintetts (qu) und Multipletts (m) bezeichnet.

System A ist ein absteigendes System in n-Propanol:Wasser = 7:3, auf Whatman Nr. 1-Papier bei Zimmertemperatur.

System B ist n-Butanol:Äthanol:Wasser = 4i1:5 äquilibriert bei Zimmertemperatur, wobei die obere Phase als Entwickler in absteigender Weise verwendet wurde, im Gleichgewicht mit der niedrigen Phase. Man verwendete Whatman 3MM-Papier, das bei pH 6 mit 0,05M Natriumdihydrogenphosphat gepuffert war.

System C ist Äthylacetat:n-Butanol:0,1M Natriumacetat pH 5= 8:1:8, im Gleichgewicht bei 38⁰C, wobei die obere Phase als Entwickler auf absteigende Weise verwendet wurde, im Gleichgewicht mit der niedrigen Phase bei 38° auf Whatman Nr. 1-Papier, das mit 0,1M Natriumacetat auf pH 5 gepuffert ist.

Niedrigsiedender Petroläther, Siedepunkt 40 bis 60⁰C, wurde verwendet. Das Methylenchlorid wurde über Woelm Qualität I basischem Aluminiumoxyd getrocknet. Die Dünnschichtchromatographie wurde aufwärts an Siliciumdioxyd-Platten von Merck durchgeführt, die mit Benzol:Äthylacetat =4:1 entwickelt wurden, oder es wurden ähnliche Bedingungen ' verwendet.

109831/2237

21030U - 54 -

System D Merck GF^^^^-Platten mit der oberen Phase der LÖsungsmittelmischung B für die Entwicklung.

System B Platten von System D mit Benzol:Äthylacetat = 5:1 als Entwicklungsmittel. V/enn nicht anders angegeben, sind die angegebenen R-p-^rterfce bestimmt worden unter Verwendung des Systems E.

System F V/ie System E, aber mit Benzol:Äthylacetat =1:1 als Lösungsmittel.

Für das Aussehen der Flecken wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s stark, m mittel, f schwach, ν sehr schwach.

Soweit wie möglich, wurden die analytischen Daten für die Solvate durch die entsprechenden Merkmale der Spektren bestimmt.

Rp bedeutet den Rp-tfert, dividiert durch den der 3-Acetoxymethyl-7ß-(phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

Rm bedeutet den R^-Wert, dividiert durch den der 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

Die verwendeten Bedingungen für die Elektrophorese sind die, die von Cocker et al., J.Chem.Soc, 1965, 5015, beschrieben sind.

Die Beispiele sind in die folgenden .Teile eingeteilt:

A Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen mit einer Vinyl- oder substituierten Vinylgruppe in der 3-Stel· lung via Phosphoranyliden-cephalosporin-Verbindungen.

(i) Herstellung von Verbindungen der 3-CHpY-Art

109831/2237

21030H

(ii) Herstellung von Verbindungen der 3-CH=Y-Art aus Verbindungen der 3-CHgY-Art

(iii) Herstellung von Vinylverbindungen aus Verbindungen der 3-CH=Y-Art.

B Herstellung von Cephalosporinen mit einer Vinyl- oder substituierten Vinylgruppe in der 3-Stellung via 3-Formylcephalosporin-Verbindungen.

'feil A (i) Beispiel 1

^~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumjodid

Eine Lösung von Diphenylraethyl-3-jodmethyl-7ß-(2-thienylacetauiido)-ceph-3-em-4-carboxylat (30 g) Rf 0,6 in Äthylacetat (500 ml) wurde in der Dunkelheit bei Zimmertemperatur gerührt und während 45 Minuten mit einer Lösung von Triphenylphosphin (24,9 g» ca. 2 Äquiv.) in Äthylacetat (150 ml) behandelt. Die Mischung wurde weitere 60 Minuten bei O⁰C gerührt, und dann wurde der aasgefallene Feststoff durch Filtration abgetrennt. Der Feststoff wurde mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man Phosphoniumjodid erhielt (31,7 g, 74,5$), Rf 0,0, Fp. 142 bis 146° (Zers.), L'cxJ-q + 10° (Tetrahydrofuran), A_mov 269 mn (fc 9 400) und 276 nm ( £. 8 600) V _max (GHBr₃) 3350 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1710 (CO₂R), 1680 und 1505 (CONH), und 1445 (P-C(aryl)) cm"¹, Z (CDCl₃) 4,39 (C₍₇₎-H,dd,J 4,5 und 9 Hz), 5,19 (C₍₆₎-H, d, J 4,5 Hz) 4,75 und 4,85 (CH₂-P, vier Hauptsignale von zwei AB-q J_p__R 16 Hz), 6,05 und 6,68 (C/₂\ - CH₂ zwei dd,

^JH-H ^{18 Hz>
J}P-H

109831/2237

21030U

Analyse; C₄₅H₅₈IN₂O₄PS₂ (892,8)

Berechnet: C 60,5 H 4,3 I 14,2 N 3,1 P 3,5 S Gefunden : 59,3 4,5 13,4 2,6 3,4 7,3

Beispiel 2

^""4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em~3-ylmethyl__>7-triphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung von Diphenylmethyl--3-brommethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-cärboxylat (300 mg), Rf 0,6 in Benzol (5 ml) wurde mit Triphenylphosphin (14O mg) behandelt und dann wurde die gesamte Reaktionsmischung 10 Minuten bei 50⁰C erwärmt. Nachdem man die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur aufbewahrt hatte, wurde sie mit Äther verdünnt und dann wurde der ausgefallene Feststoff durch Filtration abgetrennt. Dieses Material wurde gut mit Äthylacetat und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man Phosphoniumbromid erhielt (250 mg), Rf 0,0 Fp. 135 bis 140°C (Zers.) [ckJ^ + 12° (Tetrahydrofuran), (CHBr,) 3410 (NH), 1784 (ß-Lactam), 1710 (CO^R),

1680 und 1515 (CONH) und 1442 (P-C Aryl) cm"¹ Γ ₃ 4,38 (C(₇₎-H, dd, J 4,5 und 9 Hz) 5,19 (C^ -H, d, J 4,5 Hz), 4,62 und 4,8 (CH₂ - P, zwei d, J_p__H 16 Hz), 6,02 und 6,6 - CH₂, zwei dd, Jjj_n 18 Hz und Jp__H 3 bis 4Hz).

Beispiel 3

£~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl__7-triphenylphosphoniumchlorid

Triphenylphosphin (123 mg,0,5mMol) und Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4carboxylat (266 mg, 0,5 mMol) wurden während 1 Stunde unter "Stickstoff bei 114 bis 130° zusammengeschmolzen. Das schwarzrote Produkt wurde mit Tetrahydrofuran verrieben, wobei man einen braunen Feststoff (A) (150 mg) Fp. 103 bis

109831/2237

12O⁰C erhielt (eine 1#ige Lösung in ¹Ietrahydrofuran, das ungefähr 20$ Diinethylsulfoxyd enthielt, war für die Polarimetrie zu trübe), Λ _mov 268 nm ( £ 10 600), 275 mn

IQaA

(£ 9 700), V (CEBr₃) 1770, 1707, 1675, 1510, 1430, 1250 und 742 cm"'· HMR (CDCl₅ und d₆ - DMSO bei 60 MHz) zeigte nur aromatische Protonen und die Ihienylacetainidomethylen-Gruppe an. i£in Vergleich mit den physikalischen Konstanten für das analoge Phosphoniumjodid läßt den Schluß zu, daß dieses Produkt (A) die Titelverbindung enthält.

Beispiel 4

^~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7i3-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-yliiiethyl_7-tri-n-butylphosphoniumjodid

Eine Lösung von Diphenylinethyl-3-jodmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em--4-carboxylat (4,9 g) in Äthylacetat (90 ml) wurde in der Dunkelheit bei Zimmertemperatur gerührt und während 15 Minuten mit einer Lösung von Iri-nbutylphosphin (3,1 g, ca. 2 Äquiv.) in Äthylacetat (50 ml) behandelt. Die Lösung wurde weitere 45 Minuten gerührt und mit Petroläther wurde ausgefällt, wobei man das Phosphoniumjodid erhielt (3,448 g), Fp. 120 bis 125° (Zero.), C°<-7j3 ~ 43° (Ν,Ν-Dimethylformamid), Rj₁ 0,0, Wendepunkt (EtOH) bei 259 nm ( t 7 100), v> _mflY (CHBr,) 3410 (-NH),

IUdLJi. J λ

1786 (ß-Lactam) 1708 (Ester) und 1686 und 1510 cm""¹ (-CONH-), Z (CDCl₅) 4,22 (Cz₇N-H, dd, J 5 und 9 Hz), 4,87 (C(₆)-H, d, J 5 Hz), 5,80 und 6,11 (0(₂)-^0Η ₂» ^{zwei dd}» ^JH-H ^{18 Hz}' ^JP-H ^{3 bis 4 )}

Analyse:	\J m	C	50¹	N₂O	4^PS	2	6	(832,8)	1	5	,1	N	3,	4	P	3,	7
Berechnet	:		56	,2	H	6	,1 I	1	5	,7		3,	1		3,
Gefunden	:	55	,3		,0

109 83 1/2237

21030U

Beispiel 5

^"*4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylraethyl 7-'t^i?h^Gnylph^osPh-oniumbro!nid-1 ß-oxyd

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-ozyd (599 mg, 1 inMol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde bei Zimmertemperatur gerührt und während 15 Minuten mit einer Lösung von i'ripheny!phosphin (787 mg, ca. 3 Äquiv.) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde weitere 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung am Rotationsverdampfer entfernt, und der zurückbleibende Schaum wurde mit Äthylacetat zerrieben, wobei man farblose Kristalle der Titelverbindung erhielt, (752 mg, 87#), R_F 0,0 Pp. 133° (Zera.), CcxJ-q - 16° (N,N-Dimethyllormamid), V _mav (CfIBr_x) 3390 (-NH), 1798 (ß-Lactam), 1710 (-CO₂R), 1690 und 1510 (-CONH-) 1440 (P-C (Aryl)) und 1030 cm"¹ (S —» 0), λ _mnv 271 nm ( t 8 300) und 278 nm ( £ 9 700), V (CDCl₅) 3,96 (Cz₇N-H, dd, J 5 und 10 Hz), 4,40 und 4,56 (CH₂-P, zwei d, J_p__R 14 Hz), 4,88 und 6,56 (0(2)-0H₂, zwei dd J_H__H 19 Hz, J_p__H 3 Hz), 5,05 (C(₆₎-H, d J 5 Hz).

Analyse: C₄₅H₅₈BrN₂O₅PS₂ (861,8)

Berechnet: C 62,8 H 4,45 Br 9,3 N 3,25 P 3,6$ Gefunden : 61,0 4,4 8,8 2,8 3,8

Beispiel 6

^""4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-th-ienylacetamido)-ceph-2-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumchlorid

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carboxylat (2,3 g) in Äthylacetat (20 ml) wurde mit Triphenylphosphin (2,3 g, ca. 2 Äquiv.)

1098 3 1/2237

. „.. 21030H

behandelt, und die Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und das unlösliche Produkt wurde durch Filtration isoliert. Dieses Material wurde aus Acetonlösung (die etwas Chloroform enthielt) durch Petroläther ausgefällt, wobei man das Phosphoniumsalz erhielt in Form eines amorphen Feststoffs (500 mg), fcxjj) + 68,5°(CHC1₃) A_max (CHGl₃) 269,5 und 276,5 nra (£ 8 880 und 7 620), V_1n ' (CHBr_x) 3440 (NH) 1780 (ß-

J λ

Lactam), 1630 und 1510 (-CONH-), und 1445 (P-C Aryl) cm"*¹, Γ (CDCl₃) 3,61 (C(₂₎-H), 4,4 (C₍₇₎-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,75 (C^₆X-H, nicht gut aufgelöst), 5,04 und 5,18 (CH₂-P, Teil vcn zwei AB-q_f J_p__H 13 Hz).

Beispiel 7

Diäthyl-/~4-diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)

ceph-3-em-3-ylmethyl__7-phosphonat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-jodmethyl-7ß(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (315 mg) in Äthylacetat (4 ml) wurde mit Triäthylphosphit (0,3 ml) behandelt, und dann wurde die Mischung 1 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Verdünnung der Lösung mit Petroläther (eine Fraktion, die bei 40 bis 6O⁰C siedete) lieferte das Phosphonat (270 mg) in Form eines amorphen Feststoffs, ^~OC_7_D + 2,5° (CHCl₃), Wendepunkt bei 234 und 264 nm ( £. 13 960 und 6 850) V _max (CHBr₃) 1775 (ß-Lactam), 1718 (CO₂R), 1675 und 1508 (CONH) cm""¹, T (CDCl₃) 4,25 (C(₇)-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 5,05 (C(₆x-H, d, J 4,5 Hz), 6,07 und 8,82 (P-O-C₂H₅, qu und t,

^JH-H ^{= J}P-H ^{7>5 1}^' ^6f5° ^(C(2)"^CH2^{) 1}^ ⁶'⁵⁵ ^υηά ⁶'⁹⁴

0
(-CH₂-P- , zwei Quartetts, J_H__H 13 Hz, J_p__H 24 Hz).

Beispiel 8

^*"4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-

3-em-3-ylmethyl_7-tri-n-butylphosphoniumbromid

109831/2237

21O30U

Eine Lösung von Mphenylmethyl-3-brommethyl-7ß~(2-thienyl~ acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (5Ö3 rag) in Äthylacetat (5 ml) wurde mit einer Lösung von Tri-n-butylphosphin (0,3 ml, ca. 2 Äquiv.) in Äthylacetat (2 ml) behandelt. Nach 10 Minuten bei Zimmertemperatur wurde die Mischung mit Petroläther verdünnt, wobei man das Phosphoniumsalz (690 mg) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt, Fp. 65 bis 70° L~C< _7£⁵ - 35° (c 1,0 CHCl₅), Wendepunkt bei 237 mn (£ 12 460) und 258 nm ( £ 6 550), V _max 1770 (ß-Lactam), 1702 (CO₂R), 1670 und 1530 (CONH) und 693 (Phenyl) cm*"¹; Γ (CDCl₅) 4,22 (C^-H, dd, J 4,5, 9 Hz), 4,93 (C(₆)-H, d, J 4,5 Ha)₁ 5,5 bis 6,1 (0₍₂j-CH₂ und

P, nicht aufgelöstes m), 7,62 (PCH₂CH₂CH₂CH₅, m),

8,55 (PCH₂CH₂CH₂CH₅, m) und 9,1 (PCH₂CH₂CH₂CH₅, d, J 6 Hz).

Behandlung dieses Materials in Äthanollösung mit Äthoxyearbonylmethylentriphenylphosphoran (pKa 8,95) lieferte bei 388 nm kein Chromophores entsprechend dem Phosphoran, der sich von der litelverbindung ableitete. Jedoch lieferte die Behandlung mit Carbamoylmethylentriphenylphosphoran (pKa 11) das Chromophore bei 388 nm, entsprechend dem Phosphoran (die pKa-^erte in 80#igera wäßrigem Äthanol wurden gemäß S. Fliszar, R.F. Hudson und G. Salvadori, HeIv. Chim. Act a., 1963, 46., 1580, bestimmt).

Beispiel 9

/""7ß-Formamido-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-ceph-3-em-3-ylmethyl__>7-triphenylphosphoniumbromid-1"ß-oxyd

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd ^"334 mg, hergestellt wie es in den Herstellungsverfahren A 3(a) und (b)(i) und

in dem Beispiel B3(i) der deutschen Patentschrift

(Patentanmeldung· P 20 42 169.6)

109831/2237

Case Ceph 118/151/132/143) beschrieben ist_7 in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit einer Lösung von Triphenylphosphin (390 mg, ca. 2 Äquiv.) in Tetrahydrofuran (3 ml) behandelt. Nach 30 Minuten bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gut mit Äther gewaschen (zur Entfernung des Triphenylphosphins), wobei man das Phosphoniurabromid (514 mg) in Form eines amorphen Peststoffs erhielt, Fp. 159 bis 161° (Zers.), Z"CX.7_D + 11 »3° (CHCl₃), A_max (CHCl₃) 270 nm U 9 780), 277 nm (£ 10 370) und 290 nm ( £ 8 530), V _max (CHBr₃) 3360 (NH), 1790 (ß-Lactam), 1720 (COgR), 2730, 1680 und 1500 (HCONH), 1435 (P-Aryl) und 1020 cm"¹ (SO), f(DMSO-d₆) 1,5 (NH, d, J 9 Hz), 1,82 (HCONH), 4,02 (C-7, H, dd, J 4,5 ' und 9 Hz), 4,69 (C-6 H, d, J 4,5 Hz), 4,79 (CH₂-P, zwei breite s, J_p__H 17 Hz), 5,19 und 5,44 (CH₂CCl₅, AB-q, J 12 Hz) und 6,04 (C-2 CH₂ breit /""degeneriertes AB-q_7).

Beispiel 10

(4-tert.-Butoxycarbonyl-7ß-f ormainidoceph-3-em-3-ylmethyl)-

triphenylphosphoniumbromid-1ß-oxyd

Eine Lösung von tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd /"786 mg, hergestellt, wie es in den Herstellungsverfahren A4(a), (b)(i) und (c) und Beispiel B4(i) der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 20 42 169.6)

(Ceph 118/131/132/143) beschrieben ist_7 in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit einer Lösung von Triphenylphosphin (1,05 g, ca. 1 Äquiv.) in Tetrahydrufuran (5ml) behandelt. Nach 1 Stunde bei Zimmertemperatur wurde der ausgefallene Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen, v/obei man das Phosphoniumbromid (800 mg) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt, Fp. 169 bis 171° (Zers.), C<xJj> + ¹⁸»1° (CHCl₃), A_max (CHCl₃) 270 nm (£. 10 100) und 277 nm (£ 10 540) und einen Wendepunkt bei 290 nm

109831/2237

21030U

( E 8 850), \)_mav (CHBr,) 3360 (NH), 1790 (ß-Lactam), 1700 max j

(CO₂R), 2740, 1698 und 1502 (HCONH), 1440 (P-Aryl) und

1029 cm"¹ (SO), L (DMSO-dg) 1,54 (NH, d J 9 Hz), 1,8 (HCONH),

4,03 (C₍₇₎-H, dd, J 4,5, 9 Hz), 4,70 (C₍₆₎-H, d, J 4,5 Hz),

4,72 und 4,88 (CH₂-P, Zentren von zwei AB-q, J_H__H ca.

15 Hz), 6,15 (^C(2)"^CH2» ^{breites s}) ^{und 8}»?1 (tert.-Butyl).

Beispiel 11

^"7ß-Phenylacetamido-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-ceph-

3-em-3-ylmethyl__i7-triphenylphosphoniumbromid-1ß-oxyd

Eine L.ösung von Triphenylphosphin (52 mg, 2 Äquiv.) in Methylenchlorid (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichioräthyl^-brommethyl^ß-phenylacetamidoceph^-enl··^- carboxylat-1ß-oxyd /"56 mg, 0,1 mMol, hergestellt, wie es in dem Verfahren A2(i) und Beispiel B2(i) der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 20 42 169.6)

(Case Cephalosporin 118/131/132/143) beschrieben ist_7 in Methylenchlorid (0,5 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten zeigte ein Dünnschichtchromatogramm (Methylenchlorid-Aceton; 4:1), daß kein Bromester, der als Ausgangsmaterial verwendet worden war, vorhanden war, und daß sich ein neues Produkt R₁₃ 0,0 gebildet hatte. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der zurückbleibende Schaum wurde mit Äthylacetat verrieben, wobei man das Titel-Phosphoniumsalz erhielt, Fp. 150 bis 154° (Zers.) A_mQv 268 mn (E₁ ¹^_n, 101) und 275 (E¹^_n 101)

732

^ max 1692 und

(CHBr₅) 3400 (NII), 1803 (Azetidin-2-on), 1' d 1510 (CONH) und 1034 cm"¹ (SO).

Beispiel 12

^~4-tert,-Butoxycarbon,yl~7U-phiUioxyacetamidüceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung von Triphenylphosphin (1,95 g, 2 Äquiv.) in Äthylacetat (6 ml) wurde zu einer Lösung von tert.-Butyl-

109831/2 237

3-brommethyl-7ß-phenoxyacetaiiiidoceph-3-em-4-carboxylat (1,80 g, 3,72 mMol) in Äthylacetat (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und der ausgefällte Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das Titel-Phosphoniumsalz erhielt 2,42 g, 87,5#), I¹P. 144 bis 146°, ß*J^ +31° (C 0,95;

Me,.S0), Λ _mov (EtOH) 268 nm ( £ 11 300) und 275 mn c. max

c. max
(£ 10 400), >> . (Nujol) 3400 (NH)₁ 1778 (Azetidin-2-on),

Ul ei X

Ul ei X a

1692 und 1520 (COKH), 1690 (CO₂R) und 1430 cnT¹

(P-C₆H₅) T(Me₂S0-d₆) 0,89" (iH,d, J 8 Hz; HH), 2,66 und 2,99 (2H und 3H₁ 2 m; C₆H₅O), 4,29 (1H₁ Zentren von zwei AB-Quartetta, J_R__H 15 Hz, J_p__H 16 Ha; C₅-CH₂J), 5,33 (2H₁Bi C₆H₅OCH₂), 8,76 (9H, s; C0₂C(CH₃)₃).

Beispiel 13

/~4-tert.-Butoxycarbonyi-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em~3-ylinethyl_7-triphenylphosphoniumbromid-1ß-oxyd

Eine Lösung von tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-phenoxyacetainidoceph-3-eai-4-carboxylat-1ß-oxyd (500 mg, 1 mMol) und Triphenylphosphin (525 mg, 2 Äqu5■«·,.) .λ,.. °iner Mischung von Methylenchlorid (4 ml) und tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei ca. 25° 1 Stunde gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das 1ß-0xyd des Titel-Phosphoniumsalzes erhielt (631 mg, 83/0 Fp. 192°, ß*J^'⁵ +9,7° (C 1,03; Me₂SO), Λ (EtOH) 269,5 nm ( £ 10 100) und 276 nm (L 10 800},

>) _mair (CHBr,) 3375 (NH), 1794 (Azetidin-2-on), 1702 (CO₉R),

IH 9. X. j 1 1

1690 und 1518 (COHH), 1440 (P-CgH₅) und 1030 cm"¹(S —> 0),

Z (Me₂S0-d₆) 1,81 (1H, d, J 9,5 Hz; NH), 2,66 und 2,99 (2H und 3H, 2m; C₅H₅O), 3,97 (1H, dd, J 9,5 und 5 Hz); C₇-H), 4,75 und 4,91 (2H₁ Zentren von 2 AB-Quartetts, ^JH-H ^{15 Hz}» ^JP-H ^ca* ^{15 Hz; C}3-^CH2^P)' 4,75 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 6,16 (2H, breites s; C₂H₃), 8,76 (9H, s;

109831/2237 _BAD orjqinal

210301A

Analyse:	^C38	H₃₈	BrN	2°6	PS	(7	61,7	;	10	,5
Brechnet:	C	59	,9	H	5	,0	Br	11	,7
Gefunden:		59	,6		5	,1

N 3
3,2

Beispiel 14

(a) 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-phenylacet-

amidoceph~3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-phenylacetainidoceph~3-em-4-carboxylat-1ß~oxyd (56O mg, 1 mMol) in trockenem Methylenchlorid (25 ml) wurde auf unterhalt» -20⁰C gekühlt, und eine Lösung von Phosphortribromid (0,14 ml, 1,5 Äquiv.) in Methylenchlorid (ca. 1,3 ml) " wurde während eines Zeitraums von 15 Minuten zugefügt. Die Mischung wurde bei -20° weitere 15 Minuten gehalten, und dann mit 4$iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (2 χ 10 ml Jeweils) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei man den Titel-Ester in Form eines leicht gelben Schaums erhielt (419 mg, 77#), l&tjj) -33,6° (C 1,06; CHCl₃), *_max (EtOH) 278 nm (£. 7 850), V _max (CHBr₃) 3430 (NH), 1790 (Azetidin-2-on), 1740 (CO₂R) und 1682 und 1508 cm"¹ (CONH), Γ (CDCl₃) 2,69 (5H, s; C₆H₅), 3,60 (1H, d, J 10 Hz; NH), 4,16 (1H, dd, J 10 und 5 Hz; C₇-H), 4,98 und 5,22 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH_£ CCl₃), 5,00 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,60 (2H, s, C₃-CH₂Br), 6,25 und 6,60 (2H, AB-q, J 18 Hz; Cg-H₂), 6,38 (2.H, sj O₆H)

(b) </~7ß-Phenylace tamido-4- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl) ceph-3-em-3-ylmethyl_-7-triphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung von Triphenylphosphin (4,98 g, 2 Äquiv.) in Äthylacetat (30 ml) wurde während eines Zeitraums von 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Triohloräthyl-3-brommethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat

109831/2237

(5,2 g, ca. 9,5 mMol) in Ithylacetat hinzugefügt. Die Mischung wurde in Abwesenheit von Licht 2 Stunden gerührt, dann wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man das Titel-Phosphoniumsalz erhielt (6,17 g, 81$), λ _raax (EtOH) 268,5 mn ( £ 10 450) und 275,5 nm (£. 10 050), V> _max (CHBr₃) 3412 (NH), 1784 (Azetidin-2-on), 1722 1678 und 1498 (CONH) und 1440 cm"¹ (JCH)

Beispiel 15

(a) tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-

carboxylat

Eine Lösung von tert.~Butyl-3-bronmethyl-7ß-formaraidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (3,95 g, 10 mMol) in trockenem Methylenchlorid (85 ml) wurde auf -20° gekühlt und dann· wurde eine Lösung von Phosphortribromid (1,43 ml, 15 mMol) in trockenem Methylenchlorid (9 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde·bei -20° 17 Minuten gehalten, und dann wurde

Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt, bis die Mischung alkalisch reagierte. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei man den Titel--8ster in Porm eines leicht gelbgefärbten Schaums erhielt (3,45 g, 91#), ßxj^ +19,3° (C 0,91; CHCl₃), X_max(Et0H) 270,5 nm ( & 5 300), Ϋ_max (CHBr₃) 3420 (NH), 1790 (Azetidin-2-on), 1720 (6O₂R) und 1700 und 1505 cm"¹ (CONH), Z (CDCl₃) 1,76 (1H, s; CHO), 3,25 (1H, d, J 9 Hz; NH), 4,15 (1H, dd, J 9 Hz und 5 Hz? C₇-H), 5,02 (1H, d, J 5 Hzr Cg-H), 5,61 (2H, s; C₃-CH₂Br), 6,30 und 6,54 (2H, AB-ct, J 18 Hz; C₂-H₂), 8,44 (9H, s; CO₂C(CH₃)₃).

(fc) ^~4-tert.-Butoxycarbonxl-7ß-formamidoceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid

109831/2237

(i) Eine Lösung von tert.-Butyl-3-brommethyl-7ß-formamidooeph-3-em-4-carboxylat (340 mg, 0,9 mMol) in Äthylacetat (5 ml) wurde mit einer Lösung von Triphenylphosphin (520 mg, 2 mMol) in Äthylacetat (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde einige Minuten auf 50° erwärmt und dann bei 23° 1 1/2 Stunden aufbewahrt. Ausgefallener Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das Titel-Phosphoniumsalz erhielt (270 mg, 47$), (EtOH) 269 mn ( £ 9 350) und 275,5 na (d 9 200),

■ _mQV (CHBr,) 3430 (M), 1790 (Azetidin-2-on), 1706 max j * +

(CO₂R), 1700 und 1510 (CONH) und 1445 cm (P-C₆H₅), Z (Me₂S0-d₆) 0,85 (1H, d, J 3,5 Hz; NH), 1,84 (1H, s; CHO)₁.4,27 (1H, dd, J 8,5 und 5 Hz; C₇-H), 4,68 (1H, d, J 5 Hz j C₆-H), 4,79 und 4,95 (2H, Zentren von zwei AB-q,

H-H ^f P-H ' 3 2 '' ^v d 5' t>

(ii) Eine Lösung von ^""4-tert.-Butoxycarbonyl-7ß-formamidoceph-3-em-3-ylmethyl_-y-triphenylphosphoniumbromid-1ß-oxyd (3 27,5 mg, 0,5 mMol) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) wurde auf -20° gekühlt und mit einer 1Obigen Lösung von Phosphortribromid in trockenem Methylenchlorid (0,71 ml, 1,5 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 20 Minuten bei -20° aufbewahrt und dann wurde allmählich tiefsiedender Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) zugefügt, wobei sich ein öl ausschied, das beim Verreiben fest wurde. Der Peststoff wurde abfiltriert, mit niedrigsiedendem Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man das Titel-Phosphoniumsalz (317 mg, 99$) erhielt. Das PMR-Spektrum (Me₂SO-d₆) des Produktes war nicht so gut aufgelöst wie das Spektrum, das man oben in (i) erhalten hatte, aber es stand in Einklang mit der zugeordneten Struktur.

Beispiel 16

(a) 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-

3-em-4-carboxylat

109831/2237

Eine gerührte Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-bromraethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (5,77 g, 12,3 raMo'l) in einer Mischung von trockenem Methylenchlorid (400 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) vmrde auf -20° gekühlt und mit einer Lösung von Phosphortribromid (1,77 ml, 1,5 Äquiv.) in trockenem Methylenchlorid (9 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 35 Minuten bei -20° gerührt, dann wurde ein Überschuß an gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt. Die organische Phase wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei man den Titel-Ester in Form eines cremefarbenen Schaums erhielt (5,87 g, 100$), ßxJ-Q -23,3° (C 1,10; Tetrahydrofuran), \ (EtOH) 277,5 nm (£ 6 800), 1 (CHBr₃) 3450 (NH), 1790 (Azetidin-2-on), 1740 (CO₂R) und 1700 und 1503 cm*"¹ (CONH), Γ (CDCl₃) 0,03 (1H, d, J 8 Hz; NH), 1,87 (1H, s; CHO), 4,16 (1H, dd, J 8 und 5 Hz; C₇-H), 4,75 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 4,80 und 5,00 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH₂CCl₃), 5,47 (2H, Zentrum von einem AB-q; C₃-CH₂Br), 6,14 und 6,39 (2H, AB-q, J 17 Hz; C₂H₂).

(b) ^~7ß-Formamido-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-ceph-3-em-3"-ylmethyl_7~triphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung von Triphenylphosphin (1,06 g, 2 Äquiv.) in Äthylacetat (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-brommethyl-7ß-formamidoceph-3-em-4-carboxylat (0,91 g, 2 mMol) in Äthylacetat (5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei ca. 20° während 45 Minuten gerührt, und dann wurde sie während 10 Minuten auf 45° erwärmt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das Titel-Phosphoniumsalz erhielt (1,06 g, 74$)» Fp. ν 151 bis 153° (Zers.), Z^<_7_D +92° (C 1,0; CHCl₃) (EtOH) 268,5 nm (£ 9 000) und 275 nm ( £. 9 000), (CHBr₃) 3430 (NH), 1795 (Azetidin-2-on), 1730 (CO₂ 1700 (CONH) und 1445 cm"¹ (J-CgH₅), 0,91 (1H, d, J 9 Hz;

109831/2237

NH), 4,25 (1H, dd, J 9 und 5 Hz; C₇-H), 4,67 (1H, d, J 5Hz; Cg-H), 4,77 und 4»93 (2H, Zentren von zwei zusammengefallenen AB-q, Jp__H 16 HZ; C₅-CH₂J), 5,25 und 5,45 (2H, AB-q, J 12 Hz; )

Analyse; C₂₉H₂₅BrCl₅N₂O₄PS (714,9)

Berechnet: C 48,7 H 3,5 N 3,9 P 4,3 S 4,5$ Gesamthalogengehalt 4 Äquiv./Mol Verb.

Gefunden : 46,9 3,7 3,7 3,7 3,9

Gesamthalogengehalt 3,9 Äquiv./Mol Verbindung

Beispiel 17

(a) 2,2,2-Trichloräthyl-4-brommethyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat

Eine gerührte Lösung von 2,2,2-Irichloräthyl-3-brommethyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (5»73 g, 9,96 mMol) in trockenem Äthylenchlorid (100 ml) wurde auf -50° gekühlt und mit Phosphortribromid (1,42 ml, 1,48 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei -50 1 Stunde aufbewahrt und dann ließ man sie während 30 Minuten auf 0° erwärmen. Ein Überschuß an 3#iger Natriumhydro£;encarbonatlösung wurde zugefügt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft, wobei man einen Schaum (6,3 g) erhielt. Chromatographie an Kieselgel G (Merck; 200 g) mit 25$έ Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel lieferte den Titel-Ester in Form eines schwach-gelben Schaums (2,77 g, 5θ£), Ζ (C 1,03; Me₂SO)₁Tv_1110x (BtOH) 269 nm ( £. 8 700) und 2,75,5 nm ( £ 9 050), V _max (CHBr₅), 3410,(NH), 1780 (Azetidin-2-on), 1742 (CO₂R) und 1690 und 1512 cm"¹(CONH), t(Me₂S0-d₆) 0,84 (1H, d, J 8 Hz? NH), 2,72 und 3,04 (2H und 3H₁ 2 mi C₆H₅O), 4,21 (1H₁ dd, J 8 und 5 Hz; C₇-H), 4,74 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 4,79 und 5,00 (2H, AB-q,

109831/2237

J 12 Hz; GH₂CCl₅), 5,39 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 5,41 und 5,56 (2H, AB-q, J 11 Ha; C₃-CH₂Br), 6,15 und 6,39 (2H, AB-q, J 18 Hz, C₂-H₂).

(b) /~7ß-Phenoxyacetamido-4-(2,2,2-trichloräthoxy·- carbonyl)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung von 2,2,2~Irichloräthyl-3-brommethyl-7ß"-phenoxyacetamidoceph-3~em-4-carboxylat (ca. 7 mMol) in Äthylacetat (25 ml) wurde bei 25° in Abwesenheit von Licht gerührt, während eine Lösung von Triphenylphosphin (3,67 g, 2 Äquiv.) in Äthylacetat (40 ml) während 10 Minuten hinzugefügt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25° 3 1/2 Stunden gerührt und dann wurde der ausgefällte Niederschlag abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet (5,62 g) und erneut in Chloroform (40 ml) gelöst. Die filtrierte Lösung wurde mit einer Mischung von Äther (20 ml) und niedrigsiedendem Petroläther (4P bis 60°; 10 ml) verdünnt und 30 Minuten gerührt, und dann wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet, wobei man das Titel-Phosphoniumsalz erhielt (5,47 g, 95$), Fp. 125 bis 135°, ZÖ<_7d³ +4,4° (C 1,06; Me₂SO), A_max (EtOH) 268 nm ( t 9 250) und 275 mn ( £. 8 850), V _mov (CHBr,) 3430 (NH), 1794 (Azetidin-2-on), 1730 (COgR), 1693 und 1520 (CONH) und 1442 cm""¹ (P^--C₆H₅).

Beispiel 18

(a) Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ß-phenoxyacetamido-

ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd

Peressigsäure (37,6$; 2,4 ml, 11,63 mMol) wurde während eines Zeitraums von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von Diphenylmethyl-3-methyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (6,0 g, 11,65 mMol) in 1,2-Dichloräthan (200 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt,

109831/2237

mit V/asser und 3$iger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml jeweils) gewaschen, getrocknet und auf ca. 100 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde mit 1,2-Dichloräthan auf 300 ml verdünnt und dann wurde ein Teil (250 ml gerührt und auf -9° gekühlt, und 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (2,08 g, 7,28 mMol) wurden zugefügt. Die gerührte, gekühlte Mischung wurde mit einer 125 W Quecksilberbogenlampe mit Mitteldruck mit einem Pyrex—Filter während 1 Stunde bei -9 in einer Stickstoffatmosphäre bestrahlt. Die .Reaktionsmischung wurde filtriert und mit 355ii;er Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 100 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) zurückgewaschen urC die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO.) und eingeengt, wobei sich ein Feststoff ausschied. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit ,Äther gewaschen und getrocknet, wobei man den Titel-JSster als 1ß-0xyd erhielt (2,87 g, 48,5$), Fp. 157 bis 160°, £bijl⁵ -53° (C 0,94; Me₂SO), Λ _max (EtOH) 268,5 ( £ 9 250) und 274,5 nra ( £. 9 950); ein Teil davon wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, Fp. 165 bis 167° (Zers.), fo<J^-51° (C 0,80; Me₂SO), Λ _max (EtOH) 269,5 nm ( L 9 700) und 275,5 nm ( £ 10 500), \? _max (CHBr₃) 3390 (NH, 1800 (Asetidin-2-on), 1725 (CO₂R), 1690 und 1515 (CONH), und IO5O cm"¹ (S-»0), Γ (Me₂SO-dg) 0,81 (1H, d, J 10 Hz; NH), 2,3 bis 2,8 und 2,98 (12H und 4H, 2 m; (CgH^CH und CgH₅O), 3,84 (1H, dd, J 10 und 5 Hz; C₇-H), 4,91 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,30 (2H, a; C₆H₅OCH₂), 5,43 und 5,58 (2H, AB-q, J 10 Hz; C₅-CH₂Br), 5,94 und 6,19 (2H, AB-q, J 19 Hz; C₂-H₂)

Analyse: C₂₉H₂₅BrN₂OgS (609,5)

Berechnet: C 57,15 H 4,1 Br 13,1 N 4,6 S 5, Gefunden : 56,9 4,3 11,85 4,1 5,3

56,5 4,2 12,2 4,4

109831/2237

(b) Diphenylmethyl-3--'broianiethyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethyl^-brommethyl-^ß-phenoxyacetainidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (1,83 g, 3 mMol) in trockenem Methylenchlorid (25 ml) wurde auf -25° gekühlt und dann wurden während 5 Minuten Phosphortrobromid (0,43 ml, 1,5 Äquiv.) zugefügt, wobei die Temperatur der Mischung während der Zugabe unterhalb -20° gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei -20° 2 Stunden gerührt, mit Methylenchlorid (75 ml) verdünnt, mit 3#iger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den Titel-Ester in Form eines schwach-orange gefärbten Schaums erhielt (1,515 g, 855^), ^_max (EtOH) 268,5 nm ( β 6 950), Z (CDCl₃) 2,4 bis 2,98 (12H und 5H, 2 m; (C_bH₅)₂CH, C₆H₅O und NH), 4,08 (1H, dd, J 9 und 5 Hz; C₇-H), 4,98 (1H, d, J 5 Hz; C₅-H), 5,45 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 5,71 (2H, s; C₅-CH₂Br), 6,32 und 6,56 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂).

(c) /^-Diphenylmethoxycarbonyl^ß-phenoxyaeetamidoceph~3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbroir:id

Eine Lösung von Triphenylphosphin (0,99 g, 1,5 Äquiv.) in Äthylacetat (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ß-iihenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (ca. 1,49 g, 2,515 mMol) in Äthylaoetat (25 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde in Abwesenheit von Licht 16 Stunden gerührt, und der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man das Titel-Phosphoniumsalz erhielt (1,585 g, 74$),

Λ _mev (EtOH) 268,5 nm ( £ 10 700) und 275,5 nm (£ 9 850), max

(CHBr,), 3415 (NH), 1788 (Azetidin-2-on), 1710 (CO₉R), 1692 und 1620 (CONH) und 1440 cm"¹ (P-C₆H₅).

109831/2237

Beispiel 19

(a) 7ß-Forraamido-3~methylceph-3-era-4-carbonsäure

7ß_TAmino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure (20 g, 93,3 mMol) wurde zu einer Mischung von Essigsäureanhydrid (30 ml) und Ameisensäure (98 Ms 100$ig; 160 ml), die zuvor auf O⁰ gekühlt worden war, zugegeben. Nach 30 Minuten, nachdem man eine Lösung erhalten hatte, wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und Äthylacetat (200 ml) wurde zu dem zurückbleibenden Öl hinzugefügt. Etwas nichtlösliches, gelatineartiges Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man die !Titel-Säure in Form eines schwach-gelben Schaums, ^_m__v (pH 6

λ (j max

Phosphat) 260,5 nm (EJ^V 287) erhielt.

I CXu

(b) Diphenylmethyl^ß-formamido^-methylceph-S-em-^-- carboxylat

Eine Lösung von Diphenyldiazomethan in Äther (hergestellt aus Benzophenonhydrazon ^~21 g, 41,8 mMol_7) wurde zu einer Lösung von 7ß-Formamido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure (9,7 g, 40,2 mMol) in '-Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben und dann wurde die Mischung über Nacht in Abwesenheit von Licht gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das zurückbleibende öl wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 3#iger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes öl erhielt, das mit Äthylacetatäther verrieben wurde, wobei man den Titel-Ester in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs erhielt (8,15 g, 49,596), Fp. 136 bis 140°, p +38° (0 0,94} Me₂SO),Λ _max (EtOH) 258 nm (L 6 800), ^ max (^Nu3^o:L) 3330 (NH), 1771 (Azetidin-2-on), 1707 ,und 1655 und 1523 cm"¹ (CONH), V (Me₂SO-d₆) 1,91 (1H, d, J 9,5 Hz; NH), 1,89 (1H, s; OHO), 2,4 bis 2,8 (10H, m;

109831/2237

(C₆H₅)₂CH), 3,07 (1H, sj (CgH^CH), 3,19 (1H, dd, J 9,5 und 5 Hz; C₇-H), 4,83 (1H, d, 5 Hz; O₆-H), 6,33 und .6,57 (2H, AB-q, 18 Hz; C₂-H₂), 7,95 (3H, s; C₃-CH₂).

Analyse; C₂₂H₂₀N₂O₄S (408,5) Berechnet: C 64,7 H 4,9 N 6,9 S 7,85% Gefunden : 64,55 4,9 6,7 7,7

(c) Diphenylme thyl-3-br oinme thyl-7ß-f ormamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd

Eine Lösung von Mphenylmethyl-7ß-formamido-3-raethylceph-3-em-4-carboxylat (6 g, 14,7 mMol) in 1,2-Dichloräthan (200 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und mit.Peressigsäure (1 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml), 3$iger Natri/umhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und mit 1,2-Dichloräthan auf 400 ml verdünnt. Ein l'eil (350 ml) wurde auf 0° gekühlt und gerührt, und dann wurde eine Lösung von Natriumacetat (4,84 g, 59 mMol) in Wasser (25 ml), die durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt war, und 1 ^-Dibrom-S^-dimethylhydantoin (2,76 g, 9,65 mMol) hinzugefügt. Die gerührte, gekühlte Mischung wurde mit einer 125 W Quecksilberbogenlampe mit Mitteldruck mit einem Pyrex-Filter während 40 Minuten bei 0 bis +3° in einer Stickstoffatmosphäre bestrahlt..Die Reaktionsmischung wurde mit 2,5%iger wäßriger Natriura-m-bisulfitlösung (200 ml) und Wasser (1 χ 150 ml und 1 χ 100 ml) gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden mit 1,2-Dichloräthan (100 ml) zurückgewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Verreiben des Rückstands mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äther lieferte das Titel-Ester-1ß-oxyd in Form eines beigen Peststoffs (3,52 g, 54%), Pp. 155,5 bis 157° (Zers.) 7d³-18,5^O (C 0,96; Me₃SO), *_max (BtOH) 279,5 nm

109831/2237

21030U

( £. 10 100). Ein Teil des Produktes (0,44 g) wurde aus Aceton (25 ml) und Äther (10 ml) umkristallisiert, und ergab das Material (0,21 g) Fp. 169,5 bis 170° (Zers.), [cxj²^ -14,4° (C 0,95; Me₂SO), A_max (EtOH) 273,5 mn, V _max (llujol) 3280 (NH), 1772 (Azetidin-2-on), 1710 (CO₂R), 1664 und 1510 cm""¹ (CONH) und 1020 cm"¹ (S-^ 0), Γ (Me₂S0-d₆) 0,74 (1H, d, J 10 Hz; NH), 0,79 (1H, s; CHO), 2,3 bis 2,7 (10H, m; (CgHj)₂OH), 2,98 (1H, s; (CgH₅)gCH), 3,91 (1H₁ dd, J 10 und 4,5 Hz; C₇-H), 4,91 (1H, d, J 4,5 Hz; C₅-H), 5,35 und 5,58 (2H, AB-q, J 10 Hz; C₅-CH₂Br), 5,95 und 6,20 (2H, AB-q, J 19 Hz; C₉-H₉).

Analyse: C₀₀H	21^Βϊ	5 4 8	O₅S 1503,	,4)	15, 15,	N 5, 5, 5,	6 S 6,4# 2 6,4 1
Berechnet: C Gefunden :	'52, 51, 50,	H 3, 3, 3,	Br			-formamidoceph-3-em-
	,8 ,95		,9 ,9
(d) Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ß
4-carboxylat

Eine gerührte Suspension von Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ßformamidoceph-3~em-4-carboxylat-1ß-oxyd (2,01 g, 4 mMol) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurde auf -20° gekühlt und eine Lösung von Phosphortribromid (0,57 ml, 1,5 Äquiv.) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde während einer Zeit von 10 Minuten hinzugefügt. Die Temperatur der Mischung wurde bei -20° gehalten. Die Mischung wurde bei -20° 45 Minuten gerührt und dann wurde die organische Phase mit 4#iger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei man den Titel-Ester in Form eines schwach-orange gefärbten Schaums erhielt (1,84 g, 94,550, A_max (EtOH) 269 nm ( £ 7 200), T(CIWl₃) 1,78 (1H, a; CHO), 2,4 bis 2,8 (IOH, mj (C₆H₅J₂CH), 3,00 (1H, s; (C₆H₅)₂CH), 3,43 (1H, d, J 9 Hz? NH), 4,10 (1H, dd, J 9 und 5 Hz; C₇-H), 4,99 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 5,70 (2H, s;

109831/2237

- 55 C₃-CH₂Br), 6,25 und 6,62 (2H, AB-q, J 18 Hz, C₂-H₂).

(e) ^"~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-f ormamidoceph-3-em-3-ylmethyl__7-triphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung von Triphenylphosphin (1,47 g, 1»5 Äquiv.) in Äthylacetat (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Diphenylmethyl-3-'brommethyl-7ß-formaraidoceph-3-em-4-car'boxylat (1,82 g, 3,725 mMol) in Äthylacetat (50 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde .über Nacht bei ca. 20° außerhalb des direkten Lichts gerührt und der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man das Titel-Phosphoniumsalz erhielt (2,41 g, 8696), λ (EtOH) 268,5 mn ( 6. 8 700) und 275,5 nm (£ 8 I50), V _max (CHBr₅) 3440 (NH, 1788 (Azetidin-2-on), 1710 (CO₂R), 1680 und I5OO (CONH) und 1443 cm""¹ (J-C₆H₅), T (CDCl₃) 1,45 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,73 (1H, s; CHO), 3,57 (1H, s; (C₆H₅J₂CH), 4,32 (1H, dd, J 9 und 5 Hz; C^-H), 4,62 und 4,78 (2H, Zentren von zwei AB-q, Jp__H 16 Hz, J_H__H 15 Hz; C₃CH₂P), 5,12 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,06 und 6,60 (2H, verbreitertes AB-q, J 18 Hz; C₂

Beispiel 20

(a) Diphenylme.thyl-3-(dimethoxyphosphiny !methyl) -7ß-

(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-jodmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (1,26 g) in Äthylacetat (15 ml) wurde mit Trimethylphosphit (1,0 ml) behandelt, und die Mischung wurde 1,25 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) gegossen, wobei man das Phosphonat (1,2 g, 98$) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt, Pp. ca. 65°, Zc<_7t)* -3,3° (CHCl₃), Wendepunkt bei 235 und 260 nm ( & 13 050 und 7040),

109831/2237

^Λ _ηην (CHBr_x) 3380 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1720 (CO₉R), max j λ C-

1680 und 1510 (COHN), 1250 (P=O) und 1030 cm"¹ (P-O-C), T (DMS0-d₆) 0,86 (NH, d, J 9 Hz), 4,20 (Cz₇N-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,81 (C(₆)-H, d, J 4,5 Hz), 6,19 (CH₂CONH), 6,32 und 6,35 (^ο(2)~^σΗ2»Teile eines AB-q J nicht"meßbar), und 6,57 und 6,52 (POCH₅).

Analyse: OpgHggNgOyPSg

Berechnet: C 56,9 H 4,8 N 4,6 P 5,05 S 10,53* Gefunden : 56,7 4,9 4,3 5,2 10,7

(b) 3-(Dimethoxyphosphinylmethyl)-7ß-(2-thienylacet-

amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-(dimethoxyphosphinylmethyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (750 mg) in Anisol (0,75 ml) und Trifluoressigsäure (3,0 ml) wurde während 5 Minuten bei 21° aufbewahrt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äther verrieben, wobei man die Säure (490 mg, 89$) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt Fp. 150 bis 154° (Zers.), Z&_7_D +131° (MeOH), Λ _max (0,1M Phosphatpuffer) 261,5 mn Je 8 350), V _max 3200 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1705 (CO₂H), 1645 (CONH) und 1240 cm"¹ (P=O), X (DMSO-d₆) 0,95 (NH, d J 9 Hz), 2,68 und 3,08 (Thienyl), 4,40 (C₍₇₎-H, dd, J 4,5 und 9 Hz ), 4,91 (C₍₆₎-H, d, J 4,5 Hz), 6,25 (CH₂CONH), 6,32 und 6,40 (POCH₅) und 6,3 bis 7,0 (0(2)~^0H2 ^{und CH}2^P» Komplex).

Analyse: C.	16^H	19^N2	°7	PS₂	4,	3	N	6	,3	P	6	,95	S	14,	3Ji
Berechnet:	C	43,	0	H	4,	4		6	,4		6	,55		13,	5
Gefunden :		43,	9

E_f 0,08 (System C).

109831/2237

.57- 21030U

Beispiel 21

(a) tert.-Butyl-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-

phenylacetaraido)-3-chlormethylceph-3~em-4-carboxylat

Eine Lösung von tert.-Butyl-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylaraino-2-phenylace tamido) ^-hydroxymethylceph^-em^-carboxylat (17,5 g, 0,034 Mol) in in reinem tetrahydrofuran (135 ml) mit Pyridin (10,9 ml, 0,135 Mol) wurde während 40 Minuten zu einer heftig gerührten Lösung von Thionylchlorid (4,85 ml, 0,068 Mol)in reinem Tetrahydrofuran (10 ml) bei -25° hinzugegeben. Nachdem die Mischung insgesamt 55 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung in η-Chlorwasserstoffsäure, die Natriumchlorid enthielt, gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (2 χ 300 ml) extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und weiteren Mengen an V/asser gewaschen und dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Äthylacetat wurde in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) gegossen, wobei man das rohe Chlormethylderivat (12g) erhielt. Eindampfen der Petrolätherlösung lieferte eine reinere Probe (2,57 g). Die rohe Probe wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wurde filtriert und in Petroläther gegossen, wobei man eine zweite Probe erhielt, die reiner war. Die saubersten Proben wurden vereinigt und ergaben das Chlormethylderivat in Form eines amorphen Feststoffs (14,07 g, 77,5#), Fp. 106 bis 110° (Zers.), /OiJ -24,2° (CHCl₃), A _max 265 mn (£ 6 800),

^ _ma* (CHBr,) 3410 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1716, (CO₀R), 17Q6 und I510 (NCHO₂R) und 1590 und 1495 cm"¹ (CONH)

T(CDCl₃) 2,63 (Ph), 3,07 (CONH, d, J 9 Hz), 4,19 (C(₇)-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,29 (NHCH, d, J 7 Hz), 4,78 (NHCH, d, J 7 Hz), 5,11 (C₍₆₎-H, d, J 4,5 Hz), 5,59

(CH₂C 1, s), 6,42 und 6,69 (^C(₂)-^CH2» ^*⁴' ^JAB ^{18 Hz}^ und 8,44 und 8,59 (tert.-Butylgruppen),

109831/2237

Analyse; C₂CH₅₂CIN₃OgS Berechnet: C 55,8 H 6,0 N 7,8$ Gefunden : 56,2 6,2 7,7

(b) ^"*7ß-(D-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-4-tert.-butoxycarbonylceph-3-em-3~ylmethyl_7-phosphoniumjodid

Eine Lösung von tert.-Butyl-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-3-chlOi.:Tiethylceph-3-em-4-carboxylat (2,5 g) in Aceton (20 nfl) wurde mit einer Lösung von Natriumiodid (2,43 g, ca. 4 Ä'iuiv.) in Aceton (20 ml) behandelt. Die Mischung wurde in der Dunkelheit 2 Stunden aufbewahrt, dann j.n Salzlösung gegossen und das unlösliche Material wurde in Athylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit V/asser und verdünnter wäßriger Natriumthiosulfitlösung und weiteren Mengen an Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Athylacetat aufgenommen und die Lösung wurde in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) gegossen, wobei man die rohe Jodmethylverbindung (2,48 g) in Form eines amorphen Feststoffs, Fp. II4 bis 125° (Zers.), lp<_7 -75,9° (CHDl-) Λ „„ 285 mn (f. 7 550) erhielt.

_max

Eine Lösung des Jodmethylderivats (1,55 g) in Athylacetat (10 ml) wurde mit einer Lösung von Triphenylphosphin (1,3 g) in Athylacetat (9 ml) behandelt und die Mischung wurde in der Dunkelheit 1 1/2 Stunden aufbewahrt. Die Lösung wurde in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) gegossen, wobei man das Phosphoniumsalz (1,8 g) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt, Fp. 172 bis 188° (Zers.), J -2,4° (CHCl₅), A _max 269 mn (£ 10 250) und 275,5 nm

_{5 max}

(£ 9 900), V_max (CHBr₅) 3420 (NH), 1780 (ß-Lactam, 1700 und 15ΟΟ (CONH und NHCO₂R), und 1440 cm"¹ (P-C Aryl) T (DMSO-d₆; Spektrum nicht gut aufgelöst) 0, >81 (NH, d,

109831/2237

J ca. 9 Hz), 2,13 (P-Ph), 2,61 (PhCH), 4,3 bis 5,2 (IiHCH, C,₇x-H, C^₆J-H, CH₂P, Komplex), und 8,6 und 8,79 (tert.-Butyl).

Teil A(ii) Beispiel 1

Diphenylraethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von ^""4-Diphenylmethoxycarbonyl~7ß-(2-thienylacetamido )-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumjodid (25 g) in Aceton (300 ml) mit Wasser (40 ml) wurde auf 0° gekühlt und mit 2n Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Die Mischung, die einen ausgefallenen gelben Feststoff enthielt, wurde mit Aceton (200 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt und filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man das Diphenylraethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphoßphoranylidenmethyl)-ceph-3-em~4-carboxylat (17 g, 78,5$) in Form eines gelben, kristallinen Feststoffs erhielt, Fp. 133 bis 138° (Zers.), C0<Jb "⁵⁵° (^CHC13),» ⁷^ max (⁰¹¹⁰V 388 nm (£ 18 500), 273 nm ( £6 240) und 267 mn ( £ 6 940), V> _max (CHBr₅), 3360 (NH), 1746 (ß-Lactam), 1670 (CO₂R), 1642 und 1500 (CONH) und 1438 (P-C Aryl) cm"¹, T(CDCl₃) 4,82 (C^-H, dd, J 4,5 Hz, 9 Hz), 4,95 (C(₆)-H, d, J 4,5 Hz), 7,11 und 7,55 (C^-CH₂, zwei dd, J_H__H 14 Hz, J_p__H 1 bis 2 Hz)

und 4,i> .CH= P- , d, J_p__H 22 Hz), Analyse; C₄₅H₅₇N₂O₄S₂P (764,8) Berechnet C 70,6 H 4,8 N 3,6 P 4.,0 S 8 Gefunden : 66,6 4,7 2,9 3,9 7,8

109831/2237

- 60 Beispiel 2

Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-ceph-5-em-4~carboxylat

Eine Lösung von ^~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienyl· acetamido) -ceph-3-em-3-ylniethyl__<7-triphenylphosphoniunibromid (26,4 mg) in Chloroform (5 ml) wurde mit Äthoxycarbonylmethylendiphenylphosphoran (11 mg, ca. 1 Äquiv.) in Chloroform (5 ml) behandelt, und dann wurde das Lösungsmittel unmittelbar im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 1Obigem wäßrigem Aceton (5 ml) behandelt. Das

unlösliche gelbe, kristalline Material wurde durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (17 mg), Λ _mDV (CHCl,) 388 nm (L 19 200).

Beispiel 3

Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von (4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylace tamido) -ceph^-em^-ylmethyl) -tripheny lphosphoniumchlorid (200 mg) in Aceton (6 ml) wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (1 ml) und Wasser (1 ml) und einigen Tropfen 2n wäßrigen Natriumhydroxyds behandelt. Aus der Lösung schied sich ein gelber Feststoff aus. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert und der gesammelte Feststoff wurde mit Wasser und Aceton und Äther gewaschen, wobei aan (nach dem Trocknen im Vakuum) das Ylid erhielt (135 mg, 70,5#) in Form eines gelben, kristallinen Feststoffs, Fp. 198 bis 199° (Zere.)» /UJ -67° (CHCl₃) (fällt auf -31° (CHCl₃) nach 30 Minuten bei 23°), A_max (CHCl₃) 388 nm (1 20 100) und 266,5 nm ( £. 7 65Ο). Die UV-, IR- und PMR-Spektren waren

109831/2237

identisch mit denen der Probe, die in Beispiel A (ii) 1 beschrieben ist. Für d gab es keine Hinweise.

beschrieben ist. Für die Anwesenheit eines Δ -Isomeren

Teil A (iii) Beispiel 1

(a) Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-earboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (2,55 g) Rf 0,0 in Methylenchlorid (15O ml) wurde bei mit 40#iger Formaldehydlösung (20 ml) behandelt. Die Mischung wurde heftig bei 10° gerührt, bis die Orangefarbe, die für das Ausgangsmaterial charakteristisch ist. verschwunden war (ca. 30 Minuten). Die Methylenchloridlösung wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben, und das unlösliche kristalline Material wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat lieferte beim Behandeln mit Äther eine weitere Charge des kristallinen Material. Die vereinigten Feststoffe (1,25 g, 72,5#) wurden aus Methanol kristallisiert, wobei man reines Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (780 mg), Rf 0,5 in Form feiner Nadeln erhielt, Fp. 176 bis 177° (Zers.),

-132,8° (CHCl₅), A_max 296 nm ( £ 13 620), y>_max (CHBr₃) 3420 (NH, 1788 (ß-Lactam), 1720 (CO₂R), und 1680 und 1510 (CONH) cm"¹, T (CDCl₅) 4,21 (C^-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 5,06 (C(₆)-H, d, J 4,5 Hz), 6,36 und 6,58 (C^-CH₂, AB-q, J_AB 18 Hz) und 3,2 (dd), 4,65 (d) und 4,8 (d) (-CH = CH₂). ABX-System, J^ 16 Hz, J_ßX 12 Hz, J^ 0 Hz).

Analyse ι C₂₈H₂₄N₂O₄S₂ (516,5) Berechnet: C 65,1 H 4,7 N _#5,4 S 12, Gefunden : 64,9 4,8 5,3 12,4

109831/2237

(b) 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (700 mg) in Trifluoressigsäure (2,8 ml) mit Anisol (0,7 ml) wurde bei Zimmertemperatur 4 Minuten gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 2n Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Bicarbonatlösung lieferte beim Ansäuern (auf pH 2) mit 2n Chlorwasserstoffsaure die Säure (430 mg, 90$). Ausfällen dieses Materials aus einer Athylacetatlösung mit P-.-tvolather lieferte reines 7ß-(2-Thienyl acetamido )-3-'viiiylieph-3-em-4-carbonsäure (350 mg) in Form eines ame rphen Feststoffs, [s^J-q -37,7° (!Tetrahydrofuran) λ „,„.. (0,1M Phoaphatpuffer; pH 6) 288 mn

mo

(£ 15 440), y> _max (CdBr₃) 3390 (NH), 1775 (ß-Lactam),

1730 (CO₂H) und 1690 und 1572 cm"¹ (CONH und COpH) V (D₂O mit Natrlumbicarboaat) 4,45 (C/₇\-H, d,

J 4,5 Hz) 4,95 (C(₆)-H, d, J 4,5 Hz), 6,36 und 6,58 (C^₂J-OH₂, AB-q, J^ 18 Hz) und 3,28 (dd), 4,65 (d) und 4,8 (d), (CH=CH₂, ABX-System, J^ 16 Hz), «7_Βχ 12 Hz, J^₃ 0 Hz), Rf 0,48 (System C) und R_p 0,41 (System B, aber unter Verwendung von Whatman Nr. 1-Papier).

Analyse: ^c-j5^Hi4^N2°4^S2 ^⁵⁵⁰'⁴^

Berechnet: C 51,4 H 4,0 N 8,0 S 18, Gefunden : 51,4 3,9 7,5 17,5

Beispiel 2

(a) (i) Diphenylmethyl-3-(prop-1-enyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (1,528 g, 2 mMol), Rf 0,0, hergestellt wie in Beispiel A(Ii)1, wurde in trockenem Methylenchlorid (50 ml) gelöst und Acetalde-

109831/2237

- o3 -

hyd (50 ml, 885 mMol) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 25° 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel und nicht umgesetzter Acetaldehyd wurden durch Verdampfung am Rotationsverdampfer entfernt, und dann wurde der Rückstand in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wurde nacheinander mit η-Chlorwasserstoffsäure (2 χ 50 ml), 2n wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 ml), Wasser (2 χ 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein schwach-gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde durch. Chromatographie an Kieselgel (0,05 bis 0,2 mm) gereinigt. Die Vereinigung ähnlicher Fraktionen (die Beurteilung erfolgte durch Dünnschichtchromatographie), lieferte die Titelverbindung in Form eines schwach-gelben Feststoffs (100 mg, 10$), Rf 0,58, Fp. 124 bis 127° (Zers.), jotj^ -20° (THF), Λ _max 287 nm (C 7 600), X _inf 237 nm ( L 13 400), v> _max (CHBr₃) 3360 (-NH), 1780 (ß-Lactam), 1715 und 1230 (Ester), 1685 und 1520 (-CONH-) cm"¹; da3 PMR-Spektrum zeigte, daß die Verbindung hauptsächlich aus dem cis-Isomeren bestand (mit 5 bis 1056 trans-Isomeren) mit Signalen bei IZ 3,96 (-CH=CHCH₃, d, J 12 Hz), 4,24 (°(7)Η, dd, J 5 und 9 Hz), 4,51 (=CH(CH₃), dd, J 12 und 7 Hz), 5,02 (C^-H, d, J 5 Hz), 6,6 und 6,8 (C/gx-CHg, AB-q., J_AB 18 Hz) und 8,61 (CH = CHCH₃, Methyl,dd, J 7 und ca. 0,5 Hz).

(a) (ii) Diphenylmethyl-3-(prop-1-enyl)-7ß-(2-thienylace tamido) -ceph^-em^-carboxylat

Eine Mischung von ^~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3~ylmethyl_7-triphenylphosphoniumjodid (890 mg), Rf 0,0 Acetaldehyd (8 ml) und Äthylenoxyd (2 ml) wurde in einem geschlossenen Rohr bei 53° 22 Stunden aufbewahrt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde in Athylacetatlösung durch eine Säule mit 0,05 bis 0,2 mm Kieselgel (180 g) filtriert. Das Material, das man nach Verdampfen des Äthylacetats erhielt,

109831/2237

wurde weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel ^o^A + 366 S^erein:i-S'*'> wobei man das Diphenylmethyl-3-(piOp-1-enyl)-7ß-(2-thienylacetaraido)-ceph-3-em-4-carboxylat (150 g), Rf 0,58 in Form von Nadeln erhielt, Fp. 114 bis 122° (Zers.), ^_max 193 nm ( t 1.1 330), V* _max 3400 (NH, 1780 (ß-Lactam), 1720 (-CO₂R) und 1680 und 1520 (-CONH-) cm""¹; das PMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte, daß die Verbindung eine Mischung der eis- und trans-Isomeren

war. Es hatte Signale bei T6,57 (^σ(2)~^CH2> ³^ ^und ⁸*²^ (-CH=CH-CH₅, Methyl dd, J 7 und ca. 1 Hz) für das transisomere und bei?6,57 und 6,85 (Cz₂J-CH₂, AB-q, J_AB 18 Hz) und 8,61 (CH=CH-CH₅, Methyl dd, J 7 und ca. 0,5 Hz) für das cis-Isomere.

(b) 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(prop-1-enyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure, eis- und trans-Isomere

Eine Lösung von Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(prop-1-enyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (165 g, 0,311 mMol) in Trifluoressigsäure (1,0 ml) und Anisol (0,5 ml) wurde 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 2n Natriumbicarbonatlösung verteilt. Ansäuern auf pH 2 der Bicarbonatlösung lieferte die Säure (85 mg, 75$). Ausfällung dieses Materials aus Äthylacetatlösung mit Petroläther lieferte reine 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(prop-1-enyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (52mg) in Form eines farblosen Feststoffs, /Ö(_7t) +40° (Dioxan), *.\_max, (0,1M PhoBphatpuffer, pH 6) 285 nm ( £. 10 100), 236 nm ( £ 11 900), v>_max (CHBr₅) 3380 (-NH), 1775 (ß-Lactam), 1690 bis 1680 (CO₂H), 1680 und 1520 cm""¹ (CONH); das PMR-Spektrum (D₂O mit Natriumbicarboiiat) zeigte, daß die Verbindung hauptsächlich aus cis-Isomeren (mit 20 bis 30$ trans-Isomeren) bestand, mit Signalen bei T 4,07 (-CH=CILCH₅, d, J 12 Hz), 4,29 (=CH.CH₅, dd, J 12 und 6 Ife), 4,43 (0_(?)Η, d, J 5 Hz), 4,90 (C₍₆₎H, d, <3 'iHss),

1 Q ίί ^n/::'J?7

21030H

6,49 und 6,75 (^C(₂)~^CH2' ^**» ^JAB ^{18 Hz}^ ^{und 8}'⁵⁹ (=CH.CH₅, Methyl d, J 6 Hz) für die cis-Isomeren und bei

T 6,47 (^C(2)"^CH2» ^s) ^{und 8}'²⁰ (=^CH«^CH3» Methyl d, J 6,5 Hz) für die trans-Isomeren, Rj, 0,40 (System C) und Rp 0,54 (System B-, aber unter Verwendung von Whatman Nr. I-Papier).

Beispiel 3

Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetaraido)-3--(pent-1-enyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, cis-Isomeres

Eine Lösung von Diphenylmethyl-7ß~(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (1,528 g, 2 mMol) in frisch destilliertem n-Butyraldehyd (50 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erwärmt. Der überschüssige Butyraldehyd wurde abdestilliert, der Rückstand wurde mit Äthylacetat (2 :: 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 2n Chlorwasserstoffsäure (100 ml), 2n Natriumbicarbonat (100 ml), Wasser (2 χ 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein schwach-gelbes Öl (2,48 g) erhielt. Ausfällen dieses Materials aus Äthylacetatlösung durch Petroläther lieferte einen öligen Feststoff, der weiter durch Chromatographie an Kieselgel (0,05 bis 0,2 mm) gereinigt wurde. Vereinigung der Fraktionen R™ 0,6 (Dünnschichtchromatographie) lieferte einen farblosen Feststoff (30 mg, 4$), ICK 7n +158° (Tetrahydrofuran), ^_mQY (CHBr, 3380 (-NH), 1770 (ß-Lactam), 1730 (-CO₂R), 1715 (Schulter -CO₉R) und 1680 und 1520 cm""¹ (-CONH-), A 272 mn

έ- IUcLjC

( £ 7 900), Wendepunkt bei 237 mn ( £ 14 000); das PMR-Spektrum (CDCl,) zeigte an, daß das Material hauptsächlich aus Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(pent-1-enyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, cis-Isomeren bestand mit Signalen bei Γ 3,60 (-CH = CHCH₂CH₂CH₃, d, J 12 Hz), 3,98 (C₍₂₎-H, s), 4,46 (C(₇₎-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,51 (-CH=CH.CH₂CH₂CH₃, nicht aufgelöstes m), 4,79 (

109831/2237

.66- 21030U

d, J 4,5 Hz), 5,11 (C^-H, d, J ca. 2 Hz) und 8,34 (m), 8,76 (m) und 9,16 (m), (-CH₂CH₂CH,), vermischt mit ca.20$ der Titelverbindung mit Signalen bei 4,23 (C/~\-H, dd, J 5 und 9 Hz), 5,03 (C/gN-H, d, J 5 Hz) und 6,57 und 6,81 (C(₂)-CH₂, AB-q, J_Aß 18 Hz).

Beispiel 4

Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(pent-1-enyl)~ ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetaraido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (250 mg) und n-Butyraldehyd (10 ml) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Zugabe von Petroläther zu dieser Lösung lieferte einen öligen Feststoff, der durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (^254+366^ gereinigt wurde, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt (18 mg, 10$), R_p 0,6(Dünnschichtchromatographie ), 7<_mQV 292 nm ( t 7 200), Wendepunkt bei 237 nm (£ 12 400); das PMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte, daß dieses Material aus der Titelverbindung bestand, vermischt mit einem anderen, nicht identifizierten Material, und Signale hatte bei Γ3,99 (-CH=CH₀CH₂CH₂CH₃, d, J 13 Hz, d.h. cis-Isomeres), 4,23 (dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,50 (dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,64 (=CH.CH₂CH₂CH₃, nicht aufgelöstes m), 5,55 (d, J 4,5 Hz), 6,31 und 6,90 (AB-q, 18 Hz) und 8,34 (m), 8,76 (m) und 9,23 (m), (-CH₂CH₂CH₃)

Beispiel 5

(a) Diphenylmethyl-3-(but-1-enyl)-7ß-(2-thienylacet-

amido)-ceph-3-em-4-carbojcylat, eis- und trans-Isomere

109831/2237

Diphenylmethyl-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-IQ-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carl3oxylat (1,528 g, 1 mMol) wurden in einer Mischung von frisch destilliertem Propionaldehyd (25 ml, 350 mMol) und trockenem Methylenchlorid (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 25° 16 Stunden gerührt, das Lösungsmittel und nicht umgesetzter Propicnaldehyd wurden durch Verdampfung am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wurde nacheinander mit η-Chlorwasserstoffsäure (200 ml), 2n wäßrige Natriumbicarbonatlösung (200 ml), Wasser (200ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Schaum erhielt. Dieses Material wurde durch Säulenchroraatographie an Kieselgel gereinigt. Vereinigung der gleichen Fraktionen (beurteilt durch Dünnschichtchromatographie) lieferte die Titelverbindung in Form schwach-gelber Kristalle .(110 mg, 10$), Rj, 0,70,

Fp. 156 bis 158° (Zers.), C⁰^Jj) ~¹⁰° (THF), ^A _max 289 nm ( £ 8 700), Wendepunkt bei 235 nm ( L H 600), V _max (CHBr,) (-NH), 1782 (ß-Lactam), 1720 und 1230 (Ester), 1684 und 1510 (-CONH-) cm"¹; das PMR-Spektrum zeigte an, daß die Verbindung hauptsächlich mis eii- ^Te"->meren (mit ca. 1596 trans-Isomeren) bestand, mit Signalen bei T 3,98 (-CH=CH.CH₂CH₃, d,-J 11 Hz), 4,23 (C^ H, dd, J 5 und 9 Hz), 4,61 (=CH.CH₂CH₃, Komplex m), 5,04 (O(e)H, d,

J 5 Hz), 6,6 und 6,83 (0(2)~^0Η2» ^AB-<1' ^JAB ^{18 Hz)}» ⁸'²² (-CH₂CH₃, Komplex m), 9,18 (-CH₂CH₃, Methyl t, J 8 Hz).

Analyse; C₅₀ ^H28^N2⁰4^S2 (⁵^'⁷)

Berechnet: C 66,15 H 5,2 N 5,1 S 11,8# Gefunden : 66,25 5,2 5,1 11,6.

(b) 7ß-(2-Ihienylacetamido)-3-(but-1-enyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure, cis-Isomeres

ιοί.?- ': :r/

Eine Lösung von Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(but-1-enyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (460 rag, 0,845 mMol) in Irifluoressigsäure (2,0 ml) und Anisol (0,5 ml) wurde 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 2n Natriumbicarbonatlösung verteilt. Ansäuern (auf pH 2) der Bicarbonatlösung lieferte die Säure (293 mg, 92$). Verreiben dieses Materials mit Äthylacetat lieferte reine 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(but-1-enyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (127 mg) in Form eines kristallinen Peststoffs, Pp. 165 bis 170° (Zers.j, I&J-q +41° Dioxan),AA (0,1 M Phosphatpuffer, pH 6) 280,5 mn

max

( € 9 900), 234,5 mn (t 12 800) v>_max 3430 (-NH), 1775 (ß-Lactam), 1700 (-CQ₂H) und 1655 und 1525 cm~¹(-C0NH-); das PMR-Spektrum zeigte an, daß die Verbindung aus cis-Isomeren bestand, mit Signalen bei T (D₂O mit Natriumbicarbonat) 4,07 (-CH=CH.CH₂CH₃, d, J 11,5 Hz), 4,41 (C_(?n-H, d, J 4,5 Hz) 4,47 (-OH=CH-OH₂CH₅, dt, J 11,5 und 7,5 Hz), 4,97 (C(₆₎.-H, d, J 4,5 Hz), 650 und 6,81 (C₍₂₎-CH₂, AB-q, J^ 18 Hz), 7,99 (-CH₂CH₃, nicht aufgelöstes m), 9,06 (-CH₂CH₃, t, J 7,5 Hz), R_p 0,82 (System C) und R™ 0,67 (System B, aber unter Verwendung von Whatman Nr. I-Papier).

Analyse:	C₁₇H.	i e	52	2°4^£	6	3₂.	4	1/2H₂O	(387,	5)	1	6	,55*
Berechnet	: C		52	,7	H	4	,9 N	7,2	S	1	6	,6
Gefunden	• ■	1	,8			,75	7,1
B e i s ρ

Diphenylmethyl-3-(prop-1-enyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat, eis- und trans-Isomere

/"4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-tri-n-butylphosphonium;jodid (1,4 g, 1,7 mMol) wurde in trockenem Methylencnlorid (200 ml) ge·

109831/2237

— by —

löst und Acetaldehyd (6 ml, 106 mMol) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0° in der Dunkelheit unter trockenem Stickstoff gerührt und während 15 Minuten mit O,1n Natriumhydroxyd (385 ml, ca. 23 iiquiv.) behandelt. Die Lösung wurde weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, zu einer Mischung von 2n Chlorwasserstoffsäure (30 ml) und Wasser (250 ml) hinzugefügt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung (2 χ 150 ml), V/asser (2 χ 200 ml), Salzlösung (2 χ 200 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt. Dieses Material wurde durch Chromatographie an 0,05 bis 0,2 mm Kieselgel mit Benzol:Äthylacetat =8:1 als Bluierungsmittel gereinigt. Kombination der Fraktionen,Rj, 0,58, lieferte die Titelverbindung in Form eines schwach-gelben Feststoffs (147 mg» Fp. 110 bis 115° (Zers.), Λ ___ 285 nm ( £ 7 400),

■■Ν -\ IHaX.

inf. ^{235 nm (} ^e ^{13 600)} ^ max ^^Gmv ₃^ 3400 (-NH), 1780 (ß-Lactam), 1720 (-CO₂R) 1680 und 1520 (-CONH-) cm"*¹; das PMR-Spektrum (CDCl,,) zeigte an, daß die Verbindung eine Mischung der eis- und trans-Isomeren ('~w7i3)war, mit Signalen beiiT3,96 (-CH=CILCH₃, d, J 12 Hz), 4,24 (C^-H, d,d, J 5 und 9 Hz), 4,51 (-CH-CH₃, dd, J 12 und 7 Hz), 5,02 (C(₆)-H, d, J 5 Hz), 5,02 (C₍₆₎-H, d, J 5 Hz), 6,57 und 6,85 (C/gx-CHg, AB-q, J₁₂ 18 Hz) und 8,61 (-CH=CH.CH₃, Methyl dd, J 7 und ca. 0,5 Hz) für das cis-Isomere und bei T 3,95 (-CH=CH₄CH₃, d, J 16 Hz), 4,28 (C^-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,47 (=CH.CH₃, dd, J 16 und 7 Hz), 5,06 (C(₆₎-H, d, J 4,5 Hz), 6,57 (C^-CH₂, s) und 8,27 (-CH=CH.CH₃, Methyl dd, J 7 und ca. 1Hz).

Beispiel 7

Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-vinylceph-3-em~4-carboxylat-1ß-oxyd

Eine Lösung von (4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl)-triphenylphosphoniumbromid-

109831 /2237

BAD OBiGlNAL

21030H

1ß-oxyd (862 mg, 1 lnMol) in Methylenchlorid (100 ial) v/urde bei Zimmertemperatur mit 40$igor Formaldohydlö surig (2,0 ml, 27 mMol) gerührt und während 30 Minuten ;;iit 0,1n iiatriumhydroxydlösung (230 ml, 23 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zu 2n wäßriger Chlorwasserstoffsäure (13 ml) in Wasser (150 ml) hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 2n Natriumbicacbonatlösung (2 χ 100 ml), Wasser (3 x 150 ml) und Salzlösung (2 χ 200 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt. Dieses Öl wurde in Äthylacetat (3 nl) gelöst, Benzol ( (10 ml) wurde hinzugefügt und der farblose Niederschlag (64 mg, 12$) wurde durch PiItrotion gesammelt. Vergleich mit einer authentischen Probe zeigte, daß dieses eine Mischung der Titelverbindung, R^ 0,58, und einer nicht identifizierten Verbindung, R- 0,69, war,

⁽ⁱ" ^{7 000)#}

Beispiel 8 Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetaraido)-3-(prop-1-enyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd

Eine Lösung von /""4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid-1ß-oxyd (862 mg, 1 mMol) und Acetaldehyd (3,0 ml, 53 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde bei Zimmertemperatur gerührt und während 30 Minuten mit 0,1n Natriumhydroxydlösung (230 ml, ca. 23 Äquiv.) behandelt. Die Zwei-Phasen-Mischung wurde weitere 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und in 2n Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und v/asser (100 ml) gegossen. Die organische Phase wurde getrennt, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 x 100 ml), Wasser (3 x 75 ml) und Salzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Gummi erhielt. Dieses Material wurde durch

10 9 8 31/2237 _BAD original

21030U

Chromatographie über 0,05 bis 0,2 nun Kieselgel mit Benzol: Äthylacetat = 8:1 als Eluierungsmittol gereinigt. Kombination von ähnlichen Fraktionen (beurteilt durch '2LO) lieferte die Titelverbindung (55 mg, 10$), R^₁ 0,22, in Form eines

^₁

farblosen Feststoffs, Fp. 172 bis 173,5° (Zers.), Jq

-97,5° (SI,«-Dimethylformamid), V* _raQv (CHUr,) 3350 (-NH),

max j

1790 (X -Lactam), 1715 (CO₂R), 1675 und 1520 (CONH) und 1040 cm"¹ (S —»0), ^_mnY (CHCl,) 301 nm ( £ 8 100); das PMR-Spektrum (CDOl,) zeigte an, daß die Verbindung das cis-Isomere war, und es hafte Signale bei L 4,01 (-CH=CH.CH₃, d, J 12 Hz), 4,01 (C^-H, dd, J 4 und 9 Hz), 4,50 (=CH.CH₃, dd, J 12 und 7 Hz), 5,56 (O^gx-H, d, J 4 Hz), 6,32 und 6,90 (0(₂)-°^Η2· ^AB-(1> ^j _Ab 1⁸ Hz) und 8,59 (CH=CH.CH₅, Methyl dd, J 7 und ca. 0,5 Hz).

Analyse; ^c ₂g^II24^N2°"^S2 (546,6) Berechnet: C 63,8 H 4,8 N 5,1 S 11,7$

Gefunden : 62,4 4,9 4,5 10,6

Beispiel 9

Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido )-3-v.l.r"'^t °eph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von /""4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacet amido)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphonium;jodid (430 mg), Rp 0,0, in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Natriumbicarbonatlösung (10 ml) während 5 Minuten geschüttelt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 40?£iger Formaldehydlösung (2 ml) und 5$iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (5 ml) behandelt und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur heftig gerührt, bis das Chromophore des Ausgangsmaterials bei 388 nm verschwunden war (ca. 30 Minuten). Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 0,5n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus

ri"*u,;> ,-us 10983 1/2237

BAD ORiG)NAL

.72- 21030H

Methanol kristallisiert, wobei man Diphenylmethyl-7ß-(2-tliienylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-oarboxylat (90 mg, 36$), R,-, 0,5, in Form von Nadeln erhielt, 7- 296 run ( <£ 13 200), identifiziert durch Infrarotspektroskopie mit zuvor beschriebenem Material.

Beispiel 10

(a) Diphenylraethyl-7ß-amino-3-vinylceph-3-ern-4-carboxylat

Eine Suspension von Phosphorpentachlorid (4,71 g, 22,5 mMol) in Methylendichlorid (35 ml) wurde gewärmt, bis sich das meiste des Phosphorpentachlorids gelöst hatte. Eine Lösung von Pyridin in Methylendichlorid (18,2 ml, als 10^ige VoI/ Vol-Lösung, ca. 22,5 mMol Pyridin) wurde hinzugefügt und die farblose Suspension wurde 10 Minuten auf 23° erwärmt, dann auf 0° gekühlt. Eine Lösung von Diphenylmethyl~7ß-(2-thienylacetamido)-3-vinylceph-3-era-4-carboxylat (5,16 g, 10 mMol) in Methylendichlorid (70 ml), gekühlt auf 0°, wurde zugefügt, und die Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde in eine heftig gerührte Mischung von Methanol (10 ml) in Methylendichlorid (50 ml) gegeben und die entstehende Lösung wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Gummi wurde in einer geringen Menge von Chloroform auf eine Säule (7 x 4 cm) an Kieselgel (0,02 bis 0,5 mm) gegeben, und dann wurde die Säule mit Chloroform (2 χ 100 ml), dann mit Chloroform: Äthylacetat = 1:1 (3 x 100 ml) eluiert. Die erste Chloroformfraktion und die letzte ChloroformtÄthylacetat-FraJition wurden verworfen und die anderen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, wobei man das Amin (2,7 g, 69^) in Form von Nadeln erhielt, Fp. 157 bis 160° (Zers., /ö< 7 -I55,4⁰ (CHCl₃), Λ _max 296,5 mn U 12 400), \> _π&χ (CHBr^)

_{3 max π&χ} (^)

3460 und 3390 (im), 1780 (ß-Lactam), 17150 (CO₀R) und

1 0 9 8 31 f ? / 3 7 _BA0 original

2Ί030Η

910 cm"¹ (CH=CH₂) T (CDCl₃) 2,65 (Ph), 3,02 (CH Ph₂), 3,09 (CH-CH₂, dd, J 11 und 18 Hz), 4,64 und 4,82 (CH=CH₂, zwei d, J 18 und 11 Hz), 5,09 (C^-H, d, J 5 Hz), 5,32 (C^-H, d, J 5 Hz), 6,35 und 6,85 (C^-CH₂, AB-q, J 18 Hz) und 8,21 (NH₂); (DMSO-dg) 2,60 (Ph), 3,03 (CH Ph₂), 3,28 (CH-CH₂, dd, J 11 und 17 Hz), 4,40 und 4,76 (CH=CH₂, zwei d, J 17 und 11 Hz), 4,91 (C^-H, d, J 5 Hz), 5,12 (C(₆)-H, d, J 5 Hz), 6,09 und 6,45 CH₂, AB-q, J 18 Hz) und 7,62

Analyse: (	'22^H	₂₀N	2°3	^S	H	5,	1	5	N	7	,15	S	8,	2$
Berechnet:	C	67	,3		5,	1			6	,8		8,	1
Gefunden :		66	,2

(b) Diphenylmethyl-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylaroino-2-phenylacetamido)-3-vinylceph-3-era-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-7ß-amino-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (1,57 g, 4 mMol) in Methylendichlorid (25 ml) mit Dicyclohexylcarbodiimid (907 mg, 4,4 mMol) wurde langsam (während 10 Minuten) mit einer Lösung von D-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-phenylessigsäure (1,1 g, 4,4 mMol) in Ν,Ν-Dimethylformamid (1O ml) behandelt. Die Mischung wurde bei 23° 30 Minuten gerührt und Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt. Das PiItrat wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft im Vakuum, wobei man einen gelben Feststoff erhielt. Dieses Material wurde aus Methanol kristallisiert und das isolierte Material wurde mit Äther gewaschen, wobei man die rohe Titelverbindung (2,2 g) erhielt (verunreinigt mit Dicyclohexylharnstoff). Die rohe Verbindung in Benzol:Äthylacetat (2:5) wurde durch eine kurze Säule an KJeselgel (0,02 bis 0,5 mm, 10 cm χ 2,5 cm) filtriert. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Waschen des kristallinen Rückstands mit Äther lieferte die reine Titelverbindung

109831/2237

BAD OBSGfNAL

2Ί030Η

(1,6 g, 64$) in Form von Nadeln, Fp. ?.00 bis 20?°, ^Oc 7_n -129° (CHCl.), λ 294,5 mn {f.. 14 400), >^;

*~ — XJ J ι\ϊά.Λ. la civ·.

3395 (NH), 1780 (ß-Lactam), 17 12 (CO₂;.), I69O und I5OO (COHH) und 912 cm"¹ (CH^CH₂), Γ (CDCl₃) 3,05 (CIIPh₂), 3,03 (CH=CH₂, dd, J 17 und 11 Hz), 3,03 (KH, d, J 9 Uz), 4,23 (C(₇)-H, dd, J 9 und 4,5 Hz), 4,2B (CH-IW, d, J 7 Ha), 4,65 und 4,79 (CH=CH₂, zwei d, J 17 und 11 Hz), 4,77 (CH-HH, d, J 7 Hz), 5,10 (C^-H, d, J 4,5 Hz), 6,46 und 6,70 (Cz₂N-CH, AB-Ci,- J 18 Hz) 8,58 (CCCHj)^).

Analyse; C₅₅H₃₅N₃O₆S

Berechnet: C 67,2 H 5,65 N 6,7 S 5,1* Gefunden : 66,6 5,6 6,4 5,1

(c) 7ß-(D-2-Ainino-2-phenylacetamido)-3-vlnylceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von Diphenylmethyl-7ß-(D-2-tert.-butozycarbonylamino-2-phenylacetamido)-3-vinylceph-3-era-4-carboxylat (1,4 g) in Anisol (1,4 ml) wurde bei 23° mit Trifluoressigsäure (5,6 ml) behandelt. Nach 4 Minuten wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser, das Trifluoressigsäure (ca. 0,25 ml) enthielt, verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und das Äthylacetat wurde gut mit mehr verdünnter wäßriger Trifluoressigsäure (6 χ 30 ml) gewaschen. Spuren von Äthylacetat wurden aus der wäßrigen Lösung im Vakuum entfernt und nach ca. 30 Minuten bei Zimmertemperatur wurde das Material, das auskristallisiert war,(221 mg) durch Filtration abgetrennt. Die wäßrige Lösung wurde gefriergetrocknet und der Rückstand wurde in einem geringen Volumen an Wasser (ca. 20 ml) aufgenommen, und eine zweite Charge (350 mg) des kristallinen Material wurde durch Filtration isoliert. Das kristalline Material wurde vereinigt, wobei man die Titelverbindung (571 mg) in Form kleiner

109831/2237

BAD ORtGSNAL

_₇₅- 21030U

Prismen erhielt, Fp 190° (Zers.), ZÖ<"_7_p -96,2°

Ο/* i:ai:CO_v), /V _v (0,2 π pH 7 Phosphatpuffer), 287,5 nm (£.11 360), V>_v ca. 3540 (H₉O), 2600 (HH,,), 1750 (ß- ■

I.IU-X. C- J *

Lactam), 1690 ur.d 1530 (-CONH-), 1570 (-CO₂) und 920 cm"¹ (C=CH₂), U(CP₅COpH) 2,2 (-SlI₃), 2,42 (Phenyl), 2,65 (CH=CH₂, dd, J 17 und 11 Hz), 4,22 (Cz₇N-H, teilweise verwischtes dd), 4,24 und 4,36 (CH=CH₂, zwei d, J 17 und 11 Hz), 4,46 (CH-KH.,, schlecht aufgelöstes aj, 4,78 (C(₆₎-H, d, J 4,5 Hz) und 6,37 (C^

Analyse:	C₁₇	H₁₇	,6	o₄s.	2 H	2°	N	1	0,	65	S	8,	1*
Berechnet:	C	51	,7	H	5,	35		1	1,	0		B,	1
Gefunden :		51		5,	2

Rf 0,15 (System 13)

Beispiel 11

(a) tei't.-Butyl-7ß-phenoxyacetamido-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von ^"4-tert.-Butoxycar"bonyl-7ß-phenoxyacetami-QOceph-3-eni-3-ylmethyl_7-triphenylphosphohi;. .nbromid (1>49 g» 2 mMol) in Methylenchlorid (30 inl) wurde nacheinander mit 4Obiger Pormaldehydlösung (9 ml) und 3$iger wä:3riger Watriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) behandelt. Die Zwei-Phasen-Mischung wurde bei ca. 25° während 30 Minuten gerührt, dann wurde die wäßrige Phase abgetrennt und mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2n Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung (jeweils 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel G (Merck; 50 g) unter Verwendung von 2,5, 10 und dann 20$igem Aceton in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographyert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Schaum (0,595 ß) eingedampft, der

1 0 91> 3 M ' "■: ?· 7 ^_{0 O}R!ÖIN*L

aus Äthanol kristallisiert wurde, wobei man den Titel-Ester erhielt (0,352 g, 42,5$) Pp. 98,5 bis 100°, . loCjl² -47° (C 1,08; Me₃SO), X_max (MeOH) 292 im (L 14 650) mit Wendepunkten bei 270 und 277 nm ( £ 10 000 und 12 200), \> _mQV (NuJöl) 3350 (NH), 1778 (Azetidin-2-on), 1708 (CO₂R), 1678 und 1522 (COMH) und 911 cm"¹ C=CH₂), r(Me₂S0-d₆) 0,84 (1H, d, J 8 Hz; M), 2,66 und 2,99 (2H und 3H, 2 m; C₆H₅O), 3,17 (1H, dd, J und 18 Hz; CH=CH₂), 4,24 (1H, dd, J 8 und 5 Hz; C₇-H), 4,36 (1H, d, J 18 Hz) und 4,65 (1H, d, J 11 Hz) (CH=CH₂), 4,79 (1H, d, J 5 Hz; C₅-H), 5,36 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 6,09 und 6,44 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 8,48 (9H, s; CO₂C(CH₃)₃).

Analyse: (	"21	24 2	5	6	H	41	6,5	;	N	6,	7
Berechnet:	. C	60,	1		■J	,8		6,	3
Gefunden :		60,	4		5	,8		6,	5
		60,		5	,8

7,7

(b) 7ß-Phenoxyacetamido-3-viiiylceph~3-em-4-carbon:v'turo

tert.-Butyl-7ß-phenoxyace tamido-3-vinylcGph-3-em-4-c.^<i rb~ oxylat (1,67 g, 4 mMol) wurde in l'rifluoresr.igsäuru (16 ml) gelöst und Anisol (5 ml) wurde sofort zugefügt. Die Lösung wurde bei ca. 25° 10 Minuten gehalten und dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Kückstand wurde zwischen Äthylacetat (75 ml) und 3$iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (75 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Bicarbonatlösung (50 ml) rückextrahiert, und die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert, und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei man einen schwach-orangen Schaum (1,495 g) erhielt. Kristalli-

1098 31/2237 bad original

21030U

- 77 -

sation aus Äthanol (ca. 10 ml) mit geringem Erwärmen, gefolgt von Aufbewahren im Eisschrank bei -16 während 2 Stunden, lieferte die Titel-Säure in Form eines flockigen' Peststoffs (1,05 g, 73/0, Fp. 95 bis 97°, l^cj^ -26,8° (C 1,01; Me₉SO), λ _mQV (EtOH) 290,5 nm (L 14 300), Wendepunkte bei 271 und 178,5 nm ( £ 10 400 und 12 300), * (Nujol) 3300 (KH), 1770 (Azetidin-2-on), ca. 2600

und 1710 (CO₂H), I67O und 1530 (CONH) und 917 cm"¹ (=CH₂) T(Me₂SO-d₆) 0,83 (1H, d, J 8,5 Hz; NH), 266 und 2,99 (2H und 3H, 2m; C₅H₅O), 3,00 (1H, teilweise verwischtes dd, J 11 und 18 Hz; CH=CH₂), 4,23 (1H, dd, J 8,5 und 4,5 Hz; C₇-H), 4,36 (1H, d, J 18 Hz) und 4,65 (1H, d, J 11 Hz ) (CH=CH₂), 4,81 (1H, d, J 4,5 Hz; -C₅-H), 5,36 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 6,09 und 6,41 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,50 und 8,91 (0,2 Mol Äthanol).

Analyse; C₁₇H₁₅N₂O₅S (360,4)

Berechnet: G 56,65 H 4,5 N 7,8 S 8,9$ Gefunden : 54,45 4,6 7,2 8,2

8,3

R (System A) 1,67

Beispiel 12
tert.-Butyl-7ß-phenoxyacetamido-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von tert .-Butyl^-brommethyl^ß-phenoxy-acetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1ß-oxyd (24,97 g, 50,5 mMol) und Triphenylphosphin (16,4 g, 1,25 Äquiv.) in trockenem Methylenchlorid (300 ml) wurde bei ca. 20° während 16 Stunden gerührt und dann auf -20° gekühlt. Eine Lösung von Phosphortribromid (7,34 ml, 1,5 Äquiv.) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) wurde unter Rühren während eines Zeitraums von 30 Minuten zugefügt, wobei die Reaktionstemperatur bei -20° gehalten wurde. Die Mischung wurde dann bei dieser Temperatur eine weitere Stunde gerührt.

109831/2237

21030U

40$igö Formaldehydlösung (190 ml) und gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (750 ml) wurden in einem Teil zugefügt, und die Zwei-Phasen-Mischung v/urde heftig gerührt, während die Temperatur langsam 20° erreichen konnte und dann wurde bei dieser Temperatur eine weitere Stunde aufbewahrt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft und der Rückstand wurde, an Kieselgel G (Merck, 0,05 bis 0,2 mm, 800 g) chromatographiert, wobei man Benzol-Äthylacetat (15:1) und (10:1) (jeweils 2 l) als Eluierungsmittel verwendete. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt ■und eingedampft, wobei man den Titel-Ester in Form einae schwach-gelben Schaums erhielt (13,53 g, 63$), /€Κ_7_Ώ -44° (C 1,00; Me₉SO), Λ _mo„ (EtOH) 292,5 nm ( £ 15 300), Hendepunkte bei 269,5 und 276,5 nm (t 10 000 und 12 400), mit einem PMR-Spektrum (Me^SO-dg) ähnlich dem, das in Beispiel A (iii) 11(a) beschrieben ist.

Beispiel 13

(a) tert. -Butyl^ß-amino-^-vinylceph^-em^-carboxylat-

hydrogen-p-toluolsulfonat

Eine Lösung von tert.-Butyl-7ß-phenoxyacetamido-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (833 mg, 2 mMol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 0 gehalten, während man trockenes Pyridin (237 mg, 1,5 Äquiv.) und Phosphorpentachlorid (625 mg) hinzufügte. Die Suspension konnte sich auf 23° während 15 Minuten erwärmen (wonach sich der gesamte Feststoff gelöst hatte), und dann rührte man bei dieser Temperatur während 1 3/4 Stunden. Die orange-gefärbte Lösung wurde tropfenweise zu gerührtem trockenem Methanol (5 ml), das zuvor auf -20 gekühlt worden war, gegeben, wobei die Temperatur der Methanollösung bei ca. -20° während der gesamten Addition gehalten wurde. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl wurde zwischen Wasser (5 ml) und Äthylacetat (10 ml) verteilt. Die wäßrige

1 η c -¹ : ι / ? ■? 3 7

21030U

- 79 -

Phase wurde mit Äthylacetat (5 nil) gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,5n Chlorwasserstoff säure (5 ml) zurückgewaschen. Die wäürige Phase und die sauren rtaschlösungen wurden vereinigt und mit einer Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (380 mg, 2 mMol) in Wasser (2 ml) behandelt. Nachdem man beim Aufbewahren bei 5° während 30 Minuten im Eisschrank keinen Feststoff erhalten hatte, wurde Äthylacetat (5 ml) hinzugefügt und der pH-Wert der Mischung mit 2n Natriumhydroxydlösung auf 4,9 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (5 ml) zurückextrahiert und die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO-) und zu einem geringen Volumen eingedampft. Zugabe von einer Losung von p-lColuolsulfonsäuremonohydrat (3BO mg, 2 mMol)in Äthylacetat (15 ml) verursachte das Abscheiden eines farblosen Feststoffs. Die Mischung wurde 1 Stunde im Eisschrank aufbewahrt, dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man das Titel-p-Toluolsulfonat erhielt (467 mg, 51#), Fp. >200°, r^jl² -80° (G 1,03; MeOH), A_max (MeOH) 293,5 nia (£ 13 350). Kristallisation aus warmem Äthanol-Äther lieferte einen federartigen Feststoff, /ex 7*³-82° (C 1,01'; MeOH), Λ _mnY (MeOH) 222 und 295 bis 296 nm (£ 15 700 und 15 300), S _mex (Nujol), ca., 2600 (NH₃ ⁺), 1770 (Azetidin-2-on), 1716 (CO₂R) 1142 (SO₅") und 906 cm"¹ (=CH₂), Z (Me₂SO-d₆) 2,45 (2H, d, J 8 Hz; CH=C-CO₅"), 2,84 (2H, d, J 8 Hz; CH=C-CH₅), 3,11 (1H, dd, J 11,5 und 17,5 Hz; CH=CH₂), 4,28 (1H, d, J 17,5 Hz) und 4,58 (1H, d, J 11,5 Hz) (CH=CH₂), 4,69 und 4,78 (1H und 1H, 2 d, J 5 Hz; C₇-H und Cg-H), 6,01 und 6,33 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,71 (3H₁ s; CH₅C₆H₄), 8,51 (9H, s; ())

CO₂C(CH₅)₅).	:_?6N₂	,O₆	S₂ (454,	,8	6)	6,	2	S	14,1
Analyse: C_nQH	"52,	8	H 5	,9	N	5,	8		14,2
Berechnet: C	52,	3	5	,9		6,	1
Gefunden :	52,	5	5

1Ό 9 8 3 1 / 2 2 3 7

BAD ORIGINAL

21030U

(b) Acylierung von tert.-Butyl-7ß-aiüino-3-vinylceph~3-

em-4-carboxylat

(i) p-Nitrophenylessigsäure

Eine Suspension von tert.-Butyl-7ß-amino-3-vinylceph-3-em-4-carboxylathydrogen-p-toluolsulfonat (1,14 g, 2,5 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde mit Ί'/oiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) geschüttelt, bis die organische Phase klar war. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (10 ml) zurückextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit V/asser (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO.). Die Lösung von tert,-Butyl-7ß-amino-3-vinylceph~3-em-4-carboxylat, die so erhalten war, wurde gerührt und mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (515 mg, 1 Äquiv.) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) behandelt. Sine Lösung von p-liitrophenylessigsäure (453 mg, 1 Äquiv.) in Methylenchlorid (15 ml) wurde während eines Zeitraums von 5 Minuten hinzugefügt und die Mischung wurde bei 30° während 2 Stunden gerührt. Der ausgefällte Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 3%iger Uatriumhydrogencarbonatlösung (50 ml), Wasser (50 ml), 2n Chlorwasserstoffsäure (25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wobei man einen orangen, gelatineartigen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde mit Äthylacetat (150 ml) verrieben, der unlösliche Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man das tert.-Butal-7ß-(p-nitrophenylacetamido)-3~vinylceph-3-em-4-carboxylat (1,02 g, 925£) erhielt (vergl. Tabelle 1).

Ähnliche Acylierungen, wie sie unter (i) beschrieben sind, wurden ausgeführt mit:

109831/2237 ■»«««■

(ii) Phenylessigsäure
(iii) S-Benzylthioes3igsäure (iv) Phenylglyoxylsäure

(ν) ■ p-Triphenylmethylaminophenylessigsäure (vi) S-Phenylthioessigsäure (vii) Cyanoessigsäure

(viii) D(-)- CX-Formyloxy- CX-phenylessigsäure (ix) D(-)- (X-Dichloracetoxy- O<-phenylessigsäure (x) Broraessigsäure

(xi) Phenylmalonsäuremono-tert.-butylester und diese Beispiele sind in tabelle 1 zusammengefaßt. Die Infrarotspektren (in Bromoform) und die PMR^Spektren (in Deuterochloroform) der Produkte von Beispiel 13b(i) bis (xi) waren im Einklang damit, daß sie die entsprechenden tert. -Butyl-7ß-acylamido-3"-vinylceph-5-em-4-carboxylatester waren, die 5 bis 20 Gew.^ N,N'-Dicyclohexylharnstoff und/oder den entsprechenden N-Acyl-N,N'-di- · cyclohexylhärnstoff enthielten.

Bemerkungen für tabelle 1 '

V/endepunkt

das v/äschen mit Säure wurde ausgelassen das V/aschen mit NaHCO, wurde durch taschen mit 0,2M pH 7 Phosphatpuffer (50 ml") ersetzt

das Waschen mit NaHCO, und 2n HCl wurde ausgelassen

109831/2237

- 82 Tabelle 1 21030U

NaHCO, H=CH,

COOC(CH₃)₃

H₀N

,N

CH-CH,

COOC(CH₃)

RCOOH
Dicyclohexylcarbodiimid.

RCONH

CH=CH₀

OOC(CH₃)₃

(II)

109831/2237

Portsetzung Tabelle 1

co

OD GO

INJ

CO

,5

Beispiel	R.	ml-lol von (i) u.nd	Ausceute Ge^ von (H)	' λ nm max	1% ΕΓ'⁰ lcm
		RCO H
13b (i)	p-Uitrobenzyl	2.5	92	281 to 282	432
13b (ii)	B=nzyl	3.5	88	293	232
13b (iii)	Benzylthiomethyl	3	70	294.5	317
13b (iv)	B'enzoyl	3	90	C257.5 L288	335 330
13b (v)	ρ -T-. r ipheny ltne t hy I -	3.5	90	Γ251	184
	aminobenzyi T			L276*	144
13b (vi)	Pheny1thiomethyI	3.5	90	Γ247 {,293	219 329
13b (vii)	C yanomethyl	3.5	97	293	409
13b (viii)	D-a-i!ormyloxybenzyl Δ	1	92	293.5	284
13b (ix)	D-α-Dichlor acetoxy- benzyl ψ-	2.66	103	293.5	233
13b (x)	Brom-methyl	5	100	294	335
13b (xi)	DL-a-t-Butyloxy -	3	89	293.5	264
	•carbonylbenzyl

co

O O

21030H

Beispiel 13b (ix) Fortsetzung

tert.-Butyl-7ß-(D- CX -hydroxy- CX-phenylacetamido)-3-vinyl-

ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von tert.-Butyl-7ß-(D-CX -dichloracetoxy- O< phenylacetamido)~3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (1,42 g, 2,7 mMol) in Methylchlorid (30 ml) wurde heftig während 5 Stunden mit 4$iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gerührt. Die organische Phase wurde mit "Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft, wobei man einen orangen Schaum erhielt, der an Kieselgel G (Merck; 0,05 bis 0,2 mm; 50 mg) mit Benzol-Äthylacetat (19:1; 300 ml) und (9:1; 200 ml) als Eluierungsmittel chromatographiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man den Titel-Ester in Form eines schwach-orangen, kristallinen Feststoffs erhielt (4B5 mg, 43#), ^?l _max (-EtOH) 294 mn ( € 13 750), T(CDCl₃) 2,62 (5H, s; C₆-H₅), 2,86 (111, d, J 9 Hz; NH), 2,94 (1H, dd, J 11 und 18 Hz; CH-CH₂) 4,25 (1H, dd, J 9 und 5 Hz; C₇-H), 4,59 (1H, d, J 18 PIz) und 4,70 (1H, J 11 Hz) (CH=CH₂), 4,87 (1H, s; CHOH), 5,04 (1H, d, 5 Hz; C₆-H)₁ 6,35 und 6,59 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 8,47 (9H₁ s; COg

Beispiel 13b (x) Fortsetzung

tert.-Butyl-7ß-(5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-ylthioace tamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat

Eine lösung von 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol (575 mg, 0,9 Äquiv.) in Dioxan (10 ml) wurde zu einer ' Lqsung von tert.-Butyl-7ß-bromacetamido-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (1,95 g, 4,83 mMol) in Dioxan (40 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde gerührt, während Triäthylamin (0,68 ml, 1 Äquiv.) zugefügt wurde. Es bildete

109831/2237 bad original

21030U

sich sofort ein Niederschlag. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt, zusätzliche Teile (40 mg, 0,06 Aquiv.) des Thiols wurden nach 10 und 20 Minuten zugefügt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat (50 ml) und 2n Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit 4/Siger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (jeweils 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei man

den Titel-Ester erhielt (2,08 g, 95%), Λ _mov (EtOH) 287 nm 1 ei max

(EJ^_n, 323), vJ (CHBr,) 3390 und 3260 (NH), 1773 (Azetidin-2-on), 1710 (CO₂R) und 1680 und 1516 cm"' (CONlO₁T(CDCl₃) 1,81 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,91 (1H, dd, J 11 und 18 Hz; CH=CH₂), 4,18 (1H, dd, J 9 und 5 Hz; C₇-H), 4,59 (1H, d, J 18 Hz) und 4,70 (1H, d, J 11 Hz) (CH=CH₂), 5,02 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 5,95 (2H, s; SCH₂), 6,34 und 6,59 (2H, AB-q, J 18 Hz; O₂-H₂), 7,28 (3H, s; CH₃-C=C), 8,47 (9H, s; CO₂C(CH₃)₃).

(c) Esterspaltung von tert.-Butyl-7ß-acylamido-3-vinylceph-3-em-4-carboxylatester

Die tert.-Butylester, die im folgenden angegeben sind, wurden mit Trifluoressigsäure und Anisol wie in Beispiel A (iii) 1i(b) behandelt, wobei man die entsprechenden 7ß-Acylamido-3-vinylceph-3-em-4-carbonsäuren erhielt. Die physikalischen Eigenschaften der Produkte sind in den Tabellen 2, 3 und 4 zusammengefaßt.

(1) tert.-Butyl-7ß-(p-nitrophenylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (Beispiel 13(b)(i) Ports.).

(2) tert.-Butyl-7ß-phenylacetainido-3-vinylceph-3-em-4 carboxylat (Beispiel 13 (b)(ii) Ports.).

(3) tert.-Butyl-7ß-benzyIthioacetamido-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (Beispiel 13 (b)(iii) Forts.).

(4) tert.-Butyl^ß-phenylglyoxamido^-vinylceph^-enl·"^- carboxylat (Beispiel 13 (b)(iv) Ports.).

(5) tert.-Butyl-7ß-phenylthioacetamido-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (Beispiel 13 (b) (vi) Porto.).

"■ ' ⁱ⁴' 109831/2237

BAD ORiGiMAL

21030U

(6) tert.-Butyl-7ß-cyanoacetamido-3"Vinylceph-5-em-4-carboxylat (Beispiel 13 (b)(vii) Ports.).

(7) tert.-Butyl-7ß-(D-2-ίormyloxy-2-phenylacetamido)-3-vinylceph-3-era-4-carboxylat (Beispiel 13 (b)(viii) Forts.).

(8) tert.-Butyl-7ß-(D-2-hydroxy-2-phonylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (Beispiel 13 (b)(ix) Forts.).

(9) tert.-3utyl-7ß-(5-methyl-1,3,4-thiadiaaol-2-ylthioacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (Beispiel 13 (b)(x) Forts.).

Tabelle 2

RCONIi

H=CH,

(II)

RCOMII—

CF₃COOH Anisol

COOH

(TFA)
(An)

CH=CH₂ (HI)

109831/2237

BAD OBiGtNAL

	13 (c)(1)	- 87	—	p-N_;iUrobenzyl
In Beispiel	(2)	bedeutet	R	• B enzyl
It	(3)	Il	Il	B. cnzy1thiomethy1
Il	(4)	It	»	Bcnzoyl
It	(5)	It	It	Pihenylthj omethyl
Il	(6)	ti	It	C.yanomethyl
It	(7)	Il	Il	D-a-P.ormyloxybenxyl
It	(8)	Il	ti	D-a-H.ydro>^benzyl
ti	(9)	H	»	5-Mcthyl-l,3,4-thiadiazol-2
Il		ti		ylthiomethyl

109831/2237

Tabelle 2 Ports.

Beispiel	mMLol YQiI II	45	ml -von TFA An i	3	% Ausbeute an krist.III	P.p.	λ um (ε) max ^v '	[α	.3°	R P (Sys tem C)	56
13(c)(l)	2.	02	12	3.5	63	210-217°	280(18,650)	+ 14	O	1.	33
13(c)(2)	3.	.93	14	3	27	164-168°	289.5(13,800)	-7.1	3°	1.	30
13(c)(3)	2	.65	12	3	60	85-86°	292(14,400)	-52.	90	2.	42
13(c)(4)	2	.10	12	3.5	41	152-162°	258(14,300) 284(13,250)	-15.	2°	2	.69
13(c)(5)	3	.32	14	3.5	77	96-98°	251(9,650) 291(14,900)	-18.	4°	1	.21
13(c)(6)	3	.52	14	3	72	201-209°	290(15,800)	-21,	7°	0	.76*
13(c)(7)	2	.10	12	1	61	124-129°	291(11,900)	-46,	.8°	1	.84
13(c)(8)	1	.51	5	4	77	-	290(11,300)	-60	.6°	0	.19
13(c)(9)	4	16	95	138-139°	282.5(14,400)	-21	0

* Mit Streifen von H 1,76 bis S. 0,34

Tabelle 5 Infrarotspektren von

RCONH

CH=CH₂ (III)

OOH

in Nujol-Pilmen, angegeben in cm

109^34/423

Tabelle 5. Forts.

α co OD GO

to co

Beispiel	NH	Azetidin-2-on	CO₂H	CONH	R	ι
13(C)(I)	3275	1780	1710	1664 und 1531	1514 und 1341 (NO₂)
13(c)<2)	3260	1770	1700	1650 " 1530
13(c)<3)	3302	1780	1730	1658 * 1540
13(c)(4)	3270	1754	1720	1660 "	1680 (C₆H₅CO)
13(c)(5)	3252	1760	1711	1642 ^H 1520
13(c)(6)	3300	1770	1728	1668 "· 1557	2294 (ON)
13(c)(7)	3315	1778	1710	1680 " 1540	1728 (OCHO)
13<c)(8)	ca. 3300	1760	1695	1695 " 1505
13(c)(9)	3261	1750	1745	1697 ^w 1524

I O

Tabelle 4

PllM-Spektren in I^SQ-d^-Lösung von

RCONH-

<f

21030U

CH=CH

(III)

0OH

angegeben als xr~\lerte (Kupplungskonstanten (J) in Hz sind in Klammern angegeben.

10983 1/2237

Tabelle 4 Forts.

Beispiel	CH-CH ""dd ^l	CH=CH₂ 2 Doublets
13(c)(l)	3.05 (11 und 17)	4.40(17), 4.67 (H)
13(c)(2)	3.05 (11 und 18)	4.40(18), 4.68 (11.5)
13(c)(3)	3.04 (11 und 17)	4.39(17), 4.67 (H)
13(c)(4)	3.00 (11.5 unü 18)	4.36(18), 4.65 (11.5)
13(c)(5)	3.05 (11 und 18)	4.40(18), 4.68 (11)
13(c)(6)	3.02 (11 und 18)	4.37(18), 4.65 ' '(H)
13(c)(7)	. 3.08.„ (11 und 18)	4.38(18), 4.70 (11)
13(c)(8)	3.04 (11 und 18)	4.40(18), 4.67 (H)
13(c)(9)	3.02 (11 und 17.5)	4.37(17.5),4.65 (H)

108831/2237

Beispiel 13 (b)(xi)Forts.

7ß-(DL- Oc-Carboxy- CK-phenylacetamido)-3-vinyleeph-3-em-4~carbonsaure

Eine Lösung von tert.-Butyl-7ß-(DL-c< -tert.-butoxycarbonyl-CX-phenylaeetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (1,31 g, 2,62 mMol) in Anisol (6 ml) und Trifluoressigsäure (24 ml) wurde bei 25° während 15 Minuten gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei man einen orangen Feststoff erhielt, der zwischen Äthylacetat (100 ml) und 4$iger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) verteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (50 ml) gewaschen, mit konz.Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei man einen schwach-gelben Peststoff (0,83 g) erhielt, der mit Äther (10 ml), der ein paar Tropfen Aceton enthielt, verrieben wurde, wobei man die Titel-Säure erhielt (0,545 g» 53,5/0, Pp. 165 Ms 167° (Zers.), /^J ^ -24,8°,

(EtOH) 291,5 nra ( £.13 800), v> _mQV (Nujol) 3280 (NH,

max λ

1762 (Azetidin-2-on), 1692 (CO₂H) und 1680 und 1530 cm"' (CONH). Das PMR-Spektrum des Produktes in Me₂S0-dg zeigte, daß es eine Mischung der beiden Diastereoisomeren war. r(4,82 (C₆-H), 5,12 (C₆H₅CHCO₂H) und 4,92 (Cg-H), 5,10 (C₆H₅CHCO₂H) in einem Verhältnis von ca. 2:1. Zugabe von DpO tauschte das<X-Proton aus und lieferte eine 1:1-Mischung der beiden Diastereoisomeren.

Beispiel 14

2,2,2-Trichloräthyl-7ß-phenylacetamido-3-vinylceph-3-em-

4-carboxylat

40#ige Pormaldehydlösung (3 ml) und 4#ige Nptriumhydrogen-

109831 /2237

carbonatlösung (6ml) wurden zu einer Losung von /~7ß-Phenylacetamido-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid (403 mg, 0,5 mMol) in Methylchlorid (10 ml) gegeben, und die Zwei-Phasen-Mischung wurde heftig 25 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde mit 2n Chlarwasserstoffsäure und Wasser (jeweils 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.), und eingedampft, wobei man ein oranges Öl erhielt, das aus Äthanol (ca. 2 ml) kristallisiert wurde, wobei man den Titel-Bster erhielt (22 mg, 9$>), Λ _mev (EtOH) 297 nm (ε u loo).

Beispiel 15

2,2,2-irichloräthyl-7ß-phenylacetamido-3-vinylceph-3-em-

4-carboxylat

^"~7ß-Phenylacetamido-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-ceph-3-em-3"-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid (403 mg, 0,5 mMol) wurde in Ν,Ν-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und 40$ige Formaldehydlösung (3 ml) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde heftig gerührt, während eine Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat (400 mg) in Wasser (5 ml) tropfenweise zugefügt wurde. Ein farbloser, kristalliner Peststoff, der nachfolgend als der Titel-Bster identifiziert wurde, schied sich aus, bevor die Zugabe vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (25 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt, wobei sich der Peststoff löste. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (25 ml) zurückextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2n Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Wasser (4 x 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei der Titel-Ester in Form eines schwach-gelben Feststoff erhalten wurde (128 mg, 54$), Λ _mQV (EtOH) 297 nm (L. 13 700). Die Kristallisation durch Verreiben mit Äthanol (2 ml) lieferte einen farblosen Feststoff (75 mg, 31,5#), Fp.163 bis 165°,

109831/2237

^{(C 1}'^{15; Me}2^S0)' ^Amax ^{(Et0H) 297 nm} (£ 13 550), v\_{nQ Y} (CHBr,) 3410 (NH), 1772 (Azetidin-2-on),

11H J λ

1730 (CO₂R) 1674 und 1500 (CONH) und 912 cm"¹ (=CH₂) Z

₃ 2,68 (5H, s; C₆H₅), 2,84 (1H, dd, J 11 und 18 Hz; CH=CH₂), 3,61' (IH, d, J 8 Hz; NH), 4,13 (1H, dd, J 8 und 5 Hz; C₇-H), 4,48 (1H, d, J 18 Hz) und 4,60 (1H, d, J 11 Hz) (CH=CH₂), 4,98 (1H, d, J 5 Hz; C₅-H), 4,99 und 5,25 (2H₁ AB-q,' J 12 Hz; CH₂CCl₅) 6,30 und 6,53 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂), 6,37 (2H, S5 C₀H

Analyse: D.	H₁	₇C1	,0	0.S	(475	,6	,8)	22	,4	N	5,	9	S	6	,7%
Berechnet:	C	48	,8 ,1	H	3	,6 ,6	Cl	21	,8		5, 5,	5 5		6	,5
Gefunden :		46 47		3 3

Beispiel 16

(a) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-formamido-3-vinylc eph-3~

em-4-carboxylat

40>Sige wäßrige Pormaldehydlösung (4 ml) und 4$ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (6 ml) wurden zu einer heftig gerührten Lösung von /"~7ß-Pormamido-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-ceph-3-em-3-ylmethyl_-_7-triphenylphosphoniurabromid (357 mg, 0,5 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Die Zwei-Phasen-Mischung wurde 45 Minuten gerührt, dann wurde die organische Phase mit 2n Chlorwasserstoffsäure und Wasser (20 ml jeweils) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei man ein Öl (0,35 g) erhielt. Dieses wurde der präparativen Dünnschichtchroma-' tographie an Kieselgel Q- (Merck, ^254+366^ ^un^^er Verwendung von 20$igem Aceton in Methylenchlorid als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man den Titel-Ester als schwach-gelben Schaum erhielt (84 mg, 43,5$), Ά (EtOH) 297,5 mn ( £ 10 700), Z (CDCl₃) 1,69 (1H, s; CHOh*2, 81 (1H, dd, J 11,5 und 18 Hz; CH=CH₂), 3,24 (1H, d, J 9 Hz;

1098? ' /2237

NH), 4,05 (1H, dd, J 9 und 4,5 Hz; C₇-H), 4,43 (1H, d, J 18 Hz) und 4,55 (1H, d, J 11,5 Hz) (CH=CH₂), 4,90 (1H, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 4,94 und 5,20 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 6,22 und 6,45 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂).

(b) 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-amino-3-vinylceph-3-ein-4

carboxylat-hydrochlorid

2,2,2-Trichloräthyl-7ß-f ormamido^-vinylceph^-enW-earboxylat (0,88 g, 2,3 mMol) wurde mit trockenem Methanol (5 ml) behandelt, wobei etwas Feststoff kristallierte. Die Suspension v/urde auf ca. 5° gekühlt und gerührt, während man Phosphoroxychlorid (0,53 ml) tropfenweise hinzufügte. Die Reaktionsmischung wurde bei ca. 5° während Minuten gehalten und mit Äther (20 ml) verdünnt. Eu schied sich kein Feststoff ab. Die Lösungsmittel wurdeii eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde mit Äther behandelt (ca. 10 ml), wobei man einen weißen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther ^ewanοheη und getrocknet, wobei man das Titel-Hydrochlorid erhielt (0,765 g, Ö5fo)_t Λ _max (MeOH) 295 nra ( t 10 150), v> _max (Nujol), ca. 2590 ( Sh₃), 1788 (Azetidin-2-on), 1730 (CO₂R) und 946 cm"¹ (=CH₂) T (Me₂S0-d₆), 2,86 (1H, dd, J 11 und 17,5 Hz;CH=CH₂), 4,13 (1H, d, J 17,5 Hz) und 4,45 (1H, d, J 11 Hz) (CH=CH₂), 4,64 (1H, d, J 5 Hz; C₇-H), 4,78 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H)₁ 4,81 und 4,98 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 5,92 und 6,24 (2H, AB-q, J 17 Hz; C₂-H₂), 6,31 (ca. 1H, d, J_p__H 11 Hz; ca. 0,1M Irimethylphosphat). (Gefunden:. P 0,78$),

Beispiel 17

2,2,g-Trichloräthyl^ß-phenoxyaoetamido^-vinylceph^-em-4-carboxylat

40#ige wäßrige Formaldehyd- (24 ml) und 3#ige Natriumhydrogen-

109831/2237

carbonatlösung (80 ml) wurden zu einer Lösung von /~7ß-Phenoxyace tamido-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid (4»93 g, 6 mMol) in Methylenchlorid (40 ml) gegeben. Die Zwei-Phasen-Mischung wurde heftig zwei Stunden gerührt und die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft, wobei man einen orangen Schaum erhielt. Dieser Schaum wurde an Kieselgel G (Merck; 150 g) mit Methylenchlorid und 0,5$igem Aceton in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man ein farbloses Öl erhielt, das bei Zugabe von Äther kristallisierte. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man den Titel-Ester als farblosen Feststoff erhielt (0,50 g, 17#), Fp. 136 bis 140° (Zers.), ZeyJ^³^⁰ (C 1,01; Me₂SO), A _max (BtOH), 296 nm (£ 12 100), V> _max (Nujol) 3300 (NH), 1764 (Azetidin-2-on), 1716 (CO₂R), 1668 und 1509 (COlTH)- und 920 cm"¹ (=CH₂), T (Me₂S0-dg) 0,81 (1H, d, 8 Hz; NH), 2,67 und 2,99 (2H und 3H, 2 m; C₆H₅O), 3,01 (1H, dd, J 11 und 18 Hz; CH=CH₂), 4,19 (1H, dd, J 8 und 5 Hz; C₇-H), 4,24 (1H, d, J 18 Hz) und 4,55 (1H, d, 11 Hz) (CH=CH₂), 4,71 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 4,79 und 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH₂CCl₅), 5,36 (2H, sj G₆H₅OCH₂), 5,98 und 6,34 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂). .

Beispiel 18

Diphenylmethyl^ß-phenoxyacetaraido^-vinylcephr^-enW-carboxylat

40#ige wäßrige Formaldehydlösung (6 ml) und 3#ige Natriumhydrogencarbonatlösung (18 ml) wurden zu einer heftig gerührten Lösung von /~4-Diphenylmethoxyearbonyl-7ß"-phenoxyacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl_7-"briphenylphosphoniumbromid (1,28 g, 1,5 mMol) in Methylenchlorid (12 ml) gegeben. Die Zwei-Phasen-Mischung wurde 30 Minuten gerührt, dann

109831/2237

wurde die organische Phase mit 2n Chlorwasserstoffsäure und V/asser (jeweils 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei man ein orangenes Öl erhielt. Dieses Öl wurde an Kieselgel G (Merck; 75 g) mit Benzol und 5#igem Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man ein weißes Gel (306 mg) erhielt, das mit Äther (20 ml) verrieben wurde und den Titel-Ester ergab (193 mg, 24$), Pp. 130 bis 132°, Ζ« Jl³ -81° (C 1,18; Me₂SO), Λ _max (EtOH) 294 nm (£ 14 200), v> _mav (CHBr,) 3420 (NH), 1785 (Azetidin-2-on), 1722 (GO₂R), 1692 und 1522 (CONH) und 910 cm"' (=CH₂), Γ

(CDCl₃) 2,3 bis 2,8 und 3,0 (12H und 4H, 2 m; (OgH^gCH, C₆H₅O und NH), 2,98 (1H, dd, J 12 und 18 Hz; CH=CH₂), 3,01 (1H, s; (C₆H₅J₂CH), 4,11 (1H, dd, J 9 und 5 Hz; U₇-H), 4,59 (1H, d, J 18 Hz) und 4,74 (1H₁ d, J 12 Hz) (CH=CH₂), 4,98 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,47 (2H, s; C₆H₅OCH₂), 6,35 und 6,58 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂).

Beispiel 19
Diphenylmethyl-7ß-formamido-3~vinylceph-3-em-4-carboxylat

40#ige wäßrige Formaldehydlösung (10 ml) und 3$ige Natrium— hydrogencarbonatlösung (30 ml) wurden zu einer heftig gerührten Lösung von /""4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-formamidoceph-3-em-3-ylmethyl___-7~'fcriphenylphosphoniumbromid (1,875 g, 2,5 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Die Zwei-Phasen-Mischung wurde 25 Minuten gerührt, und dann wurde die organische Phase mit 2n Chlorwasserstoffsäure und Wasser (jeweils 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei man einen orangen Schaum (1,68 g) erhielt. Dieser Schaum wurde an Kieselgel G (Merck; 75 g) mit 10- und 17#igem Aceton in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man den

109831/2237

Titel-Ester in Form eines schwach-gelben, kristallinen Peststoffs erhielt (334 mg, 32#), Fp. 148 bis 152° (Zers.), /Tx7?_} ³-66⁰ (C 1,19; "He₉SO), Λ (EtOH) 295 nm (£ 9 350), O _m^_v (CHBr-J, (NH), 1787 (Azetidin-2-on), 1725 (CO₉R) und 1696 und 1500 cm"¹ (CONH), T(Cl)Cl₅) 1,78 (1H, s; CHO), 2,4 bis 2,8 (IOH, m; (C₆H^)₂CH), 2,96 (1H, dd, J 11 und 18 Ha; CH=CH₂), 3,01 (1H, s; (C₆H₅)₂CH), 3,29 (Ui, d, J 9 Hs; NH), 4,12 .(1H, dd, J 9 und 5 Hz; C₇-H), 4,55 (1H, d, J 18 Ha) und 4,72 (1H, d, J 11 Hz) (CH=CH₂), 5,02 (1H, d, J 5 Hz; C₆-H), 6,34 und 6,57 (2H, AB-q, J 18 Hz; C₂-H₂),

Beispiel 20

tert.-Butyl~7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacet-

amido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von /~7ß-(D-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-4-tert.-butoxycarbonylceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphonium5odid (1,565 g) in Methylendichlorid (40 ml) wurde mit 2 i/2$iger viäßriger Natriumbicarbonatlösung (40 ml) und 4O#ige wäßrige Formaldehydlösung (4 ml) behandelt und die Mischung wurde heftig 25 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 1n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Schaum (1,5 g) wurde durch Chromatographie an 0,05 bis 0,2 mm Kieselgel mit Benzol:A'thylacetat = 5:1, 4:1 und 3:1 als nacheinanderfolgende Eluierungsmittel chromatographiert. Die Vereinigung ähnlicher Fraktionen (bestimmt durch TLC) lieferte die Vinylverbindung (350 mg) in Form eines amorphen Feststoffs, Fp. 114 bis 128° (Zers., ßxjj) -92,8° (CHCl₃), A 293,5 nm (£. 13 920), V> _mav , . s ίΐία,Λ. max

(CHBr₅) 3440 (MH), 1780 (ß-Iactam), 1720 (CO₂R) 1710 und 1500 (NHCO₂O), 1695 und 1510 (CONH) und 904 cm"¹ C=OH₂.) ¹T (CDCl₃) 2,96 (dd) und 4,62 (d) und 4,74 (d) (CH=CH₉,

109831/2237

21030U

ABX-System, <Τ_Αχ 17 Hz, J_ßX 11 Hz, J^ 0 Hz), 311 (NH, d, J 9 Hz), 4,21 (C^₇J-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,3 (CMH, d, J 7 Hz), 4,78 (CHNH, d, J 7 Hz), 5,1 (C(₆)-H, d, J 4,5 Hz), 6,43 und 6,65 (Cz₂X-CH₂, AB-q, J_AB 18 Hz) und'8,48 und 8,6 (tert.-Butyl).

Beispiel 21

Diphenylmethyl-3-(prop-1-enyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-

ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Acetaldehyd (20 ml, 354 mMol) und Benzoesäure (73 mg, 0,6 mMol) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) wurde bei 23° gerührt und während 30 Minuten mit Diphenylme thyl-3- (triphenylphosphorany lid eimethyl) —Tii— (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (1,528 g, 2 :...^v:ol) behandelt. Nach Rühren während weiterer 4 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Kiickstand wurde mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert und da3 unlin;liehe Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlö'sung (50 ml), v/unser {bO nl) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet und eingedampft, wobei man einen Schaum (1,58 g) erhielt. Das Material wurde durch Chromatographie an 0,05 bis 0,2 mm Kieselgel mit Benzol:Äthylacetat = 10:1 als ßluierungsraittels gereinigt. Vereinigung von ähnlichen Fraktionen (bestimmt bei TLC) lieferte schwach-gelbe Kristalle der Titelverbindung (178 mg, 175t), R_f 0,58, Fp. 144 bie 148°, (Zers.), loiJ-Q -25,9° (CHCl₃), 7\ _max 286,5 nm (£ 7 900), mit einem Wendepunkt bei 237 nm (^ 13 200); das PMR-Spektrum zeigte, daß die Verbindung hauptsächlich aus cis-Isomeren bestand (mit 5 bis 1OJ6 trana-Isomeren) mit Signalen bei τ 3,96 (-CH=GHCH₃, d, J 12 Hz) 4,51 (=CH0H₃, dd, J 12 und 7-Hz) und 8,61 (CH=CHCH,, Methyl dd, J 7 und o,5 Hz). ^?

foalyse: ^C ₂9^H26^N2°4^S2 (530,7)

Berechnet: C 65,6 H 4,9 N 5,3 S 12.1*

Gefunden : 65,2 5,0 5,2 11,9

109831/2237

Beispiel 22

Diphenylmethyl-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylvinyl)-7ß-

(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Suspension von 2,2,2-Trichloräthylglyoxylatmonohydrat (435 mg, 1,86 mMol) in trockenem Methylenchlorid (25 ml) wurde bei 23° gerührt und während 10 Minuten mit Diphenylmethyl-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-era-4-carboxylat (765 g, 1 mMol) behandelt. Nach Rühren während 45 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde gut mit Wasser (2 χ 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Öl (1,07 g) eingedampft. Dieses Material wurde durch Chromatographie an 0,05 bis 0,2 mm Kieselgel mit Benzol:Äthylacetat = 10:1 als Eluierungsmittel chromatographiert. Vereinigung von ähnlichen Fraktionen (beurteilt durch TLC) lieferte die Titelverbindung (325 mg, 47$) in Form eines amorphen farblosen Feststoffs, Fp. 70 bis 81° (Zers.), £Ö<J -72,2° (CHCl₃), A_max 313 mn ( £. 9 300) mit einem Wendepunkt bei 237 mn ( £ 14 900),■ V> (CHBr,) 3415 (NH), 1789 (ß-Lactarn), 1728 (-CO₂R) und 1682 und 1510 cm"¹; das PMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte an, daß diese Verbindung hauptsächlich aus cis-Isomeren bestand mit Signalen bei T 350 (NH, d, J 9 Hz), 408 und ca. 2,60 (CH=CH, zwei d, J^ 12 Hz), 4,09 (C(₇)-H, dd, J 5 und 9 Hz), 4,93 (C(₆)-H, d, J 5 Hz) 5,33 (-CH₂CCl₃), s), 6,16 (-CH₂CONH-, s) und 6,29 und 6,61 (C/₂\-CH₂, AB-q, J 18 Hz) zusammen mit dem transisomeren (10 bis 15$) mit Signalen bei 1^3,88 und 1,96 (CH-CH, zwei d, J 16 Hz).

Analyse:	: C	H₂₅Cl	3	N₂O₆S₂	6	(692	,0)	05	S	9,	3	Cl	1	5	,456
Berechnet	ft ft	53,	8	H 3,	6	K	4,	8		9,	t		1	5	,25
Gefunden	53,	4	3,		3,

10^831/2237

R_f 0,54 Merck GF₂₅.₊₂₆₆~Platten mit Benzol:Äthylacetat = 5:1 für die Entwicklung.

Beispiel 23

Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(3~hydroxyprop-1-enyl) ~ceph-3-em-4-cari3Oxylat

Eine gerührte Suspension von Glykolaldehyd (300 mg, 5 mMol) in trockenem Chloroform (30 ml) wurde mit Diphenylmethyl-3-(tripb.enyiphosphoranylidenmethyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (383 mg, 0,5 mlfol) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine Lösung des Rückstands in Äthylacetat (25 ml) wurde mit Wasser (2 χ 25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet und eingedampft,, wobei man einen öligen Schaum (393 mg) erhielt. Dieses Material wurde durch Chromatographie an 0,05 bis 0,2 ram Kieselgel mit Benzol:Äthylacetat =2:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Vereinigung von ähnlichen Fraktionen (beurteilt durch TLC, R» 0,45; Merck GF^j^g^-Platten mit Benzol:Äthylacetat = 1:1 für die Entwicklung) lieferte die Titelverbindung (63 mg, 23#) in Form eines farblosen Feststoffs, Fp. 69 bis 75° (Zers.), Ick J₃ -10,7° (CHCl₃), λ _max 290 nm (f. 9 300),

mit einem Wendepunkt bei 235 nm ( £ 13 700, v> (CHBr_x)

max j

3630 (OH), 3416 (NH), 1784 (ß-Lactam, 1722 (CO₂R) und 1682 und I510 cm"¹ (CONH); das PMR-Spektrum zeigte an, daß diese Verbindung hauptsächlich aus cis-Isomerem bestand mit Signalen bei Z (CDCl₃) 3,32 (NH, d, J 9 Hz), 3,86 (-CH=CHCH₂OH, d, J 12 Hz) 4,20 (C(_?)-H, dd, J 5 und 9 Hz), 4,38 (=CHCH₂OH, Komplex m), 5,02 (C^x-H, d, J 5 Hz) 5,9 und 6,20 (zwei m, -CH₂OH), 6,19 (-CH₂CONH-,s) und 6,56 und 6,79 (°(₂)-°^Η2» ^B-q, J^ 18 Hz).

109831/2237

Analyse: C₂9^H26^N2°5^S2 ^{1/2 H}2° (555,7) Berechnet: C 62,7 H 4,9 N 5,0 S 11,5$ Gefunden : 62,55 4,85 4,8 11,4

ir·-) DL-2-Ainino-2-(2-naphthyl)-essigsäure

Eine Lösung von 5-(2-Naphthyl)-hydantoin (10 g, 44,5 mMol) in 10biger Hatriunihydroxydlösung (50 ml) wurde am Rückfluß 18 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt, filtriert, verdünnt und mit konz.Chlorwasserstoffsäure behandelt, um dan pH-Wert auf 5,0 einzustellen. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu 5n Chlorwasserstoffsäure (2 1) hinzugegeben. Unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 4O'/»iger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Beim Stehen schied sich die Aminosäure in Form von Plättchen aus (3,92 g), Fp. 258 bis 240°, λλ^ (pH 6,0 Phosphat) 225 (£ 51 700) 276 (t 3 520), 268 nm (L 3 420).

(b) DL-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2-naphthyl)-essigsäure

2n Natriumhydroxyd (12,6 ml) wurde zu einer Suspension von DL-2-Amino-2-(2-naphthyl)-essigsäure (5,06 g, 25,2 mMol) in einer Lösung von Natriumcarbonat (7,93 g, 75»6 mMol) in Wasser (25 ml) gegeben; tert.-Butanol (36 ml) wurde dann zugefügt und die Mischung wurde am Rückfluß erwärmt, wobei man eine klare Lösung erhielt. tert.-Butylp-nitro-phenylcarbonat (12,1 g, 50,4 mMol) wurden dann in Teilen während 3 Stunden hinzugefügt, und die Mischung wurde dann eine weitere Stunde erwärmt; tert.-Butanol wur4e im Vakuum entfernt und der gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Isopropyläther bedeckt, und

109831/2237

der pH-Wert wurde durch Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 5,0 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde wieder mit Isopropyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert und die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit konz. Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man einen Peststoff erhielt, der mit Petroläther (40 bis 60 ) verrieben wurde, wobei man die geschützte Aminosäure in Form eines rosa Feststoffs (4,04 g), Fp. 149° (Zers.), erhielt, λλ „. (Äthanol) 226 (£ 69 500) 268 (£ 4 700) 275 nm (E 5 100).

(c) tert. -Butyl-7ß-/*~DL-2-tert. -butoxycarbonylaraino-2-(2-naphthyl)-acetamido_7-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat

Eine Suspension von tert.-Butyl-7ß-amino-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat-hydrogen-p-toluolsulfonat (1,14 g, 2,5 mMol) in Methylenchlorid wurde mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (206 mg, 1 Äquiv.) in Wasser (20 ml) geschüttelt, bis die organische Schicht klar war. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (20 ml) zurückextrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Lösung von tert. -Butyl^ß-amino-S-vinylceph-^-em^-carboxylat wurde gerührt und mit einer Lösung von DL-Dicyclohexylcarbodiimid (515 mg-, 1 Ä'quiv.) in Methylenchlorid (20 ml) behandelt, danach gab man eine Lösung von DL-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2-naphthy1)-e SBigsäure (753 mg, 1,0 Äquiv.) in Methylenchlorid (20 ml) hinzu, die zuvor erwärmt worden war, um Lösung zu erreichen. Die Resfctionsmischung wurde bei 23° 2 1/2 Stunden gerührt und der ausgefallene N.N'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfil-

109831/2237

triert. Das Filtrat wurde mit 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml), Wasser (20 ml) und 2n Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen schwach-gelben Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde mit Äthylacetat (160 ml) verrieben, der unlösliche Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man den Titel-Ester in Form eines kristallinen Feststoffs erhielt (1,26 g, 8Q#), A_n, -288 nm (E^_m 283), Γ _max (CHBr₃) 3426 (NH), 1780 (Azetidin-2-on), 1720 (CO₂R), 1708 und 1500 (KH COgR), 1694 (CONH) und 908 cm"¹ (=CH₂). Das PMR-Spektrum des Produkts in CDOl, zeigte, daß es eine 1;1-Mischung der beiden Diastereoisomeren war (das neue AsymmetrieZentrum liegt in der Seitenkette, die an die 7-Stellung gebunden ist).

(d) 7ß-/""DL-2-Amino-2-(2-naphthyl)-racetamido_7-3-vinylceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von tert.-Butyl-7ß-(DL-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-_i/""2-naphthyl__i7-acetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat (1,24 g, 2,19 mMol) in Trifluoressigsäure (16 ml) und Anisol (5 ml) wurde bei 24° 10 Minuten gehalten. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei man einen orangen Feststoff erhielt, der mit einer Mischung von Äther (20 ml) und Äthylacetat (5 ml) verrieben und dann 30 Minuten gerührt wurde. Die überstehenden Flüssigkeiten wurden abdekantiert und das Verfahren wurde mit einer ähnlichen Äthylacetat-Äthermischung wiederholt. Der erhaltene fast farblose kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat-Äther (1:4) gewaschen und getrocknet, wobei man eine ca. 1:1-Mischung der hydratisieren Titel-Aminosäure und ihres Trifluoracetats erhielt (0,82 g, 77,5#), Fp. 190 bis 195°, ßxj -55,4°» ^_max (aufgelöst in einem Tropfen von N,N-Dimethy!formamid und verdünnt mit Äthanol) 280,5 ( £ 16 700) und 288 nra (C 17 300),

109831/2237

max 2 ^26O° ^^NH3 ^und ^C02^H)' ¹⁷⁷° 2-on), 1680 (Cy₃CO₂) und 900 cm""¹ (=CH₂).

Analyse; Cv, .H₁ _QHJ0.S 0,5 CF^CO₉H. H₀O (484,5) Berechnet? C 54,6 H 4,5 F 5,9 N 8,7 S 6,6

Gefunden s 54,6 4,4 5,8 8,4 6,25 54,5 4,4 8,t

Hp (System A) 0,31

Das PMR-SpeJctrum des Produktes in MtegSO-dg zeigte, daß es eine 1:1-Mischung der beiden Diastereoisomeren war.

Teil B Beispiel

(a) Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carl3oxylat

Diphenylmethyl-3~hydroxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (520 mg; 1 mMol) wurde in Aceton £~ 30 ml, gereinigt durch Destillation über Jones-Reagens (J.Chem. Sog., 1946, 39).7 toei O⁰ gelöst. Jones-Reagens (0,30 ml; 1,1 rnMol; 8n CrO, in ca. 25^iger Schwefelsäure) wurde während 2 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde weitere 3 Minuten gerührt, bevor sie in Wasser (IOO ml) und Äthylacetat (100 ml) gegeben wurde. Das Produkt wurde in Xthylacetat extrahiert. Beim Trocknen und Eindampfen erhielt man eine viskose Substanz, die beim Verreiben mit Äther fest wurde (0,32 g). Beim Verdampfen lieferte die Ätherlösung eine weitere Menge an Feststoff (0,13 g). Dünnschichtchromatographie zeigte, daß die beiden Chargen identisch waren.

Bine Probe kristallisierte aus Äthanol in Form feiner Nadeln, Fp. 162 bis 164°, lcxj^ -1,12° (Dioxan), *

109831/2237

231 nm ( £ 13 200), 293-5 rim (£ 10 400), \> _max (CHBr₃) 1675 cm""¹ (-CH0), Z (CDCl₃) 0,40 (1-Proton s, CHO), 3,50 (1-Proton d, J 9 Hz, 1 NH), 408 (1-Proton dd, J 5 und 9 Hz, C₇-H), 5,03 (1-Proton d, J 5 Hz, C₆-H), 6,20 (2-Proton s; CH₂ COHII), 6,04 und 6,81 (AB-q, J 18 Hz; Cz₂)CH₂).

Analyse: C₂₇H₂₂N₂O₅S₂

Berechnet: C 62,6 H 4,3 N 5,3$ Gefunden : 62,4 4,5 4,9

Rp 0,95 (Kieselgel G, Äthylacetat-Benzol - 2:1) 0,6 (Kieselgel G, Äthylacetat—Benzol - 1:4)

(b) Diphenylmethyl-3-(trans-2-äthoxycarbonylvinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)~ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (4,86 g, 13,9 mMol) in trockenem Methylenchlorid (45 ml) wurde langsam (während ca. 20 Minuten) zu einer Lösung von Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-(2~thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (7,2 g, 13»9 mMol) gegeben. Nach 40 Minuten bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit n-Chlorwasserstoffsäure (40 m'l) und Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand in Benzol:Äthylacetat (8:1) wurde an Kieselgel (0,02 bis 0,5 mm, 500 g) chromatographiert. Fraktionen, die Material mit ähnlichen Laufgeschwindigkeiten an TLC enthielten (Rj, ca. 0,7) wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde in Petroläther gegossen, wobei man die trans-Vinylverbindung (1,71 g, 21$) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt. Ein Teil (200 mg) dieses Materials wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man eine reine Probe (142 mg) in Form feiner Nadeln erhielt. Fp. 162 bis 163°, /o< 7t, -192,6° (CHCl₃) A_max 319 nm ( ε 22 100), V> (CHBr,)

109831/2237

.,οβ- 21030H

3400 (NH), 1782 (ß-Laetam), 1720 (4-CO₂R), 1700 (CH=CHCO₂R), 1690 und 1520 cm""¹ (CONH), Z (CDCl₃) 3,52 (NH, d, J 9 Hz) 4,04 und 2,15 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 4,15" (Cz₇X-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 5,06 (C/gN-H, d, J 4,5 Hz), 5,83 und 8,76 (-OCH₂CH₃; q und t, J 7 Hz), 6,20 (-CH₂CONH, s) und 6,48 und 6,69 (C/,,N-CH₂, AB-q (fast zu einem s zusammengefallen) J 18 Hz).

Analyse: C,..H₀₃	N₂	°6^S2	H	4,	8	N	4,	75	S	10	»y
Berechnet: C	63	,25		4,	8		4,	45		10	,7
Gefunden :	63	,3

(c) 3-(trans-2-lthoxycarbonylvinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Diphenylmethy1-3-(trans-2-äthoxycarbonylvinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (1,02 g) wurde mit Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt. Nach 4 Minuten bei Zimmertemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthyläcetat gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter NatriumbicarbonatlöBung, die das gleiche Volumen an Wasser enthielt, extrahiert. Die alkalische Lösung wurde mit n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und Spuren an organischem Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Die wäßrige Lösung wurde mit n-Chlorwasserstoffwäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen und lieferte die Säure (600 mg, 82$). Dieses Material wurde aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert, wobei man eine reinere Probe (435 mg) in Form feiner Nadeln erhielt, Pp. 245° (Zers.), fbij^ -65,5° (MeOH), A_fflax 227 mn (ε 12 850) und 320 nm ( £ 24 500), A_max (0,1M pH 6, Phosphatpuffer) 232 nm ( L 12 160) und 318 nm ( £ 25 220), \> 3280 (NH),

109831/2237

21030U

'1780 (ß-Lactarn),1728 (CO₂R) 1690 (CO₂H) 1660 und 1530 cm"¹ (CONH), Z (CDCl₃ mit einem Tropfen Dimethylsulfoxyd) 2,2 (NH, d, J 9 Hz), 2,08 und 4,02 (-CH=CH-, zwei d, J 16 Hz) 4,1.9 (C₍₇₎-H, dd, J 9 und 4,5 Hz), 5,0 (0₍₆₎-H, d, J 4,5 Hz) 6,18 (CH₂CONH, s) und 6,47 (C^₂V-CH₂, s), R_p 0,52 (System B) und 0,64 (System C).

Analyse: C-igH-jgN₂QgS₂

Berechnet: C 51,2 H 4,3 N 6,6 S 15, Gefunden : 51,3 4,3 6,4 15,2

B e i s ρ i e 1 2

(a) Diphenylmethyl-3-( trans-2-diphenylmethoxycarbonylvinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethoxyearbonylmethylentriphenylphosphoran (4,0 g, 8,24 mMol) in trockenem Methylenchlorid (45 ml) bei -20° wurde langsam (während ca. 20 Minuten) zu einer Lösung von Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (4,28 g, 8,26 mMol) bei -20° gegeben. Nach einer Stunde bei -20° wurde die Lösung mit η-Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol-Äthylacetat (8:1) an Kieselgel (0,02 bis 0,5 mm, 300 g) chromatographiert. Fraktionen, die Material mit ähnlichen Vfanderungsgeschwindigkeiten auf TLC enthielten (R™ ca. 0,7) wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Äthylacetat wurde in Petroläther gegossen, wobei man die trans-Vinylverbindung (1,68 g, 28$) in Form eines amorphen Peststoffs erhielt, Fp. ca. 94° fixjj) -153,5° (CHCl₃), ;\_max 321 nm

( £20 650), V> 3300 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1715

max j·

(C=C-CO₂R) und 1680 cm"¹ (CONH), Γ (CDCl₃) 3,61 (NH, d, .T 9 Hz), 2,02 und 3,9 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 4,18

109831/2237

- no - 21030U

(C₍₇₎-H, dd, J 4,5 und 9 Hz)₁ 5,06 (C₍₆₎-H, d, J 4,5 Hs), 6,2 (CH₂CONH), s), und 6,51 (C^-CH₂, s).

Analyse; ^C42%4^N2°6^S2

Berechnet: C 69,4 H 4,7 N 3,85 S 8, Gefunden : 68,5 4,7 3,7 8,5

(b) 3-(trans-2-Carboxyvinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-eeph-3~em-4-carbcmsäure

Diphenylmethyl-3-(trans-2-diphenylraethoxycarbonylvinyl)--7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (1,63 g) wurde mit Anisol (3,4 ml) und Trifluoressigsäure (i2,8 ml) behandelt. Nach 4 Minuten bei Zimmertemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung v/urde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, die ein äquivalentes Volumen an Wasser enthielt, extrahiert. Spuren von Äthylacetat wurden aus der alkalischen Lösung im Vakuum entfernt und diese wurde mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 eingestellt. Der ausgefällte Peststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man die Säure (470 mg) in Form feiner Nadeln, Fp. 146 bis 149° (Zers.)

erhielt. [Öi 7-n +18,4° (1# - NaHCO,), K _mov 0,1M pH 6 ~" x» j max

Phosphatpuffer) 234 nm (£ 7 965) und 308 nm (£ 20 900), V> _max 3270 (NH), 1780 (ß-Iactam), 1714 und 2570 (-CO₂H), und 1644 und 1540 (CONH), V (D₂O - NaHCO₃) 2,70 und 3,98 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 4,39 (C_(?)-H, d, J 4,5 Hz), 4,39 (C(₆)-H, d, J 4,5 Hz), 6,11 (CH₂CONH, s), 6,39

(°(2)~^0Η2» ^s) ^{und 7}'⁹⁴· ^{und 8}'⁷⁷ (°'^{6 Mo1} Äthylacetat), Rp 0,14 (System B) und 0,05 (System C). Analyse: C₁₆H₁₄N₂O₅S₂ (0,6

Berechnet: C 49,4 H 4,25 N 6,25 S 14,3% Gefunden : 48,4 4,1 5,7 13,3

109831/2237

21030U

Beispiel 3

(a) Diphenylnetliyl-3-(cis-2-cyanovinyl)-7ß- (2-thienylacetamido )-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Losung von Cyanoinethylentriphenylphosphoran (3,77 g» 12,5 inHol) in trockenem Methylenchlorid (4-5 ml) bei -20° wurde langsam (während ca» 20 Minuten) zu einer Lösung von Dipheny line thyl-3~formyl-7ß-( 2-thienylacetamido )-ceph-3-em-4-carboxylat (6,48 g, 12,5 mMol) bei -20° gegeben. Nach 40 Minuten bei -20° wurde die Lösung mit n-Chlorwasserstoffsäure (45 ml) und Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand in Benzol-Äthylacetat (8:1) wurde an Kieselgel (^ϋ,02 bis 0,5 mm, 380 g) chromatographiert. Fraktionen, die Material mit ähnlichen tfanderungsgeschwindigkeiten auf TLC (Rp ca. 0,6) enthielten, wurden vereinigt und im "vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,76 g, 40$) wurde aus Aceton-niedrigsiedendem Petroläther kristallisiert, wobei man die cis-Vinylverbindung (2,26 g, 33$) in Form feiner Nadeln erhielt, Fp. 171,5 bis 172,5° (Zers.), £cX_7_D -258° (CHCl₃), Λ _fflax 318 nm . (£ 17 700), v?_fflDV (CHBr.,) 3415 (NH), 2230 (C=N), 1796

max j *

(ß-Lactam), 1728 (CQgR) und I69O und 1512 cm (CONH), Z (CDCl₃) 2,9 und 4,8 (CH=CH, zwei d, J 12 Hz), 3,44 (NH, d, J 9 Hz), 4,1 (C^-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 5,02 (C/₆₎-H, d, J 9 Hz), 5,89 und 6,29 (C(₂)-^CH2' ^"^» J 18 Hz) 6,19 (CH₂CONH), s).

Analyse: ^C29^H23^N3°4^S2

Berechnet: C 64,3 H 4,3 N 7,75 S 11,85$ Gefunden : 64,2 4,4 7,5 11,5

(b) Mcis-2-Cyanovinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure

109831/2237

Diphenylmethyl~3-(cis-2-cyanovinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (1 g) wurde mit Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt. Nach 4 Minuten bei Zimmertemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, die ein gleiches Volumen an V/asser enthielt, extrahiert. Spuren von Äthylacetat wurden aus der alkalischen Lösung im Vakuum entfernt, die dann mit η-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt wurde. Der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Äthylacetat-niedrigsiedendem Petroläther kristallisiert, wobei man die Säure (370 mg, 53?£) in Form von Nadeln, Fp. 157 bis 158° (Zers.), erhielt, lcxjj) -127° (C 0,9; 1?6 - NAHOO₃) ^_max (O.1M pH 6, Phosphatpuffer) 233 nm (£ 11 450) und 317 mn (έ 22 860)', V> 3310 (NH), 2218 (C=N), 1775 (ß-Lactam), 1713 und 1600 (CO₂H) und 1620 und 1540 cm CCOKIi;, c ^u NaHCO₃) 2,92 und 4,59 (CH=CH, zwei d, J 13 Hz), 4,36 (Oz₇X-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,89 (C₍₆)-H, d, J 4,5 Ha), 5,94 und 6,2 (C₍₂₎-CH₂, AB-q, J 17 Hz) und 6,12 (CH₂ CONH,

Analyse; C₁^H₁jNjO^S

Berechnet: C 51,2 H 3,5 N 11,2 S 17,156 Gefunden i 50,9 3,6 11,4 16,95

Rj. 0,45 (System 0)

Beispiel 4

(a) Diphenylme thyl-3-(trans-2-cyanovinyl)-7ß-(2-thienyl· .acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Fraktionen aus der in Beispiel B 3(a) beschriebenen Säule mit Rp ca. 0,5 an TLC wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-niedrigsiedendem

109831/2237

Petroläther kristallisiert, wobei man die trans-Vinylverbindung (410 mg, 6fo) in Form von Nadeln, Pp. 174 bis 175° (Zers.) erhielt, fbcj^ -203° (CHCl₅), A-^_x (CHCl₃) 321 nm ( £ 22 070), V _max (CHBr₃) 3350 (NH), 2210 (C=N), 1778 (ß-Lactam), 1713 (CO₂R) und 1675 und 1500 cm"¹, X (CDCl₃) 1,82 (NH, d, J 9 Hz), 2,60 und 4,52 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 4,16 (C^-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 5,0 (H, d, J 4,5 Hz), 6,2 (CH₂CONH, s) und 6,58

(C^₂J-CH₂, s).

Analyse: ^C29^H23^N3°4^S2 Berechnet: C 64,3 N 4,3 N 7,75 S 11, Gefunden : 63,9 4,2 7,1 11,75

(b) 3-(trans-2-Cyanovinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4"-carbonsäure

Diphenyliaethyl-3-(trans-2-cyanovinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (340 mg) wurde mit Anisol (0,4 ml) und Irifluoressigsäure (1,6 ml) behandelt. Nach 4 Minuten bei Zimmertemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, wobei man die- Säure (203 mg, 86%) in Form eines amorphen Peststoffs erhielt. Dieses Material wurde in Äthylacetat gelöst, und dann wurde die Lösung in Petroläther gegossen, wobei man eine reiner Probe (185 mg) in Porm eines amorphen Peststoffs erhielt, Pp. 158 bis 166° (Zers.), L^J-Q -21,6° (1^-NaHCO₃), A*_max (0,1M pH 6, Phosphatpuffer) 232 nm ( £ 17 680) und 317 nm ( E 27 450), ^ max (^0ΗΒγ3> 3540 (breit, H₂O), 3400 (NH), 2260 (C=N), 1790 (ß-Lactam), 1730 (CO₂H) und 1690 und 1520 (CONH), T (D₂O mit NaHCO₃) 2,54 und 4,43 (CH=CH, zwei d, J 17 Hz), 4,36 (C₍₇₎-H, d, J 4,5 Hz), 4,86 (C₍₆₎-H, d, J 4,5 Hz), 6,14 (CH₂CONH, s) und 6,50 (C^-CH₂, s),_f R_p 0,57 (System B) und 0,25 (System C).

1098 3 1/2237

21030H

Analyse:	C	B I	i	16	^H1	3^N	3°4^S2-	1	H₂O	10,	7	S 1	6,	■>>$>
Berechnet:	I I	C		48	,8 H	3,	85 N	10,	6	1	6,	1
Gefunden !			48	,8	3,	6
B e i s ρ	e	1		5

(a) 7ß-(D-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Suspension von 3-Acetoxymethyl-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (50 g) in Wasser (2 1) wurde mit entfetteten Weizenkeimen (250 g) behandelt und der pH-Wert der Mischung wurde mit 2n Natriumhydroxyd auf ca. 6,8 eingestellt. Die Mischung wurde bei 37° 24 Stunden gerührt, und der pH-Wert bei 6,5 bis 6,9 durch Zugabe weiterer Mengen von 2n Natriumhydroxyd gehalten. Insgesamt wurden 100 ml (ca. 2 Äquiv.) Natriumhydroxyd verwendet. Papierchromatographie (System C) zeigte, daß die Hydrolyse nach dieser Zeit vollständig war. Die Mischung wurde in Aceton (ca. 3 1) gegossen und mit Kieselgur behandelt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde mit wäßrigem Aceton gewaschen und das Aceton wurde aus den vereinigten nitraten im Vakuum entfernt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat (2 χ ca. 500 ml) extrahiert, auf 5° gekühlt und der pH-Wert wurde mit o-Phosphorsäure auf 2,5 eingestellt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet und-auf niedriges Volumen im Vakuum eingedampft (d.h. bis die Kristallisation anfing). Filtration lieferte 7ß-(D-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (23 g) in Form kleiner Nadeln, Fp. 187°, lSXj-% +21° (Dioxan), Λ__ο_ (0,1M pH 6, Phosphatpuffer) 258 nm ( £ 7 000), vJ_max 1766 (ß-Lactam), 1715 (CO₂R), 1680 (CO₂H) und 1655 und 1515 cm"¹ (-CONH-) Γ (CDCl₃) 2,65 (Ph)

109831/2237

ca. 4,55 (Cfrj\-ll, schlecht aufgelöstes 1-Proton m), ca. 5,1 (Cz₆N-H und CH/~NHCO₂C(CH₃),7f schlecht aufgelöster 2-Proton Komplex), 5,86 (CH^^-NHCO₂C(CH₃ )^_7, d, J 6 Hz), 8,6 (C(CH,),).

Analyse; C₂₁H₂₅N₃O^S

Berechnet: C 54,4 H 5,4 N 9,0 S 6, Gefunden : 54,7 5,8 8,9 6,0

Ef 0,44 (System C).

(b) Diphenylmethyl^ß-iD^-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetaraido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carboxylat

Das gesamte Rohprodukt aus der Hydrolyse von 3-Acetoxymethyl^ß-iD^-tert.-butoxycarbonylamino^-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (9 g) mit Weizenkeimen (90 g) (vergl. Beispiel B 5(a))wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und mit einem Überschuß an Diphenyldiazomethan in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) bei 22° über Nacht behandelt. Einige Tropfen Essigsäure wurden zu der Lösung zugefügt, die im Vakuum eingedampft wurde. Der entstehende Schaum wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) gegossen, wobei man den Ester in Form eines amorphen Feststoffs erhielt (10,3 g, 92$), λ _____ (Dioxan) 265 mn

in a. λ.

(£. 5 540), V> __ (CHBr.,) 3550 (OH), 3400 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1710 (CO₂R) und 1690 und 1510 cm""¹ (-CONH-). Ein Teil (1g) dieses Materials wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei man eine reinere Probe (426 mg) in Form feiner Nadeln erhielt, Fp. 151 bis 152°, [O^J-q -20,8° (Dioxan), A_max (Dioxan) 264 mn (£ 7 152), V_max (CHBr₃) 3670 (H₂O), 3550 (OH), 3400 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1710 . (CO₂R) und 1690 und 1510 cm"¹ (-CONH-), V (CDCl₃) 2,74 (Ph),

109831 /2237

21030U

3,12 (CHPh₂), ca. 4,15 (C,₇)-H, Teil eines dd, J 4,5 Hz), 4,28 (CH^f¹NHOO₂C(CH₃)₅_71 d, J 6 Hz), 4,8 (CHZ^-NHCO₂C(CH₃) d, J 6 Hz), 5,2 (C^₆J-H, d, J 4,5 Hz), 5,61 und 6,1 (-CH₂OH, AB-q, J 12,5 Hz), 6,65 (C^-CH₂) und.8,62 (C(CH₃) ).

Analyse; C₃₄H₃₅N₃O₇S 0,5 H₃O Berechnet: C 63,9 H 5,7 N 6,6 S 5,O?6 Gefunden : 64,0 5,7 6,3 5,0

(c) Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-ceph-3-era-4-carl)oxylat

Eine Lösung von Diphenylraethyl-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-3-hydroxyinethylceph-3-em-4-cnrboxyl?.t (11,1 g) in Aceton (250 ml, gereinigt durch Destillation über Jones Reagens) wurde mit Jones Ragens (4,9 ml, 1,1 Ä<iuiv.) bei 22° behandelt. Die Mischung wurde heftig 5 Minuten gerührt, dann in gesättigte Salzlösung (500 ml) und Äthylacetat (500 ml) gegossen. Die wäürige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden in Salzlösung gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol kristallisiert, wobei man das 3-Formylderivat (3,5 g, 32$) in Form feiner Nadeln erhielt (Fp. 183 bis 185°, /δ< 7_L -152,7° (Tetrahydrofuran), -174° (C 0,9, CHCl₃), χ 295 nm ( 6 11 150), v> _ffiax (CHBr₃) 3440 (NH), 1800 (ß-Lactam), 1728 (CO₂R), 1700 und 1500 (NHCO₂R), 1692 (CHO), 1674 und I5OO (CONH)₁ und 760 cm"¹ (Phenyl), TT(ODCl,) 0,42 (CHO), 2,69 (Phenyl), 2,94 (CHPh₂),.ca. 3,0 (CONH), 4,1 (C₍₇₎-H, dd, J 4,9 und 9 Hz), 4,4 (CHNH, d, J 7 Hz), 4,8 (CHNH, d, J 7 Hz), 5,1 (0₍₆₎-H_f d, J 4,5 Hz), 6,14 und 6,89 (0(2J-CH₂' **-*> ^{J 18 H?) und 8}»⁶¹

_ ₁₁₇ _

21030U

Analyse:

Berechnet: C 65,1 H 5,3 N 5,1# Gefunden : 65,7 5,65 6,65 S 5

Das Filtrat aus der obigen Kristallisation wurde in Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°) gegossen, wobei man eine weitere Menge (5,22 g, 4750 des verwendbaren Aldehyds erhielt, Λ_ _ 294 nm ( £ 9 000) mit einem Infrarotspektrum, das identisch war mit dem der kristallinen Probe.

(d) Diphenylmethyl-3-(trans-2~äthoxycarbonylvinyl)-7ß-

(D-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-ceph-3-

em-4-carboxylat

Eine Lösung von Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (3,83 g) in trockenem Methylenchlorid (45 ml) bei -20° wurde langsam (während ca. 20 Minuten) zu einer Lösung von' Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (6,92 g) in Methylenchlorid (45 ml) bei -20° gegeben. Nach 1 1/2 Stunden bei -20° wurde die Lösung mit n-Chlorwasserstoffsäure (i00^vml) und Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (10 g) in Benzol: Äthylacetat (8:1) wurde an Kieselgel'(0,02 bis 0,5 min, 400 g) chromatographiert. Fraktionen, die Material enthielten, das ähnliche Wanderungsgeschwindigkeiten an TLC aufweisen, Rj₁ ca. 0,7, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde in Petroläther gegossen, wobei man die trans-Vinylverbindung (850 mg) in Form eines amorphen Feststoffs, Fp. ca. 105°, erhielt, /θ<_7_Ώ -144,6° (CHCT₅.), ^Amax 318 nm (^ 18 300), \>_max (CHBr₅) 3400 (NH), 1780 (ß-Lactam) und 1700 cm"¹ (breit, CO₂R), XT(CDCl₅) 2,2 und 4,11 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 3,12 (C(^-NH-CO, d,

1098 3 1/2237

-₁₁₈- 21030U

J 9 Hz), 4,20 (C/_?N-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,36 (CH^"NHCOOC(CH₃)₃_/, d, J 6 Hz), 4,81 (CH^TllHCOOC(CH₃ )^J_t d, J 6 Hz), 5,17 (C(₆)-H, d, J 4,5 Hz), 5,85 und 8,79 (CO₂C₂H₅, q und t, J 7 Hz), 8,61 (C(CH₅J₅, s).

Analyse; C₃₃H₃QN₃O₈S

Berechnet: C 65,4 H 5,6 N 6,0 S 4,7$ Gefunden : 64,7 5,65 6,05 4,7

(e) 7ß-(D-2-Arainophenylacetamido)-3-(trans-2-äthoxycarbonylvinyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoressigsäuresalz

Diphenylmethyl-3-(trans-2-äthoxycarbonylvinyl)-7ß-(D-2-tert. -butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido) -ceph-3-em-4-carboxylat (900 mg) wurde mit Anisol (0,9 ml) und Trifluoressigsäure (3,6 ml) behandelt. Nach 5 Minuten bei Zimmertemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser, das Trifluoressigsäure (0,1 ml) enthielt, verteilt. Die wäßrige Lösung wurde gut mit Äthylacetat gewaschen, dann gefriergetrocknet, wobei man das Aminsalz (470 mg) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt, Fp. 142 bis 145°

(Zers.), /c< 7ri -80,8° (Tetrahydrofuran), 7\_mav 320 nm — a/ max

( £. 17 800), ν) _mav ca. 2600 (CO₀H), 1700 (ß-Lactam) und 1680 cm"¹ (C=C, CO₂R und CF₃CO₂"), Z (DMSO-dg) 0,41 (C(₇₎-NHCO, d, J 9 Hz), 2,33 und 3,86 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 4,2 (Cf₇^-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,91 (C/gv-H,

d, J 4,5 Hz), 5,00 (CH-NH₃, s) 5,89 und 8,81 q und t, J 7 Hz), und 6,19 und 6,57 (°(2)""^0Η2»

(S )

J 18 Hz, R,	C	5 (	Sysi	tem	C)	•	1	0,	5	N 7	,5 S
Analyses C,		₂F₃	N₃0_e		H₂	0	1	0,	9	7	,75
Berechnet:	46	,9	H	4,	3 F
Gefunden :	46	,85		4,	15

6,0

1090 3 1/2237

- 119 Beispiel 6

21030H

(a) Diphenylmethyl-3-(trans-2-diphenylmethoxycarbonyl·-

vinyl)-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-

ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (4,05 g, 8,3 mMol) in trockenem Methylenchlorid (45 ml) bei -20° wurde langsam (während ca, 30 Minuten) zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7ß-(D-2-tert.-butoxycarbonyl -amino-2-phenylacetamido)-3-formylceph-3-em-4-carboxylat (5,2 g, 8,3 mMol) in Methylenchlorid (45 ml) bei -20° gegeben. Nach 1 Stunde bei -20° wurde die Lösung mit η-Chlorwasserstoffsäure (45 ml) und Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (9,6 g) in Benzol-Äthylacetat (8:1) wurde an Kieselgel (0,02 bis 0,5 mm, 350 g) chromatographiert. Fraktionen, die Material mit ähnlichen Wanderungsgeschwindigkeiten auf TLG enthielten (Rp ca. 0,6) wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Methanol kristallisiert, wobei man die trans-Vinylverbindung (600 mg) in Form von Nadeln erhielt , Fp. 156 bis 158°, ßXj^ -163° (CHCl₃), \_max 321 nm ( £ 23 100), ^_max (_0EB^) 3370 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1710 (CO₂R) und 1690 und 1498 cm"¹ (CONH), T (CDCl₃) 2,07 und 3,97 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 3,15 (C^₇J-NHCO, d, J 9 Hz), 4,22 (C(_?)-H, dd, J 4,5 und 9 Hz), 4,42 (CHNH COOC(CH₃)₃, d, J 6 Hz), 4,83 (CHCHCOOc(CH₃)₃, d, J 6 Hz), 5,24 (C^₆J-H, d, J 4,5 Hz), 6,54 und 6,74 (C^-CH₂, AB-q., J 18 Hz), 8,6 (C(CHj)₅), s).

Analyse: C₄₉H₄₅N₃OgS Berechnet: C 70,5 H 5,4 N 5,0 S 3_f Gefunden : 69,5 5,4 5,1 3,9

10983 1/2237

.120- 21030H

(b) 7ß-(D-2-Aminophenylacetamidö)-3-(trans-2~earboxyvinyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoressigsäuresalz

Diphenylmethyl-3- (trans-2-diphenylacetyl vinyl )-7ß- (D-2-tert.-butoxycarbonylaraino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat -(685 g) wurde mit Anisol (0,7 ml) und Trifluoressigsäure (2,8 ml) behandelt. Nach 5 Minuten bei Zimmertemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ithylacetat und Wasser, das eine geringe Menge Trifluoressigsäure enthielt, verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei man das doppeltsaure Salz (372 mg) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt, Fp. ca. 165° (Zers.), ic*J-Q -41,0° (15S-NaHCO₃), A^_x (0,1M pH 6 Phosphatpuffer) 309 nm (E 20 700), v>_max (CHBr₅), 1700 (Q-Lactam, 1710 und 2620 (CO_£H), I69O cm"¹ (CF₅CO") tT (D₂O-NaHCO₅) 2,37 und 4,06 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 4,27 (C₍₇₎-H, d, J 4,5 Hz), 4^,77 (CHCONH, s) 4,92 (C₍₆₎-H, d, J 4,5 Hz) und 6,54 (Cz₂J-CH₂, s), R_p 0,05 (System B).

Analyse: C₂0^H18^F3^N3°8^{S 1}^²

Berechnet: C 45,6 H 3,65 F 10,85 N 8,0 F 11,0 S 6,1? Gefunden : 45,75 3,4 11,25 8,15 6,2

Beispiel 7

U) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-

em-4-carbonsäure

Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (146,5 g) in Pyridin (600 ml) wurde .mit Essigsäureanhydrid (45" ml) behandelt und die Mischung wurde heftig bei 22° 45 Minuten gerührt. Das Material, das auskristallisierte, wurde durch Filtration isoliert, mit Pyridin und Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man das Pyridiniumsalz der Titelverbindung erhielt

109831/7737

21030U

(95,15 g, 54,5$)· Dieses Pyridiniumsalz wurde mit Wasser (350 ml) und Äthylacetat (700 ml) gerührt und 2n Chlorwasserstoff säure (ca. 120 ml) wurde zugefügt, Ms sich der gesamte Feststoff gelöst hatte. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (77 g) in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 151 bis 152,5° erhielt,

JV +480° (5$ Natriumcarbonat), A _mQV 235 mn (£.15 200) 3293 (NH), 1746 /ß-Lactam, 1722 und 2600 (CO₉H),

), ₉

1722 und 1208 (CH₂OCOCH₃) und 1660 und 1528 cm"¹ (CONH), V (D₂O - Natriumbicarbonat), 2,7 und 3,0 (Thienyl, 1-Proton t und 2-Proton d), 3,62 (C(₂)-^H» breites s), 4,58 (C₍₇₎-H, d, J 4,5 Hz), 4,69 (C(₆)-H, d, J 4,5 Hz), 5,18 (0(4)-H, breites s), 6,15 (CH₂CONH, s) und 7,9 (-OCOCH₃, s) (CHpOAc verwischt durch HpO-Bande).

Analyse: ^G16^H16^N2°6^2 Berechnet: ' C 48,4 H . 4,05 N 7,05 S 16,15$ Gefunden : 48,3 4,1 7,0 16,2

(b) 3-Hydroxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carbonsäure

Eine Suspension von 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carbonsäure (42 g) in Wasser 4OO ml) wurde mit Stickstoff gespült und dann wurde Kaliumcarbonat (43 g) zugefügt. Die Mischung wurde mit Wasser (200 ml) behandelt, um Lösung zu bewirken, und dann wurde Methanol hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 37° während 4,25 Stunden und dann bei 22° während 17 Stunden aufbewahrt. Das Methanol wurde im'Vakuum entfernt, und die Mischung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (800 ml) gerührt. Der pH-Wert der Mischung wurde mit o-Phosphorsäure auf 2,5 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wurde

109831/2237

- 122 - 21030H

im Vakuum eingedampft, bis das Produkt anfing zu kristallisieren, und dann wurde die Mischung gekühlt. Filtration lieferte die Titelverbindung (19,7 g, 52,5#) in Form feiner Nadeln, Pp. 151,5 bis 152° (Zero.), fc*t7j) +465° (Tetrahydrofuran), Λ _α&χ 234 nm (£ 14 400), V? _max 3250 (NH und gebundenes OH), 2600 und 1725 (CO₉H), 1755 (ßlactam) und 1650 und 1520 cm~ , Z (DpO-Natriumbicarbonat), 2,65 und 3,0 (Thienyl, 3-Proton Komplex), 3,7 (C/₂x-H, breites, s), 4,62 (C^-H, d, J 4,5 Hz), 4,74 (C^₆₎-H, d, J 4,5 Hz), 5,15 (C/.x-H, breites S), 5,8 (CH₂OH, breites s) und 6,12 (CH₂CONH, s).

Analyse: C₁₄H₁₄N₃O₅S₂

Berechnet: C 47,5 H 3,9 N 7,9 S 18,1# Gefunden : 47,4 4,05 7,65 18,0

(c) Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido )-eeph-2-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carbonsäure (19,3 g) in trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde mit einem Überschuß an einer ca. 1Obigen Lösung von Diphenyldiazomethan in Petroläther behandelt. Die Mischung wurde bei 22° während 18 Stunden gelagert, dann mit Methanol (2,5 ml) und Eisessig (4 ml) behandelt, und dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Äther gewaschen, wobei man die Titelverbindung (25,84 g, 91^) erhielt, Fp. 169 bis 170°(Zers.), £ν<_7_Ώ +383° (Tetrahydrofuran), A_me_ 236 nra ( L 14 100), >> (CHBr_x), 3610 (OH), 3420 (NH), 1780 (ß-Lactam, 1745 (CO₂R) und 1680 und 1515 cm"¹ (CONH), V (DMSO-dg) 3,46 (C^-H, breites s), 4,5 (C^-H, dd, J 8,5 und 4,5 H7, ca. 4,8 (C^₆J-H und Cz₄X-H, m), 5,95 (CH₂OH, breites s), und 6,16 (CH₂CONH, s).

10 9 8 3 1/2237

21030U

Analyse: C,	C	4 2	O₅S	2	H	4	,45	N	5	,4	S	1	2	,35#
Berechnet:		62	,5		4	,7		5	,3		1	1	,8
Gefunden :	62	,4

(d) Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carboxylat (10,41 g) in frisch destilliertem Aceton (500 ml) wurde bei 0° gerührt und mit Jones Reagens (6,5 ml, 1,3 Aquiv.) während eines Zeitraums von 5 Minuten behandelt. Nach 40 Minuten wurde eine weitere Menge (1 ml) von Jones Ragens zugefügt und nach weiteren 10 Minuten fand man durch Untersuchung mit TLC (System E), daß die Umsetzung beendigt war. Die Mischung wurde in gesättigte Salzlösung (15OO ml) gegeben und mit Äthylacetat (1000ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum sorgfältig verdampft, bis die Kristallisation anfing. Die Mischung wurde mit Äther verdünnt, um die Kristallisation zu vervollständigen, und der Feststoff wurde dann gesammelt, wobei man das 3-Formylderivat (7,43 g, 71$) in Form feiner Nadeln erhielt, Fp. 141 bis 143° (Zers.), LcxJji ⁺472° (CHCl₃), A_max 285,5 um ( g. 17 800), >^_&χ (CHBr₃) 3460 (NH), 2760 (CHO), 1783 (ß-Lactam), 1744 (CO₂R), 1690 (-C=C-CO) und 1680 und 1510 cm"¹ (CONH), V (CDCl₃) 0,72 (CHO), 2,58 (C^x-H, breites s) 3,18

₃ ^

(CHPh₂), 4,50 (C^-H, breites s), 4,56 (C^x-H, Teil von einem dd, J 4,5 Hz) 4,86 (C/gN-H, d, J 4,5 Hz) und 6,20 (CH₅CONH).

Analyse: C	'27	H₂₂N	2°	5^S2	4	,25	H	5,	4	S	12,	35*
Berechnet:	C	62	,5	H	4	,4		5,	4		12,	5
Gefunden ϊ		62	,0

10 9:31/2237

. - 124 - 21030U

(e) Diphenylmethyl-3--(trans-2-äthoxycarbonylvinyl)·- 7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carboxylat (1,14 g) in Methylendichlorid (20 ml) wurde mit einer Lösung von Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (770 mg) in Methylendichlorid (25 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 20° 6 1/2 Stunden gerührt und dann bei -10° während 18 Stunden stehengelassen. Die organische Lösung wurde mit 2n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Valcuum eingedampft. Der zurückbleibende, cremefarbene Schaum wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man die Vinylverbindung in Form von Nadeln erhielt (790 mg, 61,5$), I¹P* 154,5 bis 155°, L^xJ-q +480° (CHCl₅), A_fflax 308 nm (£ 23 800), >> ,. (OHBr.) 3450 (NH), 1777 (ß-Lactam),

IucIa )

1740 (CO₂R), 1700 und 1260 (C=C-CO₂R), 1690 und 1505 (CONH), 1620 (C=O) und 970 cm"¹ (trans C=C), T 2,86 und 4,11 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 3,31 <-C^₂j-H, breites s), 4,49 (Cz₇N-H, dd, J 9 und 4,5 Hz), 4,71 (C^-H, breites s), 4,75 (Cz₆N-H, d, J 4,5 Hz), 6,17 (CH₂CONH) und 5,81 und 8,72 (OCH₂CH₅, q. und t).

Analyse;
C₅₁H₂₈N₂O₆S₂

Berechnet: C 63,4 H 4,8 N 4,75 S 10,9# Gefunden : 63,5 4,8 5,3 10,95

Beispiel 8

Diphenylmethyl-3-(trans-2-methyIcarbonylvinyl)-7ß-(2-tiiienylacetamido) -ceph-2-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-formyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-4-carboxylat (116 ml) in Benzol (3 ml)

109831 /2237

wurde mit einer Lösung von Methylcarbonylmethylentriphenylphosphoran (150 mg) in Benzol (4 ml) behandelt und die Mischung wurde 5,75 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die organische Lösung wurde mit 2n Chlorwassersiyjffsäure und V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Gummi (186 mg) wurde durch präparative TLC (Kieselgel HFp54.+"566» fünfmal mit -^enzol-Äthylacetat = 8:1 entwickelt)gereinigt, wobei man die Titelverbindung (32 mg, 27#) in Form eines Gummis erhielt. A, (CHCl,) 318 nm

ffl&X J

(qualitativ), X (CDCl₃) 3,00 und 3,86 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz), 3,12 (CHPh₂), 3,27 (C(₂)-^H» Weites s), 4,47 (C(₇)~H, dd, J 8 und 4 Hz), 4,73 (C(₆)-H, d, J 4 Hz), 4,69 (Cz₄X-H, breites s), 6,16 (CH₂CONH) und 7,91
(COCH₃).

Beispiel 9

Diphenylmethyl-3-(trans-2-äthoxycarbonylvinyl)-7ß-(2-

thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-(trans-2-äthoxycarbonylvinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph~2-em-4-carboxylat (234 mg) in Methylendichlorid (2 ml) wurde auf 0° gekühlt und mit reinem Essigsäureanhydrid (1 Tropfen) und Peressigsäure (0,075 ml) behandelt. Nach 20 Minuten wurde eine weitere Menge (0,02 ml) Peressigsäure hinzugefügt. Nach insgesamt 70 Minuten wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt und die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde in Petroläther ge-

•χ

gössen, wobei man das Λ -Sulfoxyd (174 mg, 76%) in Form eines amorphen Feststoffs erhielt. T (DMSO-dg) 1,41 (NH, d, J 9 Hz) 2,17 und 3,67 (CH=CH, zwei d, J 16 Hz) 3,95 (0₍₇₎-H, dd, J 9 und 4,5 Hz), 4,94 (0(₆)-H, d, J 4,5 Hz), 5,55 und 6,41 (C(₂)-°^H2» ^AB"4» ^{J 18} **)'■ ⁵»^{85 md 8}»⁷⁴

109831/2237

(OCH₀CH_x, q und t) und 6,09 (CH₀CONH). Das PMR-Spektrum

*i 2

zeigte die Anwesenheit von ca. 10% der A -Verbindung.

Das SuIfoxyd (117 mg) in Methylendichlorid (2,5 ml) wurde auf -20° gekühlt und mit einer Lösung von PBr, (79 mg) in Methylendichlorid (0,7 ml) behandelt. Nach 22 Minuten wurde die Mischung mit weiterem Methylendichlorid verdünnt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (100 mg) wurde mit Methanol verrieben, wobei man einen schwach-gelben Feststoff erhielt. Dieses Material hatte ein PMR-Spektrum, das dem von einem authentischen Produkt sehr ähnlich war. Es enthielt nur geringe

2
Mengen an Δ. -Verunreinigung.

Die biologischen Ergebnisse von bestimmten Verbindungen, hergestellt in den Beispielen, sind in der folgenden Tabelle V angegeben·

109831/2237

CO OO GO

NJ

Uj O Uj	μ: UJ O NJ	\|^M13cl	*}->* er	j" 10c	Ui ■ σ*	NJ er	J. er	Verbindung	-	grampositiv	(Ü 4 α *(D 05 ca ca 4 (D 0:4 tr ca 4 C O O** φ ί
1.25	cn	jO.16	j 0.04	cn	ο	1.25	0.6	Staph. aureus 604	gramnegativ
ο ι—■	0.4	0.02	\|θ.Ο8	O UJ	0.08	0.16	0.08	Staph. aureus 663
■Ρ»	Uj	<0.5	ρ ι-«	t-¹ cn	00 O	NJ	<0.5	Staph. aureus 3452
■Ρ·	Uj I-¹	\|<0.5	O * NJ	t—■· cn	t-¹	N)	O Ul	Staph. aureus 11127
				250	cn NJ	053	cn NJ	Strep, faecalis 850
250	\|> '25O	NJ Ul O	>25Ο	00	250	cn N)	cn NJ	E. coli 573
250	250	>25Ο	•ν/ NJ Ul O	125	125	cn N)	00	S. typh ■ 804
250	Uj	>25Ο	cn NJ	-P-	UJ H-¹	00	UJ	Pr. mirab 431

t-3 P Cf (D

(D

tv) I

K)

CD GO CD

- 128 Tabelle V (Forts.)

i	τ» Ö •H 'S Φ !>	/erdünnungsvers.im Röhrchen ■ '	Staph. aureus 604	Staph. aureus 663	Staph. aureus 3452	Staph. aureus 11127	Strep, faecalis 850	gramnegativ	O CO ft ■P • to	H /3 cd U •H a •
Aiii 13c4	grampositiv	6.2	1.25	16	8		in •H H O υ W	250	>25O
"13c5	0.16	0.04	<0.5	<0.5		250	250	250
"13c6	1.25	0.6	2	2		>25O	250	250
^M13c7	1.6	0.2	1.6	6.2		> 250	31	8
"13c8	1.6	0.2	1.6	6.2		62	31	16
^H13c9	0.8	0.2	<0.5	<0.5		31	>250	16
"13bd cont	6.2	2.5	125	125		>250	31	125
^M24(d)	2.5	0.6	2	2		125	250	250
> 250

1O9S31/2237

21030H

Tabelle V (Forts.)

	Verdünnungsvers. im Röhrchen (vml.)	Staph. aureus 604	Staph. aureus 663	Staph. aureus 3452	Staph. aureus 11127	Strep, faecalis 850	gramnegatxv	S. typh 804	Pr. mirab 431
Verbindung	grampositiv	3.1	0.1	8	31	4	B. coli 573	8	<*
BIc	25	12.5	16	16	16	8	4	<0.5
B2b	2.5	0.6	2	2	16	31	. 8	4
B3b	2.5	2.5	2	1	2	31	4	8
B4b	4

10983 i/2237

Pharmazeutische Beispiele A. Tablette

ceph-3~em-4-carbansäure 250 mg

b) Mannit 75 mg

c) Kartoffelstärke 46 mg

d) Maisstärke ' 25 mg

e) Magnesiumstearat 4 mg

Die trockenen Bestandteile (a), (b) und (c) wurden zusammen fe vermischt und mit einer 1Obigen wäßrigen Paste von (d) granuliert. Die Granulate wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (Nr. 12 mesh B.S.) gesiebt, bis zum konstanten Gewicht getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (Hr. 16 mesh B.S.) gesiebt. Die Granulate wurden dann gleitend gemacht, indem man (e) untermischte und zu Tabletten mit 400 mg/Tablette auf geeigneten Stanzen gepreßt. Gewünschtenfalls können die Tabletten überzogen werden, beispielsweise mit einem leicht löslichen Filmüberzug.

B. Kapseln

7ß -(D-2-Ämino-2-phenylacetamido)~3-vinylceph-

3-em-4-carbonsäure 250 mg

Aerosil compos!turn 3 Big

Die trockenen Pulver wurden zusammen hoaogen vermischt und in gut gefüllte, harte Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede 250 mg des aktiven Bestandteils enthielt.

Eine Siliciumdioxyd/Stärke-Mischung, die von Bush, Beach and Gent of Marlon House, Lloyd's Avenue,
London, B.C.3, erhältlich ist.

1 0 9 Γ u / 2 2 3 7

Claims

Patentansprüche

worin R eine carboxylische Acylgruppe und R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeuten, und deren nichttoxischen Derivate.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine carboxylische Acylgruppe, ausgewählt unter den Gruppen (i) bis (xiv) bedeutet.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Rest eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatisch^, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe bedeutet.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin der organische Rest eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellt.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 4» worin die Alkyl-• gruppe eine niedrige Alkylgruppe ist.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 5. worin die Alkylgruppe Methyl, Äthyl, Isopropyl oder n-Propyl ist.

109831/2237

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin B und R je ein Wanserstoffatom bedeuten.

8. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Derivate Salze mit anorganischen Basen oder Säureadditionssalze sind.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin die Derivate Alkalimetallsalze sind.

10. 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-carbon-' säure.

11. 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(prop-1-enyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

12. 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(but-1 -enyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

13. 7ß~Phenoxyacetamido-3-vinylceph-3-em-4-carbonsäure.

14. 7ß-Phenylacetamido-3-vinylceph-3-era-4-carbonsäure.

15. 7ß-Phenylthioacetaraido-3-vinylceph-3-em-4-carbon-

säure.

16. 7ß-Benzylthioacetamido-^-vinylceph-^-em-^-carbon-

säure.

■ 17. 7ß-PhenylglyoxaIllido-3-vinylceph-3-em-4-carbon3äure.

18. 7ß-Cyanoacetamido-3-vinylceph-3-em-4-carlDonsäure.

'« 19. 7ß-(p-Nitrophenylacetamido)-3-vinylceph-3-em-4-

carbonsäure.

109831/2237

21030U

20. Alkalimetallsalze der Verbindungen der Ansprüche bis 19.

21. Verbindungen der allgemeinen Formel

R²-CHCONH Ic¹

COOH

worin R eine aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe und X Amino, substituiertes imino, Hydroxyl oder substituiertes Hydroxyl bedeuten und deren nichttoxischen Derivate.

22. Verbindungen gemäß Anspruch 21, worin R Phenyl,

Phenyl, substituiert mit Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkoxy oder niedrig-Alkylmercapto, eine 5~ oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt unter S, Ii und 0, oder eine Naphthylgruppe bedeutet.

23. Verbindungen gemäß Anspruch 22, worin R Ihien-2-yl

oder Thien-3-yl bedeutet.

24. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23, worin X eine Acylamido- oder Acyloxygruppe darstellt.

25. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 21 bis 24, worin die nichttoxischen Derivate Salze von Basen sind (wenn sie anwendbar sind) oder Säureadditionssalze sind (wenn s-le anwendbar sind).

10983 1/2237

21030U

26. 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-5-vinylceph-3-em-4-carbonsäure.

27. 7ß-/~DL-2-Amino~2-(2-naphthyl)-acetainido_7~3-vinylceph-3-em-4-carbonsäure.

28. 7ß-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-vinylceph~3-em-4-carbonsäure.

29. Alkalimetallsalze der Verbindung gemäß Anspruch 28,

30. Verbindungen der Ponnel

Il

CH-CH,

COOH

worin R die in Anspruch 21 gegebene Bedeutung besitzt und

a b
R und R , die gleich oder verschieden sein können, niedri-

k ge (Ο.-C.)-Alkylgruppen bedeuten, und deren Salze.

a b

31. Verbindungen gemäß Anspruch 30, worin R und R

Methyl oder Äthyl bedeuten.

32. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung enthalten, wie sie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht wurde, in einer Form, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist.

33. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3d, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung _c' naü den

10 3 3 3 1/2237

Ansprüchen 1 bis 31 zusammen mit einen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

34. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 32 oder 33 in Lösung oder Suspension in sterilem pyrogenfreiem Wasser.

35. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 32 oder 33, geeignet für die topische Verwendung, daduroh gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31» zusammen mit einem topischen Grundstoff enthält.

36. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 32 oder 33» geeignet für die Verwendung in der Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 31» zusammen mit einem Grundstoff enthält, der den Wirkstoff langsam oder schnell abgibt.

37. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 32 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 0,1$ aufwärts einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 enthält.

38. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 10 bis 99$ einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 enthält.

39. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 32 bis 38 in Form von Dosiseinheitsformen.

40. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Dosiseinheit von 50 bis 500 mg einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bie 31 enthält.

109831/2237

- 136 -

41· Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 32 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein weiteres therapeutisches Mittel enthält.

42. Verbindungen der allgemeinen Formel

HN

VJl* VJ

I COOH

worin R^ und K^1- die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen vm Z >* S oder S —^ O ((X oder ß) bedeuten, und deren Deriva».

43. Verbindung gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Derivate Ester, Salze oder Salze von Estern sind.

44. Diphenylmethyl-7ß-amino-3-vinylceph-3-em-4-carboxylat.

45. tert.-Butyl-7ß-amino-3-vinylceph-3-em-4-carboxylathydrogen-p-rtoluolsulf onat.

46. 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-amino-3-vinylceph-3-em-4-carboxylathydrochlorid.

47. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporin-Verbindung der Porinel

109831/2237

21030H

1 3 4

worin R eine carboxylische Acylgruppe und R und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man (A) eine Verbindung der Formel

CH=PR.

COOR

1 6

worin R eine carboxylische Acylgruppe, R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, Z ;> S oder !> S —^ O (CX oder ß) und R einen organischen Rest bedeuten, mit einer Carbonylverbindung der Formel

R⁵.CO.R⁴

umsetzt, worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder (B) eine Verbindung der Formel

CHO

OR

worin R , Z und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Phosphoranylid der Formel

R₃P «

109831/2237

21030U

umsetzt, worin R, R und R die oben gegebenen -Bedeutungen besitzen, oder (C) eine Verbindung der Formel

CH=C

COOR

worin Z, R , R und R die oben gegebenen Eedeutungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel entsprechend der Säure R COOH acyliert, wonach nötigenfalls irgendeine der folgenden Reaktionen (D) ausgeführt werden kann, (i) Umwandlung des ^ -Isomeren in das gewünschte & -Isomere, (ii) Entfernung von irgendwelchen Gruppen,die Amino- oder Carboxylgruppen schützen, und (iii) Reduktion einer Verbindung, worin Z > S —> 0 oder >■ SOp bedeutet, um die gewünschte Z= > S-Verbindung zu bilden.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COOH

worin R eine carboxylische Acylgruppe und R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, bedeuten,und deren Derivate, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

109831/2237

21030H

COOR⁶

worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt, Z JS S oder

> S ^ 0 ('X oder ß) und R eine Schutzgruppe für die

Carboxylgruppe und R einen organischen Rest bedeuten, mit einer Carbonylverbindung der Formel

R³.CO.R⁴

umsetzt, worin R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, wonach gewünschtenfalls irgendeine der folgenden Umsetzungen ausgeführt werden kann, (i) Umwandlung eines Λ -Isomeren in das gewünschte A -Isomere, (ii) Entfernung von irgendeiner Gruppe, die Amino- oder Carboxylgruppen schützt, und (iii) Reduktion einer Verbindung, worin Z >S —^ 0 bedeutet, um die gevmnschte Verbindung zu bilden, worin Z = >S darstellt.

49. Verfahren gemäß Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet oder eine solche Gruppe darstellt, substituiert durch eins oder mehrere Halogenatome, durch eine oder mehrere Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Acylgruppen oder Acylamidogruppen.

50. Verfahren gemäß Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß R η-Butyl oder Phenyl darstellt.

51. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß es durchgeführt wird, indem man ' die Bestandteile gut miteinander vermischt.

109831/2237

21030U

52. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 51» dadurch gekei
geführt wird,

dadurch gekennzeichnet, daß es bei -50° bis +100⁰C durch53· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem relativ inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

54. Verfahren gemäß Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem Kohlenwasserstoff, einem acyclischen oder cyclischen Äther, Dimethylsulfoxyd oder einem Amid durchgeführt wird.

55· Verfahren gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß der halogenierte Kohlenwasserstoff Methylenchlorid iist.

56. Verfahren gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß der Kohlenwasserstoff Benzol i3t.

57. Verfahren gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeieh:i"t, daß der Äther Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Lioxa:; i^t.

58. Verfahren gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß das Amid Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hcxamethylphosphoramld ist.

59. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COOH

BAD OBJCHNAL 109831/2237

21030U

- H1 -

1 3 4

worin R eine carboxylische Acylgruppe und R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeuten, und deren Derivate, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

CHO. 6

COOR

worin R die oben gegebenen Bedeutungen besitzt, R eine
Carboxylschutzgruppe und Z >S oder >S —ϊ 0 (<χ oder ß) darstellt mit einem Phosphoranylid der Formel

R P = C

ι I₃

R R

umsetzt, worin die Gruppen R, die gleich oder verschieden sein können, je organische Gruppen darstellen, und R und R , die gleich oder verschieden sein können, die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, wonach gewünschtenfalls irgendeine der folgenden Umsetzungen durchgeführt werden kann, (i) Umwandlung des ^ -Isomeren in das gewünschte 4 Isomere, (ii) Entfernung von irgendeiner Schutzgruppe der Amino- oder Carboxylgruppen, und (iii) Reduktion einer
Verbindung, worin Z >S —f 0 darstellt, um die gewünschte Z = >S-Verbindung zu bilden.

60. Verfahren gemäß Anspruch 59» vor Li ·λ ■'"'.-· bi_> ' ,-Al::;i, :>\.- oder Gg-Gycloalkjl, Aryl odov üi--\u\.-·it-ig-ah.yl )-

1098? :/??37

21030U

61. Verfahren gemäß Anspruch 59 oder Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Gruppen Br und/oder R^ eine elektronegative Gruppe darstellt.

62. Verfahren gemäß Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und/oder R niedrig-Alkoxycarbonyl, Aryl-niedrigalkoxycarbonyl, Diaryl-niedrig-alkoxycarbonyl, niedrig-Alkylcarbonyl oder Cyano bedeuten.

63. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 59 bis 62, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -80 bis +100⁰C durchgeführt wird.

64. Verfahren gemäß Anspruch 63» dadurch gekennzeichnet,

daß es bei einer Temperatur von -30 bis +30 C durchgeführt

65. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 59 bis 64» dadurch gekennzeichnet, daß es in einem inerten oder relativ inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

66. Verfahren gemäß Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem

\ Kohlenwasserstoff, einem cyclischen oder acyclischen Äther, einem Amid oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt wird.

67. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporin-Verbindung der Formel

1 0 Ί .. ' < ^η

BAD ORIGINAL

21030U - 143 -

gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder einen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

-Ζ

.COOR⁶

worin Z, R , H und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einen Acylierungsmittel entsprechend der Säure R COOH acyliert, wonach gewiinschtenfalls irgendeine der folgenden Umsetzungen ausgeführt wird (i) Umwandlung eines £\ "-Isomeren in das gewünschte /^ ''-Isomere, (ii) Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen der Amino- oder Carboxylgruppen und (iii) Reduktion einer Verbindung, worin

Z > S ^ 0 darstellt, um die gewünschte Z = "p> S-Verbin-

dung zu bilden.

68. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, ein aktiver Ester oder Azid oder eine Säure zusammen mit einem Veresterungsmittel ist.

69. Verfahren gemäß Anspruch 67 oder 68, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz der 7ß~Amino-Verbindung oder eines Derivats davon acyliert wird.

70. Verfahren gemäß Anspruch 69» dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz ein Hydrogenkohlenwasserstoffsulfonat ist.

71. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 67 bis 70, da-* durch gekennzeichnet, daß die Acylierung in einem'wäßrigen Medium mit einem Säurehalogenid durchgeführt wird.

,,.--.-.. ... . 1098^1/2237

72. Verfahren gemäß Anspruch 7t» dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

73. Verfahren gemäß Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß das säurebindende Mittel Natriumbiearbonat oder Calciuincarbonat ist.

74. Verfahren gemäß Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß das säurebindende Mittel ein tertiäres Amin ist.

75. Verfahren gemäß Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß das säurebindende Mittel ein Oxiran ist,

76. Verfahren gemäß Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxiran ein niedrig-1,2-Alkylenoxyd ist.

77. Verfahren gemäß Anspruch 67 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

_R ² CH. CO. NH

worin R die in Anspruch 21 gegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

109831/2237

21030U

oder einen Ester, ein Salz, ein Estersalz davon mit einer

Verbindung der Formel

CH.CO.Cl

NH₂-HCl

in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels acyliert.

Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁸NH

CH=PR

^X3

0OR

worin R Wasserstoff oder eine carboxylische Acylgruppe

R¹ bedeutet, Z > S oder >S > 0 darstellt, R einen

organischen Rest bedeutet und R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeutet.

79. Verbindung gemäß Anspruch 78, worin R Thien-2-ylacetyl oder Phenylacetyl bedeutet.

80. Diphenylmethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.

81. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁸NH-

• 0

CH=PR.

COOR

109831/2237

21030U

8

worin R Wasserstoff oder eine carboxylische Acylgruppe R ,

Z y S oder y S > 0, R einen organischen Rest und R

Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man ein acidisches Proton von einer Phosphoniumverbindung, die ein Kation der Formel

* ■ COOR⁶

enthält, abspaltet, wobei in der Formel R , R , Z und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.

82. Verfahren gemäß Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine solche Gruppe, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Acylgruppen oder Acylamidogruppen, darstellt.

83. Verfahren gemäß Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet, daß R η-Butyl oder Phenyl bedeutet.

84. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 80 bis 83, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Proton abgespalten wird, indem man die Phosphoniumverbindung mit einer Base umsetzt.

85. Verfahren gemäß Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Hydroxyd, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls ist.

109831/2237

- 147 -

86. Verfahren gemäß Anspruch 84» dadurch gekennzeichnet» daß die Bs.se eine Phosphoranylidenverbindung ist, die basischer ist als die Phosphoranylidenverbindung, die hergestellt werden soll, und zwar eine Base ^wi© eine konjugierte Base von Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, eine tertiäre Stickstoffbase, ein Natrium- oder Lithi\mderivat von Hexamethyldisilasan, ein Alkalimetallalkoxyd od-er ein Alkylenoxyd.

87. Verfahren Gemäß einem der Ansprüche 81 bis 86, dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporinverbindung eine Ceph-2-em-Verbindung ist und daß die Umsetzung so durchgeführt wird, daß man

, als Endprodukt eine Ceph-3-em-Verbindung erhält.

88. Verbindungen der allgemeinen Formel

<f

COOR⁶

worin R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine carboxylische Acylgruppe R¹, Z >S oder >S —> O, Y -JlI₃-. oder -PO(OR)₂ bedeuten, wobei R einen organischen Rest darstellt und R^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeutet,

89. Verbindungen gemäß Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine solche Gruppe, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatome, Nitrogruppen, _vCyanogruppen, Aminogruppen, Acylgruppen oder Acylamido- . gruppen, bedeutet.

10S8S¹/2237

90. Verbindungen gemäß Anspruch 89, worin H n-Butyl oder Phenyl darstellt.

91. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 88 bis 90, worin R Phenylacetyl oder Thienylacetyl bedeutet.

92. _//~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß- (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumj odid.

93. /~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbroaid.

94. /~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumchlorid.

95. ^~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-tri-ii-butylphosphoniun:jüJid.

96. ^~4-Diphenylinethoxycarbonyl-7Ü-(2-t}iienylacota:;;ido)· ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphooponiurabrür:id-1ii-Pxyd.

97. ^~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-2-em-3-ylmethyl__7-triphenylphosphoniu:nchlorid.

98. Diäthyl-/"4-diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-yliDethyl__7-phosphonat.

99. /~4-Diphenylmethoxycarbonyl-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-tri-n-butylphosphoniumbroraid.

100. /*"7ß-Formamido-4- (2,2,2-t ricliloräthoxycarbonyl) ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid-1ß-oxyd.

101. /~4-tert. -Butoxycarbonyl-7ß-f ormaiiiidoceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoni\imbromid-1 ß-oxyd.

21030U

102. /~7ß-Phenylacetamido-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid-1ß-oxyd.

103. ^~7ß-Phenoxyacetamido-4-(tert.-'butoxyoarbonyl)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumbromid.

104. /~7ß-Hienoxyacetamido-4-(tert.-butoxycarbonyl)-ceph-3-em-3-ylmethyl_7~triphenylphosphoniuinbromid-1 ß~ oxyd.

105. /""7ß-Phenylacetamido-4- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-ceph-3-em-3-ylniethyl_7-triphenylphosphoniunit)romid.

106. /"~7ß-IOrmainido--4- (tert. -but oxycarbonyl) -ceph-3-em-3-ylmethyl 7~triph.enylphosphoniurabromid.

107. /""7ß-Formamido-4- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl) ceph-3-em-3-ylniethyl^7-triphenylphosphoniumbroniid.

108. /~7ß-Pb.enoxyaee t amido-4- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl )-ceph-3-em-3-ylmethyl_7-tripli.enylphosphoni\imbromid.

109. /~7ß-Phenoxyacetamido-4-diphenylmethoxycarbonylceph-3-em-3-ylmethyl_>_7-"triphenylphosphoniuiiibromid.

110. /""7ß-i^lormamido-4-diphenylmethoxycarbonylceph-3-em-3-ylniethyl_7~triphenylphosphoniumbroinid.

111. 3-(Dimethoxyphosphinylmethyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.

112. ^~7ß-(D-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-4-tert.-butoxycarbonylceph-3-em-3-ylmethyl_7-triphenylphosphoniumj odid.

109831 /2237

21030U

115. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁸NH

COOR

worin R Wasserstoff oder eine carboxylische Acylgruppe,R , Z > S oder > S —» 0, Y -PR₃ oder -PO(OR)₂ bedeuten, wobei R einen organischen Rest darstellt und R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂HaI

OOR

worin R , R und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem Nucleophilen umsetzt, das Phosphor enthält.

114. Verfahren gemäß Anspruch 113, dadurch gekennzeichnet, daß das Nucleophil, das Phosphor enthält, ein Phosphin, eine Phosphorsäure oder ein Derivat davon ist.

115. Verfahren gemäß Anspruch 113 oder 114, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

116. Verfahren gemäß Anspruch 115, dadurch gekennzeich-

109 3 31/2237

- 151 -

net, daß das Lösungsmittel ein inertes organisches Lösungsmittel ist.

117. Verfahren gemäß Anspruch 115» dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein acyclischer oder cyclischer Äther, ein 3ster, ein Kohlenwasserstoff, Dimethylsulfoxyd, ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein Amid ist.

118. 3-(trans-2-Äthoxycarl3onylvinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat.

119· 3-(trans-2-Carboxyvinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em—4-carbonsäure.

120. 3-(cis-2-Cyanovinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-car'bonsäure.

121. 3-(trans-2-Cyanovinyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.