DE2355209A1 - Neue antibiotica - Google Patents

Neue antibiotica

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DE2355209A1
DE2355209A1 DE19732355209 DE2355209A DE2355209A1 DE 2355209 A1 DE2355209 A1 DE 2355209A1 DE 19732355209 DE19732355209 DE 19732355209 DE 2355209 A DE2355209 A DE 2355209A DE 2355209 A1 DE2355209 A1 DE 2355209A1
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Burton Grant Christensen
Ronald William Ratcliffe
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Merck and Co Inc
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Description

Erfindung betrifft neue Antibiotica, neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung derselben. Die neuen Antibiotica wirken gegen gram-negative Bakterien, wie" Proteus vulgaris, Eseherichia eoli und Salmonella schottmülleri, sowie gegen gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis.
Die Produkte eignen sich zum Entfernen von, gegen sie empfindlichen Mikroorganismen von pharmazeutischer, medizinischer und zahntechnischer Ausrüstung sowie als Bactericide für technische Anwendungszwecke, z.B. in wässrigen Anstrichfarben und im Siebwasser von Papierfabriken, um die Entwicklung von schädlichen Bakterien zu unterdrücken.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel "
- 1 ■ -
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KNH
in der
B die Bedeutung H., OCH,, CH, oder SR hat, worin R einen niederen AlkyIrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl) oder einen Arylrest (z.B. Phenyl) bedeutet,
R einen Acylrest, z.B. einen aliphatischen, aromatischen, heterocyclisch araliphatischen oder heterocyclisch aliphatischen Carbonsäurerest der allgemeinen Formel
B Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,
A Wasserstoff, Hydroxy, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyloxy, quartäres Ammonium, N-nied.Alkylcarbamoyloxy, wie N-Me thy I-carbamoyloxy und dergleichen, N,N-Di-nied.alkylcarbamoyloxy, wie Ν,Ν-Dimethylcarbamoyloxy und dergleichen, N-nied.Alkylthio- oder -U,N-Di-nied.alkylthiocarbamoyloxy, Azido, Halogen, Cyan, ein tertiäres Amin, wie Pyridinium, Alkylpyridinium, Halogenpyridinium, Aminopyridinium und dergleichen, Acyloxy, z.B. niederes Alkanoyloxy, wie Acetoxy, Propionyloxy und dergleichen, oder Aroyloxy, wie Benzoyloxy und dergleichen, oder eine 5-gliedrige heterocyclische Thiogruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, die S, 0 oder N sein können, und .
einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY- bedeuten, worin Y Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,. Äthyl, Isopropyl, n-Butyl,
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Ιϊ-Pentyl, N-Hexyl und dergleichen, Formyl oder Benzyl bedeutet. .
Die Erfindung umfasst ferner die nicht-toxisehen, pharmakologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide dieser Verbindungen. .
Unter einer 5-gliedrigen heterocyclischen Thiogruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, die S, 0 oder N sein können, ist eine Gruppe der allgemeinen Formel. -S-Q zu verstehen, in der Q ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring mit Oxa-, Aza-, Thia-,. Dioxa-, Diaza-, Dithia-, Trioxa-, Triaza-, Trithia-, Tetraaza- oder gemischten Heteroatomen im Ring ist* Zu dieser Definition gehören die oben aufgezählten sowie auch die folgenden weiteren heterocyclischen Ringe: IH-Te.trazöl* 2H-Tetrazol, 3H-1,2,3-Oxäthiazol, 1,4,2-Oxathiazol, 5H-1,2,5-Oxathiazol, 3H-1,2,4-Dioxazol, 1,3,4-Dioxazol, 1,2,4-Dithiazol, 1,3,4-Dithiazol,"1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazpl, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1H-1,2,3-Triazol, 1,-2,5-Oxadithiol, 1 ,.3,2-Dioxathiol.» 1,2,3-Trioxol, 1,2,4-Trioxolan, 1,2,3-Trithiol, 1,2,4-Trithiolan usw. Der Bindungspunkt kann an jeder geeigneten Stelle im Ring liegen«
Andere geeignete Ringe sind im Schrifttum zu finden, z.B. in der Monographie "The Ring Index" der American Chemical Society, herausgegeben von Capell und.Mitarbeitern, 2.Auflage (1957) und Ergänzungsbände (1959), (1963), (1965).
Repräsentative Heterogruppen, die im Sinne der Erfindung verwendet werden können, sind Furyl, Thienyl, Thiazolyl, TMadiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl und dergleichen oder substituierte heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyan- oder Carboalkoxysubstituenten und dergleichen. Zwei heterocyclische Thiogruppen von besonderem Interesse sind 5-Methyl-1,3,4-thiadiazo-
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lyl-2-yl und i-Methyl-i-tetrazol-5-yl.
Die Verbindungen, bei denen der Acylrest R die allgemeine iOrmel . q -..-.-
H H^CHC
2 "5
ha-fc, worin R und R die nachstehenden Bedeutungen haben, und bei denen A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, eine heterocyclische Thiogruppe, Carbamoyloxy oder Pyridinium bedeutet, stellen eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen dar, weil sie eine erhöhte antibiotische Aktivität aufweisen.
ρ
R bedeutet Wasserstoff, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono, Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, SuIf ο oder SuIfamino. TLy bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen monoeyeIisehen heterocyclischen Ring, der einJ oder mehrere Sauerstoff-,' Schwefel- oder Stickstoffatome als Heteroatome im Ring enthält, wie Puryl, Ihienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und dergleichen, substituierte heterocyclische Ringe, Phenylthio, Phenyloxy, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppen oder Cyan. Die Substituenten können Halogen, Carboxymethyl, Guanidino, Guanidinomethyl, Carboxamidomethyl, Aminomethyl, Mtro, Methoxy oder Methyl sein. Besonders bevorzugt werden diejenigen Acylreste, bei denen R Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Carboxy und R Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatomen ist. Beispiele für diese bevorzugten Reste sind Phenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, p-Aminomethylphenylacetyl, 4-Carboxymethylphenylacetyl, 4-Carboxamidomethylphenylacetyl, 2-Purylacetyl, 5-Kitrofury!acetyl, 3-Purylacetyl, 2-Thienylacetyl, 5-Chlorthienylacetyl, 5-Methoxythienylaeetyl, a-Guanidino-2-thienylacetyl, 3-TMenylacetyl, 4-Methylthienylacetyl, 3-Isothiazolylacetyl, 4-MethoxyisothiazQlylacetyl, 4-Isothiazolylacetyl, 3-Methylisothiazolylacetyl, 5-IsotMazolylacetyl, 3-Chlorisothiazolylacetyl, 3-Methyl-1,2,5-oxadiazolylacetyl, 1,2,5-
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diazolyl-4-acetyl, 3-Methyl-1 ,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, ' 3-Chlor-1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-Methoxy-1 ,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, Phenylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, Oyanacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, a-Fluorphenylacetyl, D-Phenylglycyl, 4-Hydroxy-D-phenylglycyl, 2-Thienylglycyl, 3-Thienylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Chlorphenylmalonyl, 2-Thienylinalonyl, 3-Tliienylnialonyl, a-Phosphonophenylacetyl, a-Aminocyclohexadienacetyl» α-Sulfaminoplienylacetyl 9 a-Hydroxyphenylacetyl, a-Tetrazolylph.enylaGetyl und α-SulfophenylaGetyl.
Es ist jedoch zu beach.ten., dass alle Acylreste, die h.erkömmlicherweise bei Antibiotica der Cephalosporin- und der Penicillinreine verwendet werden, auch, im Rahmen der Erfindung verwendet werden können und daher im Rahmen der Erfin^ dung liegen. Weitere Beispiele für repräsentative Acylreste sind die folgenden:
Her Acylrest kann ein substituierter oder unsubstituierter aliphatischen, aromatischer oder heterocyclischer, aralipha-. tischer oder heterocyclischaliphatischer Carbonsäurerest oder Thiocarbonsäurerest sein, wie die Acylreste der bekannten Cephalosporine und Penicilline. Die Acylreste lassen sich durch die .allgemeine Formel ,
darstellen, in der E2 einen Rest der nachstehend definierten Gruppe bedeutet, m und η Werte von 0 bis 4 haben und E, die. nachstehende Bedeutung R" oder ZR" hat.
Eine Gruppe von Acylresten entspricht der allgemeinen Formel
.0
. _ .. rC-Rtt ,
in der R" eine substituierte oder unsubstituierte, gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe,
-. - 5 - ' "'.".■.■.■■ ■·"' 409820/1158
15 301 Y " - ■ .
einen Aryl-, Aralkyi- oder Cyeloalfeylrest oder eine Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe bedeutete Diese Gruppen können unsubstituiert oder durch Reste, wie OH, SH, SR (R = Alkyl oder Aryl), Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyan, Carboxy, SuIfaxnino, Carbamoyl, Sulfonyl, Azido, Amino, substituiertes Amino, Halogenalkyl» Carboxyalkyl, Garbamoylalkyl, N-substituiertes Carbamoylalkyl, Guanidino, N-substituiertes Guanidino, Guanidinoalkyl und dergleichen, substituiert sein. Repräsentative Beispiele für solche Acylgruppen sind diejenigen, bei denen R" Benzyl, p-Hydroxybensyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanmethylj 2-Pentenyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, .3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenethyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylnethyl, 2-Methoxyphenyl, 2t6-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Triiaethoxyphenyl, 3»5-Dimethyl-4-isaxazolyl, 3-Butyl-5-Ilethyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-iaethyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-njethyl~4-isoxazolyl, D-4-Amino-4-carboxy~ butyl, ])-4-N-Benzoylamino-4-oarboxy-n-butyl, p-Aminobenzyl, o—Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2—Äthoxy—1-naphthyl, 3-0arboxy-2-chinoxalinyl, 3- (2»6-Dichlorphenyl) -5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinoplienyl)-4-isoxasolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-Gruanidinom ethyl benzyl, 4-Guanidinobenzyl, 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dim ethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulf.ο benzyl, p-Carboxymethylbenzyl, p-Gar bam oylm ethyl benzyl, m-Pluör benzyl, m-Bronibenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-IsothiazQlylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylnethyl, 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylIπethyl, 1-Iinidazoly!methyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylinethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl, o-Chlorphenyl,. o-Phenylphenyl, p-Atoinomethylbenzyl, 1-(5-Cyantriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrominethyl, 1-(3-MethyliiBidazol)-inethyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- o'der 3-(5-Methyithienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Meth-
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15 301 Y
oxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3- (5-Sulfo thienyl)-methyl, 2- oder 3- (5-Carboxy thienyl )-me;öiyl, 3-(1,2,5^Ehiadia2olyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyD-methyl, 2-Furylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-ThienylBethyl, 3-Thienylmethyl oder Tetrazplylmethyl, bedeutet.
Die Acylgruppe kann auch ein Rest der allgemeinen Formel
■-' 0
-C(CH2)nZR»
sein, worin η einen Wert von O bis 4 hat, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R" die obige Bedeutung hat. Repräsentative Substituenten der allgemeinen Formel
, · -(CH?)nZR" .
sind Allylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, α-Chlorcrotylmereaptomethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidinophenoxymethyl.j 4-=Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl )-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiome.thyl, 2-Thiazolylthiomethyl, ρ-(SuIfö)-phenoxymethyl, ρ-(Carboxy)-phenylthipmethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl; p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-PyrimidinylthiQmethyl, Phenethylthiomethyl, 1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl, N-Methyl-4-pyridylthio.
Andernfalls kann die Acylgruppe ein Rest der allgemeinen Formel ' ! . ■ ' - ;
: . ■■■■ 0: .■"·.'■ --.;■-
-C-CHR"
sein, in der R" die obige Bedeutung hat und Rlh einen Rest, wie Amino, Hydroxy, Azido, Carbamoyl, Guanidino, Acyloxy, Halogen, SuIfamino, Tetrazolyi, SuIfο, Carboxy, Carbalkoxy · und dergleichen, "bedeutet. ' '
^ - 7 - ' 409820/1158
15 301 T
Ebenfalls von Interesse ist der Acylrest
BH ' ■ ■ 0 -CH2-C-NH-CH2-C-
lepräsentative Substituenten der allgemeinen Forinel
-CHR"
JIM
•VI
1.
sind die folgenden: ct-Aininobenzyl, 2-Thienyl-aminoinethyl, cc-Methylaminobenzyl, oc-Amino-methylmercaptopropyl, a-Ainino-3-oder-4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder-4-hydroxybenzyl, oc-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3,4-di chlor benzyl, ß(-)-a-Hydroxy-"benzyl, a-Carboxybenzyl, 3-Tb.ienyl-aininoinethyl, D(-)—a—Amino— 3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-3-Tliienyl-aiDinoniethyl oder * -i-aminocyGlohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-Thienyl-carboxymethyl, 3-Thienyl-carboxymethyl, 2-Puryl-carboxymethyl, 3-FUTyI-CaTbOXyIBethyl, α-Sulfaminobenzyl, 3-Thienyl-sulfaminomethyl, α-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-2~Thienylguanidinomethyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, cc-Guanylureidobenzyl, «-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl, oc-Fluorbenzyl, 4-(5-Methoxy- ■ 1,.3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Hethoxy-1,3-oxadiazOlyl)- / hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl )-aminoniethyl, 4-(5~Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-earboxyniethyl, 2-(5-Chlortliienyl)-aininoinetliyl, 2-(5-Chlorth.ienyl)-hydroxymethyl, 2-( 5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-aminomethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-aminomethyl, '2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(1,4-Thiazo-IyI)-carboxymethyl, 2-Benzothienylaminomethyl, 2-Benzotnienylhydroxyniethyl, 2-Benzothienylcarboxyinethyl, α-Sulfobenzyl, «-Phosphonobenzyl, a-Diäthylphosphono und a-Monoäthylphosphono.
H
Die Gruppe E-N kann auch eine SuIfonamidogruppe, wie Phenylsulfonamido, Äthylsulfonamido, Benzylsulfonamido, 2,5-Di-
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15 301 T '
methylsulfonamido, 4-Chlorsulfonamido, 4-Chlorphenylsulfohamido, 4-Methoxysulfonamido und dergleichen, sein.
Die Acylsubstituenten der allgemeinen Formel
in der R10 und R11 die nachstehenden Bedeutungen haben, stellen eine bevorzugte Gruppe von Substituenten dar, weil sie den Verbindungen allgemein eine gute antobiotische Aktivität verleihen. R10 bedeutet.Wasserstoff, Halogen, Amino, Guanidine, Phosphono, Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, SuIfο oder SuIfamino. R11 bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, einen monocyclischen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen" Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff—, Schwefel- oder Stickstoffatomen im Ring, substituierte heterocyclische Ringe, Ph.enylth.io, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppen oder Cyan. Die Substituenten können Halogen, Carboxymethyl oder Guanidine sein.
Von besonderem Interesse sind Acylreste der allgemeinen Formel
' Ρ ■· ■ . ■■■'-■ -
R^-CH-C- .
in der X Wasserstoff, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono, Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, SuIfο oder SuIfamino, R^ Phenyl, substituiertes Phenyl, einen monocyclischen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen im Ring, substituierte heterocyclische Ringe, Phenylthio, Phenyloxy, heterocyclische oder substituierte Heterocyclische Thiogruppen, niederes Alkyl (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder Cyan bedeuten., wobei die Substituenten der Gruppe R, Halogen, Carboxymethyi, Gruanidino, Guanidinomethyl, Carboxyamidomethyl, Aminomethyl, Nitro, Methoxy oder Methyl sein können. Besonders bevorzugt werden Acylgruppen, bei denen X Wasserstoff,
- 9 -"■ 4098.20/1 16-8
J©
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Hydroxy, Amino oder Carboxy bedeutet und E, Phenyl, niederes Alkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger" heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatomen als Heteroatomen ist. Bevorzugte R-z-Substituenten sind Tetrazolyl, Thienyl, Furyl und Phenyl.
A kann Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor bedeuten.
Wenn A eine substituierte Hydroxy- oder.substituierte Mercaptogruppe ist, kann es durch die allgemeine Pormel -ZR^ dargestellt werden, in der Z Sauerstoff oder Schwefel und IL· eine Acylgruppe, eine gerad- oder rerzweigtkettige niedere Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Alkenylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine Älkinylgruppe (mit 1 bis β Kohlenstoffatomen), eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, wie Heteroaryl oder Heteroalkyl, bedeutet. Die heterocyclische Gruppe ist Torzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger Hing mit einem oder mehreren Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomen. Diese Gruppen können unsubstituiert oder aber durch Reste, wie Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Halogen, Cyan, Carboxy? Carbamoyl, N-substituiertes Carbamoyl, Azido, SuIfο, Amino, substituiertes Amino, Halögenalkyl, Carboiyalkyl, Carbamoylalkyl, N-substituiertes Carbamoylalkyl, Guanidino, N-substituiertes Guanidino, Guanidinoalkyl, Sulfamyl, substituiertes Sulfamyl und dergleichen, substituiert sein. .
Eepräsentative Gruppen -ZR sind die folgenden: Isoxazolylthio, Pyrolidenylthio, 1,3,4-Thiadiazolylthio, 1-Oxidopyridylthio, Furazanylthio, Tetrazolylthio, Thienylthio, Thiazolylthio, Furylthio, Pjrranylthio, Pyrrolylthio, Imidazolylthio, Pyrazolylthio, Pyridylthio, Pyrazinylthio, Pyrimidinylthio, Pyridazinylthio, Isothiazolylthio, Methoxy, n-Propoxy, Methylthio, Acetoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, (p-Chlorbenzoyl)-oxy, (p-Methylbenzoyl)-oxy, Trimethylacetoxy, (1-Adamantyl)-
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carboxy, Butanoyloxy, Carbamoyloxy, (N-Methylcarbamoyl)-oxy, (N-Äthylcarbamoyl)-oxy ,■ /Έ-( 2-Gh.loräthyl )-carbamoyl7-oxy, (N-Phenylcarbamoyl)-oxy, (N-p-Sulfophenylcarbamoyl)-oxy, p-Carboxymethylphenylcarbamoyloxy, Methoxycarbonylpxy, Isobutanoyloxy,. Cyclobutylcarbonyloxy, Carbamoylthio, (Äthoxythiocarbonyl)-thio, (N-Propoxythiocarbonyl)-thio, (Gyclopentanoxythiocarbonyl)*-thio, Methylthio, Έ, N-Mäthylthiocarbamoylth-io, N-Methylpiperaziniiun-i-thiocarbonylthio, N,H-Dimethylpiperazinium-I -thiocarbonylthio, 2-Puroylth.io, Isothiouronium, (5-Methyl-1,5,4-thiadiazol-2-yl )-th,io, p-Toluylsulfonylthio, Mesyloxy, Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5-thio, Tosyloxy, Sulfamoyloxy, 1^-Naphtboyloxy, 2-Purylacetoxy, Cinnamoyloxy, p-Hydroxycinnamoyloxy, p-Sulfocinnamoyloxy und 1R:2S-Epoxypropylphosphonyloxy.
Wenn A* eine Hydroxygruppe bedeutet, kann das Cephalosporin auch als Lacton vorliegen, welches sich durch innere Veresterung mit der Carboxylgruppe bildet.
Der Substituent A' kann auch eine Gruppe der allgemeinen JB1OrDIeI-Y1 sein, worin Y^ eine Amino- oder substituierte Aminogruppe bedeutet., wozu auch stickstoffhaltige heterocyclische und,substituierte heterocyclische Gruppen gehören. Beispiele für solche Gruppen sind Amino, Acetamido, Carbamoylamino, Ν,Ν-Dimethylamino;, N-(2-Chloräthyl)-amino, . 5-Cyantriazol-i-yl, 4-Methoxycarbonyltriazol^i-yl.
Wenn Af eine Aminogruppe ist, kann die Cephalosporinverbindung auch als Lactam vorliegen, das sich durch Abspaltung von Wasser mit der benachbarten Carboxylgruppe bildet.
Repräsentative quartäre Ammoniumgruppen, die durch.A\ dargestellt werden, sind Eyridinium, 3-Methylpyridinium, 4-Methylp,yridinium, 3-Chlorpyridinium, 3-Brompyridinium, 3-Jodpyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-(N-Hydroxymethylparbamoyl)-pyridinium, 4-(F-Carbomethpxycarbampyl)-
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pyridinium, 4-(N-Cyancarbamoyl)-pyridinium, 4-(Carboxymethyl)~ pyridinium, 4-(Hydroxymethyl)-pyridinium, 4-(Trifluormethyl)-pyridinium, Chinolinium, Picolinium und Lutidinium.
Die "bevorzugten Gruppen, die durch. A1 dargestellt werden, sind Wasserstoff, Halogen, Azido, Cyan, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Heterocycloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Heterocyclothio, Amino, Alkylamino, Alkanoylamino, Hydroxyphenyl, Acylthio, Acyloxy, Isothiouronium, Sulfamoyloxy, quartär es Ammonium, ein heterocyclisches tertiäres Amin, Alkylsulfonyloxy und (cis-1, 2-Epoxypropyl)-phosphono. Die heterocyclischen Ringe können 5- oder 6-gliedrige Heteroringe mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen sein. Die Acylgruppe kann eine niedere Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Thiocarbamoyl sein, wozu auch H-Alkyl- und Ν,ΙΤ-Dialkylderivate solcher Gruppen gehören. Die Alkylgruppen dieser Substituenten können 1 "bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und können ihrerseits wiederum durch Reste, wie Alkoxy, Halogen, Amino, Cyan, Carboxy, Sulfo und dergleichen, substituiert sein.
Der Substituent in der Stellung JTr. 3 des Cephalosporinkerns kann nach an sich bekannten Methoden in andere Substituenten Af umgewandelt oder leicht durch solche ersetzt werden. Wenn man z.B. die 3-acetoxymethylsubstituierten Cephalosporanate gemäss der Erfindung mit einem geeigneten Reagens oder einer geeigneten Kombination von Reagenzien behandelt, ist es möglich, verschiedene Substituenten anstelle der Acetoxygruppe in die Stellung Hr. 3 des Cephalosporinkems einzufünren. Geeignete Reagenzien hierfür sind z.B. Isocyanate, Alkalitoluolsulfinate, Alkaliazide, Polyhydroxybenzole, N-nied.Alkylindole, Thioharnstoff, Mercaptane, Thiocyanate, heterocyclische Thiole, Cycloalky!xanthogenate, Pyridin, Thiobenzoesäure, H-Alkyl- und. H,![-Dialkylthioharnstoffe oder Alkali-N- ■ alkyl- und -N,U-dialkylthiocarbamate und dergleichen.
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/a
So wird z.B. durch Umsetzung mit einem heterocyclischen Thiol, wie mit 1-Methyl-1/2,3,4-tetrazol~5-thiol oder 5-Methyl-1,3»4-thiadiazol-2-thiol, das 3-Acetoxymethyleephalosporin in die entsprechende Heterothiomethylverbindung übergeführt.
Durch Umsetzung mit einer quartären Ammoniumyerbindung, wie lyridin, wird das 3-ÄQetoxymethylcephalosporin in die entsprechende 3-Pyridiniummethylverbindung umgewandelt. Wenn ' man die 3-AcetoxymethylcephalOsporine mit Citrusracetylesterase behandelt, gehen sie in die entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindungen über, die durch Acylierung in andere ^-Acyloxymethylyerbindungen einschliesslich Carbamoyloxymethy!verbindungen oder in Aeylthiomethylverbindüngen übergeführt werden können. In ähnlicher Weise werden andere 3-substituierte Gephalosporinverbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. .--..■
So: kann die Acetoxygruppe solcher Terbindungen unter Bildung der entsprechenden 3-HydroxymethylTerbindung durch enzymatische Hydrolyse mit Acetylesterase abgespalten werden. Die so -entstehende Hydroxylgruppe kann dann zu anderen Subs-ti tuen ten in der Stellung Nr. 3 umgesetzt werden. So kann z.B. die 3-Hydroxygruppe mit einer niederen Alkancarbonsäuregruppe oder mit einer aromatischen Carbonsäuregruppe wiederverestert werden, indem man Acylierungsmittel, wie niedere Alkyl- oder Arylearbonsäurehalogenide oder -anhydride, substituierte Carbamoylhalogenide, niedere Alkylisocyanate oder Phosgen und ein sekundäres Amin verwendet. .
Die 3-Acetoxygruppe kann auch in andere Analoge umgewandelt werden, indem man sie durch Stickstoff- oder Schwefel-Nucleophile ersetzt. In der Chemie der Cephalosporine sind viele Stickstoff- und Schwefel-Uucleophile bekannt, und die folgenden Beispiele sollen lediglich die Art der verwendbaren Verbindungen erläutern. So kann man z.B. ein tertiäres Amin, wie Pyridin und dergleichen, ein 5-gliedriges heterocyclisches
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Thiol, wie 5-Methyl-1 f3f4-tMadiazolyl-2-tliiol, N-Methyltetrazolylthiol und dergleichen, verwenden. Die 3-Acetoxygruppe kann auch, durch katalytisch^ Hydrierung abgespalten werden, in welchem Falle man die 3-Methy!verbindungen erhält.
Eine Methode zur Einführung eines ϊΤ,ϊΙ-Di-nied.alkylcarbainoyloxymethylrestes oder eines heterocyclischen Aminocarbonyloxyäthylrestes in die Stellung Nr. 3 der Produkte gemäss der Erfindung besteht darin, dass man ein 3-Hydroxymethylanaloges, wie eine 3-Hydroxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-1-BJethylen-dethia-ceph-3-em-4-carbonsäure, mit Phosgen und einem niederen Dialkylamin in Gegenwart einer Base behandelt. Auf diese ¥eise erhält man die folgenden Produkte: Ifat;riuiD-dl-3-(N,li-diisethylcarbamoyloxymethyl )-7Mnethoxy-7-(2-thienylacetamido)-1-methylendethia-ceph-3-em-4-carboxylat •und Natrium-dl-3-(pyrrolidinylcarbonyloxyinethyl )-7-inethoxy-7-(2~thienylacetainido)~1-iDethylendethia-ceph-3-em-4-carboxylat.
Die N-monosubstituierten Carbaiüoyloxyäthylcephalosporinprodukte erhält man durch Behandeln eines 3-Hydroxymethyl-7-amidodecephalosporanats mit einem geeigneten Isocyanat.
Die unsTibstituierte Carbamoyloxymethylgruppe kann erhalten werden, indem man eine N-mono- oder -disubstituierte Carbamoyloxymethylgruppe, wie die Ν,Ν-Di-p-methoxybenzylcarbamoyloxymetliylgruppe oder die N-2,2,2-Trichloräthylcarbamoyloxymethy!gruppe, spaltet. Eine andere Methode, um die Carbanoyloxymethylgruppe in der Stellung ITr. 3 zu erhalten, besteht in der Behandlung des 3-Hydroxymethylanalogen mit TrichXoracetylisocyanat oder Chlorsulfonylisocyanat und anschliessende Hydrolyse.
Die Carboxylgruppe des Ausgangsmaterials wird blockiert oder geschützt, vorzugsweise mit Hilfe einer Gruppe R , die sich "ooiter Bildimg der freien Säure ohne Spaltung des ß-Lactam-
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restes abspalten lässt. Pur diesen Zweck geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann "bekannt.
Die die Carboxylgruppe schützende Gruppe kann mit einem (aliphatischen oder araliphatischen) Alkohol, Phenol, Silanol, Stannanol oder einer Säure gebildet werden, der bzw. die sich leicht in einer späteren Reaktionsstufe abspalten lässt.
Geeignete Ester sind ζ„B. Verbindungen, die als 4-ständige Estergruppe eine aus der folgenden Eiste ausgewählte Gruppe enthaltene
(i) . -COOCR0RE0, worin mindestens, einer der Reste Ra, R und Rc ein Elektronenspender, z.B. p-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 9-Anthryl, Methoxy, Acetoxy, GH2SCH,, Tetra-^ hydrofur-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl oder Fur-2-yl, ist. Die : übrigen Gruppen Ra, R und Rc können Wasserstoff atome oder organische Substituentengruppen sein. Geeignete Estergruppen dieser Art sind z.B. p-Hethoxybenzyloxycarbonyl und 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl.
c worin mindestens eine der Gruppen Ra
(ii) -COOCR8TC Rc, worin mindestens eine der Gruppen Ra,
b c
E. und R eine elektronenanziehende Gruppe ist, wie z.B. Benzoyl, p-Hitrophenyl, 4-Pyridyl, Trichlormethyl, Tribromiaethyl, Jodmethyl, Cyanmethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Arylsulfonylmethylj 2-Dimethylsulfoniumäthyl, o-Nitrophenyl oder Cyan., Die übrigen Gruppen Ra, R und Rc können Vfasserstoffatoiae oder organische Substituentengruppen sein. Geeignete Estergruppen dieser Art sind z.B0 Benzoylmethoxycarbonyl, p—Nitrobenzyloxycarbonylj, 4-Pyridylmethoxycarbonyl,,.. 2 9 2,2-Trichloräthoxycarbonyl und 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl,
(iii) -COOCR8TC. Rc, worin mindestens zwei der Gruppen Ra, R und R° Konlenwasserstoffreste, wie Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, oder Aryl, ζ.B4, Phenyl, sind, während die gegebenenfalls noch verbleibende. Gruppe R& 9 R . oder RC ein Wassers t offatom bedeutet. Geeignete. Estergruppen dieser Art sind ·
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tert.Butyloxyearbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, "Diphenylmethoxyearbonyl und Triphenylmethoxycarbonyl«
(iv) -COORd, worin Rd Adamantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-Methylthiophenyl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet.
Silylester können aus einem Halogensilan oder einem Silazan der allgemeinen Eormel R4^SiX; R^SiX2; R4 3Si.NR4 2; R4 5SNR4 3; R4 Si.NH.COR4; R4 Si.NH.CO.NH.SiR4; R4NH.C0.NR4.SiR4, oder
A. 4- 4-
R C(OSiR ,) jNSxR% hergestellt werden, worin X ein Halogen
4 bedeutet und die verschiedenen Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Arylgruppen, z.B. Phenyl, oder Aralkylgruppen, z.B. Benzylgruppen, bedeuten.
Bevorzugte Derivate von Silanolen sind Silylchloride, wie z.B. Trimethylchlörsilan und Dirnethyldichlorsilan.
Sehutzgruppen von besonderem Interesse sind Ester von Alkoholen und Phenolen und dergleichen. R" ist vorzugsweise eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. So kann R" eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, tert.Butyl, eine substituierte Alkylgruppe, wie PhthalimidomethyX, Sue cininii dom ethyl, Phenacyl, substituiertes Phenacyl, wie p—Bromphenacyl9 eine ß-substituierte Äthylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Methylthioäthyl oder 2-(p-Methylphenyl)-äthyl, eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, eine Aryloxyalky!gruppe, wie p-Methoxyphenoxymethyl, eine Aralkyloxyalkylgruppe, wie Benzyloxymethyl, eine substituierte Benzylgruppe, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,5-Dinitrobenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzyl, eine Benzhydrylgruppe oder eine substituierte Benshydrylgruppe, wie i-Methoxybenzhydryl und dergleichen, sein. Bevorzugte Blockierungsgruppen sind Methyl, tert.Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl, Benzhydryl, Me.thoxymethyl und p-Me thoxyphe noxyme thyl,
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IIP
Der Ausdruck "Blockierungsgruppe" wird Mer im Sinne der USA-Patentschrift 3 697 51,5 !verwendet, auf die in diesem Zusammenhang ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Carboxylgruppen können aus einer Estergruppe auf bekannte ¥eise regeneriert werden, z.B. durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse (dies gilt besonders für Silyl- und Stannylester) sowie durch enzymatisch katalysierte Hydrolyse. Jedoch können wässrige Gemische schlechte Lösungsmittel für diese Verbindungen sein und zu Isomerisierungen, Umlagerungen, Nebehreaktionen und allgemeiner Zerstörung führen, so dass es zweekmässig sein kann, Spezialmethodenanzuwenden. Fünf geeignete Methoden für die Abspaltung der Estergruppe sind die folgenden:
£.. BeaJctionen mit Lewis-Säurens Geeignete Lewis-Säuren für die Umsetzung mit den Estern sind Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure in Essigsäure, Zinkbrqmid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber(II)-verbindungen. Die Umsetzung mit den Lewis-Säuren kann durch Zusatz einer nucleophilen Verbindung, wie Anisol, verbessert werden.
B. Beduktion: Geeignete Systeme für die Durchführung der Reduktion sind Zink und Essigsäure, Zink und Ameisensäure, Zink und niedere Alkohole, mit Palladium beladene Holzkohle und Wasserstoff, Elektrolyse sowie Natrium und flüssiges Ammoniak.
C. Angriff durch Nucleophile: Geeignete Nucleophile sind diejenigen, die ein nucleöphiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, z.B. Alkohole, Mercaptane und Wasser.
D. Oxydative Methoden: Zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und Essigsäure.
E. Bestrahlung.
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it
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Yon "besonderen! Interesse sind die Verfahren, bei denen Gruppen, wie Benzhydryl, tert.Butyl, p-Bromphenaeyl, p-Methoxybenzyl, p-Methoxyphenoxymethyl und Methoxymethyl, mit einer Säure, wie Trifluoressigsti&S^;*a"bgespalten werden, sowie die Abspaltung der 2,292-fErichlorätliylgruppe und der Phenacylgruppe durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure.
Das Verfahren zur Herstellung der 7-Aeylamidoverhindungen (I) besteht darin, dass man die 7-Amino- oder die 7-substituierte Iminoverbindung (II) mit einem Acylierungsmittel, z.B. mit einem Acylhalogenid oder Acylanhydrid, wie einem aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclisch aliphatischen Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid, behandelt« Es können auch andere Acylierungsmittel verwendet werden, z.B.. ein gemischtes Säureanhydrid mit anderen Carbonsäuren und insbesondere niedere Alkylester Ton Carbonsäuren, ferner Carbonsäuren in Gegenwart eines Carbodiimide, wie 1,^-Dicyclohexylcarbodiimid, ein aktivierter Ester einer Carbonsäure, wie der p-Nitrophenylester, oder man kann sich der enzymatischen Acylierung bedienen.
Wenn eine Iminoverbindung verwendet wird, erhält man erhöhte Ausbeuten, wenn man die Iminoverbindung zunächst mit einem Ketallkatalysator behandelt. In der ersten Verfahr ens stufe wird die Iminoverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diinethylsulfoxid, Dioxan, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst. Sann setzt man etwas Wasser zu, so dass das Verhältnis von lösungsmittel zu ¥asser etwa 5 bis 6:1 beträgt. Dann wird der Metallkatalysator zugesetzt und das Reaktionsgemisch T bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann kann das lösungsmittel entfernt und das Acylierungsmittel direkt zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Der Katalysator hat die allgemeine Formel HL, worin M ein Metall, wie Palladium, Platin, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Kobalt oder Eisen und L den Liganden, wie Halogen, Carbonyl, Cyclopentadienyl, Phenylcyan
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und dergleichen, bedeutet, während η eine ganze Zahl bedeutet, die sich nach der Wertigkeit des Metalls richtet. Palladiumchlorid (PdCl2) ist der bevorzugte Katalysator.
Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa -20 bis +100° G durchgeführt werden und wird vorzugsweise im Temperaturbereich von O bis 25° C durchgeführt. Dafür kann man jedes Lösungsmittel verwenden, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, und das im wesentlichen inert ist, wie z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, oder tertiäre Amine, z.B. Trialky!amine und heterocyclische Amine, wie Trimethylamin, Pyridin und dergleichen, ferner Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat oder'Diäthyläther. Die Umsetzung wird im Verlaufe von etwa 5 Minuten bis maximal 3 Stunden durchgeführt; im allgemeinen genügt eine Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 1 Stunde. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren unter Verwendung des Carbonsäur ehalogenids. Die gleichen Produkte erhält man aber auch bei Verwendung des entsprechenden Carbonsäureanhydrids oder eines anderen, funktionell gleichwertigen Acylierungsmittels,
R2R3CHCZ ν
n B H
- 2 3 '
In der obigen Gleichung haben R , R ,-.B- und X die obigen Be
deutungen, A ist Wasserstoff j niederes Alkanoyloxy, eine heT terocyclische Thiogruppe oder Carbamoyloxy, R bedeutet eine Blockierungsgruppe oder Wasserstoff^ R ist Wasserstoff oder
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93^209 15 301 τ ^uozus
beide R -Gruppen zusammen bilden einen Benzylidenrest oder einen substituierten Benzylidenrest, und Z ist Halogen, z.B. Chlor, Brom und dergleichen.
Die 7ß-Amino- und 7ß-substituierten Iminoverbindungen (Ha bzw. lib) werden Je nach der Art der Gruppe X nach verschiedenen Verfahren hergestellt. Wenn X die Methylengruppe ist, erfolgt die Herstellung nach dem folgenden Pliessdiagramm I:
- 20 -
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.·. Fließdiagramm I
O CH.
5 P (OR5)
2 HCCH2CH2C-GH2A
:-OR
C-OR
II· ο
N-, H
J-CH2A
Il
:or CH.
Il
/(QR5Y2
T-OR1'
Γ'
N, H i-5 ·
g°R NH0 H
ZZa
-2t -
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4t
15 301 T -
11'
In dem obigen Fliessdiagramm haben A und R die obigen Bedeutungen,; und R. ist eine niedere Alky!gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl., Propyl, η-Butyl und dergleichen, oder ein Arylrest, wie Phenyl und dergleichen.
Bei diesem Verfahren wird das Ausgangsmaterial, ein a-Aminophosphonoessigsäureester (A), mit einem 5-substituierten (oder -unsubstituierten) 4-Metliylenvaleraldehyd zu dem entsprechenden Imin (B) umgesetzt. Bei diesem Verfahren können verschiedene Ehosphonoester A als Aiasgangsmaterial eingesetzt werden, z.B; die Di-nied.alkylester und Diarylester der Phosphonsäuregruppe. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa 0'bis 100° C durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, weleh.es mit dem "bei der Reaktion entstehenden Wasser ein azeotropes Gemisch bildet} Benzol wird als Lösungsmittel bevorzugt. Andernfalls kann die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Diäthyläther, und in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Magnesiumsulfat, Molekularsieben usw. durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt (B) wird dann mit Azidoacetylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu dem entsprechend substituierten Methylenazetidinon (C) umgesetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei etwa 0° C, in Gegenwart einer ausreichenden Menge einer Base, z.B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, umgesetzt, um die entstehende Säure zu binden.
Bas Methylenazetidinon (C) wird durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. Ozon und dergleichen, in das entsprechend substituierte Oxo-azetidinon (D) übergeführt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen im Bereich von -50 bis -80 C, durchgeführt. Man kann dafür jedes Lösungsmittel verwenden, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern indifferent oder im wesentlichen indifferent ist, wie Äthylacetat, Methanol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen.
. -22L-
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2οο5209
Das Oxo-azetidinon (Ό) wird dann zu dem Azabicyclo-(.4-, 2.,O).-octen (E) eyclisiert. Diese Reaktion wird mit einer Base, wie einem Alkylihydrid oder Alkalicarbonat, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat und dergleichen, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen "bei Temperaturen von etwa 0 bis 50° C. Man kann mit jedem inerten oder im wesentlichen inerten Lösungsmittel arbeiten. Geeignete lösungsmittel sind z.B. Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen.
Die 7ß-Azidoverbindung (E) wird dann in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid, Palladium auf Kohle und dergleichen, mit Wasserstoff behandelt, wobei man die entsprechend substituierte,7ß-AminoverbindungIIa erhält. ^
Das !PIiessdiagramm I1 erläutert, eine andere Methode zur Herstellung desOxo-azetidinons (D) gemäss Fliessdiagramm I unter Verwendung eines Yaleraldehyds, der einen 4-Carbonylgruppenbildner oder eine.maskierte 4-Carbony!gruppe enthält, anstelle des 4-Methylenvaleraldehyds gemäss Fliessdiagramm I. Die Bedingungen, unter denen die Reaktionen A1 ■ ..■ > B1 Cf —■—->■ D (Fliessdiagramm I') durchgeführt werden, sind die gleichen wie diejenigen des Fliessdiagramms I. in bezug auf die Reaktionen A -£» B ~—£*■ C -—-^- D.
- 23 409820/. 1 1 BB
30t T
Fliefldiagramm I*
ν,
c-öir
x ir
-C-CHnA
HCCH0CH-C-CHn
In dem obigen Pliessdlagranra: h.aben A tmd R die obigen Bedeutungen, und H- bedeutet eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, η-Butyl und dergleichen, oder einen Arylrest, wie Phenyl und dergleichen, und X und Y stellen Carbonylgruppenbildner oder maskierte Carbonylgruppen dar. Repräsentative Gruppen dieser Art sind die folgenden:
I„ Carhonylgruppenbildner
X, Y = =CH2, =CHE, =iCE2 (H = niederes AlSyI) '
- 24 -
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TI. Maskierte Carbonylgruppen
A. Ketale X,* -
(R1 -Me, Ät)
B. ifemithioketale X,Y
SR* C- Dithiolcetale Χ,Υ = ^ | r. ^ (R1
^SR8
D. Oxazolidine und Thiazolidine X-,Y (Z - O,S) , (R* nied.Alkyl).
Die Regenerierung der Carbonylgruppe unter Bildung des Oxoazetidinons (D) kann durchgeführt werden^ indem man das . Azetidinon (C) im Falle des Carbonylgruppenbildners mit einem Oxydationsmittel, wie Ozon, "behandelt, und, falls X, Y eine maskierte Carbonylgruppe ist, sieh in "bekannter Weise der Säurehydrolyse bedient.
Eine andere Methode zur Herstellung der Yß-Aminoirerbindung (Ha), die auf die Herstellung derjenigen Verbindungen beschränkt ist, bei- denen X die Bedeutung -O- oder -WL- hat, wobei Y die obi-ge Bedeutung hat, wird durch das Pliess- . diagramm II.erläutert. ·
■■'-*?-''■· 409820/1158
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Fliessdiagramm II
**2"v ^^* % νΜΛ> ' 2
:-0R
if
P (OR5)
f5
(OR^)
YP {OB r
-OR
CH2A
(auch 7oc-Azido)
H H
R H
(auch 7a-Azido)
(auch .
7a-Amino)
C-ORJ
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Wenn Im-vorstehenden Fllessdiagrämm> II X die obige Bedeutung: hat, Ist 3l ein zweiwertiger Res>t -Q- oder -KX-.
Bei diesem Verfahr en wird das Ausgangsmaterial, ein Eater der «-Amlttophosphono esaig säure CA)? mit einem Thlonoanreisensäucreester zu dem entsprechenden^ £hlof ormamidoester (J) umgesetzt« Die Scirutzgruppe R und der Rest R haben die obigen Bedeurtungea* .
Beisp±ele fiir geeignete Ausgangsstoffe sind eophosplionoessxgsäaretrichioräthyle ateö*,, a-Amlno-dlphenylphOS-phonoessigsäuretrlcliloräthylester, oe^Amlno-dii&etiiylphospIionoessigsäurephenylester, ct-AlπIno-dIäi;ilylphΌsphonoessigsäϊ^re■-pmethoxybenzylester, ot-Amlno-diphenyliphosphonoess^Igsäureibenzhydrylesterv a-AmIno-dImethylphosphonoessigsätire--tert.'&u:tylester, flc-Amlno-dipropylphosiihonoeasIgsäTire-tert.'bsitylesterj a-Amlno-diphenylpho s phono es si g s äur emethyl ester, ce-Amlno-dläthylphosphonoesslgsäurephenacylester oder -p-feromphenacylester-, ' {c-Amlno-dlmethylphösphonoessigsäuremethoxymethylester, a-Amlao-dlm ethylphosphono e s s igs äur e -p-fflethoxyphenoxyji ethylester j, «s-Amino-dimethylphosphonoessigsaure-p-nltrobenzylester land iat-Amlno-dlathylphosphonoessigsaurebenzylester.
Die Umwandlung' der Verbindung A in. das entsprechende ThIoformaiisldoderivat (J) erfolgt durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einem niederen Allylester (G^-Cg) der Thlonoameiseasäüre. Die Umsetzung wird z.B«--mit Ihionoameisensäureäthy !ester "bei 0° C durchgeführt. Im allg eme inen wird die Umgetzumg Torzügsweise In einem Inerten Lösungsmittels wie■ Benzol,-Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlörid oder Hexan, durchgeführt,, Andernfalls kann man die Umsetzung auch in Gegenwart' toil flüssigem Schwefelvrasserstoff bei Raumtemperatur unter autogenem Druck durchführen«· Nach Beendigung der Umsetzung erhält man durch Abdampfen des Lösungsmittelsdas Produfct J«
„27 -0S820/,1.15 8.
In der nächsten Stufe wird die Thiöformamidoverbindung (J) flit einem Alkylierungsmittel, wie Methyl3odid und dergleichen, in Segenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat und dergleichen, umgesetzt. Diese Verfahrensstufe wird zweckmässig "bei Raumtemperatur in Segenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie Aceton, Dimethylformamid und dergleichen, durchgeführt* Die dabei erhaltene, S-methylsubstituierte Verbindung (E) wird dann mit Azidoacetylchlorid und einem säurebindenden Mittel zu der Azidoverbindung (L) umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z«B« bei etwa 0° C, mit einer genügenden Menge einer Base, wie eines tertiären Amins, durchgeführt, so dass die Base gleichzeitig als säurebindendes Mittel wirken und die Cyeloaddition unter Bildung der Verbindung (L) katalysieren kann.
Die 4-Hethylthioverbindung (.L-) kann nach zwei verschiedenen Verfahren in die entsprechend substituierte 4-Chlorverbindung (M) übergeführt werden. Nach dem ersten Verfahren behandelt man die 4-Methylthioverbindung (L) mit einem Oxydationsmittel, wie Ϊί-Bromacetamid und dergleichen, und erhält die 4-MethylsuliOnylverbindung (L-), die bei der Umsetzung mit Aeetylchlorid in die gewünschte 4-Chlorverbindung (M) übergeht«.
Bach der zweiten Methode zur Herstellung der 4-Chlorverbindung wird die 4-Methylthioverbindung (L) mit einem Chlorierungsmittel, wie Chlor und dergleichen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform t Benzol und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 40° C behandelt.
In der nächsten Verfahrens stufe behandelt man die 4-Chlorverbinduag (M) mit einem entsprechend substituierten Propanon oder 1-Amino- (oder 1-0H)-3-A'-substituierten 2-Propanon, gegebenenfalls in Segenwart eines Halogenäbspaltungsmittels, wie Silberfluorborat, Silberoxid, Silbertrifluormethansulfonat
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und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Methylenchlorid, Toluol, Chloroform und dergleichen. Wenn das als Reaktionsteilnehmer verwendete Propanon bei Raumtemperatur flüssig ist, kann es bei Anwendung eines Überschusses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen« Die Reaktion wird zweekmässig bei.Raumtemperatur durchgeführt.
Die ^-Propyloxy- oder -Propylaminoverbindung (F) wird dann durch Umsetzung mit einer Base, wie einem Alkalicarbonat oder einem Alkalihydrid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton und dergleichen, bei 0 bis 50° C dein Ringschluss zu dem gewünschten Dethiacephalosporanat (O) unterworfen, weiches als Gemisch aus der 7a- und 7ß-Azidöverbindung anfällt.
Bas Gemisch aus 7a- und 7ß-Azido-dethiacephalosporanat (0) wird in die entsprechend substituierte 7a-Aminoverbindung (Ha) übergeführt, indem man die 7-Azidoverbindung (0) in Gegenwart eines Edelmetallkätalysators, wie'Platinoxid, Palladium auf Holzkohle, Ruthenium, Rhodium und dergleichen? mit Wasserstoff reduziert.
Da die Verbindungen Ha gemäss dem Fliessdiagramia I und Ha gemäss dem Fliessdiagramm II durch Totalsynthese hergestellt werden, sind sie raceimisehe Gemische aus der d- und der 1-Form. Die Trennung der beiden optisch aktiven Komponenten kann zweekmässig erfolgen, wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel Ha erhalten hat. Man kann aber auch die Verbindung der allgemeinen Formel II zu der dl-7ß-Acylaminoverbindung von 1 acylieren und die beiden optisch aktiven Formen dann nach bekannten Verfahren voneinander trennen. Die Zerlegung kann z.B. durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, Trennung der dabei erhaltenen Diastereomeren und Rückumwandlung der Diastereonieren in die freie Säure oder ein Salz derselben erfolgen.
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15 301 T
Die als Endprodukte erhaltenen 7ß-Acylaminoverbindungen I sind wertvolle antibakteriell Mittel, die sowohl gegen graupositive wie auch gegen gram-negative Bakterien wirken. Zu dieser Aktivität gekört die Wirksamkeit gegen viele Bakterien, z.B. Wirksamkeit in vivo gegen Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis und Staphylococcus aureus. Die jeweilige bakterizide Aktivität hängt von der genauen Struktur des Endprodukts ab; nicht alle Terbindungen wirken gegen sämtliche Mikroorganismen.
Me antibiοtischen Endprodukte können zur Bekämpfung von Bakterieninfektionen bei Tieren und Menschen verwendet werden. Sie können in ähnlichen Dosen und Darbietungsformen angewandt werden, wie die bereits im Handel erhältlichen Cephalosporine und Penicilline. Die genauen Dosishöhen und Amrendiingsarten können leicht von dem Jactunann bestimmt werden. Im allgemeinen können zwischen 0,1 und 500 mg/kg Körpergewicht dargereicht werden, um eine wirksame antibakterielle Behandlung durchzuführen.
Die 7ß-Amino-7a~methoxyverbindungen (lic) werden hergestellt, indem man die 7-Aminoverbindung (Ua) mit einem aromatischen Aldehyd zu der entsprechenden Iminoverbindung (Hb oder IT) umsetzt. .
Die Iminoverbindung (Hb oder IV) kann folgendermassen hergestellt werden: (Dabei ist zu beachten, dass die Verbindungen Ha und Hb Gemische der 7a- und 7ß-Isomeren sein können, wenn X die Bedeutung 0 oder NY hat.)
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Ila
Οίο
lib
· 1 if
In dem oxigen Reaktionsschema haben A und R die öMgen Be*
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Die 7«-Aminoverbindung IIa wird mit einem aromatischen Aldehyd umgesetzt, "bei dem eine der Stellungen Nr. 2, 4 oder 6 durch eine Nitro-, Halogen-, Cyan-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann. Die anderen beiden Stellungen können mit einem der oben genannten Substituenten oder mit Wasserstoff besetzt sein. Die bevorzugten aromatischen Aldehyde sind Benzaldehyd und p-Nitrobenzaldehyd. Der Ausgangsstoff Ha und der aromatische Aldehyd werden in etwa äqtiimolaren Mengen in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Diöxan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen, vermischt. Die Reaktion wird im Bereich von Raumteaperatur bis zur Rückfluss temperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt. Wenn bei der Verbindung Ha X die Bedeutung 0 oder NY hat, kann ein Gemisch aus den 7a- und 7ß-Aminoisomeren vorliegen, so dass man ein Gemisch aus 7a- und 7ß-Iminoverbindungen (lib) erhält. Sowohl die 7a-Verbindung als aueh die 7ß-Yerbindung Hb können zur Einführung von Substituenten bei C-7 verwendet werden.
Um die Ausbeuten zu erhöhen, wird das bei der Reaktion entstehende Wasser auf an sich bekannte Weise, z.B. durch aseotrope Destillation, Molekularsiebe, mit Magnesiumsulfat und dergleichen, entfernt.
Die Iminov er bindung Hb oder IT wird dann mit einer starken Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, oder mit einer metallorganischen Verbindung, wie Phenyllithium, LiN(IPr)2, Kalium-tert.butylat, tert.Butyllithium und dergleichen, aktiviert. Die Base wird zu der Lösung der Iminoverbindung (IV) bei Temperaturen im Bereich von etwa -100 bis -60° C in einer inerten Atmosphäre (z^B. unter Stickstoff) zugesetzt. Man arbeitet in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril*
-τ 32 409820/1158
Das aktivierte Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern unmittelbar mit einem Halogenierungsmittel, wie N-Br oin sue cinimid, N-Bromacetamid, Brom, tert.Butylhypochlorit, Perchlormethylhypoehlorit und dergleichen, zu der 7-Imino-7-halogenverbindung (III) umgesetzt, die bei Behandlung mit Methanol in G-egenwart einer Base, wie Silber oxid. Bariumoxid, Calciumoxid, Kupfer(I)-oxid oder Triäthylamin, in die 7ß-Imino-7amethoxyverbindung (lld) übergeht, welche, wie oben beschrie-' ben, durch Acylieren oder Behandeln mit einem Amin in Gegenwart einee Säurekatalysators in die 7ß-Amino-7a-methoxyverbindung (lic) übergeführt werden kann.
Das obige Verfahren wird durch das folgende Fliessdiagramm III erläutert.
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15 301 Y
Pliessdiagramm III
C-OR
CH2AJ I·2
Halogen ψ
Halogenierungsmittel
CH30H/Ag0
OCH,
=Ν»η f
Amin/S äiareka talysat or
lic
- 34 40 9 8 2 0/11
In dem obigen Plxessäiagrainm baken-JL » E und X die obigen Bedeutungen,- und "Halogen" bedeutet Bf om oder Chlor« ;.
Eine andere Hetnode für die Herstellung der neuen, 7-substitiiierten imtiblötiöa, bei dienen B die Bedeutung CH^, OCH, oder SR hat (wobei E einen''niederen Allsylrest mit 1 bis 6 Eohlenstoffatoinen oder auUiTheiijlT&s-t bedeutet), ist die folgende:
— 35 ä 409820/1151
501 T
VI
+ K-
-CHO
VIII
K-
H- -C=N
A.
IX
COOR1
.,-CH2A
COOR1
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Das grundlegende Verfahren kann kurz als aus drei Hauptstufen "bestellend zusammengefasst werden: Die erste Stufe ist die Herstellung des Imino derivate der 7-Aminoverbindung. Dieses Iminoderivat wird dann mit Hilfe des jeweiligen Reaktions,-teilnehmers, der die gewünschte Gruppe B liefert, substituiert. Welcher Reaktions teilnehmer dafür verwendet wird, richtet sieh nach der Art der Gruppe B. Die dritte Stufe ist dann die Regenerierung der Aminogruppe.
Der in der ersten Stufe der Reaktionsfolge verwendete Reaktionsteilnehmer VII ist ein aromatischer Aldehyd, der gegebenenfalls mindestens einen o- oder p-ständigen elektronegativen Substituenten aufweist. Mit anderen Worten: mindestens eine der Gruppen J, G und K kann aus der Gruppe der Nitro-,, Methyl-, Halogen-, Sulfonylreste, Carboxylderivate, wie Ester oder Amide, Cyanreste und dergleichen ausgewählt sein. Die beiden anderen der drei Substituenten J, G und K können entweder jeweils einer der oben genannten elektronegativen Substitueirfcen oder aber Wasserstoff sein. Die bevorzugten Reaktionsteilnehmer sind p-Nitrobenzaldehyd für J = Nitro .und G und H = Wasserstoff sowie Benzaldehyd.
Im Rahmen der Erfindung kann man auch andere Carbony!verbindungen; z.B. Aldehyde oder Ketone, wie Aceton, Hexafluoraceton oder Chloral, verwenden, die beständige Iminoderivate bilden. Auch polycyclisch^ aromatische Aldehyde können verwendet werden, d.h. solche mit 2 oder 3 kondensierten Ringen, wie 2-Hydroxy-i-naphthaldehyd.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Aminoverbindung VI und der aromatische Aldehyd VII werden in ungefähr äquimolaren Mengen in einem inerten lösungsmittel miteinander vermischt. Geeignete Lösungsmittel hierfür sind Äthanol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Die Reaktion verläuft leicht bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur
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Eückflnsstemperatur des Lösungsmittels. Da diese Kondensation eine Grleichgewiehtsreaktion ist, bei der sich Wasser bildet, wird das Wasser nach einer der zahlreichen "bekannten Methoden, wie durch azeotrope Destillation, mit Hilfe von■Molekularsieben, durch chemische Absorption unter Verwendung von Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat usw. oder mit Hilfe von Borsäureestern, an der weiteren Teilnahme an der Umsetzung gehindert. Die jeweils angewandte Methode richtet sich nach den Parametern der Reaktion. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird die Reaktion beendet. Das Iminoderivat VIII wird dann gewonnen und in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
In dieser nächsten Verfahrensstufe wird das dem Iminostickstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom durch die Gruppe B substituiert. Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan, sowie in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base als Aktivierungsmittel.
Als Aktivierungsmittel kann man verschiedene organische oder anorganische Basen verwenden. Geeignet sind z.B. tertiäre niedere Alkylamine, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und gleich oder verschieden sein können. Auch Pyridin kann verwendet werden. Ebenso kann man Lithiumalkyle und Lithiumaryle, wie Lithiumalkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. "fcert.Butyllithium oder Phenyllithium, verwenden. Ebenfalls geeignet sind Natriumhydrid sowie LiN(IPr^ und Kaliumtert.butylat.
Das Afctivierungsmittel wird zu der Lösung der Verbindung VIII bei einer niedrigen Temperatur (-100 bis 0° C und vorzugsweise —1OO bis -60 C) in einer inerten Atmosphäre zugesetzt. Die Menge des Aktivierungsmittels muss ausreichen, um in der Lösung einen starken Farbumschlag hervorzurufen. Die Farbe ist ein Indikator dafür, dass die aktivierte Form der Verbindung VIII vorliegt.
■ ' - 38 -
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Die aktivierte Verbindung Till wird nicht isoliert, sondern man setzt den nächsten Reaktionsteilnehmer direkt zum Reaktionsgemisch zu. ;
Das jeweilige Reagens für die Umsetzung mit dejr aktivierten Verbindung VIII zwecks Einführung des gewünschten Substituenten B richtet sich natürlich nach der Art dieser Gruppe B.
Die nachstehende Tabelle gibt geeignete Reaktionsteilnehiner für die Substitution durch die. geweilige Gruppe B an.
Tab eile
Reaktionsteilnehmer
niederes Alkylsulfat oder -halogenid (z.B. Methy1-halogenid)
Phenylsulf enylhalog enid
niederes Alkylperoxid (z.B. Methylperoxid)
niederes Alkyldisulfid oder niederes Alkansulfenylhalogenid (z.B. Methylsulf enylhalogenid)
niederes Halogenalkyldisulfid
niederes Alkylmethanthiosulfonat
niederes Alkyl (z.B. CH3)
Phenylthio
niederes Alkoxy (z.B. )
niederes Alkylthio (z.B* Methylthio)
niederes Halogenalkylthio
niederes Alkylthio
Der betreffende Reaktionsteilnehmer wird au der Verbindung VIII in etwa äguimolekularer Menge zugesetzt. Die Umsetzung beginnt sofort, was sich aneiner farbänderung bemerkbar macht. Dann lässt man das Reaktionsgemisch eine Temperatur zwischen 0° C und Raumtemperatur annehmen,
■Die in Tabelle Σ und an anderer Stelle der Beschreibung verwendeten Ausdrücke sind folgendermassen definiertr
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"niederes Alkyl" bezieht sich auf Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
"Niederes Alkanoyl" und "niederes Alkoxy" bezieht sich auf eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
"Halogenid" bzw. "Halogen" bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor und Jod. Wenn mehr als ein Halogenatom in dem gleichen Rest angegeben ist, können verschiedene Halogene verwendet werden»
"Peroxid" bedeutet eine Verbindung mit dem Rest -0-0-. "DistQJTid" bedeutet eine Verbindung mit dem Hest -S-S-.
"!Niederes Alkanoylperoxid" bedeutet eine Verbindung der allgemeinen Formel
0 0
R-C-O-O-C-E. ,
in der E einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Wenn die neue Verbindung BC hergestellt worden ist, wird der Iminorest in den Aminorest der Verbindung X umgewandelt.
Die Regenerierung von X aus IX erfolgt durch. Umsetzung IX mit einem Amin in Gegenwart eines Säurekatalysators. Als Amin kann man Anilin, Hydrazin oder Hydrazinderivate, wie Phenylhydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin und dergleichen, verwenden. Als Säurekatalysator kann man die üblicherweise zu diesem Zweck dienenden starken organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verwenden. Eine bevorzugte Kombination ist Anilin-hydrochlorid, weil diese Verbindung gleichzeitig als Säure und als Amin wirkt. Eine andere bevorzugte Kombination ist 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktionsbedingungen
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fur die Regenerierung werden so gewählt, dass keine unerwünschte Hydrolyse oder Schädigung des Ringes erfolgt; vor- · zugsweise arbeitet man in einem niederen Alkanol (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) als Reaktionsmedium, wie z.B. in . Methanol, Äthanol und dergleichen; man kann Jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid, verwenden. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur. Die relativen Mengen an Säure und Amin richten sich nach dem jeweiligen Aldehyd IT und Amin, da die Regenerierung eine Gleichgewichtsreaktion ist. Die Wahl der Mengen der Reaktionsteilnehmer liegt im Bereich des fachmännischen Könnens. Andere verwendbare Systeme sind Wasser in Methyläther oder Dimethylformamid oder HCl in H2O-Methyläther.
Bei der Durchführung der oben beschriebenen Umsetzungen werden die 4-ständige Carboxylgruppe und andere empfindliche Gruppen, die sich in dem Kern befinden können, z.B„ andere Carboxylgruppen, Aminogruppen oder Hydroxylgruppen, vorzugsweise geschützt. Die besten Ausbeuten erhält man mit diesen geschützten Verbindungen. Beispiele für solche Schutzgruppen sind Trichloräthyls tert.Butyl, Benzoylmethyl, p-Methoxybenzyl, Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Trim ethyls ilyl, Methoxymethyl, tert.Butyloxyearbonyl und dergleichen. Diese Estergruppen können auf an sich bekannte Weise abgespalten werden; z.B. kann die Benzhydryl- oder p-Nitrobenzylgruppe durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, oder durch Behandeln mit einer starken organischen oder anorganischen Säure abgespalten werden. Die tert.Butyl- oder die Methoxymethylgruppe kann ebenfalls durch Behandeln mit einer stärken organischen oder anorganischen Säure abgespalten werden. Beispiele für derartige Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid-ätherat, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, flitrobenzoesäure und dergleichen. ·
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Sehutzgruppen für die Aminogruppe sind bekannt und z.B. in den USA-Patentschriften 2 4-79 295 bis 2 479 297, 2 562 407 "bis .2 562 411 und 2 623 876 beschrieben. In diesem Sinne können Gruppen wie Triphenylmethyl und Trimethylsilyl verwendet werden. Die in den oben genannten Patentschriften angegebenen Gruppen können sämtlich im Sinne der Erfindung verwendet werden. Ferner kann man im Rahmen der Erfindung Schutzgruppen verwenden, die sich mit Reaktionsteilnehmern, wie 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol, i-Fluor^-nitro-^-carbomethoxybenzol, p-ToluolsulfonylChlorid, Phenylisocyanat und Chlorameisensäuremethylester bilden.
Typische Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe sind Tetrahydropyranyläther, Benzyläther, p-Hltrobenzyläther und p-Methoxybenzyläther. Diese Gruppen^ können anschliessend durch milde wässrige Hydrolyse oder durch Hydrierung wieder in die freie Hydroxylgruppe umgewandelt werden.
Herstellung der 5-Methylanalogen
Die 3-Acetoxyniethylgruppe kann auf enzymatischem Wege, z.B. mit Hilfe von Acetylesterase,ohne nachfolgende Lactonbildung unter Bildung der 3-Hydroxymethylverbindung gespalten werden. Die Verwendung eines Enzyms ermöglicht die Hydrolyse der Acetoxygruppe ohne Gefahr einer Lactonbildung. Die Hydroxylgruppe kann dann durch Umsetzung in andere Substituenten in der Stellung iir. 3 übergeführt werden. Zum Beispiel kann die 3-ständige Hydroxylgruppe mit einer niederen Alkancarbonsäuregruppe oder mit einer Arylgruppe wiederverestert werden, indem man Acylierungsmittel, wie niedere Alkyl- oder Arylcarbonsäurehalogenide oder -anhydride, substituierte Carbamoylhalogenide oder niedere Alkylisocyanate, verwendet.
Die 3-Acetoxymethylgruppe kann auch in andere Analoge übergeführt werden, indem man die Acetoxygruppe der Verbindung I durch Stickstoff- oder Schwefel-Fucleophile ersetzt. In der
-■■;■■■ - 42 - "
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Chemie der Cephalosporine sind viele. Stickstoff- und Schwefel-Hucleophile bekannt, und die folgenden Beispiele dienen nur zur Erläuterung von Verbindungen, die in diesem Sinne verwendet werden können. So kann man z.B. ein tertiäres Amin, wie' Pyridin und dergleichen, ein 5-gliedrigesheterocyclisches Thiol, wie S-Methyl-i^jiJt-iiliiadiazolyl-Z-tliibl,. Ttf-Methyltetrazolylthiol und dergleichen, verwenden.
In dem obigen Sinne führt die Abspaltung der Schutzgruppe von der Y-Carboxylgruppe der erfindungsgemäss hergestellten 7-AmizLO- oder 7-Acylcephalosporine zur Bildung der entsprechenden freien Säure nach der folgenden Gleichung:
in der Έ. Wasserstoff oder Acyl, R eine Schutzgruppe bedeuten und B und A die obigen Bedeutungen haben.
Die in der vorliegenden Beschreibung angewandte Nomenklatur ist die folgende: .-*„"'.
H H
C-OH
I wird als 3-substituiertes Methyl-Tß-acylamido-l-X-i-dethiacephalosporin bezeichnet.
-.43-
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In der allgemeinen Formel I deuten die die beiden Wasser stoffatome an den Ring "bindenden punktierten Linien an, dass die Wasserstoffatome unterhalb (X) der Ebene des ß-Lactamringes liegen, während die das Stickstoffatom an den Ring bindende breite Linie andeutet, dass das Stickstoffatom über (33) der · Ebene des Ringes liegt.
Es gibt noch eine andere mögliche sterische Konfiguration für Bethiaeephalosporin, nämlich
In dieser Formel liegen das Stickstoffatom und das Wasserstoffatom in der Stellung Nr. 6 in der α-Stellung oder unterhalb des Ringes, während das Wasserstoffatom in der Stellung Nr. sich in der ß-Stellung oder oberhalb des Ringes befindet. Diese Art von Konfiguration wird als nepi"-Dethiacephalosporin bezeichnet.
Es ist nicht' erforderlich, die Konfiguration beider Substituenten des 7-ständigen Kohlenstoffatoms anzugeben; denn wenn die Konfiguration des Stickstoffatome angegeben ist, muss der andere Substituent, also das Wasserstoffatom, sich natürlich in der anderen Konfiguration befinden.
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Beispiel 1
natrium-7ß-( 2~thienylacetamido )-1-methylen-1 -dethiac e phalo sporanat _^ ■ -
Stufe A: Ιϊ-Benzyliden-a-amino-diäthylphosphonoessigsäurebenzylester -
21,8 g IT-Benzyliden-aminomethylphosphonsäuredäthylester werden in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff auf -78° G gekühlt. Im "Verlaufe von 10 Minuten werden 58,6 ml einer 2,3-molaren Lösung von:Phenyllithium in einem Gemisch aus Benzol und Äther zugetropft, und die Lösung wird 5 Minuten gerührt. Dann tropft man im Verläufe von 30 Minuten 9,4 ml Chlorameisensäurebenzylester zu. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78° C und dann 1/2 Stunde bei 0° C g&rührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Äther gelöst und nach-. einander mit Phosphatpufferlösung (pH 3) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält 36,0 g Rohprodukt, das an 1,0 kg Kieselsäuregel chromatographiert wird«, Durch Elixieren mit einem Gemisch aus 9 Teilen Äthylacetat und ,1 Teil Aceton erhält man 16,5 g l-Benzyliden-oc-amino-diäthylphosphonoessigsäurebenzylester.
NMR: τ:: 1,64- d(C=N); 4,76 s (CH2-C6H5); 5,26 d (CH-P-); 5,9 InXOCH2-CH5); 8,8 t (CH5-CH5-O)I ■*.'■-■ 0
IRi μ: 0,572 (Ester-C); 6,1 (C=I); 9,7 (P-O).
Stufe B: et—Amino-di äthylpho sphono es sig säur ebenzyle s t er
16,5 g H-Benzyliden-a-amino-diäthylphosphonoessigsäurebenzylester werden in 50 ml Äther gelöst, und die Lösung wird zu einer eiskalten Lösung von 8,08 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 300 ml Äther zugetropft^ Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch noch 20 Minuten gerührt. Die Ätherlösung wird von dem öligen Produkt dekantiert. Das ölige Produkt
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wird mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther und Petroläther verrührt und das lösliche Material wiederum dekantiert. Das als Rückstand hinterbleibende öl wird in 300 ml Dichlorniethan gelöst und die Lösung mit 1 Äquivalent einer 1-molaren Dikaliumphosphatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abgetrieben. Man erhält 9,6 g a-Amino-diäthylphosphonoessigsäurebenzylester.
BMR: Z : 2,84 3(C6S5); 4,77 S(C6H5-CH2)? 5,88
m (P-O-CH2-CH3); 6,4 d (Cg-P ); 8,06 M2; 8,73 t (CH3-CH2-O);
IR: μ: 2,95 (KH); 5,72 (Ester); 9,7 (P-O-).
Stufe C: 1-Chlor-2-me thylen-5-ac etoxypropan
4,5 g Natriumhydrid in Form einer 57-prozentigen Suspension in Mineralöl werden unter Stickstoff mit Hilfe von Petrol- -äther von dem Mineralöl "befreit. Dann setzt man 30 ml Diniethylsulfoxid zu, rührt das Gemisch 2 Stunden bei 70 C und kühlt es dann auf 10°· C. Durch. Zutropfen einer Lösung von 35 »7 g Methyl triphenylphosphoniumbromid in 50 ml Dimethy1-sulfoxid unter Stickstoff erhält man eine gelblich-orangefarbene Ylidlösung. Dann setzt man 15 g i-Chlor^-acetoxy^- propanon in 20 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt das Reaktionsgemisch, bis die Farbe des Ylids verschwindet. Dann rührt man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird, in 200 ml Hexan gelöst und die Lösung dreimal mit Wasser gewaschen. Das Triphenylphosphinoxid wird aus der organischen Phase abfiltriert und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 1-Chlor-2-methylen-3-acetoxypropan.
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Stufe D: 4,4f'6-Triinetlayl«5*6--diliya<ro-2-(4-l-acetoacy-5-1* methylen)-butyl-1,3-(4H)-oxazin
14» 1- g 4,4,6--Triinetliyl-5f 6-dihydro-1,3-(4H)-oxazin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff auf -78° C gekühlt und mit 100 ml einer 1 -normalen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden tei -78° C gerührt, worauf man 14,8 g i-Chlor^-methylen^-acetoxypropan.in 50 ml Tetrahydrofuran zu tropft.. Man lässt das Reaktionsgemisch allmählich Raumtemperatur annehmen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in 200 ml Äther gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und der Äther abgedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt. Man erhält 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-2-( 4' -acetoxy-3' -methylen)-butyl-1,3-(4H)-oxazin.
Stufe E: 4-Hethylen-5--acetoxyvaleraldeh.yd
12,5g 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-2-(4' -acet oxy-3' -me thylen)-buty1-1,3-(4H)-oxazin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird mit Wasser versetzt, bis sie etwas trüb wird. Das Gemisch wird auf -30;° G gekühlt und in vier gleichen Anteilen mit 10 g Natriumborhydrid versetzt■» ITach i/2-stündigem. Rühren bei -30° C lässt man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen und setzt dann verdünnte Salzsäure zu- Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Äther verdünnt und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen? Die Ätherlösung wird getrocknet und· das Lösungsmittel abgetrieben, und das dabei erhaltene Tetrahydrooxazin wird 1/2 Stunde mit 100 ml 5-prozentiger Oxalsäure auf Rückfluss temp era tür erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknet. Fach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4-Methylen-5-acetoxyvaleraldehyd. ·
- 47 Ο 9S ZQ711 G-8
Stufe ff: α- (5 * -Ac etoxy-4' -methylen)—valeraldiminodiäthylpho s phonoe ssigs äureb enzyleg t er
3 g a-AiBinodiäthylphosphonoessigsäurebenzylester werden mit. 1,56 g 4-Methylen-5-acetQ:xyv.aleraldehyd gemischt. Nach Zusatz von 150 ml Benzol wird im Verlaufe von 45 Minuten Benzol abdestilliert, bis das Volumen TO ml "be trägt. Das hinter bleibende Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Bückstand, nämlich α-(5' -Acetoxy-4' -methylen)-valeraldiminodiäthylphosphonoessigsäurebenzylester, unmittelbar in der Stufe G eingesetzt.
Stufe G: 1—(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-cis-(3'-methylen—4'-acetoxy)-butyl—2-azetidinon
4,39 g des Produkts der Stufe Ύ werden unter Stickstoff inJ 80 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man im Verläufe einer halben Stunde eine Lösung von 1,2 g Azidoacetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid zutropft. Dann tropft man im Verlaufe von 45 Minuten eine lösung von 1,2 g Triäthylamin (über Calciumhydrid destilliert) in 10 ml Methylenchlorid zu und rührt das Eeaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Phosphatpuffer (pH 7) gewaschen, getrocknet und das lösungsmittel abgetrieben. Man erhält ein Rohprodukt, welches an 200 g Kieselsäuregel chromatographiert wird. So gewinnt man 1—(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono )-methyl-3-azido-4-cis- (3' -methylen-4' -acetoxy)-butyl-2-azetidinon.
Stufe H: 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-
azido-4-cis-(3'-oxo-4'-acetoxy)-butyl-2-azetidinon
2,61 g 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-cis-(3'-methylen-4'-acetoxy)-butyl-2-azetidinon werden in 25 ml Äthylacetat gelöst, und die lösung wird auf -78° C gekühlt und mit Ozon versetzt, bis sie eine blaue Farbe annimmt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei -78° G gerührt, worauf man Stickstoff in die lösung leitet, um das
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Ozon abzutreiben. Man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen und versetzt es dann mit 2-prozentiger Kaliumjodidlösung und einigen Tropfen Essigsäure. Die wässrige Phase wird Ton der organischen Phase abgetrennt und die letztere mit Hatriumthiosulfat gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgetrieben. Durch Chromatographie an Kieselsäuregel erhält man 1^(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphonö)-methyl-3-azido-4^cis-(3'-oxo-4'-acetoxy)-butyl-2-azetidinon.
Stufe I: 7B-Azido-1-methylen-1-dethiacephalosporansäurebenzylester ' ___ - ' -
Aus 0,112 g Natriumhydrid in Porm einer 57-prozentigen Dispersion in Mineralöl wird unter Stickstoff das Mineralöl mit Hilfe von Pentan entfernt. Nach Zusatz von 10 ml wasserfrei-
o J
em Dimethoxyäthan wird das Gemisch auf 0 C gekühlt. Dann . tropft man zu der Natriumhydridsuspension eine lösung von 1,3 g 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-cis-(3'-oxo-4'-acetoxy)-butyl-2-azetidinon in 10 ml Dimethoxyäthan zu xind rührt das Gemisch 1 Stunde« Das Reaktionsgemisch wird mit Benzol verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgetrieben. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt, und man erhält 7ß-Azido-1-methylen-1-dethiacephalosporansäurebenzylester.
Stufe J: 7B-Amino-1-methylen-1-dethiacephalosporansäurebenzylester. _'"'-. .
1 »85 g 7ß-Azido-1.-methylen-1-dethiacephalosporansäurebenzylester werden in 30 ml Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 1,9 g Platinoxid wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck reduziert. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abgetrieben, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung durch eine kurze Säule mit Kieselsäuregel & filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Nach dem Abdampfen des Iiösungsmittels hinterbleibt 7ß-Amino-1-methylen-1 -dethiacephalosporansäurebenzylester. ,
- 49 -409820/1158 -
Stufe K: 7ß-(2t-Thienylacetamido)-1-methylen-1-dethiacephaloaporansäurebenzylester
0,5 g Tß-Amino-i-methylen-i-dethiacephalosporansäurebenzylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin tropft man 0,25 g 2-Thienylacetylchlorid zu und rührt das Gemisch 1/2 Stunde bei 0° C. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit Phosphatpuffer (pH 2) und dann mit Phosphatpuffer (pH 8) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man 7ß-(2'-Thienylacetaniido)-1-methylen—i-dethiacephalosporansäurebenzylester.
Stufe L; Natrium-7ß-(2' -thienylacetamidoj-i-methylen-i-der thiacephalosporanat ____» - -
0,300 g 7ß-(2l-Thienylacetamido)-1-methylen-1^dethiacephalosporansäurebenzylester werden in 15 ml Äthanol gelöst, worauf man Wasser bis zur beginnenden Trübung und dann 0,300 g Katalysator (10 $> Pd auf C) zusetzt. Das Gemisch wird 1/2"
Stunde mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,8 kg/cm reduziert. Dann wird der Katalysator abfiltriert* das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, bis der grösste Teil des Äthanols abgetrieben ist, und dann mit 0,1 g Natriumbicarbonat versetzt und die Lösung gefriergetrocknet. Man erhält Natrium-7ß_(2l-thienylacetamido)-1-methylen-1-dethiacephalosporanat.
Beispie 12
7ß-Benzaldimino-1-methylen-1-dethiacephalosporansäurebenzylester
1,72 g Tß-Amino-i-methylen-i-dethiacephalosporansäurebenzylester werden mit 0,55 g Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird in 30 ml Benzol gelöst und die Lösung mit 2,0 g Magnesiumsulfat versetzt. Han lässt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei ,Raumtemperatur stehen. Das Magnesiumsulfat wird dann abfiltriert und das Piltrat eingedampft. So erhält man 7ß-Benz-
- 50 40 9820/1158
155MT■■■:.-■ ■·:·■ . St. : .2355203
aldim:mo-iVme thyi«n--1 ^dethlac ephalOSjporansaureftenzyle st er.
B e i s *p i e 1 3 ν
liatri"am-7cc- (2f -thienylac etamido) -1 -oxa-1 -de thiac ephalosporanat und Uatrium-7-ß-(2' -tliienylacetainidoj-i-oxa-l-detliiacephalosporanat ■ ? ,
Stufe A; a-Thioformamido-diä^thylphosplaönoessl^
0,594 g a^j^ninodiäthylpliosphonDeBsIgsäurObeinzylester werdeii in 5»O ml !Detractilorkoiileiistoff gelöst, und die Lösung wird zu einer auf 0° G gekühlten lösung von Ö,ig Thionoaineisen-Bäureäthylester in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff zugeBetzt. Uach dem Zusatz, wird das Ee akti ons gemisch übernacni; bei Eaumtemperatür gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben, und es hinterbleiben 0,602 g α-^Thioformamido-diäthyiphosphonoessigsäurebenzylester als öl.
IE: 3,1 μ'(ΐΕ); 5^71 μ (G=O); 7,0 (C=ShJ,75 (ί-Ο)?
-■■■■■' s
UME: (CCl4)T: -0,1 (UH); 0,6, s (H-C-)? 2,73^s (C6H5)? 3,98, d -Cj=IO Hz): (CH-?);' 4,8 (-CH2-C^H5); 5,93, .'.. in (0-CH2-CH3); 2,75j m (CH3CH2-O).
Stufe B: a-(S-Methylthioimidato)-diäthylphosphonoessigsäurebenzyl ester .
0,6 g a-Thioforniainido-diäthylphosphonoessigsäurebenzylester werden in 20 ml Aceton gelöst. Nach Zusatz von 0,5 ml Methyljodid und 0,276 g Ealiumcarbonat wird das Gemisch Übernacht unter Stickstoff gerührt. Die unlöslichen Salze werden -abfiltriert, das Piltrat wird eingedampft und der Eückstand in Chloroform gelöst und wieder -filtriert. Nach dem Eindampfen des Piltrats hinterbleiben 0,536 g a-(S-Methylthioimidato)-diäthyXphosphonoessigsäurebenzylester als Öl. "
IE: 5,72. μ (C=O)? 6,25 μ (G=N); 9,75 μ ("P-
51 -
409 8 20/11€8
15 301 T SH
MR: t : 1,6, d (H-C=N); 2,7, s (0,-Hc); 4,83* s (Cl9-C6-Hc-);
5,43, d (gC-P*); 5,93* m (0-CH2-CH3); 7,6, s (Cg5-S-); 8,73, t (CI3-CH2-O).
Stufe C: 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-(methylthio)-2-azetidinon
0,53 g a-(S-Methylthioimidato)-diäthylphosphonoessigsäurebenzylester werden in 25 Mol trockenem Methylenchlorid gelöst, und zu der Lösung werden unter Stickstoff im Verlaufe von 2 Minuten 0,180 ml Azidoacetylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 3 Minuten gerührt, worauf man im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 0,264 ml Triäthylamin in 4,0 ml trockenem Methylenchlorid zutropft. Die so erhaltene Lösung rührt man weitere 10 Minuten, wäscht sie dann mit Puffer (pH 7), trocknet und dampft ein. Oer Rückstand (0,745 g) wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von 50-prozentigem Äthylaeetat in Benzol chromatographiert. Man erhält 0,349 g 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphos phono)-methyl-3-azido-4-(methylthio)-2-azetidinon. ■ ,
IR: 4,75 μ (Azid); 5,6 μ (ß-Lactam-C=O); 5,72 μ (Ester-C=O); 9,72 μ (P-O);
UMR: (CCl4) τ :. 2,73 s (C6S5); 4,83 s (Cg2-C6H5); 5,1 bis
5,66 (ß-Lactam-Protonen und Cg-P-O); 5,91 (0-Cg2-CH3); 7,9 (S-CH3); 8,73 (CH3-CH2-O).
Stufe Ρ: 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-methylsulfonyl-2-azetidinon - .
0,44 g 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-(methylthio)-2-azetidinon werden in 20 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird 2 Stunden mit 0,52 g tf-Bromaeetamid behandelt. Dann setzt man 10 ml 0,1-normale liatriumthiosulfatlösung zu und rührt das Gemisch 5 Minuten. Hierauf zeigt das Eeaktionsgemisch keine positive Reaktion mit Jodstärkepapier
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15 301 T 5Γ3
mehr. Das fieaktionsgemisch wird nun mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Chromatographieren 1-(Benzyloxyearbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-methylsulfonyl-2-azetidinon. ■ '..-*
Stufe E: 1-(BenzyloxycarbonyldiäthylphOsphono)-methyl-3--azido-4-chlor-2-azetidinon
0,446 g i-CBenzyloxycarbonyldiäthylphosphonoJ-methyl-S-azido-4-methylsuifonyl-2-azetidinon werden in 5 ml Acetylchlorid gelöst. Man lässt das Gemisch 10 Minuten stehen und dampft das Acetylchlorid dann unter vermindertem Druck ab. So erhält man 1 - (Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono) -methyl~3-azido-4-!- chlör-2—azetidinon. " - .,
IR: 4,75 μ (Azid); 5,6 μ (ß-Lactam-C=O); 5,72 μ (Ester-C=0); .9,72 μ (P-O).
Das Produkt der Stufe E kann auch hergestellt werden, indem man 0,44 g i-iBenzyloxycarbonyldiäthylphosphonoJ-methyl-^- azido-4-(methylthio)-2-azetidinon in 10 ml Methylenchlorid löst und die Lösung mit einer Lösung von 0,110 g Chlor in 2,0 ml Methylenchlorid versetzt. Man lässt das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und dampft das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck ab. So erhält man 1 —(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon, wie in Stufe E beschrieben. .
$■■
NMR: (CDCl3) TTt 2,6 (C6H5); 3,82 —[-Η (eis); 4,26 Cl
(trans); 4,76 (C6H50CH2); 4,9-5,55 Multiplette
H H
H-H—S und C-P; 5,84 (0-CH2-CH3); 8,73 (0-CH2-CH3)
■-. 53 4 0 9 8 2 0/115 8
15 301 Y $if
Stufe J1: eis- und trans-1-(Benzyloxycarbonyl-diäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-(3'-acetoxy-2·-oxo)-propyl oxy-2-az etidinon .
■0,43 g 1-(Benzyloxycarbonyl-diäthylphosphono)-metliyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man 0,5 g 1,3-Dih.ydroxy-2-propanon-inonoace"ta-t und 0,3 g Silberfluorborat zusetzt und das Gemisch 0,5 Stunden "bei Raumtemperatur rührt. Das Gemisch wird mit 20 ml Methylenehlorid verdünnt, und die Silbersalze werden abfilLtriert. Das Piltrat wird einmal mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselsäuregel chromatographiert, und man erhält eis- und trans-1-(Benzyloxyearbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-( 3' -acetoxy-2' -oxo )-piropyloxy-2—azetidinon.
IR: 4,71 (Azid); 5,59 (ß-Lactam-C=O); 5,72 (Ester- und Ketoncarbonyle).
Stufe G: 7a- (und ß)-Azido-1-oxaaethiaeephalosporansäurebenzylester
0,526 g eis- und trans-i-iBenzyloxycarbonyl-diäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-( 3'-acetoxy-2f-oxo)-propyloxy-2-azetidinon werden in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan unter Stickstoff gelöst, und die Lösung wird mit 0,047 g Natriumhydrid in Form einer 57-prozentigen Dispersion in Mineralöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Benzol aufgenommen und die Lösung einmal ait Pufferlösung (pH 7) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Kieselsäuregel chromatographyert. So erhält man 7ß-Azido-1-oxadethiacephalosporansäurebenzylester.
IR: 4,71 (Azid); 5,58 (ß-Lactam-C=O); 5,75 (Ester-C=0); 6,09 (C=C);
BMH: T (CDCl3): 2,56 (C6-H5); 4,69 (C6H5CH2O); 4,8-5,6 (ß-Lactam), - CH9O-C-CH, und C-2-Proton);
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15 301 X .
O
7,95 (CH,-C) (J = 3»5 Hz für ß-Lactam-Protonen)
und Ta-Azido-i-oxade-fcliiacephalosporansäurebenzylesijer.
IRi 4,71 (Azid); 5,58 (ß-Lac tam-C=0); 5,75 (Ester-C=0); 6,09 (C=C);
NMR: r (COCl,): 2,59 (0^)·; 4,66 (C6H1-.CH?0); 4,8-5,6
(ß-Lactam, CH2-O-C-CH5 und C-2-Proton)j 7,96 (CH5-C) (J = 1 Hz für ß-IJactam-Protön).
Stufe H: 7a- (und ß)-Amino-1-oxadethiacephalospQransäurebenzylester
0,733 g 7a- (und ß)-Azido-1-oxadethiacephälosporansäure-■benzylester werden in 30 ml Dioxan gelöst. Nach Zusatz Ύοη 0,5 g Platinoxid wird das Gemisch bei AtmosphärendrucS: mit Wasserstoff reduziert, bis das Infrarotspektrom einer Probe die Abwesenheit der Azidfunktion anzeigt. Das Dioxan wird unter "vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Hie Lösung wird durch eine kurze Säu-. Ie mit Kieselsäuregel G filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Piltrat wird eingedampft, und man erhält 7a- (und ßi-Amino-i-oxadethiacephalosporansäurebenzylester,
Stufe I: 7a-(2'-TMenylacetamido)-1-oxädethiacephalosporansäurebenzylester und 7ß-(2'-Thienylacetamidoj-I-oxadethiacephalosporansäurebenzylester
0,692 g 7a- (und ß)-Amino-1-oxadethiacephalosporansäurebenzylester werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt und zunächst mit 0,7 ml Pyridin und dann mit 0,33 g 2-Thienylacetylchlorid versetzte Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei 0° C und wäscht es dann einnial mit Phosphatpuffer (pH 2) und dann mit Phosphatpuffer (pH 7). Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Kieselsäuregel chromatographiert. So erhält man-7ß-(2·-Thienylacetamido)-1-oxadethiacephalosporan- · säurebenzylester und 7a-(2''Dhienylacetainido)-1-oxadethiace- ! phalosporansäurebenzyles ter..
- 55 - ■ " - . ■
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15-301 T 54
Stufe J: Ilatrium^a-i^'-thienylacetamidoJ-i-oxadethia-
cephalosporanat und Natrium-7ß-(2»-thienylacetamido)—1 —oxadethiacephalosporanat
0,5 g 7ß-(2f-Thienylacetamido)-1-oxadethiacephalosporansäurebenzylester werden in 10 ml Methanol gelöst· Man setzt zunächst 3 ml Wasser und dann 0,5 g 10-prozentiges Palladium auf Kohle zu und reduziert das Gemisch 1 Stunde unter einem
ο
Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm . Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat auf 2 ml eingeengt, mit 10 ml Wasser ver-r dünnt und mit 1 Äquivalent Natriumbicarbonat versetzt und die so erhaltene Lösung gefriergetrocknet. Man erhält Natrium-7ß-(2'-thienylacetamido)-1-oxadethiacephalosporanat.
HMR: (D2O, DSS) V : 2,73 und 3,03 ( \ rt^ ) 5 4,56
(C-7H); 4,83 (0-6H1 J = 4 Hz); 5,66 (CH2-OAc); 6,16 ((Γ~Π ); 6,32 CC-2 H); 8,19 (CH3-C=O).
In ähnlicher Weise erhält man durch reduzierende Abspaltung der Benzylestergruppe aus 7a-(2f-Thienylacetamido)-1-oxadethiacephalosporansäurebenzylester Natrium-7a-(2'-thienylacetamido)-1-oxadethiacephalosporanat.
Beispiel 3A 7ß-Amino-1-oxadethiacephalosporansäure
0,100 g 7ß-Azido-1.-oxadethiacephalosporansäurebenzylester werden in 4 ml Dioxan gelöst, worauf man 2 ml ¥asser und 0,020 g 10 $> Pd/C (Bolhofer) als Katalysator zusetzt und das Gemisch 55 Minuten unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das FiItrat gefriergetrocknet. Man erhält 7ß-Amino-1-oxadethiacephalosporansäure. .
5,63 ß-Laetam; 5,71 (Schulter, Estercarbonyl); 6,0 (Amid); 6,25 (Carboxylat).
- 56 409820/1158
15 301 τ
Be is ρ i e 1 3B . , .
7ß-( 2-Thienylacetamido)-1 -oxadethiacephalosporansäure
0,070 g 7ß-Amino-1 -oxadetliiacephalosporansaure werden in 4 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird mit 2 ml Wasser und 0,047 g Natriumbicarbonat versetzt und das G-emisch auf OC gekühlt. Nach Zusatz von O5045 g 2-Thienylacetylchlorid wird das G-emisch 1/2 Stunde bei 0° C gerührt» Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 10 ml "Wasser verdünnt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird einmal mit Wasser gewaschen, und die vereinigten wässrigen Schichten werden mit Phosphatpuffer (pH 2) auf einen pH-Wert, von 2 eingestellt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,068 g 7ß-(2-Thienylacet-J amido)—1-oxadethiacephalosporansäure.
IRi 5,60 (ß-Lactam); 5,78 (Estercarbonyl); 6,03 (Amid);
6,5 (Amid II)? '. '
K / HME: τ. (CDCl3); 2,71 und 3,03 Tj j] 4,36 (C-7 H);
4,95 (C-6 H); 5,70 (CHp-O-C-CH,); 6,08 und 6,1
und C-2-H); 8,0 CH3-C . -2 °
B e. i s ρ i e 1 4 ■ $ '
Natrium-7ß-(2'thienylacetamido)-1-methylen-1-dethia-3-methyl-3-cephem—4-carboxylat - -
Wenn man in Stufe F des Beispiels 1 den 4-Methylen-5-acetoxyvaleraldehyd durch eine äquimolare Menge 4-Methylenvaleraldehyd ersetzt und im übrigen nach den Stufen F bis L des Beispiels 1 arbeitet, erhält man liatriuni-7ß-(2L.thienylacetamido)-1-methylen-1-dethia-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
- 57 - ' -40.9820/11 5 8
15 301 T-
Herstellung von 4-Methylenvaleraldetiyd
Stufe A: 4-Me thylenval eronitril
5,0 g trockenes Acetonitril werden in einem 1-Liter-Kolben unter Stickstoff mit 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, und das Gemisch, wird auf -78° C gekühlt. Zu dem Realctionsgemisch werden im Verlaufe von 15 Minuten 38 ml einer 23,1-prozentigen Lösung von n-Butyllithium zugetropft, und das Rühren wird noch 40 Minuten fortgesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf -25° 0 erwärmen, setzt dann 23,8 g Kupferiodid zu und rührt noch weitere 15 Minuten "bei -25° C. Dann tropft man im Verlaufe von 5 Minuten 11,3 g Methallylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zu und rührt das Gemisch noch 1 Stunde bei -25° C. Nach Zusatz von wässriger Ammonium chi or idlösung wird das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter einer Yigreaux-Kolonne "bei Atmosphärendruck eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 10,2 g 4-Methylenvaleronitril; Kp. 165-173° C .
IE: 4,45 μ (C=N); 6,02 μ (C=C); 11,1 μ (C=C); MR: T : 5,2 m(C=CH2)j 7,63 m(-CH2-CH2-); 8,2 (CH5-).
Stufe B; 4 -Me thy lenval er al dehy d
3,0 g 4-Methylenvaleronitril werden in 10 ml Benzol gelöst, und zu der Lösung werden unter Stickstoff 25 ml einer 20-prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, dass das Reaktionsgemisch auf 40 bis 45° C bleibt. Nach dem Zusatz hält man das ReaktionsgemisclL noch. 1/2 Stunde auf 40° C und giesst-es dann in eiskalte, 2,5-normale Salzsäure. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Verwendung einer Vigreaux-Kolonne eingedampft. Der Rückstand wird bei Atmosphärendruck durch eine kurze Vigreaux-Kolonne destilliert. So erhält man 2,45 g 4-Me-thylenvaleralde-
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15 301. T _ SM
hyd; Kp. 135-142° C. ·
IRi 3,7 μ (C=O)I 5,75 μ (G=O)? 6,02 μ (C=C) und 11,1 μ (C=C)
Beispiel 5 ·
Natrium-7ß-( 2 · -thienylacetamido O^-carbamoyloxymethyl-i aiethylen-1-deth.ia--3°cephein-4-carboxylat
Stufe A: 4,4S6-Trimethyl-5s6-dihydro-2-(4'-hydroxy-3'- / meth'ylen)-butyl-1,3(4 Hj-oxazin
12,5 g Λ?4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-2-(4'-acetoxy-3'-metliylen)-butyl-1,3(4 H)-oxazin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst» Uach Zusatz.von 50 ml Wasser tropft man im Verlaufe einer Stunde 20 ml 2,5rnormale Natronlauge zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, -> mit 200 ml Äther versetzt und die wässrige Schicht abgetrennt und einmal mit 100 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 4i496-Trimethyl-5,6-dihydro-2-(4'-hydroxy-3'-methylen)-butyl-1 f 3(4 H)-oxazin.
Stufe B; .4,4,6-TrImB^yI-S,6-Dihydro-2-(4«-carbamoyloxy-3'-methyl)-bmtyl-1,3(4 H)-oxazin .
21,2 g 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-2-(4'-hydroxy-3l-methyl!en)-lnityl-.T,3(4 H)-öxazin werden in 100 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 13,0 g Natriumcyanat tropft man im Verlaufe einer Stunde 22,8 g Trifluoressigsäure zu. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 2 Stunden gerührt. Dann setzt man 20 ml Wasser zu und· trennt die wässrige Phase ab. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, und man erhält 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-2-(4'-carbamoylöxy-3'-methyl)-butyl-1,3(4 H)-oxazin.
Stufe C: 4-Methylen-5-carbamoyloxyvaleraldehyd
12,5 g 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-2-(4'-carbamoyloxy-3'-inethyl)—-butyl-1,3(4 H)-oxazin werden in 100 ml Tetrahydro-
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furan gelöst. Man setzt Wasser zu, bis eine schwache Trübung entsteht. Das Gemisch wird auf -30° C gekühlt und mit 1,0 g Natriumborhydrid in vier gleichen Teilen versetzt. Nach 1/2-stündigem Rühren bei -30° C lässt man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen und versetzt es mit verdünnter Salzsäure. Oas Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Äther verdünnt und einmal mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei man das Tetrahydro-oxazin erhält, welches mit 100 ml 5-prozentiger Oxalsäurelösung 1/2 Stunde- auf Rückf.luss.temperatur erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknet und eingedampft. So erhält man 4-MethyleB-5-earbanioyloxyvaleraldehyd.
Stufe P: Katriira-7ß-(2!-thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl~1-methylen-1-dethia-3--cepheni-4-»carboxylat
Wenn man in Stufe F des Beispiels 1 den 4-Methylen-5-acetoxyvaleraldehyd durch eine äquimolare Menge 4-Methylen-5-carbamoyloxyvaleraldehyd ersetzt und im übrigen nach den Yerfahren des Beispiels 1, Stufen ]? bis L, arbeitet, erhält man Natrium-7ß-(2l-thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-1-me thylen-1 -dethia-^-cephem^-carboxylat.
Wenn man in Stufe B des Beispiels 5 Natriumcyanat und Trifluoressigsäure durch eine äquimolare Menge Methylisocyanat oder NjN-Diäthylcarbamoylchlorid ersetzt und im übrigen nach den Stufen B bis J) des· Beispiels 5 arbeitet, erhält man Natrium-7ß-(2 '-th-ienylacetamido^-iU-inethylcarbamoyloxyiiiethyl )-1 me thylen-1-dethia-3-cephem-4-carboxylat bzw. Natrium-7ß-(2'-thieny !acetamido)-3-(E,lT-diäthylca3?TDainoyloxyinetliyl)-1-me th.ylen-1 -dethiä-J-cephem-^-carboxylat.
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Beispiel 6
ITatrium-7ß-( 2'-thienylac e tamido)-3—cartamoyloxyme tb.yl-1-oxa-1-dethia-»3—cephero-4-carboxylat
Stufe A; 1-Acetoxy-3-earbamoyloxy-2-proT>anon ■
Ein Gemisch aus 10,8 g (0,1 Mol) 1-Acetoxy-3-hydroxy~2-propanon und 13s0 g (0,2 Mol) latriumcyanat in 50 ml Benzol wird langsam unter Rühren mit 15P5 ml (0,21 Mol) Trifluoressigsaure versetzte las Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt und* dann mit 15 ml Wasser versetzte Die organische Schicht wird abgetrennt^ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben» Man erhält 1~Acetoxy-=-3=-carbamoyloxy-2-propanon. .
Stufe B; 1-Hydroxy-3-carbamoyloxy°2°propanon
35 ml 2s5-normale wässrige natronlauge werden im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren zu einer, lösung von 14,9 g (0,085 Mol) 1-Acetoxy-3-carbamoyioxy-2~<propanon in 10 ml "Methanol zugetropft» Das Methanol wird unter, vermindertem Druck abgedampft und der wässrige Rückstand dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert«, Die vereinigten Extrakte werden getrocknetj und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben. Man erhält 1rHydroxy-3-carbamoyloxy-2~propanone
Stufe G: Natrium-7ß-(2'-thienylacetämido)-3-carbamoyloxy-1 ~oxa-1 -dethia^-cephem-^carboxylat
Wenn inan in Stufe F des Beispiels 3 das 1,3~Dihydroxy-2-propanon—monoacetat durch eine äquimolare Menge 1-Hydroxy-3-carbamoyloxy-2-propänon ersetzt und Im übrigen nach den Stufen F bis J des Beispiels 3 arbeitet, erhält man Natrium-7ß-(2f-th.ienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-1-oxa-1-dethia-3-cephem-4-oarboxylat.
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Beispiel 7 .
Hatrruin-7ß-(2' -thienylaeetamidQ )-3=acetGxyiaethyl--1 -aza-1 dethia~3-cephem--4.-carboxylat
Stufe A: ' 1-Azido-3-acetoxyaceton
15,05 g 1-Ch.lor~3-acetoxyaceton werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird mit 25 ml Wasser Yersetzt. Nach. Zusatz ττοη 8y7 g Uatriumazid wird das Gemisch, übernacht bei Haumtemperatur gerührt« Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Äther verdünnt rad die v/äserige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird einmal Bit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei man i-Az.idQ-3-acetoxyaceton erhält.
Stufe B; i-Amino-3—acetoxyaceton
15,7g i-Azido-3-acetoxyaceton werden in 200 ml Xthylacetat gelöst. Dann wird 1,0 g 10-prosentiges Palladium auf Kohle als Katalysator zugesetzt und das G-emisch bei Atmosphärendruck mit Wasserstoff reduziert, bis das Infrarotspektrum einer Probe die Abwesenheit von Azid anzeigt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat eingedampft, wobei man i-AxDino-3-acetoxyaoeton erhält«,
Stufe C; Natrium-7ß-(2f-thienylacetainido)-3-aeetoxymethyl-1-aza~1-dethia-3-cephero-4-carboxylat
Wenn man in Stufe F des Beispiels 3 das 1,3-Dihydroxy-2-propanon-monoacetat durch eine äq[uimolare Menge i-Amino-3-acetoxyaceton ersetzt und im übrigen nach, den Stufen J bis J dee Beispiels 3 arbeitet, erhält man Katrium-7ß-(2»-thieny!acetamido )-3-acetoxymethyl-1-aza-1-dethia-3-cephem-4-carboxylat.
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Beispiel 8 ".._■-. ■ · .
Uatrium-7ß-(2' -thienyiacetainido )-3=acetQxymethyl-lT-me thyl-1 aza—i-dethia-3-cepiiem—4-*-carboxylat
Stufe A; 1-(M-Methyl)-amino-3-ace-toxyacetöa
Zu 13g 1 g 1-Amino-=3=acetoxyaceton werden unter Kühlung 10,6 g Benzaldehyd züge tropft, 10 Minuten nach den} Zusatz werden 300 ml Benzol zugesetzt9 und die Lösung wird 2 Stunden über Magnesiumsulfat getrocknet.» Das Magnesiumsulfat wird entfernt und das Lösungsmittel abgedampft 9 wobei man 1~Benzaldimino-3-acetoxyaeeton erhälto Dieses wird wieder in 200 ml Benzol gelöst, und zu der Lösung werden 15 g Dimethylsulfat zugetropftβ Die so erhaltene Lösung wird langsam auf Rückfluss temp era tür erhitzt und dann 1 Stunde auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 200 al Wasser aufgenommen und mit solcher Geschwindigkeit mit 1 Äquivalent 1-normaler Natronlauge versetzt, dass der pH-Wert zwischen 4 und 8 bleibt, üach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisen mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknete Dann leitet man wasserfreien Chlorwasserstoff in den Ätherextrakt ein und trennt das dabei ausfallende Amin-hydrochlorid ab. Das Amin-hydrochlorid wird in Wasser gelöst, die Lösung auf einen pH-Wert v-on 7,5 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird· getrocknet und eingedampft; und man erhält l-(]J-Methyl)-amino-3-acetoxyaceton. .
Stufe B: Sfatrium-7ß-(2l-»thienylacetamidoy^-acetoxymethyl- - N-methyl-1-aza-1-dethia-3-cephem-4-carboxylat .
Wenn man in Stufe P des Beispiels 3 das 1t3-Dihydroxy-2-propanon-monoacetat durch eine äquimolare Menge 1-(IT-Methyl)-amino-3-acetoxyaceton ersetzt und im übrigen nach den Stufen P bis J des Beispiels 3 arbeitet, erhält man Natrium-7ß-(2'-thieny !acetamido )-3-acetoxymethyl-li-methyl-1 -aza-i-dethia-3-c e phem-4-earboxylat.
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Beispiel 9
Iatrium-7ß- (2'-thienylacetamido )-3-hydroxvE!ethyl-1 -methylen-1-dethia-3-cephero~4-carbox;ylat
Eine I ö sung-von 1 s0 g Hatriua™7ß-(2'-tliienylacetainido)-3-acetoxymetliyl-1-iDetiiylen-1-cLetliia-3-cepiieHi-4-car'boxylat in 15j,0-ml Wasser wird mit Apetylesterase versetzt» Der pH-¥ert wird auf 650 eingestellt und 15 Stunden ungefähr auf dieser Höhe gehalten. Dann wird die Lösung durch eine Säule gegos- · sen, die ein phenolis-ches Amin (in der Acetatform) enthält, und die Säule wird mit 0,1-molarer Essigsäure, die mit Pyridin auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt worden ist, eluiert. Die aufgefangenen Fraktionen xferden mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, und dieses alkalische Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei man Natrium-Tß-CS'-thienylacet1- amido )-3-hydröxymethyl-1-methylen-1-dethia-3-Gephem-4-carboxylat erhält.
Beispiel 10
liatriuiii-7ß-(2' -thienylacetamido )-3-(pyridinium-methyl )-1 methylen-1-dethia-3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 1,0 g Natrium-7ß-(2'~thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-1-methylen-1-dethia-3-cephem-4-oarboxylat wird auf
-einen pH-Wert von 2,5 eingestellt, mit 8,0 ml Pyridin versetzt ■and dann übemacht bei 45° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird gefriergetrocknet, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung durch ein Polystyrol-Trimethylbenzylammonium-Anionenaustauschharz (43 i° Wasser) geleitet. Ausgewählte !Fraktionen werden mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet, wobei man praktisch reines Natrium-7ß-(2'-thienylacetamido)-3-
' (pyridiniummethyl)-1-inethylen-1-dethia-3-cepheiii-4-carboxylat erhält.
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Beispiel 11 ,
Fatrium-7ß-(2°-thieny!acetamido)=3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol« 2-ylthiom ethyl )-1 -me-thyIen-1 "dethia-^-cephem-^-carboxylat
Ein Gemisch ai2s 0,654 g 7ß-(2'-thienylacetamido^t-methylen-1-dethiacephalosporansäurebenzylester und 0937 ml 5-Methyl-H9 3p4-thiadiazolyl-2-thiol in 10 ml eines Gemisches aus 1 Teil Aceton und 1 2eil Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt und unter Rühren sit 2s0 ml 10-prozentiger Natronlauge versetzt„ Oann wird das Gemisch 100 Stunden in einem zugeschmolzenen Rohr erhitzt raid hierauf im Yakuum eingeengt, wobei man praktisch reines Produkt erhalte .
Wenn man das 5-Methyl-1y3y4~thiadiazolyl«2~thiol durch eine äquimolare Menge N-Methyltetrazolylthiol ersetzt und im übrigen nach dem o-bigen Verfahren arbeitet» erhält man Natrium-7ß-( 2' -thienylacetamido )-=3-(li-inethyltetrazolylthiomethyl )-1 methylen-1-dethia-3-cephem~4-carboxylat0'
Beispiel 12
7ß-Amino-'^-belliZyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7e-Amino=-1-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester
i, 2,2—I)imethyl-4-azidomethyl-1 ,3°dioxolan
15jO5 g 2,2-BiiDethyl~4-chlormethyl-1 s3-dioxolan werden-in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 6,5 g latriumazid versetzt«, Das Gemisch wird Übernacht bei 50 C gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 300 ml Benzol verdünnt und fünfmal mit Wasser gewaschen., Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zu 2,2-Dimethyl-4-azidomethyl-i,3-dioxolaneingedampft.
B. 2?2-Diaethyl-4-aminomethyl-1.,3-diöxolan .
15,7 g 2,2-Dimethyl-4-azidomethyl~T,3~dioxolan werden in 200 ml Benzol gelöst« Nach Zusatz von 1,5 g Platinoxid wird das Gemisch unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm redu-
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ziert j, Ms das uafraroispelrteiiffi elaer BeoTbe die Abwesenheit Ton Azid anzeigt.
Der Katalysator wird abiil-triert und das filtrat eingedampft, und man erhält 2g 2~Dimethyl=4~aminQiBetliyl-1 s3
G. i-CBenzyloxycarbonyldiathylphosphonQ )-methyl=3~azido-4-(232-diinethyl-1,3-dioxolanyl)-n]eth7irlamino-azetidin.-2-on
0^156 g Kalium werden in 10 ml tertοButylalkohol unter Stickstoff gelöst. JJaeh Zusatz von Oj,524 g 2s,2-Diffiethyl-4-aininomethy 1-1,3-dioxolan- wird das Gemisch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. .1 , 722 g 1=(Benzylo3f^earlbonyldiäthylphosphono)-ffi@thyl-3-azido-4-chl©r»asetidin«»2<=on werden in 10 al tert.Butylalkohol gelöst, und die Lösung xclrd im Verlaufe von 15 Minuten zu der oben genannten Lösung zugetropft, worauf man das Gemisch .bei Raumtemperatur rührt, bis eine Probe auf pH-Papier eine neutrale Reaktion zeigt»
Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 3) und dann mit Piiospiiatpufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische Phase tfird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt bei der Chromatographie an Kieselsäuregel i-CBenzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-(2,2-dimethyl--1 f 5-dioxolanyl)-methylaiDino-azet'idin-2-on.
D· i-CBenzyloxycarbpnyldiäthylphosphono 5-methyl-3-azi3o=-4-(N-2,2-dim ethyl-1,3-dioxolanylmethyl)-benzyloxycar'bonylamino-azetidin-2-on .
1,05 g 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-( 2,2-dimethyl-i", 3-dioxolanyl )~inethylamino-azetidin-2-on werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt und mit 0,474 g (3 Äquivalenten) Pyridin versetzt. Nach Zusatz von 0,680 g (2 Äquivalenten) Benzyloxyearbonylch'lorid wird das Gemisch 15 Minuten bei 0° G und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
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wird mit Methylenchloridverdünnt9 einmal mit Phosphatpuffer (pH 7)$, dann mit; Phosphatpuffer (pH 3) und dann wieder mit Phosphätpuffer (pH 7) gewaschen* Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft„ Durch Chromatographie des Rückstandes an 60 g Kieselsäuregel erhält man 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-me thyl-3-azido-4-(H-2 5 2-dimethyl-1 j,3-dioxolanylmethyl )-=benzyloxycar"bonylamino~azetidin=-2-one
So 1~(Benzyloxyearbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4—(H-2,3-dihydroxypropyl)-:bensylo2ycarbonylainino--■ azetidin°2-on · -
1 g 1-(BenzyloxycarTDonyldiäthylphosphono)-inethyl=3-azidö-4-
(ΕΓ-2 j 2-dimethyl-1 y 3-dioxolanylmethyl )-benzyloxycar"bonylaminoazetidin-2-on wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 2 ml Wasser und dann mit O55 ml 7-prozentiger, wässriger Perchlorsäure versetzt. Man lässt das Gemisch
2 1/2 Stunden "bei Raumtemperatur stehen, verdünnt es dann mit
50 ml Chloroform, wäscht einmal, mit Pufferlösung (pH 7), dann mit Kochsalzlösung;, trocknet und dampft eino Als Rückstand erhält man 1-(Benzyloxycarbonyldiathylphosphono)-methyl-3-azido-4-(li-2,3-dihydroxypropyl)-'benzyloxycar'bonylämino-azetidin'-2-on.
1?. 1—(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)»methyl-3-azido-4-
(H-2-hydr oxy-3-ac et oxypropyl) -"benZyloXycarhonylamino- > azetidin-2-on
0,619 g 1-(Benzyloxycarhonyldiathylphosphono)-methyl-3-azido- 4-(N-2,3-dihydroxypropyl)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on werden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt. Hach Zusatz von 0,158 g (2. Äquivalenten) Pyridin und 0,102 g (1,1 Äquivalent) Essigsäureanhydrid wird das Gemisch 15 Minuten bei 0° C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 7), dann mit. Pufferlösung (pH 3) undschliesslieh einmal wieder mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknetund eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphospho-
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no)-metliyl-3-azido-4-(ir~2-liydroxy-3-acetoxypropyl)-benzylo-:^- carbonylaminoazetidin-2-on.
G. 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono )-methyl-3-azido-4-(]tf_2-oxo-3-acetoxypropyl) -benzyloxycarbonylaminoazetidin-2-on i _
0,661 g 1-(Benzyloxycarl)onyldiätliylp]iosphono)-methyl-3-azido-4-(lT-2-hydroxy-3-acetoxypropyl)-benzyloxycarbonylamino-azetiäin-2-on werden in 2 ml Methylenchlorid gelöst. 0,6 g Chromtrioxid werden zu einer lösung von 0,949 g Pyridin in 15 ml Methylenchlorid unter Stickstoff und unter Rühren mit einem Magnetrührer zugesetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man die oben beschriebene Lösung des Alkohols in Methylenchlorid in einem Schuss zusetzt. Man rührt weitere 16 Minuten, dekantiert die lösung von dem schwarzen Rückstand und wäscht den letzteren mit 20 ml Methylenchlorid. Die vereinigte organische Phase wird einmal mit Pufferlösung (pH 3) und dann mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen, sodann getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-(ΙΓ-2-ΟΧΟ-3-acetoxypropyl)-benzyloxycarbonylamino-azetidin~2-on.
H. 7a—Azido-1-(benzyloxycarbonylamino)-dethiace-phalosporansräurebenzylester und dessen 7ß-Azido-Epimeres
0,65 g 1-(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)-methyl-3-azido-4-(N-2-oxo-3-acetoxypropyl)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-•2-on werden in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan unter Stickstoff gelöst, und die Lösung wird mit 0,047 g Hatriumhydrid in Form einer 57-prozentigen Dispersion in Mineralöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Benzol verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 7). und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft h und durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man 7<x-Azido—1-(benzyloxycarbonylamino)-dethiacephalosporansäure-
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"benzylester sowie dessen 7ß-Azido=Epimeres0
Io 7 ß- Amino-1 -(benzyloxycarbony lamino)-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7o£-Amino-1 -(benzyloxycarbonylamino)-dethiacephalosporansäurebenzylester ·
0,800 g 7ß-Azido-1~(benzyloxycarbonylamino)~dethiacephalosporansäuxebenzy!ester werden in 50 nil Benzol gelöst«, Die Lösung wird mit 0,4-00 .g .Platinoxid versetzt und das Gemisch un-
ter einem Wasserstoff druck von 2,8 kg/cm reduziert, bis
eine Probe in ihrem Infrarot Spektrum kein Äzid mehr zeigt.
Der Katalysator wird abfiltriert und das filtrat eingedampft. Man erhält 7S-Amino-1 -(benzyloxycarbonylamino)-de thiaeephalosporansäurebenzylestere -
In ähnliciier Weise wird "7«-Azido-1-(benzyloxycarbonylamino)-dethiacepnalosporansaurebenzy!ester zu 7oc-Amino-1 -(benzyloxyoarbonylainino J-dethiacephalosporansäurebenzylester reduziert.
B e i s ρ ie 1 15 . ·
7ß-(2-ThienylacetamidO)-1-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester
0*479 g 7ß-Amino~1-(benzyloxycarbonyl)»dethiacephalosporansäurebenzylester werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt und mit 0,160 ml Pyridin und 0,160 g Tliieny!acetylChlorid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° C gerührt, dann
mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 7), dann mit Pufferlösung (pH 3)-und dann wieder mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und
eingedampft, und der Rückstand ergibt bei der Chromatographie an Kieselsäuregel 7ß-(2-Thienylacetamido)-1-benzyloxycarbonylamino--deth±acephalosporansäürebenzylester*
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Beispiel 14
7g-(2~Ttileiiylacetaiaido)°-1--aminoaethiacepiialosporaiisäure
0,400 g 7ß-(2-'Dhienylacetaniido)--1-'benzylöxycarbonylaiQinodeihiacephalosporansäurebenzylester werden in 5 ffll· Dioxan gelöst, und die lösung wird mit 2 ml Wasser versetzte Nach, Zusatz von 0,400 g 10 fo Pd/G (Bolhofers Katalysator) wird das Gemisch 1 Stunde bei einem Wasserstoff druck'von 2,8 kg/cm reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Piltrat und die Wasehflüssigkeiten v/erden mit Chloroform extrahiert, und die wässrige Phase wird gefriergetrocknet. So erhält man 7ß-"(2-Thienylacetamido)-1-aminode~ thiacephalosporansäure.
B_ e i s ρ i e 1 15
7a-(4~liitrobenzaliiDino )-1 -»benzyloxycarbonylamino-dethiacepha-losporansäurebenzylea'fcer
0,489 g 7a-Amino-1-(benzyloxycarbonylamino)-dethiacephälosporansäurebenzylester werden in 20 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 0,151 g p-Nitrobenzaldehyd versetzt. Nach Zusatz von 3 g wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Durch Eindampfen des Piltrats erhält man 7cc-(4-lTitrobenzaliminoi-i-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester.
Beispiel 16
7ß-(4-Hitrobenzalimino)-1-benzyloxyearbonylamino-dethiaeephalosporansäurebehzylester und 7a-(4-liitrobenzaliniino)-i-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester
0,612 g 7a-(4-Nitrobenzalimino)-1-bensyloxycarbonylaminodethiacephalosporansäurebenzylester werden in 25 ml wasserfreiem lEetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst, und die Lösung wird auf -78° C gekühlt. Im Verlaufe von 2 Minuten werden 0,5 ml Biner 2-molaren Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch, aus Benzol und Diäthyläther zugetropft* Das Gemisch
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wird weitere 2 Minuten gerührt, worauf man im Verlaufe von 3· Minuten 20 ml DiinethyIformamid und dann 0,'066-g" Essigsäure und 0,100 ml Wasser in 5 ml Tetrahydrofuran zutropfto Das Reaktionsgemiseh wird mit Benzol verdünnt, einmal mit Phosphatpuffer (pH 7) und dann mit Wasser und schliesslich viermal mit Kochsalzlösung gewaschen«, Die organische Phase wird getrocknet und zu einem Gemisch aus 7ß-(4-Nitrobenzalimino)-1 -benzyloxycarbonylamino-de thiaeephalosporansäur ebenzyles ter und seinem C-7-Epimeren eingedampft»
Beispiel 17
7ß-Amino-1-i>enzyloxycarl3onylamino-=dethiacephalosporansäurebenzylester und 7a-Amino-1-benzyloxycarbonylamino-'dethiacephalosporansäurebenzylester , ■
0,198 g 2,4-Dinitropheny!hydrazin und O9190 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden zu 5 ml Äthanol zugesetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt. 0,61-2 g des Gemisches aus 7ß-(4-litroienzalimino)-1~benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und dem C-7-Epimeren desselben werden in 2 ml Äthanol gelöst* und die Lösung wird zu dem oben genannten Gemisch zugesetzt, worauf man 1/2 Stunde rührt. Der orangefarbene feste Stoff wird abfiltriert und das Pil trat unter vermindertem Druck eingedampft,, Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Phosphatpufferlösung (pH 8) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7ß-Amino-1—benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester sowie das C-7—Epimere desselben. '
Be Is.ρ 1 el 1β
7ß_(2-Thieny!acetamido^-i-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7a-(2-Thieny!acetamido)-1-benzyloxycarbonylainino-dethiacephalosporansäurebenzylester
Das Gemisch aus. 7ß-Amino-1-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und dem C-7-Epimeren desselben wird mit-Thienylacetylchlorid und Pyridin acyliert, wie es für das 7ß-Isoinere beschrieben wurde, und das so erhaltene Gemisch
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wird an Kieselsäuregel chromatographiert. So erhält man 7ß-(2-Thienylacetamido)-1-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7cc-(2-Thienylacetamido)-1-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester.
Beispiel 19 7ß-(2-Thienylacetainido)-1-:methylainino-dethiacephalosporansäure
0,524 g 7ß-(2-Thienylacetamido)-1-amino-dethiacephalosporansäure werden in 4,5 ml Essigsäure gelöst, worauf man 2,5 ml Wasser, 0,4 g 35-prozentige Formaldehydlösung und 0,3 g Platinoxid zusetzt und das Gemisch 1/2 Stunde unter einem Wasser-
stoffdruck von 2,8 kg/cm reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Eiltrat gefriergetrocknet. So erhält man 7ß-(2-Thienylacetainido)-1-niethylamino-dethiacephalosporansäure.
Beispiel 20
eis- und trans-i-Ci-Benzyloxycarbonyl^-ehlormethyl^-acetoxy-prop-1-enyl)-5-azldo-4-ch.lorazetidin—2-on
Eine Lösung von 388 mg 7-Azidocephalosporansäurebenzylester (Gemisch aus den.G-7-Epimeren) in 10 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird mit einer Lösung von 2,2 Äquivalenten Chlor in Methylenchlorid versetzt. Nach 0,5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben, und man erhält ein Gemisch aus eis- und trans-1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-chloriDethyl-3-acetoxy-prop-1-enyl)-3-azido-4-ehlorazetidin-2-on.
,B e i s ρ i e 1 21
7a—Azido-i-benzylamino-dethiacephalospöransäurebenzylester und 713-Azido-i-benzylaroino-dethiacephalosporansäurebenzylester
Eine Lösung von 107 mg (1 Millimol) Benzylamin in 2 ml Ν,Ε-DimethylforiDamid wird zu einer Suspension von 276 mg . (2 Millimol) Kaliumcarbonat in 5 ml ^^-Dimethylformamid zugesetzt, die 427 mg (1 Millimol) i-Ci-Benzyloxycarbonyl^-chlor-
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»ethyl—3-acetoxy-prop-1 -enyl) -3-azid o-4-chlor-aze tidin-2 -on enthält. Das Reaktionsgemiscli wird überaacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann auf 100 g Eis gegossen. Die organischen Stoffe werden fünfmal mit je, 20 ml eines Gemisches aus gleichen !Teilen Äther und Petroläther extrahiert. Hach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus' den Extrakten und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat erhält man einen Bückstand, der bei der Chromatographie an Kieselsäuregel Ta-Azid.o-i-benzylamino-dethiaceph.alosporansäurebenzylester tind 7ß-Azido-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester ergibt.
Beis pie I 22
7oc-Azido-1 -metnylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester Jund 7ß-Azldo-1—meth7)rlamino-dethlacephalosporensäurebenzylester
Eine Lösung von 1 Äquivalent Methylamin in wasserfreiem Η,Ν-Dimethylformamid wird zu einer Lösung von 427 mg (1 mMol) 1 -(1-Benzyloxycarbonyl-2-chlormethyl-3-acetoxy-prop-1 -enyl )-3-az'ido-4-chlor-azetidin-2-On in 5 ffll N,N-Dimethy!formamid zugesetzt, die 2 Äquivalente Kaliumcarbonat enthält. Das Reaktionsgemisch wird einen !Dag bei Raumtemperatur unter Stick- : stoff gerührt, in eiskaltes Wasser gegossen und mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand, den man nach dem Äbtreiben des Lösungsmittels erhält, wird an Kieselsäuregel chromatographiert. So erhält man 7α-Azido-1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7ß-Azido-1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester.
B ei s ρ i el 23
7cc-Amiilo-1-ben.zylamino-dethiacephalosporansäurebenzylesteΓ
246 mg 7a-Azido-1-benzylaminö-dethiacephalosporansäurebenzylester werden in Benzol unter Verwendung von 59 mg Platinoxid als Katalysator bei Atmosphärendruck mit VTasserstoff redu-
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ziert, bis die Azidbande verschwindet. Der Katalysator wird allfiltriert und mit Benzol ausgewaschen. Durch Abtreiben des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man 7<x-Amino-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester.
In ähnlicher Weise wird 7a-Azido-1-methylamino-det]iiacephalosporansäurebenzylester zu 7a-Amino-1~nietliylainino-dethiacephalosporansäurebenzylester reduziert.
In analoger Weise wird 7ß-Azido-1-benzylaniino-dethiacephalosporansäurebenzylester zu 7ß-Amino-1-benzylamino-dethiacephalosporansäure reduziert.
Ebenso wird 7ß-Azido-1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester zu 7ß-Amino—1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester reduziert.
Beispiel 24 "
7a-p-Hitrobenzaldimino-1-benzylainino~dethiacephalosporansäurebenzylester
Eine lösung von 152 mg (1 mMol) p-Nitrobenzaldehyd in 4 ml Ch.loroform wird nit einer Lösung von 435 mg (1 mMol) 7a-Amino-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester in 6 ml Chloroform versetzt. Hach Zusatz von 1,5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Gemisch 2 Stunden gerührt. Der feste Stoff wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Durch Abtreiben des Lösungsmittels aus dem Piltrat erhält man 7a— p-Ultrobenzaldimino—1— benzylamino—dethiacephalosporansäurebenzylester.
In ähnlicher Weise erhält man durch Kondensation von 7a~Amino-1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester 7a-p-Nitrobenzaldimino—1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester.
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Beispiel 25
7α-p-lTitrobenzaldimino-1—benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7ß-liitrobenzaldimino<-1-benzylainino-dethiacephalosporansäurebenzylester ____
Eine lösung von 523 mg 7cc-p-Mtrobenzaldimino-1-benzylaminode thiac ephalosp or ansäur ebenzy !ester in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff hei -78° C mit 0,435 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium versetzt. Dann setzt man langsam 10 ml H,K-Dimethylformamid und hierauf ein Gemisch aus 30 μΐ Wasser und 76 μΐ Eisessig in 2 ml Tetrahydrofuran zu. Man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser und Kochsalzlösung. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält.man ein Gemisch des Ausgangsmaterials mit seinem C-7-Epimeren.
In ähnlicher Weise erhält man ein Gemisch der als Ausgangsstoff verwendeten Schiff'sehen Basev und ihres C-7-Epimeren aus 7oc-p-Hitrobenzaldinrino-1 -methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester.
Beispiel 26 .
7a-Amino-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7ß-Afflino-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester
Eine Lösung von 198 mg (1 mMol) 2,4-Dinitrophenylhydrazin in 10 ml Ithanol wird zu 190 mg (1 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt und das Gemisch 0,5 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 523 mg (1 mMol) 7-pr-Hitrobenzaldimino-i—benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester (Gemisch aus den C-7-α- und -ß-Epimeren) in 10 ml Äthanol zu. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird. in tOQ ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung zweimal mit je 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 7-Amino-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester (C-7-α- und -ß-Epimere). ·
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In ähnlicher Weise erhält man das C-7-Epimerengemisch von 7-Amino-i-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester aus ^-p-lJitrobenzaldimino-i-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester (Gemisch, aus den C-7-oc- und -ß-Epimeren).
Beispiel 27
7ß-Thienylacetamido-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7a-Thienylaoetainido-1-'benzylamino-det]iia-
cephalosporansäurebenzylester
143 μΐ (2 mMol) Pyridin werden zu einer eiskalten Lösung von 435 mg (1 mMol) eines Gemisches der C-7-Epimeren von 7-Aminoi-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester in 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach dem Zutropfen von 134 μΐ (1 mMol) Thienylacetylchlorid wird das Gemisch 30 Minuten b.ei 0 C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser,
20 ml Pufferlösung (pH 2) zum Entfernen überschüssiger Base und dann mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man 7ß-Thienylacetamido-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7cc-Thienylacetamido-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester.
In ähnlicher Weise erhält man durch Acylieren eines Gemisches der C-7-Epimeren von 7-Amino-i-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und anschliessende Chromatographie 7ß-ThienyIacetamido-1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester und 7α-Thienylacetamido-1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester.
In analoger Weise liefert die Acylierung von 7ß-Amino-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester mit Thienylacetylchlorid 7ß-Thienylacetamido-1-benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester.
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Durch. Acylieren von 7ß-Amino-1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester mit Thienylacetylchlorid erhält man 7ß-Thienylacetamido-i-methylaminQ-dethiacephalosporansäurebenzylester.
Beiaialel 28
Natrium-7ß-thienylac etamido-1 -amino-de thiac ephalo sporanat
203 mg 7ß-ThienylaGeta:ffiido-1 -benzylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester werden in einem Gemisch, aus Dioxan und Wasser unter Verwendung von 50 mg 10-prozentigem Palladium auf Kohle als Katalysator unter einem Wasserstoffdruck von 3·, 15 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit einem Gemisch aus Dioxan und Wasser ausgewaschen. Das Piltrat wird eingeengt und mit 1 Äquivalent Natriumbicarbonat versetzt. Die Lösung wird gefriergetrocknet, und man erhält ]Jatrium-7ß-rthienylacetamido-1 -amino-decephalosporanat.
In ähnlicher Weise wird ^a-Thienylacetamido-i-benzylaminodethiacephalosporansäurebenzylester durch Hydrieren in 7o-Thienylacetainido-1 -amino^dethiacephalosporin übergeführt, welches nach dem neutralisieren und Gefriertrocknen das Natriumsalz ergibt.
Beispiel 29
Natrium-7ß-thienylac etamido-1-IBe thylamino-de thiac ephalösporanat : ' - -'
.483 mg (1 mMol) 7fi-5hienylacetamido-1-methylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester werden in 10 ml Dioxan gelöst, und die lösung wird mit einer Lösung von 84 mg (1 mMol) Na- · triumbicarbonät in 2 ml Wasser und mit 50 mg 10-prozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird unter einem Wasserstoff druck von 3i 15 kg/cm 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wird afefiltriert und iit 5 ml Dioxan und 5 ml Wasser ausgewaschen. Das Piltrat liefert beim Gefriertrocknen Batriuin-7ß-thienylaeetainido-1 -me thylamino-de thiacephalosporänat. . -
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In ähnlicher Weise wird Ta-Thienylacetamido-i-metliylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester durch Hydrogenolyse und Neutralisation in liatrium^a-thienylacetamido-i-methylaniino-dethiacephalosporanat übergeführt.
B e i 3 ρ i e 1 30
Natrium^fl-tteenylacetaroido-i-rorroaroido-dethiacephalosporanat
379 mg (1 mMol) 7ß-Thienylacetamido-1-amino-dethiacephalo- sporin werden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 72 μΐ (1 mMol) trockenem Pyridin und 96 mg (1 mMol) N-IOrmylimidazol versetzt. Das Reaktionsgemiseh wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Pufferlösung (pH 2) und hierauf ait Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem »Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgetrieben. So erhält man 7ß—Thienylacetamido— 1-fonnamido-dethiacephalosporin, welches durch Neutralisation mit Hatriuabicarbonat und Gefriertrocknen in Natrium-7ß->thienylacetaaido-1 -formamido-dethiacephalosporanat übergeführt wird. ".
Beispiel 31
al-7ß-(2-!Ehienylacetamido)-1-oxa-dethiacephalosporansäiirethblt \ '
0f5 al Oialsäurechlorid und 0,02 ml Dimethylformamid werden unter Rühren au einer Suspension von 1,04 g dl-^ß-CS—SOhienylacetamido)-1-oxa-dethiaeephalosporansäure in 75 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgeolsch wird 20 Minuten bei RaumteBperatur gerührt, wobei nan eine orangefarbene Lösung erhält. Das Lösungsmittel und das überschüssige Qxalsäurechlorid werden im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird ■it trockenes Benzol verdünnt und im Vakuum eingedampft. So erhält man das rohe Säurechlorid.
Dae Säurechlorid wird in 40 ml trockenem Methyienchlorid gelöst und die lösung mit 1,45 g p-Methoxybenzylalkohol und
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0,61 g dl-et-Pinen versetzt. Die lösung-Wird 40 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt. Uach dem Abdampfen des Lösungsmittels im "Vakuum hinter "bleibt ein dunkles Öl, welches an 75 g Kieselsäuregel chromatographiert wird. Durch Eluieren mit 20-prozentigem ithylace tat in Benzol erhält man dl-7ß-(2-Thienylacetamido i-i-oxa-dethiacephalosporansäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel 32 , ..
dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-1-oxa-dethiaeephalosporansaure-p-methoxybenzy!ester ...--.- ... ,,: ; __
2,6 ml einer 2,3-molaren LösunCg von Phenyllithium und 5 ml wasserfreies Methanol werden unter Rühren und unter Stickstoff zu 50 ml eiskaltem wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die so erhaltene lösung wird mit einem Gemisch aus ^ festem Kohlendioxid und Aceton auf -78° G gekühlt und mit einer lösung von 1,00 g dl-^ß-C^-ThienylacetamidöO-i-oxa-dethiacephalosporansäure-p-methoxybenzylester in 15 ml trocke- · nem Tetrahydrofuran versetzt.· Nach 2 Minuten langem Rühren wird das kalte Reaktionsgemisch mit 0,29 ml tert.Butylhypochlorit versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Dann setzt man 5.ml Eisessig zu und engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die lösung mit verdünnter wässriger Natriumthiosülfatlösung, wässriger ITatriumbicärbonatlÖsung und gesättigter Kochsalzlösung gewascheni Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und. im Vakuum eingedampft. Man erhält dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-1-oxa-dethiacephalosporansäure-p-methoxybenzylester.
B e i s pie 1 33 .
IratΓium-dl-7α-fflethoxy-7- (2-thienylacetamidö) - T- oxa-de thiacephalosporanat - . . - *
Ein eiskaltes Gemisch aus 0,86 g dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido )-1-oxa-dethiacephalosporansäure-p-methoxyben2ylester und 4 ml Anisol wird mit 20 ml eiskalter Trifluoressig-
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säure versetzt. Oas Gemisch wird umgeschwenkt, um es homogen zu machen, und 3 Minuten auf 0° C gehalten. Dann wird die Trifluoressigsäure im Vakuum bei 0° C abgedampft und der Rückstand im Vakuum auf 35° G erwärmt. Oas hinterbleibende öl wird.mit 50 ml Wasser, die 1,35 g Natriumbicarbonat enthalten, verdünnt und zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Der wässrige Teil wird mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,6 angesäuert und dreimal mit je 25 ml Äthylacetat extraliiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-1-oxadethiacephalosporansäure erhält.
0,41 g der freien Säure werden 20 Minuten in 30 ml Wasser mit O,O9 g Hatriumbicarbonat verrührt» Das Gemisch, wird zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, im Vakuum eingeengt, um das gelöste Äthylacetat zu entfernen, und gefriergetrocknet. So erhält man Natriumdl-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-1-öxa-dethiacephalosporanat.
Beispiel 34
]&lium-dl-7a-methoxy-7-(2-thieny!acetamido)-3-hydroxymethyl-1*-oxa-dethiaceph-3-em-4-carboxylat
Eine Lösung von 0,41 g Natrium-dl-7a-methoxy~7-(2-thieny1-acetamido)-1-oxa-dethiacephalosporanat in 13 ml Citrusacetylesterase wird in einem Thermostatenbad bei 30° C gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch zeitweiligen Zusatz von 1n Natronlauge auf 6,7-0,1 gehalten. Nach
16 Stunden bei 30° C hat sich die Geschwindigkeit des Basenzusatzes sehr verringert, und die Reaktion wird zum Stillstand gebracht. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gebracht, mit 4,5 g pulverförmigem Kochsalz "versetzt und gerührt. Die dünne Suspension wird mit 20 ml Äthylacetat überschichtet und unter starkem Rühren mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,1 angesäuert. Die Schichten werden getrennt, und die wäss-
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rige Schicht wird zweimal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann mit 50 ml Wasser unterschichtet. Unter starkem Rühren wird das Gemisch durch Zusatz von 6n Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,4 eingestellt. Die Wässrige Phase wird abgetrennt, durch Abpumpen im Vakuum von dem gelosten Ithylacetat befreit und gefriergetrocknet. Man erhält Kalium-dl-7a-methoxy-7-( 2-thienylacetamido )~3-hydroxymethyl-1-os:a-dethiaceph-3-em-4--carboxylat. .
Bei, spiel- 35
Natrium-dl-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-1-oxa-dethiaceph-3-em-4-carboxylat
0,27 g Kalium-dl-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-1-oxa-dethiacephT-3-em-4-carboxylat werden in 8 ml 0,05-molarem'Phosphatpuffer (pH 7) gelöst* Die wässrige Lösung wird mit 8 ml Äthylacetat überschichtet, im Eisbad gekühlt und unter starkem Rühren mit 2,5n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,2 angesäuert. Die.Schichten werden getrennt, und-die wässrige Schicht wird zweimal mit je 8 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte Äthylacetatlösung wird mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxymethy1-1-oxa-dethiaceph-3-em-4-carbonsäurea
Diese freie Säure wird in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Stickstoff mit Hilfe eines Gemisches aus festem Kohlendioxid und Tetrachloräthan auf -40° C gekühlt. Mit einer Injektionsspritze werden 0,07 ml Chlorsulf onylisocyanat zu der Lösung zugesetzt,, Das Gemisch wird 4 Stunden bei =40° C gerührt und dann bei der gleichen Temperatur mit 1,2 ml 0,1-molarer Phosphatpufferlösung (pH 7) versetzt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgetrieben und der nasse Rückstand mit 8 ml 0,1-molarer Phosphatpufferlösuad CpH 7) und 8 ml Äthylacetat versetzt* Das Gemisch, wird
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1 Stunde "bei Baumtemperatur gerührt. Dann wird der pH-Wert der wässrigen Schicht mit 2,5n Natronlauge und 5-prozentiger wässriger Trinatriumphosphatlösung auf 8 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 8 ml 0,1-molarer Phospliatpufferlösung (pH 7) extrahiert. Die vereinigte wässrige lösung wird mit 2,5n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,3 angesäuert und zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. So erhält man dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylaoetamido)—3-carl^aπloyloxymethyl-1-oxa-dethiaceph-3-eπl-4-carbonsäure.
Ein Teil der freien Säure wird -in Wasser gelöst, welches 1,05 Äquivalente Natriumbicarbonat enthält. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, im Vakuum von gelöstem Äthylacetat befreit und gefriergetrocknet. So erhält maxi Watriumdl-7a-methoxy-7-(2-thieny!acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-1-oxa-dethiaceph^-em^-carboxylat.
Beispiel 36
dl^a-Me^hylthio^-C^-thienylacetamidoJ-T-oxa-dethiacephaloaporansäure-p-methoxy"benzylester -
Eine Lösung von 0,50 g-dl-7ß-(2-Thienylaeetamido)-1-oxa-de-■fchiacephalosporansäure-prmethoxybenzylester in 25. ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff und unter Kufax-sn mit Hilfe eines Gemisches aus festem Kohlendioxid und Aceton auf —78 C gekünlt. Die kalte Lösung wird zunächst mit 0,44 ml 2,3-molarer Phenyllithiumlösung und nach 2 Minuten mit 0,14 ml tert.Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgeinisch wird auf —17° C erwärmt und mit einer Lösung von 0,10 g Methylmercaptan in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Bann wird das Beaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst» Die Lösung wird mit verdünnter wässriger Natriumthiosulfatlosimg» alt Wasser und mit
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gesättigter Kochsalzlöslang gewaschen, über Magnesitimsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch chromatographische Eeinigung des Rückstandes an Kieselsäuregel erhalt man dl-7a-Methylthio-7-(2-thienylacetamido)-1-oxa->dethiacephalosporansäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel 37 '
Natrium-dl-7ß-methylthio-7-(2-thienylacetamido)-1-oxa-dethiacephalosporanat
7 9 5 ml eiskalte Trifluoressigsäure werden zu einem eiskalten Gemisch aus 0,33 g dl-7a~Methylthio-7-(2-thienylacetamido)-1-oxa-dethiacephalosporansäure-p-methoxybenzylester und 1,5 ml Anisol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch .Umschwenken homogen gemacht und 5 Minuten auf 0° C gehalten» Dann wirdj die Trifluoressigsäure im Vakuum "bei 0? G abgetrieben und der Rückstand'im Vakuum auf 30° C erwärmt. Das so erhaltene öl wird zwischen 4-0· ml Wasser, die 0,50 g Hatriumbicarbonat enthalten, und 20 ml Methyl en Chlorid verteilt«, Die wässrige Phase wird abgetrennt, auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält dl-7cc-Methylthio-7-( 2-thienylaeetamido )-1 -oxa-dethiacephalosporansäure.
Die freie Säurejwird 15 Minuten bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,05 g Hatriumbicarbonat in 20 ml Wasser verrührt. Das Gemisch wird zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, und durch Gefriertrocknen erhält man liatrium-dl-7a-methylthio-7-( 2-thienylaeetamido )-1— oxa-dethiaeephalosporanat.
B e i s -p i e 1 3β ■■,".:
7ß-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5~thiomethyl)-1-oxadethia—3-cephem-*4—carbonsäure
Zu einem Gemisch aus 1 g 7 ß-lmino-i-oxä-dethiacephalosp or ansäure, 10 ml Wasser und 5 ml Aceton wird Katriumbicarbonat zu-
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gesetzt, bis der pH-Wert der Lösung 7,9 "beträgt. Dann setzt man eine lösung von 1 1/2 Äquivalenten 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol in 10 ml Aceton zu und hält das Reaktionsgemisch 3 Stunden in einem Wasserbad von 80° C. Dann wird das Gemisch, auf 10° C gekühlt und der pH-Wert mit 6n Salzsäure auf 3,9 eingestellt. Es kristallisiert 7ß-Amino-3-(2-methyl-1, 3»4-thiadiazolyl-5-thioInethyl)-1-oxa-detllia-3-cepheIn-4-aus; das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
7i3-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5-thiomethyl)-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure wird nach dem obigen Verfahren aus 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol anstelle von 2-Methyl-,1,3,4—thiadiazol-5-t]aiol hergestellt.
Beispiel 39
7ß-(D-2-Phenyl-2-hydroxyacetamido)-3-(1-methyl-1,2,1i,4-tetrazolyl-5-thiomethyl)-1-oxa-dethia-^-cephem^-carbonsäure
ElnerLösung von 10 mMol 7ß-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5-thiomethyl)-i-oxa-dethia^-cephem^-carbonsäure in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton mit einem Gehalt von 5 g Natriumbicarbonat werden bei 0 C 20 mMol D-Phenyl-f ormyloxyacetylchlorid in 40 ml Aceton zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0° C und 2-stündigem Rühren bei 25° G wird das Aceton im Vakuum abgesaugt und die wässrige lösung zu 100 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat zugesetzt. Der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt und die Äthylacetatschicht mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird 3 Stunden in 50 ml Wasser, die 2,5 g Natriumbicarbonat enthalten, gerührt und der pH-Wert dann bei 0 G mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die 7ß-(D-2-Phenyl-2-hydroxyacetamido)-3-(1-metliyl-T,2,3,4-tetrazolyl-5-thiomethyl)-1-oxa-dethia-3-cephem-4-carbonsäure wird mit Äthylacetat extrahiert und durch Trocknen der Lösung mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.
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15 301 T .
Beispiel 4-0
7ß-(2-TetrazolylacetaiBido)-3-(2-methyl-l ,3,4-thiadiazolyl-5-th.ioiiietIiyl)—1-oxa-dethia-3-ceph-em-4-car"bonsäure
Eine lösung von 10 mMol' 7ß-Amino-3-(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazolyl-5-thiomethyl)-1-oxa-dethia~3-cephem-4-earbonsäure in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton mit einem Gehalt von 5 g Natriumbicarhonat wird bei 0° C mit 20 mMol 2-Tetrazolacetylchlorid in 40 ml Aceton versetzt. Uach 1-stündigem Rühren bei 0° C und 2-stündigem Rühren bei 25° C wird das Aceton im Vakuum abgesaugt und die wässrige Lösung zu 100* ml Wasser und 200 ml Äthylacetat zugesetzt. Der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 2 eingestellt und die Ithylacetatschicht abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 7ß-(2-Tetrazoly!acetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazo*- lyl-5-thiomethyl)-1-O2a=dethia-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 41
7-(2 '-ThienylacetamidoJ^aHEethoxy-i-methylen-i-dethiacephalosporansäurebenzylester -
Stufe A: 7-Benzaldimino-7-brom-1-methylen~1-dethiacephalo- sporansäurebenzylester :
527 mg 7ß-Benzaldimino-1-methylen-1-dethiacephalosporansäurebenzylester werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Bei -78° C werden unter Stickstoff 0,435 ml einer 2s3-molaren Lösung von Phenyllithium zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei -78° C gerührt. Bann setzt man eine Lösung von 0,2 g ΪΓ-Bromsuccinimid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 25U. Man entfernt das Kühlbad und lässt das Reaktionsgemisch sich auf 0° C erwärmen. Bas-Lösungsmittel wird unter vermindertem Brück abgetrieben und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit Phosphatpuff er! ö sung (pH 7) und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 12 ml eingeengt. Biese Lösung von 7-Ben3aldiminO"7~bi:ojB-1"methylen~1~dethiacephalosporansäurebenzylester wird unmittelbar in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt«, . .
. -.85 -■"
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15 301 Y
Stufe B: T-Benzaldimino-Ta-methOxy-i-metliylen-i-dethia-
eephalosporansäurebenzylester
0,2 g Silberoxid werden in 20 ml Methanol suspendiert. Die in Stufe A erhaltene Lösung des 7-Bromderivats wird im Verlaufe von 10 Minuten zu der Silberoxidsuspension zugetropft. Das Eeaktionsgemisch wird dann noch 15 Minuten gerührt. Die Silbersalze werden abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird zweimal mit Phosphatpufferlösung (pH 7) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 7-Benzaldimino-7a-methoiy-1-methylen-i-dethiacephalosporansäurebenzylester.
Stufe C: 7~(2·-Thienylacetamido)-7<x-methoxy-1-methylen-1-dethiacephalosporansäurebenzylester
50 mg 7-Benzaldimino-7α-methoxy-1-methylen—1-dethiacephalosporansäurebenzylester werden in 4 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt und mit 0,08 ml Ihienylacetylchlorid versetzt. Dann setzt man 0,4 ml einer Lösung von 1 ?C Wasser in Tetrahydrofuran zu und rührt das Gemisch 2 Minuten bei 0° C. Hierauf werden im Verlaufe von 30 Minuten 0,2 ml Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemische wird mit Hiosphatpufferlösung (pH 2), dann mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von 2-prozentigem Methanol in Chloroform zum Sluieren gereinigt. Man erhält 7-(2*-Thienylacetamido)·»?««· eetlaoxy-1 -methylen—1 -dethiacephalosporansäurebenzylester.
Beispiel 42
7ß-Phenylac etamido-7-me thoxy-1 -me thylen-1 -de thiac ephalo— sporansäurebenzylester
0,14 g 7-Benzaldimino-7a-methoxy-1-methyien-1-dethiacephalosporaneäurebenzylester werden in 6 nl Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird mit 1 ml Wasser und dann sit 0,025 g MCl2 Tereetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei
- 86 -
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15 301 T
Raumtemperatur abgetrieften. Der Rückstand wird mit Petroläther verrührt und das lösliche Material verworfen. Der Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen -und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand enthält die 7-Amino-Metallkompiexverbindung und wird in 4 ml Methylenchlorid aufgenommen., auf 0 G gekühlt, mit O9142 g Pyridin und dann mit 0,042 ml Phenylacetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° C gerührt v dann mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 2) und dann mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt durch Dünnschichtchromatographie gereinigt. .
B e i sp i e 1 43 ■
1 =· ( Benzyloxyc arbonyldiäthylpho sphono )-me thyl-3~azido-4-(2t°oxo)-propyloxy-2-azetidinon
O9860 g 1 -(Benzyloxycarbonyldiäthylphosphono)~methyl-3-azido-4-chlor-2-azetidinon werden in 8 ml Hydroxyaceton gelöst, und die Lösung wird! mit 0*800 g Silberfluorborat versetzt und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuss an Hydroxyaceton wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und filtriert. Das Piltrat wird einmal mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an 45 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 50-prozentigem Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel erhält man 0,231 g i-(Benzyloxycarhonyldiäthylphosphono)-methyl^-azido^-^S'-oxoJ-propyloxy^-azetidinon als Gemisch aus dem eis- und dem trans-Isomeren. _
IRs 4,74 (Azid); 5,62 (ß-Lactam)j 4,75 (Ester- und Ketoncarbonyl); -
- 87 -
40 9820/1158
15 301 Y . 9t
HHE: T2,66 (C6H5-); 4,75 (C6H5-CH-); 5,0-6,1 Multiplette (ß-Lactam, C-CH0-O- und 0-CH9-CH,-Protonen);
0
7,85 (CH,-C-); 8,73 (ΟΗ,-CHp).
Beispiel 44
eis- und trans^-Benzyloxycarbonyl^-methyl^-azido-i-oxa-
dethia-3-cephem '
0,468 g eis- und trans-i-(Benzyloxycarbonyl-diäthylphosphono)-nethyl-3-azido-4-(2f-oxo)-propyloxy-2-azetidinon werden in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan unter Stickstoff gelöst, und die Lösung wird mit 0,047 g Natriumhydrid (in Form einer 57-prozentigen Dispersion in Mineralöl) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird einmal mit Pufferlösung (pH 7) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand durch Cnroma-fcograpnie an Kieselsäuregel unter Verwendung von 10-prozentigem 'Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält eis- und trans-4-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-7-azido-1-oxa-dethia-3-cephem.
Iß: 4,72 (Azid); 5,60 (ß-Iactarn); 5,80 (Estercarbonyl); 6,09 (C=C).
Beispiel 45
eis- und trans-4-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-7-amino-1-oxadethia-3-cephom . ,
0,300 g eis- und trans^-Benzyloxycarbonyl^-methyl^-azido-1-oxa-dethia-3-eephem werden in 20 ml Benzol gelöst, die Lösung wird mit 0,150 g Platinoxid versetzt und das Gemisch 1/2 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Mitrat eingedampft. Man erhält eis- und trans^-Benzyloxycarbonyl^- methyl-7-amino-1-oxadethia-3-cephem.
- 88 -
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Beispiel. 46
4-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-7a~(D-a-azido)-phenylacetamido-1->oxadethia-3-cephem und 4-Benzyloxyearbonyl-3-methyl-7ß-(D-tt-azido)-phenylaeetainido-1-oxadethi'a-3-cephem
0,274 g eis- und trans^-Benzyloxycarbonyl^-methyl^-aminoi-oxa-dethia-3-cephem werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt. Nach Zusatz von 0,195 g D-ot-Asidophenylacetylchlorid und 0,196 g Pyridin wird das Gemisch 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit Phosphatpuffer (pH 7), dann mit Phosphatpuffer (pH 3) und dann noch einmal mit Phosphatpuffer (pH 7) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt· Man erhält 4-Benzylosycarbonyl-3-methyl-7a~(D-a-azido)-phenylacetasaido-1 -oxadethia-3-cephem und 4-BenzylQxycarbonyl-3-methyl-7ß-(D~«-azidö)~phenylaeetamido-1-oxadethia-3--cephem.
Beispiel 47 - .
3-Metayl—7ß-(D-a-amlno)-phenylacetamido-1~oxadethia~3-cephem-4—oarbonsäure
0,150 g 4-Benzyloxycart>onyl-3-m@thyl-7ß-(D-«-azido}~phenylaeetamido-1-oxadethia-3-cephem werden in 5 ml Diöxan gelöst, und die Lösung wird zunächst mit 5 ml Wasser und dann mit 0,075 g 10 i> Pd/C (Bolhofer-Eatalysator) versetzt. Das Gemisch wird 1/2 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 298 kg/cm reduziert« Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat gefriergetrocknet. So erhält man 3-Methyl-7ß-(B-oc-amin© 5-phenylacetamido-i -oxadethia-3-s@phem-4-carbonsäure.
Beispiel 48
4-Pentenoylcfllorid
Zu eimer Lösimg von 10 g (ö,1 Mol) technischer 4-Pentensäure in 40. ml Äther wird langsam eine Lösung von 10 lai Oxalsäure-
- 89 -
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Chlorid in 10 ml trockenem Äther zugetropft. Nach 0,5 Stunde hört das Aufbrausen auf. Nach weiterem 3-stündigem Rühren wird das Re akti ons gemisch, langsam destilliert, wobei man 92 i» 4-Pentenoylchlorid erhält; Kp. 126-129° C. HME: (CDCl5) <f : 2,51 (m, 2H, =C-CH2-)
3,00 (t, 2H, O=C-CH2-) 4,90 - 6,20 (m, 3H, CH2=CH-)
IR: (PiIm) Xx 5,55 ( >C=0)
6,06 (>C=C<)
Beispiel 4-9 1-DiagQ-5~hexen-2-on
Eine Lösung von Diazomethan in 1000 ml Äther wird aus 0,75 jMol Ü-Hitrosomethylharnstoff hergestellt. Zu dieser auf 5 C gekühlten Lösung wird eine Lösung von 0,1 Mol 4-Pentenoyl chlor id in 100 ml trockenem Äther zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird durch Aluminiumfolie vor der Einwirkung des Lichts geschützt und tibernacht hei Raumtemperatur gehalten. Durch Einengen der rohen Lösung erhält man gelbes 1-Diazo-5-hexen-2-on in nahezu quantitativer Ausbeute.
IRs (Film): 1 4,72 (-H2)
6,06 (> C=C C und.> G=O)
Beispiel 50 1 -Acetoxy^-hexen^-on
Zu 35 al Eisessig werden bei 60 bis 70° C langsam 12,4 g (0,1 Mol) 1-Diazo-5-hexen-2-on zugetropft. Wenn die Stiekstoffentwicklung aufgehört hat, wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf Rückfluss temperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen des Filtrate erhält nan 1-Acetozy-5~hexea-2-on als braunes öl in einer Ausbeute von 90 #, bezogen ©uf das als Ausgangsstoff verwendete 4-Pentenoylchlorid.
-90-409820/1 158
15 301 Y . " ■
HMR: (CDCl5) fs 2,47 (OGCH39 S9 3H)
• . 0 " ·■-·■..■
4,67 (-CCH2-OAc-, .S,. 2H) 2,47 (-CH2-CH2-, m, 4H) 4,82 - 6,17 (GH2=CH-,. η, 3Η)
''■■'.' 0
IE: (PiIm) X s 5,70 (-OCCH3)
5,74 (> C=O) " . ;
6,08 (> C=C <■)
Beispiel, 51 . . . ·. .
2-Acetoxymethyl-2"( 5°buten-1-yl )-1 ♦ 3-dioxolan
Ein Gemisch aus 15,6 g (0,1 Mol) 1-Acetoxy-5-liexeii-2-on und 18,6 g (0,3 Mol) Ithylenglykol in 250 al Benzol, welch.es 1,56 g p-Toluolsulfonsäure-Bsonohydrat enthält,, wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders nach Dean und Stark auf Eiickflusstemperatur erhitztβ Nach 2 Ständen wird das Reäk-■ tionsgemisch gut mit 250 ml kaltem Wasser geschüttelt. Die wässrige Schicht wird dreimal rait je 25 ml Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Acetoxymethyl-2-(3-buten-1-yl)-1,3-dioxolan in 90-prozentiger Ausbeute als hellbraunes öl.
UMR: (CDCl3) f : 2,03 (s, OCCH3)
1,7-2»15 (m, -CH2-CH2-) - 3,95 (β, -OCH2CH2O-) 4,00 (s, -CH2OAc) 4,80-6,1 (m, CH2=CH-)
IR: (PiIm) λ : 5,70 (-OCCH3) . .
6,06 (CH2=CH-)
- 91 A098 20/1158
Beispiel 52
2-Acetoxymethyl-2-(3-psiopanal-1"yl )°19 5
einem Gemisch aus 5,0-g (25 uMol) 2-Acetoxys!ethyl-2-(3-buten-1-yl)-1 $3~iioxolan und 300 ing Osmiuntetroxid in 75 ml
Äther- -und 75 ml Wasser werden unter gutem Rühren anteilweise 11 »6 g (54 mMol) NatriuimaetaperjQdat mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt , dass die Reaktionstemperatur auf 24 "bis 27° C "blei"b"fc„ NacK desi Zusatz des Perjodats beginnt ein voluainöser weisser liederschlag auszufallen, Hach 295 Stunden wird das leaktionsgeaisch dreimal mit je 50 ml lethylenchlorid extrahiert» Nach dem Troclmen tiher xfasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des lösungsmittels erhält man
rohes 2-Acetoxymethyl-2-(3-piOpanal-1-yl)-1,3-=dioxolan, welehes sich "bald dunkel färbt«, Durch ChroEiatographie des Rohprodukts an Kieselsäuregel (30 g je g Rohmaterial) unter Verwendung eines Gemisches' aus gleichen Teilen Ithylaeetat und Benzol zum Eluieren erhält man 2-Acetoxymethyl-2-(3-propanal-1-yl)-1,3-dioxolan in 60-prozentiger Ausbeute« Der reine
Aldehyd ist nur bei den Temperaturen des Tiefkühlers beständig.
0
NMR: (CDCl3) S : 2,10 (s, OCCH3)
2,04-2,60 (m, -CH2CH2-)
4,0 (-OCH2CH2O-, s)
4,03 (s, CH2OAc)
9,73 (t, O=C-H)
7 Q
IR: (PiIm)A : 3,66
5,70 (OC=O)
5,79 (H-C=O)
- 92 -40-9820/1158
Beispiel 53
eis=· und .trans~fö~(5~Acetoxy~494~äthylemdiosjpentanal&imino)° diäthylphosphonOessigsäurebenzylester
Eine Lösung von 75 mg (O925 mMol) a-ABino-diäthylphosphQnosssigsäurebenzy!ester in 5 ml Äther wird unter Stickstoff mit 2 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann mit einer lösung von 50 mg (0,25 mMol) 5*-Acetoxy-494-ät&iylendiaxy~pentanal in 5 ml Äther versetzt* Das Gemisch wird 50 Minuten gerührt„ Durch Filtrieren und Einengen des Filteats erhält man ein Gemisch aus eis- und trans=<s>=(5i=Acetoxy='49 4=äthylendiosy-pentan° aldimino^diathylphosphonoessigsäurebeiszylester in nahezu quantitativer Ausbeute., Diese Schiffsche Base ist sehr unbeständig und muss daher bald nach ihrer Herstellung verwendet werden» .
HMRs (CDCl3) (T s 1,2? (t, OCH2CH3)
2.,08 (s, OCCHx)
3s96 und 4s02 (Singulette; -OCH2CH2O-■und -CH2OAg)
4p5 (d, J = 20 Hz? HC-P»)
5,25 (s, OCH2J^) -'
7,38 (-if,S)- H
7,82 (d,d, eines der isomeren -C=S-) 0
IRs (Film) λ : -5,72 (OCCH3 und Q=COCH2JZf) '
6,00 (> C=Ii-)
Beispiel, 54
cis-1 ~(BenzyloxycarbonyldiäthylphOsphono )-methyl-3-azido-4-( 3-äthylendioxy-4-acetoxy )-butyl°2°-azetidinon
Eine Lösung von 0,075 ml wasserfreiem Triäthylamin in 2 ml wasserfreiem Äther wird imter Stickstoff zu einer Lösung von · 0,04 ml Azidoacetylchlorid in 2 ml wasserfreiem Äther bei =■60° C zugetropft (die Temperatur wird durch ein Bad aus feste® Kohlendioxid, Aceton und Wasser erzeugt). lack 1-stün-
- 93 4Q9820/1158
Sigem Rühren setzt msa sm der veissen Feststoffsuspension, in Äther "bei -60° C unter Stickstoff langsam eine lösung von 115 mg frisch hergestelltem a«»(5=Acetoxy=4s4-ätiiylendiO3cy-pentanaldimino^äiäthylphosphonoessigsäurefoenzylester in 2 ml wasserfreiem ltfe.@E iao Bas Gemisch wird$> während es Raumtemperatur annimmt, 5 bis 4 Stunden gertäirto Mach weiterem Rühren des Reaktionsgemisekes üfoeraacht bei Raumtemperatur wird das Genlsch mit 20 al Ifethylsnehlorid verdünnt und mit ungefähr 15 Hl Kochsalzlösung gewaschene Die organische Schicht wird sligetrennty ü^er wasserfreiem Mag'nesiiuasizlfat getrocknet und zu 130 mg eines dunklen Rückstandes eingeengte Dieser wird durch präparative DrämschiGhtchromatographie an Kieselsäuregel gereinigt» Man erhält 40 xag cis-i-CBenzyloxycarbonyldiäthylphosphono )~methyl-'3=azidO"-4=( 3-äthylendioxy-4-aceto3fy )-butyi-2-azetidinon.
NMR: (CDCl5) (100 mc) & i 2y08 (s, OCCH3); 4,7 (d, J=
H 5,5 Hz) -N3-C-
5,00 (d, HC-P-i J = 24 Hz)
5,22 (s, CH9JZi); 7,34 (s, aroma-
tisch)
IR: (Film) X : 4,70 ^N3); 5,52 (ß-Iactarn -IT-C=O)
Λ3Η,
5,69 (-OC^ und COOCHoji)
0 ά - .
Beispiel 55
cis-1-(Benzyloxycarbonyl-diäthylphosphono)-inethyl-3-a2ido-4- ( 3-o:%o-4-hydr ozy) -butyl-2-aze t idinon -
Eine Suspension von 100 mg cis-i-iBenzyloxycarbonyl-diäthylphosphono)-niethyl-3-azido-4-(3-äthylendiozy-'4racetoxy)-l)Utyl 2-azetidinon in 8 ml 10-prozentiger wässriger Schwefelsäure und 1 ml Eisessig wird 2 Stunden unter Rühren auf 50° C er·=
- 94 -409820/1158
hitzto Das, Reaktionsgemigeh wird «lana auf Bausi temperatur ge·=·. kühlt -und dreimal*mit je 15 ml Methylenohlorid extrahiert*, Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit je 5 ml Kochsalzlösung gewaschen und über "wasserfrei em Magnesium sulfat getrocknet» Das Lösungsmittel wird abgetrie"beii9 und man erhält ein® 89-pr.Gzentige Ausbeute an eis-i-iBenzyloxycarbonyl-diäthylphos phono) ~me thyl=3~azid o=4~ ( 3~oxo=4=hydroxy) -TouiiYl-2 = . agetidinön als hellbraunes -Harz«, ■ ■
IRs (Film) Λ s 2956 (OH) ·
4p70 (-H3) .
5,62 (ß=Lactaxa ->Ό = O)
5P72 - 5,80. "(> C = 0 mid -COOCH
C.'
Beispiel' 56 . ■ ■ .
cis-1 — ( Benzyloxyearbonyl-diäthylphosphQno) =methyl=-3-=azido (34t)btl2tidi
Eine Lösung von 26 mg cis^i-iBensyloxycarbonyl-diäthylphosphono) =netSiyl=3'=azidO'=4·=· (3=>oxo-=4=hydrozy )«lmtyl-2-aze tidinon in 1 ml wasserfreiem Methylenchlorid -wird unter Stickstoff
ait 8 μΐ Acetylehlorid und sodann mit 8S5 y.1 wasserfreiem Pyridin'versetzt.. Man lässt die klare Lösung übernacht bei Raumtemperatur stehen, verdünnt sie mit 10 ml Methylenchlorid und wäscht dreimal mit je 5 ml Kochsalzlösung. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So erhält man in 82,5-prozentiger Ausbeute cis-1-(Benzyloxycarbonyi-diäthylphösphono )-methyl-3-azido-4-(3-oxo-4-acetoxy)-butyl-2-azetidinon als hellbraunes Harz.
NMR: .(CDCl3) if : 2,14 (s, -OCCH3)
(100 Me) 1,25 (m, OCH2CH3)
4,13 (m, OCH2CH3) .
4,63 (st -CH2OAc) H
4,73 (d, J = 5,5 Hz, N,-C-C=O)
4,99 (d, J = 24 Hz, H-C-^-)
7,32 und 7,34 (aromatische Protonen)
- 95 "" . ■' 409820/1158 ' . ■ >
15 3« 4, 70 ' ^ 2355209 (-N3)
IH: 5, 62 (i3-Lactam ->C=0)
5, 70 (-0CCH, und COOCHnjtf)
O
57 -
B e : 7ß-Azido-1-methylen-dethiacephalosporansäurebenzy!ester
m γ
(Film) λ :
i s ρ i e 1
3,7 mg Natriumhydrid (57-prozentige Dispersion in 3?araffinöl) •werden zu einer Lösung von 40 mg cis-1-(Benzyloxyearbonyl-diäthylphosphono)-methyl-3-azido~4-(3-oxo-4--aeetoxy)-butyl-2-azetidinon in 0,5 ml frisch destilliertem wasserfreiem Uimethoxyäthan unter Stickstoff zugesetzt. Nach 15 Minuten langen Rühren bei Raum temperatur wird das Reaktionsgemisch. 1,5 Stunden auf 50° C erhitzt. Nach dem Abtreiben des lösungsmittels wird der Rückstand gut mit 2 ml Kochsalzlösung geschüttelt und dreimal mit je 5 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach„dem Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Pil trat erhält man 30 mg Rohmaterial, welches durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus gleichen Teilen Äthylacetat und Benzol zum Eluieren gereinigt wird, wobei man 7ß-Azido-1 -methylen—dethiacephalosporansäurebenzylester in
etwa 62-prozentiger Ausbeute erhält. -
IMR: (CDCl5)(T: 1,98 (8,OCCH5)
(100 Mc) 3,72 (m, C-C-N-
f
H
4,91 (AB Quadruplett, CH2OAc)
4,85 (d, J - 5,5 Hz; N5-C-H)
5.20 (s, CH2JO)
7.21 (m, aromatische Protonen)
- 96 -
40 98 20/ 1158
IH: (Film) 2 : 4,70 (-N3) /
5,62 (ß-Lactam^C=O) 5,73 (COOGH9JZf und OCCH,) .
*- It J .
O . 6,09 (>C=C<)
Beispiel 58
7ß-Amino-1-methylendithiacephalosporansäure
Ein Gemisch, aus 74 mg 7ß-Azido-1-methylendethiacephaiosporansäurebenzylester und 10 mg 10-prozentigem Palladium auf Kohle (Boihofferscher Katalysator) in 4 ml Dioxan und 2 ml Wasser wird 0,5 Stunde bei Raumtemperatur unter einem Wasser-, st off druck von 3,15 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert*und viermal mit je 2 ml Wasser ausgewaschen. Das--Lösungsmittel wird aus dem Piltrat abgedampft, und man erhält 55 mg 7ß-Amino-1-methylendethiacephalosporansäure als amorphen festen Stoff. .
IR: '(liujol) I : 2,94 (-HH2 und OH von COOH)
5,57 (ß-Iactam-> C=O) 5,74 (COOH und OCCH,)
Beispiel 59 7ß-(2-Thienyl)-acetamido-1-methylen-dethiacephalosporansäure
Eine Suspension von 50,8 mg^ß-Amino-i-methylen-dethiacephalosporansäure in 6 ml wässrigem 67-prozentigem Aceton wird im Eisbad gekühlt, mit 33,6 mg Natriumbicarbonat und dann mit 26,8 μΐ Thienylacetylchlorid versetzt» Nach 1-stündigem Rühren bei 0° C wird das Aceton abgetrieben und die hinterbleibende wässrige Schicht mit 10 ml Kochsalzlösung verdünnt. Die Lösung wird dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid gewaschen und dann mit 2,5n Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte wässrige Phase wird dreimal mit je 10 ml Ithylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Magne-
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siumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wird aus dem Piltrat abgetrieben, und man erhält 52 mg Rohmaterial, welches zweimal mit je 2 ml wasserfreiem Äther verrührt wird., wobei man 2t mg 7ß-(2-Thienyl)-acetamido-1-methylen-dethiacephalosporansäure" als weisses amorphes Pulver erhält.
HMR: (Dg-Aceton) Sx 2,03 (s, OCCH3)
ti
3,89 (s, NCCH2-)
5,50 (-N-CX; q, "J1 = 5,5 Hz; J2 = 9 Hz)
4,97-(AB Quadruplets -CH2OAc) 8,00 (d, NH; J = 9 Hz)
-IR: (Nujol) \ : 5,70* (ß-Lactam-^C=O)
5,80 (COOH und OC=O)
°H3
Beispiel 60
Hatrium-7.Q-(2-thienyl)-acetamido-1-methylen-dethiacephalosporanat
19 mg 7ß-(2-Thienyl)-acetamido-1-methylen-dethiacephalosporansäure werden in 2 ml destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 4,10 mg Natriumbicarbonat versetzt und die so erhaltene Löaung gefriergetrocknet. Man erhält das Natriumsalz ale weissen Schaum.
ο 0
BME: (D2O) 0 % 2,07 (s, -OCCH3)
.0
3,90 (s, =CCH2CNH) H
5,28 (d, J = 5 Hz, -N-C-C=O) 4,80 (AB Quadruplett, CH2OAc)
• - 98 -
40 98 20/1 158
15 301 Y ■
IE: (Nujol)^ : 5,67 (ß-Lactam-^C=O)
5,73 (OG=O
5,98 (HN-C=O)
6,22 (COO") 238 i£ = 320) 255 (£= 261)
B e i s ρ i e 1 61
^-1 ^methyl en-dethiacepliälosporansäurebenzylester
Eine eiskalte Lösung von 18 mg 7ß-Az±do*-1-me'thylen-dethiacephalosporansäurebenzylester in 0,5 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Stickstoff mit 14 μΐ wasserfreiem fTriäthyl— amin Tersetzt. In die Lösung wird unter Rühren langsam Schwefelwasserstoff eingeleitet. Dabei bildet sich sofort ein kolloidaler gelber Niederschlag. Nach 5 Minuten langem Einleiten von Schwefelwasserstoff wird das Lösungsmittel abgetrieben, und man erhält 7ß-Amino-1-methylen-dethiacephalosporansäurebenzylesterβ
0 ■
NMR: (CDCl,) s 2,03 (s, -OCCH,)
■* < ■ H- ■
"4,64 (d, J ='5,5 Hzj -N-C-C=O
■■ " . ■ t
4,90 (AB Quadruplets -CH2OAc)
5,22 (s, -CH2^)
7,33 (s, aromatische Protonen)
IR: (PiIm) \ : 2,86 (-NH2) ' ' '
5,65 (ß-Lactam-^C-O)
CH5 5,71 (OC=O und
-99-. 4X3 98 2 0 / 11
15 301T
Beis-iJel 62
7ß~(2-Thienyl)-acetamido-1-methylen-dethiacephalosporan-8äurebenzylester \ ; [ ;
17,5 mg 7ß-Amino-1-methylen-dethiacephalosporansäurebenzylester werden in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 7 μΐ wasserfreiem Triäthylamin und 5,8 μΐ Thienylaeetyrchlorid versetzt. Nachdem man äas Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen hat, wird es mit 5 ml Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit je 4 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wird aus dem Piltrat abgetrieben und der rohe 7ß-(2-Thienyl)-acetamido-1~methylen-dethiacephalosporaneäurebenzylester durch präparative Dünnschi chtcnromatographie an Kieselsäuregel gereinigt.
BHR: (CDCl3) δ : 1,95 (s, OCCH3)
3,75 (s, =e-CH2-C-N-
4,94 (AB Quadruplett, -CH2OAc) 7,03 (Phenylringprotonen)
IEs (PiIm) λ : 5,62 (ß-Laetam->C=O)
5,70 (-00=0 und COOCH9JZi)
5,97 (HN-C=O)
t
Beispiel 63
tß-(D-a-Azido)-phenylacetamido-1-methylen-dithiacephalosporansäure -
1,016 g 7ß-Amino-1-methylen-dethiacephalosporansäure werden in 5 ml Aceton und 10 ml Wasser, die 0,672 g Natriumbicarbonat enthalten, gelöst. Bas Gemisch wird auf■ 0° C gekühlt und mit 0,784 g D-a-Azido-!-phenyl~acetylchlorid in 5 ml Aceton vereetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0° C gerührt und das
. - 100 -409820/1158
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Aceton dann unter vermindertem Druck abgetriebene Die hinterbleibende wässrige Lösung wird bei einem pH-Wert von 8 einmal mit Äthylacetat extrahiert, dann xsit'Phosphatpufferlösung (pH 2) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft, und man erhält 7ß-(D-a-Azido)»phenylacetamidQ-1~ ^ methylen-dethiacephalοsporansäure»
Beispiel 64
Uatrium-7ß-(D-a-azido )-phenylacetamido-3-hydroxynrethyl-1 methylen-dethia-3°°cepnem-4-car"boxylat·
1 g Tß-CD-a-AzidoJ-phenylacetamido-i-inethylen-dethiacephalosporansäure wird in 100 ml einer lösung von Gitrusacetylesterase CJ.D.A. Jeffery und Mitarbeiter, Biochem* Jo (1961), 81, 591) gelöst. Der pH-Wert wird auf 6,6 eingestellt und das Gemisch auf 30° C gehalten»-Mt fortschreitender Reaktion tropft man 1n natronlauge mit solcher Geschwindigkeit zu, dass der pH-Wert auf 6,6 bleibt, und die Reaktion wird fortgesetzt, bis keine weitere pH-Änderung mehr stattfindet, lach Zusatz von 10 g Kochsalz wird das Gemisch Mt 50 ml Äthylacetat überschichtet, der pH-Wert mit Salzsäure auf 29 1 eingestellt und das Gemisch stark gerührt. Die Äthylacetat schicht wird abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen und dann ait Wasser unterschichtet und gerührt, und der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 6n Natronlauge auf 5,9 eingestellte Die wässrige Schicht wird abgetrennt und gefriergetrocknet o Man erhält lTatrium-7ß-(D-tt-azido )-phenylacetamido-3-hydroxymethyl-1-methylen-dethia-3-cephem-4-carboxylat.
Beispiel 65
7ß-(D-oc-Azido )-phenylacetamido-3-earbamoyloxyinethyl°1 m'ethylen-dithia-3-cephem-4-carbonsäure
0,464 g ITatrium-7ß-(D-a-azido)-phenylacetamiao-3-hydroxymethyl-1-methylen-dethia-3-cephem-4-carboxylat; werden in 10 ml 0,05-molarer Mononatriumphosphatlösung gelöst, und der pH-Wert
- 101 40 98 20/1158
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wird mit 2,5n Salzsäure auf 2,2 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert und der vereinigte Äthylacetatextrakt getrocknet und auf 2 ml eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 20 ml Tetrahydrofuran verdünnt, auf -78° C gekühlt und mit 0,14-1 g Ohlorsulfonylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 Stunden bei -78° C gerührt und dann mit 2 ml 0,1-molarer Phosphatpufferlösung (pH 2) versetzt, worauf man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abtreibt. Nach Zusatz von 10 ml Äthylacetat und 10 ml 0,1-molarer Pufferlösung (pH 2) wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 8 eingestellt, das Gemisch geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dreimal mit je 30 ml Äthylaeetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man 7ß-(D-«-Azido)-phenylacetaiBiao-3-earbamoyloxymethyl-i-methylen-dethia^-cephem^-carbonsäure erhält.
Beispiel 66
7ß- (D-α -Amino) -phenylac etamido-3-earbamoyloxyinethyl-1 Betnylen-dethia-3-cephem-4-carbonsäure __
0,300 g 7ß-(D-a-A2ido)-pHenylacetamido-3-carbanioyloxyinethyl-1-methylen-dethia-3-cephem-4--carbonsäure werden in 5 ml Wasser und 5 ml Dioxan gelöst, und die lösung wird mit 0,150 g 10 i> Pd/C (Bolhofer-Katalysator) versetzt und das Gemisch 1/2 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm redusiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat gefriergetrocknet. So erhält man 7ß-(D-α-Amine)-phenylacetamido-3-carbamoyloxymethyl~1-methylen-dethia-3-cephem-4-carbonsäure.
- 102 -
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B e i β ρ i e 1 67
7-Amino-1-benzyloxycarbonylamino-dethia&ephalosporensäurebenzylester
Eine Lösung von 505 mg (1 mMol) 7-Azido-i-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurelsenzylester In 20 ml Benzol wird in einer Wassers toff atmosphäre In Gegenwart von 50 mg Platinoxid bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur gerührt, bis die Azidbande verschwindet« . "Der Katalysator wird abfiltriert und dreimal mit je 4· ml Benzol ausgewaschen. Aus dem Piltrat erhält man durch Eindampfen 7-Amino-1-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylestero
Beispiel 68
7-(p-Nitrobenzaldimino)-1-benzyloxycarbonylamInO'»dethIa- J cephalosporansäurebenzylester
Eine Lösung von 152 mg (T mMol) p-Nitrobenzaldehyd in 5 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 479 mg (1 mMol) 7-Amino-1 -benzyloxycarbonylamino-de thiacephalosporansäurebenzy !ester in 5 ml Chloroform versetzt. Uach Zusatz von 2 g wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Gemisch 2 Stunden gerührt. Der fest© Stoff wird abfiltriert und dreimal mit Je 5 ml Chloroform.gewaschen. Durch Abtreiben des Lösungsmittels aus dem Piltrst erhält man 7-(p-5Titrobenzaldinnno)-1 -benzyloxycarbanylamlnodethiacephalosporansäurebenzylestero
Beispiel 69
7s-Methyl-7—p-nitrobenzaldimino-T-bensylosiyearbonylamino-i©- thiacephalosporansäurebenzylester -
Eine Lösung von 306 mg (O95 mMol) 7-p-liitrobenzaldIi!!lno-1°· benzylosycarbonylamino^dethiacephalosporansäurebenzylester in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrufuran wird bei =-78° G langsaa ■unter Stickstoff mit 0,22 ml (0s5 nMol) einer 293-molaren Lösung von Pheny!lithium versetzt. Dann tropft lan 0,4 al Methyljodid in 10 ml IsN-Dimethylformamid -jsii. Man lässt das Seaktionsgemlsch. Raumtemperatur annehmen 9 giessit.es in Eiswas-
OB β 20/.11 BB
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ser und extrahiert dreimal mit je 20 ml Äthylacetat. Die gemischten organischen Schichten werden zweimal mit je 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abtreiben des Lösungsmittels von dem Filtrat erhält man 7a-Methyl-7-p-nitrobenzaldimino-1-benzyloxycarbonylamino-dethiac ephalosporans äurebenzylest er.
Beispiel 70
Ta-Methyl-T-amino-i-'benzyloxycarTDonylaiiiino-dethiacephalo-8poransäurebenzylester ■
Eine Lösung von 99 mg (0,5 mMol) 2,4-Dinitröphenylhydrazin in 5 ml Äthanol wird mit 95 mg (0,5 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und das Gemisch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 313 mg (0,5 mMol) Ya-Methyl-Tß-p-nitrobenzaldimino-i-'benzyloxycarbonylainino-dethiacephalosporansäurebenzylester in 5 ml Äthanol zu. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung zweimal mit je 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. So erhält man 7a-Methyl-T-amino-i-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester. . -
Beispiel 71
7a-Methyl-7-(2-thienyl)-acetamido-1-benzyloxycarbonylam dethiacephalosporansäureTpenzylester
72 μΐ Pyridin werden zu einer eiskalten Lösung von 247 mg 7cc-Me thyl-7ß-amino-1 -benzyloxycarbonylaaino-dethiac ephalosporansäurebenzylester in 10 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach Zusatz von 67 μΐ 2-Thienylacetylchlorid wird das Gemisch mit 10 ml Wasser, dann mit 10 ml Pufferlösung (pH 2) und schliesslich mit 10 ml Pufferlösung (pH 7) gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Chromatographie des Rück-
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Standes an Kieselsäuregel: erhält man 7ct-Methyl-7-(2-thienyl)-acetamido-i'-benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäure- benzylester.
B e i s ρ I el 72 '
!■atrium-7a-metliyl-7ß-(2-thIenyl)-acetamido-1^ainino-dethiacephalosporanat - -
256 mg 7a--Methyl.-7ß-(2-thienyl)-acetamido-1 -benzyloxycarbonylamino-dethiacephalosporansäurebenzylester werden In einem Gemisch aus Dioxan und Wasser unter Verwendung von 59 mg 10-prozentigen Palladiums auf Kohle als Katalysator bei einem Wasserstoff druck von 3,15 kg/cm hydriert«, Der Katalysator wird abfiltriert und mit einem Gemisch aus Dioxan und Wasser ausgewaschen. Das Piltrat wird eingeengt und mit 1 Äquivalent Hatriumbicarbönat versetzt. Die Lösung liefert beim Gefriertrocknen Natrium-7a-methyl-7ß-(2-thienyl)-acetamido-1-aminodethiaeephalosporanat.
Beispiel 73
7ß-(2-Thienyl)-acetamido-3-(1-pyridyl)-methyl-1-formamido-: dethia--3-cephem-4-carbonsäure-betain ■
Eine Lösung von 407 mg (1 mMol) 7ß-(2-Thienyl)-acetamido-1-formamido-dethiacephalosp'oransäure, 217 mg (2,25 mMol) Kaliumthiocyanat und 0,216 mg (2,70 mMol) Pyridin in 1,1 ml Wasser wird mit 85-prozentiger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 695 eingestellt und 5,5 Stunden unter Rühren auf 58 bis 61° G erhitzt. Dann wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, mit 25-prozentigem "Amberli.te-LA-1" (in der Acetatfjorm) In Methylisobutylketon extrahiert und mit Methylisobutylketon gewaschen. Die wässrige Lösung ergibt nach 15 Stunden langem Stehenlassen unterhalb 5° G 7ß-(2-Thienyl)-acetamido-3-(1-pyridyl)-methyl-1-formamido-dethia-3-cephem-4-carbonsäure-betain.
__ - 105 409820/1158-
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Beispiel 74
Dinatriumsalz von 7-Methoxy-7-(a-carbQxy-3-thienyl)-acetamido-3-carbamoylQxymethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-ero-4-carbonsäure
A. 7ß-Amino-l -methylen-dethiacephalosporansäurebenzhydrylester
1f54 g 7ß-Amino-1-methylen-dethiacephalosporansäure werden 5 Minuten bei 25° C in 70 ml Dioxan mit 1,7 g p-Toluolsulfonsäurehydrat gerührt. Nach Zusatz tob. 20 ml Methanol werden die Lösungsmittel im Yakuum abgetrieben. Der Rückstand wird in 80 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 2,9 g Diphenyldiazomethan -versetzt. Wenn die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, wird das Dioxan unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser gerührt, welches letztere eine solche Menge Dikaliumphosphat ■> enthält, dass der pH-Wert "auf 8 eingestellt wird. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 7ß-Amino-1-methylen-dethiacephalosporansäure-"benzhydrylester hinterbleibt.
B· 7ß-(p-Nitrobenzylidenamino)—1-methylen-dethiacephalosporansäurebenzhydrylester
Ein Gemisch aus 0,58 g p-Nitrobenzaldehyd, 9 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und 1,14 g ^ß-Amino-i-methylen-dethiacephalosporansäurebenzhydrylester in 70 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 7ß-(p-Nitrobenzylidenamino)-1-inethylen-dethiacephalosporansäurebenzhydrylester erhält.
C· 7a-Methylthio-7-(p-nitrobenzylidenamino)-1-methylen-dethiacephalosporansäurebenzhydrylester
Eine Lösung von 1,98 g 7ß-(p-Kitrobenzylidenamino)-1-methylen-dethiacephalosporansäurebenzhydrylester in 70 ml wasserfreiem !Tetrahydrofuran wird bei -78° C unter Stickstoff ge-
-106-
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rührt. Dann setzt man zunächst 1,9 nil einer 2s3-»olaren Lösung τοπ Phenyllithium in einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther zu9 worauf man im Verlaufe von 6 Minuten 88 ml wasserfreies Dimethylformamid zutropft. Dann setat man eine, frisch hergestellte Lösung von 470 mg Methylsulf enylchlorid in 8 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten gerührt, wobei man es allmählich Raumtemperatur annehmen lässt. Die rotbraune Lösung wird mit 1,4 1 Benzol verdünnt und nacheinander mit je 600 ml Wasser, O85-molarer Phosphatpufferlösung (pH 3), Wasser, O9 5-molarer Dikaliustphosphatlösungs Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Benzollösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zu einen orangefarbenen öl eingedampft. Durch Chromatographie des Rohprodukts an 110 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus 1 Teil Ithylaeetat und 9 Teilen Benzol zum Eluieren erhält man praktisch reinen 7ci-Methylthio-7-(p-nitrobenzylidenamino)-1-si e thyl en-d e thiac ephalo sp or ans äur eb enzhydryl e st er.
D β 7-Amino=7cc-methylthio-1 -methylen-de thiacephalosporansäurebenzhydrylester , ■ -
Eine Suspension von 300 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin-ptoluolsulfonat in 8 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 400 mg 7a-Methylthio-7-(p-nitrobenzylidenamino)-1-methylen-dethiaeephalosporansäurebenzhydrylester in 12 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 90 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Pil trat unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wird in 40 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung 4 Minuten, stark mit einer Lösung von 272 mg Dikaliumphosphat in 10 ml Wässer geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zu 7-Amino-7α-methylthio-T-methylen-dethiacephalosporallsäurebenzhydrylester eingedampft.
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4 Ό 9 8 2 0 / 1 1 5
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E. Va-Methylthio^ß-Ca-carboxy^-thienyli-acetamido-ige thylen-de thiacephalosporansäure-bis-benzhydrylester
Eine Lösung von 584 mg Benzhydryl-3-thienylmalonsäure in 4 ml trockenem Acetonitril wird bei 0° C mit 340 mg Dieyclohexylearbodiimid und dann sofort mit einer gekühlten Lösung von 250 Bg T-Amino-Ta-methylthio-i-methylen-dethiacephalosporansäurebenznydrylester in 2 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 25 Minuten bei 0° G gerührt. Das Acetonitril wird schnell im Yakuum abgetrieben und der Rückstand mit 10 ml Chloroform und 5 ml 10-prozentiger Mononatriumphosphatlösung versetzt. Das Gemisch wird zentrifugiert und das Chloroform zweimal mit 1-normaler Phosphatpufferlösung (pH 7) extrahiert. Die organische !hase wird filtriert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des J Rückstandes an Kieselsäuregel unter Verwendung von 5-prozentigem Äthylacetat in Chloroform zum Eluieren erhält man 7oc-Methylthio-7ß-(a-carboxy-3-thienyl )-acetamido-1 -methylendetMacephalosporansäure-bis-benzhydrylester.
P. Dinatriumsalz von 7oc.-Methoxy-7ß-(cc-carboxy-3-thienyl)-acetaroido-1-me thylen-de tliiacephalosporarisäure
Eine Lösung von 195 mg 7<x-Methylthio-7ß-(oc-carboxy-3-thienyl)-acetamido—i-methylen-dethiaeephalosporansäure-bis-benzhydrylester in 3 ml Methanol und 0,5 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 132 mg Thalliumtrinitrat-trihydrat in 1,5 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 65 mg Natriumbicarbonat versetzt, flach 2 Minuten langem Rühren wird das Gemisch filtriert und das Piltrat in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung filtriert. Das Piltrat wird mit je 5 ml Wasser, 5-prozentiger wässriger Dikaliumphosphatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 7a-Methoxy-7ß-(oc-carboxy-3-thienyl)-acetamido-1 -me thylen-de thiacephalosporansäure-bisbenzhydryle s ter.
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lter Ester wird in einem Gemisch aus 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure bei 0° C gelöst und die lösung 8 Minuten gerührt. Die Reagenzien werden unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand mit Chloroform verrührt, welches dann ebenfalls unter vermindertem Druck abgetrieben wird. Der Rückstand wird sodann mit einem Gemisch'aus TO ml Chloroform und 40 mg Natriumbicärbonat in 10 ml Wasser gerührt. Die wässrige Schicht wird abzentrifugiert, filtriert und gefriergetrocknet. Man erhält das Dinatriumsalz von 7a-Methoxy-7ß-(a-carboxy-3-thienyl)-acetamido-1-methylen-dethiacephalosporansäure.
(χ« Dinatriumsalz von 7a-Methaxy-7ß-(a-carboxy-3-thienyl)~ acetamido-3-hydroxymethyl-1-methylen~dethiaceph-3-em-4-carbonsäure ~ ^_
2,0 g Dinatrium-7a-methoxy-7ß-(a-carboxy-3-thienyl)-auetamido-1-methylen-dethiacephalosporanat werden in 200 ml Citrusacetylesterase gelöst, und die Lösung wird mit 1η Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,6 eingestellt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren auf 32° C erhitzt, wobei der pH-Wert durch Zusatz von weiterer 1n Natronlauge zwischen 6,5 und 6,7 gehalten wird. Dies erfolgt mit Hilfe einer Vorrichtung, die den pH-Wert automatisch konstant hält. Nach Zusatz von 20 g Kochsalz wird die Lösung filtriert. Das Piltrat wird mit Äthylacetat überschichtet, auf 5° C gekühlt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die sich bildende Emulsion wird durch Zentrifugieren zerlegt und die wässrige Phase zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden einmal mit' Wasser gewaschen und mit Natriumbicarbonatlösung bei einem pH-Wert von 5,6 extrahiert. Der· Natriumbicarbonatextrakt wird gefriergetrocknet, wobei das Dinatriumsalz von 7a-Methöxy-7ß-(a-carboxy-3-thienyl)-acetamido-3-hydroxymethyl-1-methylen-dethiaceph-3-em-4-carbonsäure hin-terbleibt. . .
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H. Dinatriumsalz von 7a-Methoxy-7ß-(a-carboxy-3-thienyl)-aeetamido-3-carbamoyl oxymethyl-1 -methylen-dethiac ephalosporansäure
Eine Lösung von 1 g Dinatrium-7a-nietho3cy-7ß-(a-carl30xy--3-thienyl )-acetamido-3-h.ydroxymetliyl— 1—methyl en-de thiac eph-3-em-4-carboxylat in 20 ml Eiswasser wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal mit je 20 ml kaltem Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit kalter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und schnell unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung in einem Trockeneisbad auf -40° C gekühlt. Nach Zusatz von 0,4 ml Chlorsulfonylisocyanat wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -40° C gerührt. Dann setzt man 10 ml 0,1n Phosphatpufferlösung (pH 7) zu und treibt das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Nach Zusatz von Äthylacetat wird die Lösung durch Zusatz von Phosphatpufferlösung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf der pH-Wert mit 1n Natronlauge auf 7,5 eingestellt wird. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung bei einem pH-Wert von 5f6 extrahiert. Der Natriumbiearbonatextrakt wird gefriergetrocknet, wobei das Dinatriumsalz von 7<x-Methoxy-7ß-(a-carboxy-3-thienyl)-acetamido-3-carbamoyloxymethyl-1-methylen-dethiacephalosporansäure hinterbleibt.
Beispiel 75
Natriumsalz von 7a-Methoxy-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-^-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl/-1-methylen-dethia-3-cephem-4-carbonsäure
A. 7ß-Amino-3-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-em'-4-carbonsäure
Eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat wird unter Rühren zu einem Gemisch von 2,54 g 7ß-Amino-1-methylen-detb.ia-
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cephalosporansäure in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton zugesetzt, "bis der pH-Wert 7,9 beträgt. Die Lösung wird in ein Bad von 80° C eingesetzt und mit einer Lösung von 1,74 g 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 80° C gerührt und dann auf 10° C gekühlt, worauf man den pH-Wert mit 6n Salzsäure auf 3,9 einstellt. Das Gemisch wird 1 Stunde gekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 7ß-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5 )-thiomethyl-1 -methylen-dethia-ceph-3-em-4-carbonsäure. ·
Bo 7S-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph^-em-^carbonsäurebenzhydry !ester
3 909 g 7ß-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-em-4-carbonsäure werden 5 Minuten bei 25° C in 70 ml Dioxan mit 1,7g p-Toluolsulfonsäurehydrat gerührt. Hach Zusatz von 20 ml Methanol werden die Lösungsmittel im vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird zweinfal mit Dioxan gewaschen·, dann mit 80 ml Dioxan und hierauf mit 2,9 g Diphenyldiazomethan versetzte Sobald die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, wird das Dioxan unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser, welches genügend Dikaliumphosphat enthält, um den pH-Wert auf 8 einzustellen, gerührt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat-getrocknet, filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt 7ß-Amino-3-(1-methyl-1,2j3,4-tetrazolyl-5) -thiome thyl-1 -me thylen-dethia-ceph^-em^-earbonsäurebenzhydrylester.
C. 7ß-( p-Mtrobenzylidenamino )-3-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5 )-thiomethyl-1 ^-methylen-de thiaceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester - .
Ein Gemisch aus 1,07 g p-Hitrobenzaldehyd, 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und 3,37 g 7ß-Amino-3-(i-methyl-
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1,2,3,4- tetrazolyl-5 )-thiomethyl-i-methylen-dethiaceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester in HO ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu
7ß-(p-Hitrobenzylidenaniino )-3-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5 )-thiomethyl-i-methylen-dethiaceph^-em^-carbonsäurebenzhydrylester eingedampft, der als gelbes Öl anfällt.
D. 7a-Methylthio-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester
Eine lösung von 1,33 g 7ß-(p-Mtrobenzylidenamino)-3-(i-methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethiaceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -78° C unter Stickstoff gerührt. Nach Zusatz von 0,95 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther tropft man im Verlaufe von 6 Minuten 44 ml wasserfreies Dimethylformamid zu. Dann setzt man eine Lösung von 235 mg frisch hergestelltem Methylsulfenylchlorid in 4 ml Tetrahydrofuran zu.
Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten gerührt, wobei man es
allmählich Raumtemperatur annehmen lässt. Die Lösung wird mit 700 ml Benzol verdünnt und nacheinander mit je 300 ml Wasser, 0,5-molarer Phosphatpufferlösung (pH 3), V/asser, 0,5-molarer Dikaliumphosphatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 7a-Methylthio-7ß-(p-nitrobenzylidenamino )-3-(1 -methyl-1 ,2,3, 4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester. Das Rohprodukt wird an 58 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines
Gemisches aus 1 Teil Äthylacetat und 9 Teilen Benzol zum
Eluieren chromatographiert.
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E. 7-Amino-7a-methylthio-3-( 1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-i-meth^en-dethia-ceph^-em-i-carbonsäurebenzbrdryle-ster ■ -
Eine Suspension von 300 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin-p-toluolsulfonat in 8 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 512 mg 7(x^Methylthio-7—(p-ni trobenzylidenamino)-3—1-methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl-5 )-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester in 12 ml Tetrahydrofuran versetzt* Nach 90 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wird in 40 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung 4 Minuten mit einer Lösung von 272 mg Dikaliumphosphat in 10 ml Wasser stark geschüttelt» Die organische Phase wird abgetrennt, mit .gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 7-Amino-7a-methylthio-3-(1-inethyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-me thylen-dethia-e eph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester.
P. 7cc-Me thyl thio-7- (D-2-f ormyloxy-2-phenylacetamido )-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylendethia-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester ■
Eine Lösung von 430 mg 7-Amino-7a-methylthio-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethiaceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml Methylenchlorid wird im Eisbad gekühlt. Dann setzt man 243 mg D-2-IOrmyloxy-2-phenylacetylchlorid und 150 ml Pyridin zu und rührt die Lösung 25 Minuten. Nach Zusatz von 10 ml kaltem Wasser wird das Gemisch 5 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Je 10 ml kalter 1-molarer Phosphatpufferlösung (pH 3), kaltem Wasser, kalter 5-prozentiger Dikaliumphosphatlösung, kaltem Wasser und kalter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird sie mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Durch Chromatographie des Rohprodukts an 34 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus 1 Teil Äthyl-
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ac eta t und 4 Teilen Benzol zum Eluieren erhält man praktisch reinen 7a-Methylthio-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5 )-thiomethyl-1-methylen-dethiaceph-3—em-4-carbonsäurebenzhydrylester.
G. 7a-Methoxy-7-(D-2-f orinyloxy-2-pheny !acetamido )-3-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5 )-thiomethyl-1-methylen-dethiaceph-3-em-4-carbonsäureT3enzhydrylester
Eine Lösung von 170 mg 7«-Methylthio-7-(B-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5 )-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-em-4-car'faonsäure'b<enzhydryl- ester in 3 ml Methanol und 0,5 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung τοη 132 mg Thallium tr initrat-trihydr at in 0,5 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Baumtemperatur gerührt und dann mit 65 mg Natriumbicarbonai; versetzt. Nach weiterem, 2 Minuten langem Rühren wird das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit je 5 ml Wasser, 5-prozentiger wässriger Dikaliumphosphatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Durch Chromatographie des Rohprodukts an 10,5 g Kieselsäuregel unter Verwendung einer 15-prozentigen lösung von Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel erhält man praktisch reinen 7cc-Methoxy-7-(D-2-f ormyloxy-2-phenylacetamido )-3-( t-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-inethylen-dethia-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester.
H. 7cc-Methoxy-7-(D-2-f ormyloxy-2-phenylacetamido)-3-( 1-methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethiaceph-3-em-4— carbonsäure
Zu einer kalten Lösung von 60 mg 7a-Methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido )-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl—1—methylen—dethia—ceph-3-em—.4—carbonsäurebenzhydrylester und 0,5 ml Anisol werden 0,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Die Lösung wird 5 Minuten bei 0° C gerührt, worauf
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aan den Überschuss an Trifluoressigsäure im Yakuum abtreibt. Der Rückstand wird zwischen einer Lösung von 15 mg Hatriumbiearbonat in 5 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und wieder mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit 5 ml Ithylacetat tiberschichtet und auf einen pH-Wert von 2,6 angesäuert. Hierauf wird die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Hltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 7a-Methoxy-7-(D-2-formyloxy-2--phenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-em-4-carbonsäure.
I. Natriumsalz von 7a-Methoxy-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3s4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-^dethia-ceph-3-em-4-carbonsäure __
Eine Lösung von 30 mg 7a-Methoxy-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-em-4—carbonsäure in einer Lösung von 30 mg Hatriumbicarbonat in O94 ml Wasser wird 3 Stunden bei Saumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit 2 ml Wasser verdünnt, mit 2 ml Äthylacetat überschichtet und mit Phos- ■*. phatpufferlösung (pH 2) auf einen pH-Wert von 2,6 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 3 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das PiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1 ml Aceton gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 4»2 mg Katriumbicarbonat in 3,2 ml Wasser versetzt. Das Aceton wird im Takuum abgetrieben und die hinterbleibende wässrige Lösung gefriergetrocknet.' So erhält man das Hatriumsalz von 7a-Methoxy-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-( 1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethia-ceph-3-em-4-carbonsäure als weisses Pulver.
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Wenn man nach den in den Fliessdiagrammen und in den vors teilenden Beispielen erläuterten Verfahren arbeitet und entsprechend substituierte 2-Aminophosphonsäureester verwendet, erhält man die 7ß-Amino- oder die 7-substituierte Iminover-"bindung II, die durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie einem solchen der allgemeinen Formel
RpR-tCii—C—Z ,
in an sich bekannter Weise in diejenigen Verbindungen übergeführt werden kann, bei denen A die obige Bedeutung hat. Diese Verbindungen können weiter nach Wunsch nach den oben beschriebenen Methoden in andere 3-substituierte Analoge übergeführt werden, die in der nachstehenden Tabelle II beschrieben sind. Die folgende Gleichung sowie Tabelle II zusammen^ mit den 3?liessdiagrammen I und II erläutern die verschiedenen, in den Rahmen der Erfindung fallenden Produkte:
,R3CHCZ
II
R2R3CHCNH
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I a "b ,e 1 1 e II
Beispiel
76
77
78
79
80
81
CH
NH,
HO
'O
J-
CH^C-
■Ι
CHC
ι :-οη
ι ι
-CH
-CH
'2
-CH2C(Cl)3
-CH
-CH
-oconh;
-OCOCH.
-OCOCH.
N -N
-OCOCH.
-NH-
-CH0-
-N-
ΪΗ3
-N-
-NH-
- 1.17 "409820/1 158
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Beispiel
Tabelle II (Portsetzung) R1
C-OH
Ii
CH2C-
■!
CH2C-
CH2C-
HO-C-CH
Ii H2NC-CH
CH
H0C-
NO.
.C-
CH2C-
-C(CH3)
C(CH3)
-CH
-CH
OCH-
-CH2C(Cl)3
-OCOCH-
N N
N N
CH,
-OCOCH -OCOCH3
-OCOCH-
-OCOCH.
-0-
-NH-
-N-
-CH^-
- 118 -
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Beispiel
Tabelle II (Fortsetzung) R1
93
94
96
97
98
99
ΧΙ
CH3O-
-CCCH3)
J ü
NH
NH-CNH. O ' Il c-
CH.
-CCH.
-CH2C(Cl)3
CH3O
CH2C
-CH2C-
-CH φ
-OCOCH-
-OCONH.
-OCOCH-
-OCONH.
-N-
-NH-
-O-
-N-
-CH«-
-NH-
- 119 -
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Mo
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Tabelle II (Fortsetzung)
Bei-
spiel E R A
ITT0"2
CH.
1.
CH3O
SCH,
-CH.
-CH,
,14
-CH2C(Cl)3
-CH(φ)
-CH -φ
-OCH-
-OCH.
-OCONH.
-OCH-
-NH-
-N-
-CHn-
-N-
-CH-,-
- 120 0-9 8 2 0/1158
15
Beispiel
Tabelle II (Portsetzung)
107
L08 109
110
LIl
L12
113
114
CNCH2C-
hc-
NH2 O
IaJ-
-CH
-CH ((j»)
:-φ
-CH2C(Cl)3
-OCOCH
N N
-OCOCH
-OCOCH -OCONH
-0-
-O-
-CH2-
-NH-
CH3
-N-
-NH-
-121 -
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MX
Tabelle II (Fortsetzung)
Bei
spiel I 		NHSO3H . Il E1 A I
115 CH2C -CH (φ) 2 -OCOCH3 f3
-N-
OH
116 0
/~V I'
C T-CHC-
SO2(OH) 		-CH (φ) 2 Y1—ff "CHf
I
117 U -CH (φ) 2 -OCONH2 -NH-
118 -CH2OCH3 -OCOCH3 -0-
Es ist darauf hinzuweisen, dass die in der obigen Tabelle erläuterten Produkte, bei denen B ein Wasserstoffatom ist, nur stellvertretend für eine grosse Anzahl, in den Rahmen der Erfindung fallender verschiedener Verbindungen genannt sind. Entsprechende neue, wertvolle Antibiotiea, bei denen B die Bedeutung OCH5, CH5 oder SR hat, lassen sich ebenfalls nach der Lehre der Erfindung herstellen.
Die Produkte gemäss der Erfindung (I) bilden mit anorganischen und organischen Basen eine grosse Vielzahl von pharmakologisch verwertbaren Salzen. Zu diesen gehören z.B. von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten abgeleitete
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Metallsalze sowie Salze von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie von Monoalkyl aminen, Diälkylaminen, Tr ialkylaminen, niederen Alkanolamines niederen Dialkanolaminen, niederen Alkyl endiaminen, N, N-Dlaralkyl-nied. alkyl end iaminen, Aralkylamines aminosubstituierten niederen Alkänolen, Ν,Ν-di-nied.alkylaminosubstituierten niederen Alkänolen, amino-, polyamino- und guanidinosubstituierten niederen Alkancarbonsäuren und stickstoffhaltigen heterocyclischen Aminen. Repräsentative Beispiele sind Salze von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Caiciumcarbonat, Trimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzylamin, Äthylendiamin, N,Nr-Dibenzyläthylendiamin, Diäthanoiamis Piperazin, Di- _, methylaminoäthanol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Theophyllin, N-Methylglucamin und dergleichen.
Die Salze können Monosalze, wie Mononatriumsalze, sein, die durch Umsetzung von 1 Äquivalent Natriumhydroxid mit 1 Äquivalent des Produkts (I) erhalten werden; sie können auch gemischte Disalze sein, die durch Umsetzung von 1 Äquivalent eines Monosalzes mit 1 Äquivalent einer anderen Base hergestellt werden können. Man kann auch Salze herstellen, indem man i Äquivalent einer Base, die ein zweiwertiges Kation aufweist, wie Calciumhydroxid, mit 1 Äquivalent des Produkts (I) umsetzt. Auch Mischsalze und Mischester, wie sie z.B. .durch. Umsetzung des Produkts (I) mit 1 Äquivalent Natriumhydroxid und dann"fflit 1 Äquivalent Milchsäure hergestellt werden, liegen im Rahmen der Erfindung.
Die Salze gemäss der Erfindung sind pharmakologisch wertvolle, nicht-toxische Derivate, die als Wirkstoffe in geeigneten pharmazeutischen Einheitsdosisformen angewandt werden können· Sie können auch mit anderen pharmazeutischen Mitteln kombiniert werden, um Mittel mit einem breiten Aktivitätsspektrum zu erhalten. Ferner eignen sich die Salze sowie auch
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die entsprechenden Ester und Amide gemäss der Erfindung als Zwischenprodukte für die Herstellung der Carbonsäureprodukte, wie es oben durch, die allgemeine Formel I erläutert ist.
Die Produkte (I) können in ihre entsprechenden Mono- und Diester sowie Mono- und Diamide übergeführt werden, z.B. in die Trinethylacetoxymethylester oder Dibenzhydrylester oder in die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylester, z.B. in die Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylester, oder in Amide, Diamide, N-nied.Alkylamide, Ν,Ν-Di-nied.alkylamide, N-Aralkylamide, Ν,Ν-Diaralkylamide oder heterocyclische Amide,.wie das N-Methyl- und N-Äthylamid, das N,N-Dimethylamid, das N,H-Diäthylamid, das N-Benzylamid, das N,N-Dibenzylamxd, das Piperidid, das Pyrrolidid, das Morpholid und _, dergleichen.
Von besonderem Interesse sind die folgenden Ester: 2-Thienylester, Methylthiobutylester, Methylallylester, 3-Penten-1-ylester, 4-Penten-i-ylester, 3-Pentin-1-ylester, Methylthioäthylester, Benzylester, 3-Buten-1-ylester und 2-Buten-1-ylester.
Verfahren zur Herstellung der Ester- und Amidderivate sind die Umsetzung der Carbonsäure (I) oder des entsprechenden Säurehalogenids mit einem Alkohol oder Phenol, z.B. Methanol, Äthanol, Cyclohexanol, Phenol, Benzylalkohol, Dibenzhydrol und dergleichen. Die Amidderivate können erhalten werden, indem man das entsprechende Säurehalogenid mit Ammoniak oder mit einem geeigneten Alkylamin, Dialkylamin, Aralkylamin oder heterocyclischen Amin umsetzt. Diese und andere bekannte Methoden zur Herstellung der Ester und ijnide sind dem Fachmann geläufig.
Die neuen Cephalosporine sind wertvolle antimikrobielle Mittel, die gegen verschiedene gramrpositive und gram-negative Krankheitserreger, wie Bacillus subtiiis, Salmonella schott-
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muelleri -und Proteus vulgaris, aktiv sind. Die freie Säure und "besonders die. Salze derselben, wie die Amin- und Metallsalze, insbesondere-die Alkali- und Erdalkalisalzes, eignen sich als Bakterizide und können verwendet werden, um gegen sie empfindliche Krankheitskeime von zahntechnischer und ärztlicher Ausrüstung zu entfernen, um Mikroorganismen abzutrennen sowie für die therapeutische Behandlung von Menschen und Tieren« Für den letzteren Zweck können pharmakologi-sch unbedenkliche Salze mit anorganischen und organischen Basenp wie denjenigen,, verwendet werden, die für die Darreichung-."der !Penicilline und Cephalosporine angewandt werden. So können zu diesem Zweck ZoBe Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallens von primären, sekundären und tertiären Aminen verwendet werden. Diese Salze können mit pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen und festen Trägern zu geeigneten Einheitsdosisformen, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Sirupen, Elixieren und dergleichen auf an sich bekannte Weise verarbeitet werden«,
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die nach an sich bekannten Verfahren aus den Verbindungen hergestellt werden können, sind (a) anorganische Salze, wie Alkalisalze,.'z.B. Natrium- · und Kaliumsalze., Erdalkali salze, zeB«, Calciumsalze, und Salze von organischen Basen, z.B. von Procain oder Dibenzyläthylendiamin, und (b) Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoff säure, Bromwas s er st off säure, Schwefelsäure-, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure. Aus s er*- in Form von Salzen können die neuen Cephalosporine gemäss der Erfindung in Form von Estern, wie den oben beschriebenen, dargereicht werden. Beispiele für Ester, die in diesem Sinne angewandt werden können, sind die Ester von Alkoholen, Phenolen, Mercaptanen und Thiophenolen der allgemeinen Formel -COIR., worin R, den Rest eines Alkohols oder Thiols bedeutet, wie Methyl, Äthyl, tert.Butyl, einen substituierten Alkylrest, wie Phthaiimidomethyl, Succinimidomethyl, Phenacyl, einen substituierten Phenacylrest, z.B. p-Bromphenacyl, eine ß-substituierte Äthylgruppe, wie 2,2,2-Trichlor-
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ä-öiyl, 2-(p-MetIiylphenyl)-äthyl, 2-(p-Methylphenyl)-sulfonylätliyl, 2-Metliyläminoäthyl, 2-Chlor- (oder -Brom)-äthyl, Benzyl, eine substituierte Benzy!gruppe, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3f5-Dinitrobenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,5-Dichlor-4-nydrGxybenzyl und dergleichen, eine Benzhydrylgruppe oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, wie p-Methoaybenzhy&iryXff eine Äcylosyalkylgruppe, "wie Acetoxymethyl, Trimethylaeetoxymefhyl, eine Alkoxygruppe, wie Methoxymethyl, eine, monocyeiische Arylgruppe, z.B. Phenyl oder substituiertes Phenyl» wie p-Nitrophenyl oder 3,5-Dinitrophenyl. Yon Interesse sind auch die Alkenylester (z.B, 3-Buten-1-ylester). Diese Ester lassen sich leicht auf bekannte ¥eise herstellen.
Die neuen Cephalosporine sind wertvolle JLntibiotica gegen ^ Terschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien und finden infolgedessen Anwendung in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können als antibakterielle Mittel zur Behandlung von Infektionen veirwendet werden, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht werden, z.B. als Mittel gegen Staphylococcus aureus (resistent gegen Penicillin), Escherichia coli, ELebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die antibakteriellen Cephalosporine gemäss der Erfindung können ferner als Zusätze zu Tierfutter, zur Konservierung des Futters sowie als Desinfektionsmittel verwendet werden. Zum Beispiel können sie in wässrigen Flüssigkeiten in Konzentrationen von 0,1 bis 100 Teilen Antibioticum 3e .Million Teile Lösung verwendet werden, um schädliche Bakterien auf medizinischer und zahntechnischer Ausrüstung zu zerstören oder im Wachstum zu hemmen, sowie als Bakterizide für technische Anwendungszwecke, z.B. in wässrigen Anstrichfarben und in dem Siebwasser von Papierfabriken, um das Wachstum schädlicher Bakterien zu hemmen.
Die Produkte gemäss der Erfindung können für sich allein oder. in Kombination als Wirkstoffe in den verschiedensten pharma-
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zeutischen Präparaten verwendet werden. Die AntiTbiotica und ihre entsprechenden Salze können in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern, flüssigen Lösungen9 Suspensionen oder Elixieren angewandt werden. Sie können oral, intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
Vorzugsweise werden die Mittel in einer Form dargereicht, in der sie leicht iia Magen-Darmkanal absorbiert werden. Tabletten und Kapseln für die orale Darreichung können in Binheitsdosisform hergestellt werden und herkömmliche Streckmittel, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akazienharz, Gelatine, Sorbit, Tragantharz oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, wie lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, _?.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglyköl, Kieselsäure, den Zerfall fördernde Mittel, wie Kartoffelstärke oder unbedenkliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können auf an sich bekannte-Weise beschichtet werden. Pur die orale Darreichung bestimmte flüssige Präparate können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren usw. oder als trockene Produkte, für die Kombination siit Wasser oder anderen geeigneten Trägern kurz vor der Anwendung hergestellt werden. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendierungsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte geniessbare Fette, Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazienharz, nicht-wässrige Träger, wie genissbare öle, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnuss-Öl, ölförmige Ester, Pröpylenglykol oder Äthylalkohol, oder Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Zäpfchen enthalten herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
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Ht
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Mittel zum Injizieren können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern unter Zusatz von Konservierungsmitteln zur Verfügung gestellt werden. Die Mittel können die Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern aufweisen, sie können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel,, enthalten. Der Wirkstoff kann auch in Pulverform zur Verfugung gestellt werden, um mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, erst kurz vor der Verwendung kombiniert zu werden.
Die Mittel können auch in geeigneten Formen für die Absorption durch die Schleimhäute von Nase und Hals oder durch die Bronchialgewebe hergestellt werden und können in herkömmli-^ eher Weise die Form von Pulvern oder flüssigen Sprüh- oder Inhaliermitteln, Pastillen, Mitteln zum Einpinseln des Rachens usw. haben. Zur Behandlung von Augen und Öhren können die Präparate in einzelnen Kapseln, in flüssiger oder halbflüssiger Form zur Verfügung gestellt oder als Tropfen usw. verwendet werden. Zur örtlichen Anwendung können sie in hydrophoben oder hydrophilen Basen als Salben, Cremes, Lotionen, Anstrichmittel, Pulver usw. formuliert werden.
Ausser einem Träger können die Mittel andere Bestandteile, wie Stabilisiermittel, Bindemittel, Oxydationsverzögerer, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Viscositätsmittel, Geschmacksstoffe und dergleichen, enthalten. Ferner können die Mittel auch andere Wirkstoffe enthalten, damit sie ein breiteres Spektrum der antibiotischen Aktivität aufweisen.
Pur die Veterinärmedizin können die Stoffe z.B. als Präparate zum Einspritzen in die Brustdrüsen mit langanhaltender Wirkung oder für schnelle Freigabe formuliert werden.
Die darzureichende Dosis richtet sich weitgehend nach dem Zu-
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stand des zu behandelnden Subjekts, dessen Gewicht, der Art und Häufigkeit der Darreichung, wobei die parenterale Applikation für allgemeine Infektionen und die orale Darreichung für Darminfektionen bevorzugt vird. Im allgemeinen besteht eine tägliche .orale Dosis aus etwa 15 bis 600 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht in einer oder mehreren Applikationen pro Tag. Eine bevorzugte tägliche Dosis für erwachsene menschliche Patienten liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht. Die bevorzugte tägliche Dosis der Verbindungen gemäss der Erfindung liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht.
Die Mittel gemäss der Erfindung können in verschiedenen Einheitsdosisformen, z.B. in fester oder flüssiger oral .darreichbarer Dosisform angewandt werden. Die Mittel können, gleich ob sie flüssig oder fest sind, je Einheitsdosis 0,1 bis 99 ί> Wirkstoff enthalten; der bevorzugte Bereich beträgt etwa 10 bis 60 $>. Die Mittel enthalten im allgemeinen etwa 15 bis 1500 mg Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels; im allgemeinen ist es jedoch zu bevorzugen, eine Dosis im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg anzuwenden. Pur die parenterale Applikation ist die Einheitsdosis gewöhnlich die reine Verbindung in einer schwach angesäuerten sterilen wässrigen Lösung oder in Form eines zum Auflösen bestimmten löslichen Pulvers.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    BNH
    in der H einen Acylrest, B Wasserstoff, CH.,, OCH, oder SR, wobei R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, B. Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, A Wasserstoff, Azido, Halogen, Cyan, quartä-.res Ammonium, Hydroxyl, Carbamoyloxy, N-nied.Alkylcarbamoyloxy, N, IT-Di-nied. alkylcarbamoyi oxy, ein tertiäres Amin, Amino, H-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylthio, niederes Alkanoyloxy, Aroyloxy oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Thiorest und X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY- bedeuten, wobei Y Wasserstoff, Benzyl, Pormyl oder ein niederer Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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    in der X die obige Bedeutung hat, E eine Bloekierungs-
    A. 4
    gruppe, R Wasserstoff bedeutet oder beide Reste R zu einem Benzyliden- oder substituierten Benzylidenrest zusammengeschlossen sind und A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy oder Carbamoyloxy bedeutet, mit einem Aeylierungsmittel umsetzt und, wenn R eine Blockierungsgruppe ist, diese unter Bildung der freien Säure abspaltet.,
    2» Terfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsinittel eine Terbindung der allgemeinen Formel 0
    R2R5CH2C-Z
    verwendet, in der R Wasserstoff, Halogen, Amino, eine geschützte Aminogruppe,. Guanidino, Phosphono, Hydroxyl, eine geschützte Hydroxylgruppe, Tetrazolyl, Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe, SuIfο oder SuIfamino und R Phenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen monpcyclischen heterocyclischen Rest, der eines oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome als Heteroatome enthält, einen substituierten monocyclischen heterocyclischen Rest, Phenylthio, Phenyloxy, eine heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder Cyan bedeuten und Z Halogen ist.
    5· Verfahren nach.Anspruch 1, dadurch-gekennzeichnet, dass man die Imino-verbindung, zunächst mit "einem Metallkatalysator behandelt und dann* acyliert.
    4-. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Metallkatalysator der allgemeinen Formel ML verwendet, worin M Palladium, Platin, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Kobalt oder Eisen bedeutet, L ein Ligand aus der Gruppe Halogen, Carbonyl, Cyclopentadienyl und Phenylcyan ist, und η eine ganze Zahl bedeutet, die sich nach den Wetigkeitserfordernissen richtet.
    - 131 -
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    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzexchuet, dass man als Metallkatalysator Palladiumchlorid verwendet.
    6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen, "bei denen R die allgemeine Formel
    hat, in der R Wasserstoff, Halogen, Amino, eine geschützte Aminogruppe, Guanidino, Phosphono, Hydroxyl, eine geschützte Hydroxylgruppe, Tetrazolyl, Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe, SuIfο oder SuIfamino und R Phenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest, der eines oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome als Heteroatome enthält, einen substituierten monocyclischen heterocyclischen Rest, Phenylthio, Phenyloxy, eine heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder Cyan bedeuten, während R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy oder Pyridin und X einen zweiwertigen Rest -0-, -C^- oder -NY- bedeuten, wobei Y Wasserstoff, Benzyl, Formyl oder eine niedere Alkylgruppe ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von Verbindungen, bei denen der Rest
    2 "*> "
    RTrCH2C- ·
    2-Thienylacetyl, 2-Purylacetyl, 3-Thienylacetyl, 5-Tetrazolylacetyl, ein N-geschützter D-Phenylglycylrest, ein - 0-geschützter Phenylmalonylrest, 3-Thienylmalonyl oder ein α—geschützter Hydroxyphenylacetylrest, R Wasserstoff, Methyl, 2,2,2-Trichloräthyl, tert.Butyl, Benzoylmethyl, p-Methoxybenzyl, Benzyl, p-Mtrobenzyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl oder Methoxymethyl, A Wasserstoff, Acetoxy, Carbamoyloxy, Pyridin oder eine heterocyclische Thiogruppe und X ein zweiwertiger Rest -0-, -CH2- oder -NY- ist, wor-
    - 132 -
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    in T Wasserstoff, Benzyl j Pormyl oder Methyl bedeutet·
    8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 7ß-(2'-Thienylacetamido )-1 -methylen-1 -de tMacephalosporansäurebenzylester, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Benzaldimino-imethylen-1-dethiacephalosporansäurebenzylester mit 2-Ihienylacetylchlorid umsetzt. .
    9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 7ß-(2'-Thienylacetamido )-1 -methylen-1 -dethiacephalosporansäurebenzylester, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-1-methylen-1 -dethiacephalosporansäurebenzylester mit -2-Thienylacetylchlorid umsetzt.
    10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 7ß-(2'-Thienylacetamido )■—1 -oxa-dethiacephalosporansäurebenzylester, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-1-oxa-dethiacephälosporansäurebenzylester mit 2-Thienylacetylchlorid umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Natrium-7ß-(2' -thienylacetamido )-3-carbamoyloxyme thyl-1 -methylen-1 dethia-3-oephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Benzaldimino-3-carbamoyloxymethy 1-1-methylen-1-dethia-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester mit 2-Thienylacetylchlorid ,umsetzt, die Behzylgruppe durch katalytische Hydrierung abspaltet und die freie Säure mit Natriumbicarbonat reagieren lässt.
    12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Natrium-7ß-
    (2'-thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-1-oxa-1-dethia-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-3-carbamoyloxymethyl-1 -oxa-1 -dethia^-cephem-^- carbonsäurebenzylester mit 2-Thienylacetylchlorid umsetzt, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abspaltet und das Produkt mit Natriumbicarbonat reagieren lässt.
    . - 133 409820/1158
    301 Y
    13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    sowie der 7a-Isomeren derselben, worin A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, eine heterocyclische Thiogruppe oder
    11 1
    Carbamoyloxy, R eine Schutzgruppe und X einen zweiwertigen Rest -0- oder -NY- bedeuten, wobei Y Wasserstoff,J Benzyl, Formyl oder eine niedere Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7a- und 7ß-Azidoverbindung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff behandelt und die Isomeren voneinander trennt·
    14- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel
    worin A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, eine hetero-
    1 I
    cyclische Thiogruppe oder Carbamoyloxy* R eine Schutzgruppe und X einen zweiwertigen Rest -Ό-, -CH2- oder -NY- bedeuten, wobei Y Wasserstoff, Benzyl, Pormyl oder eine niedere Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die 7-Halogen-7-iminoverbindung durch Behandeln mit Methanol in Gegenwart einer Base in die 7ß-Imino-
    - 13Φ 4 09820/1158
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    ^a-methoxyverbindung überführt und die letztere in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Amin umsetzt.
    15, Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Silberoxid, Bariumoxid, Kupfer(I)-oxid oder Triäthylamin verwendet.
    16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, eine hetero-
    -II.
    cyclische Thiogruppe oder Carbamoyloxy, R eine Schutzgruppe und X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY-bedeuten, wobei T Wasserstoff, Benzyl, Formyl oder eine niedere Älkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die 7-Iminoverbindung mit einem Aktivierungsinittel und einem Hethylhalogenid zu der 7ß-Imino-7a-methylverbindung umsetzt und die letztere mit einem Amin in Gegenwart eines Säurekatalysators reagieren lässt.
    17· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    SR
    CH-A
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    UQ9820/1158
    301 Y
    in der R niederes Alkyl oder Phenyl, A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, eine heterocyclische Thiogruppe oder Carbamoyloxy, R eine Schutzgruppe und X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY- "bedeuten, wobei Y Wasserstoff, Benzyl, Formyl oder eine niedere Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die 7-Iminoverbindung mit einem Aktivierungsmittel und einem niederen Alkyl- oder Phenylsulfenylhalogenid zu der 7ß-Imino-7oc-SR-verbindung umsetzt und die letztere mit einem Amin in Gegenwart eines Säurekatalysators reagieren lässt.
    18· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    KNHi
    COOH
    und der Isomeren derselben, worin R einen Acylrest bedeutet, B die Bedeutung H, OCEU, CEU oder SR hat, wobei R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest ist, A Wasserstoff, Azido, Halogen, Cyan, quartäres Ammonium, Hydroxyl, Carbamoyloxy, N-nied.Alkylcarbamoyloxy, Ν,Ν-Di-nied.alkylcarbamoyloxy, Amino, eine N-substituierte Aminogruppe, Mercapto, Alkylthio, ein tertiäres Amin, niederes Alkanoyloxy, Aroyloxy oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Thiorest und X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY- bedeuten, wobei Y Wasserstoff, Benzyl, Formyl oder eine niedere Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel
    RNH
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    301 T ,
    die Schutzgrupp E abspaltet.
    19. Verfahren nach. Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass
    R die allgemeine Formel ■
    - 0
    ρ "=5 "
    ΈΓΉ/QEO- -
    2
    hat, worin R Wasserstoff, Halogen, Amino, Guanidine, Phosphono, Hydroxyl, Tetrazolyl, Carboxyl, SuIfο, SuIfamino "bedeutet, während R einen Rest
    Phenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere Säuerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome als Heteroatome enthält, einen substituierten monocyclischen heterocyclischen Rest, Phenylthio, Phenyloxy, eine heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder Cyan, A Wasserstoff, niederes Alkanoylpxy, Carbamoyloxy, .Pyridin oder eine heterocyclische Thiogruppe und X' einen zweiwertigen Rest -Q-, -CH2- oder -ΈΪ- bedeuten, wobei T Wasserstoff, Benzyl, IOrmyl oder eine niedere Älkylgruppe ist.
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R die allgemeine Formel
    R R-7CHC-
    2
    hat, worin R Wasserstoff, Amino, Hydroxyl oder Carboxyl und R Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, während A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, Pyridin oder eine heterocyclische Thiogruppe und X einen zweiwertigen Rest -0-, -CHp- oder -NY- bedeuten, wobei Y IOrmyl, Benzyl, Wasserstoff oder Methyl ist.
    . - 137 -409820/1158
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    21· Verfahren nach. Anspruch. 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest
    2 "3 M
    R R9CHC-
    2-Thienylacetyl, 2-!Fury !acetyl, 3-Thienylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, D-Ehenylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Thienylmalonyl oder a-Hydroxyphenylacetyl, R Wasserstoff, Methyl, 2,2,2-Triehloräthyl, tert.Butyl, Benzoylmethyl, p-Methoxybenzyl,-Benzyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl oder Methoxymethyl, A Wasserstoff, Acetoxy, Carhamoyloxy, N-Methyltetrazolylthio, 2-Methyl-1-,3»4-thiadiazol-5-yl-"ttiio oder Pyridin und X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY-"bedeuten, wobei Y Wasserstoffs Benzyl, Pormyl oder Methyl ist.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß_(2f-Thienylacetaniido)-1-inethylen-1-dethiacephalosporan säure hergestellt wird.
    23· Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß_( 2«-iEhienylace tamido )-3-carl)ainoyloxyiQethyl-1-methylen-1-dethia-3-cepheni-4-carbonsäure hergestellt wird.
    24-. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2 · -Thienylacetamido)—1 -oxa-1 -dethiacephalosporansäure hergestellt wird.
    25. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass IQ- (2 · -Thienylace tamido )-1 -methylen-1 -dethia^-methylO-cephem-4-carbonsäure hergestellt wird.
    26. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2l-Tliienylacetainido)-3-carbaiifloyloxyn}etliyl-1-oxa-.1-dethia—3-cephem-4-carbonsäure hergestellt wird.
    - 138 409820/115
    301 T
    27c Verfahren nach. Anspruch. 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-( 2' —Thienylacetamido ).—3-acetoxyme thyl-T-aza-1 -dethia-3-ceph.em-4-carbonsäure hergestellt wird.
    28. Verfahren nach Anspruch 219 dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2♦-Thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-N-methyl-1—aza—1-detMa-3-cephem-4-carl)onsäure hergestellt wird.
    29«. Terfahren nach. Anspruch 2.1, dadurch gekennzeichnet, dass 7-ß- (2 · -Thi enylac e tamid ο) -3- ( pyr id inium-methy 1) -1 -metliyleni-dethia-^-cephein-^carbonsaure hergestellt wird.
    30. Verfahren nach. Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2'-Thienylac etamxdo)-3-hydroxymethyl-1-methylen—1—dethia-3-cephem-4-car'bonsäure hergestellt wird.
    β Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2'-Thienylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-1-methylen—1-dethia-3-cephem-4-carbonsäure hergestellt wird.
    32. Verfahren nach Anspruch 21P dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2-Thienylacetamido)-1-aminode thiac ephalo sporansäure hergestellt wird. .
    33. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2-Thienylacetamido)-1-methylamino-dethiacephalosporansäure hergestellt wird.
    34. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-Thienylac etam2do-1-"benzylamino-de thiac ephalo sporansäure hergestellt wird.
    35. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass
    7ß-Thienylacetamido-1-amino-dethiacephalösporansäure gestellt wird.
    - 139 . 409 82 0/ 1 158
    15 301 T
    36. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-Thienylacetainido-1-inethylan)ino-dethiacephalosporansäure hergestellt wird.
    37. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-Thienylacetainido-1-foriminido-dethiacephalosporansäure hergestellt wird.
    38. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-( 2-Thienylacetamido )-1 -oxa-dethiacephalosporansäure
    hergestellt wird.
    39. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido )-1 -oxa-dethiacephalospgransäure hergestellt wird.
    40. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-1-oxadethiaceph-3-em-4-carDonsäure hergestellt wird.
    41. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7-Methoxy-7-( 2-thienylacetamido )-3-car"bamoyloxymethyl-1 oxa-dethiaceph-3-em-4-carbonsäure hergestellt wird.
    42. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7«-Methylthio-7-( 2-thienylacetamido )-1 -oxa-dethiacephalosporansäure hergestellt wird,
    43. Verfahren nach. Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(D-2-Phenyl-2-hydroxyacetamido)~3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5-thiomethyl)-1-oxa-dethia-3-cepheiD-4-carT3onsäure hergestellt wird.
    44. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2-Tetrazolylacetaniido)-3-(2-iDethyl-1,3,4-tliiadiazolyl-5-thiomethyl)-1-oxa-dethia-3-cephem-4-carlDonsäure hergestellt wird.
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    45. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7-( 2 · -Thienylacetainido )-7a-m ethoxy-1 -methyl en-1 -de thiacephalosporansäure hergestellt wird.
    4-6. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass Tß-Phenylacetamido-T-inethoxy-i -methylen-1 -dethia-cephalosporansäure hergestellt wird1. .
    4-7. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Methyl-7ß-(D-a-amino)-phenylacetamido-1-oxa-dethia-3-cephein-4-carbonsäure hergestellt wird.
    48. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2-ThienylJ-acetamido^i-methylen-dethia-cepahlosporansäure hergestellt wird. .
    49· Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(D-a-Azido)-phenylacetamido-1-methylen-dethia-cephalosporansäure hergestellt wird. ■
    50. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß_ (D-α -Azido )-phenylac e tamido-3-hydroxyine thyl-r 1 -me thyl endethia-3-cephem-4-carbonsäure hergestellt wird.
    51. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(D-a-Azido)-phenylacetainido-3-carbamoyloxyinethyl-1-methylen-dethia-3-cephem-4-carbonsäure hergestellt wird.
    52. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(D-a-Amino )-phenylacetainido-3-carl3amoyloxyniethyl-1-methylen-dethia-3-cephein-4-carbonsäure hergestellt wird.
    53. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-(2-Thienyl)-acetamido-3-(1-pyridiniummethyl)-1-formamido-aethia-3-cephem^~carbonsäure hergestellt wird.
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    54-. Verbindung, gekennzeichnet durch, die allgemeine Formel
    sowie deren Isomere, worin R einen Acylrest bedeutet, B die Bedeutung Hf OCH5, CH3 oder SR hat, wobei R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Fhenylrest bedeutet, R Wasserstoff oder eine Söhntzgruppe, A Wasserstoff, Azido, Halogen, Cyan, quartäres Ammonium f Hydroxyl, Carbamoyloxy,- N-nied.Alkylcarbamoyloxy, N,N-Dinied.alkylcärbamoyloxy, Amino, ίΤ-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylthio, ein tertiäres Amin, niederes Alkanoyloxy, Aroyloxy oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Thiorest und I einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY- bedeuten, wobei Y Wasserstoff, Benzyl, Pormyl oder eine niedere Alkylgruppe ist, sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide derselben.
    55. Verbindung nach Anspruch 54» dadurch gekennzeichnet, dass E die allgemeine Formel
    R^
    2
    hat, worin R Wasserstoff, Halogen, Amino, Guanidino, Phosphono, Hydroxyl, Tetrazolyl, Carboxyl, SuIfο oder SuIfamino und R einen Rest
    NH H2-C-NH- , .
    Ihenyl, substituiertes Phenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest mit einem oder mehre-
    - 14-2 409820/1158
    301 T . .
    ren Sauerstoff-., Schwefel- oder Stickstoffatomen als Heteroatome, einen substituierten monocyclischen heterocyclischen Rest, Phenylthio, Phenyloxy, eine heterocyclische- oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder Cyan bedeuten, während R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, Pyridin oder eine heterocyclische Thiogruppe und X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -KY- bedeuten, wobei Y Wasserstoff, Benzyl, Formyl oder eine niedere Alkylgruppe ist.
    56. Verbindung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass
    R die allgemeine Formel .
    rttchc-
    2
    hat, worin R Wasserstoff, Amino, Hydroxyl oder Carboxyl und R Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, während R Wasserstoff oder eine-Schutzgruppe, A Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, Pyridin oder eine heterocyclische Thiogruppe und X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY- bedeuten, wobei Y Formyl, Benzyl, Wasserstoff oder Methyl ist.
    57. Verbindung nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ■ 0
    2
    R
    2-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 3-Thienylacetyl, 1-Tetrazolylaeetyl, D-Phenylglycyl, Phenylmalonyl, 3-Thienylmalonyl oder oc-Hydr oxypheny !acetyl bedeutet, während R Wasserstoff, Hethyl, 2,2,2-Trichloräthyl, tert.Butyl, Benzoylmethyl, p-Methoxybenzyl, Benzyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl oder Methoxymethyl, A Wasserstoff, Acetoxy, Carbamoyioxy, N-Methyltetrazolylthio, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio oder Pyridin und X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY- bedeuten, wobei Y Wasserstoff, Benzyl, Formyl oder Methyl· ist.
    - 143 4 09,82 0/115 8
    301 T
    58. Verbindung nach Anspruch 57» nämlich Natrium-7ß-(2«-thienylacetamido)-1-methylen-1-dethia-cephalosporansäure.
    59. Verbindung nach Anspruch 57," nämlich 7ß-(2'-Thienylacetamido)-1-methylen-1-dethia-cephalosporansäurebenzylester.
    60. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7i3-(2i-thienylacetamido)-1-oxa-1-dethia-cephalosporanat,
    61. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7i3-(2l-thienylacetamido)-1-methylen-1-dethia^-methyl^-cephem^- carboxylat.
    62. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7ß-(2'-thienylacetamido )-3-carbamoyloxyinetliyl-1 -methylen-i -dethia-3-cephem-4-carboxylat.
    63. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7ß-(2l-thi--
    enylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-1-oxa-1-dethia-3-cephem-4-carboxylat.
    64. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Hatrium-7ß-(2'--thienylacetainido)-3-aeetoxymethyi-1-aza— 1— de1;hia-3-cephem-4-carboxylat.
    65. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7ß-(2'-thienylacetanjido)-3-acetoxymethyl-N-meth.yl-1-aza-1-dethia-3-cephem~4-carboxylat.
    66. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7ß-(2f-thieny Iac etamido) -3- (pyridinium-me thyl )■-1 -me thylen-1 -de thia-3-cephem-4-carboxylat.
    67. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7ß-(2'-thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-1-ώethylen-1-dethia-3-eephem-4-carboxylat.
    - 144 40.9-8 20/-T1 5 8
    301 Y
    68. Verbindung■ nach Anspruch. 57» nämlich Faiiriuin-Tß-(2 *-thienylacetamido )-3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomeihyl)-1-methylen-1-dethia-3-cephein-4-carboxylat.
    69. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-(2-Thienylacetamido)-1-aminode thiace phalo sporans äure.
    70. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-(2-Thienylacetamidoy-i-methylamino-dethia-cephalosporansäure.
    71. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-Thienylacetamido-1-benzylamino-dethia-cephalosporansäurebenzylester.
    "72. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7ß-thienylT acetamido-i-amino-dethia-cephalosporanat.
    73. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7ß-thienylacetamido-1-methylamino-dethia-cephalosporanat.
    74-. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Hatrium-7ß-thieny 1-acetamido-1-forffiamido-dethia-cephalosporanat»
    75. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-(2-Thienylacetamido) -1 -oxa-dethia-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester.
    76. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7a-Methoxy-7;-(2-thienylacetamidp)-1-Qxa-dethiacephalosporansäure-p-methoxybenzylester.
    77. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Hatrium-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-1-oxa-dethia-cephalosporanat.
    78. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Kalium-7a-methoxy-7-(2-thi enylac et amido) -3-hydroxymethyl-i -oxa-de thia-ceph-3-em-4-carboxylat.
    - 145 .4 0 9 8:2 07-115 8
    301 Γ
    79· Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Hatrium-7oc-methoxy-7-(2-thienylacetamido )-3-earbainoyloxyinet;hyl-1 -oxa-de thiaceph~3-em-4-carboxylat.
    80. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7a-Methylthio-7-(2-thienylacetamido)-1-oxa-dethia-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester. ,
    81. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7a-niethylthio-7-( 2-thienylacetamido)-1-oxa-detnia-cephalosporanat.
    82. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-(D-2-Phenyl-2-hydroxyacetamido)-3-(1-niethyl-1f2,3,4-tetrazolyl-5-thionethyl)— 1-oxa-deth.ia—3—cephem—4—carbonsäure. .,
    83. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-(2-.Tetrazolylacetanido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-thiomethyl)-1-oxadethia-3-eephein-4-carbonsäure.
    84. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7-(2'-!Thienylacetamido )-7oc-methoxy-1 -methylen-t-dethia-dephalosporansäurebenzylester.
    85· Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-Phenylacetainido-7-methoxy-1-methylen-i-dethia-cephalosporansäurebenzylester.
    86. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 3-Methyl-7ß-(D-aamino )-phenylacetamido-1-oxa-dethia-3-cephenl-4-carbonsäure,
    87. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-(2-Thienyl)-acetamido-1-methylen-de thia-cephalosporansäure.
    8Ö. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7ß-(2-thienyl)-acetamido-1-methylen-dethia-cephalosporanat.
    - 146 -
    409820/1158
    153Q1 Y
    89. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-(2-Ihienyl^acetamido-ΐ-meiihylen^dethia— eephalosporansäurehenzyles ter,
    90. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-(D-a-Azido)-phenylaeetamido-1 -methylen-dethia-cephalosporansäure.
    91. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich Natrium-7ß-(I)-a-azida)-phenylacetaniido^3--hydroxymethyl-1-inethylen-dethia--3-cephe.m-4-carboxylat. .
    92. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich 7ß-(D-a-Azido)-phenylacetamido-3-carbainoylQ^y:me-thyl-1-methylen-dethia-3-cephein-' 4-car "bonsäure. -
    93. Verbindung nach Anspruch 57* nämlich 7ß-(D-a-Amino)-phenylacetamido-3-icarbainoyloxymethyl-1-methyleii-dethia-3-cephein-
    94. Verbindung nach Anspruch 57» nämlich 7ß-(2-Thienyl)-acetamido-3-( 1 -pyridinium-inethyi) -1 -f ormamido-de thia-3-cephein-4-carbQnsäure^betain. .
    95. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich das Dinatriumsalz von 7a-Methoxy-7-(a-carboxy-3-"thienyl)-ac e tamido-3-c arbamoyloxymethyl-1-inethylBn-detihia-ceph-3-ein—4-carbonsäure.
    96. Verbindung nach Anspruch 57, nämlich das Fatriumsalz von 7o-Methoxy-7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3-/5"- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazpIyl) -thiomethylT1-1 -me thylen-dethia-3-cephem-4^carbonsäure. :
    97. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    - 147 -
    20/115
    301 T
    in der B die Bedeutung H, CH5, OCH^ oder SE hat, wobei K. eine niedere Alkylgruppe mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest ist, L Wasserstoff, Azido, Halogen, Cyan, quartäres Ammonium, Hydroxyl, Carbamoyloxy, N-nied,-Alkylcarbamoyloxy, NjN-Di-nied.alkylcarbamoyloxy, ein tertiäres Amin, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alkyl thio, niederes Alkanoyloxy, Aroyloxy oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Thxorest, R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY-, wobei Y Wasserstoff, Benzyl, lOrmyl oder eine niedere Alkylgruppe ist, und R Azido, Amino, Benzaldimino oder substituiertes Benzaldimino bedeuten.
    98. Verbindung nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, dass L Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Thiogruppe oder Carbamoyloxy bedeutet.
    L Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, eine heterocyclische
    99· Verbindung nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom ist, A Wasserstoff, Acetoxy, eine heterocyclische Thiogruppe oder Carbamoyloxy, R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, T einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -IiY-, worin Y Wasserstoff, Benzyl, Pormyl oder Methyl ist, und R Amino, Benzaldimino oder substituiertes Benzaldimino bedeuten.
    100. Verbindung nach Anspruch 99, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 7ß-Aminogruppe bedeutet.
    - 148 0982 0/115a
    301 Γ '-...■·
    101. Verbindung nach Anspruch. 100, dadurch gekennzeichnet,
    6 1 "1
    dass R. eine 7ß-Aminogruppe, R Wasserstoff und A Acetoxy "bedeuten.
    102. Verbindung nach Anspruch 99» dadurch gekennzeichnet, dass E eine 7a- oder 7ß-ständige Benzaldiminogruppe oder substituierte Benzaldiminogruppe bedeutet.
    103. Verbindung nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, dass B.ein Methylrest ist, A Wasserstoff, Acetoxy, eine heterocyclische Thiogruppe oder Carbamoyloxy, R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, X einen zweiwertigen Rest -O--, -CHp- öder -NY-, worin Y Wasserstoff, Benzyl, Formyl oder Methyl ist, und R Amino, Benzaldimino oder substituiertes Benzaldimino bedeuten.
    104. Verbindung nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 7ß-Aminogruppe ist.
    105. Verbindung nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 7a- oder 7ß-ständige Benzaldimino- oder substituierte Benzaldiminogruppe ist.
    106. Verbindung nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet,
    ι
    dass B eine Methoxygruppe, A Wasserstoffj Acetoxy, eine
    ■ " 1 '
    heterocyclische Thiogruppe oder Carbamoyloxy, R Wasserstoff öder eine Schutzgruppe, X einen zweiwertigen Rest -0-, -CH2- oder -NY-, worin Y Wasserstoff, Benzyl, 3?ormyl oder Methyl ist, und R Amino, Benzaldimino oder substituiertes Benzaldimino bedeuten.
    107. Verbindung nach Anspruch 106, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 7ß-Aminogruppe ist.
    108. Verbindung nach Anspruch 106, dadurch gekennzeichnet,
    •7,
    dass R* eine 7a- oder 7ß-ständige Benzaldiminogruppe oder
    - 149 -409820/1 158
    301 T
    substituierte Benzaldiminogruppe ist.
    109· Verbindung nach Anspruch 97» dadurch gekennzeichnet, dass B die Bedeutung SE hat, worin R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder der Ehenylrest ist, A Wasserstoff,-Acetoxy, eine heterocyclische Thiogruppe oder Carbamoyloxy, R eine Schutzgruppe, X einen zweiwertigen Rest -0-, -CHr,- oder -NY-, worin Y Wasserstoff,
    Benzyl, Fonnyl oder Methyl ist, und R Amino, Benzaldimino oder substituiertes Benzaldimino bedeuten.
    110. Verbindung nach Anspruch 109» dadurch gekennzeichnet, dass R eine 7ß-Aminogruppe ist.
    111. Verbindung nach Anspruch 109, dadurch, gekennzeichnet, dass R eine 7a- oder 7ß-ständige Benzaldiminogruppe substituierte Benzaldiminogruppe bedeutet.
    112. Verbindung nach Anspruch 100, nämlich. 7ß-Amino-1 -methyleni-deth-ia-ceplialosporansaurebenzylester.
    113. Verbindung nach Anspruch 99, nämlich 7-Amino-i-oxa-dethiaeephalosporansäurebenzylester.
    114. Verbindung nach Anspruch 101, nämlich 7ß-AiBino-1-oxa-dethia—cephalosporansäure.
    115. Verbindung nach Anspruch 99, nämlich 7-Amino-i-benzylamino-dethia-cephalosporansäurebenzylester.
    116. Verbindung nach Anspruch 100, nämlich 7ß-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5 )-thiometb.yl-»1-metliylen-de thiaceph-3-ein-4—carbonsäure.
    117. Verbindung nach Anspruch 100, nämlich 7ß-Amino-3- (1 -me-
    • thyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5) -thiomethyl-1-ioethylen-de thia-
    ' - 150 4 09820/1158
    J54
    301 Y -
    ceph-3-em-4-cari)onsäurebenzliydrylester. .
    118. Verbindung nach Anspruch 100, nämlich 7-Amino-7a-methylthio-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethy1-1 -methyl en-dethia-ceph-3-ein-4-carbons äurebenzhydrylester.
    119. Verbindung nach Anspruch 100, nämlich 7a-Methylthio-7ß;-
    ' (p-nitrobenzylidenamino)-3-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiomethyl-1-methylen-dethia-c eph-3-em-4—carbonsäurebenzhydrylester,
    120. Verbindung nach Anspruch 100, nämlich 7ß-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-thiomethyl)-1-oxa-dethia-3- cephem-4-carbonsäure.
    121. Verbindung nach Anspruch 100 > nämlich 4-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-1-amino-T-oxa-dethia-3-cephem.
    122. Verbindung nach Anspruch 101, nämlich 7ß-Amino-1-methylen-1-dethia-cephalosporansäure.
    123. Verbindung nach Anspruch 101, nämlich 7ß-Amino-1-benzylamino-dethia-cephalosporansäure.
    124. Verbindung nach Anspruch 101, nämlich 7ß-Amino-1-methylämino-dethia-cephalosporansäure.
    125. Verbindung nach Anspruch 101, nämlich 7ß-Amino-1-aminode thia-c ephalosporansäure. ..'..."
    126. Verbindung nach Anspruch 102, nämlich 7ß-Benzaldimino-1-methylen-i-dethia-cephalosporansäurebenzylester.
    127. Verbindung nach Anspruch 102, nämlich 7-p-Nitrobenzaidimino-1-benzylamino-dethia-cephalosporansäurebenzylester.
    - 151 409820/1158
    301 Y
    128. Verbindung nach Anspruch 102, nämlich 7ß-(p-Nitrobenzylidenamino )-1-me thylen-dethia-cephalosporansäurebenzhydrylester.
    129. Verbindung nach Anspruch 102, nämlich 7ß-(p-Nitrobenzylidenamino )-3- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5 )-thiomethyl-1 methylen-dethia-ceph-3~em-4--carbonsäurebenzhydrylester.
    130. Verbindung nach Anspruch 102, nämlich 7cc-Methylthlo-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)r3-( 1-methyl-1 ,2,3,4-tetrazolyl-5)-thiom ethyl-1 -methylen-dethia-ceph^-em^-carbonsäurebenzhydrylester.
    131. Verbindung nach Anspruch 102, nämlich 7oc-Methylthic—7-,
    (p-nitrobenzylidenaminoj-i-inethylen-dethia-cephalosporansäurebenzhydrylester.
    132. Verbindung nach Anspruch 102, nämlich 7-Benzaldimino-7<xme thoxy-1 -methylen-1 -dethia-ceplialosporansäurebenzylester.
    133. Verbindung nach Anspruch 97, nämlich 7ß-Azido-1-methylen-1-dethia-cephalosporansäurebenzylester.
    134. Verbindung nach Anspruch 97, nämlich. 7-Azido-1-oxa-dethia« cephalosporansäurebenzylester.
    135. Verbindung nach Anspruch 97, nämlich 7-Azido-1-benzylamino-dethia-cephalosporansäurebenzylester.
    136. Verbindung nach Anspruch 97, nämlich 7-Azido-1-methylamino-de thia-cephalosporansärcrebenzyles ter.
    137. Verbindung nach Anspruch 97, nämlich 4-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-7-azido-1-oxa-dethia-3-cephem.
    - 152 AO9820/1158
    301 Y .V-. ■. ^?
    138. Verbindung nach; Anspruch. 1.04, daaurcü gv.lcennzei.ch.net,. dass R eine 7 ß-^ Amino gruppe, B die Methylgruppe, R Wasserstoff und A die Acetoxygruppe bedeuten.
    139. Verbindung nach Anspruch. 107, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 7ß-Aminogruppe, B die. Methoxygruppe, R Wasserstoff und A eine Acetoxygruppe bedeuten.
    HO· Verbindung nach Anspruch. 110, dadurch gekennzeichnet, dass R eine 7ß-Aminogruppe ist, B die Bedeutung SR hat, R ein Wasserstoffatom und A die Acetoxygruppe bedeuten.
    - 153 40 9 8 2Ό7-Ί 1 5 8
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