DE2818985A1 - Halogenarylmalonamidooxacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen - Google Patents
Halogenarylmalonamidooxacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionenInfo
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Description
VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANN
PATENTANWÄLTE
SIEBERTSTRASSE A- · SOOO MDNCHEN 86 · PHONE: (OR9) 474O75»" '"*"»
CABLE: BENZOLPATENT MDNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D
u.Z.: M 693
Case: F 3395 * ö*
SHIONOGI & CO., LTD.
Osaka, Japan
Osaka, Japan
" Halogenarylmalonamidooxacephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller
Infektionen "
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen bezeichneten Gegenstand.
Cephalosporine mit einem Sauerstoffatom anstelle des Ring-Schwefelatoms
sind bekannt; vgl. J.C. Sheehan und M. Dadic, Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, S. 779 (1968)
DE-OS 2 219 601, S. Wolfe et al., Canadian Journal of Chemistry, Vol. 52, S. 3996 (1974). B.G. Christensen et al.,
J.Amer.Chem.Soc, Vol. 96, S. 7582 (1974) und JA-OSen 133 594/74, 149 295/76 und 65 292/77.
Untersuchungen der Erfinder haben gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
y
Ar' 9HC0NH4_r-0--|
Ar' 9HC0NH4_r-0--|
COB
in der Ar' ein Phenyl-, Thieny1-," Hydroxyphenyl- oder Acyloxyphenylrest
ist, COA und COB gegebenenfalls geschützte
Carboxylgruppen bedeuten, Het1 eine 1-Methyltetrazolylgruppe
darstellt, falls Y eine Methoxygruppe ist, oder eine
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- Tr-
1-Methyltetrazolyl-, 2-Methyl-1,3f4-thiadiazol-5-yl- oder
1-Carboxymethyltetrazolylgruppe bedeutet, falls Y ein Wasserstoff atom ist, und Υ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe
darstellt, den in der Literatur beschriebenen Verbindungen überlegen sind.
Es wurde nun gefunden, daß durch Halogensubstitution des Arylrests (Ar1) an der Malonamidogruppe zusätzliche Verbesserungen
hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung und der pharmakodynamischen Eigenschaften erzielt werden können.
Gegenstand der Erfindung sind Halogenarylmalonamido-1-dethia-1-oxacephalosporine,
insbesondere 7ß-Halogenarylmalonamido-7 methoxy-3-(gegebenenfalls alkylierte-tetrazol-5-yl- oder
-1,3,4-Thiadiazoi-2-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem—icarbonsäuren
und deren Derivate an den Carboxylgruppen der allgemeinen Formel I
OCH
ArCHCONH^! COA
COB
(D
in der Ar den Rest:
Hai
Hal
Hal
Hal
Hal Hal1 CP3 j
oder
bedeutet (wobei Hai und Hai1 Halogenatome sind und RO eine
gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist), COA und COB gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppen oder pharmazeutisch
verträgliche Carbonsäuresalzgruppen darstellen und Het ein 1-Niederalkyl-5-tetrazolyl-, 1,3,4-Thiadiäzol-2-yl- oder
2-Niederalky1-1,3,4-thiadiazol-5-ylrest ist.
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Die Halogenatome Hal und Hal1 sind z.B. Fluor-, Chlor-, Bromoder
Jodatome.
Die geschützten Hydroxylgruppen OR sind Gruppen, die während der Reaktion unerwünschte Nebenreaktionen an der Hydroxylgruppe
verhindern oder die biologische Aktivität verbessern. Beispiele hierfür sind bekannte Schutzgruppen, die ohne nachteiligen
Effekt auf andere Molekülteile leicht abgespalten werden können. Spezielle geschützte Hydroxylgruppen sind Acyloxyreste,
z.B. C, g-Carbonsäure-Acyloxyreste (wie die Formyloxy-,
Acetyloxy-, Phenylacetoxy-, Benzoyloxy-, Thienylacetoxy-
oder C innamoy loxy gruppe), Cj^-Carbamoyloxyreste (wie die
Carbamoyloxy-, Methylcarbamoyloxy-, Ureidocarbonyloxy- oder
1-Piperidinylcarbonyloxygruppe), gegebenenfalls halogensubstituierte
C~ 1 -Alkoxycarbonyloxyreste (wie die Methoxycarbonyloxy-,
Äthoxycarbonyloxy-, Cyclopropylmethoxycarbonyloxy-,
tert.-Butoxycarbonyloxy-, Trichloräthoxycarbonyloxy-, Jodäthoxycarbonyloxy-
oder Isobornyloxycarbonyloxygruppe), monocyclische oder bicyclische Aralkoxycarbonyloxyreste, die ge-
20 gebenenfalls z.B. durch Halogenatome, C^-Alkoxyreste,
C._~-Alkylreste, C1_^-Alkylsulfonylreste, Methylendioxy-,
Amino-, Nitro- oder Cyangruppen substituiert sind (wie die Benzyloxycarbonyloxy-, ToIylmethoxycarbonyloxy-, Xylylmethoxycarbonyloxy-,
Anisyloxycarbonyloxy-, Aminobenzyloxycarbonyloxy-, Nitrobenzyloxycarbonyloxy- oder Diphenylmethoxycarbony
loxygruppe), monocyclische oder bicyclische Aralkoxyreste, die gegebenenfalls z.B. durch Halogenatome, C1, g-Alkylreste,
C, 3_Alkoxyreste, C, .,-Alkylsulfonylreste, Methylendioxy-,
Amino-, Nitro- oder Cyangruppen substituiert sind (wie die Benzyloxy-, ToIyloxy-, Xylylmethoxy-, Anisyloxy-, Dimethoxybenzyloxy-,
Methylendioxybenzyloxy-, Nitrobenzyloxy-, Aminobenzyloxy-,
Diphenylmethoxy-, Dimethoxydiphenylmethoxy- oder Naphthylmethoxygruppe)Silyloxyreste (wie die Trimethylsilyloxy-,
Dimethoxymethylsilyloxy-, Methoxydimethylsilyloxy-, Methylendioxymethylsilyloxy-
oder Chlordimethylsilyloxygruppe) und Stannyloxyreste (wie die Trimethylstannyloxygruppe). Die phe-
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■j nolische Hydroxylgruppe kann mit starken Basen ein Salz bilden,
z.B. ein Natrium-, Kalium- oder quaternäres Ammoniumsalz.
COA und COB sind Carboxylgruppen, Carbonsäuresalzgruppen oder geschützte Carboxylgruppen zur Stabilisierung der Verbindungen
während der Synthese oder für die orale Verabreichung an Patienten. Als geschützte Gruppen eignen sich z.B.
Ester-, Amid-, Säurehalogenid-, Säureanhydrid-, Hydrazid- oder Salzgruppen, die leicht ohne nachteiligen Effekt auf
andere Molekülteile abgespalten werden können. Spezielle Reste COA bzw. COB sind z.B. solche, die C, ,.--Alkylester
(wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Monohydroxy-tert.-butyl-,Methoxy-tert.-butyl-,
Cyclopropylmethyl-, Cyclopropyläthyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Cyclopentyl-, Octyl oder Isobornylester), C, g-Halogenalkylester
(wie den Chlormethyl-, Chloräthyl-, Bromäthyl-, Jodäthyl-, Dichlorpropyl-, Trichloräthyl-, Trichlorbutyl- oder
Dibromcyclohexylester), C,1o-Acylalkylester (wie den Acetonyl-,
Acetyläthyl-, Propionylmethyl-, Phenacyl-, Chlorphenacyl-, Bromphenacyl-, Nitrophenacyl- oder Dicarboxymethylester)
, C-.. -Alkoxyalkylester (wie den Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Chloräthoxymethyl-, Propoxyäthyl-, Butoxyäthyl-,
Cyclohexyloxyäthyl-, Methoxyäthylmethyl-, Butoxyäthoxymethyl- oder Octyloxyäthylester), C2_1o-Aminoalkylester
(wie den Aminomethyl-, Aminoäthyl-, Dimethylaminoäthyl- oder Pyrrolidinomethylester), monocyclische oder bicyclische
Arylester, die gegebenenfalls z.B. durch Halogenatome, Nitro-, Amino- oder Cyangruppen oder C, .,-Alkylreste, C,3-Alkoxy~
reste oder C,3-Alkylsulfonylreste substituiert sind (wie
den Phenyl-, Chlorphenyl-, Nitrophenyl-, Naphthyl-, Indolyl-,
Indanyl- oder Pentachlorphenylester), monocyclische, bicyclische
oder tricyclische Aralkylester, die gegebenenfalls durch C-, 3~Alkylreste, C, 3~Alkoxyreste, C, 3-Alkylsulfonylreste,
Cyangruppen oder Halogenatome substituiert sind (wie den Benzyl-, Methylbenzyl-, Xylylmethyl-, Chlorbenzyl-,
Brombenzyl-, Anisyl-, Äthoxybenzy1-, Nitrobenzyl-, Dibrom-
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benzyl-, Phenäthyl-, Phthalidyl-, p-Hydroxy-di-tert.-butylbenzyl-,
Diphenylmethyl-, Trityl- oder Anthrylmethoxyester), C1-1 -Alkylsilylester (wie den Trimethylsilyl-, Dimethylmethoxysilyl-,
Chlordimethylsilyl- oder Äthylendioxymethylsilylester), C1-1 -Alkylstannylester (wie den Trimethylstannylester)
, gemischte Anhydride mit anorganischen oder C. --.-organischen Säuren (wie das gemischte Anhydrid mit Essig-,
Propion-, Methoxyameisen-, Äthoxyameisen-, Butoxyameisen-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-. Schwefel- oder
Perchlorsäure), C1_1 -Hydrocarbylthioester (wie den Thiolmethylester),
C1-5-Alkylamide (wie das Methylamid, Äthylamid,
Butyramid oder Pentylamid) , Di-C1 -t--alkylamide (wie das Dimethylamid,
Diäthylamid, Piperidinylamid, Morpholinamid oder Methylmorpholinamid), Hydrazide(wie das 1,2-Diisopropylhydrazid
oder 1,2-Dibutylhydrazid), Alkalimetallsalze (wie
das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (wie das Magnesium-, Calcium- oder Acetoxycalciumsalz),
C1-1 ,.-Hydrocarby!ammoniumsalze (wie das Triäthylammonium-,
N-Methylmorpholinium-, Dimethylanilinium- oder Dicyclohexylammoniumsalz)
oder ähnliche geschützte Carboxylgruppen bilden. Die geschützte Carboxylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen
I kann ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen entsprechenden Ester darstellen. Andere Schutzgruppen
müssen im Laufe der Synthese durch derartige Gruppen ersetzt werden. Die Struktur dieser Gruppen kann daher in weiten
Grenzen geändert werden, ohne vom Kern der Erfindung abzuweichen.
Als niedere Alkylgruppe des Restes Het eignen sich z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropy!gruppe.
Bevorzugte Reste Ar sind Monohydroxymonohalogenphenylreste
(wie die 2-Hydroxy-3-fluorphenyl-, 2-Hydroxy-4-fluorphenyl-,
2-Hydroxy-5-fluorphenyl-, 2-Hydroxy-6-fluorphenyl-,
3-Hydroxy-2-fluorphenyl-, 3-Hydroxy-4-fluorphenyl-,
3-Hydroxy-5-fluorphenyl-, 3-Hydroxy-6-fluorphenyl-,
4-Hydroxy-2-fluorphenyl-, 4-Hydroxy-3-fluorphenyl-,
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%7 2S18985"1
1 2-Hydroxy-3-chlorphenyl-, 2-Hydroxy-4-chlorphenyl-,
2-Hydroxy-5-chlorphenyl-, 2-Hydroxy-6-chlorphenyl-, 3-Hydroxy-2-chlorphenyl- ,S-Hydroxy-^-chlorphenyl-,
S-Hydroxy-S-chlorphenyl-, 3-Hydroxy-6-chlorphenyl-,
S-Hydroxy-S-chlorphenyl-, 3-Hydroxy-6-chlorphenyl-,
5 4-Hydroxy-2-chlorphenyl-, 4-Hydroxy-3-chlorphenyl-,
4-Hydroxy-2-bromphenyl- oder 4-Hydroxy-3-broraphenylgruppe),
und die entsprechenden Monocarbamoyloxymonohalogenphenylreste oder, im Falle von Zwischenprodukten, die genannten Monohydroxymonohalogenphenylreste,
deren Hydroxylgruppe durch übliche Hydroxylschutzgruppen geschützt ist (z.B. durch die
tert.-Butoxycarbony1-, Benzyloxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-,
Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Cyclopropyläthoxycarbonyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-,
Isobutylbenzyl-, Anisyl-, Nitrobenzyl-, Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- oder Methoxydimethylsilylgruppe).
Besonders bevorzugt sind die 4-Hydroxy-2-fluorphenyl- und 3-Hydroxy-6-fluorphenylgruppe.
Vorzugsweise sind die Reste COA und COB Carboxylgruppen oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze (wie das
Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz), deren pharmazeutisch
verträgliche Ester (wie der Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Propionyloxyäthyl-,
Indanyl-, Phenyl-, Tolyl-, Dimethylpheny1-, Methoxyphenyl-,
Methoxycarbonyloxyäthyl-, Äthoxycarbonyläthyl- oder Phenacylester) oder deren leicht abspaltbare Ester
(wie der Benzyl-, Anisyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, tert.-Butyl- oder Trichloräthylester).
Die bevorzugte niedere Alkylgruppe von Het ist die Methylgruppe .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen folgende vorteilhafte pharmakologisehen Eigenschaften:
35
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"* 1) Verbindungen I im Vergleich zu entsprechenden Verbindungen
, die einen nicht-halogenierten Arylring aufweisen
(vgl. JA-OSen 33 401/76 und 50 295/76):
a) 2- bis 4-fach höhere antibakterielle Wirkung gegenüber grampositiven Bakterien;
b) vergleichbare Blutspiegel mit vergleichbarer Halbwertszeit;
c) vergleichbare antibakterielle Wirkung gegenüber gramnegativen Bakterien;
d) Verbindungen, bei denen Hai ein Fluoratom in der
2-Stellung des Phenylrings der Phenylmalonylgruppe ist, eignen sich bevorzugt zum Schutz von Mäusen gegen
bakterielle Infektionen;
e) geringere Stabilität^
e) geringere Stabilität^
^ f) erhöhte Serumproteinbindung und schnellere Abnahme der
antibakteriellen Wirkung in menschlichem Serum.
2) Verbindungen I mit hydroxy-und halogensubstituiertem Phenylring
im Vergleich zu den entsprechenden nicht-halogenierten Verbindungen:
a) stärkere antibakterielle Wirkung gegenüber gram-positiven Bakterien und Proteus-Stämmen;
b) erhöhte antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Bakterien, mit Ausnahme von Pseudomonas
2^ aeruginosa;
c) vergleichbare Absorption im Blut;
d) vergleichbare Serumproteinbindung und Stabilität
e) Verbindungen, die ein Fluoratom in der 2-Stellung des
Phenylrings an der Malonamido-Seitenkette aufweisen,
30 zeigen in vivo eine ausserordentlich hohe Schutzwirkung
gegen bakterielle Infektionen.
In beiden Fällen (1) und (2) haben die Art, die Stellung und die Anzahl von Hai großen Einfluß auf die antibakterielle
Wirkung. Hierbei ist Fluor wirksamer als Chlor und die Aktivität nimmt in Abhängigkeit der Stellung von Hai am Phenol-
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ring in der Reihenfolge 4 - 3 - 2 zu. Die Trifluormethy!gruppe
ist weniger wirksam als Chlor oder Fluor. Aufgrund der stärkeren Proteinbindung ergeben Dihalogenphenylreste eine geringere
Aktivität als Monohalogenphenylreste.
Die Stellung der Hydroxylgruppe beeinflußt ebenfalls die antibakterielle Wirkung, wobei die Aktivität in Abhängigkeit
von der Stellung der Hydroxylgruppe am Phenylring in der Reihenfolge 2-3-4 zunimmt, insbesondere gegenüber
gram-negativen Bakterien. Verbindungen I, bei denen RO eine Hydroxylgruppe ist, sind besonders wirksam gegenüber
Pseudomonas und Enterobakterien.
Het ist vorzugsweise die i-Methyltetrazol-5-ylgruppe.
Die Verbindungen I besitzen starke antibakterielle Wirkung gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien und
eignen sich daher als Arzneistoffe für die Human- und Tiermedizin sowie als Desinfektionsmittel. Sie können z.B. an
Menschen oder Tiere oral oder parenteral in einer Tagesdosis von z.B. 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Die Verbindungen eignen sich zur vorbeugenden oder therapeutischen
Behandlung von Infektionen, die von gram-positiven
25 Bakterien (z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus
pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae oder Corynebacterium diphtheriae) oder gramnegativen Bakterien (z.B. Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella
sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi oder Serratia marsescens) verursacht werden. Ferner können die Verbindungen
als Desinfektionsmittel zur Konservierung von verderblichen Waren, als Zusätze für Nahrungsmittel oder zur Verhütung
des Bakterienwachstums in hygienischen Materialien verwendet werden.
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Die Verbindungen I eignen sich weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von ß-Lactam-Antibiotika, die in den Definitionsbereich
der Formel I fallen oder darüber hinausgehen.
Die Verbindungen I können in den verschiedensten oralen oder parenteralen Dosierungsformen entweder allein oder im Gemisch
mit anderen Wirkstoffen angewandt werden. Die Arzneimittel der Erfindung können z.B. ein Gemisch aus 0/01 bis 99 % einer
Verbindung I sowie einem pharmazeutischen Träger darstellen, der als festes oder flüssiges Material vorliegt, in dem die
Verbindungen gelöst, dispergiert oder suspendiert sind. Die Arzneimittel können als Dosierungseinheiten konfektioniert
werden. Als feste Formen eignen sich z.B. Tabletten, Pulver, Trockensirupe, Pastillen, Granulate, Kapseln, Pillen oder
Suppositorien. Als flüssige Formulierungen eignen sich z.B. Injektionslösungen, Salben, Dispersionen, Inhalierpräparate,
Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Die Arzneimittel können auch Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
Tabletten, Granulate und Kapseln können beschichtet
20 sein.
Als weitere Zusätze eignen sich z.B. übliche Verdünnungsmittel (wie Stärke, Sucrose, Lactose, Calciumcarbonat und Kaolin},
Streckmittel (wie Lactose, Fructose, Xylit, Zucker, Salz, Glycin, Stärke, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Kaolin,
Bentonit, Talcum oder Sorbit), Bindemittel.(wie Stärke, Gummi-arabicum, Gelatine, Glucose, Natriumalginat, Traganth,
Carboxymethylcellulose, Sirup, Sorbit oder Polyvinylpyrrolidon) , Trennmittel (wie Stärke, Agar, Carbonate oder Natriumlaurylsulfat),
Gleitmittel (wie Stearinsäure, Talcum, Paraffin, Borsäure, Siliciumdioxid, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol,
Kakaoöl oder Magnesiumstearat), Emulgatoren (wie Lecithin ,
Sorbitanmonooleat oder Gummi-arabicum), Suspendiermittel (wie Sorbit, Methylcellulose, Glucose, Zuckersirup, Gelatine,
35 Hydroxyäthy!cellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminium-
stearatgel oder hydrierte Fette), Lösungsmittel (wie Wasser,
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Pufferlösungen, Erdnußöl, Sesamöl oder Methyloleat), Konservierungsmittel
(wie p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -äthylester oder Ascorbinsäure), Lebensmittel-Farbstoffe,
aromatische Substanzen, LÖsungsVermittler, Puffer, Stabilisatoren,
Analgetika, Dispergatoren, Netzmittel oder Antioxidantien. Diese Zusätze können auf übliche Weise verwendet
werden, soweit sie die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht beeinträchtigen.
Als ß-Lactam-Antibiotika sind die Verbindungen I nicht sehr lagerstabil, wenn sie im Gemisch mit anderen Substanzen vorliegen.
Zur Herstellung von Handelspräparaten (z.B. in Gläschen oder Kapseln) werden daher vorzugsweise reine Verbindungen
und einige wenige inerte Additive verwendet.
Verbindungen I mit einer oder zwei Carbonsäuresalzgruppen sind in Wasser löslich und können als wäßrige Lösungen zur
intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion verwendet werden. Die Arzneimittellösung kann in einer Ampulle
aufbewahrt werden; für eine längere Lagerung stellt man jedoch vorzugsweise Präparate in Form von Gläschen her, die
Kristalle, Pulver, Mikrokristalle oder gefriergetrocknete Produkte der Verbindungen I enthalten, welche man vor der Anwendung
in den genannten Lösungsmitteln löst oder suspendiert. Die Präparate enthalten vorzugsweise ein Konservierungsmittel.
Die Gläschen- bzw. Injektionspräparate können Patienten in einer Tagesdosis von z.B. 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht
verabfolgt werden, je nach dem Zustand des Patienten, der Art des Infektionsbakteriums und den Behand-
30 lungsintervallen.
Verbindungen I, bei denen COA ein pharmazeutisch verträglicher
Esterrest ist (z.B. ein Indanyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Phenacyl-,
Phthalidyl-, Phenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Methoxyphenyl- oder
Methoxymethy!ester) werden im Verdauungstrakt etwas absor-
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1 biert und können daher an Menschen oder Tiere oral verabreicht werden.
Die Verbindungen I können auch als Suppositorien, Salben für die örtliche Anwendung oder Augenbehandlung, Pulverpräparate
für die örtliche Anwendung etc. formuliert werden. Die Arzneimittel
enthalten z.B. 0,01 bis 99 % der Verbindung I neben der erforderlichen Menge eines der genannten pharmazeutischen
Trägerstoffe. Das Arzneimittel kann z.B. in einer Dosierung von 1 μg bis 1 mg auf die infizierte Stelle aufgebracht werden.
Zur Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen oder bei Tieren verwendet man die Verbindungen I in eines Tagesdosis
von z.B. O,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht im Falle der Injektion, z.B. 0,5 bis 200 mg/kg Körpergewicht im Falle
der oralen Verabreichung und z.B.. 1 μg bis 1 mg im Falle der
örtlichen Anwendung in Zeitabständen von z.B. 3 bis 12 Stunden.
Die Verbindungen I eignen sich z.B. zur vorbeugenden oder
therapeutischen Behandlung von Pneumonia, Bronchitis, Pneumonitis, Empyema, Nasopharyngitis, Tonsillitis, Rhinitis,
Dermatitis, Pustulosis, Geschwüren, Abszessen, Wund- oder BindegewebsInfektionen, Ohrentzündungen,Osteomyelitis,
Septicemis, Gastroenteritis, Enteritis, Infektionen der Harnwege und der Pyelonephritis.
Zur Herstellung von Injektionspräparaten eignen sich z.B. 30 die folgenden Fluorhydroxyphenylmalonamidoderivate:
7ß-/Ö[- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -o.-carboxyacetamidoZ-T^-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-i-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
und ihr Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz;
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7ß-^-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-c-carboxyacetamido7- 7<Χ-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
und ihr Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz;
7ß-^5f- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -<y-carboxyacetamido7-7o(-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
und ihr Natrium- oder Kaliumsalz; 7B-Za- (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -oi-carhoxYacetamläoJ-lotmethoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-
oxa-3-cephem-4-carbonsäure und ihr Natrium- oder Kaliumsalz; 7ß-/ö<- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -Oi-carboxyacetamido7-7Q(-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
und ihr Natrium- oder Kaliumsalz und
7ß-/a- (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -of-carboxyacetamido./-?^-
methoxy-3-(2-methyl-1,3f4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
und ihr Natrium- oder Kaliumsalz.
Für die orale Verabreichung eignen sich z.B. die folgenden
Verbindungen:
1R-/ÖI- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -Ot- (5-indanyloxy) -carbonylacetamido7-7o?-methoxy-3-d-methyltetrazol-5-yl)
-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, T&-/Ö1,- (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -oi-phenoxycarbonylacetamido?-
7<*-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-1 -dethia-1 -
oxa-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-/δζ- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -o(- (5-indanyloxy) -carbonylacetamido7-70i'-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl).-thiomethyl-1
-dethia-1 -oxa-S-cephem^-carbonsäure, 7ß-^K- (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -Of-tolyloxycarbonylacetamidq?-
7<X-methoxy-3- (1,3 ,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-1 -dethia-1 -
oxa-3-cephem-4-carbonsäure,
7&-£(X- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -cf-phenoxycarbonylacetamidoj-7oi-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)
-thiomethyl-1 -
dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und
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■j 7ß-/iy- (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -of- (5-indanyloxy) -carbonylacetamido_7-7oi-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)
thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
und deren Natrium- oder Kaliumsalze.
Als Salze eignen sich die Mono- und/oder Disalze einschließ lich der neutralen Lyophilisate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. nach einem 10 der folgenden Verfahren hergestellt werden:
1) Umsetzung eines Amins II oder dessen reaktivem Derivat mit einer Halogenarylmalonsäure III oder deren reaktivem
Derivat
OCH1
3OA
3 ArCHCOOH
20 (H) COB
CH2SHet > Verbindung I
(wobei Ar, COA, COB und Het die vorstehende Bedeutung haben).
Die Amine II, d.h. 7ß-Amino-7c<-methoxy-3-heteroaromatischethiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurederivate,
sind in der JA-OS 33 401/76 und anderen Literaturstellen beschrieben. Als reaktive Derivate des Amins II eignen sich
z.B. Verbindungen, deren 7-Aminogruppe durch Silylreste (wie die Trimethylsilyl- oder Methoxydimethylsilylgruppe), Stannylreste
(wie die Trimethylstannylgruppe), Carbonylgruppen, Alkylenreste (z.B. die Enamingruppe mit Aceton, Acetylaceton-,
Acetessigsäureester-, Acetoacetonitril-, Acetacetamid-,
Acetoacetanilid-, Cyclopentandion- oder Acetylbutyrolactongruppe),
Alkylidenreste (wie die Benzyliden-, 1-Halogenalkyliden-,
1-Halogenaralkyliden-, 1-Alkoxyalkyliden- oder
1-Alkoxy-1-phenoxyalkylidengruppe) oder Säurereste (d.h. als
809844/1091
Säureadditionssalz mit einer Mineralsäure, Carbonsäure,
Sulfonsäure oder Thiocyansäure) substituiert oder aktiviert
ist.
ist.
Die Halogenarylmalonsäuren III sind bekannt oder auf übliche
Weise aus bekannten analogen Verbindungen herstellbar. Als
reaktive Derivate der Halogenarylmalonsäure III eignen sich
z.B. die reaktiven Ester, reaktiven Amide oder Azide.
reaktive Derivate der Halogenarylmalonsäure III eignen sich
z.B. die reaktiven Ester, reaktiven Amide oder Azide.
Die Umsetzung kann mit einem der folgenden sieben Reaktanten durchgeführt werden:
a) Freie Säure:
a) Freie Säure:
Sie wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B.
eines Carbodiimide (wie Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid oder
eines Carbodiimide (wie Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid oder
N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid), einer Carbonylverbindung
(wie Carbonyldiimidazol), eines Isoxazoliumsalzes oder
einer Acylaminoverbindung (wie 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin), vorzugsweise in einem aprotischen
Lösungsmittel (z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff,
(wie Carbonyldiimidazol), eines Isoxazoliumsalzes oder
einer Acylaminoverbindung (wie 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin), vorzugsweise in einem aprotischen
Lösungsmittel (z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff,
Nitril, Äther oder Amid oder Gemischen dieser Lösungsmittel), vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1 bis 2 Mol
freie Säure und 1 bis 2 Mol Kondensationsmittel pro 1 Mol des Amins II verwendet.
freie Säure und 1 bis 2 Mol Kondensationsmittel pro 1 Mol des Amins II verwendet.
25 b) Säureanhydrid:
Es eignen sich symmetrische oder gemischte Anhydride
(z.B. gemischte Anhydride mit einer Mineralsäure oder AIk oxyameisensäure oder gemischte Anhydride mit einer Alkansäure oder Sulfonsäure), intramolekulare Anhydride (z.B.
(z.B. gemischte Anhydride mit einer Mineralsäure oder AIk oxyameisensäure oder gemischte Anhydride mit einer Alkansäure oder Sulfonsäure), intramolekulare Anhydride (z.B.
Ketene oder Isocyanide) oder andere Anhydride. Diese werden in Gegenwart eines Säurefängers (z.B. einer anorganischen
Base, etwa eines Oxids, Hydroxids, Carbonats oder
Hydrogencarbonats eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, einer organischen Base, wie Triäthylamin,
Hydrogencarbonats eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, einer organischen Base, wie Triäthylamin,
N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin oder Chino
lin, eines Oxirans, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid,
80984-4/1081
oder eines AralkylenoxidS/ wie Styroloxid), vorzugsweise
in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff/ Nitril, Äther oder Amid oder Gemischen
dieser Lösungsmittel) vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1 bis 2 Mol Säureanhydrid und 1 bis 10 Mol Säurefänger
pro 1 Mol des Amins II bzw. dessen reaktiven Derivats verwendet .
c) Säurehalogenid:
Dieses wird vorzugsweise in Gegenwart eines der vorstehend genannten Säurefänger in einem Lösungsmittel (z.B. einem
Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther, Keton, Wasser oder Dialkylamid bzw. einem Gemisch dieser Lösungsmittel) in
einem Molverhältnis von 1 bis 2 Mol Säurehalogenid und 1 bis 10 Mol Säurefänger pro 1 .Mol des Amins II bzw. dessen
reaktiven Derivats verwendet.
d) Reaktive Ester:
Als solche eignen sich z.B. Enolester (wie der Vinyl- oder Isopropenylester), Arylester (wie der Chlorphenyl-, Trichlorphenyl-,
Pentachlorpheny1-, Dinitrophenyl- oder Trinitrophenylester),
heteroaromatische Ester (wie der Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol) oder Ester mit Hydroxylamin.
25 e) Reaktive Amide:
Als solche eignen sich .z.B. aromatische Amide, etwa Amide
mit Imidazol, Triazol, 3-0xobenzoisothiazolidin-1,1-dioxid
oder 2-Äthoxy-1/2-dihydrochinolin.
30 f) Pormiminoderivate:
Hierzu zählt z.B. der Ν,Ν-Dimethylformiminoester.
g) Andere reaktive Derivate:
Die Reaktanten (d) bis (f) werden vorzugsweise in aprotisehen
Lösungsmitteln, z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Keton, Amid oder Ester oder Gemischen dieser Lö-
809844/1091
281898s"1
sungsmittel) in einem Molverhältnis von 1 oder mehr Mol
des reaktiven Halogenarylmalonsäurederivats III pro 1 Mol des Amins II oder dessen reaktiven Derivats verwendet,
2) Umsetzung einer Vß-Halogenarylmalonamido-Tur-methoxy-S-funktionalisierten-methy1-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
oder deren Derivat IV mit einem heteroaromatischen Thiol V oder dessen reaktivem Derivat:
He t
.Verbindung I
~~"o
ArCHCONH i__V
C0A J J J\
HSHeJ;
(iV) COB
(wobei Ar, COA, COB und Het die vorstehende Bedeutung haben und X eine funktioneile Gruppe ist, die durch die
heteroaromatische Thiogruppe der Verbindung V ersetzbar ist).
Verbindungen IV, bei denen der Rest X ein Chlor- oder Bromatom, eine Tosyloxy-, Mesyloxy-^, Acetoxy-, Dichloracetoxy-
oder Trifluoracetoxygruppe ist, können z.B. aus Verbindungen
hergestellt werden, bei denen der Rest X der Verbindung IV durch eine Acetoxygruppe ersetzt ist, in-dem man sie hydrolysiert
und anschließend halogeniert oder acyliert.
Die Verbindungen V sind bekannt. Als reaktive Derivate der Verbindungen V eignen sich z.B. Alkalimetallsalze oder Salze
mit organischen Basen, wie Triäthylamin. Die Umsetzung erfolgt dadurch, daß man die Verbindung IV mit der Verbindung V
vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff,
Äther, Keton oder Amid) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base behandelt.
8098A4/1091
3) Umsetzung eines Tß-Halogenarylmalonamido-S-epoxymethano-1-dethia-1-oxa-3-cephera-4-carbonsäurederivats
mit der Verbindung V oder deren reaktivem Derivat oder andere Ringbildungsreaktionen,
z.B. analog den Verfahrensweisen, die in den in der Beschreibungseinleitung genannten Druckschriften
beschrieben sind.
4) Einführen einer 7<y-Methoxygruppe in 7ß-Halogenarylmalonamido-S-heterocyclische-thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-
cephem-4-carbonsäurenoder deren Derivate, z.B. nach einem
der folgenden drei Verfahren:
ArCHCONH^? ^0 '
COA jf~X J ' Methoxylierung v ,TÖV.k4Mj„„ T
Q^t-N^s^-cu sHet "1^ *-^ Verbindung I
15 .0OB2
(wobei Ar, COA, COB und Het die vorstehende Bedeutung haben)
a) Behandeln mit einem N-Halogenierungsmittel (z.B. tert.-Butylhypochlorit)
und einem Alkalimetallmethoxid (z.B.
^ Natriummethylat oder Kaliummethylat) in Methanol und
gegebenenfalls anschließende Reduktion;
b) Behandeln mit tert.-Butylhypochlorit und Methanol/Base
in Tetrahydrofuran in Gegenwart von z.B. Phenyllithium
25 und gegebenenfalls anschließende Reduktion oder
c) aufeinanderfolgende Behandlung mit Brom-DBü, Phosphorpentachlorid/Pyridin,
Base, Methanol/Base und einem Trialkylsilylchlorid (DBU = 1,S-Diazabicyclo/B.4.07-5-undecen).
5) Palls COA and/oder COB geschützte Carboxylgruppen sind,
können die Schutzgruppen unter Bildung der freien Carbonsäure abgespalten werden. Die Abspaltung der Schutzgruppen
kann z.B. nach den folgenden vier Methoden erfolgen: 35
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2B18985"1
a) Hochreaktive Ester, Amide, Salze oder Anhydride lassen
sich mit wäßrigen Säuren oder Basen oder Pufferlösungen hydrolysieren;
b) Halogenäthyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methylbenzyl-, Di-
methylbenzyl-, Diarylmethyl- oder Triarylmethylester
lassen sich unter milden Bedingungen, z.B. mit Zink, Zinn oder zweiwertigem Chrom und einer Säure, Natriumdithionit
oder durch Hydrieren mit z.B. Platin, Palladium oder Nickel zu der freien Carbonsäure reduzieren;
c) Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethoxybenzyl-,
tert.-Alkyl-, Trityl-, Diarylmethy1-, Cyclopropylmethyl-,
Sulfonyläthyl- oder Cyclopropyläthylester ergeben bei der Solvolyse mit einer Säure (z.B. einer Mineralsäure,
Lewis-Säure, Sulfonsäure oder starken Carbonsäure) gegebenenfalls
zusammen mit einem Kationenabfänger, wie Anisol, die freie Carbonsäure;
d) Bei der Zersetzung einer Phenacyl- oder Äthinylestergruppe mit einer Base entsteht die freie Carboxylgruppe.
6) Durch Abspaltung der Schutzgruppe von der geschützten Hydroxylgruppe RO erhält man z.B. nach folgenden Methoden
die freie Hydroxylgruppe:
a) Umsetzen von Acyloxy- oder Hydrocarbyloxyresten (z.B.
Alkoxy- oder Aralkoxyresten) mit einer Säure (z.B. einer
Mineralsäure, Lewis-Säure, starken Carbonsäure oder SuI-fonsäure, wie sie vorstehend unter 5 c) genannt sind)
vorzugsweise in Gegenwart eines Kationenabfängers, wie
Anisol, oder einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat oder einer organischen Base)
oder
8098U/1091
1 b) Abspalten einer Benzyloxycarbonyl- oder Benzylgruppe
durch Hydrieren in Gegenwart eines Platin-, Palladium-
oder Nickelkatalysators.
Die Reaktionen (5) und (6) können gegebenenfalls bei derselben Umsetzung ablaufen. Derartige Fälle werden daher von beiden
Verfahren umfaßt.
7) Durch Umsetzen von Verbindungen I, die eine freie Carboxyl-"^
gruppe aufweisen, mit einer organischen oder anorganischen Base erhält man ein Salz. Als Basen eignen sich z.B.
Hydroxide, Salze von schwachen Carbonsäuren, Carbonate oder Salze von schwachen Säuren, die das gewünschte Metall als
Kation enthalten. Falls sich das Salz aus einem organischen Lösungsmittel in fester Form abscheidet, läßt sich hierdurch
eine Reinigung des Produkts durchführen. Die Salze können jedoch auch durch Konzentrieren von neutralisierten
wäßrigen Lösungen, Gefriertrocknen oder auf andere
Weise erhalten werden. 20
Die genannten Reaktionen können z.B. bei Temperaturen von etwa -30 bis +1000C, vorzugsweise -20 bis +500C, durchgeführt
werden. Als Reaktionslösungsmittel eignen sich z.B. Halogenkohlenwasserstoffe (wie Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan,
Trichloräthan oder Chlorbenzol), Äther (wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan oder
Anisol), Ketone (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon,
Cyclohexanon oder Acetophenon), Ester (wie Äthylacetat, Butylacetat oder Methylbenzoat), Nitrokohlenwasserstoffe,
30 Nitrile (wie Acetonitril oder Benzonitril), Amide (wie
Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäurediamid
oder Caprolactam), Sulfoxide (wie Dimethylsulfoxid), Säuren (wie Ameisen- oder Essigsäure),
Basen (wie Butylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolih oder
Chinolin) und Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
809844/1091
«25 Gegebenenfalls führt man die Reaktion unter Rühren und/oder
unter Luftausschluß durch Verwendung eines Inertgases und/oder unter Feuchtigkeitsausschluß durch. Das Produkt läßt sich
z.B. dadurch erhalten, daß man das Lösungsmittel, Nebenprodukte und nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien auf übliche
Weise abtrennt, z.B. durch Konzentrieren, Extrahieren, Absorbieren, Eluieren oder Auswaschen, und das dabei erhaltene
Produkt auf übliche Weise reinigt, z.B. durch Umfallen, Chromatographieren oder Umkristallisieren.
10
Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den Formeln und Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet:
Ac = Acetyl, ANS = Anisyl, BH = Diphenylmethoxycarbonyl, Et = Äthyl, MeTdz = 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl,
Ph = Phenyl, PMB = Anisyloxycarbonyl, Tdz = 1,3,4-Thiadiazol-2-yl,
Tetr = i-Methyltetrazol-5-yl.
Beispiel 1 (Acylierung)
OCH
(iii)
3 ArCHCOOH ?CH
HLN.: Γ
00CHPh2 ^01 COOCHPh
Ι*1) (χ) 2 ί
(hierbei haben Ar, COA und Het die vorstehende Bedeutung). 30
Die Halogenarylmalonsäure (iii) wird in Dichlormethan gelöst, worauf man bei -20°C Triäthylamin und Oxalylchlorid zusetzt.
Das Gemisch wird auf 0°C erwärmt und gerührt, bis eine Lösung des entsprechenden Halogenarylmalonsäurechlorids entsteht.
Diese wird unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung des Amins (ii) in Dichlormethan gegeben, die mit Pyridin basisch gemacht
8098U/10&1
ist. Hierauf kühlt man das Gemisch einige Zeit z.B. auf +1O
bis -200C und gießt es dann in verdünnte Salzsäure oder
Phosphorsäure. Anschließend extrahiert man das Gemisch mit Dichlormethan oder Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser,
trocknet und engt ihn unter vermindertem Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Durch
Eluieren mit Benzol/Äthylacetat erhält man die gewünschte Verbindung (i).
Unter Anwendung der in Tabelle I genannten Reaktionsbedingungen werden Produkte mit den in Tabelle II genannten physikalischen
Konstanten erhalten.
Zur Erläuterung der Verfahrensweise in den Versuchen von Tabelle I wird im folgenden der Versuch 5 näher beschrieben:
Eine Lösung von 456 mg (1,2 mMol) u-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-0:-diphenylmethoxycarbony!essigsäure
in 4 ml Dichlormethan wird 0,14 ml (1 mMol) Triäthylamin und 86 μg (1 mMol) Oxalyl-
20 chlorid unter Eiskühlung versetzt. Nach 1 stündigem Rühren gibt man die Lösung zu einer Lösung von 204 mg 7ß-Amino-7*^-
methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-i-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
in einem Gemisch aus 4 ml Dichlormethan und 100 μΐ (1,2 mMol) Pyridin.
Das Gemisch wird 50 Minuten unter Eiskühlung gerührt, dann in 5prozentige wäßrige Phosphorsäure gegossen und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Durch Chromatographieren des erhaltenen Rückstands an Silicagel erhält man 180 mg (Ausbeute 51,7 %) 7ß-iÄf-(4-Hydroxy-2-fluorphenyl)-oC-diphenylmethoxycarbonylacetamidq/-70(-methoxy-3-d-methyltetrazol-5-yl)
-thiomethyl-i-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
(Verbindung 5) in amorphem Zustand.
809844/1091
Beispiel 2 (Abspaltung der Schutzgruppen)
AlCl3
oder
oder
P3CCOOH ArCHCO COOH
(hierbei haben Ar, COA und Het die vorstehende Bedeutung.
Der 7ß- (of-Halogenaryl-a-geschützte-carboxyacetamido) -IeI-methoxy-S-heteroaromatische-thiomethyl-i-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
(i) wird in Dichlormethan und/oder Anisol gelöst. Hierauf gibt man Trifluoressig
säure oder eine Lösung von Aluminiumchlorid in Nitromethan zu und rührt bei etwa O0C.
Bei Verwendung von Trifluoressigsäure engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, digeriert mit Äther,
trennt den erhaltenen Peststoff ab und hält ihn unter Vakuum, um das restliche Lösungsmittel abzutrennen. Hierbei wird die
7ß- ((V-Halogenaryl-ot-carboxyacetamido) -7A-IiIe thoxy-3-heteroaromatischethiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
(i1) erhalten.
Bei Verwendung von Aluminiumchlorid in Nitromethan wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Salzsäure gewaschen
und mit wäßriger Hydrogencarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird auf pH 1,5 angesäuert und nochmals
mit Äthylacetat extrahiert. Durch Einengen des Extrakts erhält man einen Rückstand, der in einem Lösungsmittel digeriert
wird und dabei die gewünschte freie Carbonsäure (i1) ergibt.
Unter Anwendung der in Tabelle III genannten Reaktionsbedingungen werden Produkte mit den in Tabelle IV genannten physi-
B098U/1091
kaiischen Konstanten erhalten. Zur Erläuterung der Verfahrensweise
in den Versuchen von Tabelle III wird im folgenden der Versuch 15 näher beschrieben.
Eine Lösung von 10 g 7B-/5*-(4-Methoxybenzyloxy-2-fluorphenyl)-&-diphenylmethoxycarbonylacetamido_7-7c(-methoxy-3-(1
-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester
in 20 ml Anisol wird bei -5°C mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt, worauf man das Gemisch
30 Minuten bei dieser Temperatur rührt und dann unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther
gerührt, mit Petroläther vermischt und gerührt. Durch Abfiltrieren des pulverförmigen Niederschlags erhält man 5,44 g (Ausbeute
100 %) 7ß-Ä-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-A'-carboxyacet-
15 amido_7-7o<r-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.
Die p-Methoxybenzylgruppe in der 4-Stellung des Halogenarylrests
und die Diphenylmethyl-Carboxylschutzgruppe werden bei derselben Reaktion abgespalten, so daß sowohl die freie
Hydroxyl- als auch die freie Carboxylgruppe entstehen.
Beispiel 3 (Salzbildung)
1) Eine Lösung von 14,9 g 7ß-^-(4-Hydroxy-2-fluorphenyl)-Ofcarboxyacetamidq7-7oC-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)
thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml
Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,138 Mol Natrium-2-äthylhexanoat in 69 ml Methanol versetzt, worauf
man innerhalb 10 Minuten 650 ml Äthylacetat zutropft. Die abgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 11,1 g (Ausbeute
68,1 %) des entsprechenden Dinatriumsalzes erhalten werden»
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IR· vNudo1 3175» 177°» l680' l6l0) 1501 Cm" ' ;
max
NMR: 6D2° (3,50s + 3,55s)3H, (4,01 + 4,25)ABq(l3Hz)ZH, ,
4,OOs3H, h,5Obrs2H, (5.10 + 5il3s)lH,
6,47-7
2) Verbindungen I, die eine freie Carboxylgruppe in der
4- Stellung aufweisen, werden in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die erhaltene Lösung ihres Natriumsalzes
wird auf die gewünschte Konzentration verdünnt, auf pH 7 gepuffert und auf übliche Weise auf einer Agarplatte auf ihre
pharmakologische Aktivität geprüft. Hierzei zeigen sie hohe
antibakterielle Wirkung gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterienstämmen.
In den folgenden Herstellungsbeispielen ist die Herstellung der Halogenarylmalonsäure (III) bzw. ihrer reaktiven Derivate
näher erläutert.
Herstellungsbeispiel 1
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-fluorphenylessigsäure in Methylenchlorid
wird eine Lösung von Diphenyldiazomethan in η-Hexan getropft. Hierauf gibt man eine geringe Menge Eisessig
zu und engt das Gemisch ein, wobei der entsprechende Diphenylmethylester
entsteht. Das Produkt wird in Aceton gelöst und mit 1,3 Äquivalenten p-Methoxybenzylchlorid, 1,2 Äquivalenten
Natriumjodid und 1,2 Äquivalenten Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 50°C gerührt und nach dem Ab-
3Q trennen der anorganischen Verbindungen mit Äthylacetat extrahiert.
Durch Einengen des Extrakts und Kristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man 4-p-Methoxybenzyloxy-2-fluorphenylessigsäurediphenylmethylester.
Ein Gemisch von 45,13 ml (2,3 Mol/Liter) einer Lösung von n-Butyllithium in
Hexan, 14,55 ml Diisopropylamin und 250 ml Tetrahydrofuran wird 10 Minuten bei -5°C gerührt. Hierauf gibt man bei -55°C
eine Lösung von 23,7 g des oben erhaltenen Produkts in Tetra-
8098U/1091
* hydrofuran zu. Das Gemisch wird 3O Minuten bei -550C gerührt,
mit Trockeneispulver versetzt und dann auf 00C erwärmt. Hierauf
dampft man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Äthylacetat und wäscht mit Eiswasser und 85 ml 10prozentiger
Salzsäure. Durch Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man 27 g 4-p-Methoxybenzyloxy-2-fluorphenylmalonsäuremonobenzhydrylester.
NMR: 6 00J^ 3,78s3H, 4,93s2H, 5,00s1H, 6,87siH, 6,46-
NMR: 6 00J^ 3,78s3H, 4,93s2H, 5,00s1H, 6,87siH, 6,46-
7,35 m17H. 10 DSC: Rf = 0,43 (Äthylacetat/Silicagelplatte).
Auf ähnliche Weise wird 2-p-Methoxybenzyloxy-4-fluorphenylmalonsäuremonobenzhydrylester
unter Verwendung von 2-Hydroxy-4-fluorphenylessigsäure anstelle von 4-Hydroxy-2-fluorphenyl-
^ essigsäure hergestellt.
Herstellungsbeispiel 2
p-Chlorphenylacetonitril wird durch Umsetzen von p-Chlorbenzylchlorid
und Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid hergestellt.
Durch Umsetzen der Verbindung unter Rückfluß mit Natriumhydroxid
in Äthanol erhält man p-Chlorphenylessigsäure. Die
Säure wird mit Diphenyldiazomethan zu p-Chlorphenylessigsäurediphenylmethylester
(P. 107 bis 1080C) verestert. 1 g des
Esters werden in Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 1,04 ml Diisopropylamin und 0,48 g n-Butyllithium
in 20 ml Hexan/Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -10°C und nach Zusatz von Trockeneis
weitere 1,5 Stunden gerührt. Hierauf vermischt man das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit lOprozentiger Salzsäure und
extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des
Rückstands aus Benzol erhält man 942 mg (Ausbeute 83 %) 4-Chlorphenylmalonsäuremonobenzhydrylester, F. 138 bis 139 0C.
35 IR: VmaiO1 3200' ^5, 1710 cm"1.
6,S7SlH,
809844/1091
Auf ähnliche Weise werden 2-Chlorpheny!.malonsäure-, 3-Chlorphenylmalonsäure-
und 2-Fluorphenylmalonsäurebenzhydrylester
durch Verwendung von o-Chlorphenylacetonitril, m-Chlorphenylacetonitril
bzw. o-Fluorpheny!acetonitril anstelle von
5 p-Chlorphenylacetonitril erhalten.
Herstellungsbeispiel 3
Unter Eiskühlung werden 10,5 g Oxalsäuremonoäthylester-monochlorid
zu einer Lösung von 10,5 g Aluminiumchlorid in 30 ml Nitrobenzol getropft. Hierauf tropft man 8,4 g 2-Chlor-5-fluoranisol
zu, gießt das Gemisch nach 30 Minuten in Eis/Wasser und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird mit verdünnter
Salzsäure und verdünnter wäßriger Natrxumbicarbonatlosung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äther/n-Hexan erhält man 4-Methyl-3-chlor-6-fluorphenylglyoxy.lsäureäthylester
(F. 84 bis 850C) . Ein Gemisch aus
5,21 g des Glyoxylsäureesters, 28 ml Äthylenglykol, 4,5 g Kaliumhydroxid und 2,85 ml Hydrazin-monohydrat wird 1,5 Stunden
auf 155 bis 158°C und weitere 2 Stunden auf 22O°C erhitzt
und dann in Wasser gegossen. Anschließend wäscht man das Gemisch mit Äther, säuert mit Salzsäure an und extrahiert
mit Äther. Der durch Eindampfen des Extrakts erhaltene Rückstand wird aus Dichlormethan umkristallisiert, wobei
3-Chlor-4-hydroxy-6-fluorphenylessigsäure erhalten wird,
F. 137 bis 138°C. 0,615 g der Säure werden in 15 ml Dichlormethan suspendiert und mit Diphenyldiazomethan verestert,
wobei Kristalle des entsprechenden Diphenylmethylesters erhalten werden, F. 121 bis 122°C.
371 mg des Esters werden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -60°C in ein Gemisch aus 0,56 ml Diisopropylamin, 20 ml
Tetrahydrofuran und 2,5 ml einer 1,6m Lösung von n-Butyllithium
in Hexan gegossen. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -20 bis -60°C gerührt, auf -600C abgekühlt und mit Trockeneis
vermischt. Nach 10 Minuten läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 20 Minuten bei dieser
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Temperatur. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der mit Eiswasser
und Äthylacetat versetzt wird. Hierauf säuert man das Gemisch mit lOprozentiger Salzsäure auf pH 3 an, trennt die organische
Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Kristallisieren des Rückstands
aus Benzol/Hexan erhält man 365 mg (Ausbeute 88 %) 3-Chlor-6-fluor-4-hydroxyphenylmalonsäurediphenylmethylester,
F. 1OO bis 103°C.
10
10
NMR: δρ^Χ3 4,^k3, 6,6^d(J=IO·5Hz)IH, 6,85>slH,
809844/1091
co
cn
cn
ω
ο
ο
cn
H.
ArCHCOOH COA
(iii)
CH2SHet
COOCHPh2
COCl COCl
ArCHCONHJ COA
(i)
C00CHPh„
Ver
sucl
.Halogenarylmalonsäure
(τττΐ
(τττΐ
HO
ANSO
Η0-#Λ
COA (mg)
BH
153
l64
152
456
27oOO
152
CH2Cl2 (ml)
ΐ6θ
NEt3 (μΐ)
COCl
COCl
(μΐ)
COCl
(μΐ)
26
26
26
86
3450
26
Temp
(0C)
(0C)
-20
0
0
-20
0
0
-15
0
0
Zeit
(min)
(min)
60
60
35
30
60
60
45
Amin (ii)
Het
Te tr
(mg)
102
102
102
102
204
I372O
102
CH2Cl2 (ml)
400
Temp (0C)
Zeit (min)
-3 0
-10 0
30
30
90
50
50
30
150
Produkt (i)
Nr.
(mg)
150
170
167
181
180
2615O
75
86
97
52
98
cn
Tabelle I - Fortsetzung
O
CD
CO
CD
CO
Verbuch
Halogena. r.ylmalonsäure
(IIP --
(IIP --
10
11
12
13
14
15
Ar
CF
HO
NS
Cl .
Cl
COA (mg)
BH
159
159
344
380
4θΟ
257
346
172
CH2Cl2 («1)
NEt3 (μΐ)
COCl
COCl
COCl
26
26
52
68
57
45
52
26
Temp
(0C)
(0C)
Zeit
(min)
(min)
120
60
40
60
60
Amin (ii)
He t
Tetr
(me)
102
102
102
204
138
102
102
102
(μΐ)
CH2Cl2
(ml)
(ml)
10
Temp
(0C)
(0C)
Zeit
(min)
(min)
-20
-20
120
150
Produkt (i)
Nr..
.7
10
11
(mg) i>
111
102
99
196
228
12
13
14
92
118
92
63
58
54
56
86
51
64
50
N? CX)
00 CD OO
ro
υι
Tabelle I - Fortsetzung
OO
co OO
O CO
| Ver such |
Halogenarylmalonsäure· Min — |
ANSC) | M | COA | (me) | CH2Cl2 (ml) |
NEt3 (μΐ) |
COCl COCl (μΐ) |
Temp (0C) |
Zeit (min] |
Amin (±i) | (mg) | O (μΐ) |
CH2Cl2 (ml) |
Temp (0C) |
Zeit-, (min) |
Produkt (£) | (mg) | *- |
| 16 | Ar | ANSO-v' "V- | BH | 202 | 5 | 56 | 3k | 0 | ■60 | He t | 100 | k5 | 5 | -40 | 20 | Nr. | 105 | — | |
| 17 | It | 202 | — | 56 | 34 | 0 | 60 | Tdz | 105 | 45 | 5 | -30 | 30 | 15 | 145 | ||||
| 18 | PMB | 182 | 5 | 56. | 32 | 0 | 60 | MeTdz | 100 | h5 | 4 | 0 | 30 | 16 | 145 | ! | |||
| 19 | ■I | 182 | — | 42 | 26 | 0 | 60 | Tdz | 105 | 33 | ■ 5 | -30 | 30 | 17 | 125 | ||||
| MeTdz | 18 |
Ο» ι V)
CO OD
cn
Tabelle II Physikal.Konstanten der Produkte (i)
OCH„
(i)
ArCHCONIi1J
COA
COA
SHe t
C00CHPh„
09 O CD CO
Verbindung (i)
Nr.
Ar
COA Het
-Cl
Cl-
HO
ΑΧ30-/Λ
HC
BH
Zustand
Te tr
Schaum
1792, 1726.
1791, 1726.
1790, 1725, 1700sh
ulver
Schaum
(cm-1) 3, 3.5033H, 4.17s2H, 4.45s2H, 4.98slH,
J5.00brslH, 6.87slH, 6.9OsIH/ 7.0-8.0m25H.
4.93S1H, (5.133+5-2Os)IH, 6.83slH, 6.87slH,
7.0-8.0m25H.
1790, 1730.
1790, 1720, 1625,
15IO, 1500.
1790, 1730, 1720. NMR : 6COC^3 (Hz-Werte bedeuten
ppm Koppl-ungakonctanten) -
ppm Koppl-ungakonctanten) -
3.ifOs3H, 3-67S3H, 4.l8s2H, 4.45s2H, 4.72slH,
5.00,aufsp.lHi6.87slH, 6.9OsIH, 7.0-7·6m2*iH.
3.38S31I, 3.63S3H, 4.17s2H, 4.43s2H, 4·7
Ii.97alii, 6.87S1H, 6.9OeIH1 7.0-7-6m24H.
Ii.97alii, 6.87S1H, 6.9OeIH1 7.0-7-6m24H.
, 4·73β1Η, 4
, (3.67s+3.70s)3H, 4.13r,
4871H, 4.98slH, 6.23-7-73m.
4871H, 4.98slH, 6.23-7-73m.
, (3.7Οβ+3·73·)3Η, I .
.. 2H, 4.63S1H, 5.0OeIH, 6.87«1H,
6.9OsIH, 6.6-.8.1m24H.
DSC: Rf/SiO2 (PhH+EtOAc;
O.5
Ο.16 (5:1)
0.49
0.48 (ltl)
cn
OO
.C-
.C-
Tabelle II - Fortsetzung
10
11
12
13
14
Ar
HO
HO
COA Het
BH
Tetr
.OANS
HO
HO
Zustand
Schaum
Pulver
Schaum
Pulver
IR:vCHC13
max
(cm"
1790, 1725-
1790, 1725.
1792, 1725br.
3570, 1790, 1725
1790, 1725.
1791, 1725. (F.. 1180C)
Schaum
1785, 1720.
cCDCl
ppm *
ppm *
(Hz-Werte-bedeuten Kopplungskonstanten
3.35S3H, (3.68s+3.70s)3H, 3.98brs2H,
4.46brs2H, 4-98slH, (5-O5s+5.1Os)lH,
6.4-7.6111.
3.47S3H, (3.76a+3.78s)3H, 4.23brs2H, 4.50brs
2H, 4.64slH, (5.02s+5.04s)lH, 6.7-7.6m.
3-52S3H, 3-77S3H, 4.17brs2H, 4-5Obrs2H, 5.03s
IH, 5·07βΐΗ, 6.87S1H, 6.93slH, 7.0-7.83m24H.
3.47S3H, 3.78s3H, 4-22s2H, 4.48s2H, 5.001H,
5.O3SIH, 6.8-7-7m25H.(CDCl-+CD OD)
J J
(3.32s+3«38s)3H, 3.65S6H, 4.17brs2H, 4.42brs
2H1 4.73brs2H, 4.97m2H, 6.3-7.9m.
(3>45s+3.47s)3H, 3.6933H1 4.19brs2H, 4.49brs
2H, 4.89brslH, (5.OOs+5.03s)lH, 6-59d(lO.5Hz)
IH, 6.83S1H, 6.9OsIH, 7·0-7·7πι21Η.
3.53S3H. 3-77S31I, 4.20s2H, 4.5Os2H, 5.0OsIH,
(5-O7s+5.12s)lH,'6.86slH, 6.88slH, 6-97-8.Om
23II.
(3.52s+3.56s)3H, (3
4.59brs2H, 5.10s2H,
4.59brs2H, 5.10s2H,
, 4.27s2H, 6.93S1H, 6.983ΙΗ.
DSC:Rf/SiO5
(P.hH+BtOAc7
0.46
Ο.52 (lsi)
0.45 (lsi)
0.20 (2sl)
0.51 (lsi)
0.48 (lsi)
0.35 (2sl)
to cn
Ol
Tabelle II - Fortsetzving
| Verbindunq (i) | Nr. | Ar | H | COA | He t | Zu stand |
IR:vCHC13 max. (cm"1) |
NMR : 6CDC13 (Hz-Werte bedeuten -- . " Kopplungskonstanten) |
-DSC :Rf/SiO- (PfaH+Et0Ac7 |
| 15 | ANSO | ANSo—^Jy- | BH | Tdz | Schaum | 1790, 1728, 1613, 1497· 1252. |
3.46brs3H, 3.7733H1 (4.39+4.56)ABq(8Hz)2H, 4.5Os2H, 4.82s2H, 4.98splitlH, 5·02β1Η, 6.78-7-75m31H. |
||
| 16 | Il | η | MeTdz | ti | 3420, 1787, 1723. 16IO, 1495, 1248. |
2.5333H, 3-47brs3H, 3.72s3H, 4.2-4.58nAH, 4.82S2H, 5-02SlH, 5-08slH, 6.93s2H, 6.78- 7.93m28H. |
|||
| 17 | PMB | Tdz | Il | 3400, 1790, 1725, 1625, 1615· |
3.43S3H, 3.73s6H, (4.20+4.53)ABq2H, 4.47s 2H, 4.83slH, 4.87S2H, 4.97slH, 5.07s2H, 6.43-7.67m21H, 8.83slH. |
||||
| 18 | ti | MeTdz | Il | 3410, 1781, 1720, 1245- |
2.6O33II, 3-48S3H, 3-73S3H, 3-7733H, (4.25-4.6o)m'iH, 4.8731H, 4.93s2H, 5.02slH, 5.13S2U, (6.53-7-65)m23H. |
CO
00 CO 00 4Π
O
CD
OO
ω
cn
ro
cn
Oi
cn
Tabelle III - Abspaltung der Schutzgruppen
Säure
OCH3
ArCHCONHi*\,O.
COA
(i)
!OOCHPh„
OCH~ ArCHCOKH j "VjO
COOH I j J
o*^ J ^cr.
Ver·
Verbindung (i)
. Ar
ca
■?- // W
HO·
HO
COA
BH
Het (mg)
Te tr
148
165
155
173
180
•75
108
2 (ml)
2.5
2.5
1.5
CH2OPl (μΧ)
Säure
AlCl3 (113)
CP3COOH (300)
Lösungs-
CH3NO2(1.4)
(1,5)
Temp
(0C)
(0C)
Zeit' (min)
20
20
50
70
30
40
Produkt
Nt.
19
20
21
22
23
24
25
63
78
87
111
33
64
71
77
90
59
100
OO CJO CQ
IO
cn
cn
CD
CD
OO
CD
OO
/er-_ such
10
11
12
15
Tabelle III - Fortsetzung
Verbindung (i)
Ar
Cl HO-// W
HO
HO-//
HO-// W
ei
ANSO
CCA
BH
(me)
102
192
228
88
115
90
96
10
U)
CH2Cl2
(ml)
(ml)
CH3OPh (μΐ)
4οο
300
350
400
400
300
400
20 (ml)
Säure (mg)
CP_C00H(400)
Lösungs mittel
- I Temp
(ml)
(300)
(400)
(400)
(400)
(300)
(4oo)
" (20ml)
-5
Zeit
(min)
(min)
Produkt
40
35
40
40
30
20
30
30
Nr.
26
28
29
30
31
107
110.
5.44 (β)
74
99
78
80
100
100
- 3<r-
■μ α> ω
+j
| 6!) | (ti) | I | I | VO | I | H | I | |
| E «^ |
I | I | ON | |||||
| •Η | -P | I | ||||||
| •o | O | ITl | ||||||
| +1 | < | CO | »n | O | ||||
| O O |
||||||||
| O | eit min) |
|||||||
|
U
Oi |
CO | .* | ||||||
| &^ |
(4
<t |
CO | CO | CO | VO | |||
|
O
CO |
O
PV |
O
CO |
CO | |||||
| I |
O
CO |
|||||||
| Ol | -I Xi | O | O | o. | ||||
| CnH |
u υ
φ 3 |
O | ||||||
| C (D *- | > to | |||||||
| öl +». E | ||||||||
| ■Ο -H -- | ||||||||
| h1 S | ||||||||
| Säure (mg) |
||||||||
| JtI- | ||||||||
| K ^- O H |
||||||||
| CO Λ. | O | O | ||||||
| O | >rt | O | 'o | |||||
| O | CO | CO | O | |||||
|
CVt
3 "Η CM E |
¥
O - O r^ |
H | CM | |||||
| W w | O | C | ||||||
| O | ||||||||
| O | O ' | O | ||||||
| O | »Γ» | O | O | |||||
| CO | CO | O | ||||||
| H | CM | |||||||
| O | O | O | ||||||
| 1 | O | |||||||
| ITV | »f\ | |||||||
| Ό | O | ITt | ||||||
| Verbi | H | H | H | CM | ||||
| H | ■a | N | i-l | |||||
| MeT | S | P | ||||||
| B |
E-i
O |
|||||||
| m | - | g | ||||||
| fe I | ||||||||
| O | ||||||||
| CQ | = | |||||||
| H |
OO
H |
|||||||
|
On
H |
||||||||
809844/1091
ro
cn
cn
ro ο cn
Tabelle IV Physikalische Konstanten der Produkte (i')
COOH
Ι Γ
CHgSHet
COOH
INr ."
20
21
22
Zk
Ar
b-
Cl-
HO
HO-//
He t
Te tr
Zustand
Pulver
(F. hh 0C)
(F. hh 0C)
Pulver
ί F.1270C)
ί F.1270C)
IR:vCIIC13
max J
max J
(em"1)
3350,1785,1720, 1635.
Pulver
1785,1720,1630.
1785,1720,1635.
3300,1780,1725, l625,l6OO,1513.
1780,1720,1630, 1518.
1781, 1717-NMR : 6CDC13 (Hz-Werte bedeuten
ppm ' 1
KopplungskonstantenJ
(37353)3,3933,7
2H,5-O5slH,6.33-7.53m3H. (CDCl
2H,5-O5slH,6.33-7.53m3H. (CDCl
DSC :Rf/SiO, (EtOAc+HOAc
+H2O)
0.5 (51:!:!)
0.6 (5:1:1)
0.26(8:1:1)
0.2 (8:1:1)
0.36(5:1:1)
0.2 (5:1:1)
0.27(5:1:1)
mm* OQ (JD
ro
ro ο
Oi
Ol
Tabelle IV - Fortsetzung
| Verbindung ' ' | Ar | He t | Zu stand |
IR:vCHC1,3 max r (em-1) ' |
NMR : 6CDC13 (Hz-We"rte bedeuten ppm KoDDlunaskonstanten) |
DSC:· Rf /SiO2 (EtOAc+HOAe +H2O) |
| My | HO-Z^V | Te tr | Pulver, | 1781,1717 | 0.28(8:1:1) | |
| 26 | HO-^3 | Il | - | 3400,1785,1723t>r. | 0.56(5:1:1) | |
| 27 | - | 11 | • | 0.19(8:1:1) | ||
| 28 |
pH
fhQ |
tt | η | 336O,178O,'172O, 1610,1515. |
0.38(8:1:1) | |
| 29 | HO-Ö- Cl |
Il | Il | 1782,1721. | 0.39(8:1:1) | |
| 30 | ei "ei | Il | Pulver (F -13: |
3310,1788,1729, oo) 1635. |
0.5 (5:1:1) | |
| 31 | _P1 H0~v_v" Cl |
ti | Pulver | 1781,1719. | 0.33(8:1:1) | |
| 32 | ||||||
ro cn
cn
cn
Tabelle IV - Fortsetzung
O CO CO
| Nr. | Ar | HO | It | Het | Zu- . stand |
»"S3 (cm"1)' |
NMR:6CDC13 (Hz-Wert« bedeuten', ppm Kopplungskonstanten) |
DS/3 : Rf/SiOo (BtOAo+AcOH +H2O) |
| 33 | HO-O- | Tdz | Pulver | 1775,1700,1^97· | 0.5 (5:1:1) | |||
| 3^ | Il | HeTdz | It | 1780,170^,1^98. | Ο.46(5:Γ:ΐ) | |||
| 35 | Tdz | Il | 1780,1720,1630, 1600 |
- | O.58(5«l:l) | |||
| 36 | HeTdz | Il | 1781,1708,1503. | 0.46(5:1:1) | ||||
Claims (10)
1. Halogenarylmalonamidooxacephalosporine der allgemeinen
Formel I
OCH_
COA
-CH2SHe t
COB
in der Ar den Rest:
(I)
Hal Hal Hal Hal Hal1 CF,
CF,
oder
Hal' RO RO
RO
bedeutet (wobei Hai und Hai1 Halogenatome sind und RO eine
gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist), COA und COB
809844/ 1 091
■\ gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppen darstellen und Het
ein 1-Niederalkyl-5-tetrazolyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-
oder 5-Niederalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylrest ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. ,
oder 5-Niederalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylrest ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. ,
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß Hai und Hai1 Fluor- oder Chloratome sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ■ΙΟ daß Ar ein Monohydroxymonohalogenphenylrest ist, z.B. eine
2-Hydroxy-3-fluorphenyl-, 2-Hydroxy-4-fluorphenyl-,
2-Hydroxy-5-fluorphenyl-, 2-Hydroxy-6-fluorphenyl-, 3-Hydroxy-2-fluorphenyl-, 3-Hydroxy-4-fluorphenyl-,
3-Hydroxy-5-fluorphenyl-, 3-Hydroxy-6-fluorphenyl-,
15 4-Hydroxy-2-fluorphenyl-, 4-Hydroxy-3-fluorphenyl-,
2-Hydroxy-3-chlorphenyl-, 2-Hydroxy-4-chlorphenyl-, 2-Hydroxy-5-chlorphenyl-, 2-Hydroxy-6-chlorphenyl-,
3-Hydroxy-2-chlorphenyl-, 3-Hydroxy-4-chlorphenyl-, 3-Hydroxy-5-chlorphenyl-, 3-Hydroxy-6-chlorphenyl-,
20 4-Hydroxy-2-chlorphenyl-, 4-Hydroxy-3-chlorphenyl-,
4-Hydroxy-2-bromphsnyl- oder 4-Hydroxy-3-bromphenylgruppe,
oder der entsprechende Monocarbamoyloxymonohalogenphenylrest
oder der an der phenolischen Hydroxylgruppe, z.B. mit einer tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-,
Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Cyclopropyläthoxycarbonyl-. Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Isobutylbenzyl-,
Anisyl-, Nitrobenzyl-, Trimethylsilyl- oder
Methoxydimethylsilylgruppe geschützte Rest ist.
Methoxydimethylsilylgruppe geschützte Rest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine 4-Hydroxy-2-fluorphenyl- oder 3-Hydroxy-6-fluorphenylgruppe
ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß COA und COB Carboxylgruppen oder deren pharmazeutisch
verträgliche Salze, z.B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium-
verträgliche Salze, z.B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium-
80984A/1091
oder Calciumsalz, deren pharmazeutisch verträgliche Ester,
z.B. der Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Propionyloxyäthyl-, Indanyl-, Phenyl-, Tolyl-,
Dimethylphenyl-, Methoxyphenyl-, Methoxycarbonyloxyäthyl-,
Äthoxycarbonyläthyl- oder Phenacylester, oder deren leicht abspaltbare Ester, z.B. der Benzyl-, Anisyl-, Nitrobenzyl-,
Diphenylmethyl-, tert.-Butyl- oder Trichloräthylester, sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkylrest von Het eine Methylgruppe ist.
7. 7ß-/ä-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)- ex-
methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa
3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium-, Kalium- oder
15 Calciumsalz; ;
7ß-/pf- (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -oi-carboxyacetamidqy-Tamethoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa
3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz;
7ß-^pi- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -of-carboxyacetamidoy-? OC-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa
3-cephem-4- carbonsäure und deren Natrium-oder Kaliumsalz; T B-/öl- (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -(/-carboxyacetamidqJ-TOfmethoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa
3-cephem-4-carbonsäure und deren N.atrium- oder Kaliumsalz; 7ß-/c(- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -of-carboxyacetamidq/^ixmethoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
und deren Natrium- oder Kaliumsalz und
7ß_^y_ (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -of-carboxyacetamido7-7o(-meth
oxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-T-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
und deren Natrium- oder Kalium salz.
80-9844/1091
8. 7ß-/of-(2-F luor-4-hydroxyphenyl)-tf- (5-indanyloxy) -carbonylacetamido7-7iX-methoxy-3-(1
-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-^ä- (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -oc-phenoxycarbonylacetamidqi?-
7cX-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure;
ΊΆ-&.- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -<X- (5-indanyloxy) -carbonylacetamido7—
7o:-methoxy-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure;
7ß-^c - (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -«-tolyloxycarbonylacetaraiäoj'-7oc-methoxy-3-(1,
3f4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
>
7ß-/o^- (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -o^-phenoxycarbonylacetamidoj-7oc-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)
-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
und 7ß-/p(- (2-Fluor-5-hydroxyphenyl) -c(- (5-indanyloxy) -carbonylacetamido7-7o(-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)
thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem^-carbonsäure,
sowie deren Natrium- und Kaliumsalze.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine 7ß-Amino-7o(-methoxy-3-heterocyclische-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
oder deren Ami«o- oder Carboxylderivate der allgemeinen Formel II
H2N^:
OCH3
COB
(II)
in der COB und Het die in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben, mit einem Acylierungsmittel zum Einführen des Acylrests
einer Halogenarylmalonsäure der allgemeinen Formel
111 ArCHCOOH '
OA j
i (HD
6098Α4/10Θ1
in der Ar und COA die in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben, acyliert, oder
b) eine 3-funktionalisierte 3~Methyl-7ß-halogenarylmalonamido-7oi-methoxy-1
-dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Derivate der allgemeinen Formel IV
ArCHCONH^
COA 0-^J—N-x^?^CH 2
COB
in der Ar, COA und COB die vorstehende Bedeutung haben und X eine abspaltbare Gruppe ist, die durch den
HetS-Rest ersetzbar ist, mit einem Thiolierungsmittel zum Einführen der heteroaromatischen Thiogruppe eines Thiols
der allgemeinen Formel V
HS-Het (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, oder c) eine Vß-Halogenarylmalonamido-S-heterocyclische-thio-
^ methy1-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren
Derivate der allgemeinen Formel
ArCHCOmi
COA 25
COB
in der Ar, COA, COB und Het die vorstehende Bedeutung haben, unter Einwirkung von Methanol und einem Oxidationsmittel
methoxyliert,
und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure mit einer organischen
oder anorganischen Base in ein Salz überführt.
10. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
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