DE2713370A1 - 1-oxadethiacephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

1-oxadethiacephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2713370A1 DE19772713370 DE2713370A DE2713370A1 DE 2713370 A1 DE2713370 A1 DE 2713370A1 DE 19772713370 DE19772713370 DE 19772713370 DE 2713370 A DE2713370 A DE 2713370A DE 2713370 A1 DE2713370 A1 DE 2713370A1
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Description

  • " 1-Oxadethiacephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung
  • und Arzneimittel " Priorität: 25. 3. 1976, Japan, Nr. 33 401/76 30. 4. 1976, Japan, Nr. 50 295/76 Die Erfindung betrifft neue 1-Oxadethiacephalosporine.
  • Cephalosporin-Analoge Mit einem Dauerstoffatom anstelle des Schwefelatom im Seachsring sind in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 5 (1968), S. 779, der DT-OS 2 219 601, Canadian Journal of Chemistry, Bd. 52 (1974), S. 3996 und J. Am. Chem. Soc., Bd. 96 (1974), S. 7582 beschrieben.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1-Oxadethiacephalosporine zu entwickeln, die sich durch eine wesentlich höhere antibakterielle Wirksamkeit gegenüber den bekannten 1-Oxadethiacephalosporinen auszeichnen.
  • Gegenstand der Erfindung sind sorbit 1-Oxadethiacephalosporine der allgemeinen Formel 1 in der Ar eine 2- oder 3-Thienyl-, Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe oder eine p-Acyloxyphenylgruppe der allgemeinen Formel bedeutet, wobei Acyl einen orgareschen oder anorganischen Acylrest darstellt, die Gruppen COB1 und COB2 gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppen bedeuten, Het die Gruppe darstellt, wobei die Gruppe COB³ eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe bedeutet, und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß Het eine 1-Methyltetrazol-5-yl-Gruppe bedeutet, wenn Y eine Methoxygruppe ist.
  • In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bedeutet dCi Rest Är vorzugsweise eine 3- Thi enyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe oder einen p-Acycloxyphenylrest, wobei die Acylgruppe sich von einem C1 5-Alkanoylrest, einer Carbamolygruppe, einem C2 6-N-Alkylcarbamoylrest oder einer Ureidocarbonylgruppe ableitet.
  • Die Acylgruppe in der p-Stellung des Benzolkerns kann sich von einem anorganischen oder organischen Acylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem C1-5-Alkanoylrest, einem C8-12-Aralkanoylrest, einem C7-9-Aroylrest, einem C2~r-Alkoxycarbonylrest, einem C8 20-Aralkoxycarbonylrest, einer Carbamoylgruppe, einem C2 6-N-Alkylcarbamoylrest oder einer Ureidocarbonylgruppe ableiten. Spezielle Beispiele für diese Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Önanthoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Benzoyl-, Toluyl-, Carbäthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- Carbamoyl-, N-Methylcarbamoyl-, N-Äthylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N-Isobutylcarbamoyl-, N' N,N-Dimethylcarbamoyl-, Carbamoylcarbamoyl- und N-Methylureidocarbonylgruppe.
  • Die Gruppen COB1, COB2 und CoB3 können Carboxylgruppen oder durch Schutzgruppen geschützte Carboxylgruppen sein, wie sie in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine üblich sind.
  • Gewöhn'Ich enthalten diese Schutzgruppen bis zu 15 Kohlenstoffatome. Die Schutzgruppen können an den verschiedenen Carboxylgruppen gleich oder verschieden sein. Gewöhnlich werden die Schutzgruppen unter Bildung der freien Carboxylgruppen oder der Salzformen auf irgendeiner Stufe der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I abgespalten. Die Art der Carboxylschutzgruppen ist daher nicht kritisch.
  • Spezielle Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind Estergruppen, einschließlich gegebenenfalls substituierter Alkyester' wie der tert.-Butylester, Monohydroxy-tert.-buthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und Acyloxymethylester, Aralkylester, wie der Benzyl-, p-Tolylmethyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Phthalidyl-, Diphenylmethyl-, Trityl- und Phenacylester, Metallester, wie der Trimethylsilyl-, Dimethylmethoxysilyl- und Trimethylstannylester, sowie andere leicht abspaltbare aliphatische Ester, und aromatische Ester, wie der Phenyl-, Tolyl-, 3,4-Dimethylphenyl- und 5-Indanylester. Die Salze können sich von Alkalimetallsalzen, wie den Natrium- und Kaliumsalzen, Erdalkalimetallsalzen, wie den Magnesium-, Calcium- und Acyloxycalciumsalzen, sowie Salzen von organischen Basen, wie Procain, Triäthylamin oder Dicyclohexylamin, ableiten. Die Carboxylgruppen im Molekül können entweder frei oder durch gleiche oder verschiedene Gruppen geschützt sein. Vorzugsweise liegen die Gruppen COB¹, COB2 # und CoB3 als freie Carboxylgruppen oder in der Salzform vor.
  • Eine weitere bevorzugte COB -Gruppe ist die 5-Indanyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Dimethylphenoxycarbonylgruppe.
  • Einige Carboxylschutzgruppen eignen sich zur Modifizierung der pharmakokinetischen Eigenschaften der Xrzneistoffe. Spezielle Beispiele für diese Gruppen sind die Phthalidyl-, Acyloxymethyl-, Indanyl-, Phenyl-, Tolyl-, Dimethylphenyl-und Carbäthoxymethylester.
  • Vorzugsweise ist die Gruppe Y eine Methoxygruppe, doch sind auch die entsprechenden Verbindungen, in der Y ein Wasserstoffatom darstellt, wertvolle Arzneistoffe.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewöhnlich in Form ihrer Natrium- und Kaliumsalze oder als Salze mit bestimmten organischen Basen in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt.
  • Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nachstehend aufgeführt: 7ß-/a- (2-Thienyl)-a-carboxyacetamido7-3- (1-methyltetrazol-5-yl-)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß- (2-Thienyl)-a-carboxyacetamidq7-3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-ha-(2-Thienyl)-a-carboxyacetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5 yl)-thiomethyl-1-ixadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-ha-(3-Thienyl)-a-carboxyacetamido7-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(3-Thienyl)α-carboxyacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-PhenyJ-a-carboxyacetamido)"3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(α-Phenyl-carboxyacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7B-(a-Phenyl-a-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß- (a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido )-3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-«-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(-p-Acetoxyphenyl-«-carboxyacetamido)-) car DOxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethy1-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4~ thiadiazol-5-yl )-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure 7ß- (a-p-Propionyloxyphenyl-a-carboxyacetamido )-3- (1 -methyltetrazol-5-yl)-bhiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Pentanoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7B-(a-Carbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazoR-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-N-Methylcarbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido) 3-(1-methyltetrazol-5-yl)-α-carboxyacetamido]-7α-methoxy-3-(1-carbonsäure, 7ß-(a-p-N-Pentylcarbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(«-p-Ureidocarbonyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1-oxadethia3-cephem4 carbonsaure, 7ß-[α-(Thienyl)-α-carboxyacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß- (3-Thienyl)-a-carboxyacetamidq7-7a-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß- (a-Phenyl--carboxyacetamido)-7a-methoxy3 (1-methyl tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7B-(a-p-Hydroxyphenyl-«-carboxyacetamido)-7«-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-«-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure 7ß- (a-p-Propionyloxyphenyl-a-carboxyacetamido )-7a-methoxy-3-(1 methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(a-p-Benzoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cepheri-4-carbonsäure, 7ß- (a-p-Carbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido ) 7a-methoxy 3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem 4-carbonsäure, 7ß- (a-p-N-Methylcarbamoyloxyphenyl-ct -carboxyacetamido ) -7amethoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3 cephem-4-carbonsäure, 7ß- (a-p-N-Propylcarbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a methoF-y-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-(a-p-Ureidocarbonyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7amethoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure und 7ß- (a-p-Na-Methylureidocarbonyloxyphenyl-a-carboxyacetamido )-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxydethia 3-cephem-4-carbonsäure und ihre an der Carboxylgruppe in Form von Salzen mit anorganischen oder organischen Basen oder in Form von Estern geschützten Derivate, beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciunsalzc, die Salze von Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Morpholin und N-Methylmorpholin, und die Ester, beispielsweise der tert.-Butyl-, tert.-Amyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Acyloxymethyl-, Phthalidyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 3enzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Phenacyl-, Phenyl- und Indanylester.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika. Sie haben folgende Eigenschaften: 1) Hohe antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Keimen; 2) hohe Stabilität des ß-Lactamringes; 3) die MHK-Verte gegenüber ß-Lactamase-bildenden Keimen unci solchen Keimen die keine ß-Lactamase bilden, liegen enger beieinander: 4) geringe Abhängigkeit von der Größe des Inokulums; 5) hohe Wirkung gegen Keime, die gegenüber anderen Cephalosporinen resistent sind, beispielsweise Enterobacterien, Serratia und lndol-positiven Proteus-Spezies, 6) hohe bakterizide Eigenschaften und 7) hohe Serumspiegel.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Methoxygruppe bedeutet, haben zusätzlich noch folgende Ei gen schaften: a) breites antibakterielles Wirkungsspektrum (3,6 y/ml oder mehr gegen Pseudomonas spp. und anaerobe Bækterien (Bacteroides fragilis); b) hohe Wirkung gegenüber ß-Lactamase-bildenden Keimen c) hohe Stabilität im Blut und d) geringe Eiweißbindung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer 1-Methyltetrazol-5-ylthiomethyigruppe in der 3-Stellung haben die stärkste antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Keimen, begleitet von einem geringeren Abfall der Aktivität bei Erhöhung der Einsaatgröße.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer 1-Carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethylgruppe in der 3-Stellung zeigen in vivo eine stärkere antibakterielle Wirkung als dies die in-vitro-'Jerte enrarten lassen, weil sie sehr hohe Serumspiegel ergeben.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Phenylmalonamido-, 2-Thienylmalonamido- oder 3-Thienylmalonamidogruppe in der 7-Stellung zeigen insbesondere im gram-negativen Bereich eine sehr hohe antibakterielle Wirkung.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer p-Hydroxyphenylmalonamido-, p-Acetoxyphenylmalonamido-, p-Carbamoyloxyphenylmalonamido-, p-N-Methylcarbamolyloxyphenylmalonami do- oder p-Ureidocarbonyloxyphenylmalonamidogruppe in der 7-Stellung zeichnen sich durch eine starke antibakterielle Wirkung aus, und sie werden in vivo aufgrund ihrer niedrigeren Eiweißbindung und ihrer höheren Serumspiegel weniger desaktiviert als die entsprechenden unsubstituierten .trylmalonamidoverbindungen. Ferner besitzen sie eine höhere Aktivität gegenüber Pseudomonas-Spezies, einschließlich der gegen Carbenicillin resistenten Stämme.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine NethoxygrQDpe in der 7cx-Stellung darstellt, sind stabiler gegen ß-Lactamase, sie haben ein breiteres Ürkungsspektrum, beispielsweise eine verbesserte Aktivität gegenüber Pseudomonas-Spezies und anderen gram-negativen Keimen, und sie haben eine höhere Wirkung als diejenigen Verbindungen, in denen der Rest Y ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral verabfolgt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II oder dessen reaktionsfähigem Derivat mit einer Arylmalonsäure der allgemeinen Formel III oder deren reaktionsfähigem Derivat hergestellt.
  • Ar, COB , COB2, Het und Y haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • Die Aminogruppe in der 7-Stellung kann durch eine Silyl-oder Stannylgruppe aktiviert oder geschützt oder durch eine 1-Halogenalkyliden-, 1-Alkoxyalkyliden-, Alkylen-, Carbonyl-oder leicht abspaltbare Acylgruppe geschützt oder aktiviert werden. Nach der Acylierung werden diese Gruppen unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I abgespalten.
  • Bei Verwendung einer Arylmalonsäure der allgemeinen Formel III in Form der freien Säure wird die Acylierung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem Nitril, Äther, Amid oder Halogenkohlenwasserstoff oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel,in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines N,N'-Dialkylcarbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldi imidazol, eines Acylamins, wie 2-thoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, eines Isoxazoliniumsalzes, -wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3-sulfonat oder N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat, bei Temperaturen von etwa -10°C bis etwa 700 C durchgeführt.
  • Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Arylmalonsäuren der allgemeinen Formel III sind die Anhydride, beispielswei se die gemischten Anhydride mit Kohlensäurealkylestern, Kohlensäurearalkylestern, Halogenarasserstoffsauren, Stickstoffwasserstoffsäure, Phosphorsäure, phosphorige Säure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Cyanwasserstoffsäure, symmetrische intermolekulare Anhydride, gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aroma tischen Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, spezielle intramolekulare Anhydride, wie Keten, Isocyanate und ähnliche reaktionsfähige Anhydride, reaktionsfähige Ester, beispielsweise Enolester, Arylester, wie der Pentachlorphenyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl- und Benzotriazolester, Diacyliminoester, reaktionsfähige Amide, beispielsweise Amide mit Imidazol oder Triazol, und 2-Äthoxy-1, 2-dihydrochinolin-1-amid, sowie Formiminoderivate, wie N,N-Dialkyliminomethylester und N, N-Diacylaniline.
  • Gegebenenfalls können diese Acylierungsmittel in Gegenwart eines Säureacceptors verwendet werden. Beispiele für geeignete Säureacceptoren sind anorganische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine und aromatische Basen, Alkylenoxide, wie Äthylenoxid und Propylenoxid, und Amide, we Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Molekularsiebe. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, insbesondere einem Keton, Ester, Äther, Nitril, Amid oder Halogenkohlenwasserstoff oder deren Gemischen, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch aus den entsprechenden Azetidinonen der allgemeinen Formel IV durch Cyclisation nach einer Wittig-Reaktion hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, aromatischen Kohlenwasserstoff, Halogerikohlenwasserstoff, Amid oder Sulfoxid, unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhitzt.
  • Ar, COB1 COBZ, Het und Y haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Die drei Reste R können gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylreste bedeuten. Die Ausbeute bei diesem Verfahren ist sehr hoch.
  • Wenn der Rest Ar in den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet, können die Verbindungen mit einem anorganischen oder organischen Acylierungsmittel zu den entsprechenden Verbindungen umgesetzt werden, in der Ar es yloxyphenyl. grupp e darstellt. Die Acylierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar eine p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet, kann die entsprechende Seitenkettensäure zunächst an der Hydroxylgruppe durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe geschützt werden, die nach der Acylierung wieder abgespalten wird. Beispiele für Schutzgruppen der phenolischen Hydroxylgruppe sind Verbindungen, die Ester bilden. Spezielle Beispiele für Ester sind C16-a-Halogenalkanoylester, wie der Trifluoracetyl-und Trichloracetylester, C1 6-Alkanoylreste, wie die Acetyl-und Formylgruppe, C4-8-ß-Ketocarbonsäureacylreste, wie die Acetoacetylgruppe, C2-12-Alkoxycarbonylgruppen, Wie die tert. -Butoxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Norbornyloxycarbonyl- und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, C8-15-Aralkoxycarbonylreste, wie die Benzyioxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Nitro- oder p-Methylbenzyloxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe, und äther, wie C16-Alkyläther, beispielsweise der Methyl-, tert. -Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Isobornyl-, Tetrahydropyranyl-und Methoxymathyläter, und C7-15-Aralkyläter, beispielspreise der Benzyl-, p-Methoxy-, p-Methyl- oder p-Nitrobenzyläther, der Diphenylmethyl- und Trityläther. Die Schutzgruppe wird vorzugsweise auf der Stufe der Arylmalonsäure oder ihres reaktionsfähigen Derivats eingeführt. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann beispielsweise durch Spaltung der Ester oder Äther mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, Lewissaure, starken Carbonsäure oder Sulfonsäure, oder mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydroxid, oder einer organischen Base, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen oder durch hydrogenolytische Abspaltung der p-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe durchgeführt werden.
  • Sofern die Carboxylgruppe in der 4-Stellung oder in der Seitenkettensäure oder in Rest Het geschützt ist, kann die Schutzgruppe in üblicher Weise abgespalten werden. Beispielsweise werden stark reaktionsfähige Ester, Amide und Anhydride leicht durch Behandlung mit einer Säure oder Base hydrolysiert. 2-Halogenäthyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl- und Diarylmethylester werden durch milde Reduktion, beispielsweise mit Zinn, Zink oder zweiwertigen Chromsalzen in Gegenwart von Säuren, mit Natriumdithionit oder durch kata-#z.B. in Gegenwart von Pt, Pd oder Ni.
  • lytischen Hydrierung abgespalten. Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethoxybenzyl-, tert.-Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl- und Cyclopropylmethylester werden mit einer Säure oder durch Solvolyse, beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid, einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, stark sauren Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenacceptors, wie Anisol, gespalten. Phenacyl-, Äthinyl- und p-Hydroxy-3,5-ditert.-butylbenzylester werden mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallthiophenolat oder einer anorganischcn Base oder einem basischen Salz, gespalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer oder mehreren freien Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Carbonsäurederivate durch Einführung von Schutzgruppen oder Substituenten oder durch Umsetzung mit basischen Verbindungen in die entsprechenden Derivate überführt werden.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Seitenkettensäure weist in der a-Stellung ein Asymmetriezentrum auf. Die Produkte enthalten gewöhnlich nahezu gleiche Mengen der Epimeren. Die Erfindung umfaßt sämtliche Epimeren und Epimerengemische.
  • Herstellung der Ausgansverbindungen Versuch A (1) Eine Lösung von 955 mg 7ß-Phenylacetamido-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 24 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas bei -200C mit 666 mg Phosphorpentachlorid und 0,258 ml Pyridin versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei -200C und 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch bei -200C mit 12 ml Methanol versetzt und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 6 ml Wasser verdünnt, 30 Minuten gerUhrt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstend wird in 5 prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 661 mg (8G,5 ;; d.
  • Th.) 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester vom F. 151 bis 1560C erhalten.
  • IR: #maxCHCl33 3420, 3345, 1790, 1718, 163 cm-1.
  • NMR: #CDCl3 1,75brs2H, 3,81s3H, 4,28brs2H, 4,50d(4Hz)1H.
  • 4.64brs2H, 4.98d(4Hz)1H, 6.90s1H, 7.20 - 7.70mlOH UV: #max(CH3)2SO 286 nm (#=8695). [α]D22,5 -232,8 #7,6° (c=O1360, (c113)2s0), (2) Auf die in (1) beschriebene Weise werden 381,5 mg 7ß-Phenylacetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsaurediphenylmethylester in 8 ml Methylenchlorid bei -200C mit 259 mg Phosphorpentachlorid und 0,1 ml Pyridin umgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 8 ml Methanol versetzt und später mit 4 ml Wasser versetzt. Es werden schließlich 273,3 mg (88,8 % d. Th.) 7ß-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurephenylmethylester erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3420, 3350, 1794, 1723 cm-1.
  • NMR: #CDCl3 1,88s2H, 2,67s3H, 4,25 + 4,55ABq(14Hz)2H, 4,52d (4Hz)1H, 4,68s2H, 5,00d(4Hz)1H, 7,07s1H.
  • (3) Gemäß (1) werden 300 mg 7ß-phenylacetamido-3-(1-tert.-butoxycarbonylmetityltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oydethia-3 cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 10 ml Methylenchlorid mit 180 mg Phosphorpentachlorid und 0,07 ml Pyridin bei -20°C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 4 ml Methanol und später mit 4 ml Wasser versetzt. Es werden schließlich 189 mg (76 5 d. Th.) 7ß-Amino-3-(1-tert.-botoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 1795, 1753, 1722 cm-1.
  • NMR: #CDCl3 1,45s9H, 1,60 - 2,00m2H, 4,30s2H, 4,40 - 4,60m1H, 4,65brs2H, 4,86s2H, 5,00d(4Hz)1H, 6,95s1H.
  • Versuch 3 (1) Eine Lösung von 600 mg 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester und 353 mg 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd in einem Gemisch von 15 ml Benzol und 5 ml Methylenchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswasser mittels eines Molekularsiebs in einem Wasserabscheider abgetrennt. Die erhaltene Lösung des 7ß-(3,5-Di-tert.buthyl-4-hydroxybenzal)-amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester wird auf -10 bis -15°C abgekühlt, mit 1 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und sodann mit 0,69 g Nickelperoxid unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -10 bis -150C und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterrückstand mit Benzol ausgewaschen. Das 7-(3,5-Di-tert.-buthyl-4-oxo-2,5-cyclohexadienyldenmethyl)-imino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester enthaltende Filtrat wird mit 10 ml Methanol versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 906 mg (99,7 Sa d. Th.) 7ß-(3,5--Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzal )-amino-7a-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als gelber Schaum erhalten.
  • (2) Eine Lösung der in (1) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch von 10 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 315 mg Girard T Reagens versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser verdünnt und mit Nethylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat, Benzol und Methylenchlorid (1 : 1 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 469 mg 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester vom F. 160 bis 1620C (Zers.) erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3425, 3350, 1722, 1724 cm-1.
  • NMR: #CDCl3 2,00brs2H, 3,38s3H, 3,87s3H, 4,32s2H, 4,73s2H, 4,92s1H, 7,00s1H.
  • Die Gesamtausbeute im Versuch B beträgt 73,6 % der Theorie.
  • Nickelperoxid ist eines der besten Oxidationsmittel zur Oxidation des Zwischenprodukts und zur Einführung einer Methoxygruppe in die 7α-Stellung von 1-Oxa- und 1- Eiacephem-Verbindungen.
  • Ausführungsbeispiele, I. Ringbildung B e i s p i e 1 1-1 Eine Lösung von 650 mg α-[4B-(1-Methyltetrazol-5-yl)-thioacetonyloxy-3ß-(α-phenyl-α-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-2-oxoazetidin- 1 -ylj--triphenylphosphcranilidenessigsäurediphenylmethylester in 5 inl Dioxan wird 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.
  • Der Rückstand wird an 20 g 10 C;,' Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 432 mg (80 d. Th.) 7ß-(a-Phenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylester vom F. 107 bis 109°C erhalten.
  • IR: man 3410, 1793, 1719, 1694, 1630, 1600 cm 1.
  • B e i s p i e 1 I-2 GEmäß Beispiel I-1 werden 543 mg α-[4ß]1-Methyltetrazol-5-yl )-thioacetonyloxy-3ß- (a-phenyl--diphenylmethoxycarbonyi acetamido)-3-methoxy-2-oxoazetidin-1-ylj-cx-triphenylphospho ranylidenessigsäurediphenylmethylester in 5 ml Dioxan 15 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten wird das Reaktionsprodukt an 15 g Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 540 mg (67 % d. Th.) 7ß-(α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-phenylacetamido)-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.
  • B e i s p i e 1 I-3 Gemäß I-2 wird der α-[3ß-(α-p-Benzyloxyphenyl-α-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3αγ-methoxy-4ß-{3-(1-methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-2-oxopropoxy) -2-oxoazetidin-1 -ylj-a-triphenylphosphoranylidenesiigsäurediphenylester in Dioxan 10 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten wird das Reaktionsprodukt an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es wird der 7B-(a-Diphenylmethoxycarbonyl-«-p-benzyloxyphenylacetamido)-7amethoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.
  • Die Ausgangsverbindung für dieses Verfahren wird aus a- (3ß-Benzamido-4ß-allyloxy-2-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropyli denessigsäurediphenylmethylester in einem mehrstufigen Verfahren wie folgt hergestellt: 1) Behandlung mit einer Persäure; 2) Behandlung mit tert.-Butylhypochlorit, 3) Behandlung mit Lithiummethoxid; 1;) Behandlung mit Lithium-1-methyltetrazol-5-ylmercaptid und 5) Behandlung mit Chromtrioxid.
  • Es wird der α-[3ß-Benzamido-3α-4ß-[3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-oxopropoxy7-2-oxoazetidin-1-yl7-a-iso propylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten, der 6) mit Phosphorpentachlorid, 7) mit Methanol und 8) mit Triäthylamin umgesetzt wird.
  • Es wird der a-g3ß-Amino-3a-methoxy-4ß- f3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-oxopropoxy}-2-oxaozetidin-1-yl]-α-isopro pylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten, der 9) mit a-p-Benzyloxyphenyl-a-benzyloxycarbonylacetylchlo rid und Triäthylamin, 10) Ozon, 11) Zink und Essigsäure, 12) Thionylchlorid und Pyridin und 13) Triphenylphosphin umgesetzt wird.
  • II. Amidbildung B e i s p i e 1 II-1 Eine Lösung von 192 mg 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Aceton wird unter Rühren bei 0°C mit 208 mg Phenylmalonsäuremonodiphenylmethyl ester und 148 mg 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wjrd das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit 2 n Salzsäure, wasser und Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wird an 20 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit eines Gemisch von r>enzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und n-Pentan gewaschen. Es wird in 4oprozcntiger Ausbeute der 7D-(a-Phcnyl-a-diphenylmethoxycarbonylac methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephe-4-carbonsäurediphenylmethylester vom F. 100 bis 105°C erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 1800, 1720, 1680 cm-1.
  • NMR: #CDCl3 7,00s1H, 6,95s1H, 5,80dd(4;9Hz)1H, 5,06d(4Hz)1H, 4,75s1H, 4,65brs2H, 4,33s2H, 3,86s3H.
  • Bei Verwendung von α-(Diphenylmethoxycarbonyl-α-phenyl)-acetylchlorid, Triäthylamin-hydrochlorid und Pyridin und analoger Durchführung der Umsetzung während 25 Minuten wird die gleiche Verbindung in 99prozentiger Ausbeute vom F. 107 bis 1090C erhalten.
  • IR: #maxKBr 3410, 1793, 1719, 1694, 1630, 1600 cm-1 UV:#(CH3)2SO 281 nm (£ = 10136).
  • NMR: #(CD3)2SO 3,84s3H, 4,30brs2H, 4,58brs2H, 4,69s1H/2, 4,71s1H/2, 5,02d(4Hz)1H, 5,76dd(4;9Hz)1H, 6,86brs1H, 6,90brs1H, 7,0 - 7,5m20H, 7,76d(9Hz)1H, [α]D23-144,2 # 8,1° (c=0.226, (CH3)2SO) B e i s p i e 1 II-2 Eine Lösung von 500 mg 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenalmethylester in 20 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 ml Pyridin und unter Eiskühlung und Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 510 mg α-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-α-phenylacetylchlorid in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 25 Minuten gerührt, sodann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natiumsulfat getrocl;net und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (1,04 g) wird an 40 g 10 % Wasser enthaltendem Ki eselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert.
  • Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Ge misch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 670 mg (83 % d. Th.) 7ß-(α-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-α-phenylacetamino)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylester vom F. 122 bis 1250C erhalten.
  • UV: #max(CH3)2SO 278 nm (# = 18490).
  • IR: #maxKBr 3400, 3340, 1792, 1742, 1718, 1680, 1631, 1604, 1520, -1 1345 cm 1.
  • NMR: #(CD3)2SO 3,88s3/2H, 3,89s3H/2, 4,24brs2H, 4,63brs2H, 5,05s1H, 5,20d(4Hz)1H, 5,32brs2H, 5,75m1H, 6,86s1H, 7,20 - 7,70m15H, 7,50 -8,0A2X24H.
  • [α]D22.5 -150,6 # 5,4° (c=0,350 (CH3)2SO).
  • 32 B e i s p i e 1 II-3 Eine Lösung von 100 mg 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thi omethyl- 1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 11 ml Methylenchlorid wird mit 21 mg Pyridin und unter Rühren und unter Eiskühlung mit einer Lösung on α-(Inda-5-yl)-oxycarbonyl-α-phenylacetylchlorid (hergestellt aus 77 mg der entsprechenden Carbonsäure) in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührtu/ sodann in ein Gemisch von Ä ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 5,5 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthyl acetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 144 mg (95,4 ,' d. Th.) 7ß-[α-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-α-phenylacetamino]-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3 cephem-4-carbonsäurediphenyl,ethylester als hellgelber Schaum erhalten.
  • IR: vmaxCHCl3 1800, 1735, 1685 cm-1.
  • B e i s p i e 1 II-4 Eine Lösung von 144 mg 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl1 -oxadethia-3-cephcm-4-carbonsäurediphenylmethylester in 4 ml Methylenchlorid wird mit 0,048 ml Pyridin sowie mit einer Lösung von Phenylmalonylhemichlorid in 2 ml Methylenchlorid versetzt und 20 Minuten bei 0°C umgesetzt.(Das Phenylmalonylhernichlorid wird durch Umsetzung von 108 mg Phenylmalonsäure mit 0,048 ml Thionylchlorid in einem Gemisch von 1 ml Diäthyläther und 2 Tropfen Diethylformamid während 20 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt.) Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 Io Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit eine Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1 : 1 bis 1 : 0) eluiert.
  • Das Eluat wird eingedampft. Es werden 107 mg (61 / d Th.) 7ß-(a-Carboxy-a-phenylacetamido)-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1 -oxadethia- 3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethyl ester erhalten.
  • B e i s p i e 1 II-5 Eine Lösung von 78 mg 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia- 3-cephem-4-carbonsäure und 0,036 ml Triäthylamin in 1 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit einer Lösung von Phenylmalonylhemichlorid-monobenzhydrylester in 2 ml Methylenchlorid versetzt und 1 Stunde bei 0°C stehengelassen.(Der Phenylnalonylhemichlorid-monobenzhydrylester wird durch Umsetzung von 60 mg Phenylmalonsäuremonobenzhydrylester mit 0,04 ml Thionylchlorid in einem Gemisch von í ml Diäthyläther und 1 Tropfen Dimethylformamid während 10 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt.) Das erhaltene Reaktiongemisch wird mit einem Gemisch von ethylacetat und Essigsäure (9 : 1) verdünnt. Nach dem Aufarbeiten werden 60 mg 7ß-(«-Diphenylmethoxycarbonyl-α-phenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia- 3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
  • B e i s p i e 1 II-6 Eine Lösung von 78 mg 7ß-Amino-3(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure und 0,036 ml Triäthylamin in 1 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 45 mg Pheny]chlorfor.nylketen in 0,5 ml Methylenchlorid versetzt und 2 Stunden bei OOC stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. er Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, an 10 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gcmisch von Äthylacetat und Essigsäure (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 88 mg (74 % d. Th.) 70-(a-Phenyl-a-corboxyacetamido)-3-(lmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
  • B e i s p i e 1 II-7 Eine Lösung von 96 mg 7n-Amino-3-(7-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3 ml Methylenchlorid wird 30 min bei -30°C mit einer Lösung des durch Umsetzung von 76 mg p-Hydroxyphenylmalonsäuremono-tert.-butylester mit 0,037 ml Chlorameisensä.ureisobutylester in Gegen wart von 0,0416 ml Triäthylamin in 4 ml Methylenchlorid während 30 Minuten bei -300C und während eiterer 10 Minuten bei OOC hergestellten gemischten Anhydrids versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -300C und 2 Stunden bei °C sowie 30 Minuten bei Rauntemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml eines Gemisches von Pyridin und Wasser (7 : 3) gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser, 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentinger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten.
  • Druck eingedampft. Der Rückstand (148 mg) wird an 15 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gerenigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diathyläther und Pentan digeriert. Es werden 66 mg (46 % d. Th.) 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-tert.-butoxycarbonylacetamido)-3 (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl 1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester vom F. 124 bis 126°C erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3410, 3320, 1800, 1717, 1679, 1510 cm-1.
  • NMR: CDCl3 1,40s9H, 3,80s3H, 4,27brs2H, 4,38s1H/2, 4,42s1H/2, 4,62brs2H, 5,04d(4Jz)1H, 5,70dd(4;10Hz)1H, 6,46 - 8,31m17H. J B e i s p i e 1 II-8 Eine Suspension von 507 mg a-p-Hydroxyphenylmalonsäuremonobenzhydrylester in 3 ml Methylenchlorid wird mit 139 µl Triäthylamin und 85µl Oxalylchlorid bei 0°C versetzt. Nach 45minütigem Rühren bei OOC wird das Gemisch bei OOC zu einer Lösung von 191 mg 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3 ml Methylenchlorid und 80 »1 Pyridin gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei 00C wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 15 g 10 °R0 Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 137 mg (41,6 % d. Th.) 7ß-[α-p-Hydroxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamidoj-3 (1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3325, 1798, 1722, 1679 cm-1.
  • NMR: CDCl3 3,73s3H, 4,20brs2H, 4,53brs2H, (4,60s + 4,63s)1H, 4,93brd(4Hz)1H, 5,47 - 5,77m1H.
  • B e i s p i e 1 II-9 Eine Lösung von 96 mg 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in einem Gemisch von 1 nl Tetrahydrofuran und 0,5 ml Aceton wird in vier gleichen Anteilen innerhalb 1 Stunde unter Sticl.stoff als Schutzgas und unter Rühren mit insgesamt 129 mg α-(2-Thienyl)-malonsäure-mono-tert.-buthylester und 132 mg 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin versetzt. Danach wird das Gemisch noch eine weitere Stunde gerührt, hierauf mit Äthylacetat verdünnt, mit 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natirumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (251 mg) wird an 10 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan digeriert. Es werden 49 mg (34,8 , d.Th.) 7ß-[α-(2-Thienyl)-α-tert.-buthoxycarbonylacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als amorphes Pulver vom F. 97 bis 990C erhalten.
  • -1 IR: v 3 3400, 1800, 1720, 1690, 1511 cm max NMR: #CDCl3 1,47s9H, 3,93s3H, 4,32s2H, 4,69brs2H, 4,80brs1H, 5,09d(4Hz)1H, 5,75dd(10;4Hz)1H, 6,90-7,73m15H.
  • B e i s p i e 1 II-10 Eine Lösung von 96 mg 7ß-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in einem Gemisch von 1 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Aceton wird unter Eiskühlung mit 132 mg a-(3-Thienyl)-malon säure-mono-ter.-butylester und 132 mg 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin versetzt und 4 Stunden bei Raulmtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, 1 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger NatriuLzbicaroonatlösung und gesätti>-ter Kochsalzlösung gewaschen, über Nagnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (198 mg) wird an 10 g 10 ß Wasser enthaltende Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 56 mg (39,7 So d. Th.) 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-tert.-buthoxycarbonylacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloses Pulver vom F. 85 bis 90°C erhalten.
  • IR: max v 1798, 1720, 1685, 1630 cm 1.
  • NMR: #CDCl3 1,45s9H, 3,85s3H, 4,32s2H, 4,67m3H, 5,06d 5,86dd(10;4Hz)1H, 7,00s1H, 7,1 - 7,65m14H B e i s p i e 1 II-11 Eine Lösung von 102 mg 7ß-Amino-3-(1-tert.-butoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in einem Gemisch von 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Aceton wird in 2 Anteilen mit 186 mg a-Phenylmalonsäure-monobenzhydrylester und 88 mg 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dixydrochinolin verstzt und 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat versetzt, mit 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 10 ,g 10 Só Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 63 mg (39 ' d. Th.) 7ß-(α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-phenylacetamido)-3-(1-tert.-buthoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxa dethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 1800, 1750, 1725, 1680 cm NMR: #CDCl3 6,96s1H, 6,93s1H, 5,75dd(4;9Hz)1H, 5,03d(4Hz)1H, 4,90s2H, 4,73s1H/2, 4,71s1H/20, 4,60brs2H, 4,30s2H, 1,40s9H.
  • B e i s p i e 1 II-12 Eine Lösung von 87 mg 7ß-Amino-3-(1-tert.-butoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Acetonitril wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 76 mg N-a-tert.-Butoxycarbonyl- α-(2-thienal)-acetoxy]-succinimid und 0,016 ml N-Methylmorpholin versetzt und 90 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylöacetat versetzt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und ethylacetat (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 95 mg (80 cÓ d. Th.) 7ß- -tert.-Butoxyearbonyl-a-(2-thienyl)-acetarnido-3-(1-tert.-butoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 1802, 1750, 1722, 1690 cm-1.
  • NMR: CDCl3 6,93s1H, 5,72dd(4;9Hz)1H, 5,06d(4Hz)1H, 4,83s2H, 4,75brs1H, 4,60brs2H, 4,30s2H, 1,45s18H.
  • B e i s p i e 1 II-13 Eine lösung von 215 mg 7ß-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomsthyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in einem Gemisch von 4 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Aceton wird bei Raumtemperatur innerhalb 90 Minuten in 3 Anteilen mit jeweils 131 mg cx-Phenylmalonsaure-monodiphenylmethylester und dreimal mit jeweils 107 mg 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rücl;stand wird an 30 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedempft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan digeriert. Es erden 170 mg (47, ,) d. Th.) 7ß-(α-Phenyl-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farblos er Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3350, 1799, 1715, 1690sh cm-1.
  • NMR: CDCl3 2,67s3H, 4,22 + 4,53ABq(14Hz)2H, 4,57s2H, 4,75s1H, 5,00d(4Hz)1H, 5,73dd(4;9,5Hz)1H, 6,92s1H,6,97s1H.
  • B e i s p i e 1 II-14 Eine Lösung von 103,9 mg α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-phenylessigsäure in 2 ml Methylenchlorid wird bei OOC mit 0,042 ml Triäthylamin und 0,0256 ml Oxalylchlorid versetzt. Nach 10minütigem Rühren bei 0°C wird das Gemisch in eine auf OOC abgekühlte Lösung von 101,7 mg 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol- 5-yl ) - thiomethyl- 1 -oxadethia- 3- cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 0,0594 ml Pyridin und 5 ml Methylenchlorid gegeben und 1 Stunde bei OOC gerührt. Sodann wird das REaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit verdiinnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g 10 % Wasser enthaltenden Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat ( 4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 121,2 mg (72,4 , d. Th.) 7ß-(α-diphenylmethoxycarbonyl-α-phenylacet amido)-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • CHC1 -1 IR: v 3 3320, 1792, 1725, 1700 cm max NMR: CDCl3 (3,40s + 3,42s)3H, 3,69s3H, 4,22s2H, 4,45s2H, 4,75s1H, 5,00s1H, 6,92s2H, 7,85s1H.
  • B e i s p i e 1 II-15 Ein Gemisch von 148 mg α-(Indan-5-yl)-oxycarbonyl-α-phenylessigsäure und 0,25 ml Thionylchlorid wird 1 Stunde auf 700C erwärmt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Benzol aufgenommen und erneut zur Trockene eingedampft. Hierauf wird der Rückstand in 2 ml Methylenchlorid gelöst und in eine 0°C kalte Lösung von 101,7 mg 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 0,016 ml Pyridin und 4 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriurnsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g 10 Va Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 116,1 mg (73,8 % d. Th.) 7ß-[α-(Indan-5-yl)-oxycarbonyl--phenylacetamidq7-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • -1 IR: VmHCl3 3390, 3320, 1780, 1727, 1700 cm max NMR: #CDCl3 2,05 Guintett (7Hz)2H, 2,87t(7Hz)4H, 3,48s3H, 3,77s3H, 4,23s2H, 4,53s2H, 4,87s1H, 5,02s1H.
  • B e i s p i e 1 II-16 Eine auf OOC abgekühlte Lösung von 142 mg α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-p-acetoxyphenylessigsäure in 2 ml Nethylenchlorid wird mit 0,0416 ml Triäthylamin und 0,0256 ml Oxalylchlorid versetzt. Nach ISminütigem Rühren bei OOC wird das Gemisch bei O°C mit einer Lösung von 101,7 mg 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsluredipheny1methylester in 0,024 ml Pyridin und 4 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, sodann mit Äthylacetat verdünnt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 133,4 mg (74,5 % d. Th.) 7ß- (a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p-acetoxyphenylacetamido )-?a-methoxy-3- (1 methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-i -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • CHCl IR: vmax 3 3325, 1792, 1730, 1700sh cm NMR: #CDCl3 2,40s3H, 3,40s3H, 3,67s3H, 4,17s2H, 4,42s2H, 4,73s1H, 4,98s1H.
  • B e i s p i e 1 II-17 Eine Lösung von 254 mg α-Diphenylmethylthoxycarbonyl-α-p-hydroxyphenylessigsaure in 3 ml Methylenchlorid wird bei OOC mit 0,083 ml Triäthylamin und 0,051 ml Oxalylchlorid versetzt.
  • Nach 15minütigem Rühren wird das Gemisch bei Oo C zu einer Lösung von 101,7 mg 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 0,084 ml Pyridin und 4 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30 minütigem Rühren bei OOC wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 86,4 mg (49,6 % d. Th.) 7ß-(a-Diphenylmethoxycarbonyl-α-p-hydroxyphenylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • CHCl -1 IR: #max 13 3585, 3315, 1790, 1722, 1700sh cm NMR: #CDCl3 (3,45s + 3,48s)3H, (3,72s + 3,75s)3H, 4,18s2H, 4,45s2H, (41675 + 4170s)lH, 5t02slH.
  • B e i s p i e 1 II-18 Eine Suspension von 370 mg a-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-a-phydroxyphenylessigsäure in 4 ml Methylenchlorid wird bei 0°C unter Stickstoff mit 139 kl Triäthylamin und 85 µl Oxanylchlorid versetzt. Es bildet sich eine klare Lösung, die 20 Minuten bei 0°C gerührt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 203 mg 7ß-Amino-7«-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid und 80 µl Pyridin versetzt und 10 Minuten gerührt.
  • Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Athylacetat verdünnt, mit 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger läßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein hellgelber Schaum, der an 50 g 10 9« Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäure (1 : 1) eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 230 mg (71,6 % d. Th.) kristalliner 7ß-[α-p-Hydroxyphenyl-α-(5-indanyl)-oxycarbonylacetamidoj-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5.yl)-thiomethyl-I -oxadethia-3-cephem-4-carbonsaurediphenylmethylestor erhalten, der nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Diäthyläther bei 114 bis 116°C schmilzt.
  • UV: #maxCH3OH 272 (#=9500), 284(#=9360)nm NMR: #CD3COCD3 2.1m2H, 2.1m2H,2.87t(7Hz)4H, 3.43s3H, 3.91s3H, 4.31s2H, 4.65s2H, 5.07slH, 5.13s1H, 6.92brs3H IR: #CHCl3 3590, 3335, 1789, 1736, 1722, 1700, 1601 cm 1 B e i s p i e 1 II-19 Eine Lösung von 97 mg α-tert.-Butoxycarbonyl-α-(3-thienyl)-essigsäure in 1 ml Methylenchlorid wird bei OOC unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,042 ml Triäthylamin und 0,026 ml Oxalylchlorid versetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei OOC wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur und unter Stickstoff in eine Lösung von 101 mg 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol -5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 0,024 ml Pyridin und 3 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 90minütigem Rühren bei Oo C wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 2 n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 144 mg (100 % d.Th.) 7ß-[α-tert.-Butoxycarbonyl-α-(3-thienyl) acetamidoj-7a-methoxy-3- (1 methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 1795, 1720, ca. 1700 cm-1 NMR: #CDCl3 6,96s1H, (5,07s + 5,05s)1H, 4,06brs3H, 4,30brs2H, 3183s3H, (3153s + 3150s)3H, 1,41s9H.
  • B e i s p i e 1 II-20 Eine Lösung von 120 mg 3-Thienylmalonsäuremonoindanylester in 1,5 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 42 Triäthylamin und 26 µl Oxalylchlorid versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird das Gemisch bei OOC zu einer Lösung von 116 mg 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3 ml Methylenchlorid und 24»l Pyridin gegeben und eine weite Stunde bei OOC gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und .fasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wird an 10 g 10 2ó Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (10: 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft.
  • Es werden 140 mg (78 % d. Th.) 7ß-a-(5-Thienyl)-a-(indan-5-yl)-oxcarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.
  • IR #maxCHCl3 3400, 3327, 1789, 1736, 1712 cm-1.
  • NMR: #CDCl3 2,07m2H, 2,87br-t(7Hz)4H, 3,50s3H, 3,77s3H, 4,24s2H, 4,56s2H, 4,97s1H, (5,02s + 5,04s)1H, 6,88brs3H.
  • [α]D22,85 - 68,2 # 1,1° (c = 1,023, CHCl3).
  • B e i s p i e 1 II-21 Eine Lösung von 710 mg 3-Thienylmalonsäuremonobenzhydrylester in 5 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 210 µl Triäthylamin und 130 µl Oxalylchlorid versetzt. Nach 15 minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Gemisch unter Eiskühlung zu einer Lösung. von 510 mg 7ß-Amino-7amethoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 15 ml Methylenchlorid und 120 ,pl Pyridin gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatiösung und .lasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g 10 zur Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (10 : 1 bis 4 : 1) eluiert. Es werden 834 mg 7ß-[α(3-Thienyl)-α-diphenylmethoxycarbonylacetamidq7-7a-methoxy-3 (1 -methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1-oxadethia-3-cepem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 1790, 1728, 1710sh cm 1.
  • NMR: #CDCl3 3,30s3H, 3,60s3H, 4,09s2H, 4,37s2H, 4,79s1H, 4,90s1H, 6,87s2H.
  • B e i s p i e 1 II-22 Eine Suspension von 105 mg 3-Thienylmalonsäuremonophenylester in 1,5 ml Methylenchlorid wird unter EiskUhlung mit 42ji1 Triäthylamin und 26 »1 Oxalylchlorid versetzt. Nach 15minütigem RUhren wird das Gemisch bei OOC zu einer Lösung von 116 mg 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl 1- oxade thia- 3- c ephem- 4- carbonsäurediphenylme thylester in 3 ml Methylenchlorid und 24 rl Pyridin gegeben und eine weitere Stunde bei OOC gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (8 : 1) eluiert. Es werden 125 mg (76 % d. Th.) 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-Phenoxycarbonylacetamido] 7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: VmCHaCxl3 3406, 3341, 1789, 1740, 1711 cm-1.
  • NMR: #CDCl3 3,49s3H, 3,78s3H, 4,24s2H, 4,55s2H, 4,97s1H, 5,03s1H, 6,88s1H.
  • [α]D22,5 -74,8 # 1,1°(c=1,005 CHCl3).
  • B e i s p i c 1 II-23 Eine Lösung von 120 mg 3-Thienylmalonsäure-mono-3,4-dimethylphenylester in 1,5 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 42>11 Triäthylamin und 26 µl Oxalylchlorid versetzt.
  • Nach 15 minütigem Rühren wird das Gemisch bei 0° zu einer Lösung von 116 mg 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsä.urediphenylmethyl ester in 3 ml Methylenchlorid und 24 »1 Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 00C gerührt und sodann mit Äthylacetat verdünnt, mit 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (10 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 128 mg (72 % d. Th.) 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-(3,4-dimethylphenyl)-oxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester erhalten.
  • CHCl IR: #maxCHC 3 3405, 3340, 1790, 1737, 1712 ccl NMR: #CDCl3 2,22s6H, 3,50s3H, 3,76s3H, 4,24s2H, 4,56s2H, 4,95s1H, (5,00s + 5,02s)1H, 6,86s2H, 6,90s1H.
  • [α]D22,5 -68,1 # 1,1°(c=1,002, CHCl3).
  • B e i s p i e 1 II-24 Eine Lösung von 176 mg α-diphenylmethoxycarbonyl-α-(2-thienyl)-essigsäure in 1 ml Methylenchlorid wird bei Oo C unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,055 ml Triäthylamin und 0,034 ml Oxalylchlorid versetzt. Nach 15 minütigem Rühren bei OoC wird das Gemisch bei OOC zu einer Lösung von 101 mg 7ß-Amino--7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 24 >11 Pyridin und 3 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, sodann mit Äthylacetat verdünnt, mit Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 2 n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 140 mg (85 % d. Th.) 7ß-[α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-(2-thienyl)-acetamido]-7α-methoxy-3-(1-methylterazol-5-yl) thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsurediphenylmethyl ester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 1785, 1720, ca. 1700 cm-1.
  • NMR: #CDCl3 6,93s2H, 5,00s2H, 4,50brs2H, 4,15brs2H, 3,80s3H, 3,40brs3H.
  • B e i s p i e 1 II-25 Eine Lösung von 376 mg a-(p-Benzyloxyphenyl)-malonsäuremonobenzylester in 4 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 105 µl Triäthylamin und 65 >11 Oxalylchlorid versetzt. Nach 15mintitigem Rühren unter Eiskühlung wird das Gemisch unter Eiskühlung zu einer Lösung von 254 mg 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 60 µl Pyridin und 7 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 3ominütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit 2 n Salzsäure, Wasser, Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat ( 10 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 390 mg 7ß-[α-(p-Benzyloxyphenyl)-α-benzyloxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • NMR: 6CDC13 3?38s3H, 3162s3H, 4,13s2H, 4,45s2H, 4156s1H, 4,96s3H, 5,09s2H, 6,82d(9Hz)2H, 6,84s1H.
  • IR: #maxCHCl3 3411, 3326, 1789, 1722, 1700sh cm [α]D23 -72,0 # 2° (c=0,553, CHCl3) B e i s p i e 1 II-26 Eine Lösung von 193 mg α-diphenylmethoxycarbonyl-p-(p-methoxybenzyl)-oxyphenylessigsaure in 2 ml Methylenchlorid wird bei OOC mit 0,0416 ml Triäthylamin und 0,0256 ml Oxalylchlorid versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung bei OOC zu einer Lösung von 101,7 mg 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(1 methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 0,024 ml Pyridin und 4 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei 00C wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g 10 ,% Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft.
  • Es werden 190,7 mg (98 % d. Th.) 7ß-[α-p-(p-Methoxybenzyl)-oxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamidoj-7a-methoxy-3 (1-methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3420, 3325, 1792, 1730, 1700 sh cm-1.
  • NMR: #CDCl3 (3,38s + 3,40s)3H, 3,70s3H, 3,77s3H, 4,20s2H, 4,47s2H, 4,68s1H, 4,95s2H 5,00s1H.
  • B e i s p i e 1 II-27 Gemäß Beispiel II-19 werden 800 mg 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester mit α-p-(p-Methoxybenzyl)-oxyphenyl-α-p-methoxybenzyloxycarbonylacetylchlorid umgesetzt.
  • Dieses wurde aus 1370 mg der freien Säure und Oxalylchlorid hergestellt. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 190 mg Pyridin und 0,33 ml Triäthylamin in 42 ml Methylenchlorid durchgeführt Es werden 1,45 g 7ß-[α-p(p-Methoxybenzyl)-oxyphenyl-α-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
  • IR: vCllCl3 1792, 1725, 1700sh cm max NMR: #CDCl3 3,45s3H/2, 3,48s3H/2, 3,78s6H, 3,82s3H, 4,27brs2H, 4,57brs3H, 4,98s2H, 5,03s1H, 5,13s2H.
  • III. Abspaltung der Schutzgruppen B e i s p i e 1 III-1 Eine Lösung von 120 mg 7ß-(a-Phenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3 ml Methylenchlorid wird bei OOC unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,3 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 10 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 57 mg (81 % d. Th.)7ß-(α-Phenyl-α-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-car bonsäure als Pulver vom F. 157 bis 1590C (Zers.) erhalten.
  • IR: #maxNujol 1778, 1670, 1606 cm 1.
  • IR: vKBax 3420, 2520br, 1775, 1674, 1606, 1528,5, 1376 cm UV: #max1 % NaHCO3 265,5 nm (#=9442).
  • NMR 61 % NaHCO3 in D20 4102s3H, 4,05 + 4,32ABq(13,5Hz)2H, 4,55brs2H, 5,16d(4Hz)1H/2, 5,21d(4Hz)1H/2, 5,48d(4Hz)1H, 7,37s5H, 5,08brs1H (der letztgenannte Peak verschwindet allmählich) [α]D23 - 90,3 + 4120 (c = 0310, 1 % NaHC03).
  • CD: #(0) (0,155 % NaCO3) 305(0), 285(- 2500), 276,5(0), 25ß(+ 11700), 249;5(0), 232(- 59100), 210(- 3500).
  • B e i s p i e 1 III-2 Eine Lösung von 144 mg 7ß-[α-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-α-phenylacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurephenylmethylester in 3 ml Me thyl enchlorid wird unter Eiskühlung mit 0,2 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsiure versetzt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläter digeriert. Das entstandene Pulver wird abfiltriert. Es werden 60 mg Natriumsalz der 7ß-[α-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-α-phenylacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxa dethia-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
  • IR: #maxNujol 1760, 1690sh, 1670 cm B e i s p i e 1 III-3 Eine Lösung von 576 mg 7ß-(α-Carboxy-α-phenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbons äurediphenylme thyl es ter in 10 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung und unter Stickstoff als Schutzgas mit 1 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 70 Minuten gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in nahezu quantitativer Ausbeute die 7ß-(α-Phenyl-α-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5 yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Rohprodukt.
  • IR: vmNUWOl 1778, 1670, 1604 cm-1 3 e i s p i e 1 III-4 Eine Lösung von 72 mg 7ß-(α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-phenyl acetamido)-3(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4--carbonsciure in 2 ml Methylenchlorid wird bei OOC mit 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressigsäure versetzt.
  • Danach wird das Gemisch 50 Minuten unter Eiskühlung gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g 10 , Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Essigsäure und sthylacetat (1 : 9) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 41 mg (75 ¼ d. Th.) 7ß-(α-Carboxy-α-phenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxedethia-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 165 bis 1700C (Zers.) erhalten.
  • IR: #maxNujol 1778, 1670, 1605 cm-1.
  • B e i s p i e 1 III-5 Eine Lösung von 715 mg 7ß-(α-p-Nitriobenzyloxycarbobyl-α-phenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxa dethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in einem Gemisch von 40 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 700 mg vorreduziertem 5prozentigem Palladium-auf-Isohlenstoff als Katalysator und 2 ml 10 prozentiger Salzsäure bei einem .tassersto-fdruck von 1 at 70 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, das Filtrat mit einem Gemisch von 120 ml Wasser und 2 ml lOprozentiger Salzsäure verdünnt und zur Abtrennung; des organischen Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 576 mg (97,6 C6s d. Th.) roher 7ß-(α-Carboxy-α-phenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.
  • B e i s p i e 1 III-6 Ein Gemisch von 74 mg 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-tert.-buthoxycarbonylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, 0,075 ml Thiophenol und 0,75 ml Trifluoressigsäure wird 90 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Essigsäure und Äthylacetat (1 : 9) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und mit einem Gemisch von Diäthyläther und n-Pentan digeriert. Es werden 30 mg (58,9 5 d. Th.) 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 130 bis 1420C (Zers.) erhalten.
  • IR: #maxKBr 3400, 1787, 1720 cm-1 UV: #CH2OH 273 nm (c=7850).
  • B e i s p i e 1 III-7 Eine Lösung von 137 mg 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3 ml Methylenchlorid wird bei 0°C unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,3 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure versetzt.
  • Das Gemisch wird 1 Stunde bei OOC gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, abfiltriert und der Filterrückstand mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 81 mg (59,6 % d.Th.) 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 130 bis 1420C (Zers.) erhalten.
  • IR : #maxKBr 3400,1787, 1720 cm-1 UV: #maxCH3OH 273 nm (c=7850).
  • B e i s p i e 1 III-8 Eine Lösung von 49 mg 7ß-[α-(2-thienyl)-α-tert.-buthoxycarbonylacetamidoJ-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 1 ml Methyllenchlorid wird bei OOC mit 0,4 ml anisol und 1 nl Trifluoressigsäure versetzt und 4 Stunden bei OOC und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther digeriert. Es werden 23 mg (33,5 ¼ d.
  • Th.) 7ß-[α-(2-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-3-(1-methyltetra zol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Pulver vom F. 156 bis 1500C (Zers.) erhalten.
  • IR: #maxKBr 3390, 1765, 1670, 1608, 1520 cm-1.
  • [α]D23 - 62,0 # 3,7° (c=0, 279, 1% NaHCO3).
  • CD: #(#) (0,279. 1 ffi NaHCo3) 300(0), 282(- 2600), 276(0), 259(+ 11100), 249(0), 231,5(- 47400), 210(- 9700).
  • B e i s p i e 1 III-9 Ein Gemisch von 56 mg 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-tert.-butoxycarbonylacetamidoJ-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxade thia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, 0,35 ml Anisol und 0,35 ml Trifluoressigsäure wird 2 Stunden bei OOC gerUhrt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und mit einem Gemisch von n-Pentan und Diäthyläther (2 : 1) digeriert. Es werden 37 mg (963,8 % d.Th.) 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-3-(1-me1;hyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 155 bis 16000 erhalten.
  • IR:#maxNujol 3400, 1770, 1692, 1610 cm-1 B e i s p i e 1 III-10 Eine Lösung von 60 mg 7ß-(α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-phenylacetamido)-3-(1-tert.-butoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl) thiomethyl- 1 -oxadethia-3-cephein-4-carbonsäurediphenylmethyl ester in 0,5 ml Anisol wird unter Eiskühlung und unter Stickstoff als Schutzas mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und 15 Stunden bei 0°C stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat digeriert. Es werden 22 mg (64 % d.Th.) rohe 7ß-(α-Carboxy-α-phenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver erhalten.
  • IR: #maxKBr 1775, 1725 cm-1 B e i s p i e 1 III-11 Eine Lösung von 96 mg 7ß-[α-tert.-Butoxycarbonyl-α-(2-thienyl)-acetamido]-3-(1-tert.-butoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsa.rurediphenylmethyl ester in 0,5 ml Anisol wird unter Eiskühlung und unter Stickstoff als Schutzgas mit 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 15 Stunden unter Eiskühlung stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit eine Gemisch von Diäthyläther und Äthylacetat digeriert. Es werden 30 mg (48 V d.Th.) rohe 7ß-£- (2-Thienyl)-cx-carboxyacetamidoj-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäu re vom F. 1600C (Zers.) erhalten.
  • IR: #maxKBR 17800, 1725 cm-1 B e i s p i e 1 III-12 Eine Lösung von 170 mg 7ß-(α-Phenyl-α-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3 ml Methylenchlorid wird bei OOC mit 0,2 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei OOC gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft.
  • Der Rückstand wird an 10 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther digeriert. Es werden 45,8 mg (45,1 % d. Th.) 7ß-(a-Phenyl-α-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 120 bis 132°C erhalten.
  • IR: #maxKBr 3410, 1772, 1600 cm 1.
  • [α]D23,5 -138,7 + 6,70 (c=0,266, 1 54 NaHCO3aq).
  • B e i s p i e 1 III-13 Eine Lösung von 121,2 mg 7ß-(α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-phenylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit 0,2 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei OOC gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 46,5 mg (59,8 ¼ d. Th.) 7ß-(a-Carboxy-awphenylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 110 bis 1160C erhalten.
  • UV: #maxCH3OH 275,5 nm (#=9400). [α]D25 - 19,4 # 2,8° (c=0,211, CH3OH).
  • IR:#maxKBr 1780, 1717, 1631 cm-1.
  • NMR: 2 + NaHCO3 (3146s + 3153s)3H, (3,99s + 4,02s) 3H, 4,0 - 4,2m2H, 4,48s2H, 4,53s1H, 5,13s1H, 7,38s5H.
  • B e i s p i e 1 III-14 Eine Lösung von 133,4 mg 7ß-(α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-pacetoxyphenylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethie-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml IIethylenchlorid wird bei OOC mit 0,2 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt, sodann eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan sowie schließlich mit Diäthyläther digeriert. Es werden 77 mg (91,9 % d.Th.) 7ß-(α-Carboxy-α-p-acetoxyphenylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloser Schaum vom F. 110 bis 11500 erhalten.
  • UV:#maxCH3OH 275 nm (#=9300).
  • [α]D25 = 27,5 # 2,6° (c=0,258, CH3OH) IR: #maxKBR 1782, 1728, 1635 cm-1.
  • NMR: #D2O + NaHCO3 2,33s3H, (3,47s + 3,53s)3H, (3,99s + 4,02s)3h, ca. 4,13brs2H, 4,46brs2H, 5,13s1H, 7,12 + 7,47ABq(8Hz)4H.
  • B e i s p i e 1 III-15 Eine Lösung von 84,6 mg 7ß-(α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-phydroxyphenylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit 0,1 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 45 Minuten bei OOC gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und n-Pentan und schließlich mit Diäthyläther digeriert. Es werden 46,4 mg (89,9 Vo d.Th.) 7ß-(α-Carboxy-α-phydroxyphenylacetamido )-7a-methoxy-3 (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl -1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 117 bis 1220C (Zers.) erhalten.
  • UV:#maxCH3Oh 276 nm (#=10200).
  • [α]D25 - 15,3 # 2,6° (c=0,216,CH3OH).
  • IR:#maxKBr 1780, 1719, 1632 cm-1 NMR: 2 + NaHCO3 (3,455 + 3,53s)3H, (4,00s + 4,02s)3H, (4 08s + 4113m)2H, (4,45s + 4,48s)2-3H, 5,12s1H, 6,87 + 7,28ABq(8Hz)4H.
  • B e i s p i e 1 III-16 Eine Lösung von 150 mg 7ß-[α-p-Hydroxyphenyl-α-(5-indanyl)-oxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylestcr in 12 ml Methylenchlorid wird bei OOC unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,4 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsäure versetzt und 20 Minuten bei OOC gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch untcr vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Benzol versetzt und nochmals eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Es werden 91 mg (76,5 % d.Th.) 7-ra-p-Hydroxyphenyl-a-(5-indanyl)-oxycarbonylacetamido-7a-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver vom F. 123 bis 1260C (Zers.) erhalten.
  • IR: vXaX 3385, 1785, 1727, 1705, 1631, 1613, 1595 cm UV: #maxCH3OH 271,5 (#=12950), 276,5 (#=12700) nm.
  • [α]D22 + 1,3 # 0,8°, [α]43622 - 25,1 # 1,2°, [α]54622 - 5,2 # 1,2° (c=0,541, CH3OH).
  • B e i s p i e 1 III-17 Eine Lösung von 100 mg 7ß-[α-(p-Benzyloxyphenyl)-α-benzyloxycarbonylacetamidQ7-7a-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 0,2 ml Anisol und einer Lösung von 250 mg Aluminiumtrichlorid in 1,2 ml Nitromethan versetzt. Sodann wird das Gemisch 2 Stunden unter Eiskühlung und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in ein Gemisch von Äthylacetat und Methanol (5 : 1) eingegossen. Die Lösung wird mit 2 n Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedarapft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 35 mg 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-7ß-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia- 3-cephem-4-carbonsiure erhalten.
  • IR: vmax 1780, 1719, 1632 cm B e i s p i e 1 III-18 Eine Lösung von 144 mg 7ß-[α-tert.-Butoxycarbonyl-α-(3-thienyl)-acetamidoj-7a-methoxy-3 (1-methyltetrazol-5-yl)-thio methyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphnylmethylester in 0,3 ml Anisol wird bei OOC unter Stickstoff als Schutzgas mit 1,7 ml Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden gerührt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, abfiltriert und mit Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen. Es werden 61 mg (61 % d. Th.) 7ß-[α-Carboxy-α-(3-thienyl)-acetamidq/-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als hellgelbes Pulver erhalten, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 118 bis 125°C unter Zersetzung schmilzt.
  • [α]D25 - 12,8 # 2,5° (c=0,211,CH3OH).
  • UV: #maxCH3OH 276 nm (#=10200).
  • XmaX IR: Vmax 1780, 1705 cm NMR:#D2O + NaHCO3 4,03s3H, (4,11s + 4,21m)2h, (4,51s + 4,53s)2-3H, 5,15s1H, 7,05-7,25m1H, 7,25-7,52m2H.
  • B e i s p i e 1 III-19 Eine Lösung von 830 mg 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-diphenylmethoxycarbonylacetamidoj-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 15 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es erden 383 mg 7ß-/a-(3-Thienyl)-acarboxyacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thio methyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver vom F. 110 bis 1140C erhalten. Die Verbindung stimmt im IR-Spektrum als Kaliumbromidpreßling und im Dünnschichtchromatogramm mit einer authentischen Probe überein.
  • B e i s p i e 1 III-20 Eine Lösung von 100 mg 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-phenoxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4--carbonsäurediphenylmAethylester in 2 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 38 mg (50 % d. Th.) 7ß-[α-(3-ienyl ) -a-phenoxycarbonylace tamidJ-7a-rnethoxy- 3- (1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver vom F. 1C8 bis 111 0C erhalten.
  • -1 IR: #maxCHCl3 3 3!iOOsh, 3325, 1788, 1745, 1705 cm [αD23 - 61,3 # 2,0° (c=0,517, CHCl3).
  • B e i s p i e 1 III-21 Eine Lösung von 105 mg 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-(3,4-dimethylphenyl)-oxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenyl methylester in 2 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es werden 64 mg (77 ,ó d. Th.) 7ß-(3-Thienyl)-α-(3,4-dimethylphenyl)-oxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver vom F. 110 bis 1130C erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3400h, 3325, 1787, 1737, 1704 cm-1 [α]D23 - 53,4 # 1,9° (c=0,504, CHCl3).
  • B e i s p i e 1 III-22 Eine Lösung von 97 mg 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-(indan-5-yl)-oxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thio methyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 0,3 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 34 mg (45 f d. Th.) 7ß-Sa-(3-Thienyl)-a-(5-indanyl)-oxycarbonylacetamido,7-7amethoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver vom F. 111 bis 1130C erhalten.
  • IR:#maxCHCl3 3406sh, 3335, 1789, 1744, 1704 cm-1 [α]D23 - 57,5 # 2,4° (c=0,402, CHCl3).
  • B e i s p i e 1 III-23 Eine Lösung von 140 mg 7ß-[α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-(2 thienyl)-acetamidoJ-7>methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Methylenchlorid wird bei 0°C unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,2 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei OOC gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 60 mg (70 % d. Th.) 7ß-[α-Carboxy-α-(2-thienyl)-acetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3 cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 104 bis 109°C (Zers.) erhalten.
  • UV: #maxCH3OH 275 nm (#=8800).
  • [α]D24 - 15,0 # 1,5° (c=0,374, CH3OH).
  • IR: #maxKBr 1785, 1715 cm-1.
  • NMR: #D2O + NaHCO3 7,00 - 7,5m3H, 5,15s1H, 4,04s3H, (3,54s + 3,48s)3H.
  • B e i s p i e 1 III-24 Eine Lösung von 116,1 mg 7ß-[α-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-α-phenylacetamidoj-7a-methoxy-3 (1-methyltetrazol-5-yl)-thio methyl-1-oxadethia-3-cephom-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 0,1 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei OOC gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wi.rd an 10 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit 5 % Essigsäure enthaltendem Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan umkristallisiert. Es werden 74,5 mg (81,4 5 d. Th.) 7ß-[α-(Indan-5-yl)-oxycarbonyl-α-phenylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in farblosen Kristallen vom F. 123 bis 1250C (Zers.) erhalten.
  • IR: #maxKBr 1770, 1702 cm-1.
  • [α]D25 - 8,4 # 1,4° (c=0,286, CH3OH).
  • NMR: #CDCl3 2,07s2H, 2,85s4H, (3,32s + 3,43s)3H, 3,79s3H, 4,25s2H, 4,50s2, 4,69s1H, 4,97s1H.
  • B e i s p i e 1 III-25 Eine Lösung von 170,1 mg 7ß-(α-p-Carbamoyloxyphenyl-α-diphenylmethoxyearbanylacetwido)-7a-methoxy-) methyltetrazol-5-yl )-thionethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäuredipheny:lmethylester in 2 ml Methylenchlorid wird bei OOC mit 0,4 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 98,2 mg 78-(a-p-Carbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido )-7a-methoy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 128 bis 132°C erhalten.
  • IR: #maxKBr 1784, 1724 (sh), 1710 cm-1.
  • UV: #maxCH3OH 273 nm (#=9500).
  • [α]D25 - 23,1 # 0,7° (c=0,900, CH3OH).
  • B e i s p i e 1 III-26 Gemäß Beispiel III-25 werden 100 mg 7ß-(α-p-N-Methylcarbamoylcxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido )-7o-methoxy- 3- (1 -methyltetrazol-5-yl ) -thiomethyl- 1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 1 ml Methylenchlorid bei 0°C mit 0,1 ml Anisol und 0,1 ml Trifluoressigsäure versetzt und 1 Stunde bei OOC gerührt. Nach dem Aufarbeiten werden 52 mg (49 % d. Th.) 7ß-(α-p-N-Methylcarbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido ) -7a-methoxy-3- (1 -methyltetrazol- 5-yl)-t;hiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 117 bis 12500 erhalten.
  • IR: #maxKBr 3385, 1786, 1725 cm UV: #maxCH3OH 271 nm (#09532).
  • B e i s p i e 1 III-27 Gemäß Beispiel III-25 werden 213 mg 7ß-(α-p-Ureidocarbonyloxyphenyl-α-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia -3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3 ml Methylenchlorid bei 0°C mit 0,4 ml Anisol und 0,4 ml Trilfuoressigsäure versetzt und 1 Stunde bei OOC gerührt. Mach dem Aufarbeiten werden 125 mg (91 % d.Th.) 7ß-(α-p-Ureidocarbonyloxyphenyl-α-carboxyacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 137 bis 1420C erhalten.
  • IR: #maxKBr 3440, 3330, 1780, 1712 cm NMR: #(CD3)2SO (3,25s + 3,41s)3H, (3,90s + 3,93s)3H, 4,21brs2H, 4,98brs2H, 4,85brs1H, 5,15s1H, 7,20 - 7,15m2H, 7,13d(8Hz)2H, 7,42d(8Hz)2H, (9,15brs + 9,27brs)1H, 10,25brs1H.
  • UV: #maxCH3OH 276 nm (#=9105).
  • B e i s p i e 1 III-28 Eine Lösung von 170 mg 7ß-[α-p-(p-Methoxybenzyl)-oxyphenyl-α-diphenylmethoxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbons.durediphenylmethylester in 3,5 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit 0,35 ml Anisol und 0,D5 ml Trifluoressigsciure versetzt und 45 Minuten bei 0°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Es werden 91 mg (nahezu 100 % d. Th.) 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 125 bis 1320C (Zcrs.) erhalten.
  • B e i s p i e 1 III-29 Gemäß Beispiel III-28 werden 1,45 g 7ß-[α-p-[p-Methoxyben zyl )-oxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamidoJ-7-methoxy-3- (1-inethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-1-oxadethia3 cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 8 ml Methylenchlorid bei 0°C mit 4 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 0°C gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Aufarbeiten wird in quantitativer Ausbeute 7ß-(α-p-Hydroxyphenyla-carboxyacetamido)-7-methoxy-3 (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 125 bis 1320C (Zers.) erhalten.
  • B e i s p i e 1 III-50 (a) Eine Lösung von 1,20 g 7ß-[α-p-[p-Methoxybenzyl)-oxyphenyl-α-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol 5-yl ) -thiomethyl- 1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 24 ml Methylenchlorid wird bei OOC unter Stickstoff als Schutzgas mit 2,4 ml Anisol und einer Lösung von 2,58 g Aluminiumtrichlorid in 12 ml Mitromethan versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0°5 gerührt und sodann in 100 ml kalte 5prozentige wäßrige tiatriumbicarbonatlösung eingegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zweimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Sodann wird das Filtrat mit 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,6 eingestellt und auf eie mit 60 ml eines stark porösen Polymers HP-20 gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit 300 m7 Wasser gewaschen und mit Methanol eluiert. Das Eluat wird bei flaumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 595 mg (88,5 % d.Th.) 7ß- (a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-car bonsäure vom F. 125 bis 1320C (Zers.) erhalten.
  • (b) Die gleiche Verbindung kann auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden. Der p-Methoxybenzyläther wird durch den Benzyläther ersetzt, die p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe durch die Benzyloxycarbonyl gruppe. Die Diphenylmethylestergruppe kann durch die Benzylestergruppe ersetzt sein.
  • IV. O-Acylierung B e i s p i e 1 IV-1 Eine Lösung von 286 mg 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7'x-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Methylenchlorid wird bei -78°C mit 0,5 ml Trichloracetylisocyanid versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Ninuten bei -78°C und eine weitere Stunde bei 0°C gerührt, hierauf mit 20 ml Benzol und 20 ml Äthylacetat versetzt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 179,9 mg (59,5 % d.Th.) 7ß-(a-p-Carbamoyloxyphenyl-«-diphenylmethoxycarbonylac etamido ) -7a-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3530, 3425, 3325, 1790, 1750, 1728, 1700sh cm-1 NMR: #CDCl3 (3,4s + 3,45s)3H, 3,73s3H, 4,22s2H, 4,422H, 4,80s1H, 5,03s1H, 5,33s2H.
  • B e i s p i e 1 IV-2 Gemäß Beispiel IV-1 werden 100 mg 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-diphenylmethoxyearbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 1 ml Tetrahydrofuran mit C,2 ml Methylisocyanat in Gegenwart von 1,5-Diazabicyclo[3,5,0]undecen 4 1/2 Stunden bei OOC umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten werden 52 mg (49 % d. Th.) 7ß-(α-p-N-Methylcarbamoyloxyphenyl-a- diphenylmethoxycarbonylacetamido ) - 7a -methoxy- 3 (1 -methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl- 1 -oxadethia-3-cephern-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3460, 1785, 1725, 1700 cm-1 max NMR: #CDCl3 2,87d(5Hz)3H, 3,45brs3H, 3,80s3H, 4,23brs2H, 4,47brs2H, 4,77brs1H, 5,00s1H, 4,95 - 5,40m1H, 6,97s2H.
  • B e i s p i e 1 IV-3 Gemäß Beispiel IV-1 werden 175 mg 7ß-(a-p-Carbamoyloxy phenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Methylenchlorid bei OOC mit 0,4 ml Trichloracetylisocyanid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird das N3-Trichloracetylureidocarbonyloxyphenyl-Derivat erhalten, das durch einstündige Behandlung bei Raumtemperatur in Methylenchlorid mit 10 g feuchtem Kieselgel hydrolysiert wird. Nach dem Aufarbeiten werden 145 mg (79 % d. Th.) 7ß-(a,p-Ureidocarbonyloxyphenyl-a-dipheny]metho>.ycarbonylacetamido)-7amethoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3 cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3500, 1790, 1758, 1725, 1700sh cm-1 NMR: #CDCl3 3,43s3H, 3,68s3H, 4,21brs2H, 4,83brs1H, 5,03s1H, 5,80 - 6,70m2H, 6,95s2H, 8,23brs1H, 9,20brs1H, 6,95s2H.
  • V. Ausbildung der Schutzgruppen B e i s p i e 1 V-1 Eine Suspension von 400 mg 7ß-(α-Carboxy-α-phenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methylenchlorid wird mit 700 mg Diphenyldiazomethan versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingcdampft und der Rückstand an 40 g 10 CD Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 322 mg (47,1+ % d.Th.) 7ß-(α-Diphenylmethoxycarbonyl-α-phenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmeth;lester vom F. 107 bis 1090C.
  • In einem weiteren Versuch wurde das Produkt in 95prozentiger Ausbeute erhalten.
  • B e i s p i e 1 V-2 Eine Suspension von 50 mg 7ß-(α-Carboxy-α-phenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in ein Gemisch von 30 ml Aceton und 5 ml Methallyl wird mit einer Lösung von 17,6 mg Natriumacetat in 2 ml iiethanol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton gewaschen und abfiltriert.
  • Es werden 57 mg des Dinatriumsalzes der 7ß-(α-Carboxy-α-phenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl 1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
  • IR:vKBR 3425, 1746, 1660br, 1610br, 1410 IR: max cm1 B e i s p i e 1 V-3 Die Produkte der vorstehenden Beispiele mit freien Carboxylgruppen werden in wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst.
  • Die Lösungen werden gefriergetrocknet. Es werden die entsprechenden Natriumsalze erhalten, die eine höhere antibakterielle Wirkung zeigen als die entsprechenden Verbindungen mit einem Schwefelatom in der 1-Stellung des Ringsystems. Die Verbindungen mit einer 7a-Methoxygruppe haben eine stärkere antibakterielle Wirkung gegen gram-negative Keime als die üblichen Cephalosporine. Ferner sind sie sehr aktiv gegen Pseudomonas aeruginosa Stämme.
  • B e i s p i e 1 V-4 Eine Lösung von 2,04 g 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl1oxadethia 3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methanol wird mit bei Raumtemperatur mit 10 ml einer 2 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Methanol versetzt. Nach 10minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, 5 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Athylacetat gewaschen und getrocknet. Es werden 1,90 g (86,7 , d.
  • Th.) des Dinatriumsalzes der 7ß-£a-(3-Thienyl)-a-carboxyacetamidoj-7a-methoxy-3- (I-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver mit einem Zersetzungspunkt von 1500C erhalten.
  • IR: vmaX 1768, 1680, 1612 cm-1.
  • UV; I30II 271 nm ( c=9420) .
  • max B e i s p i e 1 V-5 Eine Lösung von 359 mg 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyi-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsciure in 7 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 1 , 73 ml einer 2 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 10 MI-nuten gerührt, sodann mit Äthylacetat verdünnt, weitere 5 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es werden 342 mg (88,8 % d.Th.) Dinatriumsalz der 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-acarboxyacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver mit einem Zersetzungspunkt von 170°C erhalten IR: #maxNujol 1768, 1675, 1608 cm-1 UV: #maxCH3OH 273 nm (#=11100).
  • B e i s p i e 1 V-6 Eine Lösung von 836 mg 7ß-[α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch von 15 ml Methylenchlorid, 15 ml Äthylacetat und 10 ml Methanol wird mi 950 mg Diphenyldiazomethan versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen und sodann an 90 g 10 55 Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft.
  • Es werden 1,270 g (95 % d. Th.) 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.
  • IR: #maxCHCl3 3585, 3315, 1790, 1722, i7OOsh cm 1.

Claims (13)

  1. "1-Oxadethiacephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel" P a t e n t a n s p r ii c h e 1, Oxadethiacephalosporine der allgemeinen Formel I in der Ar eine 2- oder -Thienyl-, Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-oder p-Acyloxyphenylgruppe der allgemeinen Formel bedeutet, wobei Acyl einen organischen oder anorganischen Acylrest darstellt, COB¹ und COB² gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppen bedeuten, Het die Gruppe darstellt, wobei COB³ eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe bedeutet, und Y ein Waserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß Het eine 1-Methyl tetrazol-5-yl-Gruppe bedeutet, wenn Y cine Methoxygruppe ist.
  2. 2 Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Acryl einen C1 5-Alkanoylrest, einen C2-6-N-Alkylcarbamoylrest, eine Carbamoyl-oder Ureidocarbonylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nacn Anspruch 1, wobei COB¹ und COB2 Carboxylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit Basen.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei COB eine 5-Indanyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Tolyloxycarbonyl- oder Dimethylphenoxycarbonylgruppe bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei COB² eine Benzyloxycarbonyl- p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Methylbenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Benzhydroloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei COB) eine Carboxylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Basen.
  7. 7. 7ß-[α-(2-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(2-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(2-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(2-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(2-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-carboxyacetamino]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-Phenyl-α-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-Phenyl-α-carboxyacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-Phenyl-α-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Aceoxyphenyl-α-carboxyacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Carbamoyloxyphenyl-α-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure und ihre Salze mit Rasen.
  8. 8. 7ß-[α-(2-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-carboxyacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(α-Phenyl-α-carboxyacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-carboxyacetamido)-7α-methoxy-3(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Acetoxyphenyl-α-carboxyacetamido)-7α-methoxy-3(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Carbamoyloxyphenyl-α-carboxyacetamido)-7ß-methoxy-3-(1-methyltetrazo'-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-,-cephem-4-carbonsäure, 7B-(«-p-N-Methylcarbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7«-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3 cephem-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Ureidocarbonylphenyl-α-carboxyacetamido)-7ß-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze mit Basen.
  9. 9. 7ß-[α-Phenyl-α-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-yI)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-car bonsäure 7ß-[α-Phenyl-α-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]-7α-methoxy 3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephen carbonsäure, 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]-7α methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiornethyi-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(3-Thienyl)-α-phenoxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-[α-(3-thienyl)-α-(3,4-dimethylphenoxy)-carbonylacetamido] 7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thimethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(α-p-Hydroxyphenyl-α-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-oxadethia 3-cephem-4-carbonsäure und ihre Sälze mit Basen.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von 1-Oxadethiacephalospori nen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II in der COB2, Het und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder dessen reaktionsfähiges Derivat mit einer Arylmalonsäure der allgemeinen Formel III in der Ar und COB1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zur Umsetzung bringt, gegebenfalls vorhandene Schutzgruppcn abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung cit t einer Base in ein Salz Überführt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anbruch 1, in der Ar eine p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet2 daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ar eine in der p-Stellung geschützte Hydroxyphenylgruppe darstellt und COB¹, COB², Het und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, die Schutzgruppe abspaltet.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, in der Ar eine p-Acyloxypllenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der COB¹, COB², Het und Y die in Anspruch 1 angemeinen Bedeutung haben, mit einen organischen oder anorganischen Acylrest liefernden Acylierungsmittel umsetzt.
  13. 13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9.
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