NO862107L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporin-derivater.Info
- Publication number
- NO862107L NO862107L NO862107A NO862107A NO862107L NO 862107 L NO862107 L NO 862107L NO 862107 A NO862107 A NO 862107A NO 862107 A NO862107 A NO 862107A NO 862107 L NO862107 L NO 862107L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiomethyl
- oxadethia
- cephem
- mixture
- methyltetrazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 1-methyltetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 135
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 103
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Natural products CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005633 phthalidyl group Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FFRWASKHRZIKNT-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)[N+]#[C-] FFRWASKHRZIKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBHHECXXFKOHS-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydryloxy-3-oxo-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVBHHECXXFKOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KGWCRYZERTXFQQ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 3-chloro-3-oxo-2-phenylpropanoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 KGWCRYZERTXFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQTKXOZMZQUXCQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-yl 3-chloro-3-oxo-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=O)C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 CQTKXOZMZQUXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTEVLFJXEXOBOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OTEVLFJXEXOBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJKMXUAGVQQJE-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(N)=O)C(OCC)C=CC2=C1 JPJKMXUAGVQQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTWEQZAWUHBDH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 DLTWEQZAWUHBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPAAECDLUWUCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yloxy)-3-oxo-2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1OC(=O)C(C(=O)O)C=1C=CSC=1 PCPAAECDLUWUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNXHMXJEWPZKF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxo-2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 DYNXHMXJEWPZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGGHPMPQKQSMKE-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydryloxy-2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C(O)=O)C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 LGGHPMPQKQSMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCROLTCVCBQSEL-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydryloxy-3-oxo-2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CSC=C1C(C(=O)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VCROLTCVCBQSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDJSZKHMKQXTR-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenoxy-2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CSC=C1C(C(=O)O)C(=O)OC1=CC=CC=C1 HNDJSZKHMKQXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDAPUUJVQOCFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylmethoxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LNDAPUUJVQOCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022210 COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Human genes 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 101000900446 Homo sapiens COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 101100332151 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) POL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100224230 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cdc17 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 241001070167 Xylica Species 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 150000007932 benzotriazole esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000939 carbamoylcarbamoyl group Chemical group C(N)(=O)NC(=O)* 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C([O-])=O VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000004537 pyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av arylmalonamido 1-oksadetiacefalosporiner med den generelle formel
hvori Ar er eller (hvori acyl er organisk eller uorganisk4cyl), COB 1 og COB<2>hver er karboksy eller beskyttet karboksy,
(hvori COB^ er karboksy eller beskyttet karboksy),
og
Y er hydrogen eller metoksy,
med den betingelse at når Y er metoksy er Het
og farmasøytisk tålbare salter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et amin med den generelle formel hvori COB 2, Het og Y har den- ovennevnte betydning, omsettes med en arylmalonsyre med den generelle formel hvori Ar og COB 1 har den ovennevnte betydning, eller reaktive derivater derav, eller for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel hvori COB 1 , COB 2, Het og Y har den ovennevnte betydning, fjernes den beskyttende gruppe i Ar' i en forbindelse med formel
hvori Ar' er para-beskyttet hydroksyfenyl og
COB 1 , COB 2, Het og Y har den ovennevnte betydning, men er ikke nbdvendigvis den samme som i utgangsmaterialet, eller for fremstilling av en forbindelse med formel
hvori COB 1 , COB 2, Het og Y har den ovennevnte betydning, acyleres en forbindelse med formel
hvori COB 1 , COB 2, Het og Y har den ovennevnte betydning, med et acylerende reagens for innforing av en acylgruppe, og eventuelt fremstilles farmasøytisk tålbare salter derav på i og for seg kjent måte.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Cefalosporin-analoge med oksygen i stedet for svovelatom i kjernen er beskrevet i Journal of Heterocyclic Chemistry, bind 55
side 779 (1968) av J.C. Sheehan og M. Dadic; tysk Offenlegungs-schrift nr. 2.219.601 (1972); Canadian Journal of Chemistry, bind 52, side 3996 0 97^0 av Saul Wolfe et al; og Journal of American Chemical Society, bind 96, side 7582 (197<*>+) av B.G. Christensen et al.
Det er nå fremstilt forskjellige 1-oksadetiacefalosporiner som ■ er nær beslektet med kjente (l-tia)cefalosporiner. I motsetning til det som er angitt av B.G. Christensen et air. som antok at racemiske 1 -oksacefalosporiner fremviste omtrent den halve potens av (1-tia)cefalosporiner, var de optisk aktive produkter fremstilt i henhold til oppfinnelsen omtrent<*>f til 8 ganger så aktive som de tilsvarende (1-tia)cefalosporiner med hensyn til antibakterielle egenskaper. Imidlertid var B-laktamringen i 1-oksadetiacefalosporiner mindre stabile enn nodvendig for kliniske legemidler, i motsetning til (1-tia)cefalosporiner.
Forbindelsene (I) valgt fra 'de optisk aktive forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen overvant den nevnte mangel med 1-oksadetiacefalosporiner.
Videre hadde forbindelsene (I) folgende egenskaper i sammenligning med andre 1-oksadetiacefalosporiner: 1) mer potent antibakteriell virkning mot gram-negative bakterier,
2) hbyere stabilitet av B-laktamringen,
3) nærmere minimal inhiberende konsentrasjon mellom bakterieproduserende og ikke-produserende B-laktamase,
k) mindre avhengighet av inokulum-storrelse,
5) hoyere effektivitet mot bakterier som er resistente mot andre cefalosporiner, f.eks. enterobacteria, Serratia, indol-positiv proteus,
6) hoyere bidrag av baktericid karakter, og
7) hoyere blodnivå.
Ytterligere har forbindelser (I) hvori Y er metoksy folgende overlegne egenskaper: a) bredere antibakterielle spektra (f.eks. 3>6y/ml eller mer overfor pseudomonas sp. anaerobisk bakterie (Bacteroid
fragilis),
b) hoyere potens mot bakterier som frembringer B-laktamase
c) hoyere stabilitet i blod, og
d) lavere binding til serumproteiner.
I formel (I) er foretrukket Ar 3_tienyl, p-hydrøksyfenyl og
p-acyloksyfenyl, hvori acyl er 1-5C alkanoyl, karbamoyl, 2-6C N-alkylkarbamoyl, eller ureinokarbonyl.
Gruppen acyl i definisjonen av Ar kan være uorganiske eller organiske acylgrupper inneholdende opptil 8 karbonatomer, spesielt 1-5C alkanoyl, 8-12C aralkanoyl, 7-9C-aroyl, 2-5C alkoksykarbonyl, 8-20C aralkoksykarbonyl, karbamoyl, 2-6C N-alkylkarbamoyl, og ureidokarbonyl.
Spesifikke eksempler på acylgrupper omfatter formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, enantoyl, fenylacetyl, fenyl-propionyl, benzoyl, toluoyl, karbetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-isobutylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, karbamoylkarbamoyl, Na<->metylureidokarbonyl og lignende acylgrupper .
Gruppe COB<1>, COB<2>og COB^ kan være karboksy eller beskyttet karboksy som konvensjonelt innenfor kjemien til penicilliner og cefalosporiner, vanligvis inneholdende opptil 15 karbonatomer. De beskyttende grupper kan være like eller forskjellige for hver karboksygruppe i molekylet. Vanligvis fjernes de beskyttende grupper til å gi fri karboksygrupper eller salter i hvilket som helst trinn av syntesen av forbindelsene (I). Strukturene av de karboksybeskyttende grupper kan derfor variere sterkt uten å endre rammen for oppfinnelsen. Med andre ord kan deres strukturer'alene bestemmes på basis av beskyttelse, fjernelse og eventuelt ved saltdannelse.
Spesifikke eksempler på de nevnte beskyttende grupper er estere (inklusive eventuelt substituerte alkylestere som f;eks.
t-butyl, mono-hydroksy-t-butyl, 2,2,2-trikloroetyl, og acyloksy-metylestere; aralkylestere som f.eks. benzyl, p-tolylmetyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, ftalidyl, difenylmetyl, trityl og fenacylestere; metallestere som f.eks. trimetylsilyl, dimetyl-metoksysilyl, trimetylstannylestere og andre lett fjernbare alifatiske estere; og aromatiske estere som f.eks. fenyl, tolyl, 3,^-dimetylfenyl, og 5-indanylestere, og farmasoytisk tålbare salter (inklusive alkalimetallsalter som f.eks. natrium og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter som f.eks. magnesium, kalsium og acyloksykalsiumsalter; og salter med organiske baser som f.eks. prokain, trietylamin og dicykloheksylamin). Hver karboksygruppe i molekylet kan være fri eller beskyttet ved like eller forskjellige grupper.
Foretrukket kan COB<1>, COB<2>og COB^ være fritt karboksy eller
dets farmasoytisk tålbare salter. Annen foretrukket COB •i-gruppe er 5-indanyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller dimetylfenoksy-karbonyl.
Noen karboksybeskyttende grupper er imidlertid brukbare for å endre karakteren av produktene som legemidler. I slike tilfeller kan de være spesifikke, konvensjonelle, k£nte grupper for vanlige legemidler og disse grupper omfatter folgende farmasoytisk tålbare grupper: ftalidyl, acyloksymetyl, indanyl, fenyl, tolyl, dimetylfenyl og karbetoksymetylestere.
Foretrukket er Y metoksy, selv om betydningen hydrogen for Y også er viktig.
Vanligvis tilfores forbindelsene (I) som salter innen human-ell.er veterinær-medisinen. De foretrukne salter er natrium-eller kalium-salter, eller salter med visse organiske baser. De velges fra synspunkter med hensyn til sikkerhet, opplbselighet, stabilitet, etc.
Spesifikke eksempler på forbindelser (I) omfatter de folgende: 7(3-/a- (2-tienyl)-a-karboksyacetamidc_7-3- (1-metyltetrazol-5-yD-tiometyl-1 -oksadetia-3-cef em-^f-karboksylsyre,
7(3-/a- (2- ti enyl )-a-karboksyåcetamid 07-3- (1-karboksymetyltetra-zol-5-yl) tiometyl-1 -oksadetia-3-cef em-^f-karboksyl syre ,
7(3-Za-(2-tienyl)-a-karboksyacetamidq7-3-(2-metyl-1 ,3, h-tiadiazol-5-yl)tiornetyl-1-oksad etia-3-cefem-V-karboksylsyre,
7(3-/a- (3-tienyl)-a-karboksyacetamidq7-3_ (1-metyltetrazol-5-yD-tiomet<y>l- 1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7(3-^bc- (3- ti enyl) -a-karboksyacetamido7-3_ (1 -karboksymetyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7P-/JX- (3-tienyl)-a-karboksyacetamido7-3- (2-me ty 1-1 ,3 ,1+-tiadiazol-5-yl) tiometyl- 1 -oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7P-(a-fenyl-a-karboksyacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1 -oksad et ii a-3-cefem-^-karboksylsyre,
7(3- (a-f enyl-a-karboksyacetamido)-3- (1-karboksymetyltetrazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7(3- (a-f enyl-a-karboksyacetamido)-3- (2-metyl-1 ,3 ,^f-tiadiazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3~cefem-^—karboksylsyre,
7(3- (a-p-hydroksyf enyl-a-karboksyacetamido)-3- (1 -metyltetrazol-5-yl) tiometyl-1 -oksade tia-3-cef em->+-karboksylsyre,
7P-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(1-karboksymetyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7P-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(2-metyl-1,3,<*>*-tiadiazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cef em- k-karboksylsyre,
7P-(<x-p-acetoksyfenyl-oc-karboksyacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl} tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-lt-karboksylsyre,
7P-(a-p-acetoksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(.1-karboksymetyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7P-(a-p-acetoksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(2-metyl-1,3 tiadiazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7P-(a-p-propionyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yDtiomet<y>l-1-oksadetia-3-cefem-lf-karboksylsyre,
7p-(a-p-pentanoyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(2-metyl-1 ,3,W-tiadiazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-lf-kar boksylsyre,
7P-(a-karbamoyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7P-(oc-p-N-metylkarbamoyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3- (1-metyltetrazol-5-yl) tiometyl- 1-oksadetia- 3- cef em- h-karboksylsyre,
7P-(a-p-N-pentylkarbamoyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(2-metyl-1 ,3, ^f-tiadiazol-5-yl) tiometyl- 1-oksadetia- 3-cefem-l+-karboksylsyre,
7P-(a-p-ureidokarbonyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7P-^a-(2-tienyl)-a-karboksyacetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyltetra-zol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^f-karboksylsyre,
7P-Z«-(3-tienyl)-a-karboksyacetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-lf-karboksylsyre,
7P-(a-fenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-lf-karboksylsyre,
7P- (*a-p-hydroksyf enyl-a-karboksyace tamido)-7a-metoksy-3- (1-metyltetrazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-lf-karboksylsyre,
7P-(a-p-acetoksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-me tylte trazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-lf-karboksylsyre, -
7P-((3e-p^)ropionyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-^f-kar boksylsyre,
7P-(a-p-benzoyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-me tylte trazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylsyre,
7P-(a-p-karbamoyloksygenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^f-karboksylsyre,
7P-(a-p-N-metylkarbamoyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metylte trazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-lf-karboksylsyre,
7P-(a-p-N-propylkarbamoyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3- (1-me tyltetrazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-^f-karboksylsyre,
7P-(a-p-ureidokarbonyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre,
7P-(a-p-Na<->metylureidokarbonyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl- 1-oksadetia-3-cef em- h-karboksylsyre,
og deres derivater beskyttet ved karboksygruppen med farmasoytisk tålbare grupper eller konvensjonelle beskyttende grupper i form salter (salter med uorganiske eller organiske baser som f.eks. natrium, kalsium, magnesium, kalium, og andre alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter, trietylamin, dicykloheksylamin , morfolin eller N-metylmorfolinsalter) estere som f.eks. t-butyl, t-amyl, 2,2,2-trikloretyl, acyloksymetyl, ftalidyl, difenylmetyl, trityl, benzyl, p-nitrofenyl, p-metoksybenzyl, fenazyl, fenyl eller indanyl-estere og lignende grupper.
Forbindelser (I) med 1 -metyltetrazol-5-yltiometyl i 3-stillingen er de sterkeste antibakterielle forbindelser overfor gram-negative bakterier forbundet med mindre tap av aktivitet ved hoyere inokulum-storrelse.
Forbindelser (I) med 1-karboksymetyltetrazol-5-yltiometyl ved 3-stillingen viser sterkere anti-infeksjonsvirkning in vivo enn ventet fra in vitro data, på grunn av deres evne til å oppnå et hoyt blodnivå.
Forbindelser (I) med fenylmalonamido, (2-tienyl)malonamido, eller (3-tienyl)malonamido i 7-stillingen viser kraftig anti-bakteriell virkning spesielt mot gram-negative bakterier.
Forbindelser (I) med p-hydroksyfenylmalonamido, p-acetoksyfenyl-malonamido, p-karbamoyloksyfenylmalonamido, p-N-metylkarbamoyl-oksyfenylmalonamido, eller p-ureidokarbonyloksyfenylmalonamido ved 7-stillingen er kraftige anti-bakterielle midler som blir mindre deaktivert på grunn av deres lavere proteinbinding og deres hoyere blodnivå enn for de tilsvarende usubstituerte arylmalonamido-forbindelser. De viser også sterkt intensivert virkning mot pseudomonas-stammer omfattende dem som er resistente overfor karbenicillin.
Forbindelsene (I) med metoksy for Y i 7a-stillingen er mer stabile mot B-laktamase, mer generelt effektive (f.eks. forbedret aktivitet mot pseudomonas-bakterier og andre gram-negative bakterier), og mer potent enn forbindelser med hydrogen for Y.
Alle forbindelser (I) er nye forbindelser som viser kraftig anti-bakteriell virkning mot gram-positive og gram-negative bakterier og er nyttige medisiner, veteinær-medisiner og desinfeksjonsmidler. F.eks. gis de konvensjonelt oralt eller pareriteralt til mennesker eller dyr i daglig dose på f.eks. 0,05 til 50 mg/kg kroppsvekt for behandling eller forhindring av bakterie-infeks joner.
Forbindelsene (I) tilfores vanligvis som kapsler som inneholder steriliserte mikrokrystaller eller frysetdrket produkt og tilfores som opplosninger fremstilt for tilfbrsel. Videre kan en effektiv mengde av forbindelsene konvensjonelt tilfores oralt eller parenteralt med farmasoytisk tålbare bæreradditiver, fortynningsmidler, eller stabiliseringsmidler, i form av preparater som f.eks. kapsler, injiserbare losninger, salver, opplosninger, tabletter, pulvere etc. De kan ha form av enhets-doser. Saltene omfattende alkalimetallsaltene anvendes hovedsakelig for parenteral tilfbrsel. Acyloksymetyl, indanyl, fenyl, ftalidyl o.l. estere er også egnet for oral tilfbrsel. Videre er forbindelsene (I) også ved omdannelse nyttige for fremstilling av andre forbindelser med formel (I).
Forbindelsene (I) fremstilles f.eks. ved å behandle et amin (II) med en arylmalonsyre (III) eller reaktive derivater derav,
med henhv. strukturformler
hvori- Ar, COB 1 , COB 2, Het og Y har den tidligere angitte betydning.
Amino i 7-stillingen av aminet (II) kan aktiveres med silyl-eller stannyl-grupper, eller beskyttes eller aktiveres med 1-haloalkylidin, 1-alkoksyalkyliden, alkylen, karbonyl, lett fjernbart acyl o.l. grupper for acyleringen. Fjernelse av disse grupper gir de onskede forbindelser med formel (I).
Når iarylmalonsyre (III) anvendes som fri syre gjennomføres acyleringen i et løsningsmiddel,(spesielt nitriler, etere, amider og halogenerte hydrokarboner som løsningsmiddel eller blandinger derav) i nærvær av et kondenserende middel som f.eks. N,N'-dialkylkarbodiimider som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, karbonylforbindelser som f.eks. karbonyldiimidazol, acylaminer som f.eks. 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin, isoksazoliniumsalter som N-etyl-5-fenylisoksazolium-3-sulfonat, N-t-butyl-5-metylisoksazoliumperklorat, og andre kondensasjonsmidler ved temperatur mellom -10°C og 70°C.
Når arylmalonsyre (III) anvendes i form av reaktive derivater for acyleringen, kan dette være anhydrider som blandede anhydrider med alkylkarbonsyre, aralkylkarbonsyre, hydrohalogen-syrer, hydrogenazid, fosforsyre, fosforsyrling, svovelsyre,
svovelsyrling, hydrogencyanid, symmetriske intermolekylære anhydrider, blandede anhydrider med alifatiske eller aromatiske sulfon- eller karboksyl-syrer, spesielle intramolekylære anhydrider som keten, isocyanat o.l. reaktive anhydrider, reaktive estere som f.eks. enolester, arylestere som f.eks. pentaklorofenyl, p-nitrofenyl, 2 ,^-dinitrofenyl, benzotriazol-estere, diacyliminoestere, reaktive amider, f.eks. amider med imidazol eller triazol, reaktive amider som 2-etoksy-1,2-dihydrokinolin- 1 -amid , og f or/raiminoderivater som f.eks. N,N-dialkyliminometylestere, N,N-diacylaniliner.
Om nodvendig kan disse acyleringsmidler anvendes i nærvær av en syreresgptor som f.eks. uorganiske baser som hydroksyder, karbonater eller bikarbonater av alkalimetaller eller jordalkali-metaller, organiske baser som f.eks. tertiære aminer, aromatiske baser, alkylenoksydet som f.eks. etylenoksyd, propylenoksyd, amider som f.eks. N,N-dimetylformamid, heksametylfosfortriaraid, og andre syrereseptorer, eller molekylsikter, foretrukket i et løsningsmiddel, spesielt keton, ester, eter, nitril, amid, halogenerte hydrokarbonlosningsmidler, eller blandinger derav.
Alternativt kan forbindelsene (I) fremstilles fra de tilsvarende azetidinoner med åpen ring ved ringslutning f.eks. ved hjelp av en Wittig-reaksjon. F.eks. oppvarmes azetidinonet (IV) i et inert lbsningsmiddel som eter, aromatisk hydrokarbon, halogenert hydrokarbon, amid, sulfoksyd og anhydrid-lbsningsmidler til å
gi forbindelsen (I) med hoyt utbytte.
hvori Ar, COB 1 , COB 2, Het, og Y har den ovennevnte betydning,
og hver av de tre R er like eller forskjellige, med eventuelt substituert alkyl eller aryl.
Når Ar er p-hydroksyfenyl kan forbindelsen (I) behandles med et uorganisk eller organisk acyleringsmiddel til å gi forbindelser (I) hvori Ar er acyloksyfenyl. Acyleringsmidlet og reaksjons-betingelsene er konvensjonelle.
Når Ar er p-hydroksyfenyl kan forbindelsene forst beskyttes ved hydroksygruppen med en lett fjernbar beskyttende gruppe og deretter fjernes den beskyttende gruppe til å gi de bnskede hydroksyfenylforbindelser. Representative beskyttende grupper kan være grupper som danner estere, inklusive C-j-C^ a-halo-alkanoyl som trifluoroacetyl, trikloroacetyl, C-|-Cg alkanoyl som acetyl, formyl, C^-Cg 3-ketokarboksyl-acyl som acetoacetyl, C2~C12alkoicsykarbonyl som t-butoksykarbonyl, cyklopropylmetoksy-karbonyl, norbornyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloroetoksykarbonyl, C8~C15aralkoksykarbonyl som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyl-oksykarbonyl, p-nitro- eller p-metylbenzoyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl o.l. acylgrupper, og etere inklusive C^-Cg alkyl som metyl, t-butyl, cyklopropylmetyl, isobornyl, tetrahydropyranyl, metoksymetyl, C^-C^ aralkyl som benzyl, p-metoksy, p-metyl eller p-nitrobenzyl, difenylmetyl, trietyl,
og ljgnende grupper. Den beskyttende gruppe kan foretrukket innfores ved trinnet for arylmalonsyre (III) eller reaktive derivater derav. Fjernelsen av den beskyttende gruppe gjennom-føres ved f.eks. 1) spalting av acylater eller etere med en syre f.eks. mineralsyre, Lewis-syre, sterk karboksylsyre, sulfonsyre, eller base. som natrium-kalium-karbonat, hydroksyd, organisk base ved romtemperatur eller forhbyet temperatur om dette er nbdvendig i nærvær av en kationfjerner, eller 2) hydrogenering av p-nitrobenzyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl med hydrogen eller platina eller palladium på konvensjonell måte. Når karboksy i
Når karboksy i k- stillingen eller i sidekjeden i 7-stillingen eller Het beskyttes, kan den beskyttende gruppe fjernes til å gi de bnskede forbindelser (I) på konvensjonelle måter for fjernelse av de beskyttende grupper. F.eks. blir 1) sterkt reaktive estere, amider og anhydrider lett hydrolysert med en syre eller bas'e, eller 2) haloetyl, benzyl, metylbenzyl, nitrobenzyl og diarylmetyl-estere blir spaltet ved mild reduksjon med f.eks. tinn, zink, eller 2-verdige kromsalter i nærvær av syrer, natriumditionit, katalytisk hydrogenering med hydrogen over katalysatorer som platina, palladium, nikkel, eller 3) benzyl, metoksybenzyl, metylbenzyl, dimetoksybenzyl, t-alkyl, trityl, diarylmetyl og cyklopropylmetylestere blir spaltet ved innvirkning av syrer eller ved solvolyse som f.eks. med mineralsyrer som saltsyre, Lewis-syre som aluminiumklorid, sulfonsyre som f.eks. toluen-p-sulfonsyre, sterkt sure karboksylsyrer som f.eks. trifluoreddiksyre, maursyre, om nbdvendig i nærvær av en kation-akseptor som amizol, eller h) fenacyl, etynyl, p-hydroksy-3,5-di-t-butylbenzylestere blir spaltet ved innvirkning av base som alkalimetalltiofenoksyder, uorganiske baser, basiske salter o.l. metoder.
Forbindelsen (I) med en eller flere fri karboksygrupper kan omdann.es til tilsvarende derivater ved karboksygruppen ved innfbring av beskyttende grupper^eller substituenter, ved konvensjonelle metoder (f.eks. -és^stere ved innvirkning av tilsvarende alkoholer med de nevnte kondensasjonsmidler, diazoforbindelser, halof ormiater , etc, og f^Fsalter ved 1 innvirkning av alkalimetallhydroksydet, karbonater, eller alkanoatsalter, eller innvirkning av organiske baser, ioneveksler-harpikser, etc.
De fblgende eksempler gis for å illustrere oppfinnelsen. Elementæranalyse og fysikalske konstanter for produktene i hvert eksempel er i samsvar med den gitte struktur. I de fblgende eksempler inneholder produktene vanligvis en nesten lik mengde av isomerer ved det oc-assymetriske karbon i amid-sidekjeden.
Begge isomerer er inkludert innenfor oppfinnelsens ramme og kan
orn bnskes separeres med vanlig kjent kromatografisk teknikk eller andre konvensjonelle metoder. Nomenklaturen i beskrivelsen er i samsvar med den som er beskrevet i en japansk patentansbkning som er gjort alminnelige tilgjengelig, nemlig nr. l+9-1359l+
ingitt av Merck Inc., USA.
Fremstilling 1: (Fremstilling av 7a-amino-forbindelser)
(1) Til en lbsning av difenylmetyl 7P-fenylacetamido-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat
(955 mg) i metylenklorid (21+ ml) tilsettes fosforpentaklorid (666 mg) og pyridin (0,258 ml) under nitrogengass ved -20°C.
Etter omrbring ved -20°C i 30 min. og ved romtemperatur i 30 min. blandes blandingen med metanol (12 ml) ved -20°C og omrbres ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann
(6 ml) omrbres i 30 min. og konsentreres under redusert trykk. Resten opplbses i 3% vandig lbsning av natriumhydrogenkarbonat under isavkjbling og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. De separerte krystaller samles ved filtrering og vaskes med eter til å gi difenylmetyl 7(3-amino-3- (1 -metyltetrazol-
5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-lf-karboksylat (661 mg).
Smp. 151 - 156°C. Utbytte: 86,5$.
IR: v<CH>C133^<2>0, 33^5, 1790, 1718, 1630 cm"<1>,
maks.
NMR: CDC131.75<b>rs2H, 3.8ls3H, lf.28brs2H, h. 50d (U-Hz) 1H,
*+.6^brs2H, k. 98d (ifHz) 1H, 6.90s1H, 7.20 - 7.70m10H.
(CHjoS000 <^nUV: >mak^2 286 nm (£=8695). /«^ _232>87'6
(c=0.360, (CH^)2S0)
(2) Ved en fremgangsmåte tilsvarende som ovenfor (1) behandles difenylmetyl 7(3-f enylacetamido-3- (2-metyl-1 ,3,If-diadiazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylat (381 ,5 mg) i metylenklorid (8ml) med fosforpentaklorid (259 mg) og pyridin (0,1 ml) ved -20°C, med metanol (8 ml) og med vann ( h ml) til å gi difenylmetyl 7(3-amino-3- (2-metyl-1 ,3,i+-tiadiazoI-5~yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (273,3 mg).
Utbytte: 88,8$.
IR: vCHC13 3^20, 3350, 179^,1723 cm-<1>,
maks.
NMR- 6CDC13 1-88s2H' 2.67s3H, k. 2<j + If.55ABq(1^Hz)2H,
l+.52d(l+Hz)1H) ,<l>*.68s2E, 5.00d(tøz)1H, 7.07s1H.
(3) Ved en fremgangsmåte tilsvarende metoden ovenfor under (1), behandles difenylmetyl 7(3-f enylacetamido-3- (1-t-butoksykarbonyl-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksacetia-3-cefem-^-karboksylat (300 mg) i metylenklorid (10 ml) med fosforpentaklorid (180 mg) og pyridin (0,07 ml) ved -20°C, med metanol ( h ml), og med vann ( k ml) til å gi difenylmetyl 7(3-amino-3-(1 -t-butoksykarbonyl-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (189 mg). Utbytte: 76$.
IR: y<CHC1>3 T753, 1795, 1722 cm<-1>,
maks.
NMR:SpDC<1>3 1A5s9H, 1.60 - 2.00m2H,<l>+.30s2H, lf.1+0-
l+.60m1H,<l>+.65brs2H,<>>+.86s2H, 5.00d(l+Hz) 1H,
6.95s1H.
Fremstilling 2 (Innforing av 7oc-metoksy)
(1) En lbsning av difenylmetyl 7(3-amino-3- (1 -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-l-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (600 mg) og 3,5-di-t-butyl-^f-hydroksybenzaldehyd (353 mg) i en blanding av benzen 0 5 ml) og metylenklorid (5 ml) kokes under tilbakelbp i 1 time mens vann fjernes ved hjelp av en molekylsikt i en Dean Stark vann-separator. Den resulterende losning av difenylmetyl 7(3- (3,5-di-t-butyl-^-hydroksybenzal) amino-3- (1 -metyl-te trazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-ceÉm-^-karboksylat avkjoles ved -10°C til -15°C, blandes med vannfritt magnesiumsulfat (1 g) og deretter med nikkelperoksyd (0,69 g) under omroring, og omrbres ved -10°C til -15°C i 30 min. og deretter .ved romtemperatur i 15 min. Reaksjonsblandingen filtreres og faststoffet vaskes med benzen. Til den resulterende lbsning av difenylmetyl 7- (3,5-di-t-butyl-l+-okso-2,5-cykloheksadienyliden-metyl)-imino-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3~cefem-^-karboksylat tilsettes metanol (10 ml), og lbsningen får stå ved romtemperatur i 1 time og konsentreres under tbrrhet under redusert trykk. Resten kromatograferes på silikagel (30 g) inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (>+:1) til å gi difenylmetyl 7(3-(3,5-di-t-butyl-^--hydroksybenzal)amino-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-l-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (906 mg) som et praktisk talt rent gult skum. Utbytte: 9937%. (2) Til en lbsning av de.t ovennevnte produkt i en blanding av metanol (10 ml) og tetrahydrofuran (5 ml) tilsettes Girard T-reagens (315 mg) og blandingen omrbres i 1 time ved romtemperatur, fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstrakten vaskes med vann, tbrkes over natriumsulfat og inndampes til tbrrhet under redusert trykk. Resten renses ved kromatografering på ksilikagel (30 g) inneholdende ^ 0% vann og elueres med en blanding av etylacetat:benzen:etylenklorid (1:1:1) til å gi difenylmetyl 7P-amino-7a-metoksy-3-(1-metyl-te trazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat C+69 mg). Et samlet utbytte i dette eksempel: 73?6%.
Smp. 160 - 162°C (spalting).
IR:vCHC13 3if25, 3350, 1792, 1?2hcm"<1>,
maks.
NMR:SCDC132.00brs2H, 3.38S3H, 3.87S3H, 1+.32s2H, *+.73s2H,
^.92s1H, 7-OOslH.
Som det fremgår av den ovennevnte fremstilling er nikkeloksyd funnet å være et av de beste oksydasjonsmidler for det fenoliske mellomprodukt for innfbring av metoksy i 7a-stillingen av 1-oksa- og også 1-tia cefern-ringer.
I. Ringdannelse.
Eksempel 1- 1
En opplbsning av difenylmetyl a-AP-(1-metyltetrazol-5-yl)-tioacetonyloksy-3P-(a-fenyl-a-difenylmetoksykarbonylacetamido)-2-oksoacetidin-1-yl7-a-trifenylfosforanylidenacetat (650 mg) i dioksan (5 ml) kokes under tilbakelbp under nitrogenatmosfære i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografering på silikagel (20- g) inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat C+:1) til å gi difenylmetyl 7(3- (a-fenyl-a-difenyl-me toksykarbonylacetamido)-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksad e ti a-3-cef em-^--karboksy lat.
(1+32 mg). Smp. 107 - 109°C Utbytte: 80%.
IR: Vmaks. 3<l>f10'1793'1719'l69<l>f'1630'1600 cm_1-
Eks empel 1- 2
Ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i
eksempel 1-1, kokes difenylmetyl a-/!+P-(1-metyltetrazol-5-yl)-tioacetonyloksy-3P~(a-fenyl-a-difenylmetoksykarbonylacetamido)-3a-metoksy-2-okso-azetidin-1-yl/-a-trifenylfosforanylidenacetat (5^3 m§) under tilbakelbp i dioksan (5 ml) i 15 timer under nitrogengass, og renses ved kromatografering på silikagel (15 g) til å gi difenylmetyl 76-(a-difenylmetoksykarbonyl-a-fenyl-acetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1 -oksa-detia-3-cefem-<1>+-karboksylat (5^-0 mg). Utbytte: 67%.
Eksempel 1-^
Ved en metode tilsvarende den i eksempel 1-2 kokes difenylmetyl a-/3P-(a-p-benzyloksyfenyl-a-difenylmetoksykarbonylacetamido)-3a-metoksy-l+6-■[ 3-(1 -metyltetrazol-5-yl) tiometyl-2-oksopropoksyj - 2- oksoazetidin-1-yl7-a-trifenylfosforanilidenacetat under tilbakelop i dioksan i 10 timer under nitrogen og renses ved kromatografering på silikagel til å gi difenylmetyl 78-(a-difenylmetoksykarbonyl-a-p-benzyloksyfenylacetamido)-7a-metoksy-3- (1 -me tylte tr azol-5-yl) tiometyl-1 -oksade tia-3-cef em-^--karboksylat.
Utgangsmaterialet for dette fremstilles fra difenylmetyl a-(3B-benzamido-1+8-allyloksy-2-oksoazetidin-1 - yl) -a-isopropyliden-acetat ved anvendelse av reaksjoner omfattende 1) persyre, 2) t-butyl-hypoklorit, 3) litium-metoksyd, •+) litium-1-metyl-tetrazol-5-ylmerkaptid og 5) krom-trioksyd til å gi difenylmetyl a-/38-benzamido-3a-metoksy-l+P-7'3- (1 -me ty 1te tr azol-5-yl)-ti orne tyl-2-oksopropoksy/1- 2-oksoaze tidin-1 -y]_7- a-isopropyliden-acetat som behandles med 6) fosfor-pentaklorid, 7) metanol, og 8) trietylamin til å gi difenylmetyl a-/"38-amino-3a-metoksy-^P-{ 3"(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-2-oksopropoksy^ -2okso-azetidin-1-yl7-a-isopropylidenacetat, som behandles med 9) a-p-benzyloksyfenyl-a-benzyloksykarbonylacetylklorid og trietylamin, 10) ozon, 11) zink og eddiksyre, 12) tionylklorid og pyridin, og 13) trifenylfosfin.
II. Amid-dannelse.
Eksempel II- 1
Til en omrort opplosning av difenylmetyl 7B-amino-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat
(192 mg) i tetrahydrofuran (2 ml) og aceton (1 ml) tilsettes mono-difenylmetyl-fenylmalonat (208 mg) og N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (1^8 mg) ved 0°C og blandingen får deretter stå over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med 2N-saltsyre, vann, 5% vandig losning av natriumhydrogenkarbonat og deretter vann, torkes over natriumsalt og inndampes til tbrrhet. Resten renses ved kromatografering på silikagel (20 g) inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (l+:1). De krystaller som oppnås fra fraksjonen vaskes med en blanding av eter og n-pentan og gir difenylmetyl 7B- (a-fenyl-oc-difenylmetoksy-karbonylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-^-karboksylat, smp. 100 - 105°C. Utbytte: k- 0%.
IR: y CHC131800, 1720, 1680 cm"<1>,
maks.
NMR:&CDC137-OOslH, 6.95s1H, 5 . 80dd (^;9Hz) 1H, 5-06d (>+Hz) 1H,
i+.75s1H, ^f.65brs2H, ^.33s2H, 3.86s3H.
Ved å anvende a-(difenylmetoksykarbonyl-a-fenyl)acetylklorid, trietylamin-hydroklorid og pyridin i stedet for mono-difenylmetyl-fenylmalonat og N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin, gjennomfores reaksjonen på analog måte i 25 min. til å gi det samme produkt som nevnt ovenfor med 99% utbytte. Smp. 107-109°C
IR: V3^10,<1>793, 1719, 169A, 1630, 1600 cm<1>.
UV: (CH3)2<S0>281^ ( £_ 10136)_
maks.
NMR:£(<CD>3)2<S0>3.8^s3H, >f.30brs2H,<l>+.58brs2H, lf.69s1H/2,
<i>+.71s1H/2, 5.02d(<>>+Hz)1H, 5-76dd ( h ;9Hz) 1H, 8.86brs1H, 6.90brs1H, 7.0-7.5m20H, 7.76d(9Hz)1H,
/o7p<3>- 1Mk2<±>8.1° (c = 0.226, (CH^SO)
Eksempel II- 2
Til en omrort losning av difenylmetyl 7B-amino-3-(1-metyltetra-zol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-'+-karboksylat (500 mg) i metylenklorid (20 ml) tilsettes pyridin (0,1 ml) og en losning av a-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-a-fenylacetylklorid (510 mg)
i metylenklorid (2 ml) under isavkjbling under nitrogenatmosfære, og blandingen omrbres i 25 min. Reaksjonsblandingen helles ut i vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstrakten torkes over natriumsulfat og inndampes til torrhet til å gi en rest (1 ,0*+ g) som kromatograferes på silikagel ( ho g) inneholdende 10% vann, elueres med en blanding av benzen og etylacetat (^:1), og krystalliseres fra en blanding av etylacetat og eter til å gi difenylmetyl 7B- (oc-p-nitrobenzyloksykarbonyl-cc-f enylacetamido)-3- (1 -me tyl-te tr azol-5-yl) tiometyl-1 -oksad eti a- 3_ cef em-!+-karboksylat (67O mg), smp. 122 - 125°C. Utbytte: 83%.
UV: >((cH3)2S0 2?8 ^ ( i= ^ 8k90).
maks.
IR:YSs. 3Lf00' 33<lf0>'1792'1?Lf2' 1718'1680'1631 ' l60<l>f'
1520, 131+5 cm<1>.
NMR: _g(<CD>3)2<S0>3.88s3H/2, 3.89s3H/2, l+.2l+brs2H, »+. 65 brs2H,
5.05s1H, 5.20dC+Hz)1H, 5.32brs2H, 5.75m1H, 6.86s1H, 7.20 - 7.70mUH, 7-50 - 8.0A2X2tø.
/o722-^ — 150.6 - 5A° (c = 0.350, (ch3)2so).
Eksempel II-^
Til en omrort opplosning av difenylmetyl 7(3-amino-3- (1-metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat
(100 mg) i metylenklorid i (11 ml) tilsettes pyridin (21 mg) og en opplosning av a-(indan-5-yl)oksykarbonyl-a-fenylacetylklorid (fremstilt fra den tilsvarende syre (77 mg)) i metylenklorid
( 2 ml) under isavkjbling, og blandingen omrbres i 30 min. Reaksjonsblandingen helles inn i en blanding av etylacetat og vann og det organiske skikt isoleres. Dette vaskes med
fortynnet saltsyre, en vandig lbsning av natriumhydrogenkarbonat, . vann, og en vandig lbsning av natriumklorid, tbrkes over magnesiumsulfat og inndampes til tbrrhet. Resten renses ved kromatografering på silikagel (5,5 g) inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og etylacetat C+:1) til å gi difenylmetyl 7P~Za- (5-indanyl) oksykarbonyl-a-fenylacetamido.7-3- (1 -me tylte tr azol- 5-yD ti orne ty 1- 1-oksadetia-3- cef em- k- kar boksy-lat OM+ mg) som et blekgult skum. Utbytte: 95,^%.
IR:V<CH>C131800, 1735, 1685 cm"<1>,
maks.
Eksempel II-^-
Til en lbsning av difenylmetyl 7B-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-'+-karboksylat (1M+ mg) i metylenklorid ( h- ml) tilsettes pyridin (0,0^8 ml) og en lbsning av fenylmalonyl-hemiklorid i metylenklorid (2 ml) (fremstilt ved omsetning mellom fenylmalonsyre (108 mg) og tionylklorid (0,0^8 ml) i en blanding av eter (1 ml) og dimetylformamid (2 dråper) ved romtemperatur i 20 timer) og blandingen holdes ved 0°C i 20 min. Rreaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tbrkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografering på silikagel inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av etylacetat og benzen (1:1 til 1:0) til å gi difenylmetyl 7(3- (a-karboksy-a-fenylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3~cefem-^-karboksylat (107 mg). Utbytte: 61%.
Eksempel II- 5
Til en lbsning av 7(3-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre (78 mg) og trietylamin (0,036 ml) i metylenklorid (1 ml) tilsettes en lbsning av fenylmalonyl-monoklorid monobenzhydrylester i metylenklorid (2 ml)
(fremstilt ved å omsettemonobenzhydrylfenylmalonat (60 ml) med tionylklorid (0,0^ ml) i en blanding av eter (1 ml) og dimetylformamid (1 dråpe) ved romtemperatur i 10 timer), og blandingen holdes ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med en blanding av etylacetat og eddiksyre (9:1) til å gi 7(3- (a-difenylmetoksykarbonyl-a-fenylacetamido)-3- (1-metyl-te tr azol-5-yl) tiometyl-1- oksad e tia- 3- cef em- ^--karboksylsyre (60 mg).
Eksempel II- 6
Til en lbsning av 7(3-amino-3- (1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-V-karboksylsyre (78mg) og trietylamin (0,036 ml) i metylenklorid (1 ral) tilsettes en lbsning av fenylkloroformylketen ( K5 mg) i metylenklorid (0,5 ml) og blandingen holdes ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, tbrkes og inndampes. Resten opplbses i etylacetat, renses ved kromatografering på silikagel (10 g) inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av etylacetat og eddiksyre (9:1) til å gi 7(3- (oc-fenyl-a-karboksyacetamido)-3- (1-metyl-te tr azol- 5-yl) tiometyl-1 - oksad et ia-3-cef em-!+-kar boksylsyre (88 mg). Utbytte: 7k%.
Eksempel II- 7
En lbsning av difenylmetyl 7(3-amino-3- (1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (96 mg) i metylenklorid (3 ml) tilsettes til en lbsning av et blandet anhydrid (fremstilt ved å omsette mono-t-butyl-p-hydroksyfenylmalonat (76 mg) med i-butylkloroformat (0,037 ml) i nærær av trietylamin (0,0^16 ml) i metylenklorid ( h ml) ved -30°C i 30 min. og ved 0°C i 10 min.), og blandingen omrores ved -30°C i 30 min., ved 0°C i 2 timer, og ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk. Resten opplbses i en blanding (2 ml) av pyridin og vann (7:3) og omrbres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles ut i isblandet vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, 2N-saltsyre, vann, 5% vandig lbsning av natriumhydr ogen-karbonat, og vann, tbrkes over natriumsulfat, og inndampes under redusert trykk. Resten (1^+8 mg) renses ved kromatograf ering på silikagel 0 5 g) inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat C+:1). Eluatet behandles med en blanding av eter og pentan til å gi difenylmetyl 7B-(a-p-hydroksyfenyl-a-t-butoksykarbonylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yDtiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (66 mg).
Smp. 12<1>+ - 126°C. Utbytte: k6%.
IR: y CHC133<1>+10, 3320, 1800, 1717, 1679, 1510 cm-<1>,
maks.
NMR-&CDC131A0s9H, 3.80s3H, ^+.27brs2H, l+.38s1H/2,
1+.1+2S1H/2, ^+.62brs2H, 5 . 0*+d (*+Hz) 1H, 5.70dd(^+;
10Hz)1H, 6A6 - 8.31ml7H.
Eksempel II- 8 •■ '
Til en suspensjon av a-p-hydroksyf enylmalonsyre-monobenzhydrylester (507 mg) i metylenklorid (3 ml) tilsettes trietylamin
(139Pl) og oksalylklorid (85 M-l) ved 0°C. Etter omrbring i
<!>+5 min. ved 0°C tilsettes blandingen til en lbsning av difenylmetyl 7P~amino-3-(1-me tyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1 - oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (191 mg) i metylenklorid (3 ml) og pyridin (80 )il) ved 0°C. Etter omrbring i 30 min. ved 0°C fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat, vaskes med 2N saltsyre, vann, vandig 5% natriumhydrogenkarbonatlbsning,
og med vann, tbrkes over natriumsulfat, og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes på silikagel (15 g) inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (9:1) til å gi difenylmetyl 7S-/q<->p-hydroksyfenyl-oc-dif enylme toksykarbonylace tamido_7-3- (1 -me tylte tr azol- 5~yl)-tiometyl-1-oksadetia-3_cefem-l+-karboksylat som et farvelbst skum (137 mg). Utby-tte: *f1 ,6%.
IR: yCHC133325,<1>798, 1722, 1679 cm"<1>,
maks.
NMT,. iCDCl, 3.73s3H, ^.20brs2H, l+.53brs2H, (*+.60s +
in rui.0j l+.63s)1H, l+.93brd(l+Hz)1H, 5.1+7 - 5.77m1H.
Eksempel II- 9
Til; en losning av difenylmetyl 7B-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yDtiometyl-l-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (96 mg) i en blanding av tetrahydrofuran (1 ml) og aceton (0,5 ml) tilsettes mono-t-butyl a-(2-tienyl)malonat (129 mg) og 1-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (132 mg) i fire like deler med 1 times mellomrom under omrbring ved romtemperatur i nitrogengass, og blandingen omrbres i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med 2N saltsyre, vann, 5% vandig natriumhydrogenkarbonat, og med vann, tbrkes over natriumsulf at, og inndampes under redusert trykk. Resten (251 mg) renses ved kromatografering på silikagel (10 g) inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat C+:1). Eluatet behandles med en blanding av eter og pentan til å gi difenylmetyl 7a-/a-(2-tienyl)-a-t-butoksykarbonylacetamido/-3-(1-metyltetrazol-5~yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat som et amorft pulver (1+9 mg). Smp. 97 - 99°C. Utbytte: 3h. 8%.
IR: V<CH>C133^-00, 1800, 1720, 1690, 1511cm"<1>,
maks.
NMR:åCDC131A7s9H, 3-93s3H, l+.32s2H,<l>+.69brs2H,
i+.SObrslH, 5.09d(<l>+Hz)1H, 5.75dd(10;<!>+Kz)1H,
6.90 - 7.73ml5H.
Eksempel 11- 10
Til en losning av difenylmetyl 7B-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylat (96 mg) i en blanding av tetrahydrofuran (1 ml) og aceton (0,5 ml) tilsettes mono-t-butyl a-(3-tienyl)malonat (132 mg) og 1-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (132 mg) under isavkjoling, og blandingen omrores ved romtemperatur i h timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med vann, 1N saltsyre, vann, vandig 5% losning av natriumhydrogenkarbonat, og mettet losning av natriumklorid, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten (198 mg) renses ved kromatografering på silikagel (10 g) innholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (1:1) til å gi difenylmetyl-76-/bc- (3-tienyl)-a-t-butoksykarbonylacetamidCi7-3- (1-me tylte trazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-<l>+-karboksylat (56 mg) som et farvelost pulver. Smp. 85 - 90°C Utbytte: 39,7%.
IR: V<CHC1>3 1798, 1720, 1685, 1630 cm-<1>,
maks.
jrørø.<5CDC131A5S9H, 3.85s3H, ^f.32s2H, lf.67m3H,
5.06d(l+Hz)1H, 5-86dd(10-, ^-Hz)1H, 7.00s1H,
7.1 - 7-65ml<l>+H.
Eksempel 11- 11
Til en losning av difenylmetyl 7(3-amino-3- (1 -t-butoksy-karboksyImetyltetrazol-5-yl)ti ornety1-1-oksadetia-3-cefem- h-karboksylat (102 mg) i en blanding av tetrahydrofuran (2 ml)
og aceton (1 ml) tilsettes monobenzhydryl a-fenylmalonat
(186 mg) og N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1 ,2-dihydrokinolin (88 mg)
i to deler, og blandingen omrores ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen blandes med etylacetat, vaskes med 2N saltsyre, vann, vandig 5% natriumhydrogenkarbonatlosning og vann, torkes over natriumsulfat, og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes på silikagel (10 g) inneholdende 10% vann, elueres med en blanding av benzen og etylacetat
(9:1) og inndampes til å gi difenylmetyl 7(3-(a-dif enylmetoksy-karbonyl-a-fenylacetamido)-3-(1 -t-butoksykarbonylmetyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-'+-karboksylat (63 mg) som et farvelost skum. Utbytte: 39%.
IR:YCHC131800, 1750, 1725, 1680cm"<1>,
maks.
NMR: S<CD>C136.96s1H, 6.93s1H, 5.75ddC+; 9Hz)1H, 5.03d(t+Hz) 1H,
l+.90s2H,<l>f.73s1H/2, U.71s1H/2,<>>+.60brs2H,
l+.30s2H, 1.I+0S9H.
Eksempel 11- 12
Til en losning av difenylmetyl 7B-amino-3-(1-t-butoksykarbonyl-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (87 mg) i acetonitril (2 ml) tilsettes N-/a-t-butoksykarbonyl-a-(2-tienyl)acetoksyj7succinimid (76 mg) og N-metylmorf olin (0,016 ml) under nitrogenatmosfære, og blandingen omrbres i 90 min. Reaksjonsblandingen blandes med etylacetat, vaskes med fortynnet saltsyre, vann, vandig 5% natriumhydrogenkarbonatlbsning og vann, tbrkes over natriumsulfat, og inndampes. Resten kromatograferes på silikagel (10 g) inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (9:1) til å gi difenylmetyl 7(B-/a-t-butoksykarbonyl-a- (2-tienyl)-acetamido7-3-(1 - t-butoksykarbonyImetyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-<>>+-karboksylat (96 mg) som et farvelost skum. Utbytte:80%.
IR: v<CHC1>3 1802, 1750, 1722, 1690 cm"<1>,
maks.
NMR: £<CD>C136.93<s>1H, 5.72dd(<l>+; 9Hz)1H, 5.06d(<l>+Hz)lH,
^.83s2H,<l>+.75brs1K, *+.60brs2H, l+.30s2H,
1 .l+5sl8H.
Eksempel 11- 13
Til en lbsning av difenylmetyl 73-amino~3-(2-metyl-1 ,3 ,^f-ti^dlazol-5-yl) tiometyl-1 - oksad e tia-3-cef em-lf-karboksylat (215 mg)" i en blanding av tetrahydrofuran ( k ml) og aceton (2 ml) tilsettes'tre porsjoner hemidifenylmetyl a-fenylmalonat (131 mg x 3) og 1-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (107 mg x 3) ved romtemperatur med 1,5 timers mellomrom. Etter 2 timer fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat, vaskes med vann, fortynnet saltsyre, vann, vandig natrlumhydrogenkarbonat, og vann, tbrkes over natriumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografering på silikagel (30 g) inneholdende 10% vann, elueres med en blanding av benzen og etylacetat (^:1) og eluatet behandles med en blanding av eter og n-pentan til å gi difenylmetyl 7(3- ( a- f enyl-oc-dif enylme toksykarbonylace tamido) -3-(2-metyl-1, 3., ^-- tiadia^oT^-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-^-karboksylat (170 mg) som et farvelost skum. Utbytte: *+7,5%
IR: VCHC13 3350,1799, 1715, l690sh cm"<1>,
maks.
NMR:$CD<C1>3 2.67s3<H,>k. 22 + k. 53ABq(ll+Hz)2H,<!>+.57s2H,
<l>f.75s1H, 5.00d(<t>+Hz)1H, 5.73dd( k;9.5Hz) 1H, 6.92s1H, 6.97s1H.
Eksempel II- A
Til en losning av a-difenylmetoksykarbonyl-a-fenyl-eddiksyre (103,9 mg) i metylenklorid (2 ml) avkjolt til 0°C tilsettes trietylamin (0,0^2 ml) og oksalylklorid (0,0256 ml). Etter omrbring ved 0°C i 10 min. helles blandingen ut i ': en lbsning av difenylmetyl 7(3-amino-7a-metoksy-3- (1 -me tyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-1+-karboksylat (101,7 mg) og pyridin (0,059^ ml)i metylenklorid (5 ml) ved 0°C, omrbres i 1 time ved 0°C, fortynnes med etylacetat, vaskes med fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat, og vann, tbrkes over natriumsulf at og konsentreres -onder redusert trykk. Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel (20 g) inneholdende 1.0% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (1+:1) til å gi difenylmetyl 7(3- (a-difenylmetoksykarbonyl-a-fjmy_laLcetamido)-7a-metoksy-3- (1 - me ty 1te tr azol-5-yl) tiometyl-1 - oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (121,2 mg) som et farvelost skum. Utbytte: 72, k%.
IR:vCHCl33320, 1792, 1725, 1700cm"<1>,
maks.
NMR:<S"CDC13(3.1+Os<+>3<A>2s)3H, 3-69s3H,<l>f.22s2H,<l>+A5s2H,
>+.75s1H, 5.00s1H, 6.92s2H, 7.85s1H.
Eksempel II- 1^
En blanding av a-^indan-5-yl)oksykarbonyl-a-fenyleddiksyre
( ikQ mg) og tienylklorid (0,25 ml) oppvarmes ved 70°C i 1 time og inndampes under redusert trykk. Resten opplbses i benzen (2 ml) og inndampes på nytt til tbrrhet. Resten opplbses i metylenklorid (2 ml) og helles ut i en lbsning av difenylmetyl-78-amino-7oc-metoksy-3- (1 -me tylte tr azol- 5-yl)tiometyl-1-oksa-detia-3-cefem-^f-karboksylat (101,7 mg) og pyridin (0,016 ml) i metylenklorid (•+ ml) ved 0°C Etter omrbring i 30 min. ved 0°C fortynnes blandingen med etylacetat, vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, fortynnet saltsyre, og vann, tbrkes over natriumsulfat, og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes på silikagel (20 g) inneholdende 10% vann til å gi difenylmetyl 7B-/q-(indan-5-yl)oksykarbonyl- a- fenylacetamido7- mJ) 7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (116,1 mg) som et farvelost skum. Utbytte: 73,8%.
IR: Y<CHC1>3 3390, 3320, 1730, 1727, 1700 cm"<1>,
maks.
i... NMR:<£CDC132.05<qu>intet(7Hz)2H, 2.87t(7Hz)<*>fH, 3A8S3H,
3.77s3H, lf.23s2H,<l>f.53s2H, lf.87s1H, 5-02s1H.
Eksempel II- 16
Til en lbsning av a-difenylmetoksykarbonyl-a-p-acetoksyfenyl-eddiksyre (1<*>+2 mg) i metylenklorid (2 ml) avkjblt til 0°C
tilsettes trietylamin ( 0, 0^ 6 ml) og oksalylklorid (0,0256 ml). Etter omrbring i 15 min. ved 0°C blandes blandingen gradvis med
en lbsning av difenylmetyl 7P-amino-7a-metoksy-3-(1-metyl-te tr azol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (101,7 mg) og pyridin (0,02"+ ml) i metylenklorid ( h ml) ved 0°C, omrbres i 15 min., fortynnes med etylacetat, vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, fortynnet saltsyre, og vann,
tbrkes over natriumsulfat, og inndampes under redusert trykk. Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel (20 g) inneholdende 10% vann til å gi difenylmetyl 76-(a-difenylmetoksykarbonyl-a-p-
acetoksyf enylacetamido)-7a-metoksy-3- (1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-<>>+-karboksylat 0 33,^ mg) som et farvelost skum fra fraksjoner eluert med en blanding av benzen og etylacetat (2:1). Utbytte: 7^,5%.
IR: v<CHC1>3 3325, 1792, 1730, 1700sh cm"1,
maks.
4
NMR: £<C>DC13 2.<1>+OS3H, 3AOS3H, 3.67S3H,<>>+._17s2H, l+A2s2H,
^.73s1H, lf.98s1H.
Eksempel 11- 17
Til en lbsning av a-difenylmetoksykarbonyl-a-p-hydroksyfenyl-eddiksyre (25<*>+ mg) i metylenklorid (3 ml) tilsettes trietylamin (0,083 ml) og oksalylklorid (0,051 ml) ved 0°C. Etter omrbring i 15 min. tilsettes blandingen til en lbsning av difenylmetyl-7B-amino7a-metoksy-3-(1-mety1tetrazol-5-yl)ti orne ty1-1-oksadetia-3-cef emA-karboksylat (101 ,7 mg) og pyridin (0,0^8 ml) i metylenklorid ( h ml) ved 0°C. Etter omrbring i 30 min. ved 0°C fortynnes blandingen med etylacetat, vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, saltsyre, og vann, tbrkes over natriumsulfat, og inndampes under redusert trykk. Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel (20 g) inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (2:1) til å gi difenylmetyl 7P-(a-difenylmetoksykarbonyl-a-p-hydroksyfenyl-acetamido)-7a-metoksy-3-(1-mety1tetrazol-5-yl)tiometyl-1 - oksadetia-3-cefemA-karboksylat (86, k mg) som et farvelost skum. Utbytte: ^9,6%.
IR:Y<CE>C133585, 3315, 1790, 1722, 1700sh cm"<1>,
maks.
NMR: S<CD>C13(3A5s<+>3A8s)3H, (3-72s<+>3-75s)3H, »+.18s2H,
l+A5s2H, ( k. 67s +<l>+.70s)1H, 5.02s1H.
Eksempel II-18 \ V'
J V ' i,.''/ ' i
Til en suspensjon av a-(5-indanyl)oksykarbonyl-a-p-hydroksy-fenyleddiksyre (370 mg) i metylenklorid ( h ml) tilsettes trietylamin (139 pl) og oksalylklorid (85 pl) ved 0°C under nitrogen til å gi en klar losning. Etter omrbring i 20 min.
ved 0°C tilsettes blandingen til en lbsning av difenylmetyl-7S-aminoJ?a-metoksy-3- (1-me tylte tr azol-5-yl) tiometyl-1-oksad etia-3-cefem-^-karboksylat (203 mg) i metylenklorid (5 ml) og pyridin (80 p. 1) og blandingen omrbres i 10 min. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med 2N saltsyre,
vann, vandig 5% natriumhydrogenkarbonatlbsning, og vann, tbrkes over natriumsulfat, og det inndampes under redusert trykk til å
gi et blekgult skum, som kromatograferes på silikagel (50 g) inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og eddiksyre (1:1) til å gi difenylmetyl 7P-/a-p-hydroksyfenyl-a-(5-indanyl)-oksykarbonylacetamidoJ7-7a-metoksy-3- (1 -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-lf-karboksylat som en krystallinsk rest (230 mg; Utbytte•71,6% ) som omkrystalliseres fra en blanding av kloroform og eter til å gi rene krystaller som smelter ved 11<*>+ - 116°C.
UV: yCH30H .272 ( <f= 9500), 2&A ( £= 9260) nm.
maks.
NMR:£CD3<C>OCD32.1m2H, 2.87t(7Hz)lfH, 3A3S3H, 3-91 s3H,
!+.31s2H, ^.65s2H, 5.07s1H, 5 .1 3s1H,
6.92brs3H.
IR: y-CHC133590, 3335, 1789, 1736, 1722, 1700, 1601 cm"<1>,
maks.
Eksempel 11- 19
Til en lbsning av a-t-butoksykarbonyl-a-(3-tienyl)eddiksyre
(97 mg) i metylenklorid (1 ml) tilsettes trietylamin (0,0^2 ml)
og oksalylklorid (0,026 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære.
Etter omrbring i 30 min. ved 0°C helles blandingen ut i en
lbsning av difenylmetyl 7P-amino-7cc-metoksy-3- (1 -metyltetrazol-
5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cef em-<>>+-karboksylat (101 mg) og pyridin (0,02<*>+ ml) i metylenklorid (3 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære. Etter omrbring ved 0°C i 90 min. fortynnes blandingen med metylenklorid, vaskes med 5% natriumhydrogenkarbonat i vann, vann, 2N-saltsyre, og vann, tbrkes over natriumsulfat, inndampes under redusert trykk, kromatograferes på silikagel (5 g) inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (2:1) til å gi difenylmetyl 7(3-/a-1-butoksykarbonyl-a-(3-tienyl)acetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyl-te tr azol- 5-yl) tiometyl-1-oksad eti a-3-cef em-^f-karboksylat (1M+ mg) som et farvelost skum. Utbytte: kvantitativt.
IR: vCHC13 1795, 1720, ca. 1700 cm-1,
maks.
NMR:£CDC136.96s1H, (5-07s + 5.05s)1H, ^.60brs3H, >+.30brs2H,
3-83s3H, (3-53S<+>3-50s)3H, lAls9H.
Eksempel 11- 20
Til en lbsning av 3-tienylmalonsyre-indanylester (120 mg) i metylenklorid (1,5 ml) tilsettes trietylamin (<1>+2 pl) og oksalylklorid (26 ul) under isavkjbling. Etter omrbring i 15 min. tilsettes blandingen til en lbsning av difenylmetyl 7(3-amino-7ct-metoksy-3- (1 -me tyl te tr azol-5-yl)-tiometyl-1 -oksadetia-3-cefem-*+-karboksylat (116 mg) i metylenklorid (3 ml) og pyridin (2<*>+ pl) og blandingen omrbres ved 0°C i 1 time. Reaks jonsblandingen helles ut i etylacetat, og vaskes med 2N saltsyre, vann, 5% vandig natriumhydrogenkarbonatlbsning, og vann, tbrkes over magnesiumsulfat, og inndampes. Resten kromatografer es på silikagel (10 g) inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (10:1) til å gi difenylmetyl-7(3-/a- (3-tienyl)-a- (indan-5-yl) oksykarbonylacetamido7-7<x-metoksy-3- (1 -metylt etr azol-5-yl) tiometyl-1 - oksad et ia-3-cef em-l+-karboksylat (l^+Omg). Utbytte: 78%.
IR:<yCHCl>3 3h0Q^ 332?^ 17g9j 1736^ 1?12 cm<-1>_
maks.
NMR:£CDC132.07m2H, 2.87br-t(7Hz)<i>+H, 3-50s3H, 3.77s3H,
k. 2hs2R,<l>f.56s2H,<»>f.97s1H, (5-02s + 5-O<l>+s)1H, 6.88brs3H.
/a7p2'5 - 68.2 - 1.1° (c 1.023, CHC13).
4
Eksempel 11- 21 wV.
/v ' lb. I. Tl Til en lbsning av 3-tienylmalonsyre-monobenzhydrylester (710 mg)
i metylenklorid (5 ml) tilsettes trietylamin (210 pl) og oksalylklorid (130 pl) under isavkjbling. Etter omrbring i 15 min. ved den samme temperatur tilsettes blandingen til en lbsning av difenylmetyl 7P-amino-7a-metoksy-3-(1 -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-<l>+-karboksylat (510 mg) i metylenklorid (15 ml) og pyridin (120 jil) under isavkjbling.
Etter omrbring i 30 min. helles blandingen ut i etylacetat,
vaskes med 2N saltsyre, vann, 5% natriumhydrogenkarbonat og med vann, tbrkes over magnesiumsulf at, og inndampes. Resten kromatograf eres på silikagel (100 g) inneholdende 10% vann, og -j elueres med en blanding av benzen og etylacetat (10:1 - ^:1)
til å gi difenylmetyl 7P-/a-(3-tienyl)-a-difenylmetoksykarbonyl-acetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1 - oksadetia-3-cefem-^-karboksylat som et farvelost skum (83<*>+ mg).
IR: y<CH>C13179<0,>1728, 1710sh cm"<1>,
maks.
NMR:é°<DC1>3 3-30<S>3H, 3.60s3H, t+.09s2H,<l>+.37s2H, ^.79s1H,
*f.90s1H, 6.87s2H.
Eksempel 11- 22 (fenylester)
Til en suspensjon av 3-tienylmalonsyre-monofenylester (105 mg)
i metylenklorid (1,5 ml) tilsettes trietylamin ( k2 pl) og oksalylklorid (26 yl) under isavkjbling.
Etter omrbring i 15 min. tilsettes blandingen til en lbsning av difenylmetyl 7B-amino-7a-metoksy-3-(1-mety1tetrazol-5-yl)-tiometyl-l-oksadetia-S-cefem-^-karboksylat (116 mg) i metylenklorid (3 ml) og pyridin ( 2h yl) ved 0°C og blandingen omrores ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen helles ut i etylacetat, vaskes med 2N saltsyre, vann, vandig 5% natriumhydrogenkarbonatlosning, og vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes.
Resten kromatograferes på silikagel (10 g) inneholdende 10% vann
og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (8:1) til å
gi difenylmetyl 7B-/a-(3-tienyl)-a-fenoksykarbonylacetamidQ7-7a-metoksy-3-(1-mety1tetrazol-5-yl)tiornetyl-1-oksadetia-3-cefem-lf-karboksylat som et farvelost skum (125 mg).j/ Utbytte: 76%.
IR:<VCHC1>3 3^06, 33»+1 , 1789, 17^0, 1711 cm"<1>,
maks.
NMR:£CD<C1>3 3.<l>+9s3H, 3.78S3H, U.2>+s2H,<l>+.55's2H,<!>+.97s1H,
5.03s1H, 6.88s1H.
/"aj<22>,<5>-7^.8 - 1.1° (c = 1.005 CHC13).
Eksempel 11- 23 »v,"
/ v V, r'7 Til en losning av 3-tienyleddiksyre-mono~3,^-dimetylfenylester
(120 mg) i metylenklorid (1,5 ml) tilsettes trietylamin ( h2 ul)
og oksalylklorid (26 ul) under/Lsavkjbling. Etter omrbring i 15 min. tilsettes blandingen til en lbsning av difenylmetyl-7B-amino-7a-metoksy-3~(1-me tyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksa-detia-3-cefem-^-karboksylat (116 mg) i metylenklorid ( 3 ml) og pyridin (2*+ ul) og blandingen omrbres ved 0°C i 1 time. \ j Reaksjonsblandingen helles ut i etylacetat, vaskes med 2N saltsyre, vann, vandig 5% natriumhydrogenkarbonatlbsning, og
vann, tbrkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes over silikagel (10 g) inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (10:1) til å gi difenylmetyl 7(3-/a-(3-tienyl)-a-(3,^-dimetylfenyl)oksykarbonyl-acetamid 0.7-7a-metoksy-3- (1 -me tyltetrazol-5-yl) tiometyl-1-
oksadetia-3-cefem-lf-karboksylat (128 mg). Utbytte: 72%.
IR: y CH<C1>3 3LK)5, 33^, 1790, 1737, 1712 cm'<1>,
maks.
NMR: é<C>DC132.22s6H, 3.50s3H, 3.76s3H, k. 2hs2R, ^.56s2H,
<>>+.95s1H, (5.00s + 5.02s)1H, 6.86s2H, 6.90s1H.
/i?p2'5 -68.1 - 1.1° (c = 1.002, CHC13).
Eksempel H- 2^
Til en losning av a-difenylmetoksykarbonyl-a-(2-tienyl)-
eddiksyre (176 mg) i metylenklorid (1 ml) tilsettes trietylamin (0,055 ml) og oksalylklorid (0,03^ ml) ved 0°C under nitrogen.
Etter omrbring i 15 min. ved 0°C tilsettes blandingen til en
losning av difenylmetyl 7(3-amino-7cc-metoksy-3- (1 -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^f-karboksylat (101 mg) og pyridin i metylenklorid (3 ml) ved 0°C. Blandingen omrores i 30 min., fortynnes med etylacetat, vaskes med vandig 5% natriumhydrogenkarbonatlbsning, vann, 2N saltsyre, og vann,
tbrkes over natriumsulfat, og konsentreres under redusert trykk.
Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel (10 g)
inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og etylacetat C+:1) til å gi difenylmetyl 7(3-/a-difenylmetoksykarbonyl-a- (2-tienyl)acetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-lf-karboksylat (1^+0 mg) som et farvelost skum. Utbytte: 85%.
IR: v<CH>Cl31785, 1720 ca. 1700 cm"<1>,
maks.
NMR:£CDC136.93<s>2H, 5.00s2H, ^.50brs2H,<t>f.l5brs2H,
3.80s3H, 3.>+Obrs3H.
Eksempel 11- 25 ^ . ■_.
Til en lbsning av'a-(p-benzyloksyfenyl)malonsyre-monobenzylester
(376 mg) i metylenklorid ( k ml) tilsettes trietylamin' (105 pl)
og oksalylklorid (65^1) under isavkjbling. Etter omrbring i 15 min. under isavkjbling tilsettes blandingen til en lbsning av difenylmetyl 7(3-amino-7a-metoksy-3- (1 -metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (25^ mg) og pyridin (60 pl) i metylenklorid (7 ml) under isavkjbling. Etter omr<p>ring i 30 min. ved den samme temperatur helles blandingen ut i etylacetat, vaskes med 2N saltsyre, vann, vandig 5% natriumhydrogenkarbonatlbsning, og vann, tbrkes over magnesiumsulfat,
og inndampes. Resten kromatograferes på silikagel (20 g) inneholdende 10% vann, og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (10:1) til å gi difenylmetyl 7(3-/cc-(p-benzyloksy-f enyl)-oc-benzyloksykarbonylacetamido7-7a-metoksy-3- (1-metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-i-oksadetia-3-cefem-^f-karboksylat som et farvelost skum, (390 mg).
,CDC17
NMR:dJ 3-38s3H, 3.62s3H, >+.13s2H, l+A5s2H, lf.56s1H,
<l>+.96s3H, 5.09s2H, 6.82d(9Hz)2H, 6.8>+s1H.
IR: v<CH>C133^11 , 3326, 1789, 1722, 1700shcm"<1>,
maks.
/a?23 -72.O - 2° (c 0.553, CHC13).
Eksempel 11- 26
Til en lbsning av a-difenylmetoksykarbonyl-p-(p-metoksybenzyl)-oksyfenyleddiksyre (193 m§) i metylenklorid (2 ml) tilsettes trietylamin (0,0^-16 ml) og oksalylklorid (0,G$6 ml) ved 0°C og blandingen omrbres i 30 min. Den resulterende lbsning tilsettes til en lbsning av difenylmetyl 7B-amino-7a-metoksy-3-(1-metyl- \ tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-'+-karboksylat (101 ,7 mg)
og pyridin (0,02l+ ml) i metylenklorid ( h ml) ved 0°C. Etter omrbring i 30 min. ved 0°C fortynnes blandingen med etylacetat, vaskes med vann, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres.
Resten kromatograferes på silikagel (20 g) inneholdende 10% vann
og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (*+:1) til å
gi difenylmetyl 7B-/a-p-(p-metoksybenzyl)oksyfenyl-a-difenyl-
me toksykarbonylace tamido7-7cc-metoksy-3- (1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-M-karboksylat (190,7 mg) som et farvelost skum. Utbytte: 98%.
IR:Y<CHC1>3 3^20, 3325, 1792, 1730, 1700 sh cm"<1>,
maks.
NMR-£CDC13(3.38S<+>3.<l>+Os)3H, 3-70S3H, 3-77s3H,<>>+.20s2H,
<!>+.<l>f7s2H, >+.68s1H, l+.95s2H, 5.00s1H.
Eksempel 11- 27 ;y,'
Ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 11-26 behandles difenylmetyl 76-amino-7a-metoksy-3~(1-mety1tetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (800 mg) med a-p-(p-metoksybenzyl)oksyfenyl-a-p-metoksybenzyloksykarbonyl-acetylklorid fremstilt fra den tilsvarende fri syre (1370 mg)
og oksalylklorid i nærvær av pyridin (190 mg) og trietylamin
(0,33 ml) i metylenklorid ( k2 ml) til å gi difenylmetyl 7(3-/a-p-(p-metoksybenzyl)oksyfenyl-a-p-metoksybenzyloksykarbonyl- ,/ acetamido7-7a-metoksy-3- (1 -me tylte tr azol-5-yl)-tiometyl-1 - oksadetia-3-cefem-i+-karboksylat (1,^5 g).
Utbytte: nesten kvantitativt.
IR:vCHC131792, 1725, 1700shcm"<1>.
maks.
NMR: £CDC13 3A5S3H/2, 3.i+8s3H/2, 3-78s6H, 3.82s3K,
lf.27 brs2H, l+.57brs3H,<!>+.98s2H, 5.03s1H,
5.13S2H.
Eksempel 1 1- 28 ''
i
- - •• ) i Til en omrort suspensjon av p-(p-metoksybenzyloksy)fenylmalon-
syre (125 mg) i metylenklorid (3 ml) tilsettes trietylamin (55 ul) og oksalylklorid (26 pl) ved -15°C og suspensjonen / omrores i kO min. ved 0°G. Blandingen tilsettes til en losning av difenylmetyl 7B-amino-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yD-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylat (100 mg) i metylen-
klorid (3 ml) og pyridin (63 pl) og blandingen omrores i 30 min. ved 0°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med vandig 2N saltsyre og vann, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til å gi et råprodukt (212 mg) som kromatograferes på silikagel (20 g) og elueres med en blanding av etylacetat og eddiksyre (99:1) til å gi difenylmetyl 7|3-</>a-p-(p-metoksybenzyl-oksy)fenyl-a-karboksyacetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat som et skum (71 mg). Utbytte: k5%.
IR: yCHC133385, 3300-2l+OObr, 1790, 1762, 1711+, 1612 cm<-1>,
maks.
NMR:<$<CD>Cl33A3s3H/2, 3A6s3H/2, 3.7^s3H, 3-78s6H,
l+.22brs2H, >f.56brs3H, l+.96s2H, 5.05s1H.
Det ovenfor oppnådde produkt ( ho mg) gir 7P~(a-hydroksyfenyl-a-karboksyace tamido) -7<x-metoksy-3- (1 -metyltetrazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-lf-karboksylsyre ved innvirkning av trifluoreddiksyre (0,2 ml) og anisol (0,<*>+ ml) ved 0°C i 20 min.
III. Deproteksjon.
Eksempel III- 1
Til en lbsning av difenylmetyl-7|3- (a-fenyl^a-dif enylmetoksy-karbonylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (120 mg) i metylenklorid (3 ml) tilsettes anisol (0,3 ml) og trifluoreddiksyre (0,3 ml) i nitrogen-
atmosfære ved 0°C og blandingenomrbres i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografering på silikagel (10 g) inneholdende 10% vann og elueres med en b]aiding av etylacetat og eddiksyre (9:1) til å gi 7P-(a-fenyl-a-karboksyacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiornetyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylsyre (57 mg) som pulver.
Smp. 157 - 159°C, (spalting). Utbytte: 81%.
IH: Vllll]1778, 1670, 1606cm"<1>.
IR:V^s. 3^+20, 2520br, 1775, 167^, 1606, 1528,5, 1376 cm"<1>.
UV: y1^ NaHC03265.5 nm (£ = 9^+2).
maks.
NMR: g1^ NaHC03i D2°l+.02s3H, h. 05<+>)+.32ABq(1 3. 5Hz)2H,
<l>+.55brs2H, 5.l6d(lfHz)1H/2, 5-21d AHz)m/2,
5A8d(l+Hz)1H, 7-37s5H, 5.08brs1H,
(den siste topp gradvis avtagende)
/a?<2>)<3>90.3~^.2° (c = 0:310, 1% NaHC03).
CD: A (e) (0.155% NaHC03) 305(0), 285(- 2500), 276.5(0),
258(+11700), 2<1>+9-5(0), 232(- 59100),
210(- 3500).
Eksempel III-2
Til en lbsning av difenylmetyl 76-/a-(5-indanyl)oksykarbonyl-a-fenylacetamido7-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat O^Af mg) i metylenklorid (3 ml) tilsettes anisol (0,2 ml) og trifluoreddiksyre ( 0, h ml) under isavkjbling og blandingen omrbres i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med vann og vandig natriumhydrogenkarbonat, tbrkes og inndampes. Resten behandles med eter og det resulter-
ende pulver samles ved filtrering til å gi natrium 7P-/«-(5-indanyl)oksykarbonyl-a-fenylacetamid07-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1 -oksadetia-3-cefem-^-karboksyJat (60 mg).
IR: ^Saks1176°'l690sh, 1670 cm"<1>.
Eksempel
Til en lbsning av difenylmetyl 7(3-(q-karboksy-a- fenyla cetamido)- ~/} 3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-k-karboksylat (57.6 mg) i metylenklorid (10 ml) tilsettes anisol (1 ml) og trifluoreddiksyre (1 ml) under nitrogenatmosfære og isavkjbling, og blandingen omrores i 70 min. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk til å gi 7(3- (a-fenyl-a-karboksyacetamido) -3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre. Utbytte: nesten kvantitativt.
Råprodukt.
IR: Vmaks!1778'167°'16°^ cm~1'
Eksempel III- W
Til en lbsning av 7(3-(a-difenylmetoksykarbonyl-a-fenyl-<K/?>acetamido)-3-(1-metylte trazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-karboksylsyre (72 mg) i metylenklorid 5(2 ml) tilsettes anisol (0,2 ml) og trifluoreddiksyre (0,2 ml) ved 0°C. Etter 50 min.
under isavkjbling konsentreres reaksjonsblandingen unjer redusert trykk. Resten renses ved kromatografering på silikagel (5 g) inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av eddik-
syre og etylacetat (1:9) til å gi 7P-(a-karboksyca-fenylacet-amido)-3-(>metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3~cefem-^-karboksylsyre (<!>+1 mg). Smp. 165 - 170°C (spalting).
Utbytte: 75%.
IR:Y<maksl>1778'16?0'1605 cm~1 '
Eksempel III- 5
En lbsning av difenylmetyl 7(3- (a-p-nitrobenzyloksykarbonyl-a- /^ 5( fenylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (715 mg) i en blanding av metanol ( ho ml)
og tetrahydrofuran (>+0 ml) rystes i nærvær av på forhånd redusert 5% palladium på kull (700 mg) og 10% saltsyre (2 ml)
under hydrogen ved en atmosfære og romtemperatur i 70 min.
Reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne katalysatoren,
fortynnes med vann (120 ml) inneholdende 10% saltsyre (2 ml), konsentreres for å fjerne det organiske Ibsningsmiddel, og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat, og inndampes under redusert trykk til å
gi difenylmetyl 7(3-(a-karboksy-a-fenylacetamido)-3-(1-metyl-tetxazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3~cefem-^-karboksylat (576 mg). Utbytte: 97,6%. (råprodukt).
Eksempel III- 6
En blanding av difenylmetyl 7(3-(oc-p-hydroksyf enyl-oc-t-butoksy-kar bonylacetamido)-3-(1-mety1tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat ( yh mg), tiofenol (0,075 mD°g trifluoreddiksyre (0,75 ml) omrbres i 1,5 timer under isav-
kjbling. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk.
Resten renses ved kromatografering på silikagel inneholdende
10% vann og elueres med en blanding av eddiksyre og etylacetat
(1:9). Eluatet behandles med en blanding av eter og pentan til
å gi 7P- (<*-p-hydroksyf enyl-oc-karboksyacetamido)-3- (1 -metyl- y-tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre
(30mg). Utbytte 58,9%.
Smp. 130 - 1<1>+'2°C (spalting).
IR: V 3<1>+00'1787'1720 cm~<1>-
UV: V^s? 273 nm ( f = 7850)-
Eksempel III- 7 r ) ■
'• Cl-, r 7 Til en lbsning av difenylmetyl 7(3- (a-p-hydroksyfenyl-a-difenyl-metoksykarbonylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1 - oksadetia-3-cefem-V-karboksylat (137 mg) i metylenklorid (3 ml) tilsettes anisol (0,3 ml) og trifluoreddiksyre (0,3 ml) ved 0°C under nitrogen. Etter omrbring i 1 time ved 0°C konsentreres blandingen under redusert trykk, behandles med eter, og vaskes med eter til å gi 7(3- (oc-p-hydroksyf enyl-a-
karboksyacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-<l>+-karboksylsyre som farvelost pulver (81 mg) som spaltes ved 130 - 1<l>f2°C. Utbytte: 59,6%. y~ H
IR: vSs. 3<l>f00'1787'1720 cm"<1>'
UV:;YCH30H273nm ( £= 7850).
maks.
Eksempel III- 8
Til en lbsning av difenylmetyl 7^-/ J*-~ (2-tienyl)-a-t-butoksy-kar bonylacetamido7-3-(1-mety1tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-+-karboksylat (<1>+9 mg) i metylenklorid (1 ml) tilsettes anisol (0,*+ ml) i trif luoreddiksyre (1 ml) ved 0°C og blandingen ■./-(■ omrbres under isavkjbling i h timer og ved romtemperatur i '
kO min. Reaks jonsblandingen konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografering på silikagel (5 g) inneholdende
10% vann, og elueres med en blanding av etylacetat og eddiksyre (9:1). Eluatet behandles med eter til å gi 76-/et- (2-tienyl)-a-karboksyacetamido7-3-(1-metyltetrazol-5-yl)ti ornetyl-1-oksadetia-3-cefem-if-karboksylsyre (23 mg) som et amorft pulver.
Smp. 156 - 160°C (spalting ved oppskumming). Utbytte: 33,5%.
IR: VSks. 3390'1765'1670'16°8' 1520 cm"1'
/<*<723>- 62.0 - 3-7° (c = 0.279, 1% NaHCO^).
CD: A (6) (0.279, 1% NaHC03) 300(0), 282(- 2600), 276(0),
259(+ 11100), 21+9(0) , 231 .5(-^7^00) , 210(- 9700).
Eksempel III- 9
En blanding av difenylmetyl 7P-/a-(3-tienyl)-a-t-butoksykarbonyl-acetamido7-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-lf-karboksylat (56 mg), anisol (0,35 ml), og trif luoreddiksyre (0,35 ml) omrbres ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen
inndampes under redusert trykk. Resten renses ved
kromatografering på silikagel (5 g) inneholdende 10% vann,
elueres med en blanding av etylacetat og eddiksyre (9:1) og behandles i en blanding av n-pentan og eter (2:1) til å gi ,/7P-/oc-(3-tienyl)-a-karboksyacetamido7-3-(1 -metyltetrazol-5-yl)- Y " tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylsyre (37 mg) som farvelost pulver. Smp. 155 - 160°C. Utbytte: 96,8%.
IR: Vjj^g^ 3<>>+00, 1770, 1692, 1610 cm"<1>.
Eksempel 111- 10
Til en losning av difenylmetyl 76-(a-difenylmetoksykarbonyl-a-fenylacetamido)-3-(1-t-butoksykarbonylmety1tetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-<l>+-karboksylat (60 mg) i anisol (0,5 ml) tilsettes trif luoreddiksyre (1 ml) under isavkjbling under nitrogen, og blandingen holdes ved 0°C over natten. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk, resten
behandles med etylacetat til å gi rå 7S-(a-karboksy-a-fenyl- J acetamido)-3-(1-karboksymetyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia- v 3-cefem-^f-karboksylsyre (22 mg) som pulver. Utbytte: 6k%.
IR: xSSs. 1775'1725 cra"<1>-
Eksempel III- 11
Til en lbsning av difenylmetyl 76-Za-t-butoksykarbonyl-a-(2-tienyl)acetamidq7-3-(1-t-butoksykarbonylmetyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (96 mg) i anisol (0,5 ml) tilsettes trifluoreddiksyre (1,5 ml) under nitrogenatmosfære under isavkjbling og blandingen får stå over natten under isavkjbling. Reaksjonsblandingen konsentreres under/redusert trykk. Resten behandles med en blanding av eter og 7 etylacetat til å gi rå 7P-/a-(2-tienyl)-a-karboksyacetamido7-3-(1-karboksymety1tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cef em- k-karboksylsyre (30 mg). Smp. med spalting fra 160°C
Utbytte: h8%.
IR: ^maL. 1780'172? cm"<1>'
Eksempel 111- 12
Til en losning av difenylmetyl 7(3- (a-fenyl-a-difenylmetoksy-karbonylacetamido)-3-(2-mety1-1,3 A~tiadiazol-5-yl)tiometyl-1 -oksadetia-3-cefem-l+-karboksylat (170 mg) i metylenklorid (3 ml) tilsettes anisol (0,2 mi) og trifluoreddiksyre ( 0 , h ml)
ved 0°C og blandingen omrores ved 0°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk. Resten renses på silikagel (10 g) inneholdende 10% vann, elueres med en blanding av etylacetat og eddiksyre (9:1) og behandles med en blanding av A etylacetat og eter til å gi 7(3- (a-_feny_l-a-karboksyacetamido)-3-£2^metyl-1 ,3 ,*+-tiadjUz_ol-_5-yl) tiometyl-1 -oksadetia-3-cef em- h-karboksylsyre C+5,8 mg) som et farvelost pulver. Utbytte: >+5,1%.
Smp. 130 - 132°C.
IR:</>maks. 3<l>f10'1772'1600 cm~<1>'
Eksempel 111- 13
Til en lbsning av difenylmetyl 7(3-(a-difenylmetoksy-karbonyl-a-fenylacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefemA-karboksylat (121,2 mg) i metylenklorid (2 ml) tilsettes anisol (0,2 ml) og trifluoreddiksyre ( 0, h ml) ved 0°C.
Etter omrbring ved 0°C i 1 time konsentreres reaksjons- ^>blandingen under redusert trykk og behandles med eter til gi /uA 7(3-(a-karboksy-a-. - feny_lacetamido)-7a-metoksy-3-(1 -metyltetrazol-5-yDtiometyl-1 -oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre A6,5 mg) som et farvelost pulver. Utbytte: 59,8%. Smp. 110 - 116°C.
UV:)fCH30H 275.5 nm 9<l>+00). - 19 A - 2.8°(c=211,
maks* CH30H).
IR: V^s. 178o>1717>1631 cm"<1>.
NMR: 5<D>2° +NaHC03(3.<l>+6s + 3.53s)P, (3-99s +<>>+.02s)3H,
k. O -<l>+.2m2H,<l>+.<l>f8s2H,<l>+.53s1H, 5.13s1H,
7-38s5H.
Eksempel III- A tcd?'^
Til en losning av difenylmetyl 78-(a-difenylmetoksykarbonyl-a-p-acetoksyfenylacetamido)-7a-metoksy-3-(1 -metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat 033A mg) i metylenklorid (2 ml) tilsettes anisol (0,2 ml) og trifluor- 1 1^ eddiksyre (0 ,hml) ved 0°C Blandingen omrores i *+5 min., Nv inndampes og behandles med en blanding av eter og pentan, og eter til å gi 78-(a-karboksy-a-p-acetoksyfenylacetamido)-7a- j metoksy-3- (1 -me tyl te tr azol-5-yl) tiometyl-1 - oksad e tia-3-cef em-l+-karboksylsyre (77 mg) som et farvelost skum. Smp. 110 - 115°C. Utbytte 91 ,9%.
UV: ><CH>3<0H>275 nm ( 6=9300) .
maks .•
[ vj^ 27,5 - 2,6° (c = 0,258, CH30H).
IR: V Ss. 1782'1728'1635 cm"<1->
NMR:£<D>2° + NaHC032.33s3H, ( 3Ms + 3-53s)3H,
(3.99s + lf.02s)3H, ca. l+.13brs2H,
*+A6brs2H, 5.13s1H, 7.12 + 7.*+7ABq(8Hz)>+H.
Eksempel 111-<1>5^ . /
V
Til en losning av difenylmetyl 78-(a-difenylmetoksykarbonyl-a-p-hydroksyf enylacetamido)r-7a-metoksy-3- (1-me tylte tr azol-5-yl)- rj tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylat (8^,6 mg) i metylen- M° klorid (2 ml) tilsettes anisol (0,1 ml) og trifluoreddiksyre (0,3 ml) ved 0°C. Etter omrbring i.>5 min. i 0°C inndampes blandingen under redusert trykk og behandles med en blanding av eter og n-pentan, og eter til å gi 7P-(a-karboksy-a-p-hydroksyf enylace tamido)-7<x-metoksy-3- (1-me tylte tr azol-5-yl) tiometyl-1 - oksadetia-3-cefem-<1>+-karboksylsyre ( U- 6, h mg) som et farvelost pulver. Utbytte: 89,9%. Smp. 117 - 122°C (spalting).
UV:J\CH30H276 nm ( 10200)
maks.
foj<2>^15.3 2.6° (c =0.216,CH^OH).
IR: Vmaks. 1780'1719'1632 cm"1'
NMR: £<D>2° + NaCH03(3-^5s+3-53s)3H, (<l>+.00s+<l>+.02s)3-H,
(<!>+.08s ' l+.13m)2H, ( k. k5s + *f .*t8s)2-3H, 5.12s1H, 6.87 + 7.28ABq(8Hz)lfK.
Eksempel III- 16 7c/:33
Til en lbsning av difenylmetyl 7(3-/oe-p-hydroksyfenyl-oc- (5-indanyl)oksykarbonylacetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-l-oksadetia-S-cefem-^-karboksylat (1 50 mg) i metylenklorid-(12 ml) tilsettes anisol (0,^ ml) og trifluoreddiksyre (0,<*>+ ml) ved 0°C i nitrogen. Etter omrbring i 20 min. ved 0°C konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, fortynnes med benzen og konsentreres. Resten behandles med eter til gi 7(3-/a-p-hydroksyf enyl-a- (5-indanyl) oksykarbonylacetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1 -oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre som et pulver (91 mg) som smelter ved 123 - 126°C med spalting. Utbytte: 76,5%.
IR: Vmaks. 3385' 1785' 1727' 1705' 1631 ' 1613' 1 595 cm"<1>'
UV: > CH30H271.5 ( £= 12950), 276.5 ( e= 12700) nm.
maks.
foijf + 1.3- 0,8°, A7^<2>6- 25.1- 1.2°, Oti% ~ 5.2 1.2°
(c = 0,5>+1 , CH^OH).
Eksempel 111- 17 °^ ^ i'! ;,
Til en lbsning av difenylmetyl 7P-^o-(p-benzyloksyfenyl)-a- / benzyloksykarbonylacetamidQ7-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5- \jyl)tiometyl-l-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (100 mg) i metylenklorid (2 ml) tilsettes anisol (0,2 ml) og en lbsning av q aluminiumklorid (250 mg) i nitrometan (1,2 ml) under isavkjbling. y'^' Etter omrbring i 2 timer under isavkjbling og i 1 time ved romtemperatur helles blandingen ut i en blanding av etylacetat og metanol (5:1), vaskes med 2N saltsyre og mettet saltlake,
tbrkes over natriumsuli&og konsentreres. Resten vaskes med eter til å gi 7P- (a-p-hydroksyf enyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-H-karboksyl-
syre (35 mg)•
IR: Vj^s. 1?80, 1719, 1632 cm<-1>.
E ksempel 111- 18 T. yjs l°( lJ $'"•
Til en lbsning av difenylmetyl 7P-/a-t-butoksykarbonyl-a-(3-tienyl) acetamido_7-7a-metoksy-3- (1-mety1tetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-!+-karboksylat (1M+ mg) i anisol
(0,3 ml) tilsettes trifluoreddiksyre (1,7 ml) ved 0°C under nitrogengass. Etter omrbring i 3 timer konsentreres blandingen
til tbrrhet under redusert trykk, behandles med eter, og vaskes
med etylacetat og eter til å gi 7P~/a-karboksy-a-(3-tienyl)-acetamidg>7-7a-metoksy-3- (1 -metyltetrazol-5-yl) tiometyl-1 -oksa-detia-3-cefem-^-karboksylsyre (61 mg) som et svakt gult pulver. Utbytte: 61%. Smp. 118 - 125°C (spalting) fra aceton.
A7<25>12.8 - 2.5° (c 0.211, CH^OH).
UV: > CH3°<H>276 nm (£<=>10200).
maks.
IR: V maks. 1780'1^5 cm"<1.>
NMR:^D2°+NaHC03lf.03s3H, (<l>+.11s + l+.21m)2H, ( h. 51 s+ h. 53s) 2-3H, 5-15s1H, 7.05-7.25m1H, 7.27-7.52m2H.
Eksempel 111- 19
Til en losning av difenylmetyl 7P-/Joe-(3-ti enyl)-a-dif enylme toksykarbonylacetamido7-7a-metoksy-3- (1 -me tylte trazol-5-yl) - tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (830 mg) i , metylenklorid (15 ml) tilsettes anisol (2 ml) og trifluor- \ eddiksyre (2 ml) under isavkjbling. Etter omrbring i 1 time ved den samme temperatur konsentreres blandingen under redusert ,•; /Utrykk. Resten vaskes med eter til å gi 7S-/a-(3-tienyl)-a-karboksyacetamido7-7o:-metoks<y->3- (1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre som et pulver (383 mg) som smelter ved 110-11^°C, identifisert med en autentisk prove ved sammenligning av IR-spektra i KBr skive og tynnskiktkrornatogram.
Eksempel 111- 20 ' J fJ^ ( t
Til en lbsning av difenylmetyl 7P-/a-(3-tienyl)-a-fenoksy-karbonylacetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiomety1-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (100 mg) i metylenklorid (2 ml) tilsettes anisol (0,2 ml) og trifluoreddiksyre (0,2 ml) under isavkjbling. Etter omrbring i 1 time konsentreres blandingen
og behandles i eter til å gi 7(3-/a-(3-tienyl)-a-f enoksykarbonyl-acetamido7-7a-metoksy-3-(1-me tyltetrazol-5-yl)tiomety1-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre som et pulver (38 mg) som smelter ved 108-111°C. Utbytte: 50%.
IR: yCH<C1>3 3<l>f00sh, 3325, 1788, 17^5, 1705 cm"<1>. ijU
maks. yJj ^
/q7<23>- 61.3 i 2.0° (c = 0.517, CHC13).
Eksempel 111- 21
Til en losning av 7B-/a-(3-tienyl)-a-(3,<l>+-dimetylfenyl)oksy-karbonylacetamido_7-7a-metoksy-3- (1-metylte trazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-+-karboksylat (105 mg) i metylenklorid (2 ml) tilsettes anisol (0,2 ml) og trifluoreddiksyre (0,2 ml)
under isavkjoling. Etter omrbring i 1 time konsentreres blandingen under redusert trykk, behandles med eter, og / filtreres. Faststoffet vaskes med eter og torkes til å gi 78-/cx-(3-tienyl)-a-(3,^-dimetylf enyl)oksykarbonylacetamido7-7a- / J j metoksy-3-(1-metyltetøzol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3 cefem-^- ' karboksylsyre som et pulver (6^ mg) som smelter ved 110-113°C. Utbytte: 77%.
IR: V<CHC1>3 3^00sh, 3325, 1787, 1737 cm"<1>,
maks.
/«7d3 "53A - 1.9° (c 0.50<!>+, CHCl3).
Eksempel 111- 22 yjr . ( i'
Til en losning av dif enylmetyl-73-/a-(3-tienyl)-ct-(Lndan-5-yl)-oksykarbonylaeetamidq7-7a-metoksy-3-(1 -metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (97 mg) i metylen-
klorid (2 ml) tilsettes anisol (0,3 ml) og trifluoreddiksyre (0,3 ml) under isavkjbling. Etter omroring i 1 time konsentreres blandingen under redusert trykk og resten behandles med eter til å gi 7P-/a-(3-tienyl)-a-(5-indanyl)oksykarbonylacetamido/-7a-metoksy-3- (1 -me tyl te tr azol- 5-yl) tiometyl-1 - oksadetia- 3-cef em-^f- ^' karboksylsyre som pulver (3^ mg) som smelter ved 111-113°C j-Utbytte: h$%.
IR: V<CH>C133l+06sh, 3335, 1789, 17^+, 170^ cm"<1>,
maks.
Æ*.7j53"57.5<1>2. k° (c = 0.^+02, CHC1
Eksempel 111- 23 IA17
Til en losning av difenylmetyl 7P-/a-difénylmetoksykarbonyl-a-(2-tienyl)acetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat ('[ ko mg) i metylen-
klorid tilsettes anisol (0,2 ml) og trif luoreddiksyre (0,1* ml) vedi0°C under nitrogengass. Etter omroring i 1 time ved 0°C inndampes blandingen under redusert trykk, behandles med eter,
og vaskes med eter til å gi 7P-/«-karboksy-a-(2-tienyl)acetamidoj<7->7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-k-karboksylsyre (60 mg) som et farvelost pulver. Utbytte: 70%. , Smp. 10^ - 109°C (spalting); \j
UV: ^<CH>3<0H>275 nm ( £= 8800). ! i \J
maks.<1>
fij^ 7 15.0 - 1.5° (c 0.37^, ch3oh).
IR;<y>Ss,1?85> 1715 cm"<1>.
NMR: gD2°<+><NaH>C037_<0>Q _ 7>5m3Hj5 . t 5 s 1 h , l+.O^H,
(3.5^s + 3-1+8s)3H.
E ksempel III - 2 + - ov- ^
Til en losning av difenylmetyl 7P~Za-(5-indanyl)oksykarbonyl-a-f enylacetamidoJ7-7a-metoksy-3- (1 -metyltetrazol-5-yl) tiometyl-l-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (116,1 mg) i metylenklorid tilsettes anisol (0,1 ml) og trifluoreddiksyre (0,2 ml). Etter j omroring i 30 min. ved 0°C inndampes blandingen under redusert/-^ trykk, kromatograferes på silikagel (10 g) inneholdende 10% vann, elueres med etylacetat inneholdende 5% eddiksyre, og
krystalliseres fra en blanding av eter og pentan til å gi 7(3-/a- (indan-5-yl) oksykarbonyl-q^f e nylacetamido7-7a-metoksy-3-(1 -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre (7^,5 mg) som farvelose krystaller. Utbytte: 81 , h%.
Smp. 123 - 125°C (spalting).
IR: VmSs. 177°>1702cra'<1>'
/o7<25>- 8A - 1A° ( c = 0.286, CR^OH).
NMR: CDC132.07s2H, 2.855^,. (3.32s + 3A3s)3H, 3-79s3H,
!f.25s2H,<l>f.50s2H,<1>+.69S1H, ^f.97s1H.
Eksempel 111- 25
Til en losning av difenylmetyl 7(3- (a-p-karbamoyloksyf enyl-a-dif enylmet oksykarbonylace-tamido)-7a-metoksy-3- (1 -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-V-karboksylat (170,1 mg) i metylenklorid (2 ml) tilsettes anisol (0 ,>+ ml) og trifluor-
eddiksyre (0,*+ ml) ved 0°C og blandingen omrSres i U- 5 min., y'inndampes til torrhet under redusert trykk, og behandles med ■ eter til å gi 7P-(a-p-karbamoyloksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metylte trazol-5-yl)tiometyl-1 - oksadetia-3-cefem-V-karboksylsyre (98,2 mg) som et farvelost pulver.
Smp. 128 - 132°C.
IR: V^s. 1?8<1>+'1^(sh), cm"<1>.
UV:<CH>30H273nm ( C= 9500).
maks.
/o/p<5>23-1<->0,7° (c 0.900, CH30H).
Ek sempel 111- 26
Ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 111-25 behandles difenylmetyl 7(3- (q-p-N-metylk arbamoyloksyf enyl-a-dif enyl - metoksykarbonylacetamido)-7a-metoksy-3-(1 -metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-lf-karboksylat (100 mg) med anisol (0,1 ml) og trifluoreddiksyre (0,1 ml) i metylenklorid (1 ml)Jved 0 O C i 1 time til a ogi 7(3- (a-p-N-metylkarbamoyloksyf enyl-a-karboksyacetamido) -7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiorne ty1-1-oksadetia-3-cefear-^-karboksylsyre (52 mg) med hy% utbytte.
Smp. 117 - 125°C
IR: V^ks. 3385'1786'1725 cm"<1>'
UV; ><CH>3<0H>271 nm ( £= 9532).
maks.
Eksempel 111- 27 i"/
i / / /■J■r rVed en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 111-25 behandles difenylmetyl 78- (a-pjMir^i^pJtaxbjsnyloksyfenyl-a-difenylmetoksy-karbonylacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiornetyl-■ 1-oksadetia-3-cefem-U-karboksylat (213 mg) med anisol ( 0, k ml)
og trifluoreddiksyre (O,^ ml) i metylenklorid (3 ml) i 1 time
ved 0°C til å gi 7P- (a-p-ureidokarbonyloksyf enyl-a-karboksyace tamido)-7a-metoksy-3- (1 - me tyl te tr azol-5-yl) tiometyl-1 -oks a-detia-3-cefem-^-karboksylsyre (125 mg) med 91% utbytte.
Smp. 137 - -|<l>f2°C.
IR:<Y>maks. 3^°'3330'1780'1712 crn"<1>'
NMR: ^<CD>3)2<SO>(3-25s + 3Als)3H, (3-90s + 3-93s)3H,
<»>+.21brs2H, +.98brs2H,<l>+.85brslH, 5.05s1H,
7.20 - 7.l5m2H, 7.13d(8Hz)2H, 7. *+2d(8Hz) 2H, (9-l5brs + 9.27 brs)1H, 10.25brs1H.
UV:<CH>3°H 276 nm ( £= 9105).
maks.
Eksempel 111-2,8 "V o"^ J
<■ - -; ;rTil en losning av difenylmetyl 7?-/Ja-p- (p-metoksybenzyl) oksy-fenyl-a-difenylmetoksykarbonylacetamido7-7a-metoksy-3-(1 - metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1 -oksadetia-3-cefem->+-karboksylat y'
(170 mg) i metylenklorid (3,5 ml) tilsettes anisol (0,35 ml) og trifluoreddiksyre (0,35 ml) ved 0°C, og blandingen omrores i | f\ kS min. ved 0°C. Etter avdamping av losningsmidlet behandles produktet med eter til å gi 7B~(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyace tamido)-7a-metoksy-3"(1-metyltetrazol-5-yl)tiomety1-1-oksa-detia-3-cefem-^-karboksylsyre (91 mg) som er farvelost pulver.
Utbytte: nesten kvantitativt. Smp. 125 - 132°C (spalting).
Eksempel III- 29 f <n&-■ M
Ved en fremgangsmåte tilsvarende som i eksempel 111-28, 3- r behandles difenylmetyl 7P-/oc-p-(p-metoksybenzyl)oksyfenyl-a-p-metdksybenzyloksykarbonylacetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyl- \ I tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylat (1,1+5 g) , ., med anisol (1+ ml) og trif luoreddiksyre (1+ ml) i metylenklorid j\J j (8 ml) ved 0°C i 1+0 min. til å gi 70-(oc-p-hydroksyfenyl-a-karboksyace tamido)-7a-metoksy-3-(1-mety1tetrazol-5-yl)tiornety1-1-oksadetia-3-cefem-<l>+-karboksylsyre. Smp. 125 - 132°C
(spalting). Utbytte: kvantitativt.
Eksempel 111- 30 \ ^ i' .'; yw ** y
1) Til en losning av difenylmetyl 7(3-/bc-p-(p-metoksybenzyl-oksy-fenyl-a-p-metoksybenzyloksykarbonyl-acetamido7-7a-metoksy-3- (1 -me ty 1te tr azol-5-yl) tiometyl-1 - oksad eti a-3-cef em-l+-
karboksylat (1,20 g) i metylenklorid ( 2k ml) tilsettes anisol (2,<1>+ ml) og en losning av aluminiumklorid (2,58 g) i nitrometan (12 ml) ved 0°C under nitrogen. Etter omroring 15 min. ved 0°C helles blandingen ut i kald vandig 5% natriumhydrogenkarbonatlosning (100 ml) og filtreres for å fjerne det dannede bunnfall. Filtratet vaskes to ganger med metylenklorid (2 x 100 ml), gjores v surt med 2N saltsyre til pH 2.60 og helles ut i en kolonne fylt med hbyporos polymer "HP-20" (60 ml) (selges av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Kolonnen vaskes med vann, (300 ml)
og elueres med metanol. Eluatet konsentreres under redusert trykk ved romtemperatur. Resten opploses i metanol, behandles med aktivt karbon og konsentreres under redusert trykk til å gi 7B-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(1 - me tyl te tr azol-5-yl) tiome tyl-1 - oks ad eti a-3-cef em-lf-karboksyl syre som et pulver (595 mg) som spaltes ved 125 - 132°C.
Utbytte: 88,5%.
2) Det samme produkt kan fremstilles ved en metode
tilsvarende 1) ovenfor, hvori
a) p-metoksy-benzyleter erstattes med benzyleter
b) p-metoksybenzyloksykarbonylgruppen erstattes med benzyloksykarbonylgruppen og/eller
c) difenylmetylesteren erstattes med benzylester.
IV. O-acylering.
Eksempel IV-1
Til en losning av difenylmetyl 7(3- (a-p-hydroksyf enyl-a-dif enylme toksykarbonylace tamido) ^7cc-metoksy-3- (1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3_cefem-<!>+-karboksylat (286 mg) i metylenklorid (2 ml) tilsettes trikloracetylisocyanid (0,5 ml)
under avkjbling ved -78°C. Etter omrbring ved -78°C i 30 min.
og ved 0°C i 1 time fortynnes blandingen med benzen (20 ml) og etylacetat (20 ml), vaskes med vann, tbrkes og konsentreres. Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel (30 g) inneholdende a 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat
(1:1) til å gi difenylmetyl 7P-(oe-p-karbamoybksyf enyl-a-dif eny Ime toksykarbonylace tamido) -7a-metoksy-3- (1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (179,9 mg) som et farvelost skum. Utbytte: 59,5%.
IR: V<CH>C133530, 3^25, 3325, 1790, 1750, 1728, 1700sh cm<-1>,
maks.
NMR:6CDC13(3A2s + 3A5s)3H, 3.73s3H, ^+.22s2H,<l>+A2s2H,
<t>+.80slH, 5.03s1H, 5-33s2H.
Ek sempel IV- 2 ) :) ' ■
£ ■> i i Ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet ovenfor
under eksempel IV-1 , behandles difenylmetyl 7(3- (a-p-hydroksy-
fenyl-a-difenylmetoksykarbonylacetamido)-7a-metoksy-3-(1-me tylte tr azol-5-yl) tiome tyl-1-oksadetia-3-cef ern-^--
karboksylat (100 mg) med metylisocyanat (0,2 ml) i tetrahydro-
furan (1 ml) i nærvær av 1,5-diazabicyklo/3,5p7undecen ved 0°C * i h, 5 timer til å gi difenylmetyl 7(3-(a-p-N-metylka rbamoyloksy-/<*>Hf fenyl-a-difenyImetoksykarbonylacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (52 mg). Utbytte:<1>+9%.
IR: V<CH>C133^60, 1785, 1725, 1700 cm'<1>,
maks.
NMR:JCD<C1>3 2.87d(5Hz)3H', 3.<1>+5brs3H, 3.80s3H, l+.23brs2H,
^A7brs2H, If.77brs1H, 5-00s1H, it.95 - 5.i+0m1H, 6.97s2H.
Eksempel IV- 3
Ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet ovenfor
i eksempel IV-1 , behandles difenylmetyl 7(3- (a-p-karbamoyloksy-fenyl-a-difenyImetoksykarboksylacetamido)-7a-metoksy-3-(1 -metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-lf-karboksylat (1 75 mg)
méd trikloracetylisocyanid ( 0, k ml) ved 0°C i metylenklorid (2 ml) og ved romtemperatur i k timer til å gi N<3->trikloro-acetylureidokarbonyloksyfenylderivatet, som hydrolyseres med fuktig silikagel (10 g) i en time i metylenklorid ved , romtemperatur til å gi difenylmetyl 7(3- (a-jD-ureidokarbonyloksy- [//jfenyl-a-difenylmetoksykarbonylacetamido)-7a-metoksy~3-(1 -metyl-te tr azol-5-yl) tiome tyl-1-oksad etia-3-cef em->+-karboksylat (1*+5 mg). Farvelost skum. Utbytte: 79%.
IR: yCHC133500, 1790, 1758, 1725, 1700sh cm"<1>,
maks .-
NMR: g<CD>C133A3<s>3H, 3.68s3H,<l>+.21brs2H,<l>+.<l>+3brs2H, l+.83brs1H,
5.03s1H, 5.80 - 6.70m2H, 6.95s2H, 8.23brs1H,
9.20brs1H, 6.95s2H.
V. Beskyttelse.
Eksempel V- 1
Til en suspensjon av 7(3-(a-karboksy-a-f enylacetamido)-3-(1-me tylte tr azol-5-yl) tiome tyl-1-oksadetia-3-cef em-l+-
karboksylsyre ( hOO mg) i metylenklorid (20 ml) tilsettes difenyldiazometan (700 mg) og blandingen omrbres ved rom-
temperatur i 30 min. Den oppnådde rest ved konsentrering under redusert trykk kromatograferes på silikagel ( kO g) inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (1:1) til.å gi difenylmetyl 76(a-difenylmetoksykarbonyl-a- //u^' fenylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylat (322 mg). Smp. 107 - 109°C. Utbytte: 1+7 A%.
(Ved et annet forsbk ble det oppnådd 95% utbytte av produktet).
E ksempel V- 2
Til en suspensjon av 76-(a-karboksy-a-fenylacetamido)~3-(1 - mety1tetrazol-5-yl) tiometyl-1 - oksad e tia-3-cef emA-kar boksylsyre (50 mg) i en blanding av aceton (30 ml) og metanol (5 ml)
tilsettes en lbsning av natriumacetat (1756 mg) i metanol (2 ml)
og blandingen-omrbres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk og resten vaskes med aceton til å gi dinatrium 7P- (a-karboksy-a-f enylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylat (57 mg).
IR: Vmaks3lf25' 17^6' l66obr>1°10br, A10 cm"<1>.
Eksempel V- 3
Produktene fra de ovejinejmte eksempler med fri karboksy opplbses
i vandig natriumhydrogenkarbonatlbsning til å gi de tilsvarende natriumsalter som utprbves med hensyn til antibakteriell virkning.
Disse forbindelser er mer aktive enn de tilsvarende forbindelser
med svovelatom^i stedet for oksygena tom i tilling en av fr* ringsystemet. Forbindelsene med 7a-metoksy er sterkere~" -^'^ antibiotika mot gramnegative bakterier som er resistente^ mot j<J>^ S"62*^/" vanlige cefalosporiner og også sterkt aktive mot pseudomonas j
aeruginosa-stammer.
Eksempel V - k f ^ ,0jQ
Til en lbsning av 70-Za-(3-tienyl)-a-karboksyacetamido7-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cef em- h-karboksylsyre (2,0^ g) i metanol (20 ml) tilsettes en lbsning av natrium-2-etylheksanoat i metanol (2 mol/l, 10 ml) ved romtemperatur. Etter omrbring i 10 min. fortynnes reaksjons- / blandingen med etylacetat (100 ml) omrbres i 5 min. og ^ filtreres for oppsamling av utskilt faststoff, som vaskes med etylacetat og tbrkes til å gi dinatriumsaltet av 73-/a-(3-tienyl)-a-karboksyacetamido7-7cc-metoksy-3- (1 -metylte trazol-5-yl)-tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-<l>+-karboksylsyre (1,90 g)
Utbytte: 86, J%. Farvelost pulver som smelter ved spalting fra 150°C
IR:V^s. 1768'1680'1612 cm"<1>-
UV: ]\CH30H271 nm ( é = 9>+20) .
maks.
Eksempel V-? ^ %{ j j p<\><p>^ ^.}.' tY
Til en lbsning av 70- (a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7oc-metoksy-3-(1 -metylte trazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-V-karboksylsyre (359 mg) i metanol (7 ml) tilsettes en lbsning av natrium-2-etylheksanoat i metanol (2 mol/l, 1,73 ml) ved romtemperatur. Etter omrbring i 10 min. fortynnes reaksjons-\/ blandingen med etylacetat, omrbres i 5 min. og filtreres for oppsamling av utskilt faststoff som vaskes med etylacetat og tbrkes til å gi dinatriumsaltet av 7(3- (oc-p-hydroksyf enyl-a-karboksyace tamidc)r7a-metoksy-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)-
tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre (3^2 mg).
Utbytte: 88,8%. Farvelost pulver som smelter under spalting
fra 170°C.
IR: vHl0s] 1768, 1675, 1608 cm<-1>.
UV:i>CH30<H>273 nm (£= 11100).
maks.
Eksempel V- 6 fifdj- ■ ZZ '\
Til en lbsning av 7(3-/a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyacetamidoy<7->7a-metoksy-3~(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre (836 mg) i en blanding av metylenklorid (15 ml),
etylacetat 0 5 ml) og metanol (10 ml) tilsettes difenyldiazo-
metan (950 mg) . Etter omrbring 30 min. ved romtemperatur
konsentreres blandingen under redusert trykk og vaskes med n-heksan. Produktet kromatograferes på silikagel (90 g)
inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (1:1) til å gi difenylmetyl 7(3- (a- p-hydroksyf enyl-a-dif enyImetoksykarbonylacetamido)-7a-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylat (1,270 g).
Utbytte: 95%.
IR: yCHC133585, 3315, 1790, 1722, 1700sh cm*1,
maks.
VI. Preparater og deres bruk.
Eksempel VI- 1 jOY\22-3 " i 1
Dinatriumsaltet av 70-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3~(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-l+-karboksylsyre (100 mg) i en 5 ml beholder opplbses i \lsterilisert vann for injeksjon (1 ml) for bruk og gis til en voksen pasient som lider av pyelitis ved intravenbs injeksjon.
Eksempel VI-2 ^y 2;.;. 7?
Det frysetbrkede produkt fra en lbsning av 7P-/oc- (3-tienyl)-oc-karboksyacet amid q7-7oc-metoksy-3- (1-me tyl te trazol-5-yl) tiome tyl-l-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre (1 g) nbytralisert til pH 7,0 med natriumhydrogenkarbonat anbringes i en 150 ml kolbe. - j Produktet opplbses i sterilisert vann for injeksjon (100 ml) og tildryppes intravenbst til en voksen pasient umiddelbart etter eller under en kirurgisk operasjon av kreft for å forhindre og behandle postoperativ bakterieinfeksjon.
Eksempel VI- 3 / " '
)-v. o.v /.
Mikr okrys tall insk 7(3-/a-karbamoyl oksyf enyl-oc-karboksyacet amid q7-7a-metoksy-3~(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-.»^-karboksylsyre (200 mg) i en 5 ml beholder suspenderes i ly sterilisert vann for injeksjon inneholdende 2 mg prokain (2 ml)
og gis intramuskulært til en pasient som lider av materie-betennelse bevirket av staphylococcus aureus.
Eksempel VI-^ '■ >'' y
r'y::Krystallinsk 7s-/a- (3~tienyl)-a- (5^indanyl)oksykarbonylacetamido.7-3-(1-metylte trazol-5-yl)tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-^-karboksylsyre (200 mg) opplbses i sesamolje (0,25 ml)°g fylles
i en hård gelatinkapsel. Hver kapsel gis oralt med h timers
, mellomrom til en pasient som lider av infeksjon i den ovre åndedrettskanal bevirket av streptococcus pyogenes.
Eksempel VI- 5 M v v . ■■7
Pulverisert 7(3-/ot-p-hydroksyf enyl-a- (5-indanyl) oksykarbonyl-acetamidQ_7-7a-metoksy-3- (1 -me tylte tr azol-5-yl) tiometyl-1 - oksa-detia- 3-cefem-^-karboksylsyre (100 mg) behandles med maisstivelse 0 50 mg) og talkum (10 mg), pulveriseres og innkapsles i en hård gelatinkapsel (250 mg) volum). Hver kapsel tilfores oralt med 3 timers mellomrom til en voksen pasient som lider av urinveisinfeksjon bevirket av Escherichia coli.
Eksempel VI- 6 J ' '/£
Blandet pulver av 7P-/g<->p-karbamoyloksyfényl-a-(5-lndanyloksy)-karbonylacetamido7-7cx-metoksy-3- (1-me tylte trazol-5-yl) tiometyl-1-oksadetia-3-cefem-<>>+-karboksylsyre (10 g) lactose (50 g), maisstivelse (2 g), magnesiumstearat (0,3 g) sucrose (10 g) og nbdvendig mengde av acacia og talkum granuleres. Granulen
4
blandes med vann for bruk for å oppnå en suspensjon, og en teskje av suspensjonen gis oralt til et barn som lider av pneumonia bevirket av Klebsiella pneumoniae.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7 -substi tuerte malonamido-l-oksadetia-7cC-metoksy- 3(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-cefalosporiner med formel Ihvori COB 1 og COB <2> er karboksy eller beskyttet karboksy, samt farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at et amin med formel II hvori COB 2 har den ovennevnte betydning, omsettes med en 2- eller 3-tienyl-substituert malonsyre med formel IIIhvori COB"'' har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt deri-vat derav, eller ved at man fjerner en beskyttende gruppe B 1 eller B 2 fra en oppnådd forbindelse med formel I hvori B 1 og B 2 står for beskyttende grupper.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3340176A JPS52122386A (en) | 1976-03-25 | 1976-03-25 | Cephalosporin analogous compounds as antibacterials |
| JP5029576A JPS52133997A (en) | 1976-04-30 | 1976-04-30 | Cephalosporin antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862107L true NO862107L (no) | 1977-09-27 |
Family
ID=26372085
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO771023A NO158505C (no) | 1976-03-25 | 1977-03-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 7beta-substituert malonamido-1-oksadetia 7alfa-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl cefalosporin. |
| NO862107A NO862107L (no) | 1976-03-25 | 1986-05-28 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporin-derivater. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO771023A NO158505C (no) | 1976-03-25 | 1977-03-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 7beta-substituert malonamido-1-oksadetia 7alfa-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl cefalosporin. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR224606A1 (no) |
| BG (1) | BG31074A3 (no) |
| CY (1) | CY1158A (no) |
| DD (1) | DD129792A5 (no) |
| DE (1) | DE2713370C2 (no) |
| DK (1) | DK161331C (no) |
| ES (5) | ES457174A1 (no) |
| GR (1) | GR61146B (no) |
| HK (1) | HK46882A (no) |
| HU (1) | HU172720B (no) |
| IE (1) | IE44794B1 (no) |
| IL (1) | IL51743A (no) |
| MX (1) | MX4348E (no) |
| NO (2) | NO158505C (no) |
| NZ (1) | NZ183687A (no) |
| PT (1) | PT66346B (no) |
| RO (2) | RO71742A (no) |
| SE (1) | SE443143B (no) |
| YU (2) | YU44039B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1557552A (en) * | 1977-02-15 | 1979-12-12 | Shionogi & Co | 1 oxadethiacepham compounds |
| US4252953A (en) * | 1979-05-01 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic crystalline epimer |
| JPS60123490A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Shionogi & Co Ltd | マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL178005C (nl) * | 1972-11-06 | 1986-01-02 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum. |
| US3962232A (en) * | 1973-11-05 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 7-methoxycephalosporins |
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
-
1977
- 1977-03-23 GR GR53086A patent/GR61146B/el unknown
- 1977-03-23 CY CY1158A patent/CY1158A/xx unknown
- 1977-03-23 SE SE7703325A patent/SE443143B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 NO NO771023A patent/NO158505C/no unknown
- 1977-03-24 PT PT66346A patent/PT66346B/pt unknown
- 1977-03-24 IE IE622/77A patent/IE44794B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-24 ES ES457174A patent/ES457174A1/es not_active Expired
- 1977-03-24 RO RO7789781A patent/RO71742A/ro unknown
- 1977-03-24 NZ NZ183687A patent/NZ183687A/xx unknown
- 1977-03-24 BG BG7735796A patent/BG31074A3/xx unknown
- 1977-03-24 RO RO7799076A patent/RO78228A/ro unknown
- 1977-03-24 DD DD7700198053A patent/DD129792A5/xx unknown
- 1977-03-24 HU HU77SI00001565A patent/HU172720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-03-24 DK DK131277A patent/DK161331C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-25 IL IL51743A patent/IL51743A/xx unknown
- 1977-03-25 DE DE2713370A patent/DE2713370C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-25 MX MX775582U patent/MX4348E/es unknown
- 1977-03-25 AR AR266992A patent/AR224606A1/es active
-
1978
- 1978-04-28 ES ES469286A patent/ES469286A1/es not_active Expired
- 1978-04-28 ES ES469287A patent/ES469287A1/es not_active Expired
- 1978-04-28 ES ES469285A patent/ES469285A1/es not_active Expired
- 1978-04-28 ES ES469284A patent/ES469284A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-11-11 HK HK468/82A patent/HK46882A/xx unknown
-
1983
- 1983-08-23 YU YU1738/83A patent/YU44039B/xx unknown
- 1983-08-23 YU YU1737/83A patent/YU44038B/xx unknown
-
1986
- 1986-05-28 NO NO862107A patent/NO862107L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2713370A1 (de) | 1977-09-29 |
| HU172720B (hu) | 1978-11-28 |
| HK46882A (en) | 1982-11-19 |
| DE2713370C2 (de) | 1994-04-21 |
| ES469286A1 (es) | 1979-09-16 |
| YU44038B (en) | 1990-02-28 |
| NZ183687A (en) | 1979-01-11 |
| YU173883A (en) | 1983-12-31 |
| YU173783A (en) | 1983-12-31 |
| DD129792A5 (de) | 1978-02-08 |
| RO78228A (ro) | 1982-02-01 |
| SE7703325L (sv) | 1977-09-26 |
| CY1158A (en) | 1983-01-28 |
| SE443143B (sv) | 1986-02-17 |
| DK161331B (da) | 1991-06-24 |
| IE44794L (en) | 1977-09-25 |
| ES469287A1 (es) | 1979-09-16 |
| GR61146B (en) | 1978-09-27 |
| NO158505B (no) | 1988-06-13 |
| MX4348E (es) | 1982-04-05 |
| PT66346B (en) | 1978-08-16 |
| YU44039B (en) | 1990-02-28 |
| AR224606A1 (es) | 1981-12-30 |
| RO71742A (ro) | 1982-02-26 |
| PT66346A (en) | 1977-04-01 |
| DK161331C (da) | 1991-12-09 |
| ES457174A1 (es) | 1978-08-16 |
| NO771023L (no) | 1977-09-27 |
| DK131277A (da) | 1977-09-26 |
| ES469284A1 (es) | 1978-11-16 |
| ES469285A1 (es) | 1979-09-16 |
| IL51743A (en) | 1980-10-26 |
| IE44794B1 (en) | 1982-04-07 |
| BG31074A3 (en) | 1981-10-15 |
| NO158505C (no) | 1988-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1085392A (en) | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins | |
| US4748170A (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
| US4201782A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogs | |
| FI60870C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar | |
| SE438854B (sv) | 3-metylensmorsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar | |
| US4138555A (en) | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides | |
| GB1583039A (en) | Oxazolidine compounds | |
| GB2173194A (en) | 7-beta-(2-(amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid ester derivativess | |
| NO862107L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporin-derivater. | |
| HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0128536B1 (en) | Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives | |
| FI66619C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| US4180571A (en) | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins | |
| Webber et al. | Chemistry of cephalosporin antibiotics. 28. Preparation and biological activity of 3-(substituted) vinyl cephalosporins | |
| US5362724A (en) | Thioalkylthio carbacephalosporin derivatives | |
| US4614797A (en) | Cephalosporin hydroxamic acids | |
| US4629726A (en) | Penem carboxylic acids | |
| JPS6016989A (ja) | オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物 | |
| KR810000274B1 (ko) | 아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR810000607B1 (ko) | 아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US4569993A (en) | Malonyloxacephemcarboxylic acid derivatives | |
| CA1067067A (en) | 3-CARBAMOYLOXYMETHYL-7-(.alpha.-CARBOXYMETHOXYIMINO-.alpha.(FUR-2-YL)ACETAMIDO)CEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC ACID | |
| KR810000608B1 (ko) | 아릴말론 아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법 | |
| KR810001510B1 (ko) | 치환-이미다졸리디닐-3-클로로-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| CS199669B2 (en) | Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids |