DE3444360A1 - Malonyloxacephemcarbonsaeure-derivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Malonyloxacephemcarbonsäure-Derivate, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen. Insbesondere betrifft die Erfindung 7-ß-substituierte-Malonamido-7 cL -methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4~carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

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in der R einen Alkylrest, eine gegebenenfalls geschützte

2 4-

Hydroxyaryl- oder Thienylgruppe, R und R jeweils ein Wasserstoff atom, ein Leichtmetall-Kation oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und ΈΡ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxyalkyl-, Carbamoylalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Sulfamoyl alkylgruppe bedeuten.

Der Alkylrest R ist vorzugsweise ein CL ,.-Alkylrest, z.S. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. Der Hydroxyarylrest ist vorzugsweise eine Hydroxyphenylgruppe, die gegebenenfalls geschützt oder substituiert sein kann, z.B. durch ein Halogenatom. Besonders bevorzugt ist die p-

Hydroxyphenylgruppe.
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Die Gruppe R-^ ist eine gegebenenfalls geschützte Carbamoyl Sulfamoyl-, Di-Cj _,-alkyl amino- oder Hydroxy-C_/1_₍--alkylgruppe, insbesondere eine Hydroxyäthylgruppe.

Zu den Carbonsäure-Derivaten der Verbindungen der allgemei nen Formel I gehören z.B. die Salze, Ester und Amide, wie

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sie in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie bekannt sind. Somit ist der Rest R" entweder ein Salz, eine Ester- oder Amidgruppe oder eine andere Gruppe mit einer Funktion.

Typische Beispiele sind Leichtmetallsalze, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, oder Ammoniumsalze, die Salze organischer Basen, z.B. Salze von Alkylaminen, wie Äthylamin, Diäthylamin, Triethylamin, Piperidin, Morpholin und N-Methylmorpholin, sowie Salze aromatischer Amide, wie Anilin, Dimethylanilin und Naphthylamin. Ferner kommen Salze aromatischer Basen in Frage, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Nicotinamid und Chinolin. Weitere Beispiele sind physiologisch verträgliche Salze, d.h. Salze der Leichtmetalle der 1. bis 3· Gruppe und der 2. bis 4-, Periode des Periodensystems, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium, aliphatische Ester mit 1 bis 8 C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Hexylester, Aralkylester mit 7 bis 15 C-Atomen, wie Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, Phenacyl- und Phthalidylester, aromatische Ester mit 6 bis 12 C-Atomen, wie Phenyl-, Diisopropylphenyl-, Trichlorphenyl-, Fentachlorphenyl- und Indanylester, Silylester mit 3 bis C-Atomen, wie Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, und Dimethylmethoxysilylester, Stannylester mit 3 bis 12 C-Atomen, wie Trimethylstannylester, physiologisch verträgliche Ester, wie gegebenenfalls substituierte Arylester mit 6 bis 12 C-Atomen, wie Phenyl-, Xylyl- und Indanylester, substituierte Aralkylester mit 7 his 15 C-Atomen, wie Phenacyl- und Phthalidylester, oder substituierte Alkylester, z.B. 1-Alkanoyloxyalkylester mit 3 bis 8 C-Atomen, wie Acetoxymethyl-, Propionyloxyäthyl- und Pivaloyloxymethylester,Ί-Alkoxyalkylester mit 2 bis 8 C-Atomen, wie Methoxymethylester, Alkoxyformyloxyalkylester mit 3 bis 6 C-Atomen, wie 1-Äthoxycarbonyloxyäthylester, und 2-Alkenylester, wie 4-Methyl-2-OXO-1,3-dioxol-4—en-4—ylmethylester, N-Hy-

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droxyaminoester mit 6 bis 12 C-Atomen, wie Acetonoxim, Acetophenonoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimid, Säure anhydride und Amide oder Hydrazide mit gleichwertiger Wirkung. Die Schutzgruppen können weiter substituiert sein. In den Endprodukten werden die Schutzgruppen entfernt. Die Struktur der Verbindungen der Erfindung kann somit variieren, soweit Schutzgruppen vorhanden sein können und diese abgespalten werden.

In den vorstehend gegebenen Definitionen kann der Alkylrest unverzweigt, verzweigt oder cyclisch sein. Der Acylrest kann ebenfalls unverzweigt, verzweigt oder cyclisch sein. Beispiele hierfür sind Alkanoyl-, Alkenoyl-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, SuIfo-, Alkylsulfonyl- und SuIfamoylgruppen, ferner Aroyl-, Aralkanoyl-, Arylalkenoyl-, Carbaralkoxy- und Arylsulfonylgruppen, wobei der Arylteil gegebenenfalls im Ring ein Heteroatom, z.B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweist und mono- oder dicyclisch sein kann.

Der Arylteil ist mono- oder dicyclisch und ein 5- oder 6-gliedriger Arylrest, der gegebenenfalls mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom im Ring enthält. Typische heteroaromatische Gruppen sind Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyridyl-, Pyronoyl-, Thiopyronyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, Indolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Tetrazolopyridazinyl-, Purinyl-, Chinolinyl-, Isochinolyl-, Pyridopyridyl- und Benzopyronylgruppen. Diese Gruppen können weiterhin ungesättigt sein und/oder weitere Heteroatome enthalten.

Die Gruppen können auch substituiert sein. Typische Substituenten sind Kohlenstoffunktionen, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkyliden-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl-, Carboxy-, geschützte Carboxy-, Carbamoyl-, Alkanoyl-, Alkenoyl-, Aralkanoyl-,

Aroyl-, Aminoalkyl- und Cyanogruppen, Stickstoffunktionen, wie Amino-, Hydrazinyl-, Azido-, Diazo-, Alkylamino-, Arylamino-, Acylamino-, Alkylidenamino-, Imino-, Nitroso- und Nitrogruppen, Sauerstoffunktionen, wie Hydroxyl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- und Oxogruppen, Schwefelfunktionen, wie Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio-, Acylthio-, Thioxo-, SuIfinyl-, Sulfonyl-, SuIfo- und geschützte SuIfogruppen, Phosphorfunktionen, wie Phospho- und Arylphophonylgruppen, sowie Halogenatome, wie Fluop-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Diese Substituenten können die gleichen oder unterschiedliche Substituenten aufweisen. Zwei oder mehr Substituenten können unter Bildung eines Ringes vereinigt sein. Ein instabiler Substituent wird zur Herstellung oder Verwendung in üblicher Weise vor der Umsetzung geschützt.

Derartige Substituenten fallen unter die vorstehend angegebene Definition des Substituenten.

Typische Schiitzgruppen, die eine ungünstige Änderung während der Reaktionen verursachen, umfassen beispielsweise Kohlenwasserstoff-, Acyl-, alkyliertes Silyl-, Alkoxysilyl- und Alkylphosphinylgruppen. Schutzgruppen für Carboxylgruppen oder Sulfogruppen sind solche, die z.B. einen Ester, ein Säureanhydrid, Amid oder Hydrazxd bilden. Besonders bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die bekanntlich ohne ungünstige Wirkung auf irgendeinen Teil des Moleküls eingeführt und abgespalten werden können.

Besonders geeignete Substituenten sind Alkyl-, Alkenyl-, Cyano-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl-, Carboxyalkyl-, HydroxyamirijOcarbonylalkyl-, Carbamoylalkyl-, Cyanoalkyl-, Aminoalkyl-, Ureidoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Arylthioalkyl-, Halogenalkyl-, SuIfamoylalkyl-, Alkoxysulfonylalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, Alkyloxy-, Acyloxy-, Aryloxy- und Cxogruppen sowie Halogenatome. Diese Gruppen können weitere übliche Substituenten und bzw.

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¹ oder Schutzgruppen aufweisen.

Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I haben antibakterielle Eigenschaften gegenüber aeroben grampositiven Bakterien, wie Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus viridans und Enterococcen sowie gram-negative Bakterien, wie Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolithica, und ferner anaerobe Bakterien, wie Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Eusobacterium nucleatum, Propionibac-

²⁰ terium spp, Peptostreptococcen und Veillonella spp.

Die Verbindungen wirken bakterizid, bakteriostatisch und desinfizierend und sie verhindern die Verrottung. Sie können somit zur Behandlung von Infektionen in der Humanmedizin und Veterinärmedizin eingesetzt werden, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien oder einige anaerobe Bakterien verursacht werden. Ferner eignen sie sich zur Hemmung des Bakterienwachstums bei Pflanzen oder

verderblichen Produkten, z.B. Nahrungsmitteln. 30

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind stabil und gegenüber anderen Arzneistoffen haben sie weniger Nebeneffekte, ein breiteres antibakterielles Spektrum gegenüber resistenten Bakterien und günstige pharmakologische Eigen-

schäften, z.B. hinsichtlich Resorption, Verteilung, Sekretion, Stoffwechsel und Disulfiram-ähnliche Nebenreaktionen.

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Ferner zeichnen sie sich durch sehr hohe und langanhaltende Serumspiegel aus. Die Aktivität gegenüber gram-negativen Keimen ist besonders ausgeprägt.

Beispiele für bakterielle Infektionen, die mit den Verbindüngen der Erfindung behandelt werden können, sind Abszesse, Bronchitis, Dermatitis, OhrInfektionen, Empyem, Enteritis, Gastroenteritis, Nasopharyngitis, Osteomyelitis, Pneumonitis, Pneumonie, Pustulosis, Pyelonephritis, Infektionen des Respirationstrakts, Rhinitis, Septicemie, Tonsillitis, Ulceration, Infektionen der Harnwege, sowie Infektionen von Wunden und weichem Gewebe. Die typische Tagesdosis beträgt 10 yug bis 1 g extern, 0,2 bis 5 g intravenös oder 1 bis 2 g oral in Zeitabständen von 3 bis 12 Stunden, je nach der Art der bakteriellen Infektion und dem Zustand des Patienten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form der freien Säure oder eines Leichtmetallsalzes intravenös, intramuskulär oder subkutan oder oral in Form üblicher Darreichungsformen gegeben werden. Pharmakologisch verträgliche Ester können intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, äußerlich oder lokal in üblichen Darreichungsformen gegeben werden. Arzneimittel können 0,01 bis 99 Gewichtsprozent einer Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit übliehen Trägerstoffen und bzw. oder Hilfsstoffen enthalten.

Beispiele für Darreichungsformen sind Kapseln, trockener Sirup, Granulat, Pellets, Pillen, Pulver, Suppositorien, Lutschpastillen, Tabletten, Dispersionen, Elixire, Emulsionen, Inhalationsmittel, Injektionspräparate, Salben, Suspensionen, Sirupe, Lyophilisate oder Pulver. Die Arzneimittel können mit einem Geschmackskorrigenz versetzt sein. Kapseln, Granulate und Tabletten können dragiert sein.

Beispiele für Hilfsstoffe sind Bindemittel, z.B. Akacia, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, Polyvinylpyrro-

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Γ - 9 -

lidon, Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Zuckersirup und Tragacanth, Füllstoffe, wie Bentonit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Glycin, Kaolin, Lactose, Polycarboxymethylen, Sorbit, Stärke, Zucker, Talkum, Verdünnungsmittel, wie CaI-ciumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke und Sucrose, Sprengmittel, wie Agar, Carbonate, Natriumlaurylsulfat und Stärke, Gleitmittel, wie Borsäure, Kakaoöl, Magnesiumstearat, Paraffin, Polyäthylenglykol, Kieselsäure, Katriumbenzoat, Stearinsäure und Talkum, sowie Netzmittel, wie Hydroxypropylcellulose. Für Lösungen eignen sich Lösungsmittel, wie Alkohol, Puffer, Methyloleat, Erdnußöl, Sesamöl und Wasser, Emulgatoren, wie Acacia, Lethicin und Sorb it an m ono öle at, Suspendiermittel, wie Aluminiumstearat-Gel, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, hydrierte Fette, Hydroxyäthylcellulose, Methylcellulose, Sorbit und Zuckersirup, Puffer, Dispergiermittel oder Löslichkeitsverbesserer, sowie für die verschiedensten Präparate Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -äthylester oder Sorbinsäure, Mittel zur Förderung der Resorption, z.B.

Glycerin-monooctanoat oder -dioctanoat, Antioxidationsmittel, Aromastoffe, Analgetika, genießbare Farbstoffe und Stabilisatoren. Die Arzneimittel werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch wertvolle Ausgangsverbindungen zur Herstellung anderer Antibiotika oder zur Bestimmung der Empfindlichkeit von Bakterien.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden: 1) Salzbildung

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Carboxylgruppe in 4—Stellung oder in der Seitenkette bilden gewöhnlieh ein Salz bei der Umsetzung mit einer Base oder durch Austauschreaktion mit einem Leichtmetallsalz einer schwachen

Säure. Beispielsweise wird die freie Säure mit einem Leichtmetall-hydrogencarbonat neutralisiert oder mit einem Alkalimetallsalz einer niederen Carbonsäure in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Keton oder Ester, behandelt. Sodann wird ein Lösungsmittel zugesetzt, in dem das Produkt schlecht löslich ist, oder das Reaktionsgemisch wird eingedampft, um das gewünschte Salz auszufällen. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1 bis 10 Minuten bei Temperaturen unterhalb 50⁰C. Sie kann auch langer sein, sofern keine Nebenreaktionen erfolgen.

Die erhaltenen Salze werden als Feststoffe, z.B. in kristalliner Form oder als Pulver, isoliert oder gefriergetrocknet.

15 2) Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe

Nach Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die freien Carbonsäuren erhalten.

a) Eine sehr reaktionsfähige Ester-, Amid- oder Anhydridgruppe kann mit einer wäßrigen Säure, Base oder einer Pufferlösung oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz abgespalten werden. Einige weniger reaktionsfähige Ester lassen sich leicht nach üblicher Aktivierung abspalten, z.B. ein Trichloräthylester mit einem Metall einer Säure und ein p-Nitrobenzylester durch Hydrierung oder Behandlung mit einem Dithionat.

b) Ein Aralkylester läßt sich durch übliche katalytische Hydrierung abspalten.

c) Ein Aralkyl-, Cyclopropylmethyl-, Sulfonyläthyl- oder Aralkylester läßt sich durch Behandlung mit einer Mineralsäure, einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titan(XV)-chlorid, einer Sulfonsäure, wie Methansulf onsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in

³⁵ Gegenwart eines Kationen-Abfängers, spalten.

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d) Ein Fhenacyl-, Alkenyl- oder Hydroxyaralkylester läßt sich mit einer Base oder einem nukleophilen Reagens spalten. Ein photochemisch reaktionsfähiger Phenacylester läßt sich durch Bestrahlung spalten.

e) Ein 2-Alkenylester wird durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkanoat und Palladium-Triphenylphosphin gespalten* Es wird das Alkalimetallsalz erhalten.

f) Es kommen noch, andere Abspaltungen der Schutzgruppe der Carboxylgruppe in Frage.

3) Einführung des Substituenten in die 3-Stellung Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der 3-Stellung mit einer nukleofugen Abgangsgruppe substituiert sind, werden mit dem entsprechenden heteroaromatischen Thiol oder dessen reaktionsfähigem Derivat zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Typische nukleofuge Abgangsgruppen sind reaktionsfähige Halogenatome, Sulfonyloxy-, Alkanoyloxy-, Dihalogenacetoxy- und Trihalogenacetoxygruppen. Typische reaktionsfähige Derivate der Thiole der allgemeinen Formel V sind Alkalimetallsalze, Ammoniumsalze und Carbonsäureester. Die Umsetzung wird bei 0 bis 60⁰C in einem wäßrigen oder wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt. Sie wird durch ein Dehydratisierungsmittel, Phosphorylchloride oder Thiocyanate gefordert.

4) Amidierung

Die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II oder seines reaktionsfähigen Derivats mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder deren reaktionsfähigem Derivat ergibt das Amid der allgemeinen Formel I oder dessen Derivate.

R* CHCOOH(IE)

^H2^N ! O - N-N

O^^pCH^N'N

COOR4 R³

Typische reaktionsfähige Derivate von Aminen der allgemeinen Formel II tragen in der 7-Stellung eine Aminogruppe, die aktiviert ist durch eine Silylgruppe, z.B. eine Trimethylsilyl-, Methoxydimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe, eine Stannylgruppe-, -z.B. eine Trimethylstannylgruppe, eine Alkylengruppe (als Teil eines Enamins der Aminogruppe mit einer Carbonylverbindung),wie einem Aldehyd, Aceton, Acetylaceton, Acetessigsäureester, Acetoacetonitril, Acetoacetanilid, Cyclopentadion oder Acetylbutyrolacton, einer Alkylidenverbindung, wie 1-Halogenalkyliden, 1-Halogenaralkyliden, 1-Alkoxyalkyliden, 1-Alkoxyaralkyliden, 1-Alkoxy-1-phenoxyalkyliden, Alkyliden oder Aralkyliden, einer Säure (als Salz der Aminogruppe, z.B. mit einer Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure), eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie Alkanoy!gruppe, oder eine Gruppe, die eine andere Funktion des Moleküls schützt.

Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel III sind Säureanhydride, Halogenide, reaktionsfähige Ester, reaktionsfähige Amide, Azide und andere übliche Derivate für die Acylierung.

Nachstehend werden die Amidierungsmittel und die Verfahren

zu ihrer Herstellung erläutert.
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a) Freie Carbonsäure (III)

Die freie Carbonsäure wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie N,N'-Diäthylcarbodiimid oder NiN'-Dicyclohexylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol, eines Isoxazoliumsalzes, einer Acylaminoverbindung, wie 2-Äthoxy-i-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder einer Amidase, eingesetzt. Das Amin der allgemeinen Formel II oder sein reaktionsfähiges Derivat sowie 1 bis 2 Moläquivalente Kondensationsmittel und 1 bis 2 Moläquivalente der freien Carbonsäure der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise in einem aprotischen

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Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, einem Ilitril, Äther oder Amid oder deren Gemisch, zur Umsetzung gebracht.

5 b) Säureanhydrid

Als Säureanhydrid kann ein symmetrisches Anhydrid, ein Gemisch des Anhydrids, z.B. mit einer Mineralsäure, wie Phosphorsäure, Schwefelsäure oder einem Kohlensäurehalbester, oder einer organischen Säure, wie einer Alkanearbonsäure, einer Aralkancarbonsäure, einer Sulfonsäure, ein intramolekulares Säureanhydrid, wie ein Keten oder Isocyanat, oder ein Säurehalogenid (ein Gemisch des Anhydrids mit einem Halogenwasserstoff) der Carbonsäure -der allgemeinen Formel III verwendet werden.

Vorzugsweise werden das Amin der allgemeinen Formel II oder sein reaktionsfähiges Derivat, 1 bis 2 Moläquivalente des Säureanhydrids und 0 bis 10 Moläquivalente eines Neutralisationsmittels für die Säure verwendet, z.B. eine anorganische Base, wie ein Oxid, Hydroxid, Carbonat oder Hydrögencarbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, eine organische Base, wie ein tertiäres Amin oder eine aromatische Base, ein Oxiran, wie ein Alkylenoxid oder Aralkylenoxid, ein Pyridiniumsalz, wie Tripyridiniumtriazintrichlorid, ein Adsorptionsmittel, wie Celite. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff, einem Nitril, Äther, Amid oder deren Gemisch oder nach der Schotten-Baumann-Reaktion durchgeführt.

c) Säurehalogenid

Diese Verbindungen können als Gemisch der Anhydride eines Halogenwasserstoffs mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel III angesehen werden. Vorzugsweise wird das Amin der allgemeinen Formel II oder sein reaktionsfähiges Derivat mit 1 bis 2 Moläquivalenten des Säurehalogenids in

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Gegenwart von 1 bis 10 Moläquivalenten Neutralisationsmittel in einem Lösungsmittel umgesetzt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Halogenkohlenwasserstoffe, Nitrile, Äther, Ester, Ketone, Dialkylamide oder Wasser oder deren Gemisch. Die Umsetzung kann auch unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion durchgeführt werden.

d) Reaktionsfähige Ester

Hierbei handelt es sich um Enolester, wie Vinylester oder Isopropenylester, Arylester, wie Phenylester, Halogenphenylester oder Nitrophenylester, heterocyclische Ester, wie Pyridylester und Benzotriazolester, Imidoylester, wie Succinimidoylester, Phthalimidoylester und Isopropylidenimidoylester, Thiolester, wie Aralkylthiolester und Tetrazolylthiolester, und ähnliche Acylierungsmittel, die eine übliche reaktionsfähige Estergruppe aufweisen. Ein enzymatisch reaktionsfähiger Ester, z.B. ein niederer Alkylester, kann in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Amidase verwendet werden.
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e) Reaktionsfähige Amide

Es handelt sich um aromatische Amide, wie Amide mit Imidazol, Triazol oder 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin, Diacylanilide und ähnliche Amide der Carbonsäure der allgemeinen Formel III.

f) SOrmiminoverbindungen

Es handelt sich um Ν,Ν-Dimethylformiminoesterhalogenide oder ähnliche Verbindungen der Carbonsäure der allgemeinen Formel III.„„

Die Umsetzungen mit den Ausgangsverbindungen d) bis f) werden gewöhnlich durch Vermischen von 1 Moläquivalent Amin der allgemeinen Formel II oder seines reaktionsfähigen Derivats mit 1 bis 2 Moläquivalenten Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel III bei -20 bis 40⁰C während 1 bis

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5 Stunden in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für die aprotischen Lösungsmittel sind bereits erwähnt worden.

5 5) Methoxylierung

Verbindungen der allgemeinen !formel I, die in der 7-Stellung keine Methoxygruppe aufweisen, werden nacheinander mit einem N-Halogenierungsmittel, einem Dehydrohalogenierungsmittel und Methanol umgesetzt. Es wird die entsprechende 7ß-Amido-7 cc-methoxy-Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, unabhängig von der Stereochemie des Wasserstoffatoms in der 7-Stellung. Die Umsetzung wird folgendermaßen durchgeführt:

a) Umsetzung mit einem Alkylhypochlorit, wie tert.-Butylhypochlorit, und einem Alkalimetallmethoxid, wie Lithium-

methylat oder Natriummethylat, in Methanol.

b) Umsetzung mit elementarem Halogen und einer Base, wie einem Metallalkoxid, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid oder Magnesiummethoxid, DBU, Triäthylamin oder Picolin, in Methanol.

c) Umsetzung mit einem N-Halogenierungsmittel, z.B. einem Hypohalogenitester, N-HaIogenamid oder N-Halogenimid, einem Dehydrohalogenierungsmittel, z.B. einem Alkalimetallalkoxid oder Arylalkalimetall, und anschließend mit Methanol.

d) Andere übliche Methoden 30

6) Schutz der Carboxylgruppe und anderer reaktionsfähiger

Funktionen

Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel I werden manchmal reaktionsfähige funktioneile Gruppen, ausgenommen die reagierende Gruppe, vorher geschützt.

In diesem Fall werden übliche Methoden je nach der Art der funktioneilen Gruppe verwendet.

Der Schutz und die Abspaltung der Schutzgruppe bei reaktionsfähigen^Gruppen ist beschrieben von J.P.W. McOmie, Hrsg., "Protective Groups in Organic Chemistry", S. 183 if. (1973), Fienum Press, N.T.; S. Patai, Hrsg., "The Chemistry of Functional Groups", S. 505 ff. (1969), Interscience Publ., John Wiley & Sons Ltd., London; und Flynn, Hrsg., "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press, N.Y. (1972), sowie in zahlreichen Patentschriften.

Typische Ausbildung von geschützten Gruppen sind z.B. die Acylierung und die Verätherung bei Hydroxylgruppen, die Acylierung, Enamin-Bildung und die Einführung einer Silylgruppe für Aminogruppen, und die Veresterung, Amidierung oder Säureanhydrid-Bildung^bei Carboxylgruppen. Die Bildung eines physiologisch aktiven Esters zur Änderung der pharmakologisehen Eigenschaften gehört zur Ausbildung von Schutzgruppen. Zu diesem Zweck wird eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit einer Base in ein Salz überführt, das sodann mit einem Halogenid der gewünschten Ester bildenden Gruppe zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt

wird. 25

7) Reaktionsbedingungen

Die Umsetzungen (1) bis (6) werden gewöhnlich bei Temperaturen von -50 bis +10O⁰C, vorzugsweise von -20 bis 5O⁰C während 10 Minuten bis 10 Stunden und erforderlichenfalls in einem wass-erfreien Medium durchgeführt.

Typische Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol und Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Trichloräthan und ChlorbenzDl, Äther, wie Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan und Tetrahydro-

furan, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Cyclohexanon, Ester, wie Äthylacetat, Isobutylacetat und Benzcesäuremethylester, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan und Nitrobenzol, Nitrile, wie Acetonitril und Benzonitril, Amide, wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, organische Basen, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol und Benzylalkohol, Wasser und andere technische Lösungsmittel und deren Gemische.

8) Aufarbeitung

Die gewünschten Verbindungen der Erfindung werden aus jedem Reaktionsgemisch durch Abtrennung der Verunreinigungen, wie nichtumgesetztes Ausgangsmaterial, Nebenprodukte, Lösungsmittel, z.B. durch Extraktion, Verdampfen, Waschen, Konzentrieren, Fällung, Filtration oder Trocknen und durch übliches Aufarbeiten, wie Adsorption, Eluieren, Destillie¹-ren, Fällen, Abtrennen oder Chromatographieren, erhalten.

9) Beispiele

Die folgenden Beispiele erläutern Ausführungsformen der Erfindung.

Die physikalisch-chemischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen zusammengefaßt. In den Beispielen zeigen die Werte für das IR-Absorptionsspektrum die Frequenz in cm" , das NMR-Spektrum zeigt die chemische Verschiebung in ppm und J zeigt die Kupplungskonstante in cps. Teile beziehen sich auf das Gewicht und Äquivalent bedeutet Moläquivalente des eingesetzten ß-Lactams. Die Aufarbeitung erfolgt gewöhnlich folgendermaßen: Das Reaktionsgemisch wird, erforderlichenfalls nach Zugabe eines Lösungsmittels, wie Wasser, Säure oder Dichlormethan,

und Abtrennung der organischen Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Konzentrieren erfolgt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird umkristallisiert, um gefällt oder abfiltriert. Erforderlichenfalls wird das Produkt durch Chromatographieren an Kieselgel gereinigt. Die physikalischen Konstanten des Produkts werden mit denen von Proben verglichen, die nach einem Alternatiwerfahren hergestellt worden sind.

Es werden folgende Abkürzungen verwendet: BH = Diphenylmethyl, Ph = Phenyl, PMB = p-Methoxybenzyl.

Beispiel 1 (Natriumsalz, Herstellung und Verwendung)

OCH₃ . OCH₃

R-¹CHCONH : ο _K, _, R* CHCONK I <- . NN.

h₂₃^_n A —-^ COORi

COOH r3 COONi Λ³

(1) Ci)

Eine Lösung von 1 g der Carbonsäure (1) in 5 ¹^l 0,5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird mit der Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen, entsalzt und in ein 10 ml fassendes Gefäß gegossen. Der Gefäßinhalt wird in üblicher Weise gefriergetrocknet. Es wird das entsprechende Natriumsalz (2) als Pulver erhalten.

Λ g des erhaltenen Natriumsalzes wird unter sterilen Bedingungen in- 4- 'ml sterilem Wasser gelöst und zweimal täglich intravenös einem Patienten gegeben, der an einer Staphylococcus aureus-Infektion leidet.

Es wird die Mindesthemmkonzentration des Natriumsalzes (2) nach der Standard-Methode der Japan Society of Chemotherapy bestimmt. Die MHK gegen Streptococcus pyogenes C-203 beträgt

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weniger als 10 /ug/ml und gegen Escherichia coli JC-2 weniger als 0,1 jug/ml.

Beispiel 2 Ester-Spaltung

OC

H₃

₃ R¹CHCONH: ο ΒΛCHCONH. i O

V Ϊ ^N · V^

COOH

ι V Ϊ ^N ·

_{H s N}

COOÄ4 r3 COOH ^

₍₂)

R²,H4«u_cH₂ C₆H₄OCH₃-P ,-CHPb₂

1) Eine Lösung von 1 !Teil des p-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylesters (1) in einem Gemisch von 0,3 bis 3 Teilen Dicnlormethan, 0,3 bis 3 Teilen Trifluoressigsäure und 0,5 bis 5 Teilen Anisol wird 10 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis +40⁰C gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen. Es wird die entsprechende freie Carbonsäure in eine?

Ausbeute von 70 bis 90$ d.Th. erhalten.

2) Eine Lösung von 1 Teil des Esters (1) in einem Gemisch aus 5 bis 9 Teilen Dichlormethan und 2 bis 8 Teilen Anisol wird mit 2 bis 4 Äquivalenten Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid bei -10 bis +1O⁰C versetzt und 1 bis 3 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die entsprechende freie Carbonsäure in einer Ausbeute von 80 bis 95$ d.Th. erhalten.

Beispiel 3 ^ Amidierung

^0CH3 COOB* *¹⁽7^HC0NHl__{o N}-N

C0OB.4 r3 U) .

1 Äquivalent einer 7ß-Amino-Verbindung (2) wird mit der entsprechenden Seitenkettensäure (3) oder deren reaktionsfähigem Derivat zum Amid (1) umgesetzt, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

1) In einem Gemisch aus Dichlormethan (10 Volumina), 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (1,1 Äquivalente), NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 Äquivalente), Pyridin (1,5 Äquivalente) und 1,1 Äquivalente Carbonsäure (3).

Das Gemisch wird 1 bis 6 Stunden bei O⁰C bis Raumtemperatur gerührt.

2) In einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Äthylacetat, 1,1 Äquivalenten Di-2-pyridyldisulfid, 1,1 Äquivalenten Triphenylphosphin und 1,1 Äquivalente Carbonsäure (3).

Das Gemisch wird 2 bis 6 Stunden bei 10 bis 50°C gerührt.

3) In einem"Gemisch von 3 Volumenteilen Dichlormethan,

4- Äquivalenten 1,3,5-Tripyridiniumtriazin-trichlorid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3). Das Gemisch wird 1 bis 5 Stunden bei -10 bis +10⁰C gerührt.

4) In einem Gemisch aus 30 Volumenteilen Tetrachlorkohlenstoff, 1,5 Äquivalenten 4—Methylmorpholin, 1,1 Äquivalenten Trisdiäthylaminophosphin und 1,1 Äquivalent en Carbonsäure (3). Das Gemisch wird 1 bis 5 Stunden bei -20 bis +10⁰C stehengelassen.

5) In einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Chloroform und 10 Volumenteilen Dimethoxyäthan, 1,5 Mol Triäthylamin und einem gemischten Anhydrid der Carbonsäure (3) und Isobutoxyameisensäure. Das Gemisch wird 30 Minuten bis 6 Stunden bei -5 bis +10⁰C gerührt.

³⁵ 6) In einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Äthylacetat, 10 Volumenteilen 1,2-Dichloräthan, 1,5 Äquivalenten

3A44360

4—Methylmorpholin und 1,1 Äquivalenten des symmetrischen Anhydrids der Carbonsäure (3)- Das Gemisch wird 10 Minuten bis 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

7) In einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten des gemischten Anhydrids der Carbonsäure (3) und Methansulfonsäure. Das Gemisch wird 1 bis 3 Stunden gerührt, wobei es von 0 C auf Raumtemperatur erwärmt wird.
10

8) In einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Äthylacetat,

1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten des gemischten Anhydrids aus Diäthylhydrogenphosphat und der Carbon*- säure (3). Das Gemisch wird 1 bis 5 Stunden bei 0 bis 10⁰C gerührt.

9) In einem Gemisch von 10 Volumenteilen Äthylacetat,

10 Volumenteilen Dichlormethan, 1 Äquivalent 4-Methylmorpholin und 1,1 Äquivalenten des gemischten Anhydrids der Carbonsäure (5) und Dichlorphosphorsäure. Das Gemisch wird 1 bis 3 Stunden bei O⁰C bis Raumtemperatur gerührt.

10) In einem Gemisch aus 1,5 Äquivalenten Lutidin, 10 Volumenteilen Dichlormethan und 1,1 bis 2 Äquivalenten des gemischten Anhydrids der Carbonsäure (3) und Monochlorphosphorsäuredimethylamid. Das Gemisch wird 1 bis A- Stunden bei 0 bis 30⁰C gerührt.

11) In einem Gemisch aus 5 Volumenteilen Dichlormethan,

1,5 Äquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid, 3 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten der Carbonsäure (3)· Das Gemisch wird 1 bis 5 Stunden bei 0 C bis Raumtemperatur gerührt.

12) In einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 1,2 Äquivalenten des Bromids von Diäthylhydrogenphosphat,

2,5 Äquivalenten 4-Methylmorpholin und 1,2 Äquivalenten der Carbonsäure (3). Das Gemisch wird 1 bis 3 Stunden bei O C bis Raumtemperatur gerührt.

15) Das Amin (2) mit einer Carboxylgruppe in der 4—Stellung des Cephem-Ringes wird in 10 Volumenteilen wäßriger Natriumbicarbonatiösung (2,5 Äquivalente) gelöst. Sodann werden 1,1 Äquivalente des Carbonsäurechlorids (3) eingetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten bis 2 Stunden bei -5°C bis Raumtemperatur stehengelassen.

14) Das Amin mit einer Carboxylgruppe in der 4—Stellung des Cephem-Ringes wird mit jeweils 1,2 Äquivalenten Trimethylsilylchlorid und Triethylamin behandelt und sodann mit 4· Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten des Carbonsäurechlorids (3) während 30 Minuten bis 2 Stunden bei -30⁰C umgesetzt. Sodann wird der erhaltene Silylester mit Säure hydrolysiert.

15) In einer Lösung von 4- Äquivalenten Picolin und 1,2 Äquivalenten des Carbonsäurechlorids (3) in 20 Volumenteilen Dichlormethan. Das Gemisch wird 30 Minuten bis 2 Stunden bei 0 bis -30 C gerührt.

16) In einem Gemisch aus 2 Volumenteilen Dimethylformamid, 10 Volumenteilen Äthylacetat, 1,1 Äquivalenten Triäthylamin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäurechlorid (3)· Das Gemisch

rührt.

misch wird 30 Minuten bis 3 Stunden bei 0 bis -20°C ge-

17) In einem Gemisch aus 30 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Cyanursäurechiorid, 4- Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3)· Das Gemisch wird 30 Minuten bis 2 Stunden bei -30 bis +10⁰C gerührt.

-²³" 344436Ö"

18) In einem Gemisch aus 3 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,5 Äquivalenten Triäthylamin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3)· Das Gemisch wird 20 Minuten bis 2 Stunden bei -10 bis +10⁰C gerührt.

19) Das Amin (2) wird mit Trimethylsilylchlorxd in Gegenwart eines Säureakzeptors behandelt. Danach wird das Produkt mit 1,5 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,2 Äquivalenten Carbonsäure (3) und 4 Äquivalenten Dimethylanilin in 5 Teilen Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird J>0 Minuten bis 2 Stunden bei O⁰C bis Raumtemperatur umgesetzt.

20) In einem Gemisch aus 8 Volumenteilen Dichlormethan, 1,5 Äquivalenten Thionylchlorid, 2,5 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3). Das Gemisch wird 1 bis 5 Stunden bei -30 bis O⁰C gerührt.

21) In einem Gemisch aus 3 Volumenteilen Chloroform,

1 Volumenteil Toluol, 2 Äquivalenten Picolin, 1 Äquivalent Oxalylchlorid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3)· Das Gemisch wird 10 Minuten bis 2 Stunden bei -50 bis +10⁰C gerührt.

22) In einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Dichlormethan, 3 Äquivalenten Pyridin, 3 Äquivalenten N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 3 Äquivalenten 1-Benzotriazolylester der Carbonsäure (3)· Das Gemisch wird 5 bis 30 Stunden bei 10 bis 50⁰C gerührt.

23) In einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Dichlormethan, 2,1 Äquivalenten 1—Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin und 2 Äquivalenten Carbonsäure (3)· Das Gemisch wird 1 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

24) In einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Dioxan und 2 Äquivalenten Phthalimidoylester der Carbonsäure (3). Das Gemisch wird 2 bis 8 Stunden bei 10 bis 50⁰C gerührt.

25) In einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Methylisobutylketon und 1,5 Äquivalenten Succinimidoylester der Carbonsäure (3). Das Gemisch wird 2 bis 9 Stunden bei 0 bis 4-0⁰C

gerührt.
5

26) In einem Gemisch aus 1,1 Äquivalenten Carbonyldiimidasol, 10 Volumenteilen Tetrahydrofuran, 5 Volumenteilen Dimethylacetamid und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3). Das Gemisch wird 1 bis 5 Stunden bei O⁰C bis Raumtemperatur gerührt.

27) In einem Gemisch aus 5 Volumenteilen Dimethylformamid, 1,3 Äquivalenten Dimethylanilin, Carbonsäure (3) und dem Vilsmeyer-Reagens als 1,1 Äquivalenten Dimethylformamid.

Das Gemisch.wird 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

28) In einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Dichlormethan, 5 Volumenteilen Dimethylformamid, 1,1 Äquivalenten N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,2 Äquivalenten Picolin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure (3). Das Gemisch wird 2 bis 24-Stunden erhitzt.

Beispiel 4 (Methoxylierung)

ι Η

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COO R.4 Ra'

(1) C2)

Eine Lösung von 1 Teil 7Ä--Ämido-3-substituiertem-methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4~carbonsäure-Derivat (1) in 10 Teilen Dichlormethan wird mit 1,1 Äquivalenten tert.-Butyl hypochlorit versetzt. Nach 3stündigem Stehen bei -20 C wird das Gemisch mit einer Lösung von 1,2 Äquivalenten Lithiummethoxid in Methanol versetzt und 30 Minuten umge-

setzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan verdünnt. Sodann wird die Dichlormethan-Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das entsprechende 7ß-Amido-7 c*. -methoxy-3-substituierte-methyl-1-dethia-1-oxa-3~cephem-4·- carbonsäure-Derivat (2) in einer Ausbeute von A-O bis 85% d.Th. erhalten.

Beispiel5 (Einführung des Tetrazolylthio-Restes in die 3-Stellung)

OCH₃ ^0CH3

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1) Eine Lösung von 1 Teil der 3-Chlormethyl-Verbindung (1), Λ ,2 Äquivalente des Natriumsalzes der Tetrazolylthio-Verbindung, eine Spur Tetrabutylammoniumbromid in 1Ö bis 20 Teilen Dichlormethan und 1 bis 5 Teile Wasser wird 30 Minuten bis 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die entsprechende Tetraaolylthio-

Verbindung (2) erhalten. Ausbeute 80 bis 905» d.Th. 25

2) Eine Lösung von Λ Teil der 3-Chlormethyl-Verbindung (1) und 1,2 Äquivalenten des Natriumsalzes der Tetrazolylthio-Verbindung in 3 bis 5 Teilen Dimethylformamid Wird 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt. Danach wird die Lösung in WaS^ ser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das entsprechende Produkt (2) erhal-¹ ten. Ausbeute 80 bis 90# d.Th.

L J

Beispiel6

(Pharmakologisch verträgliche Ester)

3U4360

OCH N-N JL¹CHCONH; ><_N

Cl) COO(Na₁K.) fc³ (2) COO S.4

a * β- CH₂ ο co c (CH₃ }₃

1) Eine Lösung von 1 mMol des Kaliumsalzes der Carbonsäure (1) in 2 bis 5 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 1 bis 2 Äquivalenten Pivalinsäurejodmethylester versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten bis 2 Stunden gerührt, sodann mit Äthylacetat verdünnt, mit Eiswasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wird der Pivaloyloxymethylester (2) erhalten.

2) Das vorstehend verwendete Kaliumsalz wird durch das Natriumsalz ersetzt. Die Reaktionsbedingungen sind gleich.

Es wird das gleiche Produkt erhalten.

3) 25Ο mg des erhaltenen Pivaloyloxymethylesters (2), I50 mg Maisstärke und 5 nig Magnesiumstearat werden miteinander vermischt, granuliert und in Kapseln abgefüllt. Die Kapseln (1 bis 3 Kapseln) werden dreimal täglich oral einem Patienten gegeben, der eine Staphylococcus aureus-Infektion hat.

Beispiel 7 (Abspaltung»der Schutzgruppe)

OCH₃ Rl CHCONHj_^ _N__M

CH_ZO COOCm₂

-27- 3U436CT

1) 1 Teil Benzyloxyformylester (1), 0,3 bis 3 Teile Trifluoressigsäure und 0,5 bis 5 Teile Anisol in 0,3 bis 3 Teilen Dichlormethan werden 10 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis +A-O⁰C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft.

Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen. Es wird der entsprechende Alkohol (2) in 70 bis 90prozentiger Ausbeute erhalten.

2) 1 Teil der genannten Ausgangsverbindung (1) in einem Gemisch aus 5 bis 9 Teilen Dichlormethan und 2 bis 8 Teilen Anisol wird mit 2 bis 4- Äquivalenten Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid versetzt und 1 bis 3 Stunden umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird der entsprechende Alkohol (2) in 80 bis 90prozentiger Ausbeute

¹⁵ erhalten.

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Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung
Nr.

-<f~V

OH

>-OH

R.2

PMQ

PMa

CH₂CH₂OCO PhCH₂O

1 R ν

CHCI₃ 3 3 5 0 17UU, 17 20

16 12

CH C 1 ₃ 3 5 1) 6 3 405 3 3 3 0 1 7 Il Ü

17 5 0 17 20 1 Ü 14 15 13

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5.0 7 ( » ,1H) ü.U 7 C^br . 411) 0.7 U C A₂H₂, Λ -

7.2 7 (A₂H₂, I» -IU 3 (m, HO CDCi₃ :

3.4 5 ( · , 311) 3.7 0( » . 3H) 3.0 3~4.5 2 (m , ϋΠ) 4.<J3( » ,Ul)

5.0 5 ( · , 2U) CDCl y :

3.4 3 , 3.4 7 ( 2Xi ,3»!) 3.7 3 ( » , 311)

4.1 3 ( i . 211)

4.3 0 ( br ι , GH)

4.5 0 , 4.5 2 ( 2Χ« , Ul) 4.1)7 ( » , 111) 5.07 ( · , 411) (U 1—0.00 ('» . 2011)

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CM

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Verbindung; Nr.

PMB

Tabelle I (Fortsetzung)

IR ν ( cm

CH₂CH₂OH

1 0 7 U
1 202

NMR δ ( ppm )

3.3 3 , 3.4 2 ( 2 κ » , 3M

3.4 2 ( t , J «711» , 4.24 ( · , 211) 4.5GC It ,211) 4.6 1 ( t , J -=711» ,2 4.UU , 4.Ö (1(2Xi ,111) 5.Ü3 , 5.Ü ti ( 2 x « ,1H) 6.55 («1 , J ·=ϋ11» , Ul) 6.62(<1 , J «311» , 111) .7.7H (du , J~3llx , J-IlUt , ill)

CDCI

3 '

3.4 7 ( br ι , 3U) 3.7 Ü C » , 31») 3.74 C * ,311) 3.U0~3.y l(i", 211) 4.05—4.2« (J» , 411) 4.4 2(1>ι· « ,211) 4.83( « , HU 4.« U ( ι ,211)

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in

Verbindung Nr.

Tabelle I (Fortsetzung)

Tl

CH₀CH₉OH

CH₀CtI₉OH

1 R

KBr :

a a ü ü

1 7 G Γι 1 Ü7 5

1GÜ2 IGUU

NUJol: 3 4 5 ü 3 2<J U 1 7 U ü

NMR.¹ J C ppm)

3.7 U ( > ,3H) Mti ( ^l .Jf= 7.5111 , 211) 4.24 (· , 211)

4.5 1(« , 2H) I

4.7 ϋ , 4.8 2 « ( 2Xi , IH) 4.03 (» , 2Π) G.00 ( « , 2Π) 5.1 IH » , 2H) (i.ü~7.G 2 (π» , 2 3H) D₂O(TMS ext·, ro Γ. ) :

3.1)2 , 3.0 7 C2X * , 311) 4.4a ( ^ι .J=³SlI¹ , 211) 4.97 (»ι, 411) 5.5U(i , 111) 7.5 0 C Ί . J =411 r , ill) Ü.6 0 (m, 211)

CD₃COCD₃ : ι

3.37 , 3.47 ( 2Χ » , 3Π) 3.D7 ( t ,J =5Η* , 211) 4.3Ü ( » , 211)

ro co

C-OJ §}

OJ CD O

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cn

Claims (8)

1. VOSSIUS-VOSSIUS-TAUCHNER - H E UNEMAN IM· RAUH

   SI Ε B ERT STR AS SE ·+ - 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474Ο75 CABLE: B ENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D

   u.Z.: T 456 (Vo/H) Q 5 Q₃₇

   Case: F 4933-TW

   SEIONOGI & CO., LTD. Osaka, Japan

   "Malonyloxacephemcarbonsäure-Derivate" Priorität: 7.12.1983, Japan, Nr. 232037/83

   Patentansprüche

   ϊ- i.jMalonyloxacephemcarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

   OCH,

   COOB.⁴

   COOß.² O

   in der R einen Alkylrest, eine gegebenenfalls geschützte

   2 4 Hydroxyaryl- oder Thienylgruppe, E und E jeweils ein

   Wasserstoffatom, ein Leichtmetall-Kation oder eine Carboxyl -Schutzgruppe und Ή/ eine gegebenenfalls geschützte 30 Hydroxyalkyl-, Carbamoylalkyl-, Malkylaminoalkyl- oder Sulfamoylalkylgruppe bedeuten.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine Hydroxyphenyl-, geschützte Hydroxyphenyl- oder Thienylgruppe ³⁵ ist.

   34U36D
3. 3· Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine Hydroxyphenyl-, p-Tetrahydropyranyloxyphenyl-, p-(p-Methoxybenzyloxy)-phenyl-, (2- oder 3-)-I"luor-4--hydroxyphenyl-, (2- oder 3-)-Fluor-4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl- oder 3-Thienylgruppe

   5 ist.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R und R jeweils Wasserst off atome, Alkalimetall-Kationen, Pivaloyloxymethyl-, p-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylgruppen sind.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch Λ , wobei R^ ein gegebenenfalls geschützter Hydroxyalkyl- oder Carbamoylalkylrest ist.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei-R^ eine Hydroxyäthyl-,

   2-03enzyloxycarbonyloxy)-äthyl-, Carbamoylmethyl-, Carbamoyläthyl-, Dimethylaminoäthyl- oder Sulfamoyläthylgruppe ist.
7. 7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Malonyloxacephemcarbonsäure-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
8. 8. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.

   L J