DE3639542C2

DE3639542C2 - Carbamoyloxymethylalkylcarbapenem-Verbindungen

Info

Publication number: DE3639542C2
Application number: DE3639542A
Authority: DE
Inventors: Shoichiro Uyeo
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1985-11-19
Filing date: 1986-11-20
Publication date: 1995-07-13
Anticipated expiration: 2006-11-21
Also published as: CA1283416C; GB8627656D0; KR870004984A; GB2183236B; DE3639542A1; IT8667861A0; JPS62201889A; FR2590256B1; GB2183236A; AU6534786A; BE905784A; IT1195842B; FR2590256A1; CH671580A5

Description

Die Erfindung betrifft neue, zur Bekämpfung gram-positiver und gram-negativer Bakterien geeignete Derivate der 6-Hy droxyethyl-2-carbamoyloxymethyl-1-methyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure, sowie deren Herstellung und Anwendung.

Nach der Entdeckung des Thienamycins wurde die Entwicklung stark antibakteriell wirkender Carbapenem-Verbindungen in tensiv vorangetrieben. Neuerdings hat man versucht, einen Alkylrest in der 1-Stellung einzuführen (vgl. z. B. EP-PSen 5889, 10316, 30032, 54917 und 60077 sowie US-PSen 4 262 010 und 4 262 009).

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Carbamoyl oxymethylalkylcarbapenem-Verbindungen mit hoher antibakteriel ler Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen sowie ihre Anwendung zur Be kämpfung von Bakterien. Diese Aufgabe wird durch die Erfin dung gelöst.

Erfindungsgemäß wurde in die 2-Stellung der 1-Alkylcarbapenem- Verbindungen anstelle einer Gruppe mit Heteroatom eine Carba moyloxymethylgruppe eingeführt. Hierbei wurde überraschend ge funden, daß die erhaltenen Verbindungen eine stärkere anti bakterielle Wirkung gegen resistente Staphylococcen und Escherichia coli haben als die Verbindung I mipenem. Weiter hin wurde gefunden, daß die Sekretionsrate im Urin nach intra venöser Verabreichung fast doppelt so groß ist wie bei typi schen Penem- oder Carbapenem-Verbindungen (z. B. Imipenem, 6-(1-Hydroxyethyl)-2-carbamoyloxymethyl-pen-2-em-3-carbon säure und 6-(1-Hydroxyethyl)-1-methyl-2-thiadiazolylthio methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine For mel I

in der
R⁴ eine salz- oder esterbildende Gruppe darstellt.

Die salzbildende Gruppe R⁴ ist vorzugsweise von der Art, wie sie in der Penicillin- oder Cephalosporin-Chemie verwendet wird. Es werden pharmakologisch verträgliche Ionen der Gruppe I bis III bzw. Periode 2 bis 4 des Periodensystems verwendet. Vorzugsweise kann sie aus einem Leichtmetallkation (z. B. einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, einem Erdalkalimetall, wie Magnesium oder Calcium, Aluminium oder ähnlichem) bestehen. Salze von Alkylaminen mit 1 bis 12 Koh lenstoffatomen (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Methyl morpholin) oder von aromatischen Basen mit 4 bis 9 Kohlen stoffatomen (z. B. Pyridin, Collidin, Picolin, Chinolin, Di methylanilin) werden im Rahmen der Synthese verwendet.

Die esterbildende Gruppe R⁴ ist von der Art, wie sie in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie zum Schutz der Carboxyl gruppe verwendet wird und die ohne nachteilige Wirkung auf andere Molekülteile eingeführt und entfernt werden kann. Sie hat vorzugsweise 2 bis 19 Kohlenstoffatome und ist u. a. z. B. ein gegebenenfalls substituierter Alkylester mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Methyl-, Methoxy methyl-, Ethyl-, Ethoxymethyl-, Jodethyl-, Propypl-, Isopropyl-, Ethoxyethyl-, Methylthioethyl-, Methansulfonyethyl-, Butyl-, Isobutyl-, Trichlorethyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppe), ein Alkenylester mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Vinyl-, Propenyl-, Allyl- oder Prenyl-Gruppe), ein Aralkylester mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxy benzyl-, Ethoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Diphenyl methyl-, Phenethyl-, Trityl-, Di-tert.-butylhydroxybenzyl-, Phthalidyl- oder Phenacylgruppe), ein Arylester mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Phenyl-, Tolyl-, Diisopropylphenyl-, Xylyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlor phenyl- oder Indanylgruppe), ein Ester mit einer N-Hydroxy aminoverbindung mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit Resten der Gruppe Acetonoxim, Acetophenonoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysuccimimid oder N-Hydroxyphthalimid), ein Silylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- oder Dimethylmethoxysilylgruppe), ein Stannylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Trimethylstannylester). Die Gruppe R⁴ kann weitere Substituenten tragen. Diese Gruppe fehlt in den erfindungsgemäßen Endprodukten. Ihre Struktur spielt keine Rolle, solange sie nur die Carboxylgruppe wäh rend der Synthese schützt. So kann sie durch eine große An zahl äquivalenter Gruppierungen ersetzt werden, z. B. durch Amide oder Säureanhydride auf der Basis von Kohlensäure oder Carbonsäuren.

Die esterbildende Gruppe R⁴ kann vorzugsweise eine sogenann te pharmakologisch geeignete Estergruppe sein. Sie ist u. a. eine oral oder parenteral verträgliche und verfügbare Ester gruppe mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Ester mit 1-ständige Sauerstoffunktionen tragenden Alkylresten mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. ein unverzweigter, verzweig ter, cyclischer oder teilweise cyclischer Alkanoyloxyalkyl rest, wie die Acetoxymethyl-, Acetoxyethyl-, Propionyloxy methyl-, Pivaloyloxymethyl-, Pivaloyloxyethyl-, Cyclohexan acetoxyethyl oder Cyclohexancarbonyloxycyclohexylmethyl- Gruppe), ein Alkoxycarbonyloxyalkylrest mit 3 bis 15 Kohlen stoffatomen (z. B. die Ethoxycarbonyloxyethyl-, Isopropoxycarb onyloxyethyl-, Isopropoxycarbonyloxypropyl-, tert.-Butoxy carbonyloxyethyl-, Isopentyloxycarbonyloxypropyl-, Cyclo hexyloxycarbonyloxyethyl-, Cyclohexylmethoxycarbonyloxy ethyl- oder Bornyloxycarbonyloxyisopropyl-Gruppe), ein Alk oxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. die Methoxy methylgruppe), ein 2-Oxacycloalkylrest mit 4 bis 8 Kohlen stoffatomen (z. B. die Tetrahydrofuranyl- und Tetrahydro pyranylgruppe), ein Aralkylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoffato men (z. B. die Phenacyl- und Phthalidylgruppe), ein Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. die Phenyl-, Xylyl- und Indanylgruppe), ein Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffato men (z. B. die Allyl- und 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl- methylgruppe) oder eine ähnliche gegebenenfalls zusätzlich substituierte Estergruppierung.

In der vorstehend genannten Definition bezieht sich die Zahl der Kohlenstoffatome jeweils auf den Substituenten.

In bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist R⁴ die Pivaloyloxymethylgruppe.

Es handelt sich dabei um die Verbindungen (1S,5R,6S)-6-[(1R)- 1-Hydroxyethyl]-2-carbamoyloxymethyl-1-methyl-1-carbapen-2- em-3-carbonsäure, und deren Natriumsalz bzw. deren Pivaloyloxymethylester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegen aerobe gram-positive Bakterien, wie Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Strepto coccus pyogenes, Streptococcus viridaris und Streptococcus faecalis, und gegen gram-negative Bakterien, wie Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica, sowie gegen anaerobe Bakterien, wie Clostridium difficile, Clostridium novyi, Eubacterium cylindro ides, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Propioni bacterium spp. und Veilloriella parvula.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer freien Säuren oder ihrer Salze mit Leichtmetallen (d. h. R⁴ ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom) intravenös, intramuskulär oder subkutan, z. B. als Lösung oder Suspen sion oder oral verabreichen, bei Bedarf im Gemisch mit einem Exzipiens (z. B. einem Lösungsvermittler, einem Stabili sator oder einem Emulgator). Pharmakologisch geeignete Ester können intravenös, intramuskulär, subkutan oder oral verabreicht werden, z. B. als Kapsel, Trockensirup, Emul sion, Pulver, Lösung, Suspension, Tablette oder Pastille oder lokal angewendet werden, z. B. als Arzneimittel für Ohren, Nase oder Augen, als Salbe, Injektionspräparat, als brei artige Zubereitung, in versprühter Form oder als Supposi torium.

Eine mit einer Schutzgruppe versehene Verbindung der allge meinen Formel I eignet sich als Ausgangsmaterial zur Her stellung anderer antibakterieller Stoffe, wie auch zur Er mittlung der Bakteriensensibilität.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Behand lung und Verhütung bakterieller Infektionen im Human- oder Veterinärbe reich eingesetzt werden, z. B. bei Abszessen, Bronchitis, Dermatitis, Ohrinfektionen, Empyemen, Enteritis, Gastro enteritis, Nasopharyngitis, Osteomyelitis, Pneumonitis, Pneumonia, Pustulosis, Pyelonephritis, Infektionen der At mungswege, Rhinitis, Septicemie, Tonsillitis, Ulceration, Infektion der Harnwege sowie Wundinfektionen und Infektionen des Weichgewebes. Hierbei wird eine wirksame Menge der ge nannten Verbindung nach Formel I verabreicht unter Anwendung von im Humanbereich typischen Tagesdosen von 0,1 bis 6 g (als Injektion), 0,4 bis 4 g (oral), oder 0,01 bis 10 mg (lokale Anwendung). Bei Bedarf wird die Verbindung zusam men mit üblichen Zusätzen, Synergisten (z. B. Cilastatin, Beta-Lactamaseinhibitoren oder anderen antibakteriellen Mitteln), oder ähnlichen formuliert.

Erfindungsgemäß werden auch antibakterielle pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I in enteraler oder parenteraler Dosierungs form, als Einzelverbindung oder im Gemisch mit einem Träger oder einem Synergisten enthalten. Die Zusammensetzung kann 0,01 bis 99% der Verbindung nach Formel I gelöst, disper giert oder suspendiert in einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoff enthalten.

Die Zusammensetzung kann in Form eines festen Präparats vor liegen, z. B. als Kapsel, Trockensirup. Granulat gefrierge trocknetes Material, Pellet, Pille, Pulver, Suppositorium, Pastille oder Tablette , oder als flüssiges Präparat, z. B. als Dispersion, Elixier, Emulsion, Inhalations- oder Injek tionspräparat, Salbe, Suspension, Sirup oder Lösung.

In Form von Kapseln, Granulaten oder Tabletten kann die Zu sammensetzung mit einem Überzug versehen sein. Sie kann als Einheitsdosis zubereitet sein.

Der Trägerstoff soll pharmakologisch verträglich sein. Typi sche Beispiele für solche Trägerstoffe sind unter anderem im Falle fester Präparate: Bindemittel, wie Acacia, Carboxy methylcellulose, Gelatine, Glukose, Polyvinylpyrrolidon Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Sirup, Traganth, Quellmittel, wie Bentonit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Glycin, Kao lin, Lactose, Polycarboxymethylen, Salz, Sorbit, Stärke, Zuc ker oder Talcum, Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke oder Saccharose, Sprengmittel wie Agar, Magnesiumcarbonat, Natriumlaurylsulfat oder Stärke, Gleitmittel wie Borsäure, Kakaobutter, Magnesiumstearat, Paraffin, Polyethylenglykol, Kieselsäure, Natriumbenzoat, Stearinsäure oder Talcum, und Befeuchtungsmittel wie Hy droxypropylcellulose. Für Lösungen werden Lösungsmittel wie Ethanol, Pufferlösungen, Ölsäuremethylester, Erdnußöl, Sesam öl oder Wasser, Emulgatoren wie Acacia, Lecithin, Sorbitan monooleat, Suspensionshilfen wie Aluminiumstearat in Gel form, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, hydrierte Fette, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Sorbit oder Zuckersirup, Pufferlösungen, Dispersionsmittel und Löslich keitsverbesserer, verwendet. Für beide Typen von Präparaten kommen Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl- oder Ethyl-p- hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, Absorptionshilfen (z. B. Glycerinmono- oder di-octancarbonsäureester), Antioxidan tien, aromatisierende Stoffe, Analgetika, eßbare Farbstoffe und Stabilisatoren zur Verwendung.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in üblicher Weise hergestellt werden.

Im folgenden wird die Herstellung der Verbindungen der allge meinen Formel I erläutert.

1. Herstellung der Alkylcarbaminsäureester

R⁴ hat die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

(1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-2-hydroxymethyl-1-methyl- 1-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder deren Derivat (II) werden in üblicher Weise mit einem Reagens zur Einführung der Carb amoylgruppe der Formel HNHCO-Hal oder HNCO (Hal bedeutet Halogen) zur Verbindung I umgesetzt.

Das Reagens zur Einführung der Carbamoylgruppe ist hierbei bekannt und üblich, z. B. ein am Stickstoffatom geschütztes Carbamoylhalogenid, ein Cyanat, Isocyanat, Alkylisocyanid oder Alkylcarbamoylhalogenid. Das Reagens kann in üblicher Weise eingesetzt werden, z. B. in Gegenwart eines Hilfsstof fes, z. B. eines Säureacceptors, wie einer aromatischen Base oder eines tertiären Amins, einer Lewissäure, wie z. B. Alu miniumchlorid oder Bis-(trialkylstannyl)-oxid. Die Umset zung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Temperatu ren von 0°C bis 50°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.

2. Salzbildung

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R⁴ ein Was serstoffatom bedeutet, ist zur Salzbildung (gemäß Formel I, wobei R⁴ eine salzbildende Gruppe darstellt) mit einer Base oder mit dem Salz einer schwach sauren Carbonsäure auf dem Weg über einen Ionenaustausch befähigt. Die Verfahrensweise kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Neutra lisation der freien Säure mit einer Base, z. B. einem Leicht metallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarboriat, oder durch Behandlung mit einem Leichtmetallsalz einer niederen Carbon säure, z. B. mit Natriumacetat, Natriumlactat oder Natrium salz der 2-Ethylhexancarbonsäure, in einem polaren organi schen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Keton oder Ester, und anschließender Ausfällung des gebildeten Salzes mit einem Lösungsmittel. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1 bis 10 Minuten bei Temperaturen unter 50°C, jedoch sind längere Reaktionszeiten zulässig, solange keine nennens werten Nebenreaktionen auftreten.

3. Veresterung

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R⁴ ein Was serstoffatom oder die entsprechende salzbildende Gruppe be deutet, kann in an sich bekannter Weise mit einem Vereste rungsmittel der allgemeinen Formel R⁴-Hal (wobei R⁴ die esterbildende Gruppe und Hal ein Halogenatom ist) in Gegen wart eines Säureacceptors oder mit der entsprechenden Diazo verbindung in einem inerten Lösungsmittel zum entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I wie folgt umgesetzt werden:

a) Umsetzung eines Halogenids, Sulfonates oder eines ähnli chen Derivats der esterbildenden Gruppe mit einem Alkali metallsalz der entsprechenden Carbonsäure bei -50°C bis +50°C;
b) Umsetzung des esterbildenden Alkohols mit der Carbonsäure oder deren reaktionsfreudigem Derivat in Gegenwart eines Kondensationsmittels, oder
c) Umsetzung der Diazoverbindung der esterbildenden Gruppe mit der entsprechenden Carbonsäure bei 0°C bis 50°C.

Ein bevorzugtes Verfahren ist die Veresterung zum "pharmako logisch verträglichen Ester" (I) der (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxy ethyl]-2-carbamoyloxymethyl-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-car bonsäure

(R⁴ hat die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung). Die entsprechende (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]- 2-hydroxymethyl-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure (IV) oder deren Salz wird mit einem Veresterungsreagens der all gemeinen Formel R⁴-Hal umgesetzt, wobei Hal ein Halogenatom und R⁴ eine pharmakologisch verträgliche Estergruppe dar stellt.

4. Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Carboxyl- Schutzgruppe R⁴ wird in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel unter Abspaltung der Schutzgruppe in die Carbonsäure der allgemeinen Formel I z. B. wie folgt überführt:

a) Eine besonders reaktionsfähige Estergruppe als Carboxyl- Schutzgruppe kann abgespalten werden durch Einwirkung einer Säure, einer Base, einer Pufferlösung oder eines Ionenaustauschharzes, in einem wäßrigen Lösungsmittel. Einige unge nügend reaktionsfähige Gruppen können auf übliche Weise aktiviert werden, um dann leicht abgespalten zu werden, z. B. die Trichlorethylestergruppe durch Einwirkung von Metall und Säure, die p-Nitrobenzylestergruppe durch Hydrierung, durch Dithionat, oder durch Einwirkung von Metall und Säure, sowie die Phenacylestergruppe durch Be strahlung;
b) eine Aralkylestergruppe als Carboxyl-Schutzgruppe kann durch übliche Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin oder Nickel, abgespalten werden;
c) tert.-Alkylester, 2-Alkenylester-, Aralkylester-, Sulfo nylethylester- oder ähnliche Carboxyl-Schutzgruppen kön nen abgespalten werden durch Behandlung z. B. mit einer Mineralsäure, einer Lewis-Säure (wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid), einer Sulfonsäure (wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluor methansulfonsäure), mit starken Carbonsäuren (wie Tri fluoressigsäure) oder ähnlichen, gegebenenfalls in Ge genwart eines kationenbindenden Stoffes (wie Anisol, Thio phenol);
d) ein 2-Alkenylester als Carboxyl-Schutzgruppe kann abge spalten werden durch Einwirkung eines Triarylphosphin- Palladium-Komplexes;
e) Phenacylester-, 2-Alkenylester-, Hydroxyaralkylester- oder ähnliche Carboxyl-Schutzgruppen können durch Behand lung mit einer Base oder einem nucleophilen Reagens ab gespalten werden.

5. Abspaltung der Hydroxyl-Schutzgruppe

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Trialkyl silylrest R¹ kann mit einer Säure in die entsprechende 6- (1-Hydroxyethyl)-2-carbamoyloxymethyl-1-methyl-1-carbapen-2- em-3-carbonsäure oder deren Derivat (III) in folgender Weise überführt werden (R¹ bedeutet den Trialkylsilylrest und R⁴ hat die vorstehend angegebene Bedeutung):

Bei der Säure kann es sich um eine Mineralsäure oder um Tri fluormethansulfonsäure handeln.

6. Ausgangsstoffe

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren, näm lich (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-2-hydroxymethyl-1- methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder deren Derivate (II) können z. B. aus (3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxy ethyl]-4-acetoxy-2-azetidinon nach folgenden Verfahrens schritten hergestellt werden (vgl. W.J. Leanza et al.: Tetrahedron, Bd. 39 (1983), Seite 2505):
1) Einführung der Kette mit 3 C-Atomen erfolgt durch Ein wirkung von Triphenylcrotylzinn und Bortrifluorid in Di chlormethan bei Raumtemperatur, wobei (3S,4R)-3-[(1R)-1-t- Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-(1-buten-3-yl)-2-azetidinon erhalten wird.
2) Epoxydierung mit m-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur ergibt das (3S,4R)-3-[(4R)-1-t-Butyl dimethylsilyloxyethyl]-4-(1,2-epoxy-3-butyl)-2-azetidinon.
3) Epoxidspaltung mit Bortrifluoridätherat in einem Gemisch von Dichlormethan und Essigsäure bei 0°C während 2 Stunden ergibt (3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4- (1-acetoxy-2-hydroxy-3-butyl)-2-azetidinon.
4) Die Oxidation liefert durch einstündige Einwirkung von Dimethylsulfoxid, Trifluoressigsäureanhydrid und Triethyl amin in Dichlormethan bei -78°C das (3S,4R)-3-[(1R)-1-t- Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-(1-acetoxy-2-oxo-3-butyl)-2- azetidinon.
5) Die Einführung der Glyoxylsäureestergruppe durch Umsetzung mit Glyoxylsäure-p-methoxybenzylester und Triethylamin in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur führt zu (3S,4R)-3-[(1R)- 1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3- butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxy-carbonyl-1-hydroxymethyl)-2- azetidinon.
6) Chlorierung mit Thionylchlorid und 2,6-Lutidin in Tetra hydrofuran bei -60°C während 90 Minuten ergibt (3S,4R)-3- [(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo- 3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-chlormethyl)- 2-azetidinon.
7) Ylidbildung durch Umsetzung mit Triphenylphosphin und 2,6- Lutidin in Dioxan bei Raumtemperatur führt zum (3S,4R)-3- [(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy- 2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenyl phosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon.
8) Hydrolyse der Acetoxygruppe durch einstündige Umsetzung mit Natriummethylat in Methanol bei 0°C ergibt (3S,4R)-3- [(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(3R)-1-hydroxy-2- oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenyl phosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon.
9) Die Hydrolyse der Silylgruppe mit konzentrierter Chlorwas serstoffsäure in Acetonitril bei 0°C während 2 Stunden ergibt (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3- butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphora nylidenmethyl)-2-azetidinon.
10) Der Ringschluß durch 90minütiges Erhitzen in Toluol bei 90°C führt zum (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl- 2-hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxy benzylester.

Ein anderer Weg schließt, ausgehend vom Produkt der vorste hend angegebenen Stufe 7) folgende Verfahrensschritte ein:
11) 3-stündige Hydrolyse der Silylgruppe mit Salzsäure in Acetonitril bei 0°C ergibt (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- [(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbo nyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon, und
12) Ringschluß durch 90minütiges Erhitzen in Toluol bei 95°C ergibt (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2- acetoxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzyl ester.

Auf anderem Wege wird 13) das Produkt der vorstehenden Stufe 7) durch Hydrolyse der Silylgruppe durch 2stündige Behand lung mit konzentrierter Salzsäure in Acetonitril bei 0°C in das (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo- 3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphospho ranylidenmethyl)-2-azetidinon überführt.
14) Die Einführung der Trimethylsilylgruppe mittels Trimethyl silylchlorid und Triethylamin in Dichlormethan während 30 Mi nuten bei 0°C ergibt (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyethyl]- 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxy carbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl]-2-azetidinon.
15) Hydrolyse der Acetoxygruppe mit Natriummethylat in Metha nol bei -20°C führt zu (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxy ethyl]-4-(1-hydroxy-2-oxo-3-butyl)-2-azetidinon, und
16) Ringschluß und Hydrolyse der Silylgruppe durch 2stündi ges Erhitzen in Toluol bei 96°C führt zu (1S,5R,6S)-6-[(1R)- 1-Trimethylsilyloxyethyl]-1-methyl-2-hydroxymethyl-1-carba pen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester und anschließende Behandlung mit Salzsäure und Aufarbeitung führt schließlich zum (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-hydroxy methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester.

7. Reaktionsbedingungen

Die genannten Syntheseschritte gemäß Ziff. 1 bis 6 werden gewöhnlich bei -70°C bis 100°C, insbesondere bei -30°C bis 50°C während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 30 Stun den durchgeführt. Vorzugsweise erfolgen sie unter Wasseraus schluß in einem Lösungsmittel. Andere übliche Reaktionsbedin gungen sind ebenso anwendbar.

Das Lösungsmittel zur Durchführung der Umsetzung kann ein Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol oder Xylol, ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlor methan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Tri chlorethan oder Chlorbenzol, ein Ether, wie Diethylether, Methylisobutylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Cyclohexanon, ein Ester, wie Ethylacetat, Isobutylacetat oder Methylbenzoat, ein Amid, wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, eine Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, eine organische Base, wie Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin, ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzylalkohol, oder Wasser, oder deren Gemische sein.

8. Aufarbeitung der Reaktionsgemische

Die erfindungsgemäßen Produkte können aus dem Reaktionsgemisch erhalten wer den nach Entfernung von Verunreinigungen (z. B. nicht umge setzter Ausgangsstoff, Nebenprodukte, Lösungsmittel) durch übliche Methoden (z. B. Extraktion, Eindampfen, Waschen, Konzentrieren, Ausfällen, Filtrieren, Trocknen). Sie werden durch übliche Aufarbeitungsmethoden isoliert (z. B. durch Adsorption, Elution, Destillation, Ausfällung, Abtrennung, Chromatographie).

9. Beispiele

Die folgenden Beispiele beschreiben Ausführungsformen der Erfindung. Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in Tabellen aufgeführt, wobei die Spalte"IR"Wellenlängenzahlen in cm^-1 und die Spalte "NMR"δ-Werte (Chemical shift) im ppm- Maßstab und J-Werte (Kupplungskonstante) in Hz-Werten zeigt.

Abkürzungen:
Ac = Acetyl: Bu = Butyl; ExNo. = Beispiel No.: Me = Methyl: nd = nicht bestimmt: Ph = Phenyl: PMB = p-Methoxybenzyl: POM = Pivaloyloxymethyl: Prep No. = Präparat-No.: t-= tert.-: und TMS = Trimethylsilan.

1) Einführung der Kette mit 3 C-Atomen

Eine Lösung von 9,1 g (32 mMol) (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyl dimethylsilyloxyethyl]-4-acetoxy-2-azetidinon (hergestellt nach dem Verfahren von W. J. Leanza et al, Tetrahedron, Bd. 39, Seite 2505,(1983)), 16,7 g Triphenyl-(crotyl-) zinn und 5,2 ml Bortrifluoridetherat in 100 ml Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge misch wird abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter wäßri ger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol/Ethylacetat 4 : 1 ge reinigt. Es wird das (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyl-dimethylsilyl oxyethyl)-4-(1-buten-3-yl)-2-azetidinon (amorph, 7,8 g, Ge misch der Isomeren bezüglich der 3-Stellung der Seitenkette in 4-Stellung des Azetidinonrings im Verhältnis 1 : 1) er halten.

2) Epoxydierung

Eine Lösung von 13,5 g des in 1) erhaltenen Isomerenge misches von (3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]- 4-(1-buten-3-yl)-2-azetidinon und 20,5 g m-Chlorperbenzoe säure in 100 ml Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtempe ratur gerührt. Das Produkt wird auf übliche Weise isoliert. Man erhält 14 g eines Isomerengemisches von (3S,4R)-3-[(4R)- 1-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl3-4-(1,2-epoxy-3-butyl)-2- azetidinon.

3) Epoxidspaltung

Eine Lösung von 14 g eines Isomerengemisches vom (3S,4R)-3- [(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-(1,2-epoxy-3-butyl)- 2-azetidinon und 5,98 ml Bortrifluoridetherat in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 50 ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewa schen, die organische Schicht isoliert und unter verminder tem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromato graphie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat 1 : 1 gereinigt. Es wird das (3S,4R)- 3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-(1-acetoxy-2-hydro xy-3-butyl)-2-azetidinon (10 g als Isomerengemisch) erhalten.

4) Oxidation

Eine Lösung von 6,2 g (17 mMol, Gemisch der Isomeren be züglich der Seitenkette in 4-Stellung) (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.- Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-(1-acetoxy-2-hydroxy-3-butyl)- 2-azetidinon, 3,6 ml Dimethylsulfoxid und 3,5 ml Trifluor essigsäureanhydrid in 24 ml Dichlormethan wird mit 7,7 ml Tri ethylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -78°C ge rührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol/Ethylacetat 2 : 1 ge reinigt und ergibt 4,0 g eines Gemisches der Isomeren bezüg lich der Seitenkette in 4-Stellung von (3S,4R)-3-[(1R)-1-t- Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-(1-acetoxy-2-oxo-3-butyl)-2- azetidinon.

5) Einführung der Glykolsäureestergruppe

Eine Lösung von 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyl oxyethyl]-4-(1-acetoxy-2-oxo-3-butyl)-2-azetidinon in Form eines 1 : 1-Gemisches der Isomeren bezüglich 3-Stellung der Seitenkette in 4-Stellung des Azetidinonrings, 4,5 g Glyoxyl säure-p-methoxybenzylester und 2,4 ml Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit ge sättigter wäßriger Natriumsulfitlösung gewaschen und einge dampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat 1 : 1 gereinigt und ergibt 7,7 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldi methylsilyloxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1- p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl]-2-azetidinon (amorph), Gemisch der Isomeren bezüglich Stellung 1 und 4).

6) Chlorierung

Eine Lösung von 7,7 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyl oxyethyl)-4-[(3R)--acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxy benzyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-2-azetidinon (als Gemisch der Isomeren bezüglich Stellung 1 und 4), 1,5 ml Thionylchlo rid und 5,6 ml 2,6-Lutidin in 20 ml Tetrahydrofuran wird 90 Minuten bei -60°C gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylace tat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlö sung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7,3 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(3R)-1- acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1- chlor-methyl-2-azetidinon (amorph, Gemisch der Isomeren be züglich der Seitenketten in Stellung 1 und 4) erhalten.

7) Herstellung des Ylids

Eine Lösung von 7,3 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyl oxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxy benzyloxycarbonyl-1-chlormethyl-2-azetidinon (Gemisch der Isomeren bezüglich der Seitenketten in Stellung 1 und 4), 5 g Triphenylphosphin und 5,4 ml 2,6-Lutidin in 20 ml Dioxan wird über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Na triumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rück stand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwen dung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat 4 : 1 ge reinigt. Es werden 3,7 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethyl silyloxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-meth oxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2- azetidinon erhalten.

8) Hydrolyse der Acetoxygruppe

Eine Lösung von 1,0 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyl oxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxy benzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azeti dinon in 20 ml Methanol wird 1 Stunde bei 0°C mit 1 Moläquiva lent Natriummethylat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, unter verminder tem Druck eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat 1 : 1 gereinigt. Es werden 0,676 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyl dimethylsilyloxytethyl]-4-[(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1- (1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranyliden methyl)-2-azetidinon erhalten.

9) Entfernung der Silylschutzgruppe

Eine Lösung von 0,676 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethyl silyloxyethyl]-4-[(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-meth oxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2- azetidinon und 0,6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 20 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Re aktionsgemisch wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit ge sättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und un ter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,52 g (3S,4R)- 3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1- (1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranyliden methyl)-2-azetidinon erhalten.

10) Ringschlußreaktion

Eine Lösung von 0,52 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- [(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbo nyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 50 ml Toluol wird 90 Minuten auf 90°C er hitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rück stand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat, Dichlormethan und Acetonitril 1 : 1 : 2 gereinigt. Es werden 0,152 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1- Hydroxyethyl]-1-methyl-2-hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3-car bonsäure-p-methoxybenzylester erhalten.

11) Hydrolyse der Silylgruppe

Eine Lösung von 0,44 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyl oxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxy benzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azeti dinon (gemäß 7) hergestellt) und 0,4 ml konzentrierter Chlor wasserstoffsäure in 15 ml Acetonitril wird 3 Stunden bei 0°C gerührt. Es werden 0,37 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]- 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxy carbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon er halten.

12) Ringschlußreaktion

Eine Lösung von 0,34 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- [(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycar bonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 34 ml Toluol wird 90 Minuten auf 95°C erhitzt. Es werden 0,28 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-acet oxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzyl ester erhalten.

13) Hydrolyse der Silylgruppe

Eine Lösung von 5,8 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyl oxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxyben zyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidi non (gemäß 7) hergestellt) und 6 ml konzentrierte Chlorwas serstoffsäure in 200 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3- butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphora nylidenmethyl)-2-azetidinon erhalten.

14) Einführung der Silylgruppe

Eine Lösung von 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- [(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbo nyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 100 ml Dichlormethan wird mit 2 ml Trimethylsilylchlorid und 2,4 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C ge rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und einge dampft. Es werden 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxy ethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyl oxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon erhalten.

15) Hydrolyse der Acetoxygruppe

Eine Lösung von 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyl oxyethyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-[1-p-methoxy benzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-aze tidinon in 30 ml Methanol wird mit 0,5 Moläquivalenten Natrium methylat bei -20°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat 1 : 1 gereinigt. Es werden 3,4 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyl oxyethyl]-4-[(1R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxy benzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azeti dinon als amorphes Produkt erhalten.

16) Ringschlußreaktion

Eine Lösung von 2 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyethyl]- 4-[(1R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycar bonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 20 ml Toluol wird 2 Stunden auf 96°C erhitzt. Das Reaktions gemisch wird eingedampft und der Rückstand durch Chromato graphie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ben zol und Ethylacetat 2 : 1 gereinigt. Es werden 0,960 g (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyethyl]-1-methyl-2- hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzyl ester erhalten. Das Produkt wird in Ethylacetat gelöst und mit Salzsäure in Methanol geschüttelt. Nach dem Aufarbei ten wird in quantitativer Ausbeute der (1S,5R,6S)-6-[(1R)- 1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure-p-methoxybenzylester erhalten. Das Produkt ist mit dem gemäß 10) hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 1 (Einführung der Carbamoylgruppe)

Eine Lösung von 0,152 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]- 1-methyl-2-hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester in 3 ml Dichlormethan und 0,51 ml (1 Äqui valent) Trichloracetylisocyanid wird 90 Minuten bei -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Ethylacetat ver dünnt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck ein gedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kiesel gel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylace tat 1 : 2 gereinigt und ergibt 0,124 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1- Hydroxyethyl]-1-methyl-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxy)-me thyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester und 0,033 g Ausgangsverbindung.

Beispiel 2 (Entfernung der Carbamoylschutzgruppe)

Ein Gemisch aus 0,124 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]- 1-methyl-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxy)-methyl-1-carbapen- 2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester und 0,20 g Kieselgel in 5 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat 1 : 3 gereinigt. Es werden 0,052 g (1S,5R,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-carbamoyloxymethyl-1-carba pen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhalten.

Beispiel 3 (Entfernung der Carboxylschutzgruppe)

Eine Lösung von 0,052 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]- 1-methyl-2-carbamoyloxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure p-methoxybenzylester und 0,035 g Aluminiumtrichlorid in einem Gemisch aus 4 ml Anisol und 1 ml Dichlormethan wird 1 Stunde bei -40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Natriumbicarbonat-haltiger 0,01 molarer Phosphatpuffer lösung vom pH-Wert 7,0 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird durch Chromatographie an einem Adsorptionsmittel aus Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat (Diaion HP.20) gereinigt. Es wer den 0,02 g Natriumsalz der (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]- 1-methyl-2-carbamoyloxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure erhalten.

Beispiel 4 (Pharmakologisch verträglicher Ester)

Eine Lösung von 0,060 g Natriumsalz der (1S,5R,6S)-6- (1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-carbamoyloxymethyl-1-carba pen-2-em-3-carbonsäure in 0,3 ml wasserfreiem Dimethylform amid wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei -30°C mit 0,05 ml Pivalinsäure-jodmethylester versetzt. Das Ge misch wird 1,5 Stunden gerührt und mit Ethylacetat und ver dünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die orga nische Schicht wird weiter verwendet, mit Wasser gewaschen, ge trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat 1 : 1 bis 1 : 4 ge reinigt. Man erhält 0,027 g Pivaloyloxymethylester der (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-carbamoyloxy methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überraschend vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften auf.

Wie aus dem nachstehenden Vergleichsversuch zu entnehmen ist, weisen zwar die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zur Verbindung des Standes der Technik, Imipenem, nur eine geringfügig verbesserte antibakterielle Wirkung auf (in vitro).

Die Wirksamkeit eines Antibiotikums in vivo hängt jedoch nicht nur von seiner antibakteriellen Wirkung ab. Vielmehr ist von entscheidender Bedeutung auch seine Stabilität im Plasma. Wie aus den in vivo Versuchen an Affen zu entnehmen ist, ist sowohl der Plasmaspiegel als auch die Ansammlung der erfindungsgemäßen Verbindung im Urin viel höher als bei der Verbindung des Standes der Technik. Diese Daten belegen eindeutig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine viel höhere Plasmastabilität aufweisen, da sie unter anderem zu einem viel geringeren Grad in der Leber abgebaut werden.

Vergleichsversuch

Erfindungsgemäße Verbindung

MIC-Werte

Plasmaspiegel und Urinexkretion bei Affen

Claims

1. Carbamoyloxymethylalkylcarbapenem-Verbindungen der allge meinen Formel I in der
R⁴ eine salz- oder esterbildende Gruppe darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1- Hydroxyethyl]-2-carbamoyloxymethyl-1-methyl-1-carbapen-2- em-3-carbonsäure, deren Pivaloyloxymethylester oder Natriumsalz.