CH671580A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-2-gegebenenfalls substituierte Carbamo-yloxymethyl-1 -alkyl-1 -carbapen-2-em-3-carbonsäure und Derivate davon der Formel I

wonn

R1 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; io R2 Niederalkyl ist;

R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und

R4 Wasserstoff, ein(e) salzbildende(s) Atom oder Gruppe oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet.

Die Verbindungen besitzen eine gute Wirksamkeit gegen 's gram-positive und gram-negative Bakterien.

Die Hydroxyschutzgruppe R1 ist vorzugsweise Tri(Cl-C5)-alkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl oder Bulyldimethylsilyl oder T-butyldimethylsilyl.

Die Niederalkylgruppe R2 umfasst vorzugsweise 1 bis 5, ins-20 besondere 1-3 C-Atome, z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl.

Die Niederalkylgruppe R3 enthält vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1-3 C-Atome, z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl.

Das (die) salzbildende Atom oder Gruppe R4 kann vorzugsweise ein(e) übliche(s) Atom oder Gruppe sein, wie sie in der 25 Penicillin- und Cephalosporinchemie eingesetzt wird und ein pharmazeutisch annehmbares Ion bildet und zur Gruppe I bis III und Periode 2 bis 4 im Periodensystem gehört. Dies kann vorzugsweise ein Leichtmetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, Erdalkalimetall, wie Magnesium oder Kalzium, oder Aluminium 30 sein. Ein Salz mit C1-C12 Alkylamin, wie Trimethylamin, Tri-ethylamin, Methylmorpholin oder eine C4-C9 aromatische Base, wie Pyrridin, Collidin, Picolin, Chinolin oder Dimethylannilin, ist für synthetische Zwecke erhältlich.

Die Carboxylschutzgruppe, vorzugsweise esterbildende 35 Gruppe R4 ist eine solche, wie sie üblicherweise für den Schutz von Carboxygruppen in der Penicillin- oder Cephalosporinchemie üblich ist und ohne nachteilige Effekte auf andere Molekülteile eingeführt und wieder entfernt werden kann. Sie hat vorzugsweise 2-19 C-Atome und umfasst beispielsweise ein gegebenen-io falls substituiertes C1-C8 Alkylester, wie Methyl-, Methoxyme-thyl-, Ethyl-, Ethoxymethyl-, Jodethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethoxyethyl-, Methylthioethyl-, Methansulfonylethyl-, Butyl-, Iso-butyl-, Trichlorethyl-, t-Butyl- oder Hexylester; C2-C8 Alkenyl-ester, wie Vinyl-, Propenyl-, Allyl- oder Phenylester; C7-C18 « Aralkylester, wie Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methylbenzyl-, Ethoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Diphenylmethyl-, Phenethyl-, Trityl, di-t-Butylhydroxybenzyl-, Phtalidyl oder Phenacylester; C6-C12 Arylester, wie Phenyl-, Tolyl-, Diisopropylphenyl-, Xylyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlor-50 phenyl- oder Indanylester; ein Ester mit einer C1-C12 N-Hydroxyaminoverbindung, z. B. ein Ester mit Acetonoxim, Ace-tophenonoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydrox-yphtalimid; C3-C12 Silylester, wie Trimethylsilyl-, t-Butyldime-thylsilyl- oder dimethylmethoxysilylester; C3-C12 Stannylester, 55 wie Trimethylstannylester; oder ähnliche Gruppen. Die Gruppe R4 kann weiter substituiert sein. Diese Gruppe ist in der Regel in den Zielverbindungen abwesend. Ihre Struktur hat keine andere spezifische Bedeutung, als dass sie die Carboxygruppe während der Synthese schützt. Demzufolge kann die Carboxygruppe wäh-60 rend der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen intermediär in eine grosse Vielzahl von equivalenten Gruppen übergeführt werden, z. B. Amide oder Säureanhydride von Carbon- oder Kohlensäure.

Die esterbildende Gruppe R4 kann vorzugsweise eine soge-«5 nannte pharmazeutische Estergruppe sein. Sie umfasst oral oder parenteral verfügbare C2-C15 Estergruppen, z. B. eine 1-sauer-stoffsubstituiertes C2-C15 Alkyl, z. B. gerades, verzweigtes, cycli-sches oder partiell cyclisches Alkanyloxyalkyl, wie Acetoxymethyl,

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Acetoxyethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Pivaloy-loxyethyl, Cyclohexanacetoxyethyl, Cyclohexancarbonyloxycyclo-cylohexylmethyl; C3-C15 Alkoxycarbonyloxyalkyl, wie Etho-xycarbonyloxyethyl, Isopropoxycarbonyloxyethyl, Isopropoxycarbonyloxypropyl, t-Butoxycarbonyloxyethyl, Isopen-tyloxycarbonyloxypropyl, Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, Cyclohexylmethoxycarbonyloxyethyl oder Bronyloxycarbony-loxyisopropyl; C2-C8 Alkoxyalkyl, wie Methoxymethyl; C4—C3 2-Oxycycloalkyl, wie Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl; C8-C12 Aralkyl, wie Phenacyl, Phthalidyl; C6-C12 Aiyl, wie Phenyl, Xylyl, Indanyl; C2-C12 Alkenyl, wie Allyl, 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl; oder ähnliche, gegebenenfalls weiter substituierte Ester.

In der obigen Definition der Symbole umfasst das Kohlenstoffatom ebenfalls diejenige der Substitutenten.

Spezifische Verbindungen

In bevorzugten, erfindungsgemässen Verbindungen bedeutet R2 Methyl, R1 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Natrium oder Pivaloyloxymethyl.

Es handelt sich dabei um (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxy-ethyl]-2-carbamoyloxymethyl- 1-methyl- l-carbapen-2-em-3-car-bonsäure, (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-2-methylcarba-moyloxymethyl-l-methyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäureund das Natriumsalz und der Pivaloyloxymethylester davon.

Nach der Entdeckung von Thienamycin durch die Merck-gruppe wurden die stark antibakteriellen Carbapenemverbindun-gen extensiv entwickelt. Der letzte Trend besteht darin, in Stellung 1 eine Alkylgruppe einzuführen (z. B. EU-A-5889, 10316, 30032, 54917 und 60077; US-A-4262010 und 4262009), jedoch wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nie beschrieben.

Es wurde eine Carbamoyloxymethylgruppe anstelle einer Heteroatomgruppe in 2-SteÜung der 1 - Alkylcarbapenemverbin-dungen eingeführt und gefunden, dass die Produkte stärker antibakteriell gegen resistente Staphylokokken und Escherichia coli wirken, als Imipenem. Im weiteren war die Gewinnung aus dem Urin nach der intravenösen Verarbeitung nahezu doppelt so hoch im Vergleich mit repräsentativen Penem- oder Carbapenemver-bindungen, wie z. B. Imipenem, 6-( 1 -Hydroxyethyl)-2-carbamo-yloxymethylpen-2-em-3-carbonsäure und 6-(l-Hydroxyethyl)-l-methyl-2-thiadiazolylthiomethyl-l-carbapen -2-em-3-carbon-säure).

Verwendung

Die freie Carboxy-, Salz- oder pharmazeutische annehmbare Esterverbindung der Formel I ist ein potentes, antibakterielles Mittel gegen aerobe oder anaerobe Bakterien. Sie können als Bakteriozide, Bakteriostatika, Desinfektionsmittel oder Konservierungsmittel, Bakterienwachstumsinhibitor in menschlichen, tierischen, pflanzlichen oder verderblichen Subjekten als wachstumsfordernde Additive in Nahrungsmitteln für Mensch und Tier oder als Mittel für die Behandlung oder Prävention einer humanen, Veterinären oder Geflügelinfektion, die durch empfindliche Bakterien verursacht wird oder zum Test der Empfindlichkeit von Bakterien gegen die antibakteriellen Mittel der Formel I. Demzufolge sind die Verbindungen der Formel I wirksam gegen aerobe, grampositive Bakerien, z. B. Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Coiyne-bacterium diphtheriae, Staphylococcus aureux, Staphyloccus epi-dermis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis und gram-negative Bakterien, z. B. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Enterobacter clocae, Escherichia coli, Haemophilus influnzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica, und anaerobe

Bakterien, z. B. Clostridium difficile, Clostridium novyi, Eubacte-rium cylindroides, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Priopionibacterium spp., oder Veillonella parvula, oder dergleichen.

Behandlungsmethoden

Die Verbindung I in Form ihrer Carbonsäure oder ihres Leichtmetallsalzes, d. h. solche, worin R4 Wasserstoff oder das Alkalymetallatom bedeutet, können intravenös, intramuskulär oder subcutan, d. h. in Lösung oder Suspension oder oral verabreicht werden, nötigenfalls in Mischung mit einem Excipienten, z. B. einem Solubilisierungsmittel, einem Stabilisator oder einem Emulgator. Ein pharmazeutischer Ester der Formel I kann intravenös, intramuskulär, subcutan, oral z. B. in Form von Kapseln, trockenen Sirupen, Emulsionen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Tabletten oder Pastillen; oder topisch, d. h. als Ohren-, Nasen- oder Augendroge, Salbe, Injektion, Papzubereitung,

Spray oder Suppositorium verabreicht werden.

Eine geschützte Verbindung der Formel I ist ebenfalls nützlich als Ausgangsmaterial für die Synthese anderer antibakterieller. Mittel oder als Mittel für die Prüfung der Empfindlichkeit der Bakterien.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ebenfalls nützlich für die Behandlung oder Prävention von humanen oder Veterinären, bakteriellen Infektionen, wie Abszess, Bronchitis, Dermatitis, Ohreninfektionen, Empyeme, Enteritis, Gastroenteritis, Nasophaiyngitis, Osteomyelitis, Pneumonitis, Lungenentzündung, Pustulosis, Pyelonephyritis, Infektionen des Atmungstraktes, Rhinitis, Blutvergiftung, Mandelentzündung, Ulcerbildung, Infektionen des Harntraktes, Wunden und Infektionen der weichen Gewebeteile, die durch empfindliche Bakterien verursacht werden. Ihre Bekämpfung erfolgt durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel I in einer typischen, humanen, täglichen Dosis von 0,1 bis 6 g (Injektion, 0,4 bis 4 g) oral oder 0,01 bis 10 mg (topisch). Nötigenfalls können die "Wirkstoffe mit üblichen Additiven undi anderen Wirkstoffen formuliert werden, wie beispielsweise Cilastatin, beta-Lactamaseinhibitor oder anderen antibakteriellen Mitteln.

Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine antibakterielle, pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I als aktiven Wirkstoff enthält. Sie kann in verschiedenen enteralen oder parenteralen Dosisformen vorliegen, allein oder in Mischung mit Träger- oder anderen aktiven Substanzen. Die Zusammensetzung kann 0,01 bis 99% der Verbindung der Formel I in einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Träger, aufgelöst, dispergiert oder suspendiert, enthalten.

Die Zusammensetzung kann eine feste Zubereitung, wie eine Kapsel, trockener Sirup, Granulen, Lyophilisat, Pellet, Pillen, Suppositorien oder Tabletten; oder als flüssige Zusammensetzungen, wie Dispersionen, Elixiere, Emulsionen, Inhalierungsmittel, Injektionsmittel, Salben, Suspensionen, Sirupe oder Lösungen vorliegen. Die Kapseln, Granulen und Tabletten können beschichtet sein. Sie können in Einheitsdosisform vorliegen.

Der Träger ist sowohl gegenüber der Verbindung der Formel I als auch den Patienten gegenüber harmlos. Typische Beispiele solcher Träger umfassen unter anderem für eine feste Zusammensetzung ein Bindemittel, z. B. Gummi arabicum, Carboxymethylcel-lulose, Gelatine, Glukose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Sirup oderTragacanth, Füllstoffe, wie Bentonit, Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat, Glycin, Kaolin, Lactose, Polycarboxymethylen, Salz, Sorbit, Stärke, Zucker oder Talg, Verdünnungsmittel, wie Kalziumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke oder Saccharose, Zerfallsmittel, wie Agar, Carbonat, Natriumla-rylsulfat oder Stärke, Gleitmittel, wie Borsäure, Kakaoöl, Magne-siumstearat, Paraffin, Polyethylenglycol, Siliciumdioxid, Natrium-benzoat, Stearinsäure oder Talg und Netzmittel, wie Hydroxypro-pylcellulose; für eine Lösung ein Lösungsmittel, wie Alkohol,

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Puffer, Methyloleat, Erdnussöl, Sesamöl oder Wasser, ein Emulgiermittel, wie Gummi arabicum, Lecithin oder Sorbitan Mono-oleat, Suspendiermittel, wie Aluminiumstearatgel, Carboxyme-thylcellulose, Gelatine, Glukose, hydrierte Fette, Hydroxyethylcel-lulose, Methylcellulose, Sorbit oder Zuckersirup, Puffer, Disper-gier- und Solubilisierungsmittel; und sowohl Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Ethyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, Absorptionsförderer, wie Glycerin, Mono- oder Dioctanoat,

Antioxidantien, aromatische Substanzen, Analgetika, essbare Farbstoffe oder Stabilisatoren.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in konventioneller Weise hergestellt werden.

Zubereitung

1. Carbaminester-Bildung

H,0H

H oOCONHR3

worin R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind. ( 1 S,5 R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-2-hydroxymethyl-1 -alkyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder Derivate davon der Formel II, werden in üblicher Weise mit einem Carbamoylie-rungsmittel der Formel R3NHCO-Hal oder R3 NCO, worin Hai Halogen bedeutet, verestert, wobei die Verbindung der Formel I erhalten wird.

Hier kann das Carbamoylierungsmittel ein übliches sein, wie z. B. N-geschütztes Carbamoylhalogenid, Çyanat, Isocyanat, Alkylisocyanat oder Alkylcarbamoylhalogenid. Die Reagentien können in konventioneller Weise eingesetzt werden, z. B. in Gegenwart eines Subreagenz, wie eines Säurebindemittels, z. B. eine aromatische Base oder ein tertiäres Amin, einer Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid oder bis(Trialkylstannyl)oxid. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel bei 0 bis 50 ° C während 10 h durchgeführt.

2. Salzbildung

Eine Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, kann ein Salz der Formel I bilden, worin R4 eine salzbildende Gruppe darstellt, mit einer Base oder mit einem Salz einer schwach sauren Carbonsäure mittels lonenaustauschreaktion. Das Verfahren kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Neutralisation der freien Säure mit einer Base, z. B. einem Leichtmetallhydroxid-carbonat-oder -hydrogencarbonat oder durch Behandeln mit einem Leicht-metall-Niedercarboxylat, wie Natriumacetat, Natriumlactat oder Natrium-2-ethylhexanoat, in einem polaren, organischen worin R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind. Es wird eine entsprechende (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-2-hydro-xymethyl-1 -alkyl-1 -carbapen-2-em-3-carbonsäure der Formel IV oder ein Salz davon mit einem esterbildenden Reagenz der Formel R4-Hal umgesetzt, worin Hai Halogen bedeutet und R4 eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe darstellt.

4. Abspaltung der Estergruppe einer geschützten Carboxygruppe Eine Verbindung der Formel I mit einer geschützten Carboxygruppe wie R4 wird in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel deblockiert, wobei die Carbonsäure der Formel I erhalten wird. Diese Deblockierung umfasst beispielsweise die folgenden Verfahren:

Lösungsmittel, wie Alkohol, Keton oder Ester, durchgeführt wer-20 den und dann zur Abtrennung des Salzes ein Zusatz von etwas Lösungsmittel. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 10 Min. bei einer Temperatur, die kleiner ist als 50 °C, jedoch auch länger dauern kann, wenn keine wirklichen Nebenreaktionen auftreten.

25 3. Veresterung

Eine Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist oder ein Salz davon, kann in üblicher Weise mit einem Halogenid der esterbildenden Gruppe der Formel R4-Hal, worin R4 die Estergruppe darstellt und Hai ein Halogen ist, in Gegenwart eines Säu-30 rebindungsmittels oder einer entsprechenden Diazoverbindung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei der entsprechende Ester der Formel I in einer Weise erhalten wird, wie dies nachstehend beispielhaft angegeben ist:

a) Reaktion eines Halogenides, Sulfates oder dergleichen der 35 Estergruppe mit einem Alkalymetallsalz der Carbonsäure bei -50

bis +50 °C;

b) umsetzen eines Alkohols der Estergruppe mit der Carbonsäure oder eines reaktiven Derivates davon in Gegenwart eines Kondensierungsmittels; oder

40 c) Reaktion einer Diazoverbindung der Estergruppe mit der Carbonsäure bei 0 bis 50 °C.

Ein besonders wichtiges Verfahren ist die Veresterung zur Herstellung von (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-2-gegebe-nenfalls alkylierter carbamoyloxymethyl-l-alkyl-l-carbapen-2-45 em-3-carbonsäureester mit pharmazeutisch annehmbarer Estergruppe

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a) Ein hoch-reaktiver Ester, wie eine geschützte Carboxygruppe kann deblockiert werden, indem sie mit einer Säure, Base, Pufferlösung, ein Ionenaustauscherharz oder dergleichen in einem wässrigen Lösungsmittel in Kontakt gebracht werden. 60 Einige ungenügend reaktive Gruppen können in üblicher Weise aktiviert werden, damit sie leicht deblockiert werden können, z. B. Trichlorethylester mit Metall und Säure; p-Nitrobenzylester durch Hydrierung, Dithionat oder Metall und Säure; und Phenacylester durch Bestrahlung;

es b) ein Aralkylester als blockierte Carboxygruppe kann durch übliche Hydrierungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platinum oder Nickel deblockiert werden;

c) ein t-Alkylester, 2-Alkenylester, Aralkylester, Sulfonylethyl

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ester oder dergleichen als Carboxyschutzgruppe kann deblockiert werden, indem beispielsweise mit einer Mineralsäure, einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid; Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure, Methansulfon-säure, Trifluormethansulfonsäure; einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure oder dergleichen behandelt wird, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels wie Anisol oder Benzolthiol;

d) ein 2-Alkenylester als geschützte Carboxygruppe kann deblockiert werden durch Umsetzen mit einem Triaiylphosphine-Palladiumkomplex.

e) ein Phenacylester, ein 2-Alkenylester oder ein Hydroxyaral-

kylester als geschützte Carboxygruppe kann deblockiert werden, indem mit einer Base oder einem nukleophilen Reagenz umgesetzt wird; oder f) andere equivalente Deblockierung von geschützten Car-5 boxygruppen.

5. Deblockierung von Hydroxygruppen

Eine Verbindung der Formel I, worin R1 Trialkylsilyl ist, kann mit einer Säure deblockiert werden, wobei die entsprechende io 6-(l-Hydroxyethyl)-2-carbamoyloxymethyl-l-alkyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder ein Derivat davon der Formel III fol-gendermassen erhalten wird ch3\

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H,0C0NHR3

worin R1 Trialkylsilyl bedeutet und R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.

6. Ausgangsmaterialien

Die Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung, ( 1 S,5R,6S)-6-[( 1 R)-1 -Hydroxyethyl]-2-hydroxymethyl-1 -alkyl -

1-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder ein Derivat davon der Formel II können beispielsweise aus (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Bu1yldime-thylsilyloxyethyl]-4-acetoxy-2-azetidinon hergestellt werden (gemäss W.J. Leanza et al.: Tetrahedron, Band 39, Seite 2505 (1983) durch folgende aufeinanderfolgende Behandlungen:

1. 3-Kohlenstoffketteneinführung mit Triphenylcrotylzinn und Bortrifluorid in Dichlormethan bei Zimmertemperatur über Nacht, wobei (3S,4R)-4-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-(l-buten-3-yl)-2-azetidinon erhalten wird;

2. Epoxidierung mit m-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan über Nacht bei Zimmertemperatur, wobei (3S,4R)-3-

[(1 R)-1 -t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-( 1,2-epoxy-3-butyl)-2-azetidinon erhalten wird;

3. Epoxy-Spaltung mit Bortrifluoridetherat in einer Mischung von Dichlormethan und Essigsäure bei 0 °C während 2 h, wobei (3S,4R)-3-[( 1 R)-1 -t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-( 1 -acetoxy-

2-hydroxy-3-bu1yl)-2-azetidinon erhalten wird;

4. Oxidierung mit Dimethylsulfoxid, Trifluoressigsäureanhy-drid und Triethylamin in Dichlormethan bei -78 ° C während einer Stunde, wobei (3S,4R) -3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy ethyl]-4-(l-acetoxy-2-oxo-3-butyl)-2-azetidinon erhalten wird;

5. Glyoxylataddition mit Glyoxylsäure-p-methoxybenzylester und Triethylamin in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur über Nacht, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(3R)-1 -acetoxy-y-2-oxo-3-butyl]-1 -( 1 -p-methoxybenzyloxycar-bonyl-l-hydroxymethyl)-2-azetidinon erhalten wird;

6. Chlorierung mit Thionylchlorid und 2,6-Lutidin in Tetrahydrofuran bei-60 °C während 1,5 h, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(3R)-l-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1 -( 1 -p-methoxybenzyloxycarbonyl-1 -chlormethyl)-2-azeti-dinon erhalten wird;

7. "Ylidbildung mit Triphenylphosphin und 2,6-Lutidin in Di-oxan bei Zimmertemperatur über Nacht, wobei (3S,4R)-3-

[(1 R)-1 -t-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(3 R)-1 -acetoxy-2-oxo-

3-butyl]-1 -(1 -p-methoxybenzyloxycarbonyl-1 -triphenylphospho-ranylidenmethyl)-2-azetidinon erhalten wird;

8. Acetoxyhydrolyse mit Natriummethoxid in Methanol bei 0 °C während 1 h, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyl oxyethyl] -4-[(3R)- l-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1 -( 1 -p-methoxy-benzyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-

azetidinon erhalten wird;

9. Silylhydrolyse mit konzentrierter Salzsäure in Acetonitrol 25 bei 0 °C während 2 h, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-Hydroxy-

ethyl]-4-[(3R)-1 -hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1 -(1 -p-methoxybenzyl-oxy-carbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon erhalten wird;

10. Ringschluss, erwärmen in Toluol bei 90 °C während 1,5 h, 30 wobei (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-hydroxy-

methyl-1 -carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhalten wird;

Ein anderer Weg umfasst die nachfolgende Behandlung des Produktes des obenerwähnten Schrittes 7.

35 11. Silylhydrolyse mit Salzsäure in Acetontril bei 0 ° C während 3 h, wobei (3S,4R)-3-[(lR) -l-Hydroxyethyl]-4-[(3R)-l-ace-toxy-2-oxo-3-butyl]-1 -( 1 -p-methoxybenzyloxy-carbonyl-1 -triphe-nylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon erhalten wird und

12. Ringschluss, erwärmen in Toluol bei 95 ° C während 1,5 h, 40 wobei (IS,5R,6S)-6-[(lR) -l-hydroxyethyl]-l-methyl-2-acetoxy-methyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhalten wird.

14. Alternative Silylhydrolyse, das Produkt des vorhergehenden Schrittes 7 kann mit konzentrierter Salzsäure in Acetonitrile

45 bei 0 0 C während 2 h behandelt werden, wobei (3S,4R)-3-[(1 R)- l-Hydroxyethyl]-4-[(3R)- l-acetoxy-2-oxo-3-bu1yl]-1 -( 1 -p-methoxybenzyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranyliden-methyl)-2-azetidinon erhalten wird;

15. Einführung der Trimethylsilylgruppe, mit Trimethylchlorid 50 und Triethylamin in Trichlormethan bei 0 ° C während 30 Minuten, wobei (3S,4R)-3-[(lR) -l-trimethylsilyloxyethyl]-4-[(3R)-

1 -hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1 -(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (4,9 g) erhalten wird;

55 16. Hydrolyse der Acetoxygruppe, mit Natriummethoxid in Methanol bei -20 °C, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-trimethylsilyloxy-ethyl]-4-(l-hydroxy-2-oxo-3-butyl)-2-azetidinon erhalten wird;

17. Ringschluss und Silylhydrolyse, erwärmen in Toluol bei 96 °C während 2 h, wobei (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-trimethylsilyloxy-6o ethyl]-l-methyl-2-hydroxymethyl-l-carbapen-2-em-3-carbon-säure-p-methoxybenzylester erhalten wird und dieser mit Salzsäure aufgearbeitet wird, wobei (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxy-ethyl]- l-methyl-2-hydroxymethyl- l-carbapen-2-em-3-carbon-säure-p-methoxybenzylester erhalten wird.

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7. Reaktionsbedingungen

Die erwärmten Synthesen 1 bis 6 werden üblicherweise bei -70 bis 100 °C und insbesondere bei -30 bis 50 °C während 10

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min bis 30 h durchgeführt. Vorzugsweise werden diese unter trok-kenen Bedingungen in einem Lösungsmittel durchgeführt.

Andere übliche Bedingungen können angewendet werden. Das Reaktionslösungsmittel kann ein Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol oder Xylol; Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan oder Chlorbenzol; Ether, wie Di-ethylether, Methylisobutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran; Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Cyclohexanon; Ester, wie Ethylacetat, Isobutylacetat oder Methylbenzoat; Amid wie For-mamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid; Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure; organische Base, wie Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin; Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzyl-alkohol; Wasser oder andere industrielle Lösungsmittel oder Mischungen davon sein.

8. Aufarbeitung

Die erfindungsgemässen Produkte können aus der Reaktionsmischung nach der Entfernung der Kontaminationen, wie nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien, Nebenprodukte und Lösungsmittel, durch übliche Methoden gewonnen werden, z. B. durch Extraktion, Verdampfen, Waschen, Konzentration, Ausfällen, Filtration und Trocknen, und Isolierung durch übliche Aufarbeitung, wie Absorption, Elution, Destillation, Ausfallung, Abtrennen und Chromatographie.

9. Beispiele

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen aufgelistet, worin IR die Wellenzahl in cm ~1 angibt und NMR die 8-Werte (chemische Verschiebung) in ppm und die J-Werte (Kupplungskonstante) in Hz anzeigt.

Abkürzungen

Ac = Acetyl Bu = Butyl ExNo. = Beispiel Nr. Me = Methyl nd = nicht bestimmt

Ph = Phenyl

PMB = p-Methoxybenzyl POM = Pivaloyloxymethyl Prep No. = Präparat Nr. t- = tertiär

TMS = Trimethylsilan

Herstellungen

Herstellung 1 (Einführung der 3-Kohlenstoffkette)

Eine Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl]-4-acetoxy-3-azetidinon (9,1 g, 32 Millimol, hergestellt gemäss dem Verfahren von W. J. Leanza et al. : Tetrahedron, Band 39, Seite 2505 (1983)), Triphenylcrotylzinn (16,7 g) und Bortri-fluorid-etherat (5,2 ml) in Dichlormethan (100 ml) wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat (4:1), wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyl-dimethylsilyloxyethyl]-4-(l-buten-3-yl)-2-azetidinon erhalten wird (amorph, 7,8 g, 1:1 Mischimg von Isomeren bezüglich der Seitenkette in 3- und 4-Stellung).

über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wird durch ein übliches Verfahren isoliert, wobei (3S,4R)-3-[(4R)-l-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl] -4-(l,2-epoxy-3-butyl)-2-azetidinon erhalten wird (eine Mischung von Isomeren) (14 g).

5

Herstellung 3 (Epoxid-Spaltung)

Eine Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl] -4-(l,2-epoxy-3-butyl)-2-azetidinon (eine Mischung von Isomeren (14 g) und Bortrifluoretherat (5,98 ml) in einer io Mischung von Dichlormethan (50 ml) und Essigsäure (50 ml) wird bei 0 ° C während 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, die organische Lösung aufgenommen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch durch Kieselgel gereinigt, wobei eine Mischung 15 von Benzol und Ethylacetat (1:1) verwendet wird und (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxyethyl].-4-(l-acetoxy-2-hydroxy-3-butyl)-2-azetidinon (eine Mischung von Isomeren, 10 g) erhalten wird.

20 Herstellung 4 (Oxidation)

Zu einer Lösung von (3S,4R)-3-[(l R)- 1-t-Butyldimethylsilyl-oxyethyl] -4-(l-acetoxy-2-hydroxy-3-butyl)-2-azetidinon (eine Mischung von Isomeren in der 4-Seitenkette, 6,2 g, 17 Millimol), Dimethylsulfoxid (3,6 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid 25 (3,5 ml) in Dichlormethan (24 ml) wird Triethylamin (7,7 ml) zugegeben und die Mischimg wird bei -78 °C während 1 h gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter, wässriger Natri-umhydrogencarbonatlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatographie 30 unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat (2:1) gereinigt, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl] -4-(l-acetoxy-2-oxo-3-butyl)-2-azetidinon (eine Mischung von Isomeren in der 4-Seitenkette, 4,0 g) erhalten wird.

35 Herstellung 5 (Glycolat-Addition)

Eine Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl]-4-(l-acetoxy-2-oxo-3-butyl)-2-azetidinon (1:1-Mischung von Isomeren in Stellung 3 der 4-Seitenkette, 4,9 g), Glyoxyl-säure-p-methoxybenzylester (4,5 g) und Triethylamin (2,4 ml) in io Tetrahydrofuran (20 ml) wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter, wässriger Natriumsulfidlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethyl-45 acetat (1:1) gewaschen, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethyl-silyloxyethyl]-4-[(3R)-1 -acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1 -(1 -p-methoxybenzyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-2-azetidinon (amorph, eine Mischung von Isomeren in Stellung 1 und 4, 7,7 g) erhalten wird.

so Herstellung 6 (Chlorierung)

Eine Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl]-4-[(3R)-l-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-l-(l-p-methoxybenzyl-oxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-2-azetidinon (eine Mischung von Isomeren in Stellung 1 und 4,7,7 g), Thionylchlorid (1,5 ml) und 55 2,6-Lutidin (5,6 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird bei -60 °C während 1,5 h gerührt. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei (3S,4R)-3-[(1R)- 1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(3R)-l-acetoxy-2-oxo-60 3-butyl]-l-(l-p-methoxybenzyloxycarbonyl-l-chlormethyl-2-azeti-dinon (amorph, eine Mischung von Isomeren in den Seitenketten in 1- und 4-Stellung, 7,3 g) erhalten wird.

Herstellung 2 (Epoxydierung) Herstellung 7 (Ylid-Bildung)

Eine Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy- 65 Eine Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl] -4-(l-buten-3-yl)-2-azetidinon (l:l-Mischung von Isomeren ethyl] -4-[(3R)-l-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-l-(l-p-methoxybenzyl-bezüglich der Seitenkette in 3- und 4-Stellung) (13,5 g) und m- oxycarbonyl-l-chlormethyl-2-azetidinon (eine Mischung von Iso-Chlorperbenzoesäure (20,5 g) in Dichlormethan (100 ml) wird meren in den Seitenketten in 1- und 4-Stellung, 7,3 g), Triphenyl-

phosphin (5 g) und 2,6-Lutidin (5,4 ml) in Dioxan (20 ml) wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt, wobei eine Mischung von Benzol und Ethylacetat (4:1) verwendet wird und (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Bu1yldimethylsilyloxyethyl] -4-[(3R)-l-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-l-(l-p-methoxybenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranlylidenmethyI)-2-azetidinon (3,7 g) erhalten wird.

Herstellung 8 (Hydrolyse der Acetoxygruppe)

Eine Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl]-4-[(3R)-l-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-l-(l-p-methoxybenzyl-oxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (1,0 g) in Methanol (20 ml) wird mit Natriumethoxid (1 mol équivalent) bei 0 °C während 1 h behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum konzentriert und durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat (1:1) gereinigt, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl] -4-[(3R)-l-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-l-(l-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (0,676 g) erhalten wird.

Herstellung 9 (Abspaltung der Silylschutzgruppe)

Eine Lösung von (3 S,4R)-3-[( 1 R)-1 -t- Butyldimethylsilyloxy-ethyl]-4-(3R)-l-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-l-(l-p-methoxybenzyloxy-carbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (0,676 g) und konzentrierte Salzsäure (0,6 ml) in Acetonitril (20 ml) wird bei 0 °C während 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei (3S,4R)-3-[( 1 R)-1 -hydroxyethyl]-4-[(3R)-l-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-l(l-p-methoxybenzyloxycarbo-nyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (0,52 g) erhalten wird.

Herstellung 10 (Ringschluss)

Eine Lösung von 3S,4R)-3-[(lR)-2- Hydroxyethyl]-4[(3R)-l-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-l-(l-p-methoxybenzyloxycarbo-nyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (0,52 g) in Toluol (50 ml) wird während 1,5 h zur Çyclisierung bei 90 ° C gehalten. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat, Dichlormethan und Acetonitril (1:1:2) gereinigt, wobei (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl] -l-methyl-2-hydroxymethyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (0,152 g) erhalten wird.

Herstellung 11 (Silylhydrolyse)

Eine Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl] -4-[(3R)-1 -acetoxy-2-oxo-4-butyl]-1 -( 1 -p-methoxybenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (0,44 g) hergestellt durch das Verfahren gemäss Herstellung 7, und konzentrierte Salzsäure (0,4 ml) in Acetonitril (15 ml) wird bei 0 °C während 3 h gerührt, wobei (3S,4R)-3-[(lR)- 1-t-Hydroxyethyl] -4-[(3R)-l-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-l-(l-p-methoxy-benzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azeti-dinon (0,37 g) erhalten wird.

Herstellung 12 (Ringschluss)

Eine Lösung der im Präparat 11 erhaltenen Verbindung (0,34 g) in Toluol (34 ml) wird bei 95 ° C während 1,5 h erwärmt, wobei (1 S,5R,6S)-6-[( 1 R)-1 -t-Hydroxyethyl]-1 -methyI-2-acet-oxymethyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (0,28 g) erhalten wird.

671 580

Herstellung 13 (Silylhydrolyse)

Eine Lösung der Verbindung, die gemäss Herstellung 7 erhalten wurde (5,8 g) und konzentrierte Salzsäure (6 ml) in Acetonitril (200 ml) wird bei 0 ° C während 2 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-4-[(3R)-1 -hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1 -( 1 -p-methoxybenzylcarbonyl-1 -tri-phenylphosphoranyIidenmethyl)-2-azetidinon (4,9 g) erhalten wird.

Herstellung 14 (Einführung der Silylgruppe)

Zu einer Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-4-[(3R)-l-acetoxy-2-oxo-3-bu(yl]-l-(l-p-methoxybenzyloxycarbo-nyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (4,9 g) in Dichlormethan (100 ml) wird Trimethylsilylchlorid (2 ml) und Triethylamin (2,4 ml) zugegeben und die Mischung bei 0 0 C während 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und konzentriert, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-Trimethyl-silyloxyethyl]-4-[(3R)-l-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-l-(l-p-methoxy-benzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azeti-dinon (4,9 g) erhalten wird.

Herstellung 15 (Hydrolyse der Acetoxygruppe)

Zu einer Lösung von 4,9 g der Verbindimg, die in Herstellung 15 erhalten wurde, in Methanol (30 ml) wird Natriummethoxid (0,5 mol Equivalente) bei -20 °C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat (1:1) gereinigt, wobei (3S,4R)-3-[(lR)-l-Trimethylsilyloxy-ethyl] -4-[(lR)-l-hydroxy-2-oxo-3-bu1yl]-l-(l-p-methoxybenzyl-oxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (amorph, 3,4 g) erhalten wird.

Herstellung 16 (Ringschluss)

Eine Lösung von 2 g, der in Herstellung 16 erhaltenen Verbindung in Toluol (20 ml) wird während 2 h bei 96 ° C gehalten. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat (2:1) gereinigt, wobei (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Trimethylsilyloxyethyl]-l-methyl-2-hydroxy-methyl-1 -carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (0,960 g) erhalten wird. Dieses Produkt wird in Ethylacetat aufgelöst und mit Salzsäure in Methanol geschüttelt, wobei nach üblicher Aufarbeitung (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-hydroxymethyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhalten wird, welcher mit dem Produkt gemäss Herstellung 10 identisch ist, in quantitativer Ausbeute erhalten wird.

Beispiele

Beispiel 1 (Einführung der Carbamoylgruppe)

Eine Lösung der in der Herstellung 10 oder 16 erhaltenen Verbindung (1,152 g) in Dichlormethan (3 ml) und Trichloracetyl-isocyanid (0,51 ml, 1 Equivalent) wird bei -200 C während 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat (1:2) gereinigt, wobei (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-l-methyl-2-(N-trichlorace1ylcarbamoyloxy)methyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (0,124 g) und das Ausgangsmaterial (0,033 g) erhalten wird.

Beispiel 2 (Abspaltung der Carbamoylschutzgruppe)

Eine Mischung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (0,124 g) und Kieselgel (0,20 g) in Methanol (5 ml) wird bei Zim7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 580

mertemperatur über Nacht gerührt und zur Entfernung des festen Materials filtriert. Das Hltrat wird mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat (1:3) gereinigt, wobei ( 1 S,5R,6S)-6-[( 1R)- 1-Hydroxyethyl]-1 -methyl-2-methyl-

2-carbamoyloxymethyl-1 -carbamoyloxymethyl-1 -carbapen-2-em-

3-carbonsäure-p-methoxybenzylester (0,052 g) erhalten wird.

Beispiel 3 (Abspaltung der Carboxyschutzgruppe)

Eine Lösung der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung (0,052 g) und Aluminiumchlorid (0,035 g) in einer Mischung von Anisol (4 ml) und Dichlormethan (1 ml) wird bei -40 ° C während 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 0,01M-Phosphatpuffer (pH 7,0, 5 ml), welcher Natriumhydrogencarbo-nat enthält, verdünnt und filtriert. Das Hltrat wird durch Chromatographie mit einem Adsorbenz aus Styrol-Divinylbenzolcopoly-mer (Diaion HP-20) gereinigt, wobei (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]- l-methyl-2-carbamoyloxymethyl- l-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Natriumsalz (0,02 g) erhalten.

Beispiel 4 (Einführung der N-Methylcarbamoylgruppe und Entfernung der Silylgruppe)

Eine Lösung von (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Trimethylsilyloxy-ethyl]-1 -methyl-2-hydroxymethyl-1 -carbapen-2-em-3-carbon-säure-p-methoxybenzylester (0,309 g) in Tetrahydrofuran (5 ml), Methylisocyanid (0,287 ml) und bis(tri-n-Butylzinn)oxid (0,026 ml) wird bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, und die organische Phase wird aufgenommen. Die Phase wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat (1:2) gereinigt, wobei ( 1 S,5R,6S)-6-[( 1 R)-1 -Hydroxyethyl]-1 -methyl-2-N-methyl-carbamoyloxymethyl-1 -carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxy-benzylester (amorph, 0,372 g) erhalten wird.

5

Beispiel 5 (Abspaltung der Carboxyschutzgruppe)

Eine Lösung der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (0,372 g) und Aluminiumchlorid (0,49 g) in einer Mischung von Anisol (5 ml) und Dichlormethan (2 ml) wird bei -40 °C wäh-io rend 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 0,01M-Phosphatpuffer (pH 7,0, 5 ml), der Natriumhydrogencarbonat (1,11g) enthält, verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird durch Chromatographie mit einem Adsorbenz aus Styrol-Divinylbenzol-copolymer (Diaion HP-20) gereinigt, wobei (lS,5R,6S)-6-15 [(1R)- 1-Hydroxyethyl]- l-methyl-2-N-methylcarbamoyloxymethyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure-Natriumsalz (0,173 g) erhalten wird.

Beispiel 6 (Pharmazeutischer Ester)

2o Zu einer Lösung des in Beispiel 5 erhaltenen Natriumsalzes (0,060 g) in trockenem Dimethylformamid (0,3 ml) wird unter Rühren und unter Stickstoff bei -30 ° C Jodmethylpivalat (0,05 ml) zugegeben. Die Mischung wird während 1,5 h gerührt und nacheinander mit Ethylacetat und verdünnter, wässriger 25 Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wird aufgenommen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat (1:1 bis 1:4) gereinigt, wobei (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxy-30 ethyl]-l-methyl-2-carbamoyl -oxymethyl-l-carbapen-2-em-3-car-bonsäure-pivaoyloxymethylester (0,27 g) erhalten wird.

Not

R1 [(R)-R'O)

R5

R5

IR v (CUCI,): cm"'

NMR S (CDC1J: ppm

Prep Na

1

-SiMe,t-Bu

-CHCII-Cllj Mo V

-II

nd.

0.07(s. 6H). 0.87(s, 9H). 0.95(d, J=7Hz, 3H), 1.16(d, >6!Iz, 3H), 0.30-1.70(m, 1H), 2.45-2.90(111, 4H), 3.60(m, III), 4.10(m, 1H), 6.30 (br, III).

2

2

-SiMe,t-Bu

CIIMeCIIOlICH.OAc

-H

nd.

0.07(s, 6H), 0.87(s, 9H), 0.95(d, J=7Hz, 3H), 1.25(d, J=6Hz, 3H), 2.10(s. 3H), 2.50(m. IH), 2.70(br, 1H), 3.50-4.50(m, 6H). 6.25(br, 1H).

3

3

-SiMe,t-Bu

-CHMeCOCH.OAe (R)

-C(=PPh, 1C00PMB

2920, 1740, 1610.

nd.

7

C11

Tabelle I Azetidinonverbindungen (Teil 1)

9 671580

Tabelle I Azetidinonverbindungen (Teil 2)

fia

R> f(R)-R'O)

Rs

RS

IRy (CIlCM-'cm-'

NMRJ (CDCI, ): ppm

Prep Na

4

-SiMe,t-Bu

-CHMeCOCH.OH (R)

-C(=PPh. JCOOPMB

1750, 1635, 1605.

nd.

i

8

5

-H

-ClIMcCOCII.OII (R)

-C(=PPh, JCOOPMB

3300, 1730. 1620.

nd.

9

6

-II

-CHMeCOCH.OAe (R)

-CfPPh, 1C00PMB

3400, 1740.

13

7

-SiMe,

-CHMeCOCH.OAe (R)

-CfPPh, JCOOPMB

1740.

1+

8

-SiMe,

-CIIMeCOCH.OH (R)

-CH'Phi JCOOPMB

3500, 1740.

15

Tabelle II Carbapenemverbindungen (Teil 1)

C,1,>k_A

COOK*

Na

R1

URJ-R'O]

Rs

R30

R*

IRl/ (CUCI. J:cm-'

NMRff (CDC1) J:ppm

Prep Ho

1

-H

-Me

H

-PMB

3350, 2950. 1770, 1605.

0.16(d. J=71Iz, 311). 1.30(d. >6Hz. 311). 2.00(brs. 2H). 3.21 (m, 111). 3.27(dd, J=2Hz. J=6Hz, IH), 3.80(s. 3H). 4.10~4.35(m, 211), 4.35, 4.64(ABq, J=8Hz. 211). 5.21(s. 211). 6.85, 7.35(A,B,q, J=9Hz, 411).

1.0

2

-II

-Me

COMe

-PMB

3450, 1780, 1740, 1720.

l.I5(d, J=71!z, 311), 1.30(d, J=6l!z. 311), 2.00(brs, 1H), 2.07(s, 311), 3.22(m, IH). 3.28(dd, J=211z. J=6Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 4.05-4.35(m, 2H), 4.85. 5.35(ABq, J=8Hz, 211). 5.21(s. 211), 6.85. 7.35(A,B,q, J= 9Hz. 411).

12

671580

Tabelle II Carbapenemverbindungen (Teil 2)

10

Na

R1

[(R)-R'OJ

R2

R30

R<

IRy (CUCI, ):cnr1

NMRff (CDCI, ):ppm

Exfl,

3

-SiMe,

-Me

II

-PMB

3400. 1775.

0.06(s, 6H), 0.10(s, 911), 1.16(tl, J=7Hz, 311), I.20(d, J=6IIz, 311). 3.25(m, III), 3.30(dd, J=2Hz, J=6Hz. IH). 3.80(s, 311). 4.02-4.30(m. 211), 4.35, 4.61(ABq, J=8!lz. 2H), 4.40(br, IH), 5.21(s, 21!), 6.85, 7.35(A,B,q. J=9Hz, 4H).

Prep IG

4

-II

-Me

C0NI1C0CC1,

-PMB

3450. 2950, 1800, 1775, 1725, 1605.

0.18(d. J=7IIz, 311), 1.32(d, J=6IIz, 3H), 2.00(brs. IH). 3.25(m, IH). 3.30(dd, J=2IIz, J=6Hz. IH), 3.80(s. 311), 4.05~4.35(m. 211), 5.00, 5.61(ABq, J=8Hz, 211), 5.21(s. 211), 6.85. 7.35(AIB,q, J=9Hz, 411), 8.40(brs, IH).

1

5

-H

-Me

CONH,

-PMB

3450, 1775. 1720. 1(505.

0.14(d, J=7Hz, 311), 1.27(d, J=6IIz. 311), 2.50(brs, 2H), 3.20(m, IH), 3.25(dd, J=2I!z, J=6Hz. IH). 3.80(s, 311), 4.05-4.35(nj, 211). 4.85, 5.33(ABq, J=8llz, 211). 5.10(brs. IH). 5.7.0(s, 211), 6.85, 7.35(A,B,q. J=91Iz. 411).

2

6

-H

-Me

COMI,

-Na

UV(H,0) A:269nm la ]»'S+51"(H,0)

1.56(d, J=7Hz, 311), 1.72(d, J=6Hz, 311), 3.70(m, IH). 3,87(dd, J=2 Hz. J=6IIz, IH). 4.55-4.75(m, 2H), 5.18. 5.65(ABq. J=8Hz, 211). [D.O, TMS external standard]

3

7

-II

-Me

CONIIMe

-PMB

3450. 1775, 1720.

1.14(d. J=7IIz", 311), 1.28(d, ,J=6Hz, 311), 2.60(br. IH). 2.75(d. J=4 IIz. 311). 3.20(m.' IH), 3.25(dd. J=2IIz, J=6!Iz. III). 3.80(s, 311), 4.04-4.30(m, 211), 4.80(m, IH), 4. 85. 5.35(ABq, J=8I!z, 211). 5.20(s. 211). 6.85, 7.35(A,B,q. >9Hz, 411).

4

8

-H

-Me

CONIIMe

-Na

UV(It,0) \ :270nm [al„"H7-(II,0)

1.56(d. J=71Iz, 311). 1.73(d, J=6Hz, 311), 3.16(s, 3H). 3.70(m, IH), 3.88(dd, J=2Hz. J=6Hz. IH). 4.50-4.75(m, 2H). 5.19. 5.67(ABq, J=8 Hz. 2H), [D,0, TMS external standard]

5

9

-fi

-Me

CONH,

-POM

3550, 3430, 1780, 1719, 1676. 1730, 1586, 1284(H,0).

1.17(d, J=7IIz, 311). 1.22(s, 9H). 1.30(d. J=6.3Hz, 311), 1.8-2.6(brs, 1II|. 3.13~3.48(m, IH), 3.25(dd, J=3Hz, J=6.3Hz, IH). 4.06-4.36(ni, III). 4.23(dd, J=7Hz, J=31Iz. III), 4.88(brs. 211). 4.82. 5.34(ABq, 15 Hz. J=2Hz, 2H), 5.81, 5.95(ABq, 5.8Hz, J=2Hz. 211).

6

G

Claims (14)

1. 671580

   PATENTANSPRÜCHE 1. (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-2-gegebenenfalls substituierte Carbamoyloxymethyl-1 -alkyl-1 -carbapen-2-em-3-car-bonsäure und Derivate davon der Formel I

   R'O

   HoOCONHR3

   (I)

   C00R4

   H-OCONHR

   (I)

   C00R

   wonn

   R1 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;

   R2 Niederalkyl ist;

   R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und

   R4 Wasserstoff, ein(e) salzbildende(s) Atom oder Gruppe oder eine Carboxylschutzgruppe ist.
2. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff oder ein Leichtmetallatom oder ein gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C7-C19 Aralkyl, C6-C12 Aryl, C1-C12 Iminooxy, C3-C12 Silyl oder C3-C12 Stannyl bedeutet.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 C1-C5 Alkyl, insbesondere Methyl ist.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff ist.
6. 6. Verbindung nach Ansprach 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 C1-C5 Alkyl, insbesondere Methyl ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff, Natrium, Privaloyloxymethyl oderp-Methoxybenzyl ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Trialkylsilyl ist.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Natrium oder p-Methoxybenzyl ist.
10. 10. (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-2-carbamoyloxyme-thyl-l-methyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure, ihr Pivaloyloxy-methylester oder ihr Natriumsalz als Verbindungen gemäss Anspruch 7.
11. 11. (lS,5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl]-2-methylcarbamo-yloxymethyl -l-methyl-l-carbapen-2-em-3-carbonsäure, ihr Rva-loyloxymethylester oder ihr Natriumsalz als Verbindungen gemäss Anspruch 7.
12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wirksame Komponente eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 enthält.
13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 12, für die Behandlung oder Prävention von bakteriellen Infektionen, die von empfindlichen Bakterien bei Mensch und Her verursacht werden, in Form einer Einheitsdosis, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,01 mg bis 6 g der wirksamen Komponente enthält.
14. 14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 in Form einer Einheitsdosis, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,01 mg bis 6 g der wirksamen Komponente enthält.