DE2922590A1

DE2922590A1 - Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2922590A1
Application number: DE19792922590
Authority: DE
Inventors: Matsuhiko Aratani; Daijiro Hagiwara; Masashi Hashimoto; Keiji Hemmi; Hidekazu Takeno
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-06-06
Filing date: 1979-06-02
Publication date: 1979-12-20
Also published as: IT1121273B; IT7923326A0; CH644866A5; FR2428042B1; JPS645022B2; US4342760A; JPS6270354A; JPS5519250A; NL7904456A; FR2428042A1; US4264597A; JPS647075B2

Description

- ¹⁴ - 1322330

Cephalosporin-Analoge und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporin-Analoge und deren Salze, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind. Insbesondere bezieht sie sich auf neue Cephalosporin-Analoge und Salze davon, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind, die antimikrobielle Wirksamkeit zeigen, insbesondere antifungale bzw. fungizide Wirksamkeit, und ein Verfahren zur Herstellung derselben, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten und auf ein Verfahren zur Verwendung dieser zur therapeutischen Behandlung von infektionösen Krankheiten, insbesondere von Pilzinfektionen bei Menschen und Tieren.

Demzufolge ist es ein Ziel der Erfindung, neue Cephalosporin-Analoge und deren für pharmazeutische Zwecke geeignete Salze bereitzustellen, die im Hinblick auf eine große Anzahl pathogener Mikroorganismen, insbesondere im Hinblick auf Pilze, höchste Aktivität zeigen.

Des weiteren bezweckt die Erfindung die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Cephalosporin-Analoge und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.

Ferner ist es Ziel der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen vorzuschlagen, die als aktive Bestandteile die genannten Cephalophorin-Analoga und deren pharmazeutisch akzeptable Salze enthalten. '

Des weiteren ist es Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von infektionösen Krankheiten vorzuschlagen, die durch pathogene Bakterien, insbesondere durch Pilze, bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden.

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- is - 2322590

Die neuen erfindungsgemäßen Cephalosporin-Analoge können durch die folgende Formel (I) dargestellt werden

(D

worin bedeuten:
X -O- oder -S-,

R eine Amino- oder eine substituierte Aminogruppe,

2
R eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe und die starke dunkle Linie eine Einfach- oder Doppelbindung.

Es versteht sich von selbst, daß ein oder mehrere stereoisomere Paare, wie optische und/oder geometrische Isomere, der Erfindung zuzuordnen sind, was auf asymmetrische Kohleristoffatome und/oder Doppelbindungen in den Molekülen der Fertigprodukte (I) und der darauf zurückgehenden Verbindungen (z.B. andere Fertigprodukte, Ausgangsmaterialien usw.) zurückgeht, wobei diese Isomere also auch innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung hegen. Die besonderen Kennzeichen derartiger Isomerer werden durch die nachfolgende Erklärung noch deutlicher gemacht.

Zum Beispiel können zwei Konfigurationen geliefert werden, was auf die 6-Stellung der kondensierten ß-Lactamkerne der erfindungsgemäß angestrebten Verbindungen zurückgeht. Demzufolge ist es zu bemerken, daß der Kern, in dem X -0- ist und die starke dunkle Linie eine Doppelbindung darstellt, und der, in dem X -0- und die starke dunkle Linie eine Einfachbindung darstellen,und der, in dem X -S- und die starke dunkle Linie eine Doppelbindung darstellen,und der, in dem X -S- und die dunkle starke Linie eine Einfachbindung darstellen, die eine Konfiguration haben, die der natürlicher Cephalosporin-Verbindungen gleich ist, zu folgenden Nomenklaturen führen:

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- ie - 1122590

"1-Oxadethia-2-oxo-3-cephem", "1-Oxadethia-2-oxocepham", "2-Oxo-3-cephem" und "2-Oxocepham".

Daher werden die genannten Kerne durch die folgende Formel wiedergegeben:

Anmerkung:

In der Formel stellt das Kennzeichen "4&" die ß-Konfiguration und die gepunktete Linie die α-Konfiguration dar, was für die gesamte Beschreibung gilt.

Des weiteren ist es dem Fachmann ohne weiteres verständlich, daß in dem Falle, daß die starke dunkle Linie eine Einfachbindung darstellt/ der Substituent in der 4-Stellung entweder zu einer α - oder ß-Konfiguration führt.

Cephalosporin;-Analoge (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können entsprechend den folgenden Verfahren hergestellt werden:

Verfahren 1

X-CO-CHO

R ~~j Γ ₃ Cyclisierung

\2

CII) . .(Ia)

oder deren reaktive Derivate oder ein Salz davon an der Formylgruppe oder
deren Salze

909851/0681 . τ 51871

f 22590

Verfahren 2

CO-CH₂OH

3a Oxidation,

CUD

oder deren reaktive Derivate an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren 3

Q Eliminierung der„

Aminoschutz-

: gruppe *

CIb) ' oder eines Salzes davon (Ic)
oder eines Salzes davon

Verfahren 4

Einführung der Substituenten an tier Ämino-

(ic)

oder deren reaktive Derivate an der Aminogruppe oder Salze davon oder eines Salzes davon

909851/0681 τ 51871

~ ¹⁸ -

Verfahren 5

R¹

JX

0T

(Ia)

oder eines Salzes davon oder eines Salzes davon

Verfahren 6

1 1

*~ί \ J Eliininierung der Carboxy- ^- μ ->^P schutzgruppe

⁰T' "

- | ν A— N_s

2a - COOH

Cig)

oder eines Salzes davon oder eines Salzes davon

Verfahren 7

- _R.

. 'R^lc

Eliminierung der Amino- ^— N schutzgruppe ν 0 0' I ■ * _R2

O ■ R²

(Ih) ^₁₁) .

oder eines Salzes davon oder eines Salzes davon

worin bedeuten: 1 2

R , R , X und die starke dunkle Linie, wie oben definiert,

R eine geschützte Aminogruppe, R eine substituierte Aminogruppe,

1c
R eine substituierte Aminogruppe mit einer geschützten

Aminogruppe,

R eine substituierte Aminogruppe mit ein?ir Aminogruppe, R ^a eine geschützte Carboxygruppe, O

R . Wasserstoff und R eine Gruppe der Formel -P(OR )_o,

4
in der R eine niedere Alkylgruppe ist, oder

R und R miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der

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Formel =P(R )* zu bilden, in der Il eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Di<niedere)alkylaminogruppe darstellt.

Die Ausgangsverbindungen (II) und {III) sind neu und können durch Verfahren hergestellt werden, die durch das nachfolgende Schema erläutert werden:

Verfahren A-1)

R^ß-OCH₂CO0H

R⁷

oder deren reaktive Derivate an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon

oder eines Salzes
davon

q
R -OCH«COOH oder eines Salzes davon

(XIX)

oder deren reaktive Derivate an der Carb-Gxygruppe oder eines Salzes davon N

HOCH₂CONH

Entfernung der
Schutzgruppe _s

-OCH₂CON

R⁷ Einführung
der Schutzgruppe

(VIII)

(VII)

oder eines Salzes davon

R⁹-OCH₂CONH-T S^Y R⁷

Halogenierung _v J N .^\ Cyclisierung,

R² (IX)

•oder eines Salzes davon 909881/0681 ^{T 51871}

2922b9Q

(X)

oder e.ines Salzes davon

Ringöffnungoreaktion

i ^! Derivate o;i .:·.-... ..^ ^^.^-- _x<>~-ύ J gruppe oder eines SsI^gs 0' -"¹N'""^ r> / davon

¹ R

,2

oder eines Salzes

davon

T; Eil if ('■] u ung einas
it_ueiiVün _v

Ringölff pu renktion

0-

Cf

•R'

(XIJj.)

odor ο.5.·Λ'ί3 S:\l.ii-:.s davon ^üer eines Sal'/es davon

HOCH₇COXIi.

.0

Iv

HOQiXOKH

KH /

• !

odor eh: "■ " .l:~: · ϊ\···'·'η

BAD ORIGINAL
COPY

£922590

CH^O--A^D

ν: ,ο

0'-

R'

CiV)

Einführung einer Schut:.gruppe ^

R'

R (X)

oder eines Salzes davon ■ R" oder c-inc-;£; leAztiX dav.in

R⁸-

SR' . Halogenierung

Ir⁸OCH₂COKH

R⁷

R (VI) 0-.

(XVI)

oder eines Salzes davon oder eines Salzes davon

Cyclisierung_v qj qr_l8

0'

Eliminierung der
Hydroxy schutzgruppe..

CXVXI)

oder eines Salzes !Üa oder eines ^-ilzes davon

Copy v^

2922580

erfahren B-1)

DarivvL

(XVIII)

arivvLe a;; ae.: ^r;'a:b-

oder eines Salzes davon

c-der eines Salzes davon

ar

Ozonolyse R >-S\ q

(XXI)

l COCH₇O-R^y

K-

(XXWa)

cder eines Salzes davon oder eines Salzes davon

iEßorasrisierung . χ

0'

S-COCH₇O-R⁹

n2

oder eji':3-3 SaI^e? öavcri

/0681 T 5·

BAD ORIGINAL

(XXU)

an ci"r Car:. oder eii^ea davon

R²-CHO (XXIV)

ode3: eines Salzes davon

Verfahren C

(XXVIIa)

oder eines Salzes davon

0'

cock_?o-r

ο j

(XXV) oder eines Salzes davon (XXVI)

'■-BZ eines Salzes äavon

COCH

ΝγΟΗ ε:

Halcge-

τ-

(XXVlI) [XaVIII)

öder eines Salze." davon cäsr sines Salzes cfemrü

ϊ 51871

BAD ORIGSNAL

χ. 9

COCH₂O-R* Entfernung
^a der Schutz-

CO-CH₇OH

3a
^k

(XXIX)

cx3er eines Salzes davon,

oder eines Salzes davon

R¹ Λ

-CO-CHO

CU)

oder eines Salzes davon

worin bedeuten:

R¹, R², X_r R^Ja und R^3b die obige Definition, R und R jeweils eine niedere Alkylgruppe,

R eine Alkylidengruppe, 8 9

R und R jeweils eine Hydroxyschutzgruppe,

Y Halogen und

R einen Substituenten an einer Aminogruppe.

Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der angestrebten Cephalosporin-Analoga (I) sind herkömmliche

nicht-toxische Salze und können Salze mit einer anorganischen Base erfassen, z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, z.B. ein Salz eines organischen Amins (z.B. Trimethylaminsalz, Triäthylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N¹-Dibenzyläthylendiaminsalz), ein Salz

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-25- 2S22590

einer organischen Säure (z.B. ein Maleat, Tartrat, Methansulf onat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat), das Salz einer anorganischen Säure (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. Arginin,die Asparginsäure, Lysin und die Glutaminsäure) und dergleichen.

Einzelheiten der Definitionen gemäß der Erfindung werden nachfolgend detailliert erläutert.

Der Ausdruck "niedere" soll 1 bis 6 Kohlenstoffatome und "höhere"7 bis 18 Kohlenstoffatome bedeuten, sofern nichts anderers angegeben wird.

Der Ausdruck "substituierte Aminogruppe" kann eine Aminogruppe erfassen, die mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert ist, die üblicherweise im Cephalosporin™ und Penicillinbereich als Substituenten der Aminogruppe in der 7- oder 6-Stellung verwendet werden.

Geeignete "substituierte Aminogruppen" können die Acylaminogruppe und eine Aminogruppe erfassen, die mit einer anderen als der Acylgruppe substituiert ist, wie mit der Ar(niedere)alkylgruppe {z.B. der Benzyl-, Phenäthyl- und Trity!gruppe) oder dergleichen.

Eine geeignete geschützte Carboxygruppe kann erfassen: Eine veresterte Carboxygruppe, in der der genannte Ester. einer der erwähnten ist, wie ein niederer Alkylester (z.B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Penty!ester, t-Pentylester, Hexylester und 1-Cyclopropyläthylester), niedere Alkenylester (z.B. Vinylester und Allylester), niedere Alkinylester (z.B. Sthinylester und Propinylester), Mono-(oder Di- oder Tri-)halogen(niedere)alkylester (z.B. 2-Jodäthy!ester und 2,2,2-Triehloräthylester), niedere Alkanoyl-

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ORIGINAL INSPECTED

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oxy(niedere)alkylester (z.B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester und 2-Propionyloxyäthylester), niedere Alkansulfonyl(niedere)alkylester (z.B. 2-Mesyläthylester), Ar(niedere)alkylester (z.B. Phenyl(niedere)alkylester, die ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen (z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester/ Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)-methylester, 3,4-Dirnethoxybenzylester, und 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester), Arylester, die w einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen (z.B. Phenylester, ToIylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester und Cumylester) und dergleichen.

Geeignete "geschützte Aminogruppen" und "geschützte Aminoanteile" in den Ausdrücken "eine substituierte Aminogruppe mit einer geschützten Aminogruppe" können eine Acylamino- und eine Aminogruppe erfassen, die mit anderen üblichexi Schutzgruppen als die Acylgruppen substituiert ist, wie -eine Ar(niedere)alkylgruppe, wie vorstehend erwähnt, und dergleichen.

-\ Geeignete "Acylgruppen" und "Acylanteile" in den Ausdrücken "Acylaminogruppe", die vorstehend erwähnt wurden, erfassen z.B. die Carbamoyl-, aliphatische Acyl-, aromatische Acyl- und heterocyclische Acylgruppe, worin die aromatische Acyl- und heterocyclische Acylgruppe jeweils eine Acylgruppe bedeuten sollen, die einen aromatischen Ring bzw. einen heterocyclischen Ring enthalten.

Geeignete Beispiele für die Acylgruppe können wie folgt erläutert werden:

Eine aliphatische Acylgruppe, wie eine niedere oder höhere Alkanoylgruppe (z.B. eine Formyl-, Acetyl-, Succinyl-,

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Hexanoyl-, Heptanoyl- und Stearylgruppe), eine niedere oder höhere Alkoxycarbonylgruppe (z.B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, t-Pentyloxycarbonyl~ und Heptyloxycarbony!gruppe),

eine niedere oder höhere Alkansulfonylgruppe (z.B. die Methansulfonyl- und Sthansulfonylgruppe), oder dergleichen. Die aromatische Acylgruppe, wie die Aroylgruppe (z.B. die Benzoyl-, Tolyl- und Naphthoylgruppe), Ar(niedere)alkanoylgruppe (z.B. Phenylacetyl- und Phenylpropionylgruppe), Aryloxycarbonylgruppe (z.B. Phenoxycarbonyl- und Naphthyloxycarbonylgruppe), Aryloxy(niedere)alkanoylgruppe (z.B. Phenoxyacetyl- und Phenoxypropionylgruppe)_f Arylglyoxyloylgruppe (z.B. die Phenylglyoxyloyl™ und Naphthylglyoxyloylgruppe) , die Ar (niedere) alkoxycarbonylgruppe (z.B. die Ben-zyloxycarbonylund Dipheiiylmethoxycarbonylgruppe) , Sulfonylverbindungen von Kohlenwasserstoffen mit mindestens 1 aromatischen Ring (z.B. die Benzolsulfonyl- und p-Toluolsulfonylgruppe) oder dergleichen _F

eine heterocyclische Acylgruppe, wie die heterocyclische Carbony!gruppe (z.B. die Thenoyl-, Furoyl- und Nicotinoylgruppe), eine heterocyclische(niedere) Alkanoylgruppe (z.B. die Thieny!acetyl-c Thiazolylacetyl™ und Tetrazolyl- acety!gruppe), eine heterocyclische Glyoxyloylgruppe (z.B. die Thiazolylglyoxyloyl- und Thienylglyoxyloy!gruppe) , oder dergleichen, worin der geeignete heterocyclische Anteil in den Ausdrücken "heterocyclische Carbony!gruppe", "heterocyclische (niedere) Alkanoylgruppe" und "heterocyclische Glyoxyloylgruppe", wie vorstehend erläutert, detaillierter eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dergleichen, enthält.

Zu den besonders bevorzugten heterocyclischen Gruppen können die folgenden gezählt werden:

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Eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält,. z.B. die Pyrro-IyI-, Pyrrolinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridylgruppe und ihr N-Oxid, die Dihydropyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- und Triazolylgruppe (z.B. die 4H-1,2,4-Triazo-IyI-, 1H-1,2,3-Triazolyl- und 2H-1,2,3-Triazolylgruppe), die Tetrazolylgruppe (z.B. die 1H-Tetrazolyl- und 2H-Tetrazolylgruppe), eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, z.B. die Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidino- und Piperazinylgruppe_r eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, z.B. die Indolyl-, Isoindolyl-, Indolizinyl-, Benzimidazolyl-, Chino-IyI-, Isochinolyl-, Indazoly¹!- und Benzotriazolylgruppe, eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Oxazolyl-, Isoxazolyl- und Oxadiazolylgruppe (z.B. die 1,2,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl- und 1,2,5-Oxadiazolylgruppe)_f eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Morpholinyl- und Sydnony!gruppe, eine ungesättigte, kondensierte ■ heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und

1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Benzoxazolyl- und Benzoxadiazolylgruppe, eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Thiazolyl-, Isothiazolyl- und Thiadiazolylgruppe (z.B. die 1,2,3-Thiadiazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl- und 1,2,5-Thiadiazolylgruppe) und die Dihydrothiazilylgruppe, eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Thiazolidiny!gruppe, eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 oder

2 Schwefelatome enthält, z.B. die Thienyl-, Dihydrodithiinyl- und Dihydrodithioly lgruppe, eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis

3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Benzothiazolyl- und

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Benzothiadiazolylgruppe/ eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 Sauerstoffatom enthält, z.B. die Furylgruppe, eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-rnonocyclische Gruppe, die 1 Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthält, z.B. die Dihydrooxathiinylgruppe, eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält, z.B. die Benzothienyl- und Benzodithiinylgruppe _f eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthält, z.B. die Benzoxathiiny!gruppe und dergleichen .

^r Acylanteil kann, wie oben angegeben, 1 bis 10 gleiche oder verschiedene geeignete Substituenten enthalten, wie eine, niedere Alkylgruppe ,· eine niedere Alkoxygruppe (z„B, die Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppe). eine niedere Alkylthiogruppe (z.B. die Methylthio- und Ätliylthiogruppe) , eine niedere Älkylaminogruppoi tz.B, die Methylaminogrupp«) , eine Cyclo (niedere) alk3flgruppe {z.B. die Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe)/ eine Cyclo(niedere)alkeny!gruppe (z.B. die Cyclohexenyl- und Cyclohexadienylgruppe), ein Halogenatom, eine Aminogruppen eine geschützte Aiuinogruppe, die Hydroxygruppe, die geschützte Hydroxygruppe _f die Cyanogruppe, die Nitrogruppe, eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe, die Sulfogruppe, die SuIfaiuoylgruppe, die Iminogruppe, den Oxorest, eine Amino(niedere)alkylgruppe (z.B. die Aminomethyl- und Aminoäthylgruppe), eine Gruppe der

11 11

Formel =li-0R , in der R Wasserstoff, eine niedere. Alkylgruppe (z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe), eine niedere Alkenylgruppe (z.B. die Vinyl-, Allyl- und 2-Butenylgruppe), eine niedere Alkinylgruppe (z.B. die Äthinylgrupipe und 2-Propinylgruppe) oder eine Cyclo(niedere)alkylgruppe (z.B. die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe) oder dergleichen.

In diesem Zusammenhang liegen geometrische Isomere (Syn- und Anti-Isomere) vor, wenn der Acylanteil eine Gruppe der Formel

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11 11

=N-OR als Substituenten zeigt, worin R die obige Definition aufweist, was auf die Gegenwart einer Doppelbindung zurückgeht. Zum Beispiel bedeutet das Syn-Isomer ein geometrisches Isomer mit der Gruppe der Formel

- C - CO -

It

N-O-

Das entsprechende Anti-Isomer bedeutet das andere geometrische Isomer mit der Gruppe der folgenden Formel

- C - CO -

It

\J - 0 - N

Geeignete "niedere Alkylgruppen" können, auch in verzweigter Form, z.B. folgende Gruppen erfassen:

Die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- und die Hexy!gruppe und dergleichen, wobei solche Gruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevoraugfc werden.

Geeignete "Arylgruppen" können erfassen?

Die Phenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Mesityl-, Cumyl- und Naphthylgruppe und dergleichen.

Geeignete "Di(niedere)alkylaminogruppen" können erfassen: Die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino- und Methyläthylaminogruppe und dergleichen.

Geeignete "Alkylidengruppen" können,auch in verzweigter Form, z.B. folgende Gruppen erfassen:

Die Methyliden-, Äthyliden-, Propyliden-, Isopropyliden-, Butyliden-, Isobutyliden-, t-Butyliden-, Pentyliden- und Hexylidengruppe und dergleichen.

Geeignete "Hydroxyschutzgruppen" können die Acyl- und andere übliche Schutzgruppen, die keine Acylgruppen darstellen, erfassen, wie eine Ar(niedere)alkylgruppe, die

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vorstehend erwähnt wurde, oder dergleichen.

Geeignete "Halogene" sind:
Chlor, Brom, Fluor und Jod,

Geeignete "Substituenten der Aminogruppe" können erfassen: Die Acyl- und Ar(niedere)alkylgruppe (z.B. die Benzyl-, Phenäthyl- und Tritylgruppe) und dergleichen.

Bevorzugte Beispiele von R können sein: Die Amino— oder Acylaminogruppe, vorzugsweise die Aird.nogruppe, die Aryloxy{niedere)alkanoylaminogruppe, wobei die Phenoxy (niedere) alkanoylaminogruppe ganz besonders bevorzugt wird, z.B. die Phenoxyacetamide- und Phenoxy— propionsiaidogruppe, die Ax (niedere) alkoxvcarbonylaminogruppe, wobei die Phenyl (niedere) alkoxycarbonylaminogrrtppe am bevorzugtesten ist (z.B. die Bensyloxycarbojiylamino- und Phenäthyloxycajrbonylaminogruppe) _r die Ar (niedere) alkanoylaminogruppe, die eine niedere Alkoxyiminogrujppe aufweisen kann , wobei die Phenyl (niedere) alkanoylaminogruppe am bevorzugtesten ist, die eine niedere Alkoxyiminogruppe aufweisen kann (z.B. die Pheny!acetamido-, Phenylpropionamido-, 2-Methoxyimino-2-phenylacetamido~_J 2-Äthoxyimino-2-phenylacetamido-, 2-Propoxyimino-2-phenylacetaίaido-, 2-Isopropoxyimino-2-phenylacetaIπido-, 2-Butoxyimino-2-pheny!acetamido-, 2-Pentyloxyimino-2-phenyIacetajaido~ und 2-Hexyloxyimino-2-phenylacetamidogruppe), eine heterocyclische (niedere) Alkanoylaminogruppe, die eine niedere Alkoxy iminogruppe aufweisen kann, wobei die Thiazolyl(niedere)-alkanoylaminogruppe am bevorzugtesten ist, die eine niedere Alkoxyimino- und Amino- oder niedere Alkanoylaminogruppe aufweist (z.B. die 2-Methoxyimino-2-(2aminothiazol -4-yiyacetamido-, 2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol -4-yli— acetamido-, 2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)-acetamido-, 2-Propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-, 2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol -4-yl)-acetamido-, 2-Butoxy— imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-, 2-Pentyloxyimino-

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2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-/ 2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido- und 2-Hexyloxyimino-2-(2-ar.iiiiothiazol-4-yl)-acetamidogruppe) , wobei das bevorzugte

Beispiel des R die Carboxy- oder Ar(niedere)alkoxycarbonylgruppe ist, wobei die Phenyl(niedere)alkoxycarbonylgruppe (z.B. die Benzyloxycarbony!gruppe und Phenäthyloxycarbonylgruppe) cim meisten bevorzugt ist.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß angestrebten Verbindungen werden nachstehend detailliert erläutert.

Verf.ehr fin 1_

^w Die. angestrebte Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann dadurch hergestellt v/erden, daß die Verbindung (II) oder ihr reaktiver; Derivat, an der Formylgruppe oder ein Salz davon einer Cy c 3. ic ie rung unterzogen v.^Tird.

Das geeignete Seils c'er Ve::!") in dung (II) kann ein Säureadditionssalz, vric ein Salz einer organischen Säure (z.B. das Acetat, Ifcle&t, Tartrat, Benzolsailfcnat und Toluolsulfonat) oder ein Salz einer anorganischen Säxire (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat), ein Metallsalz (z.B. das Natriurasalz, Kaliumsalz, Calciumsalz und Magnesiuraisalz) , das Ammoiiiumsalz, ein Salz ei.nes organischen Amins (z.B. das ^ Triäthylaniinsalz und das Dicyclohexylaminsalz) und dergleichen erfassen.

Ein geeignetes reaktives Derivat (an der Formylgruppe) der Verbindung (II) kann ein übliches reaktives Derivat (an der Formylgruppe) und ein reaktives Derivat, das im Hinblick auf diese Reaktion eine äquivalente Verarbeitbarkeit zur Verbindung (II) zeigt, erfassen. Geeignete Beispiele derartiger reaktiver Derivate erfassen: Ein Acetal {z.B. das Dimethylacetal und Diäthy!acetal), ein Hemiacetal, ein Hydrat (Diol), ein Thioacetal, ein Hemithioacetal und ein mono- (oder di-) acyliertes Diol und dergleichen.

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In dem Falle, daß die Verbindung (II), bei der R ^a und R miteinander verbunden sind,, um eine Gruppe der Formel

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=P(R )o zu bilden, worin R die obige Definition hat, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die vorliegende Reaktion gewöhnlich unter einer etwa neutralen Bedingung oder in Gegenwart einer Base, wie nachfolgend erwähnt, durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatür ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird aber vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

In dem FaIIe₇ daß die Verbindung {II) , in der R ^c Wasserstoff und R~ eine Gruppe der Formel „ _Λ ist, worin

-P(OR⁴)

R die obige Definition zeigt, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die vorliegende Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines Aikalimetallhydrids (z.B. NatriuiTihydrid und Lithiumhydrid) , eines Erdalkalimetallhydrids (z.B. Calciumhydrid), eines Alkalimetall-t™ alkoholate (z.B. Natrium-t-butylat und Kalium-t-butylat), eines Ar(niederen)alkylalkalimetails (z.B. des Trityl— natriums und Trityllithiums), eines Ary!alkalimetalls (z.B. des Phenyllithiums)oder dergleichen,durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich in"einem Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird jedoch gewöhnlich bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 2

Die angestrebte Verbindung (Ia) oder ein Salz davon können durch Oxidation der Verbindung (III) oder ihres reaktiven Derivats (an der Hydroxymethy!gruppe) oder eines Salzes davon

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hergestellt werden.

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Bei einem geeigneten Salz der Verbindung (III) kann auf ein solches Bezug genommen werden, das als Salz der Verbindung (II) beispielshaft angeführt ist.

Geeignete reaktive Derivate (an der Hydroxymethylgruppe) der Verbindung {III) können die Verbindungen erfassen, in denen die Hydroxymethylgruppe der Verbindung (III) in eine Methylgruppe mit einem Säurerest umgewandelt wird, wobei es sich um Ilalogen (z.B. Chlor und Brom.) , eine SuIfonyloxyverbindung eines Kohlenv?asserstoff s mit mindestens einem aromatischen i.J Ring (z.B. den. p-Toluolsulfonyloxy- und p-liitrobenzolsulfonyloxyrcst), den Halogenformyloxyresfc (z.B. den Chlorformyloxyrest) odsr dergleichen handeln kann.

Ein geeignetes Oxidationsmittel, das bei dieser Oxidationsreaktion eingesetzt werden kann, kann ein herkömmliches darste31en- das die Hydroxymethylgruppe oder die reaktiven Derivate der Hydroxyjr.otby!gruppe zum Formyl oxidieren kann.

In dem Fall, daß die Ausgangsverbincltiiig eine 2~Hydroxyc.cetoxygruppo in der 4-Steilung des Azetidinonrings aufweist, kann das genannte Oxidationsmittel erfassen:

(1) Ein aktiviertes Dimethylsulfoxid, das durch die Reaktion des Dimethylsulfoxido und des Dicyclohexylcarbodiimids, des Dimethylsulfoxids und des Essigsäureanhydrids, des Dimethylsulfoxids und des Phosphorpentoxids, des Dimethylaulfoxids und des Schwefeltrioxid/Pyridins, des Dimethylsulfoxids und des Ketenimins, des Dimethylsulfoxids und des Chlors, des Dimethylsulfoxids und des Quecksilber(2)acetats, des Dimethylsulfids und des N-Chlorsuccinimids, des Dimethylsulfids (oder Methylphenylsulfids) und des Chlors erhalten worden ist,

(2) eine Chromverbindung, wie Chromtrioxid/Pyridin, Chromtrioxid/Schwefelsäure, Alkalimetalldichromat (z.B. Natriumdichromat und Kaliumdichromat), ein niederes Alkylchromat (z.B. t-Butylchromat) und dergleichen.

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Die unter Anwendung von Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführte Oxidation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Protonendonators, wie einer Säure, z.B. Phosphorsäure Trifluoressigsäure und Dichloressigsäure, einer Mischung von Säure und Base (z.B. Trifluoressigsäure/ Pyridin und Phosphorsäure /Pyridin) oder dergleichen durchgeführt.

Die vorliegende Oxidationsreaktion wird mit oder ohne Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Dabei wird von Fall zu Fall in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Oxidationsmittels verfahren.

Die vorliegende Oxidation wird ohne oder mit Lösungsmittel _r wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthylather, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder eines anderen Lösungsmittels durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Das Lösungsmittel wird gegebenenfalls eingesetzt, was in Abhängigkeit von der Art des eingesetzten Oxidationsmittels erfolgt.

In dem Falle, daß die Ausgangsverbindung der vorliegenden Oxidationsreaktion in Form eines an der Hydroxymethylgruppe reaktiven Derivats vorliegt, können geeignete Oxidationsmittel Dimethylsulfoxid und dergleichen erfassen. Die vorliegende Oxidation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumbicarbonat und Triethylamin) durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur der Oxidationsreaktion ist bei diesem Verfahren nicht entscheidend. Die Reaktion wird unter Kühlen, bei Raumtemperatur, unter Erwärmen, oder unter Erhitzen durchgeführt. Die Festlegung der Reaktionstemperatur erfolgt von Fall zu Fall unterschiedlich, z.B. entsprechend der Art des zu verwendenden Oxidationsmittels.

Bei der vorliegenden Oxidationsreaktion wird die Verbindung der Formel (II) hergestellt. Die genannte Verbindung (II) kann ohne Isolierung entsprechend dem bei dem Verfahren 1

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geschilderten Vorgehen cyclisiert werden, um die angestrebte Verbindung (Ia) zu erhalten.

Verfahren 3

Die angestrebte Verbindung (Ic) oder ein Salz davon können dadurch hergestellt v/erden, daß die Verbindung (Ib) oder ein Salz davon der Eliminierungsreaktion an der 7-Aminoschutzgruppe unterzogen wird.

Zu den geeigneten Salzen der Verbindung (Ib) zählen Metallsalze, Ammoniumsalze, organische Aminsalze und dergleichen, was vorstehend schon erwähnt wurde.

Die hier erörterte Eliminierungsreaktion wird nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt, wie durch Hydrolyse, Reduktion, Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, ein Verfahren durch Umsetzung der Verbindung (Ib), wobei die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, die mit einem Iminohalogenierungsmittel und darauf mit einem Iminoverätherungsmittel behandelt worden ist und wobei, sofern es erforderlich ist, die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse unterzogen wird, oder dergleichen.

Die Hydrolyse kann ein Verfahren unter Verwendung einer Säure oder Base oder ναι Hydrazin und dergleichen erfassen. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppen, die eliminiert werden sollen, ausgewählt werden.

Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, bei der eine Säure angewandt wird, ein gebräuchliches und bevorzugtes Verfahren zur Eliminierung der Schutzgruppe, wie einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe (z.B. die t-Pentyloxycarbonylgruppe), eine Alkanoylgruppe (z.B. die Formylgruppe), eine Cycloalkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkoxycarbonylgruppe (z.B. die Benzyioxycarbonyl- und substituierte Benzyloxycarbony!gruppe), die substituierte Phenylthio-, substituierte Aralkyliden-, substituierte Alkyliden- und substituierte Cycloalkylidengruppe

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oder dergleichen. Als geeignete Säure kommen in Frage: Eine organische oder anorganische Säure, z.B. die Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäuren p-Toluolsulfonsäure, H Cl und dergleichen. Bevorzugt wird eine Säure, die leicht aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise entfernt werden kann, wie durch Destillation unter vermindertem Druck, wobei es sich z.B. um Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff säure und dergleichen handeln kann.. Die für di© Reaktion geeignete Säure kann entsprechend der Art der Schutzgruppe, die eliminiert werden soll, ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenv/art oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmitte3. erfassen: Ein organisches Lösungsmittel _f Wasser oder ein daraus hergestelltes MischlösimgsKiittel, Wenn Trifluorecsigsäure verwendet wired, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden«.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch herkömmliche Hydrolyse eliminiert werden. In dein Fall, daß die Acylgruppe eine halogen-substituierte AUto^cartowlgjriTppe oder 8-Chinolyloxycarbony!gruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen, eliminiert werden.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen z.B. zur Eliminierung der folgenden Schutzgruppen gewählt: Halogenalkoxycarbonylgruppe (z.B. die Trichloräthoxycarbonylgruppe), substituierte oder unsubstituierte Aralkoxycarbonylgruppe (z.B. die Benzyloxycarbonyl- und substituierte Benzyloxycarbony!gruppe), und die 2-Pyridylmethoxycarbony!gruppe. Eine geeignete Reduktion kann z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid), eine katalytische Reduktion und dergleichen sein.

Die Eliminierungsreaktion, bei der eine Lewis-Säure angewandt wird, wird im wesentlichen in der gleichen Weise, wie beim Verfahren 6 beschrieben, durchgeführt.

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Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel, das bei dem oben erwähnten Verfahren angewandt wird, kann erfassen: Phosphorhalogenide (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid und Phosphorpentabromid), Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.

Geeignete Iminoverätherungsmittel, die mit einem derartig erhaltenen Roaktionsprodukt umgesetzt werden, 3iönn-3n erfassen: Alkohol, Metallalkoholate und dergleichen. Ein geeigneter Alkohol kann erfassen: Alkanole (z.B, Methanol, Äthanol, Propanole Isopropsnoi, Butanol und t-Eutanol) , die z.B. mit ein-sr Alkoxygruppc? substituiert sind (z.B. mit einer J'othoxy-, Jithoxy-, Propor-ry-, Isopropojiy- und Butoxygruppc) . Zu den geeigneten Metallaükoholaten zählen Alkalimetallalkoholate. (z.B. Na^riumalkoholat und Kaliumalkoholat) , Erdalkalimet.Mllalkoholate (z.B. Calcium- land Bariuraalkoholat) und dergleichen .

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Das derartig erhaltene Produkt wird, sofern erforderlich, einer Hydrolyse unterzogen. Die Hydrolyse kann ohne weiteres durch Eingießen der gemäß obigem Verfahren erhaltenen Reaktionsmischung in Wasser durchgeführt werden, wobei allerdings vorher ein hydrophiles Lösungsmittel (z.B. Methanol oder Äthanol) , eine Base (z.B. ein Alkalimetallbicarbonat oder Trialkylamin) oder eine Säure (z.B. verdünnte Salzsäure und Essigsäure) zum Wasser gegeben werden können.

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Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend und kann in■ geeigneter Weise entsprechend der Art der Schutzgruppe,der Aminogruppe und des oben erwähnten Eliminierungsverfahrens gewählt werden» Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen durchgeführt, so unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur.

Die vorliegende Erfindung erfaßt auch den Fall, daß die geschützte Carboxygruppe in eine freie Carboxygruppe entsprechend den Reaktionsbedingungen im Verlaufe der Reaktion oder einer Nachbehandlung umgewandelt worden ist.

Verfahren 4

Die angestrebte Verbindung (Id) oder ein Salz davon können dadurch Iiergeste3.lt werden, indem die Verbindung {Ic} oder ihre an der Aminogruppe reaktiven Derivate oder ein Salz davon einer Einführungsreaktion des bzw. dor Substituenten an der Aminogruppe untersogen werden.

Geeignete, an der Aminogruppe reaktive Derivate der Verbindung (Ic) können z.B. solche herkömmlicher Art erfassen, wie Iminoderivate des Typs der Schiff'sehen Base oder der Derivate des tautomeren Enamintyps, die durch die Reaktion der Verbindung (Ic) mit einer Carbonylverbindung (z.B. einem Aldehyd oder Keton) und einem Isocyanat erhalten werden, SiIyIderivate, die durch die Reaktion der Verbindung (Ic) mit einer SiIy!verbindung (z.B. Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und TrimethyIsilylacetamid) gebildet werden, Derivate, die durch die Reaktion der Verbindung (Ic) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen oder dergleichen gewonnen werden.

Im Zusammenhang mit geeigneten Salzen der Verbindung (Ic) kann auf diejenigen Bezug genommen werden, die bei der Verbindung (II) beispielhaft erwähnt werden.

Die hier vorgenommene Einführungsreaktion des oder der Substituenten an der Aminogruppe wird durch Umsetzung der Ver-

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bindung (Ic) oder ihrer an der Aminogruppe reaktiven Derivate oder eines Salzes davon mit einem Mittel durchgeführt, das den Substituenten bzw. die Substituenten an der Aminogruppe einführen kann. Geeignete Mittel dazu können erfassen: Acylierungsmittel, Ar(niedere)alkylhalogenide (z.B. Benzylchlorid und Tritylchlorid) und dergleichen.

Das Acylierungsmittel, das bei der vorliegenden Reaktion verwendet wird, kann ein solches der folgenden Formel erfassen:

R¹²-OH (XXX),

1 2

worin R eine Acy!gruppe ist, oder auch reaktive Derivate oder ein Salz davon.

In dem Fall, daß die Verbindung (XXX) oder ihre reaktiven Derivate oder ein Salz davon als Mittel, das den oder die Substituentcn an der Aminogruppe einführt, verwendet wird,

1 2

wird eine 7icy !gruppe für R an eine Aminogruppe in der 7--Stellung der Verbindung (Ic) eingeführt.

Im Hinblick auf eine geeignete Acylgruppe kann auf die Vorstehend beispielhaft erwähnten Bezug genommen werden.

Geeignete reaktive Derivate der Verbindung (XXX) kennen erfassen: Ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und dergleichen. Geeignete Beispiele sind ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie einer substituierten Phosphorsäure (z.B. der Dialky!phosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure und halogeniertei Phosphorsäure), di-alkylphosphorige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alky!kohlensäure, eine aliphatische Carbonsäure (z.B. die Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ä'thylbuttersäure oder Trichloressigsäure) oder eine aromatische Carbonsäure (z.B. die Benzoesäure), ein symmetrisches

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Säureanhydrid, ein mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester (z.B. der Cyanmethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl-ZTCEL·)~Ä = CH_£7-Ester_f Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitropheny!ester, Trichlorpheny!ester, Pentachlorphenylester, Mesylpheny!ester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrop?ienylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyrany!ester, Pyridy!ester, Piperidylester, 8-Chinoly!thioester oder ein Ester mit N,N-Diniethy!hydroxylamin r 1 -ftydroxy~2~ {1 H) -pyridon, N-IIydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthslimid oder 1-Hydroxy-6-chlor-iH-bcnzotriuzol und dergleichen. Diese rea.ktj.ven Derivate können gegebenenfalls entsprechend der Art der zxi verwendenden Verbindung (XXX) ausgewählt v/crdsn.

Die Salze der Verbindung (XXX) können Salze auf der Grundlage anorganischer Basen, wie Älkalimetallsalzs (z.B. Natrium- odö3.- Kaliumsalze) oder Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumoder Magnesiumsalze), ein Salz mit einer organischen Base, vvie Triraethylamin, Triethylamin und D:Lcyclohcicylaniin_f oder dergleichen,sein.

Die Reaktion der Verbindung (Ic) mit der Verbindung (XXX) wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendwelche anderen org. Lösungsmittel, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Unter diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (XXX) in freier Säureform oder in Form ihres Salzes bei der Reaktion verwendet wird, wird sie vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels durchgeführt, wozu z.B. zählen: Eine Carbodiimidverbindung (z.B. N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-

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morpholinoathylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N¹-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N¹-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, N,N'-Carbonylbis-(2-raethylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N~cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropy.lpolyphosphi.it. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorici, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, N-Äthylbenzisoxasoliumsalz, N-lithyl-5 -pheny 1-1 soxazollum —3 ' -sulf onat, 1 - (p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-S-chlor-lII-bcnsotriasol, das Vilnneier Reagens (z.B. (Chlorniethylen) -dimethylamraoniumchlosricl, vjobci es sich um eine Verbindung handelt,- die durch die Realttion von

usw. DimethyIfcr.j.ianiid mit Phosphoroxychiorid/hc-irgesteilt wird) .

oder dergleichen..

Die Eoal.i-lon kann auch in Gtgcnwart einer anorganischen oder eine:: organii'^hon Ba^r» durchgeführt v/erdon, V7obei e.^f: sich um cJn. JilkaliinctallJ-i-lc^rboriat, Allccilimctallcairboniit.,-Tri (niedere.0) alkylurain _F Pyridin, N- (niederes} Alkylraorphorin, N- (niede.ces) A3.kylir.c-i.-pholin, N _fN-Di {niederes) alkylbenzylamin, N,N-Di (niederer.) alJiylanilin oder dergleichen handeln kann. Wenn die Ba^c oder das Kondensationsmittel flüssig sind, kann sie bww. es auch als Lösungsmittel verv/endet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Bei dieser Reaktion kann teilweise oder nahezu vollständig eine Isomerisierung zwischen der Syn- und Antigeometrie der Verbindung (XXX) auftreten, wobei die Acylgruppe für

12 11 11

R eine Gruppe der Formel =N-0R hat, v/orin R die obige Definition zeigt, was im Verlaufe des Aktivierungsverfahrens oder/Reaktion mit der Verbindung (Ic) erfolgt und von dem umgebenden Reaktionsmedium wie auch den Reaktionsbedingungen und dergleichen abhängt. Im allgemeinen neigt die Isomerisierung dazu, ein Gleichgewicht zur stabileren Anti-

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Jf -^ „ —

geometrie einzustellen. Unter einem solchen chemischen Reaktionsverhalten der Verbindung (XXX) ist in dem Falle, daß das Syn-Isomere der angestrebten Verbindung (Id) selektiv und in guter Ausbeute hergestellt wird, festzustellen, daß es wesentlich ist, das Syn-Isomere der Verbindung (XXX) als Ausgangsverbindung zu verwenden und die Reaktionsbedingungen in geeigneter Weise zur selektiven Herstellung des Syn-Isomers in guter Ausbeute auszuwählen. Zu diesem Zweck wird z.B. die Acylierungsreaktion bei diesem Verfahren bevorzugter durch die Umsetzung der Verbindungen (Ic) und (XXX) in Gegenwart eines Kondensationsmittels_f wie des ViIsmeier Reagens _r und unter einer Reaktionsbedingung,, wie einer rundum neutralen Bedingung, durchgeführt.

Verfahren 5

Die angestrebte Verbindung (Ie) oder ein Salz davon können durch Reduktion der Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Geeignete Salze der Verbindung (let) können unter Bezugnahme auf die im Zusammenhang mit der Verbindung (II) beispielhaft genannten angegeben v^erden. Die vorliegende Reduktion kann z.B. unter Verwendung einer Kombination eines Metalls (z.B. Zink und Zinkamalgam) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure und H Cl), durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines herkömmlichen metallischen Katalysators und dergleichen durchgeführt werden.

Die hier beschriebene Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Benzol, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder andere Lösungsmittel, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird eine Mischung von OC- und ß-Isomeren an der 4-Stellung hergestellt. Die genannten Isomeren'können durch herkömmliche Verfahren, wie durch Säulenchromatographie

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oder dergleichen, voneinander getrennt werden.

Verfahren 6

Die angestrebte Verbindung (Ig) oder ein Salz davon, können dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (If) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterzogen werden. Ein geeignetes Salz der Verbindung (If) kann unter Bezugnahme auf das Säureadditionsscilz, das im Zusammenhang mit der Verbindung (II) beispielhaft erwähnt wurde, angegeben werden.

£<\ Bei dor hier erläuterten Eliminierungsreaktion sind herkömmliche Verfahren, die zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe gewählt werden, anwendbar, z.B. die Hydrolyse, Reduktion, Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure usw. Wenn die Cnrboxyschutzgruppc einen Ester darstellt, kann er durch Hydrolyse oder Eliiainierung unter Verwendung einer Lewis-Säure eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgefürt.

Eine geeignete Säure kann erfassen: eine organische Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure) und eine anorganische Säure (z.B. die Chlor- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.).

Die erwähnte Hydrolyse wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einer Mischung aus organischem Lösungsmittel und Wasser durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Sie wird zweckmäßigerweise entsprechend der Art der Schutzgruppe der Carboxygruppe und des Eliminierungsverfahrens ausgewählt.

Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure wird bevorzugt, um substituierte oder unsubstituierte Ar (niedere)-alkylester zu eliminieren,und wird durch Umsetzung der Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon mit einer Lewis-Säure, wie eines Bortrihalogenids (z.B. Bortrichlorid, Bortriflourid

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usw.), Titantetrahalogenids (z.B. Titantetrachlorid und Titantetrabromid), Zinntetrahalogenids(z.B. Zinntetrachlorid und Zinntetrabromid), Aluminiumhalogenids(z.B. Aluminiumchlorid und Aluminiumbromid), Trihalogenessigsäure (z.B. Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure) oder dergleichen durchgeführt. Diese Eliminierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kationenabfängers (z.B. Anisol und Phenol) und gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie in einem Nitroalkan (z.B. Nitromethan und Nitroäthan), einem Alkylenhalogenid (z.B. Methylenchlorid und Äthylenchlorid), in Diäthyläther, Schwefelkohlenstoff oder, einem anderen Lösungs-' mittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Diese Lösungsmittel können auch in Mischung verwendet werden. Die Reaktionstemperatür ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich untea: Kühlung., bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Die Reaktion kanu vorzugsweise sur Eliminüerung der Schutzgruppe eingesetzt werden, wie des Halogen-(niederen)-alkylesters (z.B. 2-Jodäthyl und 2,2,2-Trichloräthyl-) oder dergleichen. Das bei der Eliminierung anwendbare Reduktionsverfahren kann z.B. erfassen: die Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalles (z.B. Zink und Zinkaiaalgam) oder eines Salzes einer Chromverbindung (z.B. Chrom (II) -chlorid und Chrom {II)-acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure und H Cl) und die herkömmliche katalytische Reduktion in Gegenwart eines herkömmlichen metallischen Katalysators.

Die hier beschriebene Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe erfaßt die Fälle, in denen die geschützte Amino und/ oder geschützte Carboxygruppe in der Verbindung (If) in die freie Amino- und/oder Carboxygruppe entsprechend den Reaktionsbedingungen und der Art der Schutzgruppe im Verlaufe der Reation und/oder der Nachbehandlung der Reaktion überführt v/erden.

Verfahren 7

Die angestrebte Verbindung (Ii) oder ein Salz davon, können

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~ ⁴⁶ "

dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (Ih) oder ein Salz davon der Eliminierungsreaktion der Schutzgruppe der Aminogruppe unterzogen werden,Ein geeignetes Salz der Verbindung (Ih) kann unter Bezugnahme auf diejenigen genannt werden, die im Zusammenhang mit der Verbindung (II) beispielhaft erwähnt werden.

Die vorliegende Eliminierungsreaktion wird im wesentlichen in der gleichen Weise durchgeführt, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 3 erläutert wurde.

je.λ Die vorliegende Erfindung erfaßt auch den Fall, daß die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxygruppe entsprechend den Reaktionsbedingungen usw. im Verlauf der Reaktion oder der Kachbehandlung umgewandelt wird.

Bei den vorstehend erwähnten Reaktionen und/oder Nachbehandlungen der Reaktion gemäß der Erfindung können die oben erwähnten geometrischen Isomeren und/oder tautcmeren Isomeren gelegentlich in andere geometrische Isomere und/oder tauto-· mere Isomere un":gc?t;andelt werden. Daher sollen auch diese Fälle in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.

In dem FaIIe₇ daß die angestrebte Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe und/oder freie Aminogruppe aufweist, kann sie in für pharmazeutische Zwecke geeignete Salze nach einem der vorstehend erwähnten herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden.

Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindurigen gemäß der Erfindung werden nachfolgend detailliert erläutert.

Geeignete Salze der Verbindungen (IV), (XI), (XII), (XIII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV), (XXVa), (XXVb), (XXVI), (XXVIa), (XXVII), (XXVIIa), (XXVIII) und (XXIX) können unter Bezugnahme auf diejenigen angegeben werden, die im Zusammenhang mit der Verbindung (II)beispielhaft erwähnt werden. Geeignete

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Salze der Verbindungen (V), (VI) _T (VII), (VIII), (IX), (X) , (XI), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XIX) und (XXIV) können unter Bezugnahme auf diejenigen angegeben werden, die im Zusammenhang mit der Verbindung (Ib) beispielhaft erwähnt werden. Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (V) und (XIX) können ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester, wie beim Verfahren 4 erwähnt, und dergleichen erfassen.

Herstellung A:

1) Verfahren: (IV) + (V) ■* (VI) [Verfahren Α-ΐ}

(IV). + (XIX) -*· (VIII) {Verfahren A-iJJund (XIII) -* (XXVa) jverfahren A-ΐ}

Die Verbindungen?VI) und (VIII) oder Salze davon können durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder ihrer an der Carboxygruppe reaktiven Derivate oder einem Salz davon bzw, durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (XIX) oder ihrer an der Carboxygruppe reaktiven Derivate oder eines Salzes davon hergestellt .* werden. Die Verbindung (XXVa) oder ein Salz davon können dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (XIII) oder ihre an der Aminogruppe reaktiven Derivate oder ein Salz davon der Einführungsreaktion des Substituenten bzw. "der Substituenten an der Aminogruppe unterzogen werden. Die hier erläuterte Reaktion kann im wesentlichen entsprechend dem gleichen Verfahren, das im Zusammenhang mit dem Verfahren 4 erläutert wurde, durchgeführt werden.

2) Ein Verfahren: (X) + (XI) -» (XII) [verfahren A-I)J Die Verbindung (XII) oder ein Salz davon können dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (X) oder ein Salz davon mit der Verbindung (XI) oder mit ihren an der Hydroxygruppe reaktiven Derivaten oder einem Salz davon umgesetzt werden.Geeignete, an der Hydroxygruppe reaktive Derivate der Verbindung (XI), in denen R^ eine Äcylgruppe

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ist, können diejenigen erfassen, die im Zusammenhang mit den reaktiven Derivaten der Verbindung (XXX) beispielhaft erwähnt werden. Geeignete, an der Hydroxygruppe reaktive Derivate der Verbindung (XI), in denen R z.B. eine Ar (niedere) alkylgruppe ist, können diejenigen erfassen, in denen die Hydroxygruppe mit einem Säurerest, wie Halogen, einem Acyloxyrest (z.B. der Benzolsulfonyloxy- und Tosyloxygruppe) und dergleichen substituiert ist. Als Reaktionsbedingungen können diejenigen angegeben werden, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 4 erläutert wurden.

O Hersteilung B:

(VI) -> (VII) {yerfabren A~i]j; (XVII) --> (XV) {Verfahren A-3){ und (XXIX) -'* (III) [Verfahren C 3

Die Verbindung (VII), (XV) und (III) oder ein Salz davon können

dadurch hergestellt werden, daß die Verbindungen (VI), (XVII) und (XXIX) oder ein Salz davon einerEliminierungsreaktion der Schutzgruppe der Hydroxygruppe unterzogen werden. Die vorliegende Eliminierungsreaktion wird entsprechend einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt, wie auf der Grundlage einer Hydrolyse, einer Reduktion, einer Eliminierungsreaktion unter Verwendung einer Lewis-Säure oder dergleichen. Hierbei

D kann es sich um diejenigen Verfahren handeln, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 6 erläutert werden.

Herstellung C;

(VII) -»· (VIII) [Verfahren A-1Q und (XV) -> (X) [verfahren A-2)]

Die Verbindungen (VII) und (X) oder Salze davon können dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (VII) und (XV) oder Salze davon der Einführungsreaktion der Schutzgruppe der Hydroxygruppe unterzogen werden.

Das Einführungsverfahren hängt von der Art der Schutzgruppe, die der Hydroxygruppe zugeführt werden soll, ab. In dem Falle,

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- 49 - 2S2253Q

daß Acylgruppen eingeführt werden, wird diese Reaktion entsprechend einem ähnlichen Verfahren wie bei dem Verfahren 4 durchgeführt.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie in Methylenchlorid, oder in irgenwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Herstellung D;

(VIII) -*■ (IX) Verfahren A-1Q ; (VII) -> (XIV) [verfahren A~2)j und (VI) -*· (XVI) !Verfahren A~3Q

Die Verbindungen (IX), (XlV) und (XVI) oder Salze davon können durch Halogenierung der Verbindungen (VIII), (VII) bzw, (VI) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Die vorliegende Reaktion kann durch Verwendung eines Halogenierungsi.'iJttels, wie eines Halogens (z.B. Chlor und Brom) oder dergleichen durchgeführt werden. Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Herstellung E:

(IX) -> (X) lyerrahrrm Λ-1Q ; (XIV) -> (XV) [[Verfahren A- und (XVI) ~> (XVTJ) D/orfahren A-3)l

Dif ■/fjrh-i.rifiuri'fi-ri (X) , (XV) und (XVII) oder Salze davon kö/ΐΛίτι rlfKlu/ch horgr;ijtollt werden, daß die Verbindungen (fX), [Y-VJ) und (XVI) oder Salze davon der Cyclisierungsr <r>aki i'>n \m\ erzogen werden.

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T 51871 BAD ORIGINAL

Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines anorganischen Metallsalzes, wie Silbersalze (z.B. Silbertetrafluorborat und Silberperchlorid) , Zinn (IV)-chlorid, Zinkchlorid oder dergleichen durchgeführt. Die hier beschriebene Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie Silberoxid oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlung oder bei Raum-,,-_Λ temperatur durchgeführt.

Herstellung F;
(X)-P (XIII)
/Vor fc.hr en A-IJ/und (XII)-ί (XXYa) /Verfahren ΚΛΥΤ

Die Verbindungen (XIII) und (XXVa) und daren Salze können dadurch hergestellt werden, daß die Verbindungen (X) und (XXI) bzw. Salze davon einer Ringöffnungsroaktiori untersogen vierdcM.

Die vorliegende Reaktion kann entsprechend, einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, wie auf der Grundlage einer Hydrolyse, insbesondere unter Verwendung einer Säure. Geeignete Säuren können neben denjenigen, die im Zusammenhang mit dem Verjähren 3 beispielhaft erwähnt wurden, die d-Kampfersulfönsäure erfassen.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittal, wie Methylenchlorid, Aceton oder in anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

909851/0681 ORIGINAL

- 51 Herstellung Gt

(XVIII)+(XIX) -J- (XX)

/Verfahren Έ,-Λ)7 und (XXII) + (XIX) —>■ (XXIII) /Verfahren B-2)_7

Die Verbindungen (XX) oder ein Salz davon und (XXIII) können dadurch hergestellt v/erden, indem die Verbindung

(XVIII) oder ein Salz davon und (XXII-) mit den Verbindungen

(XIX) oder deren an der Carboxygruppe reaktiven. Derivaten bzw. einem Salz davon umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen können unter Bezugnahme auf diejenigen angegeben werden, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 4 erläutert wurden.

(XX) —> (XXVb)
/Verfahren B-1j_7

Die Verbindung (XXVb) und ein Salz davon können dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (XX) oder ein Salz davon isomerisiert vjerden.

Die vorliegende Reaktion kann in Gegenwarb von Basen durchgeführt werden, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 4 beispielhaft erwähnt wurden.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Benzol, oder in anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

909851/0681 , ₅₁₈₇₁

- 52 Herstellung I:

(XXIII) + (XXIV) —* (XXVIIa) /Verfahren B-2)J

Die Verbindung (XXVIIa) oder ein Salz davon können dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (XXIII) mit der Verbindung (XXIV) oder einem Salz davon umgesetzt werden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungs mittel, wie Benzol, oder in anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt.

Be rσtellung_ j_i_

(XX) —T> (XXI) /Verfahren B-I)J

(XXI) ~ΐ» (XXVIa) /Verfahren B-1)_7 und (XXV) — £■ (XXVI) /Verfahren

Die Verbindungen (XXI), (XXVIa) und (XXVI) oder Salze davon können durch Ozonolyse der Verbindungen (XX), (XXI) und (XXV) oder der Salze davon hergestellt werden, roboi, sofern erforderlich, die erhaltene Verbindung reduziere wird.

Diese Ozonolysereaktion wird durchgeführt, indem die Verbindungen (XX), (XXI) und (XXV) mit Ozon umgesetzt werden.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat und Methylacetat, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

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' T 51871

In dem Falle, daß die entsprechende Ozonidverbindung durch die vorliegende Reaktion gebildet wird, können die Verbindungen (XXI), (XXVIa) und (XXVI) oder deren Salze dadurch erhalten v/erden, indem des weiteren die Ozonidverbindung mit einem herkömmlichen Reduktionsmittel, wie Natriumsulfit, Natriurnbisulfit, Dimethylsulfid, Trimethylphosphit oder dergleichen, reduziert wird.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinträchtigen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

HerstellimcT K:

(XXVI) —p (XXVII) /Verfahren

Die Verbindung (XXVII) oder ein Salz davon können dadurch hergestellt werden, indem die Verbindung (XXVI) oder ein SaIs davon reduziert werden.

Die vorliegende Reaktion kann nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt v/erden, das zur Reduktion der -CO-Gruppe zu der entsprechenden -CH(OH)-Gruppe angewandt wird, z.B. unter Verwendung einer Kombination eines Metalls (z.B. Zink) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure und Chlorwasserstoffsäure), des Lithiumborhydrids, Natriumborhydrids, Metallamalgams (z.B. Aluini niumamalgam), durch katalytische Hydrierung oder dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder

909851/0681 τ 51871

2822590

- 54 unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellung L:

(XXVII) —> (XXVIII) /Verfahren

Die Verbindung (XXVIII) oder ein Salz davon können durch • Halogenierung der Verbindung (XXVII) oder eines Salzes davon hergestellt werden.

Die vorliegende Halogenierung kann unter Verwendung eines herkömmlichen Halogenierungsmittels, wie Phosphortrihalogenidf Phosphorpentahcilogenid, Phosphoroxychlorid, Thionylhalogenid und dergleichen, durchgeführt werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie Lutidin, Pyridin oder dergleichen _r durchgeführt werden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie in Methylenchlorid, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen_r durchgeführt.

• Die Reaktionetempercitur ist nicht entscheidend. Die Reaktion kann vorzugsweise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.

Herstellung M:

(XXVIII) —> (XXIX) /Verfahren C/

Die Verbindung (XXIX) oder ein Salz davon können durch Umsetzung der Verbindung (XXVIII) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

O
P(OR⁴)₃ oder HP(OR⁴J₂ oder P(R⁵J₃

4 5
worin R und R jeweils der obigen Definition entsprechen,

hergestellt werden.

In dem Falle, daß HP(OR )₂ bei der vorliegenden Reaktion verwendet wird, wird sie in Gegenwart einer Base, die vor-

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2022590

stehend erwähnt wurde, durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel/ wie in Methylenchlorid oder Benzol, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellung M:
(III) -^ (II) /Verfahren C/

Die Verbindung (II) oder ein Salz davon können durch Oxidation der Verbindung (III) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Die vorliegende Reaktion kann im wesentlichen entsprechend der gleichen Methode, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 2 erläutert wurde_f·durchgeführt werden. Die angestrebte Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt starke antimikrobielle Aktivität und verhindert das Wachstum einer großen Anzahl von Mikroorganismen, einschließlich von Pilzen.

Bei der therapeutischen Verabreichung werden die Cephalosporin-Analogen gemäß der Erfindung in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet, die die genannten Verbindungen' in Vermischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Arzneimittelträgerstoff, der zur oralen, parenteralen oder äußerlichen Verabreichung geeignet ist, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie als Lösung, Suspension oder Emulsion, vorliegen. Wenn es erwünscht ist, können den obigen Zubereitungen Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgatoren, Puffer oder andere üblicherweise verwendete Additive hinzugegeben werden.

909851/0681 _T 51871

2S22S9Ö

Wenngleich die Dosierung der Verbindungen schwanken kann und auch von dem Alter und der gesundheitlichen bzw. körperlichen Verfassung des Patienten abhängt, hat es sich gezeigt,, daß eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung von infektionösen Erkrankungen, die durch eine Anzahl von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden, wirksam sind. Im allgemeinen können zwischen 1 und etwa 1000 mg oder sogar mehr pro Tag verabreicht werden.

Um die Nützlichkeit der angestrebten Verbindung (I) aufzuzeigen, werden nachfolgend Tcstergebnicse über die antiaikrobielle Aktivität einer für die vorliegende Erfindung repräsentativen Verbindung wiedergageban.

Testvorbindung

(1) Benzyl~7ß~(2-phenoxyacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat,

(2) Eenzyl--7ß- (2-phenoxyacetamido) -1 -oxodethia-2-oxo-· 3--cephem~4-carboxylat.

Testverfahren

Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde durch die zweifache Agar-Platten-Verdünnungsmethode, wie unten beschrieben, bestimmt.

Eine öse ("loopful") einer "Übernachtkultur" eines jeden

4-5 Test-Kulturstamms in einem Trypticase-Soja-Nährboden (10 lebensfähige Sporen pro ml) wurde in einer dünnen Schicht auf ein Herzinfusionsagar (HI-Agar) in dünner Schicht aufgetragen, das Antibiotika in graduierter Konzentration enthielt. Die minimale Inhibierungskonzentration (MIC) wurde in ug/ml nach einer Inkubation bei 37°C während 20 h ausgedrückt.

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Testergebnis

Test- MIC( μg/ml)

bakterien

Te s tverb indung (1) (2)

T.-Äste-

roide 100 200

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung noch näher erläutern.

Beispiel 1

Herstellung der Ausgangeverbindung: (aM1) Triäthylainin (31,2 ml) wurde bei -40⁰C zu einer Lösung von Ben2yl*--2-/2-oxo™3ß-am±nO"4ß (methylthio) -azetidin~1-yl7-3-mGthyl-2-butenoat-p-toluolsulfonat (49,2 g) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben« Dann wurde eine Lösung von (2-Acetoxyacetyl) -chloric! (15/3 g) in Methylenchlorid (10 ml) während 30 min tropfenweise dazugegeben. Methylenchlorid (25 ml) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 40 min lang gerührt, während die Reaktionstemperatür allmählich auf -7⁰C angehoben wurde. Kaltes Wasser und 1-n Salzsäure wurden zu der Reaktioncmischung gegeben. Sowohl die wäßrige Schicht als auch die Methylenchloridschicht wurden abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde des weiteren mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt und die oben genannte abgetrennte Methylenchloridschicht wurden miteinander kombiniert, mit 1-n Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wäßrigen Lösung Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein öl in Form von Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-acetoxyacetamido)-4ß-(methylthio)-azetidin-i-ylJ-S-methyl-2-butenoat (43,95 g) zu liefern. IR (CH₀Cl₀) 3410, 1770, 1720, 1695 cm"¹.

Ni-IR (CDCl₃, S) 1,92 (3H, s) , 1,99 (3H, s) , 2,12 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,04 (1H, d,

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J=4,5Hz), 5,08 und 5,28 (2H, ABq, J=12Hz), 5,47 (1H, dd, J=4,5, 8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,37 (5H, s).

(a)-(2) Eine 1N wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (100 ml) wurde tropfenweise während 30 min bei 3⁰C zu einer Lösung von Benzyl-2-72-oxo-3ß-(2-acetoxyacetamido)-4ß-(methylthio) azetidin-1-y]J'-3-methyl-2-butenoat (43,95 g) in einer. Mischung von Aceton (260 ml) und Wasser (100 ml) gegeben. Nach dem Rühren während 10 min bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung auf den pH-Wert von 7 mittels einer 1-n Salzsäure eingestellt und Aceton unter vermindertem Druck davon abdestilliert. Die Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat (250 ml und 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein öl (38,8 g) zu liefern. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Sil.ikagel (500 g) unterworfen. Diese Säule wurde der Reihe nach mit Benzol (500 ml χ 4) einer Mischung aus Benzol und Aceton (17:3)und einer Mischung aus Benzol und Aceton (4:1) eluiert.

Zunächst wurde aus den Fraktionen einer Mischung von Benzol und Aceton (17:3) die Ausgangsverbindung (6,1 g) zurückgewonnen. Dann wurde aus den nachfolgenden Fraktionen Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-hydroxyacetamido)-4ß-(methylthio)-azetidin-1-yl7-3-methyl-2-butenoat (28,75 g) erhalten.

IR (CH₂Cl₂) 3600, 3400, 1770, 1720, 1690 cm""¹. NMR (CDCl₃,?) 1,92 (3H, s) , 2,03 (3H, s) , 2,24 (3H, s) ,

4,12 (2H, s), 4,35 (1H, S_bre±t)_f 5,14 (1H, d, J=4,5Hz), 5,40 (1H, dd, J=4,5, 8Hz), 5,14 und 5,32 (2H, ABq, J=12Hz), 7,36 (5H, s), 7,84 (1H, d, J=8Hz).

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-si- 2322590

(a)-(3) Pyridin (7,35 ml) wurde bei-30⁰C zu einer Lösung von Benzyl-2-/2-oxo-3ß- (2-hydroxyacetamido) -4ß- (methylthio) azetidin-1-yl7-3-methyl-2-butenoat (28,65 g) in Methylenchlorid (150 ml) gegeben. Dann wurde tropfenweise bei -30⁰C während 25 min eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat (17,7 g) in Methylenchlorid (10 ml) hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 0⁰C angehoben, 1N Salzsäure dazugegeben und die Mischung geschüttelt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde des weiteren mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander kombiniert und der Reihe nach mit 1N Salzsäure, f\ einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriuinbicarboriat und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um Benzyl-2-/i2-oxo--3ß-£ 2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy) -acetamido}-4ß-(methylthio)-azetidin-1-yl7~3-methyl-2~butenoat (43,30 g) zu bilden.

IR (CH₂Cl₂) 3400, 1770, 1710, 1695 cm"¹.

NMR (CDC1₃,5) 1,92 (3H, s) , 2,02 (311, s) , 2,27 (311, s) ,

4,76 (2H, s) , 4,82 (211, s) , 5,44 (1H, dd,

J=4,5, 8Hz), 5,04-5,32 (3H, m) , 7,13 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (5H, s).

(a)-(4) Eine Lösung von 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-acetylchlorid (114,2 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Benzyl-2-/2-oxo-3ßamino-4ß-(methylthio) -azetidin-1-yl_i.7-3-methyl-2-butenoat~ptoluolsulfonat (150 g) in Methylenchlorid (1000 ml) bei -40⁰C über eine Zeitdauer von 30 min gegeben. Die Mischung wurde auf eine Temperatur von O⁰C während einer Zeitdauer von 30 min erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde der Reihe nach mit 1N Salzsäure, Eiswasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel (1 kg) chromatographiert und nacheinander mit Benzol und einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat

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292259Q

— bU —

(5:1 und 3:1) eluiert, um ein öl in Form von Benzyl-2-/*2-oxo-3ß-{2(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetamido}-4ß-(methylthio)-azetidin-1-yl7-3-methyl-2-butenoat (174,6 g) zu bilden.

(a)~(5) Eine Lösung von Chlor (6,7 g) in Tetrachlorkohlenstoff (78 ml) wurde auf einmal bei -7O⁰C zu einer Lösung von Benzyl-2~/"2--oxo-3ß-{2-(2,2,2~trichloräthoxycarbonyloxy)~ acetamido}-4ß~(methylthio)-azetidin-1-yl7-3-methyl-2-butenoat (43,30 g) in Methylenchlorid (220 ml) gegeben und die erhaltene Mischimg 17 min lang bei einer Temperatur von -50⁰C gerührt. Dann wurde weitere 34 min gerührt, während die ReaktionstempetaLur allmählich auf Raumtemperatur angehoben wurde. Stickstoff gar; wurde durch die P.eaktionsniJ Eichung unter Eiskühlen während 4 0 min gol&itet. Die Mischung wurde konzentriert, um ein öl in Form v'on Benzyl--2-/2-o:»:o-3ß-{2~ (2,2 ,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -acetamido] --4-J- (chlor) ■· azetidin-1 -yl7~3~ raethyl-2-butunoat (51,5 g) zu bilden, das eine kleine Menge einer entsprechenden 4ß-Chlorverbindung enthielt.

IR (CH₂Cl₂) 3400, 1780, 1710, 1695 cm"¹.

NMR (CDCl₃₁P) 2,05 (3H, s) , 2,34 (311, s) , 4,73 (2H, s) , 4,84 (211, s) , 5,15 (111, dd, J=2, 8Hz), 5,20 (2H, s_breit), 5,80 (1H, d, J=2Hz), 7,3 (111, d, J--8F1Z) , 7,40 (5H, s) .

(a)-(6) Zu einer Lösung von Benzyl~2-/2-oxo-3ß--{2-(2,2,2~ trichloräthoxycarbonyloxy) -acetamido}-AoL- (chlor) -azetidin-1-yl7~3-methyl-2-butenoat, die eine kleine Menge an korrespondierender 4ß-Chlorverbindung (2,37 g) in Methylenchlorid (20 ml) enthielt, wurden der Reihe nach Silberoxid (0,65 g) und Silbertetrafluorborat (1,10 g) gegeben und die erhaltene Mischung bei -20⁰C gerührt. Nach einem 1 stündigen Rühren wurde dazu Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 30 min wurde die Reaktionsmischung auf O⁰C erwärmen gelassen und dann dazu Benzol (30 ml) und Natriumchlorid (1 g) hinzugegeben. Nach dem Rühren während 15 min wurde zur

909851 /068^ · _{T 51871}

BAD ORIGINAL

2822590

Mischung eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumchlorid (3 ml) gegeben und das Rühren 10 min lang fortgeführt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert. Die organische Schicht in dem Filtrat wurde der Reihe nach mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert, um ein Öl (2,30 g) zu liefern. Das Öl wurde an Silikagel (60 g) chroraatographiert und mit Methylenchlorid und dann mit einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid (1:199) eluiert. um ein farbloses Öl in Form von Benzyl-2-/?~£(2 ,2 ,2-trichloräthoxy) -carbonyloxymethylj ~4-oxo--3a, 5a-dibydro-4H-aceto/3,2-c|7oxazol-5-yl7-3-methyl-2-butei;oat (1,47 g) zu liefern, da.s die folgende Strukturformel zeigte:

CH,OCOOCH₀CC£.,

04 5

COOCH₂-" vv

IR (CH₂Cl₂) 1780, 1720 cm"

NMR (CDCl₃ ,8)

1,91 (3H, s) , 2,25 (3H, s) , 4,73 (2H, s) , 4,75 (2H, s) , 5,11 und 5,22 (2H, /\Bq, J= 13Hz) , 5,2 (1H), 5,98 (1H, d, J=4Hz) , 7,32 (5H, s).

909851/06 81

T 51871

(a)-(7) Zu einer Lösung von Benzyl-2-/2- [(2,2,2-trichloräthoxy)-carbonyloxymethyl}-4~oxo-3a,5a-dihydro-4H-aceto-/*3,2-d7oxazol-5-yl7-3-methyl-2-butenoat (680 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurden bei -78°C Pyridin (0,15 ml) und 2-Phenoxyacetylchlorid (0,21 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur unter Rühren erwärmen gelassen. Nach dem Rühren während 1-ä- h wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur konzentriert und der Rückstand mittels Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit einer verdünnten Salzsäure, einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid (zweimal), einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriuir.bicarbonat, einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über iicignesiuresulfat getrocknet und konzentriert, um ein öl in Form von Benzyl-?.-/Ti-[(2,2_J-2--Lrichloräthoxy)-carbonyloxyme thy len^-3- (pherioi'yacetyl) -4--oxo-2,3, 3a,5a-tetrahydro-4H-aceto/3_r2-c]7oxa.f.ol-5-yT7-3-irtethyl"2-butcnoat (880 mg) zu liefern, das die folgende Strukturformel hatte:

CH-OCOOCH₉CCä

(/ \ -OCHo-CO-H ni

waaa -Ii ■ ■■■■■ ι/- **··

3a

5a

•N

0 5

COOCH₂ -

IR (CH₂Cl₂) 1785, 1725, 1700, 1600 cm"¹.

NMR (CDCl₃,^) 1,97 (3H, s) , 2,32 (3H, s) , 4,82 (2H, s) ,

4,92 (2H, d_breit, J=2H₂), 5,22 (2H, d_bre±t, J=2Hz), 5,58 (1H, d, J=4Hz), 6,15 (1H, d, J=4Hz), 6,8-7,6 (10H, m), 7,67 (1H_f s).

909851 /068J τ 51871

, BAD ORIGINAL

_ ₆₃ _ 2S22590

(a)-(8) Eine Mischung von Benzyl-2-^-{(2,2,2-trichloräthoxy)-carbonyloxymethylen}-3-(2-phenoxyacetyl)-4-oxo-2,3-3a,5a-tetrahydro-4H-aceto--£3,2-d7oxazol~5-yl7-3-methyl-2-butenoat (1,3 g) , d-Kampfersulfonsäure (23 mg), Methylenchlorid (15 ml) und Wasser (0,054 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser undeiner gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert, um ein Öl (1,37 g) zu bilden. Das Öl wurde an Silikagel (20 g) chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Aceton (9:1) eluiert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-/2-oxo-3 ß-(phenoxyacetamide)-4 β -χ2-(2,2,2-fcrichlor~ äthoxycarbonyloxy)-acetoxyj-azetidin-1-yl7"3-methyl~2-butenoat (1,08 g) zu liefern.

IE (CH₂Cl₂) 1780, 1765, 1720, 1695 cm"¹.

NMR (CDCl₃,*?) 2,08 (311, s) , 2,30 (3H_f s) , 4,5-4,9 (GH, m) , 5,23 (2H, ε), 5,38 (1H, dd, J=4,8Bz), 6,38 (1H, d, J=4Hz), 6,8-7,6 (11H, m).

(a)-(S) Zu einer Lösung von Benzyl-2-/2- {_(2,2,2-trichloräthoxy) -carbonyloxymethyl} -4-oxo-3a,5a-dihydro-4H-azeto/"3 _#2~d7~ oxazol-5-yl7-3-methyl-2-butenoat (15,0 g) in trockenem Aceton (100 ml) wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (5,81 g) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 20 min bei 18°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen halbfesten Stoff zu liefern (23 g). Der Rückstand wurde mit Diäthyläther (50 ml) pulverisiert. Dann wurde dazu Petroläther (70 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde abgekühlt. Die Ausfällungen wurden mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein weißes Pulver in Form von Benzyl-2-/2~oxo-3ß-amino-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-1-yl7-3-methyl-2-butenoat-p-ysulfonat (18,1 g) eines Schmelzpunktes von 109-113⁰C (Zersetzung) zu liefern.*/ toluol

909851/0681 τ 51871

292259Q

- 64 IR (CH₂Cl₂) 1785, 1770, 1725 cm"¹.

NMR (dg-DMSO^) 2,00 (3H, s) , 2,18 <3H, s) , 2,33 (3H, s) ,

4,8-5,1 (3H, m), 5,01 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,47 (1H, d, J=4Hz), 7,17 und 7,55 (4H, ABq, J=8Hz), 7,42 (5H, s).

(a) "(10) Zu einer Suspension des Benzyl-2-/~2-oxo-3ßamino--4ß-{2-(2 ,2 ,2-trichloräthoxy-carbonyloxy) -acetoxy}-azetidin-1-yl7-3~methyl-2-butenoat-p-toluolsulfonats (4,0 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde 2-Phen- ~ oxyacetylchlorid (1,03 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung aus Pyridin (1 ml) in trockenem Methylenchlorid (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat (100 ml) gelöst und dann der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonato und einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen und dann eingedampft, um ein öl in Form von Benzyl-2-/2~oxo-3ß-(2-phanoxyacetarnido) 4ß- \2~(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-1-yl7-3--methyl-2-butenoat (3,9 g) zu liefern.

(^ (a)-(11) Eine Mischung aus Ozon und Sauerstoffgas wurde bei -78⁰C durch eine Lösung von Benzyl-2-£2-oxo-3ß-(2-phenoxy-acetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy}-acetoxy}-azetidin-1-yl7-3-methyl-2-butenoat (338 mg) in Äthylacetat (6 ml) geleitet, bis die Farbe der Lösung sich ins Blaue geändert hatte. Die Lösung wurde 5 min lang bei -78°C stehengelassen. Dann wurde Stickstoffgas bei -78⁰C durch die Lösung geleitet, um überschüssiges Ozongas zu entfernen. Die erhaltene Lösung wurde in eine Lösung von Natriumbisulfit (1,04 g) und Natriumsulfit (0,32 g) in Wasser (10 ml) geleitet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach zweimal mit einer verdünnten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, getrock-

909851/0681 τ 51871

- ₆₅ - 2822580

net und konzentriert, um eine schaumige Substanz (350 mg) zu liefern, die durch Zugabe einer Mischung aus Methanol und Äther (1:9) kristallisiert wurde, um Kristalle in Form von Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-£2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy}-acetoxy^-azetidin-1-ylj-glyoxylat (240 mg) eines Schmelzpunktes von 122-126°C (Zersetzung) zu bilden.

IR (Nujol/hochgereinigtes Paraffinöl) 1830, 1765, 1740, 1720, 1680 cm"¹.

NMR (CDCl₃,B) 4,49 (4H, s), 4,57 (2H, s), 5,26 (2H, s),

5,47 (1H, dd, J=5,9Hz), 6,70 (1H, d, J=5Hz), 6,6-7,5 (HH, m) .

(a)-(12) Eine Mischung des Ben2yl~2--\Z2-oxo-~3ß- ^-phenoxyacetamide) -4ß- {2- (2 _f 2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy) -acetoxy] --nsetidin~1--y 17 --glyoxylat (395 mg} , Zinkpulver (300 mg) , Propionsäure (0..3 ml) und Methylenchlorid (4 ml) wurde 40 min bei 0⁰C, 10 min bei 13⁰C und 7 min bei 0⁰C gerührt. Die. Reaktionsmischung wurde mit kaltem Äthylacetat (4 KtI) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde der Reihe nach mit einer abgekühlten wäßrigen Lösung von Natriumbicarboriat, einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um eine aufgeschäumte Substanz in Form von Benzyl-2-/*2-oxo-3ß-{2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-1-yl7~glycolat (eine Mischung des Epimers in der 2-Stellung) (370 mg) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂) 1795, 1765, 1695 cm"¹.

(a)-(13) Zu einer Lösung von Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido) -4 ß- {2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy} azetidin-1-yl7-glycolat (eine Mischung des Epimers in der 2-Stellung) (1,26 g) und 2,6-Lutidin (0,35 ml) in Methylenchlorid (15 ml) wurde bei -30⁰C Thionylchlorid (0,22 ml)

909851/0681 _{T 51871}

2322590

gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 0⁰C während 20 min erwärmen gelassen und 1_^_h bei 0⁰C belassen. Die Reaktionsmischung wurde in eine abgekühlte verdünnte wäßrige Lösung von Natriumchlorid gegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-chlor-2-/2-oxo--3ß-(2-phenoxyacetamide)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy) -acetoxy} -azetidin-1 --ylj-acetat (eine Mischung des Epi- »-.;$ mers in der 2~Stellung) (1,31 g) zu liefern.

IR (CILXl₉) 1805, 1765, 1730, 1700 cm"¹.

(a)-(14) Eine Mischung den Öls (1,31 g) , das vorstehend nach (10) erhalten wurde,^iriphenylxüjoaphin (1,05 g) und Methylenchlorid (10 ml) wurde 12 h bei Raumtemperatur stehengel ν a sen, Dann wurde, unter Rückfluß 4^ h erhitzt. Die Reakf.ionsmi.schung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit einer verdünnton wäBriefen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocluriet und eingedampft, um ein braunen öl zu liefern. Das öl wurde an Silikagel (12 g) chromatographiert und der Reihe nach mit Benzol, & Benzol/iithylacctab (10:1) und Benzol/Äthylacetat (4:1) eluiert, um einen amorphen Feststoff in Form von Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy) --acetoxyj -azetidin-1~yl7-acetat (986 mg) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂) 1765, 1690, 1620 cm"¹.

(a)-(15) Eine Mischung aus Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxyj-azetidin-1-y 17-acetat (915 mg), Zinkpulver (750 mg), Essigsäure (0,5 ml) und Methylenchlorid (5,0 ml) wurde 4 h bei 15°C gerührt. Zinkpulver (150 mg) wurden des weiteren hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 h

909851/0681 ^T 51871

2S22590

bei 15°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Piltrat wurde der Reihe nach mit einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats (16 ml), mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet lind eingedampft, um ein öl (780 mg) zu liefern. Das öl wurde an Silikagel (5 g) chromatographiert und nachfolgend mit Benzol, Benzol/Äthylacetat (10:1), Benzol/Äthylacetat (5:1), Benzol/Äthylacetat (2:1) und Äthylacetat eluiert, um eine aufgeschäumte Substanz in Form von Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamide)-4ß-(2-hydroxyacetoxy)-azetidin-1-yl7-acetat (550 mg) zu liefern.

IR (CH₀Cl₀) 1780, 1755, 1690, 1620 cm"¹.

(b)-(1) Zu einer Lösung des Benzyl-2-/5-oxo-3ß-(2-acetoxyacet-amido) ~4ß~ (methylthio) -azetidin-1 -yX7~3-inethyl-2-bu.tc.noat (4,4 g) in Methylenchlorid (50 ml} wurde eine Lösung von Chlor (1,5 g) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) bei --78⁰C gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 40 min bei -78⁰C und 20 min lang bei 0⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine kalte . wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat geschüttet und dann mittels Methylenchlorid (100 ml, 10 ml χ 2) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, nachfolgend mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um ein Öl in Form von Benzyl-2-/2-OXO-36-(2-acetoxyacetamido)-4α-(chlor)-azetidin-1-y17-3-methyl-2-butenoat (5,5 g) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂) 1780, 1755, 1700 cm"¹.

NMR (CDCl₃,S) 2,00 (3H, s) , 2,10 (3H, s), 2,27 (3H, s) ,

4,54 (2H, s), 5,04 (1H, d, J=8Hz), 5,18 (2H, s),

5,76 (1H, s), 7,24 (5H, s).

909851/0681 τ 51871

- 68 -

(b)-(2) Zu einer Lösung von Benzyl-2-/l>-oxo-3ß- (2-acetoxyacetamido) -4C_V-(chlor) -azetidin-i-ylj^-methyl^-butenoat (5,5 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Silberoxid (4,6 g), Silbertetrafluorborat (3,90 g) bei -30⁰C gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei -20 bis -10⁰C 2 h und 40 min und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0⁰C gekühlt und dann Benzol (100 ml), eine wäßrige Lösung des NatriumnhLorids (20 ml), eine wäßrige Lösung des Natriumbicarbonats (20 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 20 min lang gerührt und durch ein Polster aus Celit (Kieselgur verschiedener Korngröße) filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids (3 x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das rückständige Öl (5,4 g) wurde an Sili.kf.igel (120 g) chromatographiert und zunächst mit Motbylenchlorid und dann mit einer 1,5prosentigen Lösung des Methanols in Methylcnchlorid eluiert, um ein öl in Form von Benxyl-2-£2~?cctovy--iric-thyl~4-ci;O-3a_t 5a~ dib.ydro-4H-aceto/5 ,2-d7ori.azol--5-yl7-3~iact.hyl-2-butei:oat (3,30 g) zu liefern, das die folgende Formel zeigte:

CH₇OOCCH,.

COOCH₂ ~<y μ

-1

1780, 1750, 1720 cm

NMR (COCl₃₁S) 1,94 (3H, s) , 2,12 (3H, s) , 2,19 (3H, s) , 4,69 (2H, s), 5,2 (1H), 5,23 (2H, s) , 6,01 (1H, d, J=3Hz), 7,38 (5H, s).

909851/0681

T 51871

(b)-(3) Eine Mischung aus Benzyl^-Z^-acetoxymethyl^-oxo-3a,5a-dihydro-4H~aceto/3,2-d7oxazol-5-yl7-3-methyl-2-butenoat (985 mg) und Kaliumcarbonat (440 mg) in Aceton (15 ml) und Wasser (7,5 ml) wurde 3 h lang auf 55°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat gegeben. Die Äthylacetatschicht wurde nachfolgend mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (800 ml) wurde an Silikagel (30 g) chromatographiert und zunächst mit Benzol und dann mit einer Mischung aus Benzol und Aceton (3:1) eluiert, um Benzyl-2-^ä-hydroxyrrtethyl-4-oxO"3a_f 5a-dihydro~4ll~aceto~ /3,2~d7oxazol-5~ylJ-3-methyl-2-butenoat (210 mg) zu liefern. Die Äusgangsverbindung (322 mg) wurde zurückgewonnen. Das Produkt wurde als mit demjenigen identifiziert/ das im Beispiel 1 (b-5) an einer Dümischichtchroiriatographieplatte hergestellt wurde.

(b)-(4) Zu einer Lösung des Benzyl-2"/2"Oxo~3ß- (2-hydroxy·- acetamido) -4ß- (methylthio) "•cizetidin-1~yl7-3-methyl-2-butenoat (1,15 g) in Methylenchlor.! d (20 ml) wurde eine Lösung von . Chlor (440 mg) in Tetrachlorkohlenstoff (2,5 ml) auf einmal bei -78⁰C gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 40 min lang bei -78⁰C und 40 min lang bei 0⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine abgekühlte wäßrige Lösung des Natriumbicarbonats (50 ml) geschüttet und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl des Benzy1-2-/2-oxo-3ß-(2-hydroxyacetamido)-4ß-(chlor) butenoat (1,35 g) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂): 1780, 1720, 1690 cm"¹

9Q38S1/06&1 _{T 5187}i

(b)-(5) Zu einer Mischung aus Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-hydroxy~ acetamido) -4ß-(chlor) -azetidin-1-y]_i7-3-methyl-2-butenoat (380 mg) und Silberoxid {400 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde Silbertetrafluorborat (320 mg) bei -40⁰C gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei -40 bis -30⁰C 30 min lang gerührt und dann allmählich auf 0⁰C erwärmt. Nach 70 min wurden dazu Benzol (20 ml), eine wäßrige Lösung des Natriumchlorids (3 ml) und eine gesättigte wäßrige Lösung des N£?triumbicarbonats (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 min lang gerührt und dann durch ein Celit-Polster filtriert. Das Filtrat wurde der Reihe nach mit Was-* XJ ser und einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorid« gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um ein öl (300 mg) zu liefern. Das Öl (265 mg) wurde an Silikagel (7,5 g) chromatographiert und mit Methy-lenchlorid und dann mit einer 2proze.nt.igcn Lösung des Methanols in Methylcnchlorid eluiert. Die Fraktionen, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden zusammengefaßt und eingedampft, um Bensyl-2--/2-hydro;iymathyl-4-oxo~3a,5adihydro-4H~aceto/3₁,2~d7oxasol-.^l3"yl7-3-raethyl~2-butenoat .(96 mg) zu liefern, das die folgende Strukturformel zeigte:

CH₂OH
Jl 1

4 J-N

er 5

COOCH₂-/ Λ

IR (CH₂Cl₂): 1780, 1720, 1655cm"¹.

NMR (CDC1₃,<2) : 1,90 (3H, s) , 2,27 (3H, s) , 3,9 (1H, m) ,

4,24 (2H, s_breit), 5,20 (1H, d, J=3Hz),

5,23 (2H, s), 6,03 (1H, d, J=3Hz),

7,39 (5H, s).

90StSi/0tt1 T 51871

2922530

(b)-(6) Zu einer Lösung aus Benzyl-2-Z2~hydroxymethyl-4-oxo-3a,5a-dihydro~4H~aceto/3 ,2~d7oxazol-5-yl7-3-methyl-2-butenoat (210 mg) und Pyridin (64 ml) in Methylenchlorid (4,5 ml) wurde bei -35⁰C 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat (96 μΐ) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde allmählich auf 0⁰C während einer Zeitdauer von 1 h erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat verdünnt, der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriuinchlorids , einer verdünnten wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats, einer verdünnten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids und einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriuinchlorids gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (311 mg) wurde an Silikagel (10 g) chromatographiert und mit. Methylenchlorid eluiert, um ein öl des Ben2yl-2-/5-*[(2,2,2--trichloräthoxy) -carbonyl™ oxymethyl] ~4~oxo-3a, 5a~dihydro~4H~acetoZ3, 2-d7oxazol-5--yl7~ 3-methyl~2-butenoat (200 mg) zu liefern. Das Produkt wurde mit dem identifiziert, das entsprechend dem Beispiel 1(a)(δ) an einer dünnschichtchromatographisehen Platte erhalten worden war.

Herstellung dor Ausgangsverbindung

(c)-(1) Zu einer Suspension von Ben.zyl-2~/2-oxo~3ß--amino~ 4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxyj-azetidin-1-yl7-3-methyl-2-butenoat-p-toluolsulfonat (18,1 g) und Benzylchlorformiat (3,82 ml) in Methylenchlorid (80 ml) wurde bei 0⁰C während 15 min tropfenweise eine Lösung von Pyridin (4,9 ml) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei 0⁰C gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (250 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde der Reihe nach 2 χ mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wäßriger Lösung des Natriumbicarbonats und einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein öl (13,2 g) zn liefern. Das öl wurde an Silikagel (220 g) chrome tographiert und mit Benzol und Benzol/Aceton (20:3) eluiert, um ein öl des Benzyl-2-/2-oxo-3ß-benzyloxycarbox-

909851/0681 _{T 518}71

amido-4ß- £2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-1-yl7-3~methyl-2-butenoat (13,2 g) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂): 1780, 1760, 1720 cm"¹.

NMR (CDCl₃^): 2_f00 {111, s) , 2,26 (3H_f s) , 4,60 (2H, s) ,

4,76 (2H, s) , 5,16 (2H, s) , 5,20 (211, s) ,

5,25 (1H), 5,47 (1H, <3_breitr J=SHz),

6,34 (1H, d, J=4Hz), 7,37 (10h, s).

(c)-(2)Durch eine Lösung des Benzyl-2-/2-oxo-3ß-benzyloxycarboxaraido-"4ß-{2~(2,2,2-trichloräthcxy--carbonyloxy) -acet-O oxy}-asetidin-1-y3J-3-methyl-2-butenoat (13,7 g) in Äthylacetat (260 ml) vmrde bei -78⁰C ein Sanershoffstrom, der Ozongas enthielt, während 20 min durchgeleitet. Nachdem die Farbe der Lösung schwachblau geworden v;ar, wurde überschüssiges Oaon durch Einführung von Stickstof ί gas in die Lösung v.'ährend 15 min und bei einer Temperatur von -7G⁰C entfernt« Die Mischung wurde allmählich auf 0⁰C während '^O min unter einem Stickstoff strom erwärmt. Die erha3.tene Mischung wurde in eine abgekühlte Lösung des NcitriuniL'ulfits (10,4 g) und des Katriumbinulfits (3,2 g) in Wasser (100 ml) gegossen und die Mischung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer verdünnten wäßrigen Lösung des Natriimichloriäs (50 ml) und einer gesättigten wäßrigen Lösung des Watriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um einen amorphen Feststoff zu liefern. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Diäthylätlier (30 ml) kristallisiert. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Su dem Rückstand wurde Diisopropyläther (50 ml) gegeben und der Rückstand pulverisiert. Die Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, mit Diisopropyläther (2 χ 25 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um Benzyl-2-£2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-f2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxyj-azetidin-1-yl7-glyoxylat (12,07 g) eines Schmelzpunktes von 118-121⁰C (Zersetzung) zu liefern.

909851/0681 τ 51871

IR (Nujöl)

1830, 1765, 1735, 1720, 1698 cm"¹
NMR (CDCl₃,8 )

4,56 (2Η, s_breit), 4,74 (2Η, s),

5,10 (2H, s_breit), 5,30 (2H, s),

5,2-5,4 (1H, m), 5,68 (1H, d, J=9Hz), 6,69 (1H, d, J=4Hz), 7,32 (5H, s), 7,38 (5H, s)

(c) - (3) Zinkpulver (995 mg) wurde bei 13°C zu einer Lösung aus Benzyl-2- / 2~oxo~3ß-benzyloxycarboxamido~4ß~{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carboriyloxy) -acetoxyj azetidin-1 ~yl_/- glyoxylats (4>30g) und Essigsäure (4,8 ml) in Methylenchlorid (40 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei 13 bis 17° C unter einem Stickstoffstrom gerührt, wobei während dieser Zeit zusätzliches Zinkpulver ( 400 mg) zu der Mischung in 4 Anteilen gegeben wurde» Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat (50 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylecetat (150 ml) verdünnt und der Reihe nach mit kaltein Wasser, einer verdünnten wässrigen Lösung des Natriumbicarbonats und einer wässrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-/ 2~oxo-3ß-benzyloxycarbo:camido-4ß~C,2~ (2, 2- 2-trichloräthoxy-carbonylöxy)~acetoxy| azetidin-1-yl_/~ glykolat (eine Mischung des Epimers in der 2-stellung) (4,60 g) zu liefern. Das öl wurde an Silikagel chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert, um eine reine Verbindung zu erhalten.

IR (₂₂)

1800, 1765, 1740 cm "¹

NMR (CDCl₃, S)

4,52 und 4,63 (2H, 2 s), 4,75 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,22 und 5,25 (2H, 2s), 5,1-5,6 (2H, m) , 5,65-6,0 (1H, m)
6,17 und 6,33 (1H, 2 d) , 7,37 (10H,

909851/0681 ^{T 51871}

BAD ORIGINAL

(c) - (4) Zu einer Lösung von Benzyl-2-/ 2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-{ 2-(2, 2, 2-trichloräthoxy- arbonyloxy)-acetoxy} azetidin-1-yl_7 glykolat (9,3 0g) und 2,6-Dimethylpyridin (2,68 ml) in Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfenweise Thionylchlorid (1,68 ml) während einer Zeitdauer von 5 Minuten bei -3O⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die erhaltene Mischung wurde während einer Zeitdauer von 20 Minuten auf 0⁰C erwärmt und dann 1,5 Stunden lang bei O⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (40 ml) gegossen und dazu Methylenchlorid (50 ml) gegeben. Nach Schütteln der erhaltenen Mischung wurde die Methylenchlorid-,--, schicht davon abgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde der Reihe nach mit Eiswasser und einer eisgekühlten Mischung einer gesättigten wässrigen Lösung des Natriumchlorids (50 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung des Natriumbicarbonats (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft,um ein Öl des Bensiyl-2-chlor--2 f_ 2-oxo~3ß~benzyl~ oxycarboxc-iinido- 4ß- £ 2- (2,2, 2--trichloräthoxycarbonyloi:y) aceto::y]· ^zetidin-1-yl_7 acetals :-;u liefern (eine Mischung von Epimoreri in der 2--Stellurig) (9,50 g).

IR (ClI₂Cl₂)

1805, 1770, 1735 cm"¹

(c)-(5) Eine Lösung aus Benzyl-2--chlor~2-/ 2-oxo--3ß~benzyl~ oxyr:arboxamido-4ß-£ 2- (2,2, 2-Tri chlorä thoxy carbonyloxy) acetoxyjazetidin~1--yl_7 acetats (9,50 g) und Triphenylphosphin (7,9 g) in Methylenchlorid (70 ml) wurde bei Raumtemperatur während 13,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen und dann unter Erhitzen η Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in Äthylacetat (150 ml) gegossen. Die Mischung wurde der Reihe nach mit einer eisgekühlten gesättigten wässrigen Lösung des Natriumbicarbonats (30 ml)und einer gesättigten wässrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene zurückbleibende Ö_ (16,4 g) wurde einer Säulenchromatographje an Silikagel (200 g) unterworfen

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und der Reihe nach mit Benzol und einer Mischung aus Benzol und Aceton (Mischungsverhältnis: 7/1>5/1j4/1;3/1 und dann 2/1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden eingedampft _T um ein öl des Benzyl-2-tripheny!phosphoranyliden-2-/2-oxo-3 ß-benzyloxycarboxamido-^B-\2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetoxyj-azetidin-1-yl7-acetats(6,80 g) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂): 1775, 1770, 1725, 1625 cm"¹.

(c)-(6) Zu einer Lösung des Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden~2-/2-oxo-3ß-benzylos.ycarboxainido-4ß- (l- (2 _T 2,2—Lrichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxyj-azetidin-i-ylj-acetats(6,75 g) in einer Mischung des Methylenchlorids (35 ml) und der Essigsäure (3,5 ml) wurde Zinkpxilver (5,5 g) unter Rühren bsi 15⁰C gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur zusätzliche 2 h gerührt und bei 0°C 1 h stehengelassen. Die Reaktionsmisexnmg wurde mit Äthylacetat (40 ml) verdünnt, filtriert mid der Feststoff mit Äthylacetat gewaschen« Das kombinierte ÄthylacetatfilLrat und das Äuswaechprodukt wurden mit einer eisgekühlten gesättigten v.'äßrigen Lösung des Katriumbicarbonats (100 ml) geschüttelt. Dann wurde filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die verbleibende wäßrige Schicht mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Die abgetrennte organi.sche Schj.cht und der Extrakt wurden miteinander kombiniert, der Reihe nach mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um einen amorphen Feststoff (5,35 g) zu liefern. Der derartig erhaltene Feststoff wurde an Silikagel (35 g) chromatographiert und nacheinander mit Benzol und einer Mischung des Benzol und Äthylacetats (Mischungsverhältnis: 5/1, 2/1 und dann 1/1) eluiert. Die Fraktionen, die die angestrebten Verbindungen enthielten, wurden eingedampft, um einen amorphen Feststoff in Form des Benzyl^-triphenylphosphoranyliden^-ZS-oxo-Sß-benzyloxycarboxamido^ß-(2-hydroxyacetoxy) -azetidin-i-yl/-acetats (4,11 g) zu liefern.

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ORIGINAL

IR (CH₂Cl₂): 1780, 1750, 1725, 1620

-1

cm

Herstellung der angestrebten Verbindung

(d)-(1) Eine Mischung des Benzyl--2~triphenylphosphoranyliden-2-/2-OXO--3B-(^phenoxyacetamide) -4ß- (2~hydroxyacetoxy) -azetidin-1-ylJ-acetats (288 mg), Dimethylsulfoxids (1,4 ml) und des Essigsäureanhydrids (1,4 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Im Verlauf der Realction wurde Banzyl-2-triphenylphosphoranylideii"2--/!i-o::o-3ß-lShenoxyacetamido) -4ß- (glyoxylcyloxy) azetidin~1-y.V/--acehat gebildet« Dio Reaktioncmischung wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur auf ein Volumen ^** von 1,5 ml konzentriert. Der Rückstand wurde in eine abgekühlte verdünnte wäßrige Lö'iüiicj des Katriumbicarbonats geschüttet u.*;d mit einc-r Mischung aus Benzol und Äthylacetat (1:2) extrahiert. Dor Extrakt wurde der Reihe nach mit einer verdünnten wäßrigen Lösung des Hatrixunchlorids, Wasser (3 x) und einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magr.esiViiP.su] ίat. getrocknet und eingedampft _t um ein 'Öl (282 mg) zu liefern. Das Öl wurde an Silikagel (5 g) chrcinatotji.'^rhiert und mit Benzol und Aceton (5:1) eluiert, um einen omori-hon Fer.tctoi'f des Benzyl-7ß-{2-phenoxyacetainido) 1-oxadoth.la--2"Oj:o--3--cephem-~4-cnrLQxylats (134 mg) zu liefern.

O IR (CII₀Cl₀): 1820, 1745, 1700 cm"¹.

NMR (CDCl₃,^) 4,53 (2H, s) , 5,33 (211, ε), 5,77 (2H, mj , 6,18 (1H, s), 6,7-7,7 (11H, m).

(d)-(2) Eine Lösung des Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden~ 2-/2-oxo-3ß--be.nzyloxycarboxan^ido-4ß-(2-hydroxyacetoxy) -azetidin-1-yl7~acetats (1,00 g) in einer Mischung des Dimethylsulfoxids (4 ml) und des Essigsäureanhydrids (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 h und 40 min und dann des weiteren bei 28 bis 31⁰C 70 min lang gerührt. Im Verlauf der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden~2-£2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-(glyoxyloyloxy)-azetidin-1-yl7-acetat gebildet.

Die Reaktionsmischung wurde auf das Volumen von etwa 4 ml unter

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vermindertem Druck bei Raumtemperatur konzentriert. Das Konzentrat wurde in einer Mischung des Äthylacetats und des Benzols (1:1) (80 ml) gelöst und der Reihe nach mit einer abgekühlten verdünnten wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats, einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids, Wasser (3 x) und einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, um ein gelbes Öl (1,06 g) zu liefern. Das derartig erhaltene öl wurde an Silikagel (15 g) chromatographiert und mit einer Mischung aiis Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert. Die Fraktionen, die die angestrebte Verbindung enthielten, ^"Λ wurden eingedampft, um ein Öl des Benzyl--7 ß-benzyloxycarbox~ amido- 1-oxadethia-2-oxo-3-ccphe.ni--4~carboxylats (370 mg) zu liefern.

IR (CH Cl₀): 1813, 1735 cm"¹,

NMR (Aceton-d_{6 r}S) s 5,-11 (2H_x s) , 5_f35 O¹II,- s) , 5,66 (111, dd_r

J=4,9H5i), 6,OG (IH, d, J=4Hz) , 6,31 (III, s) , 7,1-7,6 (1011, m) .

Beispiel2

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

1) Benzyl~7ß-/2-pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido/~1-oxacle.thia-2-oxo-3~ceph.em~4-carboxylat (Syn-Isomer)

IR (CH₂Cl₂): 3350, 1810, 1730, 1690 cm"¹.

2) Benzyl-7ß-(2-methoxyimino-2-pheny!acetamido)-1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

IR (CH₂Cl₂) : 3390, 1815, 1740, 1685, 1610 cm"¹. NMR ((CD₃J₂C=O,*): 3,95 (3H, s), 540 {2H, s),6,03 (1H,

■ dd, J=4,8Hz), 6,23 (1H, d, J=4Hz), 7,33-7,83 (10-11H, m).

9 0 98S 1 /OSSI τ 51871

2022590

-■ 78 -

Beispiel 3 Herstellung der Ausgangsverbindungen

(a)-(1) Zu einer Suspension des Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido) -4ß- (mercapto) -azetidin-1 -y^-S-methyl-S-butenoats (4,40 g) und 2- (2,2,2~-Trichloräthoxycarbonyloxy) -acetylchlorids

(4,02 g) in absolutem Methylenchlorid (22 ml) wurde eine Lösung von Pyridin (1,03 g) in Methylenchlorid (5 ml) bei -15 bis -10⁰C unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde 15 min fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurdo in eine Mischung aus Äthylacetat (100 ml) und 2prozentiger Salzsäure (30 ml) gegeben. Die organische ■ Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser (2 χ), einer SproKentigen wäßrigen Lösung de« Natriumbicarbonats (2 x) und einer wäßrigen Lösung des Natriuinchiorids (3 x) gegeben und eingedampft,- um Benzyl-■2-/2~oso-3ß-(2-phenoxyacetamido) -4ß- £2- (2,2,2-trich.lorätho:f.ycarbonylo:>-y) -acetylthio} -azetidin-1-yl7"2-raethyi-3-buteno--!t (3,0 g) zn liefern,.

IR (CH Cl ): 1750, 1720 _f 1700 cm"¹.

NMR (CDC1₃,8): 1,85 (311, s) , 4,5-5,3 (7H, m) , 5,47 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 6,10 (111, d, J= 5Hz) , 6,8-7,5 (11H, m).

r\ (a)-(2) Benzyl~2-Z2-CKO~3ß-(2-phenoxyacetamido) -4ß-[2- (2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-asetidin-1-yl7-3-methyl-3~butenoat (520 mg) wurde in Äthylacetat (15 ml) gelöst und unter Kühlen mit einem trockenen Eis/Aceton-Bad solange ozonisiert, bis die Lösung eine schwachblaue Färbung erhalten hatte. Nachdem die Lösung 10 min lang bei der gleichen Temperatur belassen wurde, wurden Stickstoffgasblasen durch die Lösung geleitet und die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung des Natriumsulfits (15 g) und des Natriumbisulfits (50 g) in Wasser (500 ml) gewaschen und die Waschauszüge mit Äthylacetat extrahiert. Die gewaschene organische Schicht und der Äthylacetatextraki wurden kombiniert, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft,

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29225'

um ein Öl des Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthial-azetidin-i-yl/-3-hydroxy-2-butenoat (533 mg) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂): 3400, 1775, 1700, 1660 cm"¹.

NMR (CDC1₃,5): 2,24 (3H, s), 4,56 (2H, s) , 4,77 (2H, s)

4,80 (2H, s), 5,25 (2H, s), 5,21 (1H, d,d,

J=5 und 9Hz), 6,00 (1H, d_r J=SHz), 6,86-7,50 (10H, m).

Ö(a) - (3) Benzyl-2-/2~oxo--3ß- (2-phenoxyacetamido) -4ß-{2- (2,2,2- trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-1-yl7~3- hydroxy-2-butenoat (244 rag) wurde in Äthylacetat (15 ml) gelöst und unter Kühlen mit trockenem Eis/Aceton solange ozonisiert, bis die blaue Farbe dunkel geworden war. Stickstoffgas. wurde in Blasenform durch die Lösung geleitet und dann die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben= Die erhaltene Lösung wurde mit einer Natriumsulfit/Natriurnbisulfit-Lösung gewaschen, und dann die Waschauszüge mit Äthylacetat extrahiert. Die gewaschene organische Schicht und der Äthylacetatextrakt wurden kombiniert, mit einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Diäthylätlier und Impfkristalle der angestarebten Verbindung wurden zu dem Rückstand gegeben und die Kristalle durch Filtration gewonnen, mit Diäthyläther gewaschen und aus einer Mischung des Äthylacetats und des Diäthyläthers umkristallisiert, um Benzyl~2-/[2~oxo-3ß~ (2-phenoxyacetamido) ~ 4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)~acetylthio}-azetidin-1-yl7-glyoxylat (140 mg) eines Schmelzpunktes von 130-134⁰C zu liefern.

IR (Nujol): 3350, 1820, 1760, 1730, 1720, 1660 cm~¹.

NMR (CDC1₃,5): 4,56 (2H, s) , 4,74 (4H, s) , 5,33 (2H, s) ,

5,50 (1H, dd, J=6,5 und 8,5Hz), 6,05 (1H, d, J=8,5Hz), 6,8-7,4 (10H, m).

T 51871

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Elementaranalyse	46	C	3	H	4	N	4	S	Cl
ber. :	45	,35	3	,27	4	,32	5	,95	16,42
gef. :	,95	,16	,35	,27	16,46

(a)-(4) Zu einer Lösung des Benzyl-2-/f2-oxo-3ß- (2-phenoxyacetamido)-4ß-{2~(2,2,2~trichloräthoxy-carbonyloxy}-acetylthioj~azetidin-1-yl7-3-methyl-3-butenoat (20,5 g) in Benzol (200 ml) wurde Triäthylamin (0,85 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde 70 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde der Reihe nach mit 1N Salzsäure (2 χ 60 ml) und einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rücketand wurde einer Säulenehroraatographie an Silikagol (120 g} unterzogen,· wobei ei na Mischung aus Benzol und Äthylacetat (40 si bis 30:1) verwendet wurde. Die die angestrebte Verbindung enthaltenen Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft, u?r. ein öl des Benzyl~2~/2-c>r.o~3ß"(2-~phenoxyacetamido) 4ß-{2-(2 r 2,2-trich1 oräthcxy-carbonyloxy)-acetylthioj-azetidin-1-yl7'-3-methyl--2-butenoat (6_r2 g) zu liefern«

IR (CH₉Ci, ) : 34 00, 1770, 1720.· 1 70G cm"¹ .

NMR (CDCl₃,S): 2,07 (311, s) .- 2,25 (3H, ü) , 4,55 (2H, ä) ,

4,72 (2H₁. s) , 4,75 (2H, s) , 5,21 (2H, s) ,

5,14 (1H, πι), 6,01 (1H, d, J=5Hü) , 6,85-7,41 (1OH, m).

(a)-(5) Benzyl2Tfz-oxo"3ß~(2~phenoxyacetamido)~4ß-{2-(2,2,2-trichlorethoxy-carbcnyloxy) -acetylthioj■~azetidin-1-yl7-3-methyl-2-butenoat (11,8 g) v?urde in Äthylacetat (130 ml) gelöst und unter Kühlen mit einem trockenem Eis/Aceton-Bad solange ozonisiert, bis die Lösung blau geworden war. Stickstoffgas wurde in Blasenform durch die Lösung geleitet. Die erhaltene Lösung wurde der Reihe nach mit 50 ml (2 x) Anteilen einer Lösung des Natriumbisulfits (50 g) und Natriumsulfits (15 g) in Wasser (500 g) und mit einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein öl des Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-

909851/0681 τ 51871

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2322580

azetidin-1-yl7-glyoxylats (10,9 g) zu liefern. Dieses Produkt wurde mit demjenigen identifiziert, das im Beispiel 2(a)-(3) erhalten worden war.

(a)-(6) Zu einer Lösung des Aluminiumamalgams (in üblicher Weise aus Aluminiumpulver (20 g) hergestellt) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthioj-azetidin-1-yl7--glyoxylat (19,9 g) gegeben. Nach Abkühlen der Mischung auf 6 bis 7°C wurden Essigsäure (20 ml) und Wasser (6 ml) hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 70 min bei der gleichen Temperatur gerührt und durch einen Celitbausch filtriert. Dss Filtrat wurde auf die Hälfte des Volumens konzentriert und in Äthylacetat (700 ml) gegeben. Die Mischung wurde mit einer Lösung des Natriumbicarbonats (44 g) in Wasser (500 ml} gewaschen und die Waschauszüge mit Äthylacetat extrahiert. Dia organischen Schichten wurden kombiniert, mit einer wäßrigen Lösung des Natriuitichlorids -gewäsehen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um einen Schaum des Benzyl"~2--/2~oxo~3ß~· (2-phenoxyacetamido) -4S-{2-{2,2,2-tricM oräthoxy- carbonyloxy) -acetylthio} -azetidin-1 -yl7~glycolats zu erhalten (Mischling der Epimere in 2-Stellung) (18,8 g)„

IR (CH₂Cl₂): 3480, 3380, 1780, 1740, 1690 cm"¹.

(a)-(7) Zu einer Mischung aus Essigsäure (0,5 ml) und Methylenchlorid (10 ml) wurden nacheinander Benzyl-2-/"2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2 -trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}~azetidin-1-yl7~glyoxylat (52G mg) und Zinkpulver (410 mg) unter Rühren gegeben. Nach dem Rühren der erhaltenen Mischung während 1 h bei Raumtemperatur wurden unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat (50 ml) verdünnt, mit einer verdünnten wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats und Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, um Benzyl-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyäcetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-1-

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glycolat (eine Mischung der Epimere in 2-Stellung) (440 mg) zu erhalten. Dieses Produkt wurde mit dem identifiziert, das im Beispiel 2(a)--(6) erhalten wurde.

(a)-(8) Eine Lösung des Benzyl-2-/2-oxo-3ß~(2-phenoxyacetamido) -4ß-{2-(2_r2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio?- azetidiii"1-yl7-cjlycolats (eine Mischung der Epimere in 2-Stellung)(19,6 g).in Methylenchlorid (220 ml) wurde auf -40⁰C gekühlt und dazu 2,6-Lutidin (5,17 g) gegeben. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung des Thionylchlorids (5,75 g) in Methylenchlorid (10 ml) während einer Zeitdauer von 20 min bei der gleichen Temp, gegeben. Dann wurde die Temperatur cillmählich auf -5⁰C angehoben. Die Mischung, die Benzyl-2--chlor-2-/2-oxü--3ß-(2-phanoiiyacetciinido} -4ß-{2- (2 ,2,2-trichloräthoxycarbony.loxy) -acctylrhioj-asetidin-i -yl^-acotat (eine Mischung der EpiJuere in 2-Stellung) enthielt, wurde mit einer wäßrigen Lösung dS3 Natriumchlorid." gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dar Zugabs von Triphony!phosphin (15,7 g) wurde die erhalten teischurxj 5,5 h unter Rückfluß gehalten. Die Reaktion-'jraiaaliuncf v.-urclc gekühlt·, und dann mit eines: kalten wäßrigeii Lösung dsü Natriiüiibicarbonats (2 x) und einer wäßrigen Lösung dos Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulen-Chromatographie an Silikagel (300 g) unterzogen, wobei eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (4:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, um ein öl des Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-/2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido) -4ß--{2- (2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy) -acetylthio}~azetidin~1-ylj-acetats (10,65 g) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂): 3380, 1760, 1690, 1615 cm"¹.

(a)-(9) Zu einer Lösung des Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-£2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy) -acetylthioj-azetidin-i-ylj-acetats (12,51 g) in Methylenchlorid (115 ml) wurde Essigsäure (6,8 ml) und Zinkpulver (10,0 g) der Reihe nach unter Eiskühlung gegeben. Dann wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Nach der Zugabe von

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- 83 - 2922530

Äthylacetat (400 ml} wurde die Reaktionsmischung durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats und einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um ein Rohprodukt (10,4 g) zu liefern, das an Silikagel (90 g) einer Säulenchromatographie unterzogen wurde, wobei eine Mischung aus Benzo 1 und Äthylacetat (3:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, um ein Öl (5,6 g) zu liefern. Dieses Produkt wurde aus Benzol kristallisiert, um Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-/2--oxo-3ß- (2-phenoxyacetamide)) -4ß-(2-hydroxyacetylthio)-azetidin-1-yl7-acetat (2,1 g) eines Schmelzpunktes von 128~132°C zn liefern.

IR (Nujol): 3300, 3060-3180, 1770, 1680, 1600 cm"¹.

Elementaranalyse C HN her.: 66,84 4,91 3,90 gef.: 67,16 4,96 3,66

Herstollung der angestrebten Verbindung

(b) Eine Mischung des Be«zyl"2-triphenylphosphoranyliden-. 2-/2-oxo--3ß- (2-i>henoi:yacetaiaido) ™4ß~(2-bydruxyacetylthio) ■-a"-etidin-1~yl7-acetatG (2.04 g) _r des Essigsäureanhydrids (8 ml) und des Dimethyl sulfoxide (8 ml) wurde 4 h und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenyl-phosphoranyliden-2-/2-oxo~3ß-(2-phehoxyacetamido)-4ß-(glyoxyloylthio)-azetidin-1-yl7~acetat hergestellt. Nach der Entfernung überschüssigen Essigsäureanhydrids unter Vakuum vmrde die erhaltene Lösung in Äthylacetat und kaltes Wasser -gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wassers einer verdünnten wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats und einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorids der Reihe nach gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das verbleibende öl wurde an Silikagel (24 g) einer Säulenchromatographie unterzogen und zunächst mit Benzol und dann mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (9:1) eluiert, um einen amorphen Feststoff zu liefern, der in Diäthyläther kristallisiert wurde, um

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Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido) -^-

(o,80 g) eines Schmelzpunktes von 127-128°C zu liefern.

IR (CH₂Cl₂): 3390, 1805, 1735, 1700, 1655 cm"¹.

NMR (DMSO-d₆,8): 4,63 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,86 (1H, dd,

J=5 und 8Hz), 6,05 (1H, d, J=5Hz), 6,33 (1H, s), 6,88-7,05, 7,20-7,50 (10H, m), 9,36 (111, d, J=8Hz) .

Elementaranalyse	60	C	4	H	3	6	N	7	S
ber.:	60	,26	4	,1	2	6	,39	7	,31
gef„:	,63	,1		,29	,08

UV (Dioxan) "λ ,_r: 314 (£=6022), 277 {£=4196} , 270 (€=3987).

IHcX ^v

Beispiel 4

Herstellung der Ausgangsverbindungen

(a)-(1) Eine Mischung des 2-Oxo-3ß-- (2-pheny!acetamido) -4ßmercaptoazetidins (4,72 g), 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-acctylchlorids (9,38 g) und des Meth^lenchlorids (25 ml) wurde auf O⁰C abgekühlt und dazu Pyridin (2,21 g) unter Rühren gegeben. Dann wurde das Rühren während 1 h bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat (120 ml) verdünnt und in Eiswasser (120 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit einer 2prozentigen Salzsäure (30 ml), Wasser (30 ml), einer 2prozentigen wäßrigen Lösung des Natriurnbicarbonats (30 ml) und Wasser (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther (150 ml) pulverisiert und der Bodenkörper mittels Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, um 2-Oxo-3ß-(2-phenylacetamido)-4ß-/2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetylthiq7-azetidin (7,60 g) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂): 3400, 1785, 1770, 1685 cm"¹.

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NMR (DMSO-dg + D₃O,S) _: 3,62 (2H, s) , 4,8-5,5 (5H, m) ,

5,63 (1H, d, J=4,5Hz), 7,35 (5H, s).

(a)-(2) Eine Lösung des 2~Oxo-3ß-(2-phenylacetamido)-4ß- £2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin (469 mg) und Benzylglyoxylat (1,64 g) in Benzol (20 ml) wurde unter Rückfluß 11h lang unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser (Dean-Stark-Vorrichtung) gerührt. Die Reaktionsmischung, die Benzyl-2-/2-oxo~3ß-(2-phenylacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthioj-azetidin-1-yl7-glycolat (eine Mischung der Epimere in 2-Stellung) enthielt, wurde der Reihe nach mit einer 1Oprosentigen wäßrigen Lösung des Natriumbisulfits (5 χ 20 ml) und Wasser ( 2 χ) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Zu einer Lösung des zurückbleibenden Öls (1 ,36 g) in absolutem Methylcnchlorid {30 ml) wurde 2,6-LxItIdIn (535 mg) hinzugegeben. Dann wurde die Lösung auf 0^&C abgekühlt. Nach der Zugabs des Thionylchlorids (600 mg), was unter Rühren erfolgte, wurde die Lösung 45 min lang bei 0⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung,· die Benzyl™2-clilor-2-/2~oxo~3ß- (2-phenyIacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetyl-.thioj-azetidin-i-ylj-acetat (eine Mischung der Epimere in 2-Stellung) enthielt, wurde mit einer wäßrigen Lösung des

©Natriumchlorids (3 χ 20 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dazu Tripheny!phosphin (1,40 g) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 10h unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde der Reihe nach mit einer 5prozentigen wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats (30 ml) und Wasser (2 χ 30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das verbleibende Öl (1,95 g) wurde an Silikagel einer Säulenchromatographie unterzogen, wobei eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, um Benzy1-2-triphenylphosphoranyliden-2-/"2-oxo-3ß-(2-phenylacetamido) -4ß- {2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-1-yl7~acetat (0,54 g) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂): 1755, 1720, 1670, 1610 cm"¹.

9098S1 /0881 τ 51871

2322590

(a)-(3) Zu einer Mischung aus Essigsäure (0_r25 ml) und Methylenchlorid (2,5 ml) wurde Benzyl-2-triphenyl-phosphoranyliden-2-/2-0X0-33-(2-phenylacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetylthio}-azecidin-1-y17-acetat (500 mg) gegeben. Die Mischung wurde auf 10 bis 15⁰C gekühlt und Zinkpulver (400 mg) unter Rühren dazugegeben. Dan Rühren wurde dann 1 h fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das FiItrat wurde mit Äthylacetat (20 ml) verdünnt, danach mit einer 5prozentigen wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats und Nabriuinchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, um Benzyl-2--triphenyl~ phosphoranylideiv-2-£?.-oxo-3ß- (2-plieny!acetamido) -4ß- (2-hydroxyacetyltliio)-azetidin-i-ylj-acetat (0,37 g) zu liefern.

IR (CII₂Cl₂): 3300, 1760, 1690, 1610 cm"¹, ^ir ange s t rcb te η Vs rh 1 mluug

(b) Zu einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (0,4 ml) und Essigsüurer.nhydrid (0,4 ml) v?urde Benzyl-2-triphenyl-pho3plior~ anyliden~2~£2~oxo~3ß- (2-phenylace.taiaido) ~'lß-~(2-hydroiiyacetylthio)-a£etidiiv-1--yl7~-acetat (S2 lag) gegeben. Die Mischung wurde 6,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Bensyl-2-triphenylphonphoranyliden-2-^-oxo--3ß-(2-phenylacetamido)-4ß-(glyoxyloylthio)-azetidin-1-ylj-acetat gebildet. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in Äthylacetat (20 ml) gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit Eiswasser, einer 2prozentigen wäßrigen Lösung des Natriumbicarbcnats und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silikagel unterzogen, wobei eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (3:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, um einen Schaum in Form von Benzyl-7ß-(2-phenylacet- . amido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (12 mg) zu liefern. IR (CH₂Cl₂): 3400, 1800, 1730, 1690, 1650 ca"¹.

909851/0681 ^{T 51871}

- 87 - 2822180

NMR (CDCl₃,*?): 3,60 (2H, s) , 5,26 (2H, s) , 5,62 (1H, d,

J=4Hz), 5,80 (1H, dd, J=4 und 8Hz), 6,36(1H,s), 6,60(1H, d, J=8Hz) , 7,0-7,4 (10H, m) .

Beispiel 5

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (379 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Ν,Ν-Dimethylanilin (218 mg) un,d Phosphorpentachlorid (373 mg) bei -40⁰C gegeben, wonach ein Rühren bei etwa -35⁰C während 50 min folgte. Zu der Mischung wurde Methanol (0,6 ml) bei -55⁰C gegeben. Die Temperatur wurde allmählich auf 0⁰C während einer Zeitdauer von 70 min angehoben. Zu der Reaktionsmxschung wurde Wasser hinzugegeben (0,3 ml), wonach ein Rühren unter Eiskühlung während 25 min folgte.

Die Bodensätze wurden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge an Isopropylalkohol gewaschen und dann über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, um Ben2yl-7ß-amino-1-oxadethia-2~oxo"3-cephem-4-carboxylat· Hydrochiorid (70 mg) eines Schmelzpunktes von 70-82⁰C (Zer-■ Setzung) zu liefern.

IR (Nujol): 1820, 1730 cm"¹.

NMR (CD₃ODfC?): 5,24 (.1H, d, J=4Hz), 6,15 (1H, d, J=4Hz) ,

5,33 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,4 (5H, m).

Beispiel 6

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (294 mg) in Methylenchlorid (7 ml) wurde der Reihe nach Ν,Ν-Dimethylanilin (0,17 ml) und Phosphorpentachlorid (281 mg) bei -35⁰C gegeben. Die Mischung wurde 1,5 h bei -35 bis -30⁰C gerührt und auf -50⁰C abgekühlt. Dann wurde dazu Methanol (0,57 ml) gegeben. Nachdem die Temperatur allmählich während einer Zeitdauer von 1,5 h auf "wynoben worden war, wurde Wasser (0,5 ml) hinzugegeben.

909851/0681 τ 51871

2822590

— OO "*

Die Bodenkörper wurden durch Filtration gewonnen und mit einer kleinen Menge Isopropylalkohol gewaschen, um Benzyl-7ß-amino-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat*Hydrochlorid (96,5 mg) zu bilden.

IR (Nujöl): 3140, 1800, 1730, 1640 cm"¹.

NMR (DMSO-dg,?): 5,40 (2H, s und 1H, d, J=5Hz), 6,13 (1H, d,

J=5Hz), 6,45 (1H, s), 7,45 (5H, s).

Beispiel 7

|"j| Zu einer Lösung (1 ml) des N,N--Dircethylformamids (292 mg)

in Methylenchlorid (10 ml} wurde eine Lösung (1 ml) Phosphoroxychlorid (318 mg) in Methylenchlorid (10 ml) unter Eiskühlen gegebenc wonach bei der gleichen Temperatur während 80 min ein Rühren, folgte. Z.u der Mischung wurde 2--Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol~4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) (57 mg) gegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde unter Eiskühlung 1 h gerührt. Auf der anderen Seite wurde eine Suspension des Benzyl-7 ß-amino ~1-oxadethia-2-oiro-3-cephem-4-carboxylat-H ydrochlorids (50 rag} in Methylenchlorid (2 ml) auf -45°C gekühlt und dazu eine Lösung (1 ml) Pyridin (400 mg) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Zu der Mischung wurde unmittelbar die _^ nach der obigen Verfahrensweise erhaltene klare Lösung gege- ^ ben. Die Temperatur wurde allmählich während einer Zeitdauer von 85 min auf -5⁰C angehoben. Nachdem die Reaktionsinischung zu einer Mischung des Äthylacetats (50 ml) und kaltem Wasser gegossen worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit kalter verdünnter Salzsäure, einer kalten verdünnten wäßrigen Lösung des Katriumbicarbonats und einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um ein gelbes öl (62 mg) zu liefern. Das derartig erhaltene öl wurde an Silikagel (1,3 g) chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3:1) eluiert. Die Fraktionen, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden eingedampft, um Benzyl-7ß-/2-pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) -acetamidq7-1 -oxadethia^-oxo-S-

909851/0681 . τ 51871

2822580

cephem-4-carboxylate (Syn-Isoraer) (30 mg) zu liefern.

IR (CH₂Cl₂): 3350, 1810, 1730, 1690 cm"¹.

NMR (CD₃COCD₃,£): 0,90 (3H, t, J=6Hz), 1,1-1,9 (6H, m),

4,17 (2H, t, J=6Hz), 5,40 (2H, s), 5,96 (1H, dd, J=4, 8Hz), 6,20 (1H, d, J=4Hz), 6,34 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,43 (5H, m) , 8,48 (111, d, J=8Hz) , 8,67 (1H, s), 11,50 (1H, breit).

Beispiel 8

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise, wie im Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.

1) Bensyl~7ß~(2-methGjtyimino~2-phenylacetaraido) -1 -oxadethia-2-OXO-3~cephein--4--carboxylat (Syn-Isomer) »

IR (CH₂Cl₂): 3390, 1815, 1740, 1685, 1610 cm"¹.

NMR {(CD₃)₂C=0,£): 3,95 (3H, s), 5,40 (2U, s), 6,G3 (1H_# dd,

J=4,8Hz), 6,23 (1H, d, J»4Hz), 7,33-7,83 (10-11H, in) .

2) Benzyl*"7ß- (2-phenoxyacetamido) -l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat .

I R (CH₂CJl₂) : 1820, 1745, 1700 cm"¹

3) Benzyl-^ß-benzyloxycarboxamido-l-oxadethia-^-oxo- -3-cephem-4-carboxylat . " ■

I R (CH₂CA₂) : 1818, 1735 cm"¹

4) 7ß- [2-Pentyloxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethi a-2 -oxo- 3-cephem-4-carb ölsäure .-- (syn-I.somer) .

I R (Nujol) : 1800, 1720, 16 80, 1660 cm'¹

5) 7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxadethia-2-0x0-3-cephem-4-carbQisäure . . (syn-isomer) .

I R (Nujol) : 3370, 1815, 1740, 1680 cm"¹

909851 /0681 τ 51871

. 90 - 2922580

6) 7ß-(2-Phenoxyacetamido)--l-oxadethia^-oxo-S-cephem-4-carbonsäure

I.R (CH₉Ca₉) . 1815, 1735, 1695 cm'¹

it Ci

7) 7ß-Bensyloxycarboxamido-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem- - carb ojisäufe

I R (CH₂CiL₂) : 1815, 1730 cm"¹

8) 7ß~ [2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

.acetamido]-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbölsäure ^: hydrochlorid (syn-Isomer).
I R (Nujol) : 1800, 1720, 1660, 1620 cm"¹

9) Benzyl- JB -(2-phenoxyacetamide)-2-oxo-3-cephem-4-• carboxylat .

IR (CH₂CA₂) : 3390, 1805, 1735, 1700, 1655 cm"¹ 10) Benzyl- 7ß-· (2-pheny !acetamido) -2-oxo-3-cephem-4-caxboxylat^:.

IR (CH₂CA₂) ^: 3400, 1800, 1730, 1690, 1650 cm"¹ H) 7ß- (2-Phenoxyacetamido) -Z-oxo- 3-cephem-4-carbo nsäure

I.R (Nujol) : 3350, 1810, 1790, 1725, 1650 cm"¹ 12) 7.3- (2-Phenylacetäuu.do) -2-oxo-3~cephem-4-carbQisäure

I R (CH₂CA₂) : 1800, 1750, 1685, 1650 cm"¹

13) Benzyl-73-(2-phenoxyacetamido) -l-oxadethia-2-oxoqepham-4a-carboxyiat.

I R (Nujol) : 3320, 1780, 1770, 1740, 1680 cm"¹

14) Benzyl· 73-(2-phenoxyacetamido) -l-oxadethia-2-oxocepham-4p-carboxylat . .

" I R... (Nujol) : 3320, 1780, 1770, 1740, 1680 cm"¹

15) Benzyl -7g-(2-methoxyiifiino-2-phenylacetamido) -1-Όxadethia-2-oxocepham-4α-carboxylat-(syn -Bonier) .

I.R (CH₂CiI₂) : 3370, 1790, 1760, 1740, 16 80 cm"¹

16) Benzyl-7ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-loxadethia-2-oxocepham-43-carbox.ylat (>yn- Isomer).

I R (CH₂CA₂) : 3370, 1790, 1770, 1740, 1680 cm"¹

909851/0681 _Ί ₅1871

ORIGINAL INSPECTED

2922690

17) Benzyl~73-benzyloxycar.boxamido~l-oxadeth.ia-2-oxoceph.am-4a-carboxylat . * .

IR (CH₂CiL₂) : 1800, 1770, 1730cm"¹

18) Benzyl-73-benzyloxycarb oxamido-1-oxadethia-2 oxocepham-43-carboxylat . .

IR (CH-CS.,) : 1800, 1775, 1740, 1725 cm"¹

19) 73- (2-Ph.enoxyacetamido) ~l-oxadeth.ia-2~oxoceph.am-4cc-carbonsäure.

IR (Nujol) : 3320, 1780, 1750, 1730, 1640 cm"¹

20) " 73-(2-Methoxyimino-2-ph.enylacetamido)-l-oxadethia-

2-oxocepham-4a-carbansäure. (syn~lsomer) .

IR (Nujol) : 1790, 1730, 1650 cm"¹

21) 73-(2-Methoxyimino--2-pheiiylacetamido) -1-oxadethia-2-oxocepham-43-carbonsäure, (syn-Isomer) .

Il (Nujol) : 3330, 1800, 1770, 1680 cm"¹

Beispiel9

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-1-oxadethia-2-oxo-3~cepheiti~4-carboxylats (1,16 g} in Methylenchlorid (14 ml) wurden der Reihe nach Essigsäure (1,7 ml) und Zinkpulver (1,34 g) bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 25 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat verdünnt. Dann wurde durch einen Celitbausch filtriert. Das Filtrat wurde nachfolgend mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats und einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorids der Reihe nach gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der Lösung lieferte einen amorphen Feststoff (1,25 g), der durch Zugabe von Benzol und durch Zugabe einer kleinen Menge Methylenchlorid kristallisierte, um Benzyl-7ß- (2-phenoxyacetamido) -l-oxadeth.ia-2-oxocepham-4 -carboxylat (775 mg) eines Schmelzpunktes von 130-136⁰C zu liefern.

IR (Nujol*ι 3320, 1780, 1770, 1740, 1680 cm"¹.

909851 /0681 τ 51871

NMR (CDC1₃,5): 2,91 (2H.AB-Teil der ABX-Muster; J_AB=16Hz,

J_AX=1OHz, J_BX=8Hz) , 4,50 (2H₁. S), 4,75 (1H, X-Teil der ABX-Muster? J₇=IOHz, J_n =8Hz), 5,20 (211, S), 5,57 (1H, d et, J=3 und 9Hz),

5,76 (1H, d, J=3Hz) , 6,84-7,10. _MflTT .

7,24-7,40^J ^{[ Wiif m)} '

7,50 (1H, d, J=9Hz).

Die Mutterlauge wurde konzentriert und an Silikagel (12 g) chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetcit (7:1 und dann 4:1) eluiert. Aus den Fraktionen des Benzols und des Äthylscetats (7:1) wurden Kristalle (16 mg) der gleichen Verbindung erhalten.

Des weiteren v?urde von den Fraktionen des Benzols und Äthylacetats (4:1) ein öl (89 mg) erhalten, das durch Zugabe von Benzol und Diäthyläthej." kristallisierte, um Benzyl-7ß~ (2-phonoxyacetamido) -1 -o>r.adetliia--2-oxocepham-4ß-carboxylatz (65 mg) eines Selimolzpunktes von 114-115,5°C zu liefern.

IR (Nujcl) ι 3400, 1800^. 1780, 1760 cm"¹.

NMR (CDCl₃ ,S): 2,90 (2H, d, J=SIIs), 4,44 (1H, d t, J= 1 ,5 und

5Hz), 4,50 (211, s) , 5,20 (211, s) , 5,62 (1H, d d

Q d, J=1,5 und 3,5 und 9Hz), 5,71 (111, d, J=3,5Ha)

6,84-7,12, _Mfm „,,

Beispiel 10

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2~methoxyimino-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (Syn-Isomer) (135 mg) in Methylenchlorid (4 ml) wurden der Reihe nach Essig säure (0,45 ml) und Zinkpulver (270 mg) bei Raumtemperatur gegeben. Dann wurde die erhaltene Mischung 10 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat verdünnt und durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde der Reihe nach mi^t Wasser, einer verdünnten wäßrigen Lösung des Natriumbicarbonats und einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen und dann

909851/0681 · _{T 51871}

über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der Lösung lieferte einen Schaum (150 mg), der an Silikagel (4 g) chromatographiert wurde. Ein Eluieren erfolgte mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (5:1). Von den weniger polaren Fraktionen wurde ein Schaum des Benzyl-7ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido) -1-oxadethia-2~oxocepham-4o£-carboxylats (Syn-Isomer) (51 mg) erhalten.

IR (CH₂Cl₂): 3370, 1790, 1760, 1740, 1680 cm"¹.

NMR (Aceton-d₆,ci) : 3,12 (2H, d, J=SHz), 3,93 (3H, s) , 4,87 (1H₁.

t, J=5Hz), 5,23 (2H, s), 5,68 (1H, d d, J=3,5 und 9Hz), 6,03 (1H, d, J=3,5llz),

^Ί _η'^Ζ~^Ίί.⁵ _ηα) (10H, m) , 8,45 (1H, d, J=

Eleinentaranalyse	61	C	4	H	9	N
ber.:	61	,19	4	,6.0	8	,31
gef.:	,67	,74	,89

Von den stärker polaren Fraktionen wurde ein Schaum des Benzyl-7ß-{2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-1■-oxadethia~2-oxocepham--4ß--carboxylats (Syn-Isomer) (34 mg) erhalten.

IR (CH₂Cl₂): 3370, 1790, 1770, 1740, 1680 cm

— 1

NMR (Aceton-d₆,S)

Elementaranalyse ber.: gef.:

3,04 (2H, AB-Teil der ABX-Muster; J_AB=16Hz, J^=SlIz, J_BX=4Hz) , 3,94 (3H, S), 4,65 (1H, m, X-Teil der ABX-Muster), 5,19 (2Ή, S), 5,17 (1H, ddd, J=1,5 und und 8,5Hz), 5,99 (TH, d, J=3Hz),

7^f60-7^8^{0) (10H}'

C H N 61,19 4,69 9,31 60,33 4,58 9,15

⁸'⁵¹

909851/0631

T 51871

Beispiel 11

Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend einer Weise erhalten, die der in den Beispielen 9 bis 10 beschriebenen ähnlich ist.

(1) Benzyl-7ß~benzyloxycarboxamido-1-oxadethia-2-oxocepham-4o(.-carboxylat

IR (CH₂Cl₂): 1800, 1770, 1730 cm"¹.

NMR (CDCl₃,S): 2,85 (2H, ÄB-Teil der ABX-Muster,

J_AB==17Hz, J_AX=10Hz, J_BX=7Hz), 4,68 (1H, X-Teil der ABX-Muster, J_AX=10Hz, J_ßX=7Hz), 5,11 (2II_f s) , 5,21 (2H, s) , 5,38 (1H₁ d d, J=10 und 3,5Hz), 5,38 (5H, s) , 5,71 (111, d, J=3_f5IIz)_f 5,98 (1IJ, d, J=IOHz), 7,34 (511, s)

und Bojjsy 1-7 ß-benzyl oxy carboiKcüiiido-i -oxadethia-2-oxocephK!iV-'!ß-carboxylat (Schwelapnnkt: 128-134⁰C) .

IR (CH₂Cl₂): 1800, 1775, 1740, 1725 cm"¹.

NMR (CDCl₃₇C'): 2,85 (2IJ, d,- J=5Hsi) ,

4,41 (HI, t, J=SHk), 5,13 (21-J, s) _r

5,21 (211, g) , 5,3-5,8 (3H, in) ,

7,35 (511, s) , 7,37 (511, s) .

(2) 7ß~(2-Phenoxyacetamido) -1-oxaäet.h±a-2-oxoceρham-4ί3tcarbonsäure

IR (Nnjol) : 3320, 1780, 1750,'1730, 1640 cm"¹.

(3) 7ß-(2-MGthoxyiraino-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-2-oxocepham-4C't-carbonf;äure (Syn~Isomer) IR (Nujol): 1790, 1730, 1650 cm"¹.

(4) 7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-i-oxadethia-2-oxocepham-4ß-carbonsäure (Syn-Isomer) IR (Nujol): 3330, 1800, 1770, 1680 cm"¹.

909851/0681

T 51871 BAD ORIGINAL COPY

Beispiel 12

Eine Lösung des Benzyl-7ß-,£2-pentyloxyimino-2~ (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamidoy-i-oxadethia^-oxo-S-cephem^-carboxylat (Syn-Isomer) (10 mg) in einer Mischung aus Äthylacetat (0,5 ml) und Äthanol (0,5 ml) wurde unter Verwendung von Pd-Schwarz (7 mg) bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck während 25 min hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um unlösliche Substanzen zu entfernen. Dann wurde zur Trockne eingedampft, um 7ß-/2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido/-1-oxadethia~2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) zu erhalten.

IR (Nujol): 1800, 1720, 1680, 1660 cm"¹.

NMR( (CD₃) ₂C=O,S) : 0,9 (3H, t, J=6IIz) , 1,1-1,8 (6H, m) ,

4,16 (211, t, J=6Hz), 6,00 (1H, d,d, J=4,SIIz)-, 6,19 (1H, d, J=4Hz), 6,30 (1H, s), 7,49 (1H, s) , 8,66 (HJ, s) .

Beispiel 13

Eine Lösung des Aluminiumchlorids (206 rng) in Nitromethan (1., 2 ml) wurde während 1 min bei 0⁰C zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenox.yacetamido) -1~oxadethia-2-oxo-3--cephem-4-carboxylats (134 mg) und Anisol (0,5 ml) in Methylenchlorid (3 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 40 min lang bei 0⁰C unter einem Stickstoff strom gerührt. Die Rc'aktionsmischung wurde in Eiswasser gegeben und die wäßrige Schicht auf einen pH-Wert von 1 mittels 1N Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde 3 χ mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung des Natriumchlorids gewaschen, getrocknet und eingedampft, um eine halbfeste Substanz (150 mg) zu liefern. Diese Substanz wurde 3 χ mit Diäthyläther gewaschen, um einen Feststoff (92 mg) zu liefern, der mit Äthylacetat pulverisiert wurde, dann filtriert und 2 χ mit Äthylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschauszüge wurden miteinander kombiniert und konzentriert, um v'nen amorphen Feststoff zu liefern (66 mg). Der

. .'■..■■ Tf wurde mit Diäthyläther pulverisiert und mittels Filtration gewonnen, um einen Feststoff in Form der 7ß-(2-Phen-

909851 /0681 _{T 51871}

COPY _BAD

I η ι

oxyacetamido)-1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (42 ing) zu erhalten.

IR (CH₂Cl₂): 1815, 1735, 1695 cir"¹.

NMR (dg-Aceton,^): 4,62 (2H, s), 5,84 {1H, dd, J=4, 9Hz),

6-,08 (111, d, J=4Hz) , 6,22 (1H, s) , 6,7-7,6 (5H, m), 8,50 (1H, d_breit, J=9Hz).

Beispiel 14

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-2-oxo~3-f-v cepliem-4-Ccirboxylats (369 mg) in Methylenchlorid (15 ml) wurde der Reihe nach Anisol (1,37 ml) und eine Lösung des Aluminiunichlorids (560 mg) in Nitromethan (5 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 25 min bei der gleichen Temperatur gerührt und in eine Mischung aus Methylenchlorid und verdünnter Salzsäure gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung des Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Nach der Zugabe von Diisopropyläther zu dem Jiückstand wurde der Bodenkörper mittels Filtration gewonnen und dann mit einer kleinen Menge Diäthyläther gewaschen, um 7ß- (2-Phenoxyacetamido) -2-oxo-S-cephem-^-carbonsäure (235 mg) eines Schmelzpunktes von 158-160⁰C (Zersetzung) zu liefern,

IR (Nujol): 3350, 1810, 1790, 1725, 1650 cm"¹.

NMR (DMSO~d₆,cS) : 4,62 (2H, s) , 5,82 (1H, dd, J=5 und 8Hz),

6,01 (1H, d, J=SHz), 6,23 (111, s) , 6,85-7,5 (5H, m) , 9,38 (1H, d, J=8Hz) .

Elementaranalyse	51	C	3	H	8	N	9	S
ber.:	51	,72	3	,47	7	,04	8	,20
gef.:	,82	,49	,70	,95

UV (Dioxan) : 270 (£.=3950) , 277 (£=4280) , 313 (fe=6090) .

909851/0681

T 51871

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 15

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamide)-1-oxadethia-2-oxocepham-4cx.-carboxy].ats (50 mg) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurde Anisol (0,195 g) hinzugegeben, wonach die Zugabe einer Lösung des Aluminiumchlorids (79 mg) in Nitromethan (0,53 ml) unter Eiskühlen erfolgte.. Die Mischung wurde 35 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann für weitere 10 min ohne Eisbad. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Äthylacetat und Wasser gegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die orga- f~\ nische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung des Natrimtichiorids gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und der Bodenkörper durch Filtration gewonnen. Dann wurde getrocknet _r um 7ß~ ^-Phenoxyacetamide) -1 -oxadethici-2-oxccephi:an--4*i'-car]:)onsä.ure (19 mg) zu erhalten.

IR (Nujolh 3320, 1780, 1750, 1730, 1640 cm"¹.

NMR (CD₃COCD₃,0) : 3,06 (2Ii, d, J-SHz), 4,59 (2H, s) ,

4,65 (1H, t, J=SHz), 5,58 (HI, d d, J=4

und 9Hz), 5,94 (111, d, J=4Hz) , 6,84-7,40 (511, m) , 8,16 (1H₁. d, J=9Hz) .

Beispiel 16

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 12 bis 15 beschrieben, hergestellt.

(1) 7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-1~oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

IR (Nujol): 3370, 1815, 1740, 1680 cm"¹.

NMR (DMSO-d₆,S): 3,95 (3H, s), 5,75 (1H, dd, J=4,8Hz),

6,11 (1H, d, J=4Hz), 6,19 (1H, s), 7,35-7,75 (5H, m), 9,61 (1H, d, J=8Hz).

(2) 7ß-Benzyloxycarboxamido-1-oxadethia-2-oxo-3-cephertι-4-carbonsäure

IR (CH₂Cl₂): 1815, 1730 cm"¹

909851/0681 _{T 51871}

BAD ORIGINAL

NMR (Aceton-dg,^): 5,16 (2H, s) , 5,70 (1H, dd, J=4,9Hz),

6,10 (1H, d, J=4Hz), 6,29 (1H, s), 7,39 (6H, s), 7,80 {1H, m).

(3) 7ß-(2-Phenylacetamido)-2"oxo-3~cephem~4-carbonsäure IR (CH₀Cl₉): 1800, 1750, 1685, 1650 cm"¹ NMR (CnCl-,<5): 3,67 (211, s) , 5,63 (1H, d, J=4Hz),

5,88 (1H, dd, J=4 und SHz), 6,37 (111, s) , 7,3-7,6 (6H, m).

(4) 7ß-(2-MGthoxyimino~2~phenylacetamido)-i-oxadethia-2-oxocepham-4iJ\-carbonsäure (Syn-Isoraor) IR (Nujol): 1790, 1730, 1650 cm"¹

NMR (Äce1:on-d₆ ,<P) ϊ 3,08 (2H, d, J=GIIz), 3,93 (3H, s) ,

4,78 (IH, t, J=8Hz) , 5,70 (111, d,d, J= 4 urxd 9Hz), 6,05 (111, d, J=4Kz), 7,25-7,60 (511, m) , 8,4 (1H).

(5) 7ß- (2-Mel:ho::yin.ino-2~pher!ylacGtari!ido) -1-oxaäeLhia-2-oxocfrphaift™4 ß"carbonsäure (Syri-lsoiaer) IR (Nujol) ϊ 3330, 180O₇ 1770«. 16G0 cm"¹

NJiR (DM3O-dg_f($) : 2,90 (2Π, ΛΒ-Teil der ABX-Muster;

_{AB AX BX} 3,93 (3H, O S) , 4,40 (111, m, X-Teil der ABX-Mu

ster), 5,53.(1H, ddd, J=1,5 und 4 und 8Hz), 5,88 (111, d, J=4Hz) , 7,4-7,7 (5H, m) , 9,67 (111, d, J=8Hz) .

(6) 7ß~/2-Pentyloxyimino~2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido7~ 1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Syn-Isomer)

IR (Nujol): 1800, 1720, 1660, 1620 cm"¹

(7) 7-(2-Phenoxyacetamxdo) -i-oxadethia^ carbonsäure

IR (CH₂Cl₂): 1815, 1735, 1695 cm"¹

909851/0681 _{T 5}i₈₇₁

BAD ORIGINAL

Beispiel 17

7ß-/2-Pentyloxyiraino-2~(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido7-1-oxadethia-2-oxo-3~cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (201 mg) wurde in Methanol (5 ml) unter Eiskühlung gelöst. Dazu wurde ' eine Lösung gegeben, die dadurch hergestellt worden war, indem konzentrierte Salzsäure mit Methanol 10 χ verdünnt worden war. Die Mischung wurde 3 h bei der gleichen Temperatur und dann weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert und filtriert, um ein Pulver abzutrennen . Das Pulver wurde mit Äthylacetat gewaschen/ filtriert und dann getrocknet, um ein gelbes Pulver in Form von 7ß-/2~ PentyIoxyimino-2"(2-aminothiazol~4-yl)-acetamido/-1-oxadebhia-2~oxo-3~cephem~4"carbonsäure~hydrochlorid (Syn-Isomer) (175 mg) zu liefern.

IR (Nujöl)ϊ 1800, 1720, 1660, 1620 cm"¹.

NMR (DMSO-d₆,{$) : 0,90 (3H, t, J=6Hz) , 1,1-1,9 (6H, m) ,

4,16 (2H, t, J=6Hz) , 5,76 (111, dd, J=4,8Hz),

6,14 (1H, d, J=4Hz), 6,28 (1H, s),

6,92 (1K, s)/ 9,64 (1H, d, J=8Hz).

909851/0681

Claims

T 51 871

Anmelder^ Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

No. 3» 4-chome, Doshomachi, H:tgashi-ku, Osaka/Japan

Cephalosporin-Analoge und Verfahren zn ihrer Herstellung

Patentansprüche

Cephalosporin-Analoge der Formel

Tt

R²

worin bedeuten:

X -Ο- oder -S-,

R eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, R eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe und

die starke dunkle Linie eine Einfach- oder Doppelbindung,

insbesondere
sowie dererfVfür pharmazeutische Zwecke geeignete Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:

R eine Amino- oder Acylaminogruppe und

2
R eine Carboxy- oder eine veresterte Carboxygruppe.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X -0- ist.

909851/0681

2122590
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die starke dunkle Linie eine Doppelbindung darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aminogruppe darstellen.

1 2

daß R eine Amino- und R eine Ar(niedere)alkoxycarbonyl-
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

2
daß R eine Phenyl(niedere)alkoxycarbonylgruppe darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das Benzyl-7ß-amino-1-oxadethia-2-oxo--3-cephem-4-carboxylat oder dessen Hydrochlorid handelt.
.8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylaminogruppe darstellt.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Ar(niedere)alkoxycarbonylaminogruppe, Aryloxy-(niedere)alkanoylaminogruppe, Ar(niedere)alkanoylaminogruppe mit einer niederen Alkoxyaminogruppe oder eine heterocyclische (niedere) Alkanoylaminogruppe mit einer niederen AIk-

2
oxyiminogruppe und R eine

carbonylgruppe darstellen.

oxyiminogruppe und R eine Carboxy- oder Ar(niedere)alkoxy-
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenyl(niedere)alkoxycarbonylaminogruppe, Phenoxy (niedere)alkanoylaminogruppe, Phenyl(niedere)alkanoylaminogruppe mit einer niederen Alkoxyiminogruppe oder eine Thiazolyl(niedere)alkanoylaminogruppe mit einer niederen Alkoxyiminogruppe und eine Amino- oder einer niederen Alka-

2
noylaminogruppe und R eine Carboxy- oder Phenyl(niedere)-alkoxycarbonylgruppe darstellen.

909861/0681 τ 51871 !

ORIGINAL INSPECTED

-3- 2122550
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß

R eine Benzyloxycarboxamido-, Phenoxyacetamide—, 2-Methoxyimino-2-phenylacetamido-f 2-Pentyloxyiinino-, 2-{2-Äminothiazol-4-yl)-acetamido- oder 2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamidogruppe und

ο
R eine Carboxy- oder Benzyloxyearbonylgruppe darstellen.
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-/2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamid£7~1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) oder deren Hydrochlorid ist.
13. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-/2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido/-1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) ist.
14. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) ist.
15. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-(2-Phenoxyacetamido)-1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure ist.
16. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-Benzyloxycarboxamido-1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure ist.
17. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß-{2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) ist.

909851/0681 ^{T 51871}
18. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß-/2-pentyloxyimino-2~(2-formaraidothiazol 4-yl) -acetamido7~1~o;cadethia-2-oxo-3-cepheiii-4-carboxylat (Syn-Isomer) ist.
19. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß- (2-phenoxyacetainido) -1-oxadethia-2-oxo--3 -cephera-4 -carboxylat ist.
20. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß"benzyloxycarboxamido-1~oxadethia-2-

f'\ oxo~3--cepheni~4-carboxylat ist.
21. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die starke dunkle Linie eine Einfachbindung bedeutet.
22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet_f daß R eine AcylsKiinog-ruppe darstellt.
23. Verbindung nach 7\nspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Ar (niedere) alkoxycarbonyliitniiio-·, Aryloxy (niedere) ~ alkanoylaiTiino- oder Ar(niedere)alkanoylaminogruppe mit einer

niederen Alkoxyiroinogruppe und R eine Carboxy- oder Ar(niedere) alkoxyce.rbon.ylgruppe darstellen.
24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenyl(niedere)alkoxycarbonylamino-, Phenoxy-(niedere)alkanoylamino- oder Phenyl(niedere)alkanoylamino-

2 gruppe mit einer niederen Alkoxyiminogruppe und R eine Carboxy- oder Phenyl(niedere)alkoxycarbonylgruppe darstellen.
25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Benzyloxycarboxamido-, Phenoxyacetamide- oder

2 2-Methoxyimino-2-phenylacetamidogruppe und R eine Carboxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellen.

909851/0681 ^{T 518?1}

-5- i|22S9Ö
26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-(2-Phenoxyacetamido)-i-oxadethia-2-oxocepham-4-«-carbonsäure ist.
27. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-(2-Methoxyimino~2-phenylacetamido)-1-oxadethia-2-oxocepham-4ot -carbonsäure (Syn-Isomer) ist.
28. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-2-oxocepham-4ß-carbonsäure (Syn-Isomer) ist.
29. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß-{2-phenoxyacetamido)-1-oxadethia-2~ oxocepham-4α -carboxylat ist.
30. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzy 1-7 ß--( 2-phenoxy acetamido)~1-oxadethia-2-oxocepham-4ß-carboxylat ist.
31. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß-(2-methoxyimino-2~phenylacetamido)-1-oxadethia-2-oxocepham~4a-carboxylat (Syn-Isomer) ist.
32. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-2-oxocepham-4ß-carboxylat {Syn-Isomer) ist.
33. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß-benzyloxycarboxamido-1-oxadethia-2-oxocepham-4a-carboxylat ist.
34. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß-benzyloxycarboxamido-1-oxadethia-2-oxocepham-4ß-carboxylat ist.

909881 /0601 ^T ⁵¹⁸⁷¹
35. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X -S- ist.
36. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die dunkle starke Linie eine Doppelbindung darstellt.
37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R eine
gruppe ist.

1 2

daß R eine Amino- und R eine Ar(niedere)alkoxycarbonyl-
38. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet,

daß R eine Phenyl(niedere)alkoxycarbonylgruppe darstellt,
39. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß-amino-2-oxo~3-cephein-4-carboxylat oder dessen Hydrochlorid ist.
40. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R eins Acylaminogruppe ist.
41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aryloxy(niedere)alkanoylamino- oder Ar(niedere)-

2
alkanoylaminogruppe und R eine Carboxy- oder Ar(niedere)-alkoxycarbonylgruppe darstellen.
42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet,

ι
daß R eine Phenoxy(niedere)alkanoylamino- oder Phenyl(nie-

2
dere)alkanoylaminogruppe und R eine Carboxy- oder Phenyl-(niedere)alkoxycarbonylgruppe darstellen.
43. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenoxyacetamido- oder Phenylacetamidogruppe und

2
R eine Carboxy- oder Benzyloxycarbony!gruppe darstellen.
44. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-(2-Phenoxyacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure ist.

909851/0681 _{T 51 371}

"⁷ " 1922590
45. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß sie die 7ß-(2-Phenylacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure ist.
46. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-2~oxo-3-cephem-4~ carboxylat ist.
47. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Benzyl-7ß~ (2-pheny!.acetamido) ~2-oxo~3-cephem-4-carboxylat ist.
48. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

2 IT

worin bedeuten:

•j
R eine Amino- oder substituierte Aminogruppe,

■ ' R eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe und

X -0- oder -S- ,

J.nst>e.sondere
_-i oder ihreryfur pharmazeutische Zwecke geexgnetenSalze, dadurch gekennzeichnet, daß

1) eine Verbindung der Formel

.X-COCHO "·

12

worin R , R und X die oben angegebene Bedeutung

haben, 0

R ^a Wasserstoff und R eine Gruppe der Formel -P(OR )

4
in der R eine niedere Alkylgruppe ist oder

^^a 3b

E.""¹ und R miteinander verbunden sind, um eine

909851/0681 ^{T 51871}

5 ζ '"

Gruppe der Formel =P(R )^ zu bilden, in der R eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Di-(niedere)alkylaminogruppe ist, sind,

oder deren reaktive Derivate an der Formylgruppe oder ein Salz davon einer Cyclisierung unterworfen werden"oder

2) eine Verbindung der Formel

^ X-COCH₂OH

worin bedeuten:

R , R , R , R und X die oben wiedergegebene Definition,

oder deren reaktive Derivate an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon einer Oxidation unterworfen werden.
49. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R²

worin R eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe, X eine -0- oder -S- und die starke dunkle Linie eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten,

oder eines ^rür pharmazeutische Zwecke geeigneten Salzes davon,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

R²

909851/0681 ■ _τ■ _51β7,

1922590

worin R , X und die starke dunkle Linie die vorstehend angegebene Definition haben und R eine geschützte Aminogruppe darstellt,

oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der 7-amino-geschützten Gruppe unterzogen werden.
50. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin X -0- oder -S-, R eine Amino- oder eine substitu-

2
ierte Aminogruppe, R eine Carboxy- oder eine geschützte Carboxygruppe und die starke dunkle Linie eine Einfachoder Doppelbindung bedeuten,

Insbesondere oder einesVfür pharmazeutische Zwecke geeigneten Salzes

davon,

dadurch gekennzeichnet; daß

1) eine Verbindung der Formel

H,

2 worin X, R und die starke dunkle Linie die oben angegebene Bedeutung haben,

oder deren reaktive Derivate an der Aminogruppe oder ein Salz davon einer Reaktion zur Einführung des bzw. der Substituenten an der Aminogruppe unterzogen werden, um eine Verbindung der Formel

909851/0681 τ 51871

- ίο -

2??2§9Q

R²

2
worin X, R und die starke dunkle Linie

die obige Bedeutung haben und R eine substituierte Aminogruppe ist, oder ein Salz davon zu liefern oder 2) eine Verwundung der Formel

1 2
worin X, R und R die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon einer Reduktion unterzogen werden, um eine Verbindung der Formel

1 2

worin X, R und R die obige Bedeutung haben,

oder ein Salz davon zu bilden, oder 3) eine Verbindung der Formel

«1

worin X, R und die starke dunkle Linie die obige Bedeutung haben und R ^a eine geschützte Carboxygruppe darstellt, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion (der geschützten Carboxygruppe) zu unterziehen, um eine Verbindung der Formel

909851/0681 _{T 51871}

1922590

GOOH

worin X, R und die starke dunkle Linie die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon zu liefern, oder
4) eine Verbindung der Formel

worin X, R und die starke dunkle Linie die obige

1c
Bedeutung haben und R eine substituierte Aminogruppe mit einer geschützten Aminogruppe darstellt, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion (an der Aminoschutzgruppe) zu unterziehen, um eine Verbindung der Formel

2
worin X, R und die starke dunkle Linie die obige Bedeutung haben und R eine substituierte Aminogruppe mit einer Aminogruppe ist, oder ein Salz davon zu liefern.

909851 /0681
51. Verbindung der Formel

X-CO-R

worin bedeuten:
X -0- oder -S-,

R eine Amino- oder substituierte Aminogruppe,

2
R eine Carboxy- oder eine ,geschützte Carboxygruppe, R eine Hydroxymethyl-, geschützte Hydroxymethyl- oder

Formylgruppe,
R¹ Wasserstoff und R" die Hydroxygruppe, einen Halogenrest oder eine Gruppe der Formel

"4 4

-P(OR )₂ , in der R eine niedere Alkylgruppe ist oder

R¹ und R" miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel =0 oder =P(R )₃ zu bilden, in der R eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Di(niedere)alkylaminogruppe ist, oder ein Salz davon.
52. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß

R eine Phenoxy(niedere)alkanoylamino-, Phenyl(niedere)-alkoxycarbonylamino- oder Phenyl(niedere)alkanoylamino-

gruppe,
2
R eine Carboxy- oder Phenyl(niedere)alkoxycarbonylgruppe,

R eine Hydroxymethyl-, Mono-(oder Di- oder Tri-)halogen-(niedere)alkoxycarbonyloxymethy1- oder Formylgruppe,

R¹ Wasserstoff und R" die Hydroxygruppe oder einen Halogen rest oder

R¹ und R" miteinander verbunden

sind, um eine Gruppe der Formel =0 oder =P(R ), zu

5
bilden, in der R eine Pheny!gruppe darstellt.

909851/0681 τ 51871

^; 29?259Q
53. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon, das für pharmazeutische Zwecke geeignet ist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Trägerstoff oder Arzneimittelträger .
54. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon bei der Bekämpfung von mit Infektionen verbundenen Krankheiten.

909851/0681

ORIGINAL INSPECTED