JPS5858355B2 - オキソチアゾリノアゼチジニルハロブテン酸類 - Google Patents
オキソチアゾリノアゼチジニルハロブテン酸類Info
- Publication number
- JPS5858355B2 JPS5858355B2 JP51000312A JP31276A JPS5858355B2 JP S5858355 B2 JPS5858355 B2 JP S5858355B2 JP 51000312 A JP51000312 A JP 51000312A JP 31276 A JP31276 A JP 31276A JP S5858355 B2 JPS5858355 B2 JP S5858355B2
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- JP
- Japan
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- oxothiazolinoazetidinyl
- halobutenoic
- acids
- halogen
- solution
- Prior art date
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- Expired
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は３位に炭素原子を結合していないセフェム骨
格の円滑な合成に必須な中間体である式： （式中、 Ｒはベンジルまたはフェノキシメチル基を、Ｒ１、Ｒ２
は低級アルキルまたは互いに結合して窒素原子とともに
モルホリノ基を、 Ｒ３はハロゲン置換されていてもよいアルキル基または
ニトロで置換されていてもよいアラルキル基を、 Ｈａｌ はハロゲン原子を、 それぞれ示す） で表わされるオキソチアゾリノアゼチジニルノ人ロブテ
ン酸誘導体に関するものである。
格の円滑な合成に必須な中間体である式： （式中、 Ｒはベンジルまたはフェノキシメチル基を、Ｒ１、Ｒ２
は低級アルキルまたは互いに結合して窒素原子とともに
モルホリノ基を、 Ｒ３はハロゲン置換されていてもよいアルキル基または
ニトロで置換されていてもよいアラルキル基を、 Ｈａｌ はハロゲン原子を、 それぞれ示す） で表わされるオキソチアゾリノアゼチジニルノ人ロブテ
ン酸誘導体に関するものである。
発明者はα−（７−オキソ−４−チア−２・６−ジアザ
ビシクロ〔３・２・０〕ヘプト−２−エン−６−イル）
アセト酢酸誘導体をｗ−’・ロゲン化するために、各種
の試薬および反応条件を検討したが、末端アセチル基は
一般にメチル基の方向にエノール化しないため、ハロゲ
ン化は苛酷な条件下にラジカルまたはカルバニオン経由
で低収率で進行する上に、分子内の他の位置に副反応が
起り、目的物を効率よく製造することはできなかった。
ビシクロ〔３・２・０〕ヘプト−２−エン−６−イル）
アセト酢酸誘導体をｗ−’・ロゲン化するために、各種
の試薬および反応条件を検討したが、末端アセチル基は
一般にメチル基の方向にエノール化しないため、ハロゲ
ン化は苛酷な条件下にラジカルまたはカルバニオン経由
で低収率で進行する上に、分子内の他の位置に副反応が
起り、目的物を効率よく製造することはできなかった。
ところが、β位ケトンをエナミンの型で保護したものは
、分子状ハロゲン、次亜ハロゲン酸など緩和な条件下に
効率よく目的とするノ・ロゲン化を起こすことを発見し
た。
、分子状ハロゲン、次亜ハロゲン酸など緩和な条件下に
効率よく目的とするノ・ロゲン化を起こすことを発見し
た。
この発明は、このようにして製造した式（Ｉ）の化合物
に関するものである。
に関するものである。
式（Ｉ）において、Ｈａｌ は塩素、臭素、よう素など
のハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれメチル、エチ
ル、プロピル、イングロビル、ｔ−メチル、オクチルな
どのアルキルまたは互いに結合して窒素原子と共にモル
ホリン−４−イルを示す。
のハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれメチル、エチ
ル、プロピル、イングロビル、ｔ−メチル、オクチルな
どのアルキルまたは互いに結合して窒素原子と共にモル
ホリン−４−イルを示す。
Ｒ３で表わされるカルボキシ保護基としては、とくに反
応条件下に安定で、後に分子中の他の位置に好ましくな
い変化を起さずに除去できるトリクロロエチル、ｐ−ニ
トロベンジルなどカ好マしい。
応条件下に安定で、後に分子中の他の位置に好ましくな
い変化を起さずに除去できるトリクロロエチル、ｐ−ニ
トロベンジルなどカ好マしい。
この発明の出発原料は、特願昭５０−２２２２９号（特
開昭５ｌ−１０５０５１）などに記載されている。
開昭５ｌ−１０５０５１）などに記載されている。
この原料化合物に通常のハロゲン化剤（特に分子状ハロ
ゲン、Ｎ−ハロアミドなど）を、好ましくは一２５℃〜
２０℃で、溶媒中作用させれば、約１０分ないし３時間
で目的とする化合物を得る。
ゲン、Ｎ−ハロアミドなど）を、好ましくは一２５℃〜
２０℃で、溶媒中作用させれば、約１０分ないし３時間
で目的とする化合物を得る。
溶媒としてはエーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレン、四塩化炭素な
ど）が特に適当である。
ンなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレン、四塩化炭素な
ど）が特に適当である。
このようにして製造した化合物は常法により単離しても
よいが、通常、直ちに水と酸とを作用させて、目的とす
る３−ヒドロキシ−７−アミノまたはアシルアミノ−３
−セフェム−４−カルボン酸またはその誘導体として回
収する。
よいが、通常、直ちに水と酸とを作用させて、目的とす
る３−ヒドロキシ−７−アミノまたはアシルアミノ−３
−セフェム−４−カルボン酸またはその誘導体として回
収する。
以下に実施例を示してこの発明の化合物の製造法と利用
法を説明する。
法を説明する。
例１
α−（３−フェノキシメチル−７−オキソ−４−ｆブー
２・６−ジアザビシクロ〔３・２・０〕へ７” ）−２
−エン−６−イル）−アセ）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル９３９■ヲテトラヒトロフラン１４ｍ１にとかし
、−４０℃に冷却したのちトリエチルアミン９．５７ｍ
１と塩化メタンスルホニル０．１８７ｍ１とを加えて３
０分間かきまぜたのち、０℃で３０分間かきまぜる。
２・６−ジアザビシクロ〔３・２・０〕へ７” ）−２
−エン−６−イル）−アセ）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル９３９■ヲテトラヒトロフラン１４ｍ１にとかし
、−４０℃に冷却したのちトリエチルアミン９．５７ｍ
１と塩化メタンスルホニル０．１８７ｍ１とを加えて３
０分間かきまぜたのち、０℃で３０分間かきまぜる。
この反応液にモルホリン０．２０９分を加えて、０℃に
て２時間かきまぜる。
て２時間かきまぜる。
この反応液にＮ−フロモこはく酸イミドを加えて０℃で
１．５時間かきまぜる。
１．５時間かきまぜる。
反応混合物を水１００ｍ７で稀釈したのち、酢酸エチル
で抽出する。
で抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥したのち溶媒留去すればα−（３
−フェノキシメチル−７−オキソ−４チア−２・６−ジ
アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル）−β−（４−モルホリノ）−γ−ブロモーα−ブテ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル９５．６８ｍ９（収率
ニア７．５％）を得る。
−フェノキシメチル−７−オキソ−４チア−２・６−ジ
アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル）−β−（４−モルホリノ）−γ−ブロモーα−ブテ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル９５．６８ｍ９（収率
ニア７．５％）を得る。
例２
α−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２・６−
ジアザビシクロ〔３・２・０〕ヘフトー２−エン−６−
イル）−β−ヒドロキシ−α−ブテン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル２．２６５１’テトラヒドロフラン３０ｍ
Ａ’に懸濁し、水冷下に（内温１〜２℃）トリエチルア
ミン１．１１Ｐと塩化メタンスルホニル６３０■のテト
ラヒドロフラン２ａ溶液を滴下したのち、２５分間かき
まぜる。
ジアザビシクロ〔３・２・０〕ヘフトー２−エン−６−
イル）−β−ヒドロキシ−α−ブテン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル２．２６５１’テトラヒドロフラン３０ｍ
Ａ’に懸濁し、水冷下に（内温１〜２℃）トリエチルア
ミン１．１１Ｐと塩化メタンスルホニル６３０■のテト
ラヒドロフラン２ａ溶液を滴下したのち、２５分間かき
まぜる。
生成したα−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２・６−ジアザビシクロ〔３・２・Ｏ〕ヘプト−２−エ
ン−６−イル）−β−メタンスルホニルオキシ−α−ブ
テン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液にモルホリン
４８０■のテトラヒドロフラン溶液２ＴｒＬｌを加えて
１５分間かきまぜたのち、生成スるα−（３−ベンジル
−７−オキソ−４−チア−２・６−ジアザビシクロ〔３
・２・Ｏ〕ヘプト−２−エン−６−イル）−β−（４−
モルホリノ）−α−ブテン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの溶液を一２０℃に冷却し、ピリジン３９６■および
臭素の四塩化炭素溶液（１モル溶液：５ｍ１）を加える
。
２・６−ジアザビシクロ〔３・２・Ｏ〕ヘプト−２−エ
ン−６−イル）−β−メタンスルホニルオキシ−α−ブ
テン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液にモルホリン
４８０■のテトラヒドロフラン溶液２ＴｒＬｌを加えて
１５分間かきまぜたのち、生成スるα−（３−ベンジル
−７−オキソ−４−チア−２・６−ジアザビシクロ〔３
・２・Ｏ〕ヘプト−２−エン−６−イル）−β−（４−
モルホリノ）−α−ブテン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの溶液を一２０℃に冷却し、ピリジン３９６■および
臭素の四塩化炭素溶液（１モル溶液：５ｍ１）を加える
。
１５分後、反応液を希塩酸に注入し、酢酸エチルで抽出
する。
する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減
圧濃縮して得られる残留物をシリカゲル５０ｆ上、クロ
マトグラフして精製すれば１０％酢酸エチル＋ベンゼン
混液で流出する分画からα−（３−ベンジル−７−オキ
ソ−４−チア−２・６−ジアザビシクロ〔３・２・０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−γ−フロモーβ−（４
−モルホリノ）−α−ブテンＬ）ニトロベンジルエステ
ル２．３６？ （収率： ７８％）を得る。
圧濃縮して得られる残留物をシリカゲル５０ｆ上、クロ
マトグラフして精製すれば１０％酢酸エチル＋ベンゼン
混液で流出する分画からα−（３−ベンジル−７−オキ
ソ−４−チア−２・６−ジアザビシクロ〔３・２・０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−γ−フロモーβ−（４
−モルホリノ）−α−ブテンＬ）ニトロベンジルエステ
ル２．３６？ （収率： ７８％）を得る。
この生成物を分離せずに溶液のまま５％塩酸（１０モル
当量）とメタノールで希釈し、室温で３時間かきまぜれ
ば７−フェニルアセトアミド−★★３−ヒドロキシー３
−セフェム−４−カルホン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルを通算７０％以上ノ収率で製造することができる。
当量）とメタノールで希釈し、室温で３時間かきまぜれ
ば７−フェニルアセトアミド−★★３−ヒドロキシー３
−セフェム−４−カルホン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルを通算７０％以上ノ収率で製造することができる。
例３
アゼチジン酢酸誘導体（ＩＩ）を溶媒にとかし、これに
、要すれば添加剤を加え、さらに臭素化剤を加えて、所
定時間所定温度で反応させる。
、要すれば添加剤を加え、さらに臭素化剤を加えて、所
定時間所定温度で反応させる。
反応液を水洗、乾燥後、濃縮して得られる残留物を１０
％含水シリカゲル上クロマトグラフして精製し、目的物
を含有する分画を濃縮すれば臭素化されたアゼチジン酢
酸誘導体（Ｉ）を得る。
％含水シリカゲル上クロマトグラフして精製し、目的物
を含有する分画を濃縮すれば臭素化されたアゼチジン酢
酸誘導体（Ｉ）を得る。
反応条件は第■表に各実施例の生成物の物性は第■表に
示した。
示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式で表わされる２−（７−オキツチアゾリノアゼ
チジニル）−４−ハロー２−ブテン酸誘導体。 （式中、 Ｒはベンジルまたはフェノキシメチル基を、Ｒ１、Ｒ２
は低級アルキルまたは互いに結合して窒素原子とともに
モルホリノ基を、 Ｒ３はハロゲンで置換されていてもよいアルキル基また
はニトロで置換されていてもよいアラルキル基を、 Ｈａｌ はハロゲン原子を、 それぞれ示す）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51000312A JPS5858355B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | オキソチアゾリノアゼチジニルハロブテン酸類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51000312A JPS5858355B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | オキソチアゾリノアゼチジニルハロブテン酸類 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57183563A Division JPS58135860A (ja) | 1982-10-18 | 1982-10-18 | ハロアゼチジノン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5283732A JPS5283732A (en) | 1977-07-12 |
| JPS5858355B2 true JPS5858355B2 (ja) | 1983-12-24 |
Family
ID=11470386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51000312A Expired JPS5858355B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | オキソチアゾリノアゼチジニルハロブテン酸類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5858355B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264597A (en) * | 1978-06-06 | 1981-04-28 | Masashi Hashimoto | Cephalosporin analogues and processes for the preparation thereof |
| CA1148938A (en) * | 1979-05-08 | 1983-06-28 | John R. Corfield | Preparation of cephalosporins and intermediates employed therein |
| JPS59164771A (ja) * | 1983-03-10 | 1984-09-17 | Otsuka Chem Co Ltd | 塩素化アゼチジノン誘導体の製造方法 |
-
1976
- 1976-01-01 JP JP51000312A patent/JPS5858355B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5283732A (en) | 1977-07-12 |
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