JPS6031838B2 - ２−アルコキシ−セフアロスポリンの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセフアロスポリンまたは２−メチル−セフアロ
スポリンを相当する２ーアルコキシーセファロスポリン
に変換させる方法に関するものであり、その方法はセフ
アロスポリンまたは２ーメチルーセフアロスポリンをＣ
，〜Ｃ４アルコールの存在下で、陽性ハロゲン源である
試薬と反応させることからなるものである。

より具体的には、本発明は、一般式１： のセフアロスポリン化合物をＣ，〜Ｃ４アルカノールの
存在下で、陽性ハロゲン源である試薬と反応させて一般
式ロ：〔上記の各式において、 Ｒは＆Ｎーフエノキシアセトアミド、またはチエニルア
セトアミドであり；ＲＩは水素，Ｃ，〜Ｃ４アルキル、
２，２，２ートリクロルエチルまたはｐ−ニトロベンジ
ルであり；Ｒ２は水素またはアセトキシであり； Ｒ３は水素またはＣ，〜Ｃ４アルキルであり：Ｒ４はＣ
，〜Ｃ４アルキルである〕の新規な２−アルコキシーセ
フアロスポリン化合物、及びＲＩが水素であるその化合
物の製薬的に許容される塩を製造する方法を提供するも
のである。

式ロの化合物は新規であり、またＲＩの定義に依存して
ェステルまたは遊離酸である。

ＲＩがェステル基である時には、それによって定義され
る化合物は、標準的な方法によって相当する遊離酸に変
換されうる中間体として有用である。ＲＩが水素である
時には、多くの化合物は抗生物質として有用であり、そ
のままで多数の態様で用いられうる。その残りの化合物
を中間体として用いることができ、その中間体の７一置
換分を閥環させかつ生成した７ーアミノ議導体をアシル
化することによって抗生物質的に活性な化合物を作るこ
とができる。抗生物質に活性な化合物の製薬的に許容さ
れる塩も抗生物質として用いることができる。本発明方
法の特定の出発物質及び生成物は、便宜上、“セフアム
”命名法を用いて命名される。ペニシリン類についての
“べナム”命名法はシーハン，ヘネリーーロガン，及び
ジョンソン（Ｓｈｅｅｈａｎ，Ｈｅｎｅｒｙ−Ｌｏ鞍ｎ
，ａｎｄ−Ｊｏｈｎｓｏｎ）によりジアーナル・オプ・
ザ・アメリカン・ケミカル．ソサイアテイ（Ｊｏｕｍａ
ｌ ｏｆｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳ
ｏｃｉｅ○），７５，３２９２，脚注２（１９５３）に
記載されており、モーリン，ジャクソン，フリン，及び
ロェスケ（Ｍｏｒｉｎ，Ｊａｃｋｓｏｎ，ＦＩ叩ｎ，ａ
旭，Ｒ雌ｓｋｅ）によりセフアロスポリン類に適用され
ている〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ的．，縄，私００（１
９６２）〕。

これらの命名法に従えば、“セフアム”は下記の飽和リ
ング系を言う：“セフェム”は二重結合を有しているセ
フアムリングをいい、その位置番号は数種の任意の慣用
命名法で示される。

一つの命名法によれば、例えば、本発明における下記の
代表的出発物質：は７ーフエノキシアセトアミドー３−
メチル−３ーセフヱムー４ーカルボン酸アルキルと命名
される。その他の出発物質及び生成物にも同様に命名さ
れる。本明細書で用いた一般式において、Ｒ４が３個ま
たは４個の炭素原子を持つアルキル基である時には、そ
れらのアルキル基は直鏡アルキルであっても分枝鎖アル
キルであってもよい。

Ｒ４の定義に入る典型的なアルキル基としてはメチル，
エチル，ｎープロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，２
ーメチルプロピル，１−メチルプロピル，及びｔーブチ
ルがある。セフアロスポリンと腸性ハロゲン源である試
薬との反応は種々の反応条件下で容易に進行する。

好収率を得るためにはその反応を溶媒の存在下で行なう
ことが一般に得策である。溶媒が、腸性ハロゲン源であ
る試薬と共存性であるかぎりは、溶媒の選択は臨界的で
ない。それ故に、適当な溶媒としてはエーテル，ェステ
ル，炭化水素，ハロゲン化炭化水素，脂肪族ニトリルま
たは第三アミドがある。これらの例はジヱチルェーテル
，メチルエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，
アセトニトリル，プロピオニトリル，ジエチレングリコ
ールジメチルヱーテル，酢酸エチル，クロロホルム，ジ
クロルベンゼン，ベンゼ話，トルェン，及び類似物であ
る。その反応は広範囲の温度にわたって進行する。

しかしながら、反応温度が低ければ低いほど反応速度が
遅くなる。好ましくは、その反応を約一１５℃〜約１４
ぴ○の温度で行なうが、ほぼ室温〜約４０℃の範囲の温
度が特に好ましい。上記したように、本発明方法で用い
られる試薬は腸性ハロゲン源であるものである。

本明細書において用語“陽性ハロゲン源”は任意のＸ★
（Ｘは塩素または臭素である）源をいいかつ含むもので
ある。陽’性ハロゲンを供孫舎するものとして広範囲の
ハロゲン化剤が当業者に知られており、本発明を実施す
るのにそれらの任意のものを用いうる。適当なハロゲン
化剤の代表例としては塩素及び臭素のような元素ハロゲ
ン；塩化スルフリル：臭化スルフリル；Ｎーハロゲノア
ミド及びイミド、例えばＮ−クロルサクシンィミド、Ｎ
−ブロムサクシンイミド、Ｎ，Ｎ′一ジブロムヒダント
ィン；並びに有機／・ィボハラィド、特にアルカノイル
ハイポハライド、例えばアセチルハィポクロライド、プ
ロピオニルハイボクロライド、プチリルハイポクロライ
ド、アセチルハイポプロマイド、プロピオニルハイポプ
ロマイド、ブチリルハイポプロマイド、及び類似物があ
る。その他にＢｒＣ１，ＣＩ１，Ｂｒｌ，及び類似物の
ような混合ハロゲンを用いることもできる。本発明の方
法においては、セフアロスポリンと陽性ハロゲン源とは
等モル割合の量で反応する。

セフアロスポリンを確実に最適変換させるために、過剰
の陽性ハロゲン線、例えばセラヌマロスポリン１モル当
り約１．１〜約５．０モルの陽性ハロゲン源を用いるこ
とが好ましい。より好ましくは、セフアロスポリン１モ
ル当り約１．１〜約２モルの腸性ハロゲン源を用いる。
本発明方法における他の必須試薬はセフアロスポリンの
２−位置に加わるアルコキシ基を与えるものである。

この目的に適当な試薬は一般式Ｒ４０日（式中Ｒ４はＣ
，〜Ｃ４アルキルである）を持つものである。セフアロ
スポＩＪンの２−位置に加えられる特定のアルコキシ基
は用いられるアルコールの構造に依存する。この反応に
用いられるアルコールの量は、用いられるセフアロスボ
リンの量と少なくとも等モル量であるかぎりは、臨界的
ではない。それで特定のアルコールを反応物としてかつ
溶媒として用いることが可能であり、それで大過刺のア
ルコールを用いることができる。反応時間は一般に全く
迅速である。それで、反応は通常短時間で完了し、有用
な時間範囲は一般に約５分〜約４時間の範囲内である。
本発明による２−アルコキシセフアロスポリンの代表的
な製造は３−，４−及び７一位置に適当な置換分を持つ
セフアロスポリンを、特定のアルコールＲ４０日を含有
している適当な溶媒中で或いは特定のアルコール自体中
で適当な量の陽性ハロゲン源と共に混合することを伴う
。

その生成した反応混合物を所望の反応時間維持し、その
後生成物を公３句の技術に従って単離する。本発明方法
に従って作られた生成物は一般にセフアロスポリンのェ
ステルであるが、遊離酸自体を直接作ることもできる。

そのェステルを公知の技術に従って脱ェステル化して相
当する遊離酸化合物にすることができる。脱ェステル化
する以外に、７一位置のアミ／基に非水素部分があれば
公知の方法々に従って除去して、相当する７−アミノセ
フアロスポリン化合物を作ることもできる。

この７−アミノセフアロスポリンを次いで他のアシル基
でアシル化して、異種の７−アシルアミドセフアロスポ
リンを作ることができる。アシル基を除去しかつ（また
は）置換する正確な方法は臨界的ではない。そのような
反応はペニシリン及びセフアロスポリン技術分野で公知
である（米国特許第３２１８３１８号及び第３３８２２
４１号明細書参照）。本発明方法に従って作られたェス
テルを脱ェステル化して、或いは直接得られる遊離酸化
合物は抗生物質活性があり、それでそのままで、或いは
それらの製薬的に許容される塩の形態で用いられる。

これらの化合物は多数の経路で投与できるが、好ましく
は筋肉内注射によって投与される。通常は約１００の９
〜約１夕の投与量が用いられる。下記の各実施例は本発
明方法並びにそれにより得られる化合物を説明するもの
であり、当業者が本発明を実施できるようにするもので
ある。実施例 １メタノール５０必中に溶解させた７ー
フェノキシアセトアミド−３−メチル一３ーセフエム−
４ーカルボン酸２，２，２ートリクロルエチル０．４８
０夕（１．０ミリモル）の縄辞溶液に、塩素０．０７１
夕（１．０ミリモル）を含有している塩化メチレン溶液
３．４のＺを加える。

その生成混合物を室温で約１時間縄拝した。次いでその
反応混合物を、洗浄煤質として塩化メチレン約１２５の
‘を用いる分液ロートに移した。その混合物を重炭酸ナ
トリウムの飽和水溶液と塩化ナトリウム水溶液とで連続
的に洗った。その洗った生成混合物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、炉過し、蒸発処理して０．４６４夕の残簿を
得た。次いでその残澄をベンゼンを酢酸エチルとの混合
物中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーカラム
に通した。７ーフェノキシアセトアミド−２−メトキシ
−３−メチル−３−セフエム−４−カルポン酸２，２，
２−トリクロルェチルを０．２６３タ回収した。

分析：ＩＲ（ＣＨＣ１３）３４１０，１７８０ １７４
３，１６班，１２２５及び１０８３弧‐１：ＭＳ５０８
：ＮＭ旧（ＣＤＣＷは下記の６値を示した：２．２３（
Ｓ，細）ピニルメチル；３．４９（Ｓ，９Ｈ）メトキシ
：４．５９（Ｓ，２Ｈ）フエ／キシメチレン；４．８４
（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン；４．８，５．０５
（ＡＢ，Ｊ＝１２，０，が）ＣＨ２ＣＣ１３；５．１６
（ｄ，Ｊ＝５．０，ＩＨ）Ｃ６におけるプロトン；６．
００（ｑ，Ｊ＝５．０／９．５１Ｈ）Ｃ７におけるプロ
トン。

実施例１の方法に従って得られるその他の生成物として
は下記のものがある：７ーフエノキシアセトアミドー３
−メチル一３−セフェムー４ーカルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルから作った７−フェノキシアセトアミド−２ーメ
トキシ−３−メチル−３−セフヱム−４ーカルボン酸ｐ
−ニトロベンジル。

この生成物の分析結果は次の通りである：ＩＲ（ＣＨＣ
１３）１７８４，１７３０，１６９５ １５２０，１３
５０，１２１５及び１０８０伽‐１：ＭＳ５１３，４３
７；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は下記の６値を示した：２．
１９（Ｓ，班）ビニルメチル；３．４７（Ｓ，３Ｈ）メ
トキシ；４．５９（Ｓ，が）フェ／キシメチレン：４．
欧（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン；５．１１（ｄ，
Ｊ＝５．０，ＩＨ）Ｃ６におけるプロトン；５．３７（
Ｓ，２Ｈ）ｐーニトロフエニルメチレン；５．９５（ｑ
，Ｊニ９．０／５．０，ＩＨ）Ｃ７におけるプロトン。
分析計算値（Ｃ２４日２３Ｎ３０８Ｓとして）：Ｃ，５
６１３；日，４．５１：Ｎ８１８実測値 Ｃ，５５．９３；日，４．６９：Ｎ．８．２１。

７−フエノキシアセトアミド−３ーメチルー３−セフェ
ムー４ーカルポン酸から作った７−フェノキシアセトア
ミド−２ーメトキシー３ーメチルー３−セフェムー４−
カルボン酸。

この生成物のＮＭＲはメトキシ及びＢ−ラクタム官能を
示す。７ーアミノ−３ーメチル‐３ーセフエムー４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルのトシレートアミン塩から
作った７−アミノー２−メトキシー３−メチル−３−セ
フェムー４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル。

分析：瓜（ＣＨＣ１３）１７７６及び１０８０仇‐１：
ＭＳ３７９ ３５１，３２３ ３２０；ＮＭＲは次の６
値を示した：２．１７（Ｓ，３Ｈ）ビニルメチル；３．
５０（Ｓ，班）メトキシ；４．８３（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２に
おけるプロトン；４．８３（ｍ）Ｃ７におけるプロトン
；５．０３（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５０ＨＺ）Ｃ６におけるプ
ロトン：５．斑（Ｓ，２Ｈ）ｐ−ニトロフエニルメチレ
ン：７．６２，８．２５（ＡＢ，岬，Ｊ＝８．５ＨＺ）
ｐ‐ニトロフェニ′レ。７ーアミノ−３ーアセトキシメ
チル−３ーセフェムー４ーカルボン酸ｔーブチルから作
った７ーアミノ−２ーメトキシ−３ーアセトキシメチル
ー３ーセフェム−４ーカルボン酸ｔーブチル。

分析：ｍ（ＣＨＣ１３）１７８３及び１０７０物‐１。
ＮＭＲは次の６億を示した：１．５９（Ｓ，班）ｔ−ブ
チル；１，８７（Ｓ，が）Ｎ比；２．１０（Ｓ，汎）ァ
セチル：３．４４（Ｓ，細）メトキシ：４．８５（ｍ、
斑）アセトキシメチル、Ｃ２におけるプロトン及びＣ７
におけるプロトン。セフアロスポリン１当量当り１．５
当量の塩素を用いて７一（２ーチェニル）アセトアミド
ー３ーアセトキシメチル−３ーセフエム−４ーカルボン
酸２，２，２−トリクロルヱチルから作った７一（２−
チエニル）アセトアミド−２ーメトキシ−３−アセトキ
シメチルー３ーセフエムー４ーカルポン酸２，２，２−
トリクロルヱチル。

分析：ＩＲ１７９３及び１０７５仇‐１，ＭＳ５５０
４９６ ３１８。ＮＭＲは次の６値を示した：２．０８
（Ｓ，知日）アセチル；３．４４（Ｓ，９Ｈ）メトキシ
；３．８４（Ｓ，２Ｈ）チェニルメチレン；５．０（ｍ
，細）トリクロルェチル，アセトキシメチル，Ｃ２にお
けるプロトン、及びＣ６におけるプロトン；６．０８（
ｑ，ＩＨ，Ｊ＝４，８）Ｃ７におけるプロトン；６．５
２（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８）＞ＮＨ。７−フエノキシアセト
アミドー３−アセトキシメチルー３−セフェム−４ーカ
ルポン酸２，２，２−トリクロルェチルから作った７ー
フェノキシアセトアミドー２ーメトキシー３−アセトキ
シメチル−３ーセフェム−４ーカルボン酸２，２，２−
トリクロルェチル。

分析：ｍ（ＣＨＣ１３）。１７９２及び１０７０伽‐１
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は次の６値を示した：２，０９（
Ｓ，３．７Ｈ）ァセチル：３．３７（Ｓ，細）メトキシ
；４．５９（Ｓ，２Ｈ）フエノキシメチレン：５．０（
ｍ，細）トリクロルェチル、ァセトキシメチレン、Ｃ２
におけるプロトン、及びＣ６におけるプロトン；６．０
６（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝９．０／５．０／１．０ＨＺ）Ｃ７
におけるプ。トン。７ーフエノキシアセトアミドー２，
３−ジメチル−３ーセフェム−４ーカルボン酸２，２，
２ートリクロルェチルから作った７ーフェノキシアセト
アミド−２，３ージメチルー２ーメトキシー３ーセフェ
ムー４−カルボン酸２，２，２ートリクロルェチル。

分析：ＩＲ（ＣＨＣ１３）１７８５弧‐１。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）は次の６値を示した；１．８５（Ｓ，細）２
‐メチル；２．０２（Ｓ，細）ビニルメチル；３．４１
（Ｓ，細）メトキシ；４．５６（Ｓ，が）フエノキシメ
チレン；４．９０（２日）トリクロルエチル；５．０４
（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝４．０）Ｃ６におけるプロトン；５．
８０（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝４．０／９．０Ｈｚ）Ｃ７におけ
るプロトン。実施例 ロ 塩化メチレン２の‘とエタノール５０叫との混合物中に
溶解させた７ーフェノキシアセトアミドー３ーメチルー
３−セフェムー４−カルポン酸２，２，２−トリクロル
エチル０．４８０夕（１．０ミリモル）の灘梓溶液に、
塩化メチレンに溶解した塩素０．０１７夕（１ミリモル
）を５分間にわたって滴下した。

その生成混合物を室温で約１時間蝿拝した。次いでその
混合物を、洗液として塩化メチレンを用いる分液ロート
に移した。その混合物を次いで連続して塩化ナトリウム
水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩化ナトリウム
水溶液で洗った。その混合物を次いで硫酸ナトリウムで
乾燥させ、炉過し、蒸発処理して固体残澄０．４６７夕
を得た。その残澄をベンゼンと酢酸エチルとの混合物中
に溶解させ、シリカゲルを含有しているクロマトグラフ
ィーカラムに通した。生成物として７−フエノキシアセ
トアミド−２−エトキシ−３−メチル−３ーセフェム−
４ーカルボン酸２，２，２ートリクロルェチルを回収し
た。分析：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は次の６値を示した：
１．２６（ｔ，洲，Ｊ＝７．０ＨＺ）ヱトキシ：２，２
３（Ｓ，細）ビニルメチル；３．７（ｍ）工トキシ；４
．５９（Ｓ，２Ｈ）フエノキシメチレン；４．５９，５
．０３（ＡＢ，Ｊ＝１２．０ＨＺ，２Ｈ）Ｃ比ＣＣ１３
：４．９４（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン；５．１
９（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝４．５／９．０／０．５ＨＺ）Ｃ６
におけるプロトン：６．０（ｑ，ＩＨ）Ｃ７におけるプ
ロトン。

実施例Ｄの方法を用いて、下記の化合物が得られる：７
ーフエノキシアセトアミドー３ーメチルー３ーセフェム
ー４−カルボン酸ｐーニトロベンジルから作った７ーフ
ェノキシアセトアミドー２−ェトキシ−３ーメチルー３
ーセフエムー４ーカルポン酸ｐーニトロベンジル。

分析：ＩＲ（ＣＨＣ１３）１７８２及び１０６５の‐１
：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）分析は次の６値を示した：１．
２５（ｔ，祖，Ｊ＝７．０ＨＺ）ェトキシ；２．２０（
Ｓ，汎）ビニルメチル：３．７（ｍ）ェトキシ：４，５
５（Ｓ，餌）フェノキシメチレン；４，８７（Ｓ，ＩＨ
）Ｃ２におけるプロトン；５．１０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝４
０）Ｃ６におけるプロトン；５．３０（Ｓ，２Ｈ）Ｐー
ニトロフエニルメチレン；５．９０（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝９
．０／４．０）Ｃ７におけるブロトン。７−（２−チエ
ニル）アセトアミドー３ーアセトキシメチルー３−セフ
ェム−４ーカルボン酸２，２，２−トリクロルェチルか
ら作った７一（２ーチエニル）アセトアミドー２ーエト
キシー３−アセトキシメチルー３ーセフエムー４ーカル
ボン酸２，２，２ートリクロルェチル。

分析：ｍ（ＣＨＣ１３）１７９５弧‐１；ＭＳ５７０，
５１０；ＮＭ庇（ＣＤＣ１３）分析は次の６値を示した
：１．２２（ｔ，斑，Ｊ＝７．０ＨＺ）ェトキシ；２．
０３（Ｓ，細）ビニルメチル；３．７（ｍ，２Ｈ）エト
キシ；３．８０（Ｓ，２Ｈ）チエニルメチレン；５０（
ｍ，ＱＨ）トリクロルエチル、アセトキシメチル、Ｃ２
におけるプロトン及びＣ６におけるプロトン；５．８３
（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝４．５／９．０ＨＺ）Ｃ７におけるプ
ロトン。実施例 皿塩化メチレン２叫とインプロピルア
ルコール５０叫との混合物中に溶解させた７ーフェノキ
シアセトアミドー３−メチル一３ーセフエムー４ーカル
ボン酸２，２，２ートリクロルェチル０．４８０夕（１
．０ミリモル）の蝿梓溶液に、塩化メチレンに溶解させ
た塩素０．０７１夕（１．０ミリモル）を５分間にわた
って滴下した。

その生成混合物を室温で約１時間蝿拝した。次いでその
反応混合物を、洗浄嬢質として塩化メチレンを追加して
用いる分液ロートに移した。次いでその混合物を連続し
て塩化ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、及
び塩化ナトリウム水溶液で洗った。次いでその混合物を
硫酸ナトリウムの乾燥させ、炉遇し、蒸発処理して固体
残澄０．４５６夕を得た。その浅薄をベンゼンと酢酸エ
チルとの混合物中に溶解させ、シーＪカゲル含有クロマ
トグラフィーカラムに通した。７−フエノキシアセトア
ミドー２ーイソプロポキシー３−メチル−３ーセフェム
−４ーカルボン酸２，２，２ートリクロルェチルを回収
した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１８）は次の６値を示した：１．２３（
ｄ，紺，Ｊ＝６．０日２）ィソプロピル上の２つのメチ
ル；２．２０（Ｓ，９Ｈ）ビニルメチル；４．０６（ｍ
，ＩＨ，Ｊ＝６．０日２）イソブロピル上のプロトン：
４．５８（Ｓ，が）フェノキシメチレン；４．８４，５
．０３（ＡＢ，が，Ｊ二１２０ＨＺ）トリクｏルェチル
；５．０１（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン；５．２
１（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝４．５ＨＺ）Ｃ６におけるプロトン
；６．０２（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝４．５／９．０ＨＺ）Ｃ？
におけるプロトン。実施例ｍの方法に従って得られるそ
の他の化合物は次の通りである：７ーフエノキシアセト
アミドー３ーメチル−３−セフェムー４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルから作った７−フェノキシアセトアミ
ドー２ーイソプロポキシー３ーメチルー３ーセフエム−
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル。

分析：瓜（ＣＨＣｌ３）１７８４伽‐１；ＭＳ５４１，
３６０；ＮＭ頂（ＣＤＣ１３）は次の６値を示した：１
．２１（ｄ，餌，Ｊ＝６．０日２）イソプロピル上の２
つのメチル；２．１６（Ｓ，が）ビニルメチル；４．０
５（ｍ，ＩＨ，Ｊ＝６．０ＨＺ）イソブロピル上のプロ
トン；４．５８（Ｓ，汎）フヱノキシメチレン；５．０
０（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン；５．１８（ｄ，
ＩＨ，Ｊ＝５．０ＨＺ）Ｃ６におけるプロトン；５．４
７（Ｓ，幻）ｐ‐ニトロフエニルメチレン；５．９８（
ｑ，ＩＨ，Ｊニ５．０／９．０）Ｃ７におけるプロトン
。

実施例 Ｗ 塩化メチレン１２０泌とｔ−ブチルアルコール１２０の
【との混合物中に溶解させた７ーフェノキシアセトアミ
ドー３ーメチル−３ーセフエムー４ーカルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル４．８３夕（０．０１モル）の毅梓溶液に
、塩素１．０７夕（０．０１５モル）を含有している塩
化メチレン溶液３９の【を１Ｃ分間にわたって滴下した
。

その生成混合物を室温で約３０分間雛拝した。次いでそ
の混合物を、洗浄煤質として塩化メチレンを追加して用
いる分液ロートに移した。次いでその混合物を連続して
重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗
った。次いでその混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
炉過し、蒸発処理して黄色の残笹を得た。次いでその残
澄をベンゼンと酢酸エチルとの混合物中に溶解させ、シ
リカゲル含有クロマトグラフィーカラムに通した。ベン
ゼン−酢酸エチルこう配を用いて溶離させて、７−フェ
ノキシアセトアミド−２−ｔーブトキシー３−メチル一
３ーセフエム−４ーカルボン酸ｐーニトロベンジル０．
９０５夕と７−フエノキシアセトアミドー１ーオキサイ
ド−３−メチル−３ーセフェムー４ーカルボン酸ｐーニ
トロベンジル１．８１７夕を得た。２−ｔープトキシ化
合物の分析：ＩＲ（ＣＨＣ１３）１７８４，１０４０
及び１０２３松‐１：ＭＳ５５５，４５２；ＮＭ旧（Ｃ
ＤＣ１３）は次の６値を示した：１．３２（Ｓ，鮒）ｔ
‐ブチル；２．１３（Ｓ，細）ビニルメチル：４．５７
（Ｓ，２Ｈ）フエノキシメチレン；５．１６（Ｓ，ＩＨ
）Ｃ２におけるプロトン；５．２７（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５
．０日２）Ｃ６におけるプロトン；５．３６（Ｓ，２Ｈ
）ｐーニトロフエニルメチレン；６．０（ｑ，ＩＨ，Ｊ
＝５．０／９．０／０．５）Ｃ７におけるプロトン。

実施例 Ｖアセトン３０必中の７ーアミノ−２ーメトキ
シ−３ーメチルー３ーセフェムー４ーカルボン酸ｐーニ
トロベンジル０．３５４夕（０．９４ミリモル）の樽梓
溶液に水３０の‘を加え、次いで重炭酸ナトリウム０．
１１８夕を加えた。

次いで塩化２ーチオフエンアセチル（０．２２６夕）を
加え、その反応混合物を室温で約１時間鷹拝した。次い
でそのアセトンを反応混合物から蒸発させ、その残澄を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を連続して重
炭酸ナトリウム水溶液、希釈ＨＣＩ、重炭酸ナトリウム
水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗った。次いでその
酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、炉過し
、蒸発処理して生成物残澄０．４１８夕を得た。その残
澄を塩化メチレソとへキサンとの混合物から再結晶化さ
せて７一（２−チェニル）アセトアミドー２ーメトキシ
ー３−メチル−３ーセフェムー４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルの白色針状結晶（融点１７３〜１７４ｑｏ）
を得た。分析：ＩＲ（ＣＨＣ１３）１７８＆次‐１：Ｍ
Ｓ５０４：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯ）は次の８値
を示した：２．１９（Ｓ，鮒）ビニルメチル；３．５０
（Ｓ，汎）メトキシ：３．８７（Ｓ，２Ｈ）チオフエン
メチレン；５．０３（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン
；５．１０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝４．５日２）におけるプロ
トン；５．８６（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝８．０／４．５／０．
５ＨＺ）Ｃ７におけるプロトン。分析計算値（Ｃ２２日
２，Ｎ３０７Ｓ２として）：Ｃ，５２．４８：日，４．
２０：Ｎ，８．３４。

実測値：Ｃ，５２．１９；日，４．４０；Ｎ，８０も実
施例Ｖの方法に従って得られるその他の化合物は次の通
りである：７ーアミノ−２ーメトキシー３ーアセトキシ
メチルー３ーセフェムー４−カルボン酸ｔーブチルから
作った７−（２−チェニル）アセトアミドー２−メトキ
シ−３−アセトキシメチルー３ーセフェム−４−カルポ
ン酸ｔ−ブチル。

分析：ｍ（ＣＨＣ１３）１７８５及び１０７１伽‐１：
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は次の６値を示した：１．５６（
Ｓ，畑）ｔ−ブチル；２．１０（Ｓ，細）ァセチル；３
．４４（Ｓ，斑）メトキシ；３．８６（Ｓ，２Ｈ）チオ
フエンメチレン；５０（ｍ，４Ｈ）アセトキシメチレン
、Ｃ２におけるプロトン、及びＣ６におけるプロトン；
５．９０（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝４／９ＨＺ）Ｃ７におけるプ
ロトン；６．７８（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝９）＞ＮＨ。実施例
の７ーフエノキシアセトアミドー２−イソプロポキシ
−３−メチル一３ーセフエムー４−力ルボン酸ｐーニト
ロベンジル（０．１００夕）をメタノール７０必中に溶
解させた。

この溶液を、炭素上に５％のパラジウムを含むもの〔こ
れは３．５ｋ９／地（５蛇ｓｉ）の水素圧下で１５分間
予備還元されているものである〕０．１００夕を含有し
ているエタノール３０の‘に加えた。その生成混合物を
室温でかつ３．５ｋ９／地（５０ｐｓｉ）の水素圧にお
いて約２時間水素添加処理した。次いでその反応混合物
を炉適して触媒を除去し、その炉液を蒸発乾固させ、そ
の残笹をクロロホルム中に溶解させた。次いでその生成
溶液をセライトに通して炉過し、その炉液を蒸発処理し
て固体残簿を０．０７６タ得た。次いでその残澄を酢酸
エチルに溶解させ、その酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリ
ウム水溶液で抽出した。その水性層を有機層から分離さ
せ、その混合物に酢酸エチルを加えた。次いでその混合
物を１，ＮのＨＣＩを添加して酸性にした。次いで酢酸
エチル層を水性層から分離させ、塩化ナトリウム水溶液
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、炉過し、蒸発処理
して、７ーフヱ／キシアセトアミドー２−イソブロポキ
シー３ーメチルー３ーセフエムー４ーカルポン酸を６４
の９得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は次の６値を示した：
１．２０（ｄ．８日，Ｊ＝６．０ＨＺ）イソプロピル上
のメチル；２．１６（Ｓ，ＱＨ）ビニルメチル；４．０
（ｍ，ＩＨ，』＝６．０）イソプロピル上のプロトン；
４．５６（Ｓ，２Ｈ）フヱノキシメチレン；４９５（Ｓ
，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン；５．１２（ｄ，ＩＨ，
Ｊ＝５．０ＨＺ）Ｃ６におけるブロトン；５．９２（ｑ
，ＩＨ，Ｊ＝５．０／９．０ＨＺ）Ｃ７におけるプロト
ン。実施例のの方法に従って得られるその他の化合物は
次の通りである：７ーフエノキシアセトアミドー２−メ
トキシー３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルから作った７ーフェノキシアセトアミ
ド−２ーメトキシー３−メチル一３ーセフエムー４−カ
ルボン酸。

分析：ｍ（ＣＨＣ１３）１７８２節‐１；ＭＳ３６０，
３１４，２６７：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は次の６値を示
した：２．２３（Ｓ，９Ｈ）ビニルメチル；３．４６（
Ｓ，汎）メトキシ：４．６２（Ｓ，が）フヱ／キシメチ
レン；４．７９（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン；５
．０６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝４．皿Ｚ）Ｃ６におけるプロト
ン；５．２９（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝４．０／９．０）Ｃ７に
おけるプロトン。７ーフエノキシアセトアミド−２−エ
トキシ−３ーメチルー３ーセフェム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルから作った７ーフェノキシアセトアミ
ドー２ーエトキシ−３ーメチル−３−セフエム−４ーカ
ルボン酸。

ＮＭ股（ＣＤＣ１３）は次の６値を示した：１．２６（
ｔ，粗，Ｊ：７．０ＨＺ）ェトキシのメチル；２，２３
（Ｓ，細）ビニルメチル；３．７（ｍ）エトキシのメチ
レン；４．６０（Ｓ，２Ｈ）フエノキシメチレン；４．
９０（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン；５．１３（ｄ
，ＩＨ，Ｊ；４．０ＨＺ）Ｃ６におけるプロトン；５．
９０（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝４．０／９．０ＨＺ）Ｃ７におけ
るプロトン。７−フエノキシアセトアミド−２−ｔーブ
トキシー３−メチル−３ーセフェムー４−カルボン酸Ｐ
−ニト。

ペンジルから作った７−フェノキシアセトアミドー２一
ｔーブトキシ−３ーメチル−３ーセフェムー４ーカルボ
ン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は次の６値を示した：１．
３２（Ｓ，班）ｔ−ブチル：２．１７（Ｓ，班）ビニル
メチル；４．５７（Ｓ，が）フェ／キシメチレン；５１
０（Ｓ，ＩＨ）Ｃ２におけるプロトン；５．２０（ｄ，
ＩＨ，Ｊ＝４ＨＺ）Ｃ６におけるプロトン；５．９（ｑ
，ＩＨ，Ｊ＝４／８）Ｃ７におけるプロトン。７一（２
ーチエニル）アセトアミドー２ーメトキシ−３ーメチル
ー３ーセフ‐エムー４−力ルポン酸ｐ−ニトロベンジル
から作った７「（２ーチェニル）アセトアミドー２ーメ
トキシー３ーメチル−３ーセフェムー４ーカルポン酸。

分析：ｍ（ＣＨＣ１３）１７７５伽‐１；ＭＳ３５０：
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は次の６値を示した：２．１ＸＳ
）ビニルメチル：３．４０Ｓ）メトキシ；３．７父Ｓ．
チオフエンメチレン；４．６３、Ｃ２におけるプロトン
；４．９０、Ｃ６におけるブロトン；５．８０、Ｃ７に
おけるプロトン。実施例 肌 ジメチルホルムアミド２０私と氷酢酸３肌との混合物中
に溶解した７−（２ーチェニル）アセトアミド−２ーメ
トキシー３ーアセトキシメチルー３−セフェムー４ーカ
ルボン酸２，２，２ートリクロルヱチル０．２７０夕の
冷却し（５００）かつ蝿拝している溶液に亜鉛粉末０．
２７０夕を加えた。

その混合物を冷却しながら約１時間櫨拝した。次いでそ
の混合物を炉過して亜鉛粉末を除去し、その亜鉛粉末を
酢酸エチルで洗い、その洗液を炉液に加えた。次いでそ
の混合物を分液ロートに移し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で抽出した。その水性重炭酸ナトリウム層を有機層
から分離させ、その水性層に酢酸メチルを加えた。その
混合物を、ＩＮのＨＣＩを加えて酸性にした。その酢酸
エチルを酸性化水性層から分離させ、その水性層を、酢
酸エチルを追加して更に抽出した。酢酸エチル抽出物を
一緒にし、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、蒸発処理して７一（２ーチエニル
）アセトアミド−２ーメトキシー３ーアセトキシメチル
−３−セフエムー４−力ルポン酸を得た。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）は次の６値を示した：２．０１（Ｓ）ビニルメ
チル；３．斑６）メトキシ；３８皮Ｓ）チオフエンメチ
レン；５．９２（ｑ，Ｊ＝５／８Ｈｚ）Ｃ７におけるプ
ロトン。実施例肌の方法によって得られるその他の化合
物は次の通りである：７−（２ーチエニル）アセトアミ
ド−２−エトキシー３ーアセトキシメチルー３ーセフエ
ム−４−カルボン酸２，２，２−トリクロルェチルから
作った７−（２ーチュニル）アセトアミド−２ーエトキ
シ−３ーアセトキシメチルー３−セフエム−４−カルボ
ン酸。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は次の６値を示した：１．２４（
ｔ，汎）ェトキシのメチル：２．０９（Ｓ，細）ァセト
キシ；３．８５（ｍ）チオフェンメチレン、及びェトキ
シのメチレン；５．０（ｍ，岬）アセトキシメチル、Ｃ
２におけるプロトン、及びＣ６におけるプロトン；５．
８５（ｍ，ＩＨ）Ｃ７におけるプロトン。７ーフエノキ
シアセトアミドー２ーメトキシ−３−アセトキシメチル
−３−セフエムー４−力ルボン酸２，２，２ートリクロ
ルェチルから作った７ーフエノキシアセトアミドー２ー
メトキシー３ーアセトキシメチルー３ーセフエムー４ー
カルボン酸。

ＮＭＲ（ＣＤＣＷは次の６値を示した；２．１０６）ア
セトキシ；３．４４Ｓ）メトキシ；５．３ｍ）アセトキ
シメチル、Ｃ２におけるプロトン、及びＣ６におけるプ
ロトン；６．０ｍ）Ｃ７におけるプロトン。本発明の代
表的な遊離酸化合物の抗生物質活性度を示している結果
を下記の表に表示する。これらの結果は標準のペーパー
ディスク拡散試験法によって得られたものである。表中
、化合物ａの各化合物１〜８は次の通りである：１：７
ーフエノキシアセトアミド−２ーメトキシ−３ーメチル
ー３ーセフエムー４ーカルボン酸。

２：７−フエノキシアセトアミドー２ーエトキシー３ー
メチル−３−セフエムー４−力ルボン酸。

３：７ーフエノキシアセトアミドー２ーイソプロポキシ
−３ーメチルー３ーセフエムー４ーカルボソ酸。

４：７−フエノキシアセトアミドー２一ｔーフトキシ−
３−メチル一３−セフエム−４ーカルボン酸。

５：７一（２ーチエニル）アセトアミド−２ーメトキシ
ー３ーメチル−３ーセフエムー４−力ルボン酸。

６：７−（２ーチエニル）アセトアミド−２ーメトキシ
ー３ーアセトキシメチル−３−セフエムー４−カルボン
酸。

７：７一（２−チエニル）アセトアミドー２ーエトキシ
−３−アセトキシメチル−３ーセフエム−４−カルボン
酸。

８：７ーフエノキシシセトアミド−２ーメトキシー３ー
アセトキシメチル−３ーセフエムー４ーカルボン酸。

表中、ｂは各々２の９／柵と５の９／叫で操作したこと
を意味し、ｃは各々４ｍ９／泌と１２雌／叫で操作した
ことを意味する。

表中、Ｔｒは痕跡であったことを意味する。

本発明の実施の態様は以下の通りである。‘１｝ 一般
式１のセフアロスポリン化合物を、陽・性ハロゲン源で
ある塩素、臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル、Ｎ
ーハロゲノアミド、Ｎ−ハロゲノィミド及び有機／・ィ
ポハラィドからなる群から選ばれた試薬と反応させるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲の製造法。

■ 陽・性ハロゲン源として塩素を用いることを特徴と
する、特許請求範囲の製造法。

【３’Ｃ，〜Ｃ４アルコールがメタノール、エタノール
、インプロピルアルコールまたはｔーブチルアルコール
であることを特徴とする、特許請求範囲の製造法。

【４１反応を約一ＩＴＣ〜約４０℃の温度で行なうこと
を特徴とする、特許請求範囲の製造法。

‘６１ ＲＩが水素であり、その製薬的に許容される塩
を作ることを特徴とする、特許請求の範囲の製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ のセロアロスポリン化合物をＣ＿１〜Ｃ＿４アルコー
   ルの存在下で陽性ハロゲン源である試薬を反応させて一
   般式II：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記の各式において、 ＲはＨ＿２Ｎ−，フエノキシアセトアミド，またはチ
   エニルアセトアミドであり； Ｒ＾１は水素，Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４はアルキル、２，２，２−トリクロルエチルまた
   はｐ−ニトロベンジルであり； Ｒ＾２は水素またはア
   セトキシであり； Ｒ＾３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルであり； Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルで
   ある〕の化合物を製造することを特徴とする、新規な２
   −アルコキシ−セフアロスポリン化合物；及びＲ＾１が
   水素であるその化合物の製薬的の許容される塩の製造法
   。